CZ282036B6 - Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující - Google Patents
Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282036B6 CZ282036B6 CS913273A CS327391A CZ282036B6 CZ 282036 B6 CZ282036 B6 CZ 282036B6 CS 913273 A CS913273 A CS 913273A CS 327391 A CS327391 A CS 327391A CZ 282036 B6 CZ282036 B6 CZ 282036B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- oxopropionitrile
- formula
- methyl
- hal
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 bromdifluoromethoxy Chemical group 0.000 claims description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 15
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGEUNGYSXSNKKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[bromo(difluoro)methoxy]-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC(F)(F)Br BGEUNGYSXSNKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)C)=CN=C21 ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)F WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLILHFADDGTMRB-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo(difluoro)methoxy]-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)(F)Br XLILHFADDGTMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1I ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWGSLNFVGHUBPE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-iodophenyl)acetamide Chemical compound IC1=CC=C(NC(=O)CC#N)C=C1 HWGSLNFVGHUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYJEBJJQPDWBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F HQYJEBJJQPDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDFMIAQDCNMHU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)(F)F NGDFMIAQDCNMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLPDSTVONQKJM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F IRLPDSTVONQKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHCPLRDLVPBFX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC(F)(F)F XUHCPLRDLVPBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K Antimony trifluoride Inorganic materials F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710168651 Thioredoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000003517 branched hexyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Nové 3-cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, R.sub.2 .n.znamená atom vodíku nebo alkylový radikál obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6 .n.a R.sub.7.n., které jsou totožné nebo odlišné znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxylový radikál s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alkyl-thio-radikál obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, radikál -/CH.sub.2.n./.sub.m.n.-CF.sub.3.n., -O-/CH.sub.2.n./.sub.m.n.-CF.sub.3 .sub..n.nebo-S-/CH.sub.2.n./.sub.m.n.-CF.sub.3.n., ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 3, radikál -CF.sub.2.n.-Hal, -OCF.sub.2.n.-Hal,-/CF.sub.2.n./.sub.n.n.-CF/Hal.sub.1.n.//Hal.sub.2.n./, -O/CF.sub.2.n./.sub.n F/Hal.sub.1.n.//Hal.sub.2.n./ nebo -O/CF.sub.2.n./.sub.n.n.-CF-Hal.sub.3.n.-CF.sub.3ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 3-cykloalkylpropanamidů, jejich tautomemích forem ajejich solí, způsobu jejich přípravy, těchto amidů jako léčiv, a farmaceutických kompozic, obsahujících tyto amidy jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
V patentových dokumentech DE-A 2524929, DE-A 2555685 aDE-A 2555789 jsou popsány substituované amidy, vykazující farmakologickou účinnost. V současné době je snaha hledat další takové sloučeniny, které by měly lepší farmakologickou účinnost, než tyto dosud známé amidy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové 3-cykloalkylpropanamidy, odpovídající obecnému vzorci I
ve kterém
Ri znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R3, R4, R5, R« a R7, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu (CH2)m-CF3, skupinu -O-(CH2)m-CF3 nebo skupinu -S-(CH2)m-CF3, ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 3, skupinu -CF2-Hal, skupinu -OCF2-Hal, skupinu
F F
- (CF2)n - C — Halí nebo -O(CF2)n - C — Halí
Hal2 Hal2
- 1 CZ 282036 B6 nebo skupinu -O(CF2)n-CF-Hal3-CF3, ve kterých n znamená celé číslo od 1 do 3, Halí a Hal2, které jsou totožné nebo odlišné, jakož i Hal a Hal3 znamenají atom halogenu, nebo
R3, R4, R3, R^ a R7, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají nitro-skupinu, azido-skupinu, nitrilo-skupinu nebo skupinu -CO-R', ve které R' znamená hydroxy-skupinu nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo
R4 a R5 tvoří dohromady skupinu -O-CH2-O-, jejich tautomemí formy a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3, R4, R5, Ré a R7, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, methoxy-skupinu, methylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, trifluormethylthio-skupinu, pentafluorethylovou skupinu, bromdifluormethoxy-skupinu, acetylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, azido-skupinu nebo nitrilovou skupinu, nebo R4 a R5 tvoří dohromady skupinu O-CH2-O, R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aRi má výše uvedený význam, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! znamená cyklopropylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R3, R4, R5, R6 a R-, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
Výhodné jsou dále 3-cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I, zvolené z množiny, zahrnující l-(4-nitrofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-kyanofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlor-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril, l-(4-kyano-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-chlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopentyl-2-oxopropionitril, l-(4-fluorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-bromfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-jodfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,4-dichlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-brom-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,
1- (3,4-methylendioxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,
2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-chlorfenyl)propionamid, l-(4-chlor-2-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,4-difluorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,
-(feny lkarbamoy l)-2-cyklopropy 1-2-oxoprop ion itri 1, l-(4-jod-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-fluor-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methyl-4-nitrofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,
-2CZ 282036 B6
2-kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-kyanofenyl)propionamid a 2-kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-(4-nitrofenyl)propionamid.
Výhodné jsou také 3-cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I, zvolené z množiny, zahrnující l-(4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitriI, l-(4-methoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,5-dichlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,
- (3,4-dimethoxyfenylkarbamoy l)-2-cyklopropy 1-2-oxopropionitril, l-(3-chlor-4-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methylthiofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,
1- (3-methyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril a
2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-brom-3-methylfenyl)propionamid.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy 3-cykloalkylpropanamidů obecného vzorce I a jejich adičních solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém R2, R3, R4, R5, Rý aR7 mají výše uvedený význam, uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím funkčním derivátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), ve kterém R2, R3, R4, R5, R$ aR7 mají výše uvedený význam, která se potom uvede v reakci s hydridem sodným, případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým je imidazol, a potom se sloučeninou obecného vzorce V
-3CZ 282036 B6
Hal-CO-R] (V), ve kterém Hal znamená atom halogenu a R, má výše uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, který se izoluje a případně převede na sůl.
Výhodně se způsob podle vynálezu realizuje tak, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou obecného vzorce III nebo s funkčním derivátem této kyseliny provádí v přítomnosti diisopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, že funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III je v tomto případě kyanoacetylchlorid, připravený in šitu reakcí kyseliny kyanooctové a chloridu fosforečného, a že reakce sloučeniny obecného vzorce IV s hydridem sodným se provádí v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran.
Předmětem vynálezu je dále 3-cykloalkylpropanamid obecného vzorce I nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální organickou bází jako léčivo.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že jako účinnou látku obsahuje 3-cykloalkylpropanamid obecného vzorce I nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou bází.
V obecném vzorci I, jakož i v následujícím popisu, patentových nárocích a anotaci:
- se cykloalkylovou skupinou, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, rozumí cyklopropylová skupina, cyklobuty lová skupina, cyklopentyiová skupina nebo cyklohexyiová skupina, zatímco
- alkylovou skupinou, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, se rozumí methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina,
- alkylovou skupinou, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, se rozumí výhodně methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, přímá nebo rozvětvená butylová skupina, přímá nebo rozvětvená pentylová skupina a přímá nebo rozvětvená hexylová skupina,
- alkoxy-skupinou, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, se rozumí například methoxy-skupina, ethoxy-skupina, propoxyskupina, isopropoxy-skupina, přímá nebo rozvětvená butoxyskupina, přímá nebo rozvětvená pentoxy-skupina a přímá nebo rozvětvená hexoxy-skupina,
- alkylthio-skupinou, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, se rozumí například methylthioskupina, ethylthio-skupina, propylthio-skupina, isopropylthio-skupina, přímá nebo rozvětvená butylthio-skupina, přímá nebo rozvětvená pentylthio-skupina, přímá nebo rozvětvená hexylthioskupina a
- atomem halogenu se rozumí s výhodou atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi mohou být například tvořeny solemi s minerálními bázemi, jakými jsou sodné, draselné, lithné, vápenaté, hořečnaté nebo amonné soli. Z organických bází lze uvést methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin. triethylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin, arginin, histidin aN-methylglukamin.
Produkty obecného vzorce I mají kyselou povahu. Adiční soli produktů obecného vzorce I lze výhodně připravit reakcí minerální nebo organické báze s produkty obecného vzorce I, přičemž obě reakční složky se použijí v množstvích, která v podstatě odpovídají stechiometrii. Tyto soli mohou být připraveny přímo v reakčním prostředí, ve kterém byly připraveny mateřské kyseliny
-4CZ 282036 B6 obecného vzorce I, a tedy bez izolace těchto kyselin z reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají velmi zajímavé farmakologické vlastnosti. Pozoruhodná je zejména jejich protizánětová účinnost. Tyto sloučeniny inhibují jednak zánětové jevy, vyvolané dráždivými látkami, a jednak reakce retardované hypersenzibility tím, že zabraňují aktivaci imunitních buněk, způsobené specifickým antigenem. Tyto vlastnosti jsou dále ilustrované v příkladové části. Tyto farmakologické vlastnosti ospravedlňují použití nových 3 cykloalkylpropanamidů obecného vzorce I, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi ve funkci léčiv.
Tato léčiva nachází použití například při léčení artritidy revmatoidní a chronických zánětových onemocnění imunitních nebo neimunitního původu (rouby, transplantace orgánu atd.).
Obvyklá dávka sloučeniny obecného vzorce I, která je závislá na konkrétní použité sloučenině, na typu a stavu pacienta a na povaze a stupni vážnosti léčeného onemocnění, se při perorálním podání pohybuje od 0,1 do 200 mg účinné látky na den.
Jakožto léčiva mohou být deriváty obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými bázemi zabudovány do farmaceutických kompozic, určených pro podání zažívacím traktem, nebo parenterálně.
Tyto farmaceutické kompozice mohou mít například pevnou nebo kapalnou formu a mohou se vyskytovat v galenických aplikačních formách, které se běžně používají v humánní medicíně. Mezi tyto galenické formy zejména patří tablety, případně formulované jako dražé, želatinové tobolky, kapsle, granule, čípky a injikovatelné preparáty. Tyto galenické formy se připraví obvyklými postupy. Účinné látky mohou být zabudovány do pomocných látek, které se obvykle používají ve farmaceutických kompozicích. Mezi tyto farmaceutické pomocné látky patří například talek, arabská guma, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná vehikula, tuky živočišného nebo rostlinného původu, parafinické deriváty, glykoly, různá smáčedla, dispergační nebo emulgační činidla a konzervační přísady.
Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou použity jako výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, jsou obecně známými sloučeninami, nebo mohou být připraveny diazotací a potom redukcí odpovídajících nitroanilinů postupy, které jsou odborníkovi vdaném oboru známé.
Použité nitroanilidy mohou být připraveny postupem, popsaným například T. P. Sura-em a kol. v Synthetic communicazions (1988) 18 (16-17) 2161-5.
Některé aniliny obecného vzorce II mohou být připraveny postupem, popsaným v evropském patentu EP 206951, nebo redukcí odpovídajících nitrobenzenů, které jsou obecně známé. Některé nitrobenzeny jsou novými sloučeninami a mohou být připraveny postupy, které jsou uvedeny v následujících příkladech.
V následující části bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní účinek a rozsah vynálezu, definovaný formulací patentových nároků, nikterak neomezují.
-5CZ 282036 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-/4-Trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Stupeň A
4-Trifluormethylkyanoacetanilid
8,6 g kyseliny kyanooctové a 13,5 cm3 4-/trifluormethyl/anilinu se rozpustí ve 100 cm3 tetrahydrofuranu, načež se k takto získanému roztoku přidá v průběhu 10 minut za míchání a bez chlazení 16,4 cnť diisipropylkarbodiimidu. V průběhu tohoto přídavku se teplota pohybuje od 20 do 60 °C; reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se zfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se vyjme při okolní teplotě, načež se provede filtrace a promytí pevného podílu ethanolem, methylenchloridem a hexanem. Pevný podíl se potom suší za sníženého tlaku při teplo tě 60 °C po dobu 3 hodin, přičemž se získá 18,85 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 195-196 °C.
Stupeň B l-/4-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
K suspenzi 3 g produktu, získaného ve stupni A, ve 100 cm3 tetrahydrofuranu se přidá 0,88 g hydridu sodného a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Ke směsi se potom v průběhu 10 minut přidá 1,30 cm3 cyklopropan karbonylchloridu a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Po přidání l cm3 vody se směs míchá ještě 10 minut, načež se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se vysuší a zbaví rozpouštědel odpařením. Zbytek se zahřeje v 15 cm3 methylenchloridu a po zředění etherem se získá 2,72 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 212-213 °C.
Jestliže se postupuje výše uvedeným způsobem za použití příslušných výchozích látek, potom se získají produkty, uvedené v následujících příkladech.
Příklad 2 l-/3-chlorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 3 l-/4-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril
Příklad 4 l-/4-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopentyl-2-oxopropionitril
-6CZ 282036 B6
Příklad 5 l-/4-fluorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 6 l-/4-chlorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 7 l-/4-bromfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 9 l-/4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 10 l-/4-nitrofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 11 l-/3,4-dichlorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 8 l-/4-jodfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril.
Stupeň A '-j odky anoacetan i 1 id
K suspenzi, obsahující 35,25 g chloridu fosforečného ve 250 ml methylenchloridu, se za míchání a při udržování okolní teploty přidá v průběhu 2 minut 14,41 g kyseliny kyanooctové. Takto získaná směs se potom zahřívá po dobu 30 minut na teplotu zpětného toku, potom se míchá pod proudem dusíku po dobu 2 minut, načež se kní přidá 24,75 g 4-jodanilinu a získaná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, načež se ochladí a nalije do 300 cm3 vody.
Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, načež se zfiltruje a zbytek se vyjme vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zfiltruje, načež se pevný zbytek promyje vodou aethanolem a vysuší se při teplotě 60 °C za sníženého tlaku. Získá se 29,51 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 216-218 °C.
Stupeň B l-/4-jodfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 1, přičemž se však použije 4'-jodkyanoacetanilid, připravený v předcházejícím stupni A. Získá se požadovaný produkt.
Příklad 12 l-/4-brom-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Stupeň A
4-Brom-3-methylkyanoacetanilid
0,457 g kyseliny kyanooctové a 1 g 4-brom-3-methylanilinu se rozpustí ve 30 cm3 methylenchloridu a k takto získanému roztoku se za míchání a při teplotě 40 °C přidá v průběhu 2 minut 1,135 g dicyklohexylkarbodiimidu v 5 cm3 methylenchloridu. V průběhu uvedeného přídavku zůstává teplota nad 40 °C; směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, dicyklohexylmočovina se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje, přičemž se jako eluční soustava použije methylenchlorid obsahující rostoucí množství octanu ethylnatého. Získá se požadovaný produkt ve výtěžku 87 %.
Stupeň B l-/4-brom-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
K roztoku 300 mg výše uvedeného produktu ve 12 cm3 tetrahydrofuranu se přidá katalytické množství imidazolu a tento přídavek se provádí za míchání a pod atmosférou dusíku. Ke směsi se potom přidá 626 mg hydridu sodného, načež se směs míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě. Potom se přidá 124 mg cyklopropankarbonylchloridu v průběhu 3 minut a směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do ledové vody, okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2, míchá po dobu jedné minuty, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje vodou a potom etherem. Požadovaný produkt se získá ve výtěžku
88,3 %.
Příklad 13 l-/3,4-methylendioxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Stupeň A
3,4-methylendioxykyanoacetanilid
K suspenzi, obsahující 685 mg chloridu fosforečného v 10 cm3 methylenchloridu, se za míchání a při udržování okolní teploty v průběhu jedné minuty přidá 279 mg kyseliny kyanooctové. Takto získaná směs se potom zahřívá po dobu 30 minut na teplotu zpětného toku, načež se míchá po dobu dvou minut pod proudem dusíku a ke směsi se potom přidá 300 mg 3,4-methylendioxyanilinu; získaná směs se potom zahřívá po dobu 10 minut na teplotu zpětného toku, načež se ochladí na okolní teplotu a nalije do 10 cm3 vody. Po 30 minutovém míchání se směs zfiltruje a pevný podíl se promyje etherem a potom octanem ethylnatým. Získá se 330 mg požadovaného produktu.
-8CZ 282036 B6
Stupeň B
1- /3,4-methylendioxyfenylkarbamoyI/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 1, přičemž se však použije 3,4-methylendioxykyanoacetanilid, připravený v předcházejícím stupni A. Získá se požadovaný produkt.
Jestliže se postupuje výše uvedeným způsobem za použití příslušných výchozích produktů, potom se získají požadované produkty, uvedené v následujících příkladech.
Příklad 14
2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/4-chlorfenyl/propionamid
Příklad 15 l-/4-chlor-2-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 16 l-/3,4-difluorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 17 l-/4-methoxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 18 l-/4-kyanofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 19 l-/3,5-dichlorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 20 l-/4-chlor-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 21 l-/3-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 22 l-/4-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyI-2-oxopropionitril
-9CZ 282036 B6
Příklad 23 l-/4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 24
-/feny lkarbamoy l/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitri 1
Příklad 25 l-/3-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 26 l-/4-jod-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 27 l-/4-fluor-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 28 l-/4-kyano-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 29
1-/4-/2,2,2-trifluorethoxy/fenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 30
-/3 -methy 1-4-n itrofeny lkarbamoy 1/-2-cyklopropy 1-2-oxoprop ion itri 1
Příklad 31 l-/4-terc.butylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 32 l-/3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 33 l-/4-trifluormethylthiofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
- 10CZ 282036 B6
Příklad 34 l-/4-methoxykarbanylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 35 l-/4-acetylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 36 l-/3,4-dimethoxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 37 l-/3-chlor-4-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 38 l-/4-methylthiofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 39
1- /3-ethyl-4-nitrofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 40
2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/3-methyl-4-trifluormethylfenyl/propionamid
Příklad 41
1- /4-bromdifluormethoxy-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 42
2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/4-kyanofenyl/propionamid
Příklad 43
2-kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/4-nitrofenyl/propionamid
Příklad 44 l-/3-methyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
- 11 CZ 282036 B6
Příklad 45
1- /3-methyl-4-pentafluorethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 46
2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/4-brom-3-methylfenyl/propionamid
Příklad 47 l-/4-chlor-3-ethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 48 l-/4-karboxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příklad 49 l-/4-kyano-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril
Příprava l-/bromdifluorrnethoxy/-2-methyl-4-aminobenzenu, použitého jako výchozí produkt v příkladu 41
0,92 g sodíku se rozpustí ve 30 cm3 ethanolu a k získanému roztoku se přidá 6 g 2-methyl-4nitrofenolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá benzen. Tato sodná sůl se zavede do směsi, obsahující 24 cm3 dimethylformamidu, 30 cm3 dibromdifluormethanu a trochu ethanthiolu jako katalyzátoru. Směs se potom zahřívá po dobu 10 hodin na teplotu 70 °C, načež se nalije na led a extrahuje octanem ethylnatým. Po promytí 0,5 M vodným roztokem hydroxidu sodného a vysušení se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 4:94. Získá se 0,20 g l-/difluormethoxy/-2-methyl-4nitrobenzenu a 3,35 g l-/bromdifluormethoxy/-2-methyl-4-aminobenzenu, který se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, tvořeného palladiem na uhlí, za vzniku požadovaného produktu.
Příprava 2-methyl-4-amino-l-trifluormethoxybenzenu, použitého jako výchozí produkt v příkladu 44
Směs, tvořená 0,3 g l-/bromdifluormethoxy/-2-methyl-4-nitrobenzenu, 0,120 g fluoridu antimonitého a 0,02 chloridu antimoničného jako katalyzátoru, se zahřívá po dobu 4 hodin v zatavené ampuli na teplotu 175 °C. Reakční směs se potom zředí etherem, promyje vodou a vysuší; po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,13 g 2-methyl-4-nitro-ltrifluormethoxybenzenu, který se hydrogenuje v přítomnosti palladia na uhlí /hydrogenační katalyzátor/, přičemž se získá požadovaný produkt.
Příprava 2-methyl-4-amino-l-pentafluorethylbenzenu, použitého jako výchozí produkt v příkladu 45
V uzavřené baňce se pod ochrannou atmosférou argonu smísí 2,36 g l-jod-2-methyl-4nitrobenzenu a 2,2 g práškové mědi /Org. Synthesis Coll. sv. II /1948/ 445, promytá vodou a acetonem a vysušená za sníženého tlaku/ v 10 cm3 dimethylformamidu. Směs se ochladí na
- 12CZ 282036 B6 teplotu -60 °C, načež se k ní přidá 11,5 g pentafluorethyljodidu. Směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 160 °C a tlaku 0,35 MPa, načež se ochladí na ledu a nechá ohřát na okolní teplotu. Po promytí vodou a vysušení se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 2 až 3% pentan v dichlormethanu. Získá se 1,5 g 2-methyl-4-nitro-l-pentafluorethylbenzenu, který se hydrogenuje v přítomnosti palladia za vzniku požadovaného produktu.
Spektrometrické analýzy, výsledky elementární mikroanalýzy, výtěžky a teploty tání získaných produktů jsou uvedeny v následující tabulce I.
- 13 CZ 282036 B6
Tabulka
| «k o | •k 00 | «k o | ||||||
| 04 | o | CN | trs | |||||
| Φ· | CN | «— | ||||||
| *k | •k | •k | ||||||
| o | o | |||||||
| CN | «k | CN | •k | ·, | CN | •k | ||
| CO | o | Ό | r- | ΓΊ | Ό | fr- | ||
| r— | ·— | r- | irx | «— | ♦— | |||
| <· | OJ | <n | ||||||
| «k | r— | ·% | f» | |||||
| X | X | X | ||||||
| Z | ·* | z | •k | ·. | z | •k | ||
| o | o | o | m | O | o | O | ||
| \ | M- | X | m | o | X | CN | ||
| CM | irx | m | IT\ | m | o | tr\ | rn | |
| o | T— | o | v— | Τ- | o | CD | ||
| OJ | CN | CN | ||||||
| CM | «k | CN | ·* | Α | CM | •k | •k | |
| tfX | 00 | ITC | Ό | |||||
| •k | c- | «k | VO | ’φ | •k | r* | trx | |
| X | lí\ | X | ď\ | ΓΊ | X | l£\ | o | |
| X | z | *·» | 5C | ** | ||||
| z | z | 55 | ||||||
| X | X | «k | X | •k | •k | |||
| o | CN | o | o | o | ITC | o | O | |
| 00 | O | o | oo | o | σχ | Ό | O | v |
| CN | ό | v— | CN | Ό | m | 04 | kO | |
| m | v- | m | m | k— |
| m | σχ | co |
| 1 | 1 | 1 |
| 04 | t- | t- |
| m | t- | |
| CN |
| o | Ό | |
| e~ | Ό |
177-80 3280/NH/, 2000/CN/, 1625,
1600, 1574, 1540, 1320, 1118,
1061, 832
- 14CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad Ar R2 R. Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm” /«/ /°c/
| 4b | 4* m o •Ίv·· | •b CM 00 -Φ | 4b trs co 00 | 4b | 4b OS t•^· | CO 00 co | 4b trs os | 4b So m | 4b | 4b c~- Ί· | 4b m trs | |||||
| o | O | O | trs | t— | ||||||||||||
| T— | 4b | CM | 4» | 4b | CM | 4b | 4b | 4b | CM | 4b | ||||||
| \o | CM | CO | trs | O | CO | O | Os | CO | CM | O | ||||||
| 4— | O | CM | m | CM | CM | O | O | |||||||||
| UN | irs | CM | trs | CM | trs | •^· | irs | CM | ||||||||
| 4b | e— | ·* | «b | 4b | f·» | |||||||||||
| X | X | X | O | X | ||||||||||||
| tz | 4b | Z | 4b | 4b | z | 4b | 4b | r— | 4b | S5 | 4b | 4b | ||||
| o | CO | ω | os | CM | o | O | CM | O | ϋ | O | m | |||||
| X | CM | x | m | O | X | O | c— | X | -Φ | |||||||
| o | ITS | m | o | irs | m | o | trs | m | •M- | co | trs | CM | ||||
| o | w— | CM | o | <— | o | V» | »— | O | V— | O | ||||||
| cm | 00 | CM | CM | CM | co | CM | ||||||||||
| CM | •b | CM | «* | 4b | CM | 4b | 4b | CM | 4b | CM | * | 4b | ||||
| o | 4b | Os | CM | irs | m | O | ·» | as | O | |||||||
| 4b | •^· | trs | CO | Os | 4b | CO | ·. | M- | cO | 4b | ř- | r- | ||||
| X | ITS | ao | X | ITS | cn | X | irs | ro | X | ITS | CO | X | trs | CM | ||
| ® | e“ | 00 | ►C | v— | ® | V— | *— | s | v* | 00 | «_ | CM | ||||
| 'Z | S | a | S5 | E | tJ- | |||||||||||
| \ | •b | 4b | X | * | X | •b | «* | X | ·, | w | X | ·» | ·> | oo | ||
| o | o | o | o | C- | irs | o | CO | trs | irs | 00 | irs | oo | 4b | |||
| «— | co | o | 00 | os | ao | O | t- | σ* | co | t— | t- | co | o | 00 | ||
| m | trs | CM | CM | irs | m | CM | CM | u\ | m | CM | irs | m | CM | co | co | σ\ |
| m | ·- | m | »— | r— | 00 | »— | «— | m | ·— | ·— | m | <— | 00 |
| ao | Os | CM | Μ- | irs |
| t | 1 | 1 | Ι | 1 |
| OS | o | CM | m | |
| 00 | Os | CO | r- |
| Os | V— | m | ||
| fr- | CO | 00 | co | 00 |
Y Y Y ® w w
- 15CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad Ar R2 R. Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm” /%/ /°c/
4b
X
| 4b | 4b o m | 4* | 4b | 4b O ux •kf | 4k O ux CN | 4b | 4b trx CA co | o CN CN v | •χ trx <A | •k v· CN N- | 4b CN CO | 4b řo | ||||
| o | O | O | 9— | trx | ||||||||||||
| CM | 4b | 4k | •k | * | o | kk | 4b | CN | 4b | 4b | ||||||
| Ό | co | O | Ό | o | O | \O | ux | u\ | O | o | CA | |||||
| m | co | k— | co | c~- | «— | co | Tt | ·> | 00 | o | ·» | 00 | ||||
| m | ·— | M· | kf | CN | •kř | CM | trx | kř | CN | v— | m | |||||
| 4k | *_ | τ- | U> | kk | v— | *— | 4b | v— | 4— | 00 | V“ | *— | 00 | |||
| X | CO | X | X | 00 | trx | |||||||||||
| 4k | ο· | «k | a | kk | 4b | CN | 4b | 4b | V» | 4b | ||||||
| p | CO | o | 4b | p | UX | CN | p | o | O | O | ux | trx | ||||
| X | ca | O | X | CM | O | X | r- | e- | 4b | kt | CO | 4b | CN | r- | ||
| UX | v— | gy | ux | trx | m | o | Μ· | CN | UX | trx | CN | -kj· | t— | |||
| o | kF— | «— | CO | o | ·— | co | «— | c— | ·— | CA | to | |||||
| CM | CN | k— | o | trx | ||||||||||||
| CM | 4k | w | Sk | CM | ·» | «* | CN | kk | 4b | CO | •k | 4b | 4b | 4b | ||
| KO | CM | CM | O | CM | O | O | o | trx | t- | ί- | ||||||
| 4h | <a | 'V | U> | e- | M· | kk | ** | CA | 4b | 00 | trx | 4b | Ό | |||
| X | kt | CM | O | X | ux | co | X | ux | CN | X | ux | CN | X | kt | ο | |
| 1¾ | k— | *— | *— | ·— | ♦— | K | 4··» | fis | k— | |||||||
| 25 | ž | & | ϋ | |||||||||||||
| X | •k | k. | 4b | X | ·* | X | kk | 4b | X | kk | 4b | X | 4b | |||
| o | ux | O | kí· | trs | CN | ux | ux | o | o | O | trx | O | O | O | O | CN |
| ca | trx | e- | co | o | O | o | CN | co | co | m | o | co | co | CO | trx | V· |
| CM | UX | CM | o | CO | VD | kt | CM | CN | UX | m | co | vo | CN | »— | ux | O |
m »— ·— »- m — *- «- m — «- m — — cm t t
| irx | Ό | co | CN | ux |
| m | CA | ux | trx | |
| CN | k— | k— | k— | k— |
| k$· | O | CO | CN | ux |
| CA | Ό | CO | m | kt |
Y Y Y op ttí £C O
-16CZ 282036 B6
| 4k | **· | •k | •k | XO | |
| irx | - o | IT\ | o | ||
| 00 | ITX ΙΓΧ | v- | XO | XO | |
| CO O- | CM | o | |||
| σχ | •k | ^- | «k | ||
| «k | CM | trx | |||
| ·, | * o | O | t- | ||
| ΙΓΧ | tn ř- | VO | 00 | o | c- |
| cn | cm O- | c— | co | ||
| OJ | o | CM | o | •k |
| o | ** | «k | *— tfx | •k | ||||
| CM | ICX | o | ||||||
| CM | •k | «k | o | z | •k | «k | 00 | z; |
| o | O | 00 | ϋ | o | o | |||
| «k | IA | \o | «k | |||||
| o | m | o | •k | o | m | *— | O | o |
| CM | o | »— | σχ | co | ||||
| O | trx | CM | co | |||||
| m | •k | •k | 00 | CM | «k | CM |
| O | o | O | •k | O | co | trx | O | |
| σχ | σχ | CM | O | o | o | CM | trx | |
| CM | co | r— | m | IÍX | CM | o | m | |
| m | ·— | ·_ | σχ | m | *— | r- |
- 17CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad Ar R2 R. Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm /%/ /°C/
| 4b o ΓΊ | 4b O co o | 4b IÍX o m | 4b ux r- | 4b ux iíx co | |||
| 4b | 4b | o\ | |||||
| in | O | 4b | |||||
| M- | 4b | 4b | CM | 4b | 4b | ΙΛ | |
| trx | o | o | Ό | O | O | CO | |
| *— | o | m | CM | CO | |||
| m | O | ||||||
| Τ- | 4b | ||||||
| X | X | UX | |||||
| SS | Α* | 4b | 4b | ux | |||
| O | O | O | o | O | o | t- | |
| X | V0 | fr- | X | o | 00 | ||
| ICX | o | o | ·> | ||||
| m | r· | CM | v— | o | |||
| o | CM | CM | |||||
| CM | ·* | ·* | CM | «b | 4b | 00 | |
| o | O | O | |||||
| 4b | σ\ | 4b | c— | CM | •b | ||
| X | CM | X | CM | o | |||
| řC | σ> | ||||||
| £ | §5 | co | |||||
| X | ·» | 4b | X | 4b | 4b | ||
| o | o | o | m | o | O | O | 4b |
| ·— | CM | KD | CM | 00 | CM | CO | O |
| e- | irs | CM | o | CM | tr\ | CM | «— |
| m | m | 4— | v— | OC |
3290/NH/, 2220/CN/, 1600,
1450, 1415, 1350, 1320, 1265,
12_45, .1195,_1180, 1090, 1065,
Y Y Y Y Y
- 18CZ 282036 B6
Eh
XS P
| 4b CO M· m | 4b m o | 4b O o M· | •b oo ΓΊ CM | m | ||||||||
| •b | 4b | V | 4b | 4U | 4— | |||||||
| UX | o | m | O | |||||||||
| o | m | 4b | 4b | CM | 4b | 4b | CM | 4b | ||||
| 00 | co | O? | c~- | CO | Cjc | O | CO | 4— | ||||
| T— | O | cr> | t— | CD | ux | 9— | Oc | |||||
| 4b | Μ- | o | CM | M· | ||||||||
| ux | w | ·» | 4b | |||||||||
| σ\ | \ | m | \ | \ | ||||||||
| 00 | 55 | * | 4b | 00 | S | * | 4b | 55 | 4b | |||
| o | m | o | O | ux | o | O | ||||||
| 4b | <— | 4b | \ | CM | O | \ | 'ť | |||||
| o | 'ί- | trx | ř- | o | UX | m | CM | ux | ||||
| CM | ΙΛ | ο | t- | o | v— | O | 9— | |||||
| <T> | crc | CM | 00 | o | O | |||||||
| CO | CM | 4b | 4b | CM | 4b | CM | 99 | |||||
| 4b | o | KO | •b | ux | 00 | O | ||||||
| o | •b | 4b | oo | in | oo | 4b | co | m | •b | co | CD | |
| cn | ux | \ | ux | oo | \ | UX | m | \ | ux | co | ||
| σ? | ux | as | 00 | s | *— | CO | ||||||
| t- | řs | a | S | |||||||||
| 4b | \ | 4b | •b | ·» | 4b | \ | 99 | 4b | ||||
| O | 4b | irx | o | O | t- | 't | oc | o | cn | •e | ||
| n | O | Oc | o | v— | CM | oo | σ\ | cm | co | t— | o | |
| o | t- | m | CO | m | O | CM | ux | ΓΊ | 00 | CM | ux | CM |
| ·— | c- | m | 9— | *— | ·— | 00 | m | ·— | «— |
CO
I co CO ux
I m \o
CM i o M
300 3280/NH/, 21958/CN/, 2145w/CN/,
1630, 1588, 1551, 1500, 1410,
1332, 1309, 1254, 1230, 877,821
-19CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
175-6 3280/NH/, 2212/CN/, 1621,
1597, 1570, 1527, 1490, 1346,
1310, 1130/s/, 1110, 1090, 892,
829
-20CZ 282036 B6
| X | 4b o | 4b trs | *b trs | 4b o | 4b m | 4b trs | 4b trs | 4b | o | 4b o | 4b u> | 4b o | ||||||||
| SO | o | m | CM | ř- | os | CM | O | 00 | os | o | ||||||||||
| 1 | SO | m | o | CO | trs | m | CM | Os | so | m | o | |||||||||
| a o | X co | ·“ | *— | ·“ | 4b | . *“ | *“ | *“ | OO | 4b | ·- | |||||||||
| X | X | X | X | X | X | 4b | 4b | 4b | trs | 4b | 4b | 4b | 4b | O | 4b | 4b | 4b | O | ||
| o | •M· | 00 | v | o | trs | trs | on | O | O | O | o | OS | O | o | O | 00 | ||||
| s | o | CM | 'φ | 00 | o | *#· | so | 00 | 4— | trs | CM | <o | CM | co | UJ | |||||
| 3 | CM | us | m | CM | o | X | CSI | m | o | CM | -rt- | CM | O | trs | m | o | ||||
| 04 | 4— | m | CM | 4— | 4b | CM | r— | 4b | 4» | 4 | ||||||||||
| P | SO | O | o | O | ||||||||||||||||
| >4 | 4b | 4b | 4b | 4b | •b | •b | 4b | 4b | r- | 4b | 4b | 4b | 4b | r- | 4b | 4b | 4b | 4* | ||
| Φ | X | X | X | o | o | trs | co | o | trs | o | O | t- | trs | O | O | co | ||||
| Q« | « | « | ej | 4b | lí\ | t— | CM | m | 00 | SO | 00 | 00 | ||||||||
| «9 | X | X | X | X | X | 00 | 4· | 4b | 00 | CM | o | 4b | US | m | 4— | 4 | ||||
| 04 | so | os | trs | c— | CM | v* | o | CM | *-» | 4-· | O | 4— | 4— | tr> | ||||||
| ND | 04 | ř- | o | C- | o | X | Os | so | so | |||||||||||
| £ | m | trs | CM | 4— | •b | 4b | •b | 00 | 4b | 4b | 4b | 4b | r- | 4b | 4b | 4b | co | |||
| Φ | cn | «*· | r- | <— | os | O | o | o | trs | O | O | O | O | US | O | |||||
| > | 00 | CM | 4— | * | 4b | o | SO | Os | m | 4b | o | o | m | 4 | ||||||
| £ | os | trs | CM | trs | O | os | e | CM | trs | CM | CM | trs | ||||||||
| Φ >o | X « | ·*> | 4b | CM | ·* | oš | CO t- | CM | *“ | o co | CM | co OO | ||||||||
| CO | X | X | X | X | X | 4b | •b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | |||||
| o | o | Os | co | Os | X | o | o | o | 4b | 4b | O | trs | trs | O | 4b | O | O | O | 4 | |
| SO | 4— | CM | 00 | trs | o | 00 | U3 | o | trs | OS | o | US | U> | O | Os | US | US | |||
| tí | m | E- | 'M· | n | v— | 00 | m | us | CM | co | o | CM | trs | m | 4— | αΓ | CM | M | CM | Os |
| J—1 | m | — | — | — | ·“ | os | ΠΊ | *“ | Os | 00 | m | ·- | ·- | m | — | — | OS |
<S p
O X
XD P
| O | ||
| M3 | •«4· | |
| 1 | ! | 1 |
| co | CM | CM |
| trs | Ό | CM |
| v— | »— | <— |
-21 CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad Ar Rg Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm /»/ /°c/ o
| 4k | - M5 | 4k | •k | •k | ||||||||
| ux | t- | 0 | ||||||||||
| co | cn | CM | oo | cn | ||||||||
| CM | 0k | •k | •k | cn | ||||||||
| e— | ux | X | X | a— | 4k | |||||||
| •k | 00 | n X | 0 CM | aa | a» | |||||||
| ux | 0 | 0 | 0 | X | 0 | M> | O | UX | ||||
| CM | co | «k | »— | a— | 0 | co | xt | co | ||||
| ux | CM | 0 | VO | V- | co | m | LXX | a— | ||||
| v— | σχ | Τ- | a— | co | a~ | «k | ||||||
| oo | X | |||||||||||
| •k | a. | Α | aa | •k | •k | Z | aa | aa | ||||
| 0 | ux | •k | X | X | X | 0 | O | Q | CM | O | ||
| c- | 0 | 0 | 0 | M | n | M3 | ux | X | UX | O | ||
| ux | cn | r- | X | X | X | ^· | 0 | 00 | UX | CM | ||
| «— | r— | ox | 0 | ux | 0 | ♦*» | σχ | a— | v— | |||
| a— | CM | |||||||||||
| ·* | aa | •k | CM | ux | CM | •k | aa | CM | a* | aa | ||
| ux | O | 0 | CM | a— | 0 | 0 | UX | cn | ||||
| 0 | M3 | VO | U3 | cn | •k | t— | UX | |||||
| CM | cn | 0 | •k | aa | •k | UX | X | UX | CM | \o | ||
| CM | a— | a— | X | X | X | a— | r— | co | ||||
| © | © | © | 2? | 00 | ||||||||
| 4k | aa | 4k | X | X | X | 4k | aa | X | •k | aa | ||
| 0 | ux | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | O | 0 | 0 | 0 | ||
| CO | σχ | 00 | UX | σχ | t~ | cn | CM | e- | 00 | 0 | 0 | 0 |
| CM | cn | 0 | CD | CM | ux | cn | CM | CM | xo | σχ | ||
| cn | *— | ·— | cn | CM | a— | cn | σχ |
| 0 | |||
| a— | |||
| 1 | |||
| CM | 00 | UX | c- |
| 1 | t | 4k | 1 |
| σχ | 00 | UX | |
| M- | t- | 0 | M3 |
Y Y Y
2260, 2230, 1570, 1520, 1470,
1390, 1210, 1110, 1080, 1050,
1030
-22CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad Ar R~ R. Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm /%/ /°c/
| o | O | 4b o | 4b O | 4b CN | 4b O | |||||
| co | CN | CO | OS | χί- | O | xt | ||||
| xf | O | CN | co | ο | «— | CN | ||||
| 4·— | 4» | V | co | 4b | *<— | |||||
| C- | O | |||||||||
| 4b | 4b | CN | 4b | 4b | * | w | * | |||
| o | o | sO | »— | 4-. | \o | o | IA | O | ||
| *— | xfr | ··— | CM | M | v— | CO | o | |||
| ia | o | X*· | r— | •xf | ||||||
| 4b | r· | co | ||||||||
| \ | ců | |||||||||
| 4b | 4b | z | 4b | 4b | fe; | ·. | ·, | |||
| o | o | o | m | O | O | IA | Xf | 4b | o | O |
| O | o | \ | μ- | o | \ | CN | IA | CN | Os | tA |
| ia | N5 | ια | CM | Χί- | ia | CN | sO | Xí- | O | |
| O | ο | ♦— | Os | 4· | w— | |||||
| O | CN | |||||||||
| 4b | * | CN | 4b | 4b | CN | ·. | 4b | 4b | 4b | |
| o | o | O | CM | o | IA | S£> | O | O | ||
| t- | o | 4b | KO | M | 4b | \O | CO | VO | t- | ^4 |
| so | CN | ia | CM | \ | IA | CN | o | IA | 4— | |
| ^x· | ** | EC | «v | v·· | pq | ** | r— | ^4 | ||
| Z | 2 | |||||||||
| 4b | 4b | \ | 4b | 4b | \ | ·* | 4b | 4b | 4b | 4b |
| o | o | IA | O | O | IA | O | ί- | CM | O | o |
| CN | ia | CO | 00 | KO | t- | Os | ο | ·— | CM | |
| CN | -N- | CN | M- | CM | CN | IA | o | 4 | CM | CM |
| CN | ·— | O | 4— | 4“· | o | »— | «— | CM | 4— |
| | | o | |||
| tA | IA | IA | Č— | os |
| 4b | 4b | 1 | 1 | 1 |
| 4— | CM | CO | IA | co |
| m- | M- | xf | O | o |
| 4“ | 4— | 4— | 4— |
169-70 3340, 2240, 1635, 1540, 1495
1320, 900
vo r—
-23CZ 282036 B6
Tabulka I (pokračování)
| in | ||
| r— | CO | |
| 1 | IH | |
| ε | T“ | |
| o | ||
| o | m | |
| g | m | <X> |
| 3 | 5£> | r- |
| 5-1 | W— | |
| •P | ||
| <u | o | o |
| 04 | co | m |
| W | vo | co |
| 'Φ c | T“ | |
| Φ | o | o |
| > | o | σ> |
| i-l | CM | CO |
| <D | CM | |
| >O (ti | ·· | *> |
| Lt | o | o |
| U-Í | o | 00 |
| c | co | |
| M | m | |
| (ti | než | |
| 4-5 O - | M | |
| r-4 O | >cn | |
| CLO | >U1 | o |
| (1) — | >co | |
| E-i | > CM | |
| X Φ >N ><u ~ P <*> > at | Ύ | r |
| CM ca | B | |
| P r <0 r—( Λί M >P | co | |
| CU | e |
+) pod výrazem Teplota se v předcházející části tabulky I rozumí teplota tání
-24CZ 282036 B6
Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulové vypočteno hmotnost nalezeno
C/%/ H/%/ N/%/ X/%/
| ΙΛ | un | σ' | CM | t- | m | oo | m | o |
| CM | CM | m | UN | m | Ό | o | ||
| 4¾ | * | 4» | 4* | 4* | •t | 4* | * | |
| σ» | ox | m | m | 00 | 00 | r* | C— | rn |
| —— | *~ | v— | —— | *” | ||||
| Ό | tr\ | co | ||||||
| tn | Ό | Ό | CM | CM | m | m | ||
| ·» | O | o | xo | <o | 4» | |||
| O | O | ·, | 4* | 4k | ||||
| σ> | θ' | σ' | σ' | 00 | CO | |||
| ·*#· | σ' | CM | CO | CM | co | Ό | σ' | o |
| Ο- | t- | CM | CM | CM | CM | Ό | Ό | IT\ |
| ν* | 4* | 4» | ** | ·* | 4* | ·, | ||
| m | m | 'M· | •^· | •Φ | •Φ | •*4 | ||
| ό | «— | e- | m | MD | t— | |||
| c— | co | •^· | o | o | CM | |||
| 4¾ | 4* | ·* | * | «. | * | 4t | «* | ·* |
| αχ | σ\ | co | co | σ' | σ» | ΠΊ | ||
| trs | m | IT\ | irx | td | trs |
| Ό | σ' | CO | ||
| CM | M> | CM | rn | CM |
| 4h | 4b | w | «4 | |
| CM | CM | O | Ό | |
| 00 | U> | w— | CM | |
| CM | CM | m | m | CM |
| CM | H | m | rn | |
| &< | O | fa | fa | |
| CM | CM | CM | m | CM |
| Z | O | o | O | O |
| CM | CM | CM | CM | CM |
| O | Z | Z | Z | Z |
| ·*— | m | tfX | w— | |
| *·* | ||||
| z | Z | « | z | z |
| t | rn | trx | o | m |
| e— | 4R· | |||
| ϋ | Q | o | o | ϋ |
-25CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno
C/%/ H/%/ N/%/ X/%/
| σ% | CM | m | IA | |
| irx | O | co | CM | |
| •b | 4b | 4b | ||
| kO | IA | co | ||
| CM 1 | ΠΊ 1 |
| kO | c— | |||
| kD | kO | CM | r- | |
| 4b | 4b | r— | σ\ | Ok |
| O | o | 4b | 4b | |
| v- | Ok 1 | c- i | 00 |
| CM | o | m | IA | |
| CM | m | kO | ia | |
| 4b | ·. | * | 4b | «» |
| m i | m i | m | ||
| IA | Ok | ia | ||
| m | 00 | o | co | |
| 4» | e. | 4b | 4b | |
| <A | σχ | o | M* | m |
| IA | ia | ia i | 1 | IA |
| Ok | IA | VO | |
| KO | r— | r- | CM |
| 4b | — | w | •b |
| CM | t- | •M· | CM |
| kO | o | IA | |
| CM | m | m | n |
| rH | m | ||
| O | 03 | ||
| CM | CM | CM | cn |
| O | O | O | o |
| CM | CM | CM | CM |
| X | 'Z, | X | X |
| ·* | |||
| r· | |||
| x | X | X | K |
| m | m | m | |
| v— | v— | ||
| o | o | o |
| IA | e | « a | β | •o a | ia a a a | IA | n | •o á | |||||||
| qp* | 4» | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | |||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
| 1 | V» | CM | CM | 1 | CM | CM | 1 | CM | CM | CM | 1 | CM | CM | ||
| mx | X | X | X | X | n\ | X | X | <*ΊΧ | X | X | |||||
| rH | m | m | ·— | r-4 | CM | 00 | CM | <—♦ | t- | kO | í-l | m | CM | ||
| Q | kO | m | Q | kO | m | m | Q | kO | CM | m | Q | t— | CM | m | |
| A | «* | 4b | 4b | A | 4b | 4b | 4b | A | 4b | 4b | 4b | A | 4b | 4b | 4b |
| O | c— | r- | *- | U | c- | t- | *- | O | t- | t- | ·— | O | c- | r- | ·— |
kO t— co
Ok
-26CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno
C/%/ H/%/ N/%/ X/%/
| xO 00 e» m CM | 1 | co 00 CM | o Sk kt CM | 1 | t | |
| oo | σχ | 00 | ||||
| m | t- | CM | CM | CM | ||
| Sk | m | c— | XO | Sk | Sk | |
| ďX | Sk | Sk | Sk | o | o | |
| 1 | σχ | σχ | OO | co |
| ř- | σχ | trx | co | O | t- | |
| o | m | ·<· | O | 5Γ- | ||
| Sk | Sk | Sk | Sk | Sk | Sk | |
| i | m | m | xfr | |||
| ICx | c- | ΙΓΧ | t- | \o | IÍX | |
| irx | m | m | <n | fr- | XO | |
| Sk | Sk | Sk | Sk | Sk | Sk | |
| CM | CM | CM | CM | V— | ||
| ir\ i | ΙΓΧ | ICx | trx | ΙΓΧ | XO | \O |
| irx | |
| CM | |
| Sk | Sk |
| m | t |
| c- | σχ |
| CM | CM |
| CM | |
| o | |
| CM | |
| •m· | |
| o | CM |
| m | |
| X | O |
| r— | o |
| x | X |
| m | |
| o | o |
| kj- | \Q |
| XO | XO |
| CM | |
| Sk | |
| CM | |
| CM | C- |
| m | CM |
| h | |
| ca | |
| CM | M· |
| o | O |
| CM | CM |
| 9a | X |
| m | CM |
| s* | |
| X | X |
| -M· | •M· |
| s— | |
| o | o |
| X | X | X | x | x | 1 | X | X | X | 1 X | X | X | |
| CM | ^s | 1 | w*» | CM | m | ·* | CM | |||||
| X | X | X | X | X | o | X | X | X | <nx | X | X | |
| σχ | o | o | Ό· | ΙΓΧ | irx | řrt | kt | •kť | m | r-l Μ- | 00 | o |
| CM | SQ | O | σχ | uq | trx | m | o | Q kt | r- | *— | ||
| Sk | Sk | s | Sk | Sk | Sk | J® | Sk | Sk | Sk | Sk | Sk | Sk |
| 00 | CM | o | 00 | t- | o | Q | t- | CM | ·- | o r- | vo | CM |
-27CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulové vypočteno hmotnost nalezeno
C/%/ H/%/ N/%/ X/%/
| CM | CM | CO | ||||
| CO | 00 | CO | ||||
| 4b | 4b | 4b | «k | |||
| CM | 1 | CM | CM | •Φ | 1 | |
| 1 | ||||||
| CM | m | O | O | trx | ||
| ·— | v— | XO | trx | |||
| 4b | «b | «k | A | |||
| O | 1 | o | o | o | 1 | XO |
| *“ | ||||||
| m | M· | t- | ř- | |||
| t- | C- | t- | s | m | ||
| * | 4b | 4b | aa | 4b | ||
| 1 | M· | v | m | 1 | M | |
| ř- | XO | σχ | σχ | |||
| t- | C- | xo | o | CM | ||
| 4b | 4b | 4b | 4b | |||
| O | O | O | σχ | xo | ||
| XO | 1 | XO | XO | trx | 1 | XO |
| rn | X | CM | M· | X | e | ||
| X | X | X | «Q | X | X | n | |
| ΙΓΧ | CM | CM | 4b | Γ— | 4— | 4b | X |
| m | CM | O | sc | o | CM | ||
| 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | ||
| c- | CM | X | X | CM | |||
| o | σχ | ||||||
| CM | •4b' | • 4b | <n | •4b |
| 1 W | w | w | K | w | « | w | « | 4b | ||||
| CM | m | CM | 1 | *· | 1 | 1 | <4· | |||||
| mx | X | X | X | X | X | X | X | X | 4 | |||
| rH < | M· | o | CM | t~ | σχ | O | o | σχ | O | 'V | X | |
| Q | m | CM | t- | CM | w | co | 4“ | ω | t>- | σχ | ||
| A * | 4b | 4b | s | * | 4b | 4b | s | 4b | 4b | a | 4b | 4b |
| O c- | m | ·— | A | e- | t- | CM | A | C- | CM | A | O |
-28CZ 282036 B6
M3 on CM I on *» on tA 04
4*
CA
CO «b
CA I tIA
CO •b
CA I
I
| O ti | o až |
| Φ | c |
| P | ® |
| XJ | N |
| o | Φ X |
| a | rH SR |
| ř>> | β \ |
| > | ti O |
MB ► o
rH
O o ti P
CA on •b m i ia ia tA I on c— ca CM
I
CA CD I
I
ΙΑ I <A CO I
| CM | on | |
| t— | t- | |
| •b | 4b | |
| o | O | |
| on 04 | ||
| Γ— | CA | 4b |
| M· | on | e- |
| 4b | •k | |
| oo | co | |
| IA | cO | pq |
| O | ||
| «. | 4b | O |
| on | on | ti Φ P |
| tA | ^- | XJ |
| 00 | 0- | o |
| * | 4b | a |
| o | o | >» |
| tA | IA | ► |
•b
CM *
CO CA 04
CO 04 •b
-Φ CM
O
O on on
CM O m
Pq <—< Q
O ^· Q~
— tti as
| « | X | X |
| 4b | co | o |
| as | CO | CM |
| 4b | •b | |
| X | t- | CM |
| Γ- | ||
| ΙΑ | •4b | • •k |
IA »·» ·» ·» w ·*
| •b as | 4b as | •k K | |
| 1 | •M- | ||
| X | X | X | |
| o | CM | co | *— |
| a | Φ— | on | σ\ |
| 2 | •b | 4b | |
| P | 00 | t- | o |
•4b »4b * 4b < ® ® « \ \ * — 04 as co cm *b 4b
X f~ cm CA ««b »4b
W 4b «b w as os
O on c— r03 04 co o Jg 4b «b * fi ffl > -
| CA | o | V— |
| 04 | CM |
CM CM on 04
-29CZ 282036 B6
| ř- | c- | t- | ||||
| cn | CM | •e | o | |||
| 4b | 4* | 4* | m | |||
| 1 | 1 | 00 | 00 | 4b | ||
| *“ | m i | r- | t | |||
| c- | CM | U3 | ||||
| CM | m | m | M- | r- | ||
| 4* | «b | o | O | 'xO | 4b | |
| 04 | CM | 4b | 4« | •b | O | |
| ox | αχ | r- i | 1 |
| X | o | t- | CM | o | M3 | o | ||
| 3Λ | m | m | CM | m | trx | o | ||
| o | X | ·» | «* | ·* | * | 4» | 4b | |
| c | O | « | irx | irx | xt | M- | m i | IfX |
| 4 | ti | |||||||
| P | Φ | |||||||
| XJ | N | T— | o | C- | O | c— | v— | |
| o | <9 | X | M· | •M· | O | O | \o | XO |
| O. | iH | íR | *· | ·* | ·* | 4b | •b | |
| >> | 0 | X | co | CO | 00 | co | irx | |
| í> | ti | ϋ | xo | XO | irx | ux | Μ 1 | V0 |
| trs | co | CO | t- |
| CM . | CM | v | CM |
| A | 4b | 4b | 4b |
| ao | O | co | O |
| CM | ·— | MJ | |
| CM | m | m | CM |
| ΊϊΊϊ3ϊ | 4— Ό |
| 4b 4b 4b M ® ® | 4b 1 W |
| CM — -Φ X X X | CM mx |
| m t— σ\ trx «- o | Η σχ o irx |
-30CZ 282036 B6
| íS | |
| O | X |
| β | O X |
| ® | c |
| •P | ® |
| X) | N |
| o | ® X |
| Q. | r-< |
| >> | « X |
| ► | β ϋ |
Tabulka I /pokračování/
m XO
XO tr\ «k
M· I m m ®k
ICX I
| n o | σχ | OO |
| β | CM | CM |
| P | «k | •k |
| o | c- | XO |
| S | XO | CM |
| Λ | CM | m |
'σ' ♦•k «k «k «k
| X | X | X | X |
| ® | CM | CM | CM |
| •k | X | X | X |
| x | CM | kt | m |
| Φ·· | m | m | |
| X | «k | ®k |
š i i i >
•k ek «k «k
| 1 | X | X | X | X |
| CM | CM | CM | ||
| n\ | X | X | X | |
| rH | CM | tA | ia | XO |
| 8 | ia | σχ | »— | |
| «k | k | «k | •k | |
| o | t- | t- | CM |
oo OJ •k & CM
I I xo trs •k
Z I
I •k σχ xo t oo
CM •k
CM
CM
| Wk 4k | •®k 'ϊ'ζ •k «k | ||
| Wk | X | X | X |
| \ | m | ||
| a | X | X | X |
| •k | XO | CM | co |
| X | CM | on | o |
| «k | «k | •k | |
| X | t- | CM | *— |
| tA | |||
| XO | •«k | Wk | ••k |
o 'ěJ 'éÍ
| X | X | X | |
| 1 | CM | ||
| X | X | X | |
| o | t- | C- | σχ |
| m «k | σχ •k | •k | |
| o | Č- | XO | CM |
o -on m
-31 CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno
C/%/ H/%/ N/%/ X/%/
XO m
Sk tXO
| trx Sk | irx | ec— | oo t- | |
| Sk | Sk | •k | ||
| — 1 | 00 | 1 | σχ | σχ |
| CM | 00 | co | m | |
| 00 Sk | m Sk | o | σχ | |
| tí\ 1 | m | 1 | c | rí· |
| CM | Φ +» | cn | ||
| CM | o | σχ | ||
| Sk | Sk | Λ | ||
| σχ | Φ— | 1 | >> | σχ |
| xo i | US | > | χο |
XO •k o
CM
CM •k
ITX I
XO
XO
Sk
XO
XO I
CM
Sk
CM <·
CM
CM m •k
CM m σχ CM
Sk xo co CM σχ CM o
CM
CM O
CM 3!
'Φ ϋ
| o | •ek | X a | Q | ||||
| ssk | X | Sk | |||||
| a | ac | ||||||
| σ\ | •k | •Sk | Sk | ||||
| Sk | o* | o | •Sk | ac | X | ||
| e* | X | X | m | m | |||
| \0 | σχ | Sk | a | X | XO | ||
| m | o | Sk | CM | Sk | |||
| •k | CM | « | CX | US | |||
| ••k | σχ | CM | Sk | •Sk | •ék | ||
| CM | X | m | X | X | |||
| US | •«k | IÍX | Sk | N | s«k | n |
| CM | t- | ·· | M· | 1 | Sk | Sk | oo | 00 | X | t— | CM | |||
| XO | CM | σχ | ac | ac | H | H | xo | |||||||
| Sk | •ek | •«k | • Sk | e~ | v— | CM | •o | oo | •Sk | • Sk | ||||
| trx w· | X Ό | cn ·— | Sk yw | Sk | X | X o | Sk σ | Sk | Sk | 'Ž | 'á | |||
| 1 | Sk | Sk | Sk | X | ·>— | CM | Sk | Sk | Sk | •k | ||||
| ac | aa | ac | ««h | N | | | Sk | Sk | ac | ac | ac | ac | |||
| CM | CM | ac | • Sk | CM | CM | CM | 1 | CM | cn | |||||
| \ | X | r- | σχ | m | 1 | 1 | X | X | X | X | ||||
| rH | XO | σχ | ·, | o | σχ | r“i | o | σχ | trx | o | CM | CM | ||
| Q | XO | v— | *— | co | m | •k | Q | m | v— | irx | o | co | σχ | trx |
| ň | Sk | «k | Sk | m | H | trx | A | Sk | Sk | Sk | Sk | 39 | Sk | Sk |
| o | ř~ | CM | »— | ·— | O | ·— | CM | t- | oo | O | r- | CM |
ΙΓΧ m m
-32CZ 282036 B6
i
I
I
I
I
| Ox ΙΓΧ | c*- | M“ | 04 O | ||
| o | \ | b | 4b | ·* | |
| a | O X | ΙΑ 1 | t | tr\ i | trx |
| ® | ti | ||||
| P | Φ | ||||
| 50 | N | σχ | t- | σ\ | o |
| o | • | M· | c— | CM | co |
| Q> | H | ·» | Vb | ·* | «. |
| >» | S | CM | O | σχ | |
| ti U | XO I | XO 1 | \0 1 | irx | |
| xs | |||||
| > | |||||
| o | P | ||||
| 3 | a o | 04 | o | ||
| 44 | ti | m | t— | m | m |
| Φ | P | «* | «b | * | |
| iH | o | 00 | XO | ||
| o | co | c~- | o | o | |
| 3 | X | 04 | 04 | CM | m |
I
I o Φ h o N >
Tabulka I /pokračování/
I ti P
Q. « t
Ό a
V»
| o | a | a | — | 0 | a | H | o | a | |||
| «Μ | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b | v— | 4b | 4b | 4b | |
| x | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| 1 | V— | 1 | m | 1 | CXI | ΟΊ | ·< | ||||
| X | \ | X | X | X | X | X | X | X | |||
| o | 04 | ΙΓΧ | σχ | O | ν- | o | co | o | 04 | CXI | XO |
| 04 | σχ | «— | cg | αό | m | σχ | 29 | irx | ΙΓΧ | o | |
| 3 | 4b | «b | 4b | 3 | 4b | 4b | 4b | 3 | 4b | 4b | 4b |
| P | r~ | XO | 04 | P | t- | CM | O | P | ř- | 04 |
xo m
O ΓΊ
X
IÍX
| X | • 4b | ||||
| X | |||||
| X | |||||
| o | • 4b | 1 | |||
| • 4b | X | ||||
| X | CXI | ||||
| XO | X | r4 | |||
| 1 | o | >» | |||
| X | 1 | a | |||
| •b | rH | o | |||
| • 4b | N | ti | |||
| X | • 4b | X | ♦4» | X | CL |
| X | X | CXI | X | •P | O |
| 1 | tfX 1 | N | CXI I | Φ 4b | 3 |
| a | X | 4b | X | N | >» |
| «* | 4b | N | 4b | X | o |
| X | N | X | N | 4b | |
| »— | X | σχ | X | 4b | s |
| X | σχ | K | CXI | ι- | |
| CXI | II | It | η | X | |
| co | 4b | ►o | »3 | ||
| 4b | 4b | Ό | 4b | •b | X |
| 4— | Ό | Ό | Ό | cr | XO |
| 4b | 4b | 4b | 4b | ||
| 1 | X | X | X | X | 4b |
| v— | CM | CM | |||
| X | X | X | X | 1 | |
| o | o | r— | m | co | |
| cg | o | c* | XO | σχ | CM |
| 3 | 4b | 4b | 4b | 4b | 4b |
| P | oo | r* | 0- | CM | CM |
| 0- | co | σχ |
| on | on | m |
-33 CZ 282036 B6
I
Tabulka I /pokračování/
Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno
C/%/ H/%/ N/%/ X/%/
| P- | 'V | ||||||
| trx | XO | ||||||
| * | |||||||
| t | o | ||||||
| V— | 1 | OJ | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| OJ | m | ||||||
| •'t· | 'í· | ν- | r- | X0 | |||
| <43 | 04 | αό | *> | •k | |||
| ·» | •k | «* | 1A | ||||
| 00 | 1 | ρ- | 1 | ca | — | • | |
| X | |||||||
| X | |||||||
| Ό | ω | fe | O | XO | |||
| Ό | m | σ\ | irx | ||||
| * | 4k | o | «k | ||||
| 1 | m | 1 | c | ’Φ | I | ’φ | |
| • | |||||||
| •P | |||||||
| Ό | ΟΊ | on | |||||
| 04 | o | ’Φ | trs | ||||
| •k | •k | o. | •k | «k | |||
| OX | XO | >> | c- | 00 | |||
| ΙΛ | 1 | •m· | 1 | ► | KO | l | trx |
I
I
I on
-'ίου
ΟΊ cr>
— ío on ca 04 * pΌ 04
| on | |||
| o | |||
| 04 | CM | ||
| O | X | ||
| 04 | 04 | 04 | xf |
| & | Ěk | O | O |
| on | fa | 0Ω | m |
| CQ | |||
| lí\ | on | on | on |
| v— | |||
| X | x | X | x |
| XO | urx | trx | -M |
| o | o | ϋ | o |
• «k
X
4-> ® +»
| eab X Ό | •ek X a | á | • •k | ••k 'ζ'δ | ««k X Ό | i | • •b X Ό | £ « A | |||||||
| Sk | «b | 4k | ♦a | A | «k | 4k | •Sk | Sk | Sk | ’ etk | •k | *k | |||
| X | x | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
| a | 04 | m | M· | M | m | CM | a | CM | a | CM | |||||
| ·» | X | X | X | «k | X | X | X | «b | X | X | Sk | X | X | ||
| X | m | on | ΙΓΧ | X | m | Wx | t- | X | ρ- | O | X | o | |||
| CM | un | v— | on | V“ | οή | —— | CM | ||||||||
| X | «k | •k | Ok | X | •k | •k | •k | X | •k | ·> | X | •k | «b | ||
| σχ | t- | CM | CM | o- | CM | ir\ | p- | CM | CA | r- | CM | ||||
| σχ | r- | t- | Ό | ||||||||||||
| •b | ·«* | b«k | ••k | «k | ••k | Mk | • Sk | •k | ••k’ | •w | •b | •ak | >Ok | ||
| XO | X o | X a | trx | X n | X a | XO | X Ό | X a | XO | X o | X Q | ||||
| ak | «k | «k | «k | •k | «k | * | •k | «· | • | ||||||
| 1 | X | X | x | 1 | X | X | X | 1 | X | X | X | t | X | X | X |
| on | v·· | ΟΊ | CM | CM | m | -'t | 04 | on | Tt | ||||||
| X | X | onX | X | X | onX | X | X | onx | X | X | |||||
| fi | σχ | ρ- | r4 | *φ | CM | m | rH | Ό | Ok | 00 | r-t | on | CM | 00 | |
| Q | XO | οή | a— | ϋ | ΙΑ | m | on | Q | P- | m | ♦— | y | on | •M- | |
| A | •k | •k | •k | A | •k | •k | •k | A | •b | «k | •k | A | •k | •k | • |
| O | 0- | on | ou | U | CM | — | O | P- | on | o | 00 | on | — |
-34CZ 282036 B6
Tabulka I /pokračování/
Příklad NMR-apektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno
C/%/ H/%/ N/%/ X/%/
cr> IfS
4* co I
CM
O
I
CM
CM trs trs i co CM
4» so CM m
cm
CM I co r4« c- i
M· m i m
4* m trs t
Os CM
4» o SO m
co co CM I
Ό m w
CO I trs •Μ· I
ITS cm trs i
CM
4k trs m m
| e | Eí | Eí | 4¾ | n | |||||
| 4* | 4* | ··* | 4» | * | ♦4* | «* | SC | 4* | |
| κ | w | X | « | s | X | W | rn | w | |
| v· | m | CM | « | m | CM | V“ | X | m | |
| X | X | X | * | X | ·* X | 4k | X | o | X |
| m | CM | t- | tc | UJ | X | K | m | ||
| m | ·— | M· | n m | V— | *— | 4h |
CDC13 - 15,82/1H,e,OH/; C^H^CIN^ 290,75 61 ,97 5,20 9,63 12,19
7,57/1H,s,HH/;
7,31-7,26/3H,m,aromatic./;
•V tfX 'Φ -v
-35CZ 282036 B6 dP
X dP
Z αχ n CN O
Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno dP
X dP
O xr σχ xr xr <r xr co o r> r~
o co co CN w
CN rCN xr O
CN Z
CN
X
N*
X u i
| k. | |||||
| 4·**» | 4—k | ||||
| CN r~1 | r-H | cn | |||
| X | >1 | X | —-* | ||
| u | £X | a | O | E | Ό |
| 1 | O | o | | | ||
| M | X | X | |||
| o· | 04 | f-4 | xr | CN | |
| >x | 0 | o | >1 | X— | v |
| X | r-H | X | CO | CO | |
| 44 | 44 | 44 | 44 | αχ | co |
| <D | >n | a> | |||
| O | O | o | r* | ||
| N | * | N | |||
| X | £ | e | X | ||
| co | * | CO | |||
| II | X | X | U | ||
| T— | xr | ||||
| x^p | * | ||||
| X | o | 44 | E | ||
| O | T— | ||||
| X | K | X | X | ||
| CN | CN | m | 1 | *— | |
| 1 | 1 | k—<* | |||
| in | co | o | XT | O | CN |
| r— | m | CN | ω | CN | |
| * | £ | ||||
| CN | CN | v— | Q | CN |
N·
7,70(2H,d), 7,87(2H,d),
7,91(2H,d), 11,58(1H,s)
-36CZ 282036 B6
Příklad 50
Připraví se tablety, mající následující složení:
- sloučenina z příkladu 1 120 mg
- pomocná farmaceutická látka, doplnit na 150 mg /pomocná farmaceutická látka: laktóza, škrob, talek, stearát hořečnatý/.
Příklad 51
Připraví se tablety', mající následující složení:
- sloučenina z příkladu 2 20 mg
- pomocná farmaceutická látky, doplnit na 150 mg /pomocná farmaceutická látka: laktóza, škrob, talek, stearát hořečnatý/.
Farmakologická aktivita
Metody biochemických testů
1. test
Edém krysí tlapky, indukovaný carrageninem
Jednu hodinu po perorálním podání testované sloučeniny nebo pouze vehikula /slepý pokus/ skupinám krys /n = 6-12, samečci CFHB o tělesné hmotnosti mezi 160 a 180 g/ se krysám injikuje do polštářku pravé zadní tlapky 1 mg carrageninu, rozpuštěný v 0,2 ml fyziologického roztoku. Do levé zadní tlapky se krysám injikuje pouze referenční fyziologický roztok. O tři hodiny později se vyhodnotí reakce na carragenin /otok tlapky/.
2. test
Edém myší tlapky při hypersenzibilitě retardovaného typu
Skupiny myší /n = 8 až 10/ /samečci CD-1 s tělesnou hmotností mezi 25 a 30 g/ se senzibilizují subkutánní injekcí 1 mg bovinního sérového albuminu /methylovaného/ v objemech 0,2 ml fyziologického roztoku/emulze FCA /kompletní Freundovo adjuvans/. Negativním kontrolním skupinám se injikuje pouze fyziologický roztok/emulze FCA. Otoková reakce tlapky se vyhodnotí 24 hodin po aplikaci 0,1 mg methylovaného bovinního sérového albuminu v objemech 0,05 ml fyziologického roztoku na polštářek pravé zadní tlapky sedmý den po senzibilizaci. Do levé zadní tlapky se zvířatům injikuje referenční fyziologický roztok. Testované sloučeniny nebo pouze vehikulum /slepý pokus/ se podávají perorálně čtvrtý, pátý a šestý den a dvakrát denně sedmý den /jednu hodinu před a 6 hodin po aplikaci methylovaného bovinního sérového albuminu.
3. test
Edém krysí tlapky při hypersenzibilitě retardovaného typu
Skupinám krys /n = 8 až 12, samečkové CFHB s tělesnou hmotností mezi 160 a 180 g/ se
-37CZ 282036 B6 subkutánně injikuje do úpatí ocasu 0,1 ml FCA /kompletní Freundovo adjuvans/, čímž se krysy senzibilizují. Negativním kontrolním skupinám se injikuje nekompletní Freundovo adjuvans. Otokové reakce tlapky se vyhodnotí 24 hodin po aplikaci 0,4 mg antigenového extraktu Mycobacterium tuberculosis v objemech 0,2 ml fyziologického roztoku na polštářek pravé zadní 5 tlapky sedmý den po senzibilizaci. Do protilehlé zadní tlapky se injikuje referenční fyziologický roztok.
Testované sloučeniny se podávají perorálně jednou denně čtvrtý, pátý a šestý den a dvakrát denně sedmý den /1 hodinu před a 6 hodin po antigenové výzvě/.
Výsledky výše uvedených testů jsou uvedeny v následující tabulce II. Použité dávky jsou uvedeny v jednotkách mg/kg p.o..
Tabulka II
| Příklad | Test 1 | Test 2 | Test 3 | |||
| Inhibice /%/ | Dávka | Inhibice /%/ | Dávka | Inhibice /%/ | Dávka | |
| 1 | 17 | /50/ | 85 | /30/ | 53 | /10/ |
| 2 | 63 | /50/ | 55 | /100/ | 25 | /50/ |
| 3 | 43 | /50/ | 4 | /100/ | -1 | /50/ |
| 4 | 31 | /50/ | 58 | /100/ | 19 | /50/ |
| 5 | 44 | /55/ | 79 | /30/ | 46 | /10/ |
| 6 | 12 | /50/ | 76 | /30/ | 74 | /3/ |
| 7 | 32 | /50/ | 64 | /30/ | 61 | /3/ |
| 8 | 17 | /50/ | 69 | /30/ | 53 | /3/ |
| 9 | 39 | /50/ | 85 | /30/ | 104 | /3/ |
| 10 | 32 | /50/ | 64 | /30/ | 30 | /10/ |
| 11 | 35 | /50/ | 86 | /100/ | 66 | /50/ |
| 12 | 48 | /50/ | 47 | /30/ | 39 | /10/ |
| 13 | 31 | /50/ | 79 | /100/ | 22 | /10/ |
| 14 | -26 | /50/ | 74 | /100/ | 49 | /10/ |
| 15 | 34 | /50/ | 54 | /30/ | 67 | /50/ |
| 16 | 46 | /50/ | 87 | /30/ | 68 | /10/ |
| 18 | 26 | /50/ | 73 | /30/ | 47 | /10/ |
| 19 | 24 | /50/ | 37 | /30/ | 64 | /50/ |
| 20 | 31 | /50/ | 41 | /30/ | 42 | /10/ |
| 25 | 38 | /50/ | 81 | /30/ | 59 | /10/ |
| 26 | -4 | /50/ | 58 | /100/ | 30 | /10/ |
| 27 | 32 | /50/ | 62 | /30/ | 41 | /10/ |
| 28 | 2 | /50/ | 66 | /30/ | 50 | /10/ |
| 30 | 8 | /50/ | 47 | /10/ | 23 | /30/ |
| 33 | 7 | /50/ | 90 | /3/ | 39 | /30/ |
-38CZ 282036 B6
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-CykloaIkylpropanamidy obecného vzorce I ve kterémRi znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,R3, R4, R5, R« a R7, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alko.xy-skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu -(CH2)m-CF3, skupinu -O-(CH2)m-CF3 nebo skupinu -S-(CH2)m-CF3, ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 3, skupinu -CF2-Hal, skupinu -OCF2-Hal, skupinu- (CF2)n nebo - O (CF 2)n C nebo skupinu -O(CF2)n-CF-Hal3-CF3, ve kterých n znamená celé číslo od 1 do 3, Hal] a Hal2, které jsou totožné nebo odlišné, jakož i Hal a Hal3, znamenají atom halogenů, neboR3, R4, R5, R^ a R7, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají nitro-skupinu, azido-skupinu, nitrilo-skupinu nebo skupinu -CO-R', ve které R' znamená hydroxy-skupinu nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, neboR4 a R5 tvoří dohromady skupinu -O-CH2-O-, jejich tautomemí formy ajejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
- 2. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R3, R4, R5, R^ a R7, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, methoxy-skupinu,-39CZ 282036 B6 methylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, trifluormethylthioskupinu, pentafluorethylovou skupinu, bromdifluormethoxy-skupinu, acetylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu nebo nitrilovou skupinu, nebo R| aRs tvoří dohromady skupinu O-CH2-O, R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Ri má výše uvedený význam, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
- 3. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Rj znamená cyklopropylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R3, R,, R5, R^ a R7, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
- 4. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 1 z množiny, zahrnující l-(4-nitrofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-kyanofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlor-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril, l-(4-kyano-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-chlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopentyl-2-oxopropionitril, l-(4-fluorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-bromfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,1 -(4-j odfeny lkarbamoy l)-2-cyklopropy 1-2-oxopropion itri 1, l-(3,4-dichlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-brom-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,1- (3,4-methylendioxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-chlorfenyl)propionamid, l-(4-chlor-2-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,4-difluorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(fenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-jod-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-fluor-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methyl-4-nitrofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,1- (3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-kyanofenyl)propionamid a 2-kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-(4-nitrofenyl)propionamid.
- 5. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 1 z množiny, zahrnující l-(4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,5-dichlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,4-dimethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-chlor-4-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methylthiofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,-40CZ 282036 B61- (3-methyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril a2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-brom-3-methylfenyl)propionamid.
- 6. Způsob přípravy 3-cykloalkylpropanamidů obecného vzorce I podle nároku 1 ajejich adičních solí, vyznačený t í m , že se sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém R?, R3, R4, R5, R« a R7 mají výše uvedený význam, uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce III (ΠΙ), nebo s jejím funkčním derivátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém R7, R3, R4, R5, R$ aR7 mají výše uvedený význam, která se potom uvede v reakci s hydridem sodným, případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým je imidazol, a potom se sloučeninou obecného vzorce VHal-CO-R] (V), ve kterém Hal znamená atom halogenu a Ri má výše uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, který se izoluje a případně převede na sůl.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se připraví 3-cykloalkylpropanamidy, uvedené v nároku 4.-41 CZ 282036 B6
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se připraví 3-cykloalkylpropanamidy, uvedené v nároku 5.
- 9. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou obecného vzorce III nebo s funkčním derivátem této kyseliny provádí v přítomnosti diisopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, že funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III je kyanoacetylchlorid, připravený in sítu reakcí kyseliny kyanooctové a chloridu fosforečného, a že reakce sloučeniny obecného vzorce IV s hydridem sodným se provádí v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran.
- 10. 3-Cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální organickou bází jako léčivo.
- 11. 3-Cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároků 2 a 3 nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou bází jako léčivo.
- 12. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 4 jako léčivo.
- 13. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 5 jako léčivo.
- 14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje 3cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou bází.
- 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 3-cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároku 4.
- 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 3-cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároku 5.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909023535A GB9023535D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Chemical compounds |
| GB919105516A GB9105516D0 (en) | 1990-10-30 | 1991-03-15 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS327391A3 CS327391A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ282036B6 true CZ282036B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=26297867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913273A CZ282036B6 (cs) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5240960B1 (cs) |
| EP (1) | EP0484223B1 (cs) |
| JP (1) | JP2594855B2 (cs) |
| CN (1) | CN1030075C (cs) |
| AT (1) | ATE119518T1 (cs) |
| AU (1) | AU641290B2 (cs) |
| BG (1) | BG61924B2 (cs) |
| BR (1) | BR9104711A (cs) |
| CA (1) | CA2054473C (cs) |
| CZ (1) | CZ282036B6 (cs) |
| DE (1) | DE69107959T2 (cs) |
| DK (1) | DK0484223T3 (cs) |
| ES (1) | ES2069854T3 (cs) |
| FI (2) | FI110511B (cs) |
| GE (1) | GEP19981035B (cs) |
| GR (1) | GR3015335T3 (cs) |
| HR (1) | HRP920979B1 (cs) |
| HU (2) | HU215051B (cs) |
| IE (1) | IE69330B1 (cs) |
| IL (1) | IL99811A (cs) |
| NO (1) | NO175898C (cs) |
| NZ (1) | NZ240403A (cs) |
| PT (1) | PT99381B (cs) |
| SI (1) | SI9111731B (cs) |
| SK (1) | SK281720B6 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-prop-2- enamide derivatives |
| DE59203828D1 (de) * | 1991-10-23 | 1995-11-02 | Hoechst Ag | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel mit immunmodulatorischer Eigenschaft. |
| GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| TW314467B (cs) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| FR2727628B1 (fr) * | 1994-12-02 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Application des derives de 3-cycloalkyl-propanamide a titre de medicaments analgesiques |
| GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| DE19547648A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| US6355678B1 (en) | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
| AU731777B2 (en) | 1998-11-30 | 2001-04-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aniline derivative and process for producing the same |
| US6566395B1 (en) | 1999-05-25 | 2003-05-20 | Biomedicines, Inc. | Methods of treating proliferative disorders |
| US20160287549A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-10-06 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR831461A (fr) * | 1937-01-09 | 1938-09-05 | Ste Ind Chim Bale | Nouveaux produits de condensation |
| US3116312A (en) * | 1960-03-31 | 1963-12-31 | American Cyanamid Co | Substituted-2-cyanoacetanilides |
| NL6911567A (cs) * | 1968-08-08 | 1970-02-10 | ||
| DE2307156A1 (de) * | 1973-02-14 | 1974-08-22 | Henkel & Cie Gmbh | N,n-disubstituierte alpha-cyanacrylsaeureamide und deren herstellung |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4393217A (en) * | 1981-01-12 | 1983-07-12 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-5-aminopyrazoles |
| US4946867A (en) * | 1987-09-07 | 1990-08-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient |
| US4888357A (en) * | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| US5034410A (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them |
-
1991
- 1991-10-21 IL IL9981191A patent/IL99811A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 EP EP91402890A patent/EP0484223B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 AT AT91402890T patent/ATE119518T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 SK SK3273-91A patent/SK281720B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 FI FI915091A patent/FI110511B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CZ CS913273A patent/CZ282036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 HU HU913394A patent/HU215051B/hu unknown
- 1991-10-29 JP JP3308260A patent/JP2594855B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 ES ES91402890T patent/ES2069854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 IE IE376891A patent/IE69330B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 DE DE69107959T patent/DE69107959T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 NO NO914232A patent/NO175898C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CA CA002054473A patent/CA2054473C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DK DK91402890.7T patent/DK0484223T3/da active
- 1991-10-30 BR BR919104711A patent/BR9104711A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 PT PT99381A patent/PT99381B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 NZ NZ240403A patent/NZ240403A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 US US07785087 patent/US5240960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 SI SI9111731A patent/SI9111731B/sl unknown
- 1991-10-30 AU AU86869/91A patent/AU641290B2/en not_active Expired
- 1991-10-30 CN CN91111132A patent/CN1030075C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920979A patent/HRP920979B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-22 US US08/051,178 patent/US5384423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-31 GE GEAP19931341A patent/GEP19981035B/en unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098526A patent/BG61924B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-09 GR GR940402650T patent/GR3015335T3/el unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00667P patent/HU211614A9/hu unknown
-
2002
- 2002-09-20 FI FI20021681A patent/FI119986B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282036B6 (cs) | Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující | |
| JP3894949B2 (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物 | |
| BG65104B1 (bg) | Изотиазолови производни, метод за получаването им, фармацевтичен състав и използването им като противоракови средства | |
| DD299637A5 (de) | Chinonderivate und pharmakologische verwendung | |
| CZ285586B6 (cs) | Chemické sloučeniny | |
| JP3268461B2 (ja) | ニトログアニジン誘導体の製造方法 | |
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| DD153370A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer isocyanursaeureverbindungen | |
| JPS6241226B2 (cs) | ||
| DE68911776T2 (de) | Konjugierte Oxybutenolide zur Behandlung von Ulcera. | |
| JPS6058747B2 (ja) | アミノ化合物の製法 | |
| DE60211149T2 (de) | Pyrimidinderivate zur verwendung als selektive cox-2 inhibitoren | |
| HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
| LT3766B (en) | New 2-cyano-3-hydroxy-propenamides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20040010779A (ko) | 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 | |
| HU210164B (en) | Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them | |
| JP3253245B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法 | |
| FR2552083A1 (fr) | Derives de (alkynyloxy-3 hydroxy-2-propyl)-4 piperazinyl-1 n-phenyl acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS62169785A (ja) | ナフチリジン−誘導体、その製法及びこれを含有する除草剤 | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| JPH04211065A (ja) | ３−置換フェニルピラゾール誘導体又はその塩類及びその用途 | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2005126340A (ja) | 置換ピリドン類の製造法、その原料化合物及びその製造方法 | |
| US3647785A (en) | Novel 3-indolylaliphatic acid anhydrides | |
| JP2005520805A5 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20111029 |