PT99381B

PT99381B - Processo para a preparacao de novos derivados de 3-cicloalquil-propanamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT99381B
Application number: PT99381A
Authority: PT
Inventors: Philip Thomas Hambleton; Charles John Robert Hedgecock; David Paul Kay; Elizabeth Anne Kuo; Wilfred Roger Tully
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1990-10-30
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1999-04-30
Also published as: CA2054473C; AU641290B2; HUT59661A; GEP19981035B; US5384423A; JP2594855B2; CS327391A3; CN1030075C; SI9111731B; ATE119518T1; CZ282036B6; PT99381A; CN1064482A; NZ240403A; HU215051B; DE69107959T2; EP0484223B1; AU8686991A; NO914232D0; BG61924B2

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a um proces so para preparar novas 3-cicloalquil-propanamidas de fórmula geral (l)$

R.

(I)

R.

R^, R representa um grupo cicloalquilo contendo entre 3 e 6 átomos de carbono;

representa um átomo de hidrogénio; um radical alquilo contendo entre 1 e 3 átomos de carbono;

Rg, Rg e R?, iguais ou diferentes representam um áto mo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 áto mos de carbono, um radical alquiltio contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, um radical -(CH_O) -CP_Q, -0-(¾) _m, —s— (cn₂)_m“CF₃ no qual m representa um numero inteiro compreendido entre 0 e 3, um radical

...................

Ha l_o

-O(CPn) “C n

P

^al_x	-S(CF₂)_n-C^LH_al
X	Hgl
ώ -CF_O,

ou

F

Sem gue n representa um numero inteiro compreendido entre 1 e 3, fíal-| e Halg iguais ou diferentes, H_al s K_alg representam um átomo de halogéneo, ou Rg, R_d, R,-, Rg e R₇gue são iguais ou diferentes representam um grupo nitro, um grupo azido, um grupo nitrilo, um grupo -CO-R’ em que R* representa um radical hidroxi, alquilo ou alcoxi contendo entre 1 e 3 átomos de carbono ou R e R formam em conjunto um grupo -O-CHg-O, as suas formas tautomericas assim como os seus sais de adição com bases minerais ou orgânicas.

Na fórmula geral (I) e no gue se segues

Grupo cicloalquilo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono significa um radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ou ciclo-hexilo? radical alquilo con tendo entre 1 e 3 átomos de carbono significa um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo? um radical alquilo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono significa, de preferência, um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo linear ou ramificado, pentilo linear ou ramificado, hexilo linear ou ramificados radical alcoxi contendo entre 1 e 6 átomos de carbono significa, por exemplo, um radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi linear ou ramifi cado, pentilèxi linear ou ramificado, exiloxi linear ou ra mificado; radical alquiltio contendo entre 1 e 6 átomos de carbono significa, por exemplo, radical metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio linear ou ramificado, pentiltio linear ou ramificado# hexiltio linear ou ramifica do? átomo de halogéneo significa, de preferencia, um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo.

Os sais de adição com as bases minerais ou orgânicas podem ser, por exemplo, sais formados com bases minerais tais como sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio ou amónio. Sntre as bases orgânicas podem referir-se metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N, N-dimetiletanonalima, tris-(hidroxi-

metil)-amino--metano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, benzilamina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina, S_ntre os produtos obtidos pelo processo desta invenção podem referir-se nomeadamente os derivados da fórmula (l) anterior assim como os seus sais caracterizados por na referida fórmula (I), Rg,

R^, R^, Rg e R^ iguais ou diferentes representarem um átomo de hidrogénio, um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo, um radical metilo, etilo, terc-butilo, metoxi, metiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, pentafluoroetilo, bromodifluormetoxi, acetilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, nitro, azido, nitrilo ou R^ ou R formam em conjunto um grupo O-CHg-O-? Rg representar um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, R₁ possuir as significações já indicadas, assim como os seus sais de adição com bases minerais ou orgânicas.

Sntre estes pode referir-se mais particularmente os derivados da fórmula (I) anterior caracterizados por na referida fórmula (l), R-j representar um grupo ciclopropilo; Rg representar um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; Rg, R^, Rg, R_g e iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro, iodo, um radical metilo, trifluorometilo ou nitro assim como os seus sais de adição com bases minerais ou orgânicas.

Sntre estes últimos é de referir muito particularmente os derivados de fórmula (l) com os nomes seguintes s

-1- (4-nitro£enilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo,

1- (4-cianofenilcarbamoil) -2-ciclopropil-2-oxopropion±trilo_z° _?

1-(4-cloro-3-met±lfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo,

- (3 - me t i 1- 4-1 r i f 1 uo r o me t i 1 f en i 1 c arb amo i 1) - 2 - ci cl o -b ut i 1 - 2-oxopropionitrilo,

1- (4—ciano-3-metilfenilcarbamoil) -2-ciclopropil-~2-oxopropioτ

nitriio, assim como os seus sais de adição com bases minerais ou orgânicas.

processo da presente invenção é caracterizado por se fazer reagir um produto de fórmula (II):

(II) em gue R_o, R_, R„, R„, R, e R_ possuem as significações já Z d 4 b o Z indicadas, com um átomo de formula (III) ou um derivado funcional deste ácido

CN (III) ilO para se obter o produto de fórmula (IV)

(IV) em gue F<₂, R^, r^, R_g, R_{g e} R_? possuem os significados já indicados e fazer-se depois reagir este ultimo, sucessivamen te com hidreto de sódio, se necessário na presença de um ca5 talisador tal como imidazol e depois com um produto da fórmula (v) í

Hal-CO-R (V) em gue Sal representa um átomo de halogéneo e R^ possui a significação já indicada, para se obter um produto de fórmula (l) correspondente que se isola e se se desejar se transfo ma em sal.

Nas condiçSes preferidas da forma de realização desta invenção, o processo de preparação descrito adiante caracteriza-se pors

- se efectuar a reacção do produto de fórmula (IX) com o ácido de fórmula (IIl) ou um derivado funcional deste ácido na presença de di-isopropilcarbo-di-imida ou diciclo-hexil-carfoo-di-imida num meio solvente orgânico anidro como tetra-hidrofurano ou diclorometano,

- o derivado funcional do ácido de fórmula (III) que pode ser, por exemplo, cloreto de cianoacetilo preparado in situ por acção do ácido cianoacético sobre pentacloreto de fósforo,

- se efectuar a reacção do produto de fórmula (IV) com hidreto de sódio num meio solvente orgânico anidro tal como tetrahidrofurano.

os produtos de fórmula (I) apresentam uma característica ácida. Os sais de adição dos produtos de fórmula (l) podem preparar-se, com vantagem, fazendo reagir, em proporções sensivelmente estequiométricas, uma base mineral orgânica com os referidos produtos de fórmula (l). Os sais podem preparar-se sem se isolarem os ácidos correspondentes.

Os produtos obtidos de acordo com o procedimento da presente invenção possuem propriedades farmacológicas muito interessantes. É de notar era particular uma actividade anti-inflamatória importante. Inibem em parte os

fenómenos inflamatórios provocados por agentes irritantes e por outro lado as reacções de hipersensibilidade retardadas, impedindo a activação das células imunitárias por um antígene específico.

Sstas propriedades são ilustradas adiante na parte experimental.

Estas propriedades justificam a utilização das novas 7-cicloalguil-propanamidas da fórmula (l) assim como dos seus sais de adição com bases farmaceuticamente aceitáveis como um medicamento.

Os produtos de fórmula (I) assim como os seus sais de adição com bases minerais ou organicas farmaceuticamente aceitáveis podem assim ser utilizados para preparar composições farmacêuticas gue contém o ingrediente activo.

S^tre os medicamentos de acordo com esta invenção é de referir nomeadamente os medicamentos caracterizados por serem constituidos pelas novas 3-cicloalguil-propanamidas de fórmula (l) nos guais R₉, R , R , R e R iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um átomo de fluor, bromo ou iodo, um radical metilo, etilo, terc-butilo, metoxi, metiltio, trif luorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, pentafluoroetilo, br o modi fluor o metoxi, acetilo» hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, nitro, azido, nitrilo ou R₄ e R^ formam em conjunto um grupo -O-CHg”⁰' ^P'2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; R₃ possui uma significação já indicada, assim como os seus sais de adição com bases minerais ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os medicamentos de acordo com esta invenção é de referir, mais particularmente, os de fórmula (I) anterior na gual R^ representa um grupo ciclopropilo,

R representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, <z>

R_Q, R , R , R- e R_ iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro ou iodo, um radical metilo. trifluorometilo ou nitro, assim como os seus sais de adição com bases minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os medicamentos preferidos de acordo com esta invenção é de referir particularmente:

1-(4-nitrofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo,

1-(4-cianofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo,

1-(4-cloro-3-metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo,

1-(3-metil-4-tri£luorometilfenilcarbamoil)-2-ciclo-butil-2-oxopropionitrilo,

1- (4-ciano-3-metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo, assim como os seus sais de adição com bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.

Estes medicamentos utilizam-se, por exemplo, no tratamento de artrite reumatóide e doenças inflamatórias crónicas de origem imune ou não (enxertos, transplantações de órgãos, etc.).

A dose habitual, variável de acordo com o produto utilizado, o indivíduo tratado e a doença em causa pode estar, por exemplo, compreendida entre 0,1 mg e 200 mg por dia, por via oral.

Como medicamento, os derivados de fórmula (I) e os seus sais de adição com bases farmaceuticamente acei táveis podem ser incorporados em composições farmacêuticas para serem administrados por via digestiva ou parentérica.

Estas composições farmacêuticas podem ser por exemplo, sólidos ou líquidos e apresentarem-se sob as formas farmacêuticas comummente utilizadas em medicina, como tf» por exemplo, comprimidos simples ou drageias, geleias, cápsulas, grânulos, supositórios, preparações injectáveis? preparara-se segundo os métodos habituais. 0 ou os ingredientes activos podem ser incorporados em excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas tais como talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, gorduras de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes emulsionantes, dispersantes ou humectantes, conservantes.

Os produtos de fórmula (iv) i

em gue Rg, R^, R^, Rg e R_? possuem as significações anteriormente e particularmente aqueles em gue R^, Rg e R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um radical metilo e Rg e Rg possuem a significação indicada anteriormente com excepção do átomo de cloro ou do radical metilo obtidos como intermediários no procedimento desta invenção são produtos novos.

P_odem preparar-se segundo um processo operatório análogo ao descrito por A. Nohara, T. Ishiguro et aí dans J. Med. Chem. (1985) 28 (5), 559-566, segundo o e s^uema seguinte ?

Os produtos de fórmula (II) utilizados como materiais de partida são, em geral, produtos conhecidos ou podem preparar-se por diazotização e, depois, redução de nitroanilinas correspondentes segundo um processo conhecido dos especialistas.

As nitroanilinas utilizadas podem preparar -se como indicado, por exemplo, em TP. Sura et al Synthetic Communications (1988) 18 (16-17) 2161-5.

Determinadas anilinas de fórmula (II) podem preparar-se de acordo com a patente Europeia 206951 ou por redução de nitrobenzenos correspondentes que são conhecidos.

Determinados nitrobenzenos são novos e podem preparar-se como indicado adiante nos exemplos.

Apresentam-se em seguida a título não limitativo os exemplos das formas de realização desta invenção.

o

Exemplo 1 í 1-(4— trifluorometilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil -2-oxopropionitrilo passo At 4-trif1uoro met i1-ciano cetani1ida

Dissolveram-se 8, 6 g de ácido cianoacético e 13,5 cm de 4—(trifluorometil) anilina em 100 cííi de tetra-hidrofurano e adicionaram-se durante 10 minutos, com

agitação sem arrefecimento, 16, 4 cm° de di-isopropilcarbo-di-imida. Durante a adição a temperatura variou entre 20 e 60°C; agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente, filtrou-se, e evaporou-se o solvente, recolheu-se o resíduo em 100 cm de etanol e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente, filtrou-se, lavou-se com etanol, cloreto de metileno e hexano. S_ecou-se sobre pressão reduzida a 60°G durante 3 horas e obtiveram-se 18,85 g do produto pretendido. P.f. 195-196°C.

Passo Bs 1-(4-trifluorometilfenilcarbamoíl)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo

A 3 g do produto obtido no passo A, em 3 suspensão em 100 cm de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 0,8 g de hidreto de sódio e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se, durante 10 minutos, o

1,3 cm° de. cloreto de ciclopropano-carbonilo e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionouo

-se 1 cri/ de água, agitou-se durante 10 minutos, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extraíu-se com acetato de etilo. S_ecou-se a fase orgânica e evaporaram-se os solventes.

t 3

Agueceu-se o resíduo em 15 cm de cloreto de metileno, diluiu-se com éter e obtiveram-se 2,7 2 g do produto pretendido. E.f. 212-213°C.

Repetindo os processos indicados anterior mente a partir dos compostos apropriados prapararam-se os produtos dos exemplos seguintess

Exemplo 2: 1-(3-clorofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Exemplo 3: 1-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)-2-ciclobutil-2-oxopropionitrilo.

Exemplo 4: 1-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)-2-ciclopentil-2-oxopropionitrilo.

Exemplo 5s 1- (4-trifluoro£enilcarbamoíl)-2-ciclopropil-2oxopropionitrilo.

Exemplo βί 1-(4-cloro£enilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Exemplo 7í 1-(4-bromofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropinitrilo.

Exemplo 9: 1-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropion itrilo.

Exemplo 10: 1-(4-nitrofenilcarbamoíl)-2-ciclopropil-2-oxopropion itr ilo.

Exemplo 11: 1- (3, 4—diclorosfenilcarbamoil) -2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Exemplo 8: l-(4-iodofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxo-propionitrilo.

Passo Aí 4'-ioâocianoaeetanilida

Adicionaram-se, durante 2 minutos, 14,41 g de ácido cianoacético a uma suspensão constituida por 35,2 *2 g de pentacloreto de fósforo em 250 ctn de cloreto de metileno com agitação, mantendo a temperatura igual à temperatura ambiente. Açrueceu-se ao refluxo durante 30 minutos, agitou-se sob fluxo de asoto durante 2 minutos, ad.icionaram-ss 24,75 g de 4-iodoanilina e agueceu-se durante 2 horas ao refluxo, arrefeceu-se, e verteu-se sobre 300 cm de água. Agitou-se a mistura durante 1 hora, filtrou-se, recolheu-se o resíduo numa solução aguosa de bicarbonato de sódio, filtrou-se, lavou-se o resíduo sólido com água, etanol, e depois secou-se a 60°C sob pressão reduzida. Obtiveram-se 29,51 g do produto pretendido. P.f. 216-218°C.

Passo 3; 1-(4-iodofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropio nitrilo τ·

Repetindo ο procedimento indicado no passo 3 do exemplo 1, utilizando 4’-iodo-cianoacetanilida preparada no passo Ά anterior obteve-se o produto pretendido.

Exemplo 12í 1-(4-bromo-3-metil£enilcarbamoíl)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo

Pqsso Aí 4-bromo-3-metil-cianoacetanilida

Dissolveram-se 0,47 g de acido cianoacetico e 1 g de 4— bromo-3-metilanilina em 30 cm de cloreto de metileno, adicionaram-se, durante 2 minutos com agitação a 40°Cx 1,135 g de diciclo-hexilcarbo-ddi-imida em 5 cnX de cloreto de metileno. A temperatura manteve-se superior a 40°0 durante a adição? agitou-se a' miistura durante 1 hora à temperatura ambiente, £iltrou-se a diciclo-hexilureia evaporou-se o solvente, fez-se a cromatografia do resíduo num eluente de cloreto de metileno contendo quantidades crescentes de acetato de etilo. Obteve-se o produto pretendido com um rendimento de 87%.

Passo Bs 1-(4-bromo-3-metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo

ά 300 mg do produto obtido em solução em β

cm de têtrahidrofurano adicioa-se uma quantidade catalítà ca de imidasol, mantendo a agitação sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 726 mg de hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiénte. A<gicionaram-se 134 mg de cloreto de ciclopropano-carbonilo durante 3 minutos e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada, acidificou-se a pH 2 com ácido clorídrico IN, agitou-se durante 1 minutos , filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, depois com éter e obteve-se o produto pretendido com urn rendimento de /0.

Exemplo, 13¾ 1- (3,4-metilenodioxifenilcarbamoil)-2-ciclopropil

-2-oxopropionitrilo

Passo ,As 3, 4-metilenodioxi-cianoacetanilida

Adicionaram-se, durante 1 minuto, 279 mg de ácido cianoacético a uma suspensão constituida por 685 mg de pentacloreto de fósforo em 10 cm de cloreto de metileno sob agitação mantendo a temperatura igual a temperatura ambiente. Aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos, agitou-se sob refluxo de azoto durante 2 minutos, adicionaram -se 300 mg de 3,4-metilenodioxianilina e aqueceu-se durante minutos ao refluxo, arrefeceu-se à temperatura ambiente e verteu-se em 10 ctn de água. Agitou-se a mistura durante 30 minutos, filtrou-se, lavou-se com água depois com éter e com acetato de etilo. Obtiveram-se 130 mg do produto pretend ido.

F_asso Bí 1-(3,4—metilenodioxifenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropion itr ilo

Repetindo o procedimento indicado no passo B do exemplo 1, utilizando 3,4-metilenodioxi-cianoacetamida preparada no passo A anterior obteve-se o produto pretendido.

Repetindo os procedimentos indicados anteriormente a partir dos compostos apropriados prspararam-se os produtos dos exemplos seguintes»

Exemplo 14s 2-ciano-3-ciclopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-clorofenil) propionamida.

Exemplo 15? 1-(4-cloro-2-metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Exemplo 16? 1-(3,4-difluorofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 17? 1-(4-metoxifenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 18:l-84-cianofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 19? 1-83,5-diclorofenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 20? 1- (4-cloro-3-metil£enilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo,

Sxemplo 21s 1-83-trifIuorometilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo,

Sxemplo 22? 1-(4— metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 23? 1-(4-cloro-3-trifluoro£enilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 24? 1-(fenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 25? 1- (3-metil-4-trif luorometilfenilcarbamoil)-2-ciclopropi1-oxopropion itrilo.

Sxemplo 26? 1-(4—ioâo-3-metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Exemplo 27? 1-(4-fluoro-34metilfenilcarbamoil)-2-ciolopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 28? 1-(4-ciano-3-metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 29? 1-(4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-fenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 30? 1-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)-2-ciclopropi1-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 31? 1-(4— t-butilfenilcarbamoil)-2-eiclopropil-2-oxopropionitrilo.

Sxemplo 32? 1-(3-metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

Examplo 33:

Exemplo 34 :

Exemplo 35:

Exemplo 36:

Exemplo 37s

Exemplo 38:

Exemplo 39:

Exemplo 40:

Exemplo 41:

Exewplo 42:

Exeplo 43:

Exemplo 44:

Exemplo 45:

Exemplo 46:

Exemplo 47:

Exemplo 48:

1- (4-tri£luorometiltiofenilcarbamo±l)-2-ciclopropil- 2-oxopropionitr ilo.

1-(4-metoxicarbonil£enilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

1-(4-acetilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

1-(3,4-dimetoxi£enilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

1-(3-cloro-4-metil£enilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

1-(4-metiltio£enilcarfoamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropion itrilo.

1- 83-etil-4-nitro£enilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

2- ciano-3-ciclopropil-3-oxo-N-metil-N-(3-metil-4-tri £1uorometi1fen i1)-propionamiâa.

1- (4-bromod i£1uorometoxi-3-met i1feni1carbamoi1)-2-ci cloprop il-2-oxopropion itrilo.

2- ciano-3-ciclopropil-3-oxo-N-metil-N-(4- ciano-fenil)-propionamiâa.

2-ciano-3-ciclopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-nitrofenil -propionamiâa.

1-(3-metil-4-trifluorometoxifenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

1- (3-metil-4-pentafluoretilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo,

2- ciano-3-ciclopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-bromo-3-metilfenil)-propionamiâa.

1-(4-cloro-3-etilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo.

1-(4-carboxifenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitr ilo.

Exemplo 49: 1-(4-ciano-3-metilfenilcarbamoil)-2-ciclopropil-2-oxopropionitrilo·

P_repara,ção do 1- (bromodif 1 uorometoxi) - 2-metil-4-amino-benzeno utilizado como um material de partida do Exemplo 41.

Dissolveram-se 0,92 g de sódio em 30 cm de etanol e adicionaram-se 6 g de 2-metil-4-nitrofenoi. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e depois adicionou-se benzeno. Introduziu-se este sal de sódio numa mistura

3 constituída por 24 cm de dimetilformamida, 30 cm de dibromodifluorometano e um pouco de etanodiol como catalisador. Aqueceu-se durante 10 horas a 70°c, verteu-se sobre gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução aguosa de hidróxido de sódio 0,5H e depois com água, secou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Depois de cromatografia em silica (eluentes acetato de etilo/hexano 4:96) obtiveram-se 0,20 g de 2- (difluorometoxi)-2-metil-4-nitro.benzeno e 3,35 g de 1-(bromodifluorometoxi) - 2-metil-4-aminobenzeno gue se hidrogenaram em presença de paládio sobre carvão activado e obteve-se o produto pretendido.

Preparação de 2-metil-4-amino-l-tri£luorometoxibenzeno utilizado como material de partida do exemplo 44.

Aqueceram-se a 175°G, durante 4 horas num frasco vedado, 0,3 g de 1-(bromodi£luorometoxi)-2-etil-4~ -nitrobenseno, 0,120 g de trifluoreto de antimónio e 0,02 g de pentacloreto de antimónio como catalisador. Diluiu-se a mistura com éter, lavou-se com agua, secou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Obtiveram-se 0,13 g de 2-metil-4-nitro-l-trifluorometoxibenzeno gue se hidrogenaram na presença de paládio sobre carvão activado e obteve-se o produto pretendido.

P_reparação de 2-metil-4—amino-l-pentafluoroetilbenzeno utilizado como material de partida do exemplo 45.

Misturaram-se, sob atmosfera de argon num recipiente vedado, 2,36 g de l-iodo-2-metil-4-nitrobenzeno e 2, 2 g de cobre em pó (Org. Synthesis Coll. Vol II (1984)

445, lavado com agua, acetona e secos sob pressão reduzida) o

em 10 cm de dimetilformamida. Arrefeceu-se a -60 C e adicionaram-se 11,5 g de iodeto de pentafluoroetilo. Agitou-se a mistura a 160°C sob uma pressão de 3,5 bar durante 16 horas, arrefeceu-se em gelo e manteve-se à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se com agua, secou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Depois de cromatografia sobre sílica (sluentes pentano 2 a 3% de diclorometano), obtiveram-se 1,5 g de 2-metil-4-nitro-l-pentafluoro-etilbenzeno gue se hidrogenaram na presença de paládio e obteve-se o produto pretendido.

da microanalise, -se nos quadros

As análises espectrométricas os resultados os rendimentos e os pontos de fusão apresentam adiante.

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QUADRO I (continuação)

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QUADRO D (continuação)

Exemplo 50:

Prepararam-se comprimidos com a formula seguintes

- composto do exemplo 1 ....................... 20 mg

- Excipiente g.b. para um comprimido de ....... 15o mg (excipientes lactose amido, talco, estearato de magnésio).

Exemplo 51?

Prepararam-se comprimidos com a fórmula seguintes composto do exemplo 2 ..................... 20 mg

- Excipiente q.fo. para um comprimido de ..... 150 mg (Excipientes lactose, amido, talco, estearato de magnésio).

Actividade farmacológica

Métodos de ensaio bioquímicos is ensaio

Edema da pata de ratazana (PO-R) induzido pela carragenina.

Uma hora depois da administração oral dos compostos de ensaio ou de um veículo de controlo a grupos de ratazanas (n-6 a 12, machos CPHB, com peso entre 160 e 180 g), injectou-se 1 mg de carragenina dissolvida em 0,2 ml de solução salina na planta digital da pata posterior direita. A_s patas contra laterais receberam injecções de controlo de solução salina. Avaliaram-se as reacções de edemas das patas 3 horas mais tarde.

2S ensaio

Edema de hipersensibilidade de tipo retardado da pata de ratos (ΏΤΉ-Μ)

Sensibilizaram-se grupos de ratos (n= a 10, machos CD-I, com um peso entre 25 e 30 g) com uma injecção subcutânea de 1 mg de albumina de soro de bovino metilado (MBSA) em volumes de 0, 2 ml de uma solução salina/emulsão de adjuvante completo de Freund (FCA). Os grupos de controlo negativos receberam injecções de solução salina/emulsão de FCA. Avaliaram-se as reacções DHT de edema da pata 24 horas depois do estímulo na planta digital da pata posterior direita com 0,1 mg de 1-1SB0 em volumes de 0,05 ml de solução salina no sétimo dia depois da sensibilização. A_s patas contra laterais receberam injecções de controlo de solução salina.

Os compostos de ensaio ou os veículos de controlo foram administrados oralmente uma ves por dia nos guartos, quinta e sexto dias e duas vezes por dia no sétimo dia, 1 hora antes e 6 horas depois do estímulo com M3S0.

3s ensaio

Bgema de hipersensibilidade do tipo retardado da pata da ratazanas (DHT-R).

Sensibilizaram-se grupos de ratazanas (ns 8 a 12, machos CFBB) com um peso entre 160 e 180 g) com uma injecção subcutânea na base da cauda com volumes de 0,1 ml de EGA. Os grupos de controlo negativos receberam uma injecção de adjuvante incompleto de Freund. Avaliaram-se as reacções DTH de edema da pata 24 horas depois do estímulo na planta digital da pata posterior direita com 0,4 mg de um extracto antígeno de Mycobacterium tuberculosis em volumes de 0,2 ml de solução salina no 7^S dia depois da sensibilização.

As patas contra laterais receberam injecções de solução salina. Os compostos de ensaio foram administrados oralmente uma vez por dia no quarto, quinto e sexto dia e duas vezes por dis. no sétimo dia, 1 hora antes e 6 horas depois do estímulo antigénico.

Os resultados deste ensaio apresentam-se no quadro II. Os dados são apresentados em unidades de mg/

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QUADRO II

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QUADEO II (continuação)

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Claims

REIVINDICAÇÕES

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Processo para a preparação de novos derivados de 3-cicloalquil-propanamidas de fórmula geral (l)ϊ (I) na gual:

o radical R-, representa um grupo cicloalquilo possuindo entre 3 e 6 átomos de carbono, o radical R? representa um átomo de hidrogénio, ou um radical alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, os radicais

Ry R^, Rg e R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, um radical alqu -tio possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, um radical -(c'íi₀) -CR_n, -0-(CEL·) , -CP , -S-(CHL) -CP nos quais o simbolo m representa um inteiro compreendido entre 0 e 3, um radical

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gnificações definidas antes, com um ácido de fórmula

CN (III) na qual os radicais R^/ Ry R^, Ry Rg ® R^ possuem as significações definidas antes, e se fazer reagir depois este último sucessivamente com hidreto de sódio, se necessário em presença de um catalisador tal como o imidazol e depois com um composto de fórmula geral (v):

Hal-CO-R (V) na qual o simbolo Nal representa um átomo de halogeneo e o radical R^ possui as significações anteriormente definidas, para proporcionar um composto de fórmula geral (l) correspondente que é depois isolado e se desejado é também salifiçado.

P_rocesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto des se efectuar a reacção de um composto de fórmula (TX) com um ácido de fórmula (III) ou com um derivado funcional deste áci do na presença de di-isopropil-amida ou de di-ciclo-hexil-carbo-di-imida num solvente orgânico anidro tal como o tetra -hidrof urano ou o dicloro-metanos por um derivado funcional do ácido de fórmula (III) poder ser, por exemplo, o cloreto de ciano-etilo preparado ín situ por acção do ácido ciano-acético sobre o pentacloreto de fósforo; e se efectuar a reacção do composto de fórmula (IV) com o hidreto de sódio num solvente orgânico anidro tal como o tstra-hidrofurano.

36 1 *

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de inicialmente se utilizar corn compostos de fórmula (ll) na gual os radicais Rg, R_A, R , R e R^ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de fluor, de bromo, de cloro ou de iodo, um radical metilo, etilo, terc-butilo, metoxi, metil-tio, trifluoro-metilo, trifluoro-meto^i, trifluoro-metil-tio, pentafluoro-etilo, bromo-difluo ro-metoxi, acetilo, hidroxi-carbonilo, metoxicarbonilo, nitror azido, nitrilo ou os radicais Rg e formam em conjunto um grupo O-GS^-O-, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo.

P_rocesso dé acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se inicialmente se utilizar um composto de fórmula (ll) na qual o radical Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, os radicais Rg, R^, R , e R^ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de fluor, de cloro ou de iodo, um radical metilo, trifluoro-metilo ou nitro e um produto de fórmula (V) na gual o radical R-j representa um grupo ciclo-propilo.

- 5s Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se seleccionar os compostos de fórmulas (ll) e (V) de modo a obter-se ura dos seguintes compostos de fórmula (l)ϊ i-(4-nitro-fenil-carbamoil)-2-ciclo-propil-2-oxo-propionitrilo,

- 37 ι

1-(4-cloro-3-metil-fenil-carbamoil)-2-ciclo-propil-2-οχο-propionitrilo.

1- (3-met il-4—trifl uoro-metil- fenil-carbamoil )-2- ciclo-foutil-2-oxo-propionitrilo

1-(4-ciano-3-metil-fenil-carfoamoil)-2-ciclo-propil-2-oxo-propion itr ilo, e seus sais por adição de bases minerais ou orgânicas.

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto guando preparado de acordo com gualguer das reivindicações anteriores ou um dos seus sais e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 30 de O_utubro de 1990 e em 15 de Março de 1991, sob os N^ss. 9023535.9 e

9105516.0, respectivamente.

Lisboa, 30 de Outubro de 1991

RESUMO

PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE 3-C1CICALQUIL-I?ROEANAMIDAS S DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUH AS CONTEM

A invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de 3-cicloalquil-propanamidas da fórmula geral (l):

R, (I) e também seus sais de adição com bases minerais ou orgânicas, que compreende faser-se reagir um composto de fórmula geral (II)í

R,

NH (II) com um ácido de fórmula (irl) ou com um derivado funcional desse ácidoí

CN

HO (III) para proporcionar u.m composto âe fórmula geral (IV) :

e fazer-se reagir depois este ultimo sucessivamente com hidreto de sódio, se necessário em presença de um catalisador tal como o imidazol e depois com um composto de fórmula geral (v) :

Hal-CO-R (V) para proporcionar um composto de fórmula geral (I) correspondente que e depois isolado e se desejado é também salificado.