CZ282036B6

CZ282036B6 - Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující

Info

Publication number: CZ282036B6
Application number: CS913273A
Authority: CZ
Inventors: Philip Thomas Hambleton; Charles John Robert Hedgecock; David Paul Kay; Elizabeth Anne Kuo; Wilfred Roger Tully
Original assignee: Roussel-Uclaf
Priority date: 1990-10-30
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1997-04-16
Also published as: FI20021681A; FI110511B; CN1030075C; EP0484223A2; HU211614A9; FI119986B; HUT59661A; FI915091A0; ATE119518T1; JPH04288048A; HU913394D0; IL99811A0; BG61924B2; US5240960A; CA2054473C; PT99381A; IE69330B1; HRP920979A2; SI9111731B; US5240960B1

Abstract

Nové 3-cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, R.sub.2 .n.znamená atom vodíku nebo alkylový radikál obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6 .n.a R.sub.7.n., které jsou totožné nebo odlišné znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxylový radikál s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alkyl-thio-radikál obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, radikál -/CH.sub.2.n./.sub.m.n.-CF.sub.3.n., -O-/CH.sub.2.n./.sub.m.n.-CF.sub.3 .sub..n.nebo-S-/CH.sub.2.n./.sub.m.n.-CF.sub.3.n., ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 3, radikál -CF.sub.2.n.-Hal, -OCF.sub.2.n.-Hal,-/CF.sub.2.n./.sub.n.n.-CF/Hal.sub.1.n.//Hal.sub.2.n./, -O/CF.sub.2.n./.sub.n F/Hal.sub.1.n.//Hal.sub.2.n./ nebo -O/CF.sub.2.n./.sub.n.n.-CF-Hal.sub.3.n.-CF.sub.3ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 3-cykloalkylpropanamidů, jejich tautomemích forem ajejich solí, způsobu jejich přípravy, těchto amidů jako léčiv, a farmaceutických kompozic, obsahujících tyto amidy jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

V patentových dokumentech DE-A 2524929, DE-A 2555685 aDE-A 2555789 jsou popsány substituované amidy, vykazující farmakologickou účinnost. V současné době je snaha hledat další takové sloučeniny, které by měly lepší farmakologickou účinnost, než tyto dosud známé amidy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové 3-cykloalkylpropanamidy, odpovídající obecnému vzorci I

ve kterém

Ri znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

R₃, R4, R₅, R« a R7, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu (CH₂)_m-CF₃, skupinu -O-(CH₂)_m-CF₃ nebo skupinu -S-(CH₂)_m-CF₃, ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 3, skupinu -CF₂-Hal, skupinu -OCF₂-Hal, skupinu

F F

- (CF₂)_n - C — Halí nebo -O(CF₂)_n - C — Halí

Hal₂ Hal₂

- 1 CZ 282036 B6 nebo skupinu -O(CF₂)_n-CF-Hal₃-CF₃, ve kterých n znamená celé číslo od 1 do 3, Halí a Hal₂, které jsou totožné nebo odlišné, jakož i Hal a Hal₃ znamenají atom halogenu, nebo

R₃, R4, R₃, R^ a R₇, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají nitro-skupinu, azido-skupinu, nitrilo-skupinu nebo skupinu -CO-R', ve které R' znamená hydroxy-skupinu nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

R4 a R₅ tvoří dohromady skupinu -O-CH₂-O-, jejich tautomemí formy a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₃, R4, R5, Ré a R₇, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, methoxy-skupinu, methylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, trifluormethylthio-skupinu, pentafluorethylovou skupinu, bromdifluormethoxy-skupinu, acetylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, azido-skupinu nebo nitrilovou skupinu, nebo R4 a R5 tvoří dohromady skupinu O-CH₂-O, R₂znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aRi má výše uvedený význam, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! znamená cyklopropylovou skupinu, R₂ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R₃, R4, R₅, R₆ a R-, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

Výhodné jsou dále 3-cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I, zvolené z množiny, zahrnující l-(4-nitrofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-kyanofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlor-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril, l-(4-kyano-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-chlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopentyl-2-oxopropionitril, l-(4-fluorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-bromfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-jodfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,4-dichlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-brom-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

1- (3,4-methylendioxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-chlorfenyl)propionamid, l-(4-chlor-2-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,4-difluorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

-(feny lkarbamoy l)-2-cyklopropy 1-2-oxoprop ion itri 1, l-(4-jod-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-fluor-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methyl-4-nitrofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

-2CZ 282036 B6

2-kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-kyanofenyl)propionamid a 2-kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-(4-nitrofenyl)propionamid.

Výhodné jsou také 3-cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I, zvolené z množiny, zahrnující l-(4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitriI, l-(4-methoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,5-dichlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

- (3,4-dimethoxyfenylkarbamoy l)-2-cyklopropy 1-2-oxopropionitril, l-(3-chlor-4-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methylthiofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

1- (3-methyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril a

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-brom-3-methylfenyl)propionamid.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy 3-cykloalkylpropanamidů obecného vzorce I a jejich adičních solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém R₂, R₃, R4, R₅, Rý aR₇ mají výše uvedený význam, uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím funkčním derivátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

(IV), ve kterém R₂, R₃, R4, R₅, R$ aR₇ mají výše uvedený význam, která se potom uvede v reakci s hydridem sodným, případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým je imidazol, a potom se sloučeninou obecného vzorce V

-3CZ 282036 B6

Hal-CO-R] (V), ve kterém Hal znamená atom halogenu a R, má výše uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, který se izoluje a případně převede na sůl.

Výhodně se způsob podle vynálezu realizuje tak, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou obecného vzorce III nebo s funkčním derivátem této kyseliny provádí v přítomnosti diisopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, že funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III je v tomto případě kyanoacetylchlorid, připravený in šitu reakcí kyseliny kyanooctové a chloridu fosforečného, a že reakce sloučeniny obecného vzorce IV s hydridem sodným se provádí v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran.

Předmětem vynálezu je dále 3-cykloalkylpropanamid obecného vzorce I nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální organickou bází jako léčivo.

Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že jako účinnou látku obsahuje 3-cykloalkylpropanamid obecného vzorce I nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou bází.

V obecném vzorci I, jakož i v následujícím popisu, patentových nárocích a anotaci:

- se cykloalkylovou skupinou, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, rozumí cyklopropylová skupina, cyklobuty lová skupina, cyklopentyiová skupina nebo cyklohexyiová skupina, zatímco

- alkylovou skupinou, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, se rozumí methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina,

- alkylovou skupinou, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, se rozumí výhodně methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, přímá nebo rozvětvená butylová skupina, přímá nebo rozvětvená pentylová skupina a přímá nebo rozvětvená hexylová skupina,

- alkoxy-skupinou, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, se rozumí například methoxy-skupina, ethoxy-skupina, propoxyskupina, isopropoxy-skupina, přímá nebo rozvětvená butoxyskupina, přímá nebo rozvětvená pentoxy-skupina a přímá nebo rozvětvená hexoxy-skupina,

- alkylthio-skupinou, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, se rozumí například methylthioskupina, ethylthio-skupina, propylthio-skupina, isopropylthio-skupina, přímá nebo rozvětvená butylthio-skupina, přímá nebo rozvětvená pentylthio-skupina, přímá nebo rozvětvená hexylthioskupina a

- atomem halogenu se rozumí s výhodou atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi mohou být například tvořeny solemi s minerálními bázemi, jakými jsou sodné, draselné, lithné, vápenaté, hořečnaté nebo amonné soli. Z organických bází lze uvést methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin. triethylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin, arginin, histidin aN-methylglukamin.

Produkty obecného vzorce I mají kyselou povahu. Adiční soli produktů obecného vzorce I lze výhodně připravit reakcí minerální nebo organické báze s produkty obecného vzorce I, přičemž obě reakční složky se použijí v množstvích, která v podstatě odpovídají stechiometrii. Tyto soli mohou být připraveny přímo v reakčním prostředí, ve kterém byly připraveny mateřské kyseliny

-4CZ 282036 B6 obecného vzorce I, a tedy bez izolace těchto kyselin z reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají velmi zajímavé farmakologické vlastnosti. Pozoruhodná je zejména jejich protizánětová účinnost. Tyto sloučeniny inhibují jednak zánětové jevy, vyvolané dráždivými látkami, a jednak reakce retardované hypersenzibility tím, že zabraňují aktivaci imunitních buněk, způsobené specifickým antigenem. Tyto vlastnosti jsou dále ilustrované v příkladové části. Tyto farmakologické vlastnosti ospravedlňují použití nových 3 cykloalkylpropanamidů obecného vzorce I, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi ve funkci léčiv.

Tato léčiva nachází použití například při léčení artritidy revmatoidní a chronických zánětových onemocnění imunitních nebo neimunitního původu (rouby, transplantace orgánu atd.).

Obvyklá dávka sloučeniny obecného vzorce I, která je závislá na konkrétní použité sloučenině, na typu a stavu pacienta a na povaze a stupni vážnosti léčeného onemocnění, se při perorálním podání pohybuje od 0,1 do 200 mg účinné látky na den.

Jakožto léčiva mohou být deriváty obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými bázemi zabudovány do farmaceutických kompozic, určených pro podání zažívacím traktem, nebo parenterálně.

Tyto farmaceutické kompozice mohou mít například pevnou nebo kapalnou formu a mohou se vyskytovat v galenických aplikačních formách, které se běžně používají v humánní medicíně. Mezi tyto galenické formy zejména patří tablety, případně formulované jako dražé, želatinové tobolky, kapsle, granule, čípky a injikovatelné preparáty. Tyto galenické formy se připraví obvyklými postupy. Účinné látky mohou být zabudovány do pomocných látek, které se obvykle používají ve farmaceutických kompozicích. Mezi tyto farmaceutické pomocné látky patří například talek, arabská guma, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná vehikula, tuky živočišného nebo rostlinného původu, parafinické deriváty, glykoly, různá smáčedla, dispergační nebo emulgační činidla a konzervační přísady.

Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou použity jako výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, jsou obecně známými sloučeninami, nebo mohou být připraveny diazotací a potom redukcí odpovídajících nitroanilinů postupy, které jsou odborníkovi vdaném oboru známé.

Použité nitroanilidy mohou být připraveny postupem, popsaným například T. P. Sura-em a kol. v Synthetic communicazions (1988) 18 (16-17) 2161-5.

Některé aniliny obecného vzorce II mohou být připraveny postupem, popsaným v evropském patentu EP 206951, nebo redukcí odpovídajících nitrobenzenů, které jsou obecně známé. Některé nitrobenzeny jsou novými sloučeninami a mohou být připraveny postupy, které jsou uvedeny v následujících příkladech.

V následující části bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní účinek a rozsah vynálezu, definovaný formulací patentových nároků, nikterak neomezují.

-5CZ 282036 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-/4-Trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Stupeň A

4-Trifluormethylkyanoacetanilid

8,6 g kyseliny kyanooctové a 13,5 cm³ 4-/trifluormethyl/anilinu se rozpustí ve 100 cm³tetrahydrofuranu, načež se k takto získanému roztoku přidá v průběhu 10 minut za míchání a bez chlazení 16,4 cnť diisipropylkarbodiimidu. V průběhu tohoto přídavku se teplota pohybuje od 20 do 60 °C; reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se zfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se vyjme při okolní teplotě, načež se provede filtrace a promytí pevného podílu ethanolem, methylenchloridem a hexanem. Pevný podíl se potom suší za sníženého tlaku při teplo tě 60 °C po dobu 3 hodin, přičemž se získá 18,85 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 195-196 °C.

Stupeň B l-/4-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

K suspenzi 3 g produktu, získaného ve stupni A, ve 100 cm³ tetrahydrofuranu se přidá 0,88 g hydridu sodného a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Ke směsi se potom v průběhu 10 minut přidá 1,30 cm³ cyklopropan karbonylchloridu a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Po přidání l cm³ vody se směs míchá ještě 10 minut, načež se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se vysuší a zbaví rozpouštědel odpařením. Zbytek se zahřeje v 15 cm³ methylenchloridu a po zředění etherem se získá 2,72 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 212-213 °C.

Jestliže se postupuje výše uvedeným způsobem za použití příslušných výchozích látek, potom se získají produkty, uvedené v následujících příkladech.

Příklad 2 l-/3-chlorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 3 l-/4-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril

Příklad 4 l-/4-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopentyl-2-oxopropionitril

-6CZ 282036 B6

Příklad 5 l-/4-fluorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 6 l-/4-chlorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 7 l-/4-bromfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 9 l-/4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 10 l-/4-nitrofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 11 l-/3,4-dichlorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 8 l-/4-jodfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril.

Stupeň A '-j odky anoacetan i 1 id

K suspenzi, obsahující 35,25 g chloridu fosforečného ve 250 ml methylenchloridu, se za míchání a při udržování okolní teploty přidá v průběhu 2 minut 14,41 g kyseliny kyanooctové. Takto získaná směs se potom zahřívá po dobu 30 minut na teplotu zpětného toku, potom se míchá pod proudem dusíku po dobu 2 minut, načež se kní přidá 24,75 g 4-jodanilinu a získaná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, načež se ochladí a nalije do 300 cm³ vody.

Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, načež se zfiltruje a zbytek se vyjme vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zfiltruje, načež se pevný zbytek promyje vodou aethanolem a vysuší se při teplotě 60 °C za sníženého tlaku. Získá se 29,51 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 216-218 °C.

Stupeň B l-/4-jodfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 1, přičemž se však použije 4'-jodkyanoacetanilid, připravený v předcházejícím stupni A. Získá se požadovaný produkt.

Příklad 12 l-/4-brom-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Stupeň A

4-Brom-3-methylkyanoacetanilid

0,457 g kyseliny kyanooctové a 1 g 4-brom-3-methylanilinu se rozpustí ve 30 cm³ methylenchloridu a k takto získanému roztoku se za míchání a při teplotě 40 °C přidá v průběhu 2 minut 1,135 g dicyklohexylkarbodiimidu v 5 cm³ methylenchloridu. V průběhu uvedeného přídavku zůstává teplota nad 40 °C; směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, dicyklohexylmočovina se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje, přičemž se jako eluční soustava použije methylenchlorid obsahující rostoucí množství octanu ethylnatého. Získá se požadovaný produkt ve výtěžku 87 %.

Stupeň B l-/4-brom-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

K roztoku 300 mg výše uvedeného produktu ve 12 cm³ tetrahydrofuranu se přidá katalytické množství imidazolu a tento přídavek se provádí za míchání a pod atmosférou dusíku. Ke směsi se potom přidá 626 mg hydridu sodného, načež se směs míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě. Potom se přidá 124 mg cyklopropankarbonylchloridu v průběhu 3 minut a směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do ledové vody, okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2, míchá po dobu jedné minuty, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje vodou a potom etherem. Požadovaný produkt se získá ve výtěžku

88,3 %.

Příklad 13 l-/3,4-methylendioxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Stupeň A

3,4-methylendioxykyanoacetanilid

K suspenzi, obsahující 685 mg chloridu fosforečného v 10 cm³ methylenchloridu, se za míchání a při udržování okolní teploty v průběhu jedné minuty přidá 279 mg kyseliny kyanooctové. Takto získaná směs se potom zahřívá po dobu 30 minut na teplotu zpětného toku, načež se míchá po dobu dvou minut pod proudem dusíku a ke směsi se potom přidá 300 mg 3,4-methylendioxyanilinu; získaná směs se potom zahřívá po dobu 10 minut na teplotu zpětného toku, načež se ochladí na okolní teplotu a nalije do 10 cm³ vody. Po 30 minutovém míchání se směs zfiltruje a pevný podíl se promyje etherem a potom octanem ethylnatým. Získá se 330 mg požadovaného produktu.

-8CZ 282036 B6

Stupeň B

1- /3,4-methylendioxyfenylkarbamoyI/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 1, přičemž se však použije 3,4-methylendioxykyanoacetanilid, připravený v předcházejícím stupni A. Získá se požadovaný produkt.

Jestliže se postupuje výše uvedeným způsobem za použití příslušných výchozích produktů, potom se získají požadované produkty, uvedené v následujících příkladech.

Příklad 14

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/4-chlorfenyl/propionamid

Příklad 15 l-/4-chlor-2-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 16 l-/3,4-difluorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 17 l-/4-methoxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 18 l-/4-kyanofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 19 l-/3,5-dichlorfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 20 l-/4-chlor-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 21 l-/3-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 22 l-/4-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyI-2-oxopropionitril

-9CZ 282036 B6

Příklad 23 l-/4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 24

-/feny lkarbamoy l/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitri 1

Příklad 25 l-/3-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 26 l-/4-jod-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 27 l-/4-fluor-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 28 l-/4-kyano-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 29

1-/4-/2,2,2-trifluorethoxy/fenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 30

-/3 -methy 1-4-n itrofeny lkarbamoy 1/-2-cyklopropy 1-2-oxoprop ion itri 1

Příklad 31 l-/4-terc.butylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 32 l-/3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 33 l-/4-trifluormethylthiofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

- 10CZ 282036 B6

Příklad 34 l-/4-methoxykarbanylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 35 l-/4-acetylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 36 l-/3,4-dimethoxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 37 l-/3-chlor-4-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 38 l-/4-methylthiofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 39

1- /3-ethyl-4-nitrofenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 40

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/3-methyl-4-trifluormethylfenyl/propionamid

Příklad 41

1- /4-bromdifluormethoxy-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 42

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/4-kyanofenyl/propionamid

Příklad 43

2-kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/4-nitrofenyl/propionamid

Příklad 44 l-/3-methyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

- 11 CZ 282036 B6

Příklad 45

1- /3-methyl-4-pentafluorethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 46

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-/4-brom-3-methylfenyl/propionamid

Příklad 47 l-/4-chlor-3-ethylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 48 l-/4-karboxyfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příklad 49 l-/4-kyano-3-methylfenylkarbamoyl/-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril

Příprava l-/bromdifluorrnethoxy/-2-methyl-4-aminobenzenu, použitého jako výchozí produkt v příkladu 41

0,92 g sodíku se rozpustí ve 30 cm³ ethanolu a k získanému roztoku se přidá 6 g 2-methyl-4nitrofenolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá benzen. Tato sodná sůl se zavede do směsi, obsahující 24 cm³ dimethylformamidu, 30 cm³ dibromdifluormethanu a trochu ethanthiolu jako katalyzátoru. Směs se potom zahřívá po dobu 10 hodin na teplotu 70 °C, načež se nalije na led a extrahuje octanem ethylnatým. Po promytí 0,5 M vodným roztokem hydroxidu sodného a vysušení se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 4:94. Získá se 0,20 g l-/difluormethoxy/-2-methyl-4nitrobenzenu a 3,35 g l-/bromdifluormethoxy/-2-methyl-4-aminobenzenu, který se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, tvořeného palladiem na uhlí, za vzniku požadovaného produktu.

Příprava 2-methyl-4-amino-l-trifluormethoxybenzenu, použitého jako výchozí produkt v příkladu 44

Směs, tvořená 0,3 g l-/bromdifluormethoxy/-2-methyl-4-nitrobenzenu, 0,120 g fluoridu antimonitého a 0,02 chloridu antimoničného jako katalyzátoru, se zahřívá po dobu 4 hodin v zatavené ampuli na teplotu 175 °C. Reakční směs se potom zředí etherem, promyje vodou a vysuší; po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,13 g 2-methyl-4-nitro-ltrifluormethoxybenzenu, který se hydrogenuje v přítomnosti palladia na uhlí /hydrogenační katalyzátor/, přičemž se získá požadovaný produkt.

Příprava 2-methyl-4-amino-l-pentafluorethylbenzenu, použitého jako výchozí produkt v příkladu 45

V uzavřené baňce se pod ochrannou atmosférou argonu smísí 2,36 g l-jod-2-methyl-4nitrobenzenu a 2,2 g práškové mědi /Org. Synthesis Coll. sv. II /1948/ 445, promytá vodou a acetonem a vysušená za sníženého tlaku/ v 10 cm³ dimethylformamidu. Směs se ochladí na

- 12CZ 282036 B6 teplotu -60 °C, načež se k ní přidá 11,5 g pentafluorethyljodidu. Směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 160 °C a tlaku 0,35 MPa, načež se ochladí na ledu a nechá ohřát na okolní teplotu. Po promytí vodou a vysušení se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 2 až 3% pentan v dichlormethanu. Získá se 1,5 g 2-methyl-4-nitro-l-pentafluorethylbenzenu, který se hydrogenuje v přítomnosti palladia za vzniku požadovaného produktu.

Spektrometrické analýzy, výsledky elementární mikroanalýzy, výtěžky a teploty tání získaných produktů jsou uvedeny v následující tabulce I.

- 13 CZ 282036 B6

Tabulka

	«k o			•k 00			«k o
	04			o	CN		trs
				Φ·	CN		«—
*k			•k			•k
o			o
CN	«k		CN	•k	·,	CN	•k
CO	o		Ό	r-	ΓΊ	Ό	fr-
r—	·—			r-	irx	«—	♦—
				<·	OJ		<n
«k				r—		·%	f»
X			X			X
Z	·*		z	•k	·.	z	•k
o	o		o	m	O	o	O
\	M-		X	m	o	X		CN
CM	irx		m	IT\	m	o	tr\	rn
o	T—		o	v—	Τ-	o		CD
OJ			CN			CN
CM	«k		CN	·*	Α	CM	•k	•k
	tfX			00	ITC			Ό
•k	c-		«k	VO	’φ	•k	r*	trx
X	lí\		X	ď\	ΓΊ	X	l£\	o
X			z	*·»		5C	**
z			z			55
X			X	«k		X	•k	•k
o	CN	o	o	o	ITC	o		O
00	O	o	oo	o	σχ	Ό	O	v
CN	ό	v—	CN	Ό	m	04	kO
m	v-		m			m	k—

m	σχ	co
1	1	1
04	t-	t-
	m	t-
CN

o		Ό
e~		Ό

177-80 3280/NH/, 2000/CN/, 1625,

1600, 1574, 1540, 1320, 1118,

1061, 832

- 14CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad Ar R₂ R. Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm” /«/ /°c/

4b

4* m o •Ίv··

•b CM 00 -Φ

4b trs co 00

4b

4b OS t•^·

CO 00 co

4b trs os

4b So m

4b

4b c~- Ί·

4b m trs

o

O

trs

t—

T—

4b

CM

4»

4b

CM

4b

CM

4b

\o

CM

CO

trs

O

CO

O

Os

CO

CM

O

4—

O

CM

m

CM

O

UN

irs

CM

trs

CM

trs

•^·

irs

CM

4b

e—

·*

«b

4b

f·»

X

O

X

tz

4b

Z

4b

z

4b

r—

4b

S5

4b

o

CO

ω

os

CM

o

O

CM

O

ϋ

O

m

X

CM

x

m

O

X

O

c—

X

-Φ

o

ITS

m

o

irs

m

o

trs

m

•M-

co

trs

CM

o

w—

CM

o

<—

o

V»

»—

O

V—

O

cm

00

CM

co

CM

•b

CM

«*

4b

CM

4b

CM

4b

CM

*

4b

o

4b

Os

CM

irs

m

O

·»

as

O

4b

•^·

trs

CO

Os

4b

CO

·.

M-

cO

4b

ř-

r-

X

ITS

ao

X

ITS

cn

X

irs

ro

X

ITS

CO

X

trs

CM

®

e“

00

►C

v—

®

V—

*—

s

v*

00

«_

CM

'Z

S

a

S5

E

tJ-

\

•b

4b

X

*

X

•b

«*

X

·,

w

X

·»

·>

oo

o

C-

irs

o

CO

trs

irs

00

irs

oo

4b

«—

co

o

00

os

ao

O

t-

σ*

co

t—

t-

co

o

00

m

trs

CM

irs

m

CM

u\

m

CM

irs

m

CM

co

σ\

m

·-

m

»—

r—

00

»—

«—

m

·—

m

<—

00

ao	Os	CM	Μ-	irs
t	1	1	Ι	1
	OS	o	CM	m
00	Os	CO	r-

	Os	V—		m
fr-	CO	00	co	00

Y Y Y ® w w

- 15CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad Ar R₂ R. Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm” /%/ /°c/

4b

X

4b

4b o m

4*

4b

4b O ux •kf

4k O ux CN

4b

4b trx CA co

o CN CN v

•χ trx <A

•k v· CN N-

4b CN CO

4b řo

o

O

9—

trx

CM

4b

4k

•k

*

o

kk

4b

CN

4b

Ό

co

O

Ό

o

O

\O

ux

u\

O

o

CA

m

co

k—

co

c~-

«—

co

Tt

·>

00

o

·»

00

m

·—

M·

kf

CN

•kř

CM

trx

kř

CN

v—

m

4k

*_

τ-

U>

kk

v—

*—

4b

v—

4—

00

V“

*—

00

X

CO

X

00

trx

4k

ο·

«k

a

kk

4b

CN

4b

V»

4b

p

CO

o

4b

p

UX

CN

p

o

O

ux

trx

X

ca

O

X

CM

O

X

r-

e-

4b

kt

CO

4b

CN

r-

UX

v—

gy

ux

trx

m

o

Μ·

CN

UX

trx

CN

-kj·

t—

o

kF—

«—

CO

o

·—

co

«—

c—

·—

CA

to

CM

CN

k—

o

trx

CM

4k

w

Sk

CM

·»

«*

CN

kk

4b

CO

•k

4b

KO

CM

O

CM

O

o

trx

t-

ί-

4h

<a

'V

U>

e-

M·

kk

**

CA

4b

00

trx

4b

Ό

X

kt

CM

O

X

ux

co

X

ux

CN

X

ux

CN

X

kt

ο

1¾

k—

*—

·—

♦—

K

4··»

fis

k—

25

ž

&

ϋ

X

•k

k.

4b

X

·*

X

kk

4b

X

kk

4b

X

4b

o

ux

O

kí·

trs

CN

ux

o

O

trx

O

CN

ca

trx

e-

co

o

O

o

CN

co

m

o

co

CO

trx

V·

CM

UX

CM

o

CO

VD

kt

CM

CN

UX

m

co

vo

CN

»—

ux

O

m »— ·— »- m — *- «- m — «- m — — cm t t

irx	Ό	co	CN	ux
m	CA	ux	trx
CN	k—	k—	k—	k—

k$·	O	CO	CN	ux
CA	Ό	CO	m	kt

Y Y Y op ttí £C O

-16CZ 282036 B6

4k		**·	•k	•k	XO
irx	- o	IT\	o
00	ITX ΙΓΧ	v-		XO	XO
	CO O-		CM	o
	σχ	•k		^-	«k
	«k	CM			trx
·,	* o	O			t-
ΙΓΧ	tn ř-	VO	00	o	c-
cn	cm O-		c—	co
OJ	o		CM	o	•k

o	**		«k			*— tfx	•k
CM			ICX				o
CM	•k	«k	o	z	•k	«k	00	z;
	o	O	00	ϋ		o		o
«k	IA	\o					«k
o	m	o	•k	o	m	*—	O	o
CM			o	»—			σχ	co
O			trx	CM			co
m	•k	•k	00	CM		«k		CM

O	o	O	•k		O	co	trx	O
σχ	σχ	CM	O	o		o	CM	trx
CM	co	r—		m	IÍX	CM	o	m
m	·—	·_	σχ	m	*—		r-

- 17CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad Ar R₂ R. Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm /%/ /°C/

	4b o ΓΊ	4b O co o	4b IÍX o m	4b ux r-	4b ux iíx co
4b				4b		o\
in				O			4b
M-	4b	4b		CM	4b	4b	ΙΛ
trx	o	o		Ό	O	O	CO
*—	o	m				CM	CO
					m	O
	Τ-						4b
X				X			UX
SS	Α*	4b			4b		ux
O	O	O		o	O	o	t-
X	V0	fr-		X	o	00
ICX				o		o	·>
m	r·			CM		v—	o
o				CM			CM
CM	·*	·*		CM	«b	4b	00
		o			O	O
4b	σ\			4b	c—	CM	•b
X		CM		X		CM	o
				řC			σ>
£				§5			co
X	·»	4b		X	4b	4b
o	o	o	m	o	O	O	4b
·—	CM	KD	CM	00	CM	CO	O
e-	irs	CM	o	CM	tr\	CM	«—
m				m	4—	v—	OC

3290/NH/, 2220/CN/, 1600,

1450, 1415, 1350, 1320, 1265,

12_45, .1195,_1180, 1090, 1065,

Y Y Y Y Y

- 18CZ 282036 B6

Eh

XS P

4b CO M· m

4b m o

4b O o M·

•b oo ΓΊ CM

m

•b

4b

V

4b

4U

4—

UX

o

m

O

o

m

4b

CM

4b

CM

4b

00

co

O?

c~-

CO

Cjc

O

CO

4—

T—

O

cr>

t—

CD

ux

9—

Oc

4b

Μ^-

o

CM

M·

ux

w

·»

4b

σ\

\

m

\

00

55

*

4b

00

S

*

4b

55

4b

o

m

o

O

ux

o

O

4b

<—

4b

\

CM

O

\

'ť

o

'ί-

trx

ř-

o

UX

m

CM

ux

CM

ΙΛ

ο

t-

o

v—

O

9—

<T>

crc

CM

00

o

O

CO

CM

4b

CM

4b

CM

99

4b

o

KO

•b

ux

00

O

o

•b

4b

oo

in

oo

4b

co

m

•b

co

CD

cn

ux

\

ux

oo

\

UX

m

\

ux

co

σ?

ux

as

00

s

*—

CO

t-

řs

a

S

4b

\

4b

•b

·»

4b

\

99

4b

O

4b

irx

o

O

t-

't

oc

o

cn

•e

n

O

Oc

o

v—

CM

oo

σ\

cm

co

t—

o

t-

m

CO

m

O

CM

ux

ΓΊ

00

CM

ux

CM

·—

c-

m

9—

*—

·—

00

m

·—

«—

CO

I co CO ux

I m \o

CM i o M

300 3280/NH/, 21958/CN/, 2145w/CN/,

1630, 1588, 1551, 1500, 1410,

1332, 1309, 1254, 1230, 877,821

-19CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

175-6 3280/NH/, 2212/CN/, 1621,

1597, 1570, 1527, 1490, 1346,

1310, 1130/s/, 1110, 1090, 892,

829

-20CZ 282036 B6

X

4b o

4b trs

*b trs

4b o

4b m

4b trs

4b

o

4b o

4b u>

4b o

SO

o

m

CM

ř-

os

CM

O

00

os

o

1

SO

m

o

CO

trs

m

CM

Os

so

m

o

a o

X co

·“

*—

·“

4b

. *“

*“

OO

4b

·-

X

4b

trs

4b

O

4b

O

o

•M·

00

v

o

trs

on

O

o

OS

O

o

O

00

s

o

CM

'φ

00

o

*#·

so

00

4—

trs

CM

<o

CM

co

UJ

3

CM

us

m

CM

o

X

CSI

m

o

CM

-rt-

CM

O

trs

m

o

04

4—

m

CM

4—

4b

CM

r—

4b

4»

4

P

SO

O

o

O

>4

4b

•b

4b

r-

4b

r-

4b

4*

Φ

X

o

trs

co

o

trs

o

O

t-

trs

O

co

Q«

«

ej

4b

lí\

t—

CM

m

00

SO

00

«9

X

00

4·

4b

00

CM

o

4b

US

m

4—

4

04

so

os

trs

c—

CM

v*

o

CM

*-»

4-·

O

4—

tr>

ND

04

ř-

o

C-

o

X

Os

so

£

m

trs

CM

4—

•b

4b

•b

00

4b

r-

4b

co

Φ

cn

«*·

r-

<—

os

O

o

trs

O

US

O

>

00

CM

4—

*

4b

o

SO

Os

m

4b

o

m

4

£

os

trs

CM

trs

O

os

e

CM

trs

CM

trs

Φ >o

X «

·*>

4b

CM

·*

oš

CO t-

CM

*“

o co

CM

co OO

CO

X

4b

•b

4b

o

Os

co

Os

X

o

4b

O

trs

O

4b

O

4

SO

4—

CM

00

trs

o

00

U3

o

trs

OS

o

US

U>

O

Os

US

tí

m

E-

'M·

n

v—

00

m

us

CM

co

o

CM

trs

m

4—

αΓ

CM

M

CM

Os

J—1

m

—

·“

os

ΠΊ

*“

Os

00

m

·-

m

—

OS

<S p

O X

XD P

O
M3		•«4·
1	!	1
co	CM	CM
trs	Ό	CM
v—	»—	<—

-21 CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad Ar Rg Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm /»/ /°c/ o

4k

- M5

4k

•k

ux

t-

0

co

cn

CM

oo

cn

CM

0k

•k

cn

e—

ux

X

a—

4k

•k

00

n X

0 CM

aa

a»

ux

0

X

0

M>

O

UX

CM

co

«k

»—

a—

0

co

xt

co

ux

CM

0

VO

V^-

co

m

LXX

a—

v—

σχ

Τ-

a—

co

a~

«k

oo

X

•k

a.

Α

aa

•k

Z

aa

0

ux

•k

X

0

O

Q

CM

O

c-

0

M

n

M3

ux

X

UX

O

ux

cn

r-

X

^·

0

00

UX

CM

«—

r—

ox

0

ux

0

♦*»

σχ

a—

v—

a—

CM

·*

aa

•k

CM

ux

CM

•k

aa

CM

a*

aa

ux

O

0

CM

a—

0

UX

cn

0

M3

VO

U3

cn

•k

t—

UX

CM

cn

0

•k

aa

•k

UX

X

UX

CM

\o

CM

a—

X

a—

r—

co

©

2?

00

4k

aa

4k

X

4k

aa

X

•k

aa

0

ux

0

O

0

CO

σχ

00

UX

σχ

t~

cn

CM

e-

00

0

CM

cn

0

CD

CM

ux

cn

CM

xo

σχ

cn

*—

·—

cn

CM

a—

cn

σχ

		0
		a—
		1
CM	00	UX	c-
1	t	4k	1
	σχ	00	UX
M-	t-	0	M3

Y Y Y

2260, 2230, 1570, 1520, 1470,

1390, 1210, 1110, 1080, 1050,

1030

-22CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad Ar R~ R. Výtěžek Teplota Infračervené spektrum /cm /%/ /°c/

o	O	4b o	4b O	4b CN	4b O
co	CN		CO	OS		χί-	O		xt
xf	O		CN	co		ο	«—		CN
	4·—	4»	V	co	4b		*<—
		C-			O
4b	4b	CN	4b	4b		*	w		*
o	o	sO	»—	4-.	\o	o	IA		O
*—	xfr	··—	CM	M		v—	CO		o
ia	o					X*·	r—		•xf
		4b	r·					co
		\						ců
4b	4b	z	4b	4b	fe;	·.			·,
o	o	o	m	O	O	IA	Xf	4b	o	O
O	o	\	μ-	o	\	CN	IA	CN	Os	tA
ia		N5	ια	CM	Χί-	ia	CN	sO	Xí-	O
		O			ο		♦—	Os	4·	w—
		O			CN
4b	*	CN	4b	4b	CN		·.	4b	4b	4b
o	o		O	CM		o	IA	S£>	O	O
t-	o	4b	KO	M	4b	\O	CO	VO	t-	^4
so	CN		ia	CM	\	IA	CN	o	IA	4—
^x·	**	EC	«v	v··	pq	**	r—	^4
		Z			2
4b	4b	\	4b	4b	\	·*	4b	4b	4b	4b
o	o	IA	O	O	IA	O	ί-	CM	O	o
CN	ia	CO	00	KO	t-	Os	ο	·—	CM
CN	-N-	CN	M-	CM	CN	IA	o	4	CM	CM
CN	·—	O	4—	4“·	o	»—	«—		CM	4—

\|		o
tA	IA	IA	Č—	os
4b	4b	1	1	1
4—	CM	CO	IA	co
m-	M-	xf	O	o
4“	4—	4—		4—

169-70 3340, 2240, 1635, 1540, 1495

1320, 900

vo r—

-23CZ 282036 B6

Tabulka I (pokračování)

	in
r—	CO
1	IH
ε	T“
o
	o	m
g	m	<X>
3	5£>	r-
5-1	W—
•P
<u	o	o
04	co	m
W	vo	co
'Φ c	T“
Φ	o	o
>	o	σ>
i-l	CM	CO
<D	CM
>O (ti	··	*>
Lt	o	o
U-Í	o	00
c	co
M	m
(ti	než
4-5 O -	M
r-4 O	>cn
CLO	>U1	o
(1) —	>co
E-i	> CM
X Φ >N ><u ~ P <*> > at	Ύ	r
CM ca	B
P r <0 r—( Λί M >P	co
CU	e

+) pod výrazem Teplota se v předcházející části tabulky I rozumí teplota tání

-24CZ 282036 B6

Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulové vypočteno hmotnost nalezeno

C/%/ H/%/ N/%/ X/%/

ΙΛ	un	σ'	CM	t-	m	oo	m	o
CM	CM	m	UN	m			Ό	o
4¾	*	4»	4*	4*	•t	4*	*
σ»	ox	m	m	00	00	r*	C—	rn
		——		*~		v—	——	*”
		Ό	tr\					co
	tn	Ό	Ό	CM	CM		m	m
			·»	O	o	xo	<o	4»
		O	O	·,	4*	4k
σ>	θ'			σ'	σ'	00	CO
·*#·	σ'	CM	CO	CM	co	Ό	σ'	o
Ο-	t-	CM	CM	CM	CM	Ό	Ό	IT\
ν*	4*	4»	**		·*	4*	·,
m	m		'M·	•^·	•Φ	•Φ	•*4
ό			«—	e-	m	MD	t—
c—	co		•^·	o	o	CM
4¾	4*	·*	*	«.	*	4t	«*	·*
		αχ	σ\	co	co	σ'	σ»	ΠΊ
trs	m	IT\	irx	td	trs

Ό	σ'	CO
CM	M>	CM	rn	CM
4h	4b	w	«4
CM	CM	O		Ό
00	U>	w—	CM
CM	CM	m	m	CM
CM	H	m	rn
&<	O	fa		fa
CM	CM	CM	m	CM
Z	O	o	O	O
CM	CM	CM	CM	CM
O	Z	Z	Z	Z
·*—		m	tfX	w—
		·
z	Z	«	z	z
t	rn	trx	o	m
e—	4R·
ϋ	Q	o	o	ϋ

-25CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno

C/%/ H/%/ N/%/ X/%/

σ%		CM	m	IA
	irx	O	co	CM
		•b	4b	4b
		kO	IA	co
		CM 1	ΠΊ 1

kO	c—
kD	kO	CM		r-
4b	4b	r—	σ\	Ok
O	o	4b		4b
	v-	Ok 1	c- i	00

CM	o		m	IA
CM	m	kO		ia
4b	·.	*	4b	«»
		m i	m i	m
	IA		Ok	ia
	m	00	o	co
4»		e.	4b	4b
<A	σχ	o	M*	m
IA	ia	ia i	1	IA

Ok	IA		VO
KO	r—	r-	CM
4b	—	w	•b
CM	t-	•M·	CM
kO	o	IA
CM	m	m	n
rH			m
O	03
CM	CM	CM	cn
O	O	O	o
CM	CM	CM	CM
X	'Z,	X	X
·*
r·
x	X	X	K
m	m	m
v—	v—
o	o		o

IA

e

« a

β

•o a

ia a a a

IA

n

•o á

qp*

4»

4b

X

1

V»

CM

1

CM

1

CM

1

CM

mx

X

n\

X

<*ΊΧ

X

rH

m

·—

r-4

CM

00

CM

<—♦

t-

kO

í-l

m

CM

Q

kO

m

Q

kO

m

Q

kO

CM

m

Q

t—

CM

m

A

«*

4b

A

4b

A

4b

A

4b

O

c—

r-

*-

U

c-

t-

*-

O

t-

·—

O

c-

r-

·—

kO t— co

Ok

-26CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno

C/%/ H/%/ N/%/ X/%/

	xO 00 e» m CM	1	co 00 CM	o Sk kt CM	1	t
oo					σχ	00
	m	t-	CM	CM	CM
Sk		m	c—	XO	Sk	Sk
ďX	Sk	Sk		Sk	o	o
1	σχ	σχ	OO	co

ř-	σχ	trx	co	O		t-
o	m	·<·	O	5Γ-
Sk	Sk	Sk		Sk	Sk	Sk
i	m	m			xfr
	ICx	c-	ΙΓΧ	t-	\o	IÍX
	irx	m	m	<n	fr-	XO
Sk	Sk	Sk		Sk	Sk	Sk
	CM	CM	CM	CM		V—
ir\ i	ΙΓΧ	ICx	trx	ΙΓΧ	XO	\O

irx
CM
Sk	Sk
m	t
c-	σχ
CM	CM
	CM
	o
	CM
•m·
o	CM
m
X	O
r—	o

x	X
	m

o	o

kj-	\Q
XO	XO
	CM
	Sk
	CM
CM	C-
m	CM
h
ca
CM	M·
o	O
CM	CM
9a	X
m	CM
s*
X	X
-M·	•M·
	s—
o	o

X

x

1

X

1 X

X

CM

^s

1

w*»

CM

m

·*

CM

X

o

X

<nx

X

σχ

o

Ό·

ΙΓΧ

irx

řrt

kt

•kť

m

r-l Μ^-

00

o

CM

SQ

O

σχ

uq

trx

m

o

Q kt

r-

*—

Sk

s

Sk

J®

Sk

00

CM

o

00

t-

o

Q

t-

CM

·-

o r-

vo

CM

-27CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulové vypočteno hmotnost nalezeno

C/%/ H/%/ N/%/ X/%/

CM		CM	CO
CO		00	CO
4b		4b	4b	«k
CM	1	CM	CM	•Φ	1
				1
CM		m	O	O		trx
·—		v—		XO		trx
		4b	«b	«k		A
O	1	o	o	o	1	XO
				*“
m		M·	t-			ř-
t-		C-	t-	s		m
*		4b	4b	aa		4b
	1	M·	v	m	1	M
ř-		XO	σχ	σχ
t-		C-	xo	o		CM
4b		4b	4b			4b
O		O	O	σχ		xo
XO	1	XO	XO	trx	1	XO

	rn		X	CM	M·	X	e
X	X	X	«Q	X	X	n
ΙΓΧ	CM	CM	4b	Γ—	4—	4b	X
m	CM	O	sc		o		CM
4b	4b	4b		4b	4b		4b
c-	CM		X			X	CM
			o			σχ
			CM	•4b'	• 4b	<n	•4b

1 W

w

K

w

«

w

«

4b

CM

m

CM

1

*·

1

<4·

mx

X

4

rH <

M·

o

CM

t~

σχ

O

o

σχ

O

'V

X

Q

m

CM

t-

CM

w

co

4“

ω

t>-

σχ

A *

4b

s

*

4b

s

4b

a

4b

O c-

m

·—

A

e-

t-

CM

A

C-

CM

A

O

-28CZ 282036 B6

M3 on CM I on *» on tA 04

4*

CA

CO «b

CA I tIA

CO •b

CA I

I


O ti	o až
Φ	c
P	®
XJ	N
o	Φ X
a	rH SR
ř>>	β \
>	ti O

MB ► o

rH

O o ti P

CA on •b m i ia ia tA I on c— ca CM

I

CA CD I

I

ΙΑ I <A CO I

CM	on
t—	t-
•b	4b
o	O
		on 04
Γ—	CA	4b
M·	on	e-
4b	•k
oo	co
IA	cO	pq
O
«.	4b	O
on	on	ti Φ P
tA	^-	XJ
00	0-	o
*	4b	a
o	o	>»
tA	IA	►

•b

CM *

CO CA 04

CO 04 •b

-Φ CM

O

O on on

CM O m

Pq <—< Q

O ^· Q~

— tti as

«	X	X
4b	co	o
as	CO	CM
	4b	•b
X	t-	CM
Γ-
ΙΑ	•4b	• •k

IA »·» ·» ·» w ·*

	•b as	4b as	•k K
1			•M-
	X	X	X
o	CM	co	*—
a	Φ—	on	σ\
2	•b	4b
P	00	t-	o

•4b »4b * 4b < ® ® « \ \ * — 04 as co cm *b 4b

X f~ cm CA ««b »4b

W 4b «b w as os

O on c— r03 04 co o Jg 4b «b * fi ffl > -

CA	o	V—
	04	CM

CM CM on 04

-29CZ 282036 B6

		ř-	c-	t-
		cn	CM	•e	o
		4b	4*	4*	m
1	1	00	00		4b
*“		m i	r-	t
c-	CM				U3
CM	m	m	M-		r-
4*	«b	o	O	'xO	4b
04	CM	4b	4«	•b	O
		ox	αχ	r- i		1

		X	o	t-	CM	o	M3	o
		3Λ	m	m	CM	m	trx	o
o		X	·»	«*	·*	*	4»	4b
c	O	«	irx	irx	xt	M-	m i	IfX
4	ti
P	Φ
XJ	N		T—	o	C-	O	c—	v—
o	<9	X	M·	•M·	O	O	\o	XO
O.	iH	íR	*·	·*	·*		4b	•b
>>	0	X	co	CO	00	co	irx
í>	ti	ϋ	xo	XO	irx	ux	Μ 1	V0

trs	co	CO	t-
CM .	CM	v	CM
A	4b	4b	4b
ao	O	co	O
CM	·—		MJ
CM	m	m	CM

ΊϊΊϊ3ϊ	4— Ό
4b 4b 4b M ® ®	4b 1 W
CM — -Φ X X X	CM mx
m t— σ\ trx «- o	Η σχ o irx

-30CZ 282036 B6

	íS
O	X
β	O X
®	c
•P	®
X)	N
o	® X
Q.	r-<
>>	« X
►	β ϋ

Tabulka I /pokračování/

m XO

XO tr\ «k

M· I m m ®k

ICX I

n o	σχ	OO
β	CM	CM
P	«k	•k
o	c-	XO
S	XO	CM
Λ	CM	m

'σ' ♦•k «k «k «k

X	X	X	X
®	CM	CM	CM
•k	X	X	X
x	CM	kt	m
Φ··		m	m
X	«k	®k

š i i i >

•k ek «k «k

1	X	X	X	X
	CM	CM		CM
n\	X	X	X
rH	CM	tA	ia	XO
8	ia	σχ	»—
«k	k	«k	•k
o	t-	t-	CM

oo OJ •k & CM

I I xo trs •k

Z I

I •k σχ xo t oo

CM •k

CM

	Wk 4k	•®k 'ϊ'ζ •k «k
Wk	X	X	X
\		m
a	X	X	X
•k	XO	CM	co
X	CM	on	o
	«k	«k	•k
X	t-	CM	*—
tA
XO	•«k	Wk	••k

o 'ěJ 'éÍ

	X	X	X
1	CM
	X	X	X
o	t-	C-	σχ
	m «k	σχ •k	•k
o	Č-	XO	CM

o -on m

-31 CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno

C/%/ H/%/ N/%/ X/%/

XO m

Sk tXO

trx Sk	irx	ec—	oo t-
	Sk		Sk	•k
— 1	00	1	σχ	σχ
CM	00		co	m
00 Sk	m Sk		o	σχ
tí\ 1	m	1	c	rí·
	CM		Φ +»	cn
	CM		o	σχ
Sk	Sk		Λ
σχ	Φ—	1	>>	σχ
xo i	US	>	χο

XO •k o

CM

CM •k

ITX I

XO

Sk

XO

XO I

CM

Sk

CM <·

CM

CM m •k

CM m σχ CM

Sk xo co CM σχ CM o

CM

CM O

CM 3!

'Φ ϋ

	o	•ek	X a	Q
ssk				X		Sk
				a		ac
σ\	•k	•Sk		Sk
Sk	o*	o	•Sk	ac		X
e*	X		X	m		m
\0	σχ	Sk	a	X		XO
	m	o	Sk	CM		Sk
	•k	CM	«	CX		US
••k	σχ		CM	Sk	•Sk		•ék
	CM		X	m	X		X
US		•«k	IÍX	Sk	N	s«k	n

CM

t-

··

M·

1

Sk

oo

00

X

t—

CM

XO

CM

σχ

ac

H

xo

Sk

•ek

•«k

• Sk

e~

v—

CM

•o

oo

•Sk

• Sk

trx w·

X Ό

cn ·—

Sk yw

Sk

X

X o

Sk σ

Sk

'Ž

'á

1

Sk

X

·>—

CM

Sk

•k

ac

aa

ac

««h

N

|

Sk

ac

CM

ac

• Sk

CM

1

CM

cn

\

X

r-

σχ

m

1

X

rH

XO

σχ

·,

o

σχ

r“i

o

σχ

trx

o

CM

Q

XO

v—

*—

co

m

•k

Q

m

v—

irx

o

co

σχ

trx

ň

Sk

«k

Sk

m

H

trx

A

Sk

39

Sk

o

ř~

CM

»—

·—

O

·—

CM

t-

oo

O

r-

CM

ΙΓΧ m m

-32CZ 282036 B6

i

I

		Ox ΙΓΧ	c*-	M“	04 O
o	\	b	4b	·*
a	O X	ΙΑ 1	t	tr\ i	trx
®	ti
P	Φ
50	N	σχ	t-	σ\	o
o	•	M·	c—	CM	co
Q>	H	·»	Vb	·*	«.
>»	S	CM	O		σχ
	ti U	XO I	XO 1	\0 1	irx
xs
>
o	P
3	a o		04		o
44	ti	m	t—	m	m
Φ	P	«*		«b	*
iH	o	00	XO
o		co	c~-	o	o
3	X	04	04	CM	m

I

I o Φ h o N >

Tabulka I /pokračování/

I ti P

Q. « t

Ό a

V»

o		a	a	—	0	a	H	o		a
«Μ	4b	4b	4b		4b	4b	4b	v—	4b	4b	4b
	x	X	X		X	X	X		X	X	X
1		V—		1		m		1	CXI	ΟΊ	·<
	X	\	X		X	X	X		X	X	X
o	04	ΙΓΧ	σχ	O	ν-	o	co	o	04	CXI	XO
	04	σχ	«—	cg	αό	m	σχ	29	irx	ΙΓΧ	o
3	4b	«b	4b	3	4b	4b	4b	3	4b	4b	4b
P	r~	XO	04	P	t-	CM	O	P	ř-	04

xo m

O ΓΊ

X

IÍX

X					• 4b
				X
				X
o				• 4b	1
		• 4b		X
		X		CXI
		XO		X	r4
		1		o	>»
		X		1	a
		•b		rH	o
• 4b		N			ti
X	• 4b	X	♦4»	X	CL
X	X	CXI	X	•P	O
1	tfX 1	N	CXI I	Φ 4b	3
a	X	4b	X	N	>»
«*	4b	N	4b	X	o
X	N	X	N		4b
»—	X	σχ	X	4b	s
X	σχ	K	CXI	ι-
CXI	II		It	η	X
co		4b	►o	»3
4b	4b	Ό	4b	•b	X
4—	Ό	Ό	Ό	cr	XO
	4b	4b	4b	4b
1	X	X	X	X	4b
v—			CM	CM
	X	X	X	X	1
o	o	r—	m		co
cg	o	c*	XO	σχ	CM
3	4b	4b	4b	4b	4b
P	oo	r*	0-	CM	CM

0-	co	σχ
on	on	m

-33 CZ 282036 B6

I

Tabulka I /pokračování/

Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno

C/%/ H/%/ N/%/ X/%/

P-		'V
trx		XO
*
t		o
V—	1	OJ	1		1	1	1
					OJ		m
•'t·		'í·		ν-	r-		X0
<43		04		αό	*>		•k
·»		•k		«*	1A
00	1	ρ-	1	ca	—	•
				X

				X
Ό		ω		fe	O		XO
Ό		m			σ\		irx
*		4k		o			«k
	1	m	1	c	’Φ	I	’φ
				•
				•P
Ό		ΟΊ					on
04				o	’Φ		trs
•k		•k		o.	•k		«k
OX		XO		>>	c-		00
ΙΛ	1	•m·	1	►	KO	l	trx

I

I on

-'ίου

ΟΊ cr>

— ío on ca 04 * pΌ 04

on
	o
04	CM
O	X
04	04	04	xf
&	Ěk	O	O
on	fa	0Ω	m
	CQ
lí\	on	on	on
			v—
X	x	X	x
XO	urx	trx	-M

o	o	ϋ	o

• «k

X

4-> ® +»

eab X Ό

•ek X a

á

• •k

••k 'ζ'δ

««k X Ό

i

• •b X Ό

£ « A

Sk

«b

4k

♦a

A

«k

4k

•Sk

Sk

’ etk

•k

*k

X

x

X

a

04

m

M·

M

m

CM

a

CM

a

CM

·»

X

«k

X

«b

X

Sk

X

m

on

ΙΓΧ

X

m

Wx

t-

X

ρ-

O

X

o

CM

un

v—

on

V“

οή

——

CM

X

«k

•k

Ok

X

•k

X

•k

·>

X

•k

«b

σχ

t-

CM

o-

CM

ir\

p-

CM

CA

r-

CM

σχ

r-

t-

Ό

•b

·«*

b«k

••k

«k

••k

Mk

• Sk

•k

••k’

•w

•b

•ak

>Ok

XO

X o

X a

trx

X n

X a

XO

X Ό

X a

XO

X o

X Q

ak

«k

•k

«k

*

•k

«·

•

1

X

x

1

X

1

X

t

X

on

v··

ΟΊ

CM

m

-'t

04

on

Tt

X

onX

X

onX

X

onx

X

fi

σχ

ρ-

r4

*φ

CM

m

rH

Ό

Ok

00

r-t

on

CM

00

Q

XO

οή

a—

ϋ

ΙΑ

m

on

Q

P-

m

♦—

y

on

•M-

A

•k

A

•k

A

•b

«k

•k

A

•k

•

O

0-

on

ou

U

CM

—

O

P-

on

o

00

on

—

-34CZ 282036 B6

Tabulka I /pokračování/

Příklad NMR-apektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno

C/%/ H/%/ N/%/ X/%/

cr> IfS

4* co I

CM

O

I

CM

CM trs trs i co CM

4» so CM m

cm

CM I co r4« c- i

M· m i m

4* m trs t

Os CM

4» o SO m

co co CM I

Ό m w

CO I trs •Μ· I

ITS cm trs i

CM

4k trs m m

	e	Eí		Eí				4¾	n
	4*	4*	··*	4»	*	♦4*	«*	SC	4*
κ		w	X	«	s	X	W	rn	w
v·	m	CM	«	m	CM		V“	X	m
X	X	X	*	X	·* X	4k	X	o	X
m	CM	t-	tc	UJ	X	K		m
m	·—			M·	n m	V—	*—	4h

CDC1₃ - 15,82/1H,e,OH/; C^H^CIN^ 290,75 61 ,97 5,20 9,63 12,19

7,57/1H,s,HH/;

7,31-7,26/3H,m,aromatic./;

•V tfX 'Φ -v

-35CZ 282036 B6 dP

X dP

Z αχ n CN O

Příklad NMR-spektrum Vzorec Molekulová vypočteno hmotnost nalezeno dP

X dP

O xr σχ xr xr <r xr co o r> r~

o co co CN w

CN rCN xr O

CN Z

CN

X

N*

X u i

		k.
4·**»		4—k
CN r~1	r-H	cn
X	>1		X	—-*
u	£X	a	O	E	Ό
1	O	o	\|
	M			X	X
	o·	04	f-4	xr	CN
>x	0	o	>1	X—	v
X		r-H	X	CO	CO
44	44	44	44	αχ	co
<D		>n	a>
	O	O		o	r*
N	*		N
X	£	e	X
co		*	CO
II	X	X	U
	T—	xr
		x^p			*
	X	o	44		E
	O	T—
X		K	X		X
CN	CN		m	1	*—
	1	1			k—<*
in	co	o	XT	O	CN
	r—	m	CN	ω	CN
	*			£
CN	CN		v—	Q	CN

N·

7,70(2H,d), 7,87(2H,d),

7,91(2H,d), 11,58(1H,s)

-36CZ 282036 B6

Příklad 50

Připraví se tablety, mající následující složení:

- sloučenina z příkladu 1 120 mg

- pomocná farmaceutická látka, doplnit na 150 mg /pomocná farmaceutická látka: laktóza, škrob, talek, stearát hořečnatý/.

Příklad 51

Připraví se tablety', mající následující složení:

- sloučenina z příkladu 2 20 mg

- pomocná farmaceutická látky, doplnit na 150 mg /pomocná farmaceutická látka: laktóza, škrob, talek, stearát hořečnatý/.

Farmakologická aktivita

Metody biochemických testů

1. test

Edém krysí tlapky, indukovaný carrageninem

Jednu hodinu po perorálním podání testované sloučeniny nebo pouze vehikula /slepý pokus/ skupinám krys /n = 6-12, samečci CFHB o tělesné hmotnosti mezi 160 a 180 g/ se krysám injikuje do polštářku pravé zadní tlapky 1 mg carrageninu, rozpuštěný v 0,2 ml fyziologického roztoku. Do levé zadní tlapky se krysám injikuje pouze referenční fyziologický roztok. O tři hodiny později se vyhodnotí reakce na carragenin /otok tlapky/.

2. test

Edém myší tlapky při hypersenzibilitě retardovaného typu

Skupiny myší /n = 8 až 10/ /samečci CD-1 s tělesnou hmotností mezi 25 a 30 g/ se senzibilizují subkutánní injekcí 1 mg bovinního sérového albuminu /methylovaného/ v objemech 0,2 ml fyziologického roztoku/emulze FCA /kompletní Freundovo adjuvans/. Negativním kontrolním skupinám se injikuje pouze fyziologický roztok/emulze FCA. Otoková reakce tlapky se vyhodnotí 24 hodin po aplikaci 0,1 mg methylovaného bovinního sérového albuminu v objemech 0,05 ml fyziologického roztoku na polštářek pravé zadní tlapky sedmý den po senzibilizaci. Do levé zadní tlapky se zvířatům injikuje referenční fyziologický roztok. Testované sloučeniny nebo pouze vehikulum /slepý pokus/ se podávají perorálně čtvrtý, pátý a šestý den a dvakrát denně sedmý den /jednu hodinu před a 6 hodin po aplikaci methylovaného bovinního sérového albuminu.

3. test

Edém krysí tlapky při hypersenzibilitě retardovaného typu

Skupinám krys /n = 8 až 12, samečkové CFHB s tělesnou hmotností mezi 160 a 180 g/ se

-37CZ 282036 B6 subkutánně injikuje do úpatí ocasu 0,1 ml FCA /kompletní Freundovo adjuvans/, čímž se krysy senzibilizují. Negativním kontrolním skupinám se injikuje nekompletní Freundovo adjuvans. Otokové reakce tlapky se vyhodnotí 24 hodin po aplikaci 0,4 mg antigenového extraktu Mycobacterium tuberculosis v objemech 0,2 ml fyziologického roztoku na polštářek pravé zadní 5 tlapky sedmý den po senzibilizaci. Do protilehlé zadní tlapky se injikuje referenční fyziologický roztok.

Testované sloučeniny se podávají perorálně jednou denně čtvrtý, pátý a šestý den a dvakrát denně sedmý den /1 hodinu před a 6 hodin po antigenové výzvě/.

Výsledky výše uvedených testů jsou uvedeny v následující tabulce II. Použité dávky jsou uvedeny v jednotkách mg/kg p.o..

Tabulka II

Příklad	Test 1	Test 2	Test 3
	Inhibice /%/	Dávka	Inhibice /%/	Dávka	Inhibice /%/	Dávka
1	17	/50/	85	/30/	53	/10/
2	63	/50/	55	/100/	25	/50/
3	43	/50/	4	/100/	-1	/50/
4	31	/50/	58	/100/	19	/50/
5	44	/55/	79	/30/	46	/10/
6	12	/50/	76	/30/	74	/3/
7	32	/50/	64	/30/	61	/3/
8	17	/50/	69	/30/	53	/3/
9	39	/50/	85	/30/	104	/3/
10	32	/50/	64	/30/	30	/10/
11	35	/50/	86	/100/	66	/50/
12	48	/50/	47	/30/	39	/10/
13	31	/50/	79	/100/	22	/10/
14	-26	/50/	74	/100/	49	/10/
15	34	/50/	54	/30/	67	/50/
16	46	/50/	87	/30/	68	/10/
18	26	/50/	73	/30/	47	/10/
19	24	/50/	37	/30/	64	/50/
20	31	/50/	41	/30/	42	/10/
25	38	/50/	81	/30/	59	/10/
26	-4	/50/	58	/100/	30	/10/
27	32	/50/	62	/30/	41	/10/
28	2	/50/	66	/30/	50	/10/
30	8	/50/	47	/10/	23	/30/
33	7	/50/	90	/3/	39	/30/

-38CZ 282036 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3-CykloaIkylpropanamidy obecného vzorce I ve kterém

Ri znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

R₃, R4, R₅, R« a R₇, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alko.xy-skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu -(CH₂)_m-CF₃, skupinu -O-(CH₂)_m-CF₃ nebo skupinu -S-(CH₂)_m-CF₃, ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 3, skupinu -CF₂-Hal, skupinu -OCF₂-Hal, skupinu

- (CF₂)_n nebo - O (CF ₂)_n C nebo skupinu -O(CF₂)_n-CF-Hal₃-CF₃, ve kterých n znamená celé číslo od 1 do 3, Hal] a Hal₂, které jsou totožné nebo odlišné, jakož i Hal a Hal₃, znamenají atom halogenů, nebo

R₃, R4, R₅, R^ a R₇, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají nitro-skupinu, azido-skupinu, nitrilo-skupinu nebo skupinu -CO-R', ve které R' znamená hydroxy-skupinu nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

R4 a R₅ tvoří dohromady skupinu -O-CH₂-O-, jejich tautomemí formy ajejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
2. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R₃, R4, R₅, R^ a R₇, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, methoxy-skupinu,

-39CZ 282036 B6 methylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, trifluormethylthioskupinu, pentafluorethylovou skupinu, bromdifluormethoxy-skupinu, acetylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu nebo nitrilovou skupinu, nebo R| aR_s tvoří dohromady skupinu O-CH₂-O, R₂ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Ri má výše uvedený význam, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
3. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Rj znamená cyklopropylovou skupinu, R₂ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R₃, R,, R₅, R^ a R₇, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
4. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 1 z množiny, zahrnující l-(4-nitrofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-kyanofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlor-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril, l-(4-kyano-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-chlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklobutyl-2-oxopropionitril, l-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopentyl-2-oxopropionitril, l-(4-fluorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-bromfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

1 -(4-j odfeny lkarbamoy l)-2-cyklopropy 1-2-oxopropion itri 1, l-(3,4-dichlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-brom-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

1- (3,4-methylendioxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-chlorfenyl)propionamid, l-(4-chlor-2-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,4-difluorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(fenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-jod-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-fluor-3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-methyl-4-nitrofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

1- (3-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-kyanofenyl)propionamid a 2-kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-(4-nitrofenyl)propionamid.
5. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 1 z množiny, zahrnující l-(4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,5-dichlorfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3,4-dimethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(3-chlor-4-methylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril, l-(4-methylthiofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril,

-40CZ 282036 B6

1- (3-methyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oxopropionitril a

2- kyano-3-cyklopropyl-3-oxo-N-methyl-N-(4-brom-3-methylfenyl)propionamid.
6. Způsob přípravy 3-cykloalkylpropanamidů obecného vzorce I podle nároku 1 ajejich adičních solí, vyznačený t í m , že se sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém R?, R₃, R4, R5, R« a R₇ mají výše uvedený význam, uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce III (ΠΙ), nebo s jejím funkčním derivátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém R₇, R₃, R4, R₅, R$ aR₇ mají výše uvedený význam, která se potom uvede v reakci s hydridem sodným, případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým je imidazol, a potom se sloučeninou obecného vzorce V

Hal-CO-R] (V), ve kterém Hal znamená atom halogenu a Ri má výše uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, který se izoluje a případně převede na sůl.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se připraví 3-cykloalkylpropanamidy, uvedené v nároku 4.

-41 CZ 282036 B6
8. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se připraví 3-cykloalkylpropanamidy, uvedené v nároku 5.
9. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou obecného vzorce III nebo s funkčním derivátem této kyseliny provádí v přítomnosti diisopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, že funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III je kyanoacetylchlorid, připravený in sítu reakcí kyseliny kyanooctové a chloridu fosforečného, a že reakce sloučeniny obecného vzorce IV s hydridem sodným se provádí v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran.
10. 3-Cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální organickou bází jako léčivo.
11. 3-Cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároků 2 a 3 nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou bází jako léčivo.
12. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 4 jako léčivo.
13. 3-Cykloalkylpropanamidy obecného vzorce I podle nároku 5 jako léčivo.
14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje 3cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou bází.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 3-cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároku 4.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 3-cykloalkylpropanamid obecného vzorce I podle nároku 5.

Konec dokumentu