DE60211149T2 - Pyrimidinderivate zur verwendung als selektive cox-2 inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin.
  • Es wurde kürzlich entdeckt, daß das Enzym Cyclooxygenase (COX) in zwei Isoformen existiert, COX-1 und COX-2. COX-1 entspricht dem ursprünglich identifizierten konstitutiven Enzym, während COX-2 schnell und leicht durch eine Anzahl von Agenzien induzierbar ist, die Mitogene, Endotoxin, Hormone, Zytokine und Wachstumsfaktoren einschließen. Durch die Wirkung von COX erzeugte Prostaglandine besitzen sowohl physiologische als auch pathologische Rollen. Es wird allgemein angenommen, daß COX-1 weitgehend verantwortlich für die wichtigen physiologischen Funktionen wie Aufrechterhaltung der gastrointestinalen Integrität und den Niederblutfluß ist. Im Gegensatz wird angenommen, daß die induzierbare Form, COX-2, weitgehend verantwortlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen ist, wenn eine schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Agenzien wie inflammatorische Mittel, Hormone, Wachstumsfaktoren und Zytokine auftritt. Ein selektiver Inhibitor von COX-2 würde daher antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften ohne die potentiellen Nebenwirkungen besitzen, die mit der Inhibierung von COX-1 assoziiert sind. Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die sowohl hochwirksame als auch selektive Inhibitoren von COX-2 sind.
  • WO 98/03484 (Merck Frosst Canada Inc., 29. Januar 1998) offenbart substituierte Pyridine als nützlich in der Behandlung von COX-2-vermittelten Krankheiten aufgrund ihrer selektiven Inhibierung von COX-2 gegenüber COX-1.
  • US 3,592,895 (Walter Hepworth et al., 13. Juli 1971) offenbart Pyrimidinderivate als antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Mittel.
  • WO 01/38311 (Glaxo Group Limited, 31. Mai 2001) offenbart Pyrimidinderivate als hochwirksame und selektive Inhibitoren von COX-2 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz, Fieber und Entzündung von einer Vielzahl von Zuständen und Krankheiten.
  • WO 01/58881 (Glaxo Group Limited, 16. August 2001) offenbart Pyrimidinderivate als hochwirksame und selektive Inhibitoren von COX-2 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz, Fieber und Entzündung von einer Vielzahl von Zuständen und Krankheiten.
  • Die Erfindung stellt daher die Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00020001
    worin:
    R1 n-Butyl ist;
    R2 CF3 ist;
    R3 Methyl ist.
  • Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Isomeren der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Derivate umfaßt, einschließlich aller geometrischen, tautomeren und optischen Formen und Mischungen davon (z.B. racemische Mischungen).
  • Die Erfindung stellt die folgende Verbindung bereit: 2-Butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindung der Formel (I), zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen gedacht sind, versteht es sich, daß sie jeweils in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt werden, z.B. wenigstens 50 % rein, besonders geeignet wenigstens 75 % rein und bevorzugt wenigstens 95 % rein (% sind auf Gew./Gew.-Basis). Unreine Zubereitungen der Verbindung der Formel (I) können zur Herstellung der reineren Formen verwendet werden, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Obwohl die Reinheit der intermediären Verbindungen der vorliegenden Erfindung weniger kritisch ist, wird es leicht verständlich sein, daß die im wesentlichen reine Form wie für die Verbindung der Formel (I) bevorzugt ist. Wenn möglich, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt in kristalliner Form verfügbar.
  • Wenn man einige der Verbindungen dieser Erfindung kristallisieren läßt oder sie aus organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden, kann das Lösungsmittel der Umkristallisation im kristallinen Produkt vorhanden sein. Die Erfindung schließt in ihrem Umfang solche Solvate ein. In ähnlicher Weise können einige der Verbindungen dieser Erfindung aus Lösungsmitteln, die Wasser enthalten, kristallisiert oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen kann Hydratwasser gebildet werden. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen, die variable Mengen von Wasser enthalten, ein, die durch Verfahren wie die Lyophilisierung erzeugt werden können. Zusätzlich können unterschiedliche Kristallisationsbedingungen zur Bildung unterschiedlicher polymorpher Formen von kristallinen Produkten führen. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang alle polymorphen Formen der Verbindung der Formel (I) ein.
  • Verbindungen der Erfindung sind hochwirksame und selektive Inhibitoren von COX-2. Diese Aktivität wird durch ihre Fähigkeit zur selektiven Inhibierung von COX-2 gegenüber COX-1 veranschaulicht.
  • Angesichts ihrer selektiven COX-2-inhibitorischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von Interesse zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere in der Behandlung des Schmerzes (sowohl chronisch als auch akut), des Fiebers und der Entzündung einer Vielzahl von Zuständen und Krankheiten, die durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt werden. Solche Zustände und Krankheiten sind allgemein fachbekannt und schließen ein: rheumatisches Fieber; Symptome, die mit Influenza oder anderen viralen Infektionen assoziiert sind, wie z.B. Erkältung; lumbaler Rückenschmerz und Nackenschmerz; Kopfschmerz; Zahnschmerz; Zerrungen und Spannungen; Myositis; sympathisch aufrechterhaltener Schmerz; Synovitis; Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis; degenerative Gelenkkrankheiten, einschließlich Osteoarthritis; Gicht und Bechterew-Krankheit (anhylosierende Spondylitis); Tendinitis; Bursitis; hautbezogene Zustände, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis; Verletzungen, wie Sportverletzungen und diejenigen, die aus chirurgischen und dentalen Verfahren entstehen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von neuropathischem Schmerz. Neuropatische Schmerzsyndrome können sich nach neuronaler Verletzung entwickeln, und der resultierende Schmerz kann für Monate oder Jahre anhalten, selbst nachdem die ursprüngliche Verletzung geheilt ist. Eine neuronale Verletzung kann in den peripheren Nerven, den Dorsalwurzeln, im Rückmark oder bestimmten Regionen im Hirn auftreten. Neuropathische Schmerzsyndrome werden traditionell gemäß der Krankheit oder dem Ereignis klassifiziert, das sie herbeiführte. Neuropathische Schmerzsyndrome schließen ein: diabetische Neuropathie; Ischiassyndrom; nichtspezifischer lumbaler Rückenschmerz; multipler Skleroseschmerz; Fibromyalgie; HIV-bezogene Neuropathie; Neuralgie, wie post-herpetische Neuralgie und Trigeminusneuralgie; und Schmerz, das aus physischem Trauma, Amputation, Krebs, Toxinen oder chronischen inflammatorischen Zuständen resultiert. Diese Zustände sind schwierig zu behandeln, und obwohl bekannt ist, daß mehrere Wirkstoffe eine beschränkte Wirksamkeit besitzen, wird eine vollständige Schmerzbekämpfung selten erreicht. Die Symptome von neuropathischem Schmerz sind unglaublich heterogen und werden häufig als spontaner reißender und blitzartiger Schmerz oder anhaltender brennender Schmerz beschrieben. Zusätzlich gibt es Schmerz, der mit normalerweise nicht-schmerzhaften Eindrücken assoziiert ist, wie "Ameisenlaufen" (Parästhesien und Dysästhesien), erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Berührung (Hyperästhesie), schmerzvolle Empfindung nach harmloser Stimulation (dynamische, statische oder thermische Allodynie), erhöhte Empfindlichkeit gegenüber gesundheitsschädlichen Reizen (thermische, kalte, mechanische Hyperalgesie), fortgesetzte Schmerzempfindung nach Entfernung der Stimulation (Hyperpathie) oder eine Abwesenheit oder ein Mangel an selektiven sensorischen Leitungsbahnen (Hypoalgesie).
  • Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von anderen Zuständen, die durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt werden.
  • Zum Beispiel inhibieren die Verbindungen der Erfindung die zelluläre und neoplastische Transformation und das metastatische Tumorwachstum und sind daher nützlich in der Behandlung von bestimmten kanzerösen Krankheiten, wie Darmkrebs und Prostatakrebs. Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich in der Reduzierung der Anzahl von adenomatösen kolorektalen Polypen und reduzieren daher das Risiko der Entwicklung von Darmkrebs. Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von Krebs, der mit der Überexpression von HER-2/neu assoziiert ist, insbesondere Brustkrebs.
  • Verbindungen der Erfindung verhindern ebenfalls neuronale Verletzung durch Inhibierung der Erzeugung von neuronalen freien Radikalen (und damit oxidativem Streß) und sind deshalb von Nutzen in der Behandlung von Schlaganfall; Epilepsie; und epileptischen Anfällen (einschließlich Grand mal, Petit mal, myoklonischer Epilepsie und partiellen Anfällen).
  • Verbindungen der Erfindung hemmen ebenfalls die Prostanoid-induzierte Kontraktion der glatten Muskulatur und sind daher von Nutzen in der Behandlung von Dysmenorrhoe und vorzeitigen Wehen.
  • Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von Leberkrankheit, wie z.B. entzündliche Leberkrankheit, z.B. chronische virale Hepatitis B, chronische virale Hepatitis C, alkoholische Leberverletzung, primäre biliäre Zirrhose, Autoimmunhepatitis, nichtalkoholische Steatohepatitis und Lebertransplantatabstoßung.
  • Verbindungen der Erfindung inhibieren inflammatorische Prozesse und sind deshalb von Nutzen in der Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis und Duktulusatmung; gastrointestinalen Zuständen, wie entzündliche Darmkrankheit, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulzeröse Kolitis; und von Entzündung bei solchen Krankheiten wie Gefäßkrankheit, Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastische Anämie, Hodgkin-Krankheit, Sklerödem, Typ I-Diabetes, Myasthenia gravis, multiple Sklerosis, Sarkoidose, nephrotisches Syndrom, Bechet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Konjunktivitis und Myokardischämie.
  • Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von ophthalmischen Krankheiten, wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis und von akuter Verletzung des Augengewebes.
  • Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von kognitiven Störungen, wie Demenz, insbesondere degenerative Demenz (einschließlich senile Demenz, Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankheit, Huntington-Chorea, Parkinson-Krankheit und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit), und vaskuläre Demenz (einschließlich Multiinfarktdemenz), sowie Demenz, die mit den Intrakranialraum besetzenden Läsionen, Trauma, Infektionen und verwandten Zuständen (einschließlich HIV-Infektion), Metabolismus, Toxinen, Anoxie und Vitaminmangel assoziiert ist; und milde kognitive Beeinträchtigung, die mit dem Altern verbunden ist, insbesondere altersbedingte Gedächtnisbeeinträchtigung.
  • Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von Störungen, die durch ein gastroprokinetisches Mittel gelindert werden. Störungen, die durch gastroprokinetische Mittel gelindert werden, schließen Ileus ein, z.B. post-operativen Ileus und Ileus während Sepsis; gastroösophageale Rückflußkrankheit (GORD oder ihr Synonym GERD); Gastroparese, wie diabetische Gastroparese; und andere funktionelle Darmstörungen, wie nicht-ulzeröse Dyspepsie (NUD) und nicht-kardialer Brustschmerz (NCCP).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereit.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Behandlung eines Zustands bereit, der durch COX-2 vermittelt wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einem Zustand leidet, der durch COX-2 vermittelt wird, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Patienten umfaßt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einer inflammatorischen Störungen leidet, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Patienten umfaßt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Therapeutikums zur Behandlung eines Zustands bereit, der durch COX-2 vermittelt wird.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Therapeutikums zur Behandlung eines inflammatorischen Störung bereit.
  • Es versteht sich, daß ein Verweis auf Behandlung sowohl die Behandlung von etablierten Symptomen als auch die prophylaktische Behandlung einschließt, wenn nichts anderes explizit angegeben ist.
  • Man wird einsehen, daß die Verbindungen der Erfindung vorteilhaft in Verbindung mit einem oder mehreren anderen Therapeutika verwendet werden können. Beispiele für geeignete Mittel zur adjunktiven Therapie schließen ein: einen 5HT1-Agonisten, wie ein Triptan (z.B. Sumatriptan oder Naratriptan); einen Adenosin-A1-Agonisten; einen EP-Liganden; einen NMDA-Modulator, wie einen Glycin-Antagonisten; einen Natriumkanalblocker (z.B. Lamotrigin); einen Substanz-P-Antagonisten (z.B. einen NK1-Antagonisten); ein Cannabinoid; Acetaminophen oder Phenacetin; einen 5-Lipoxygenaseinhibitor; einen Leukotrienrezeptor-Antagonisten; ein DMARD (z.B. Methotrexat); Gabapentin und verwandte Verbindungen; ein tricyclisches Antidepressivum (z.B. Amitryptillin); einen neuronenstabilisierenden antiepileptischen Wirkstoff; einen monoaminergen Aufnahmehemmer (z.B. Venlafaxin); einen Matrixmetalloproteinaseinhibitor; einen Stickoxidsynthase-(NOS)-inhibitor, wie z.B. einen iNOS- oder einen nNOS-Inhibitor; einen Inhibitor der Freisetzung oder Wirkung von Tumornekrosefaktor α; eine Antikörpertherapie, wie z.B. eine monoklonale Antikörpertherapie; ein antivirales Mittel, wie z.B. einen Nukleosidinhibitor (z.B. Lamivudin) oder einen Immunsystemmodulator (z.B. Interferon); ein opioides Analgetikum; ein Lokalanästhetikum; ein Stimulans, einschließlich Koffein; einen H2-Antagonisten (z.B. Ranitidin); einen Protonenpumpeninhibitor (z.B. Omeprazol); ein Antacidum (z.B. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid); ein Antiblähungsmittel (z.B. Simethicon); ein abschwellendes Mittel (z.B. Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Oxymetazolin, Epinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levo-desoxyephedrin); ein Antihustenmittel (z.B. Codein, Hydrocodon, Carmiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan); ein Diuretikum; oder ein sedierendes oder nicht-sedierendes Antihistaminikum. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren anderen Therapeutika umfaßt.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird zweckmäßig in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Daher stellen wir in einem anderen Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten angeboten werden.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann zur Verabreichung in jeder geeigneten Weise formuliert werden. Sie kann zum Beispiel zur topischen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder besonders bevorzugt zur oralen, transdermalen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer solchen Form sein, daß sie eine kontrollierte Freisetzung der Verbindung der Formel (I) bewirken kann.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von zum Beispiel Tabletten (einschließlich sublingualer Tabletten), Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit akzeptablen Exzipienten hergestellt werden.
  • Zur transdermalen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines transdermalen Pflasters bereitgestellt werden, wie zum Beispiel als ein transdermales iontophoretisches Pflaster.
  • Zur parenteralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung als Injektion oder kontinuierliche Infusion (z.B. intravenös, intravaskulär oder subkutan) gegeben werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Zur Verabreichung durch Injektion können diese die Form einer Einheitsdosisdarreichung oder einer Multidosisdarreichung annehmen, bevorzugt mit einem zugesetzten Konservierungsmittel.
  • Alternativ kann der Wirkstoff zur parenteralen Verabreichung in Pulverform zur Rekonstituierung mit einem geeigneten Träger sein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen der Erfindung zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z.B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
  • Wie oben angegeben, können die Verbindungen der Erfindung auch in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt.
  • Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und daher umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das wirksam gegen den gleichen Krankheitszustand ist, dann kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung des Menschen ist 0,01 bis 500 mg/kg, wie z.B. 0,05 bis 100 mg/kg, z.B. 0,1 bis 50 mg/kg, die zweckmäßig in 1 bis 4 Dosen verabreicht werden kann. Die präzise eingesetzte Dosis wird vom Alter und Zustand des Patienten und vom Verabreichungsweg abhängen. So kann z.B. eine tägliche Dosis von 0,25 bis 10 mg/kg zur systemischen Verabreichung geeignet sein.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann durch jedes fachbekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Umsetzen eines Alkohols R1OH der Formel (II) oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III) umfaßt:
    Figure 00090001
  • Die Gesamtsynthese einer Verbindung der Formel (I) ist im nachfolgenden Schema 1 gezeigt, worin R1 und R2 wie in Formel (I) oben definiert sind, wenn nichts anderes angegeben ist, R3 Methyl ist; THF Tetrahydrofuran ist; MTBE Methyl-t-butylether ist; und Alkyl eine lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl oder t-Butylgruppe.
  • Bezugnehmend auf Schema 1 kann die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) zweckmäßig durch Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Alkohol der Formel (II) in Gegenwart von Natriumhydrid erreicht werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie THF und zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluß durchgeführt.
  • Zweckmäßig wird die in Schema 1 gezeigte Oxidation unter Verwendung einer Monopersulfatverbindung, wie z.B. Kaliumperoxymonosulfat (bekannt als OxoneTM), bewirkt, und die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem wäßrigen Alkohol (z.B. wäßriges Methanol), und zwischen –78°C und Umgebungstemperatur bewirkt.
  • Alternativ kann die in Schema 1 gezeigte Oxidation unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Gegenwart von katalytischem Natriumwolframatdihydrat bewirkt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Essigsäure und zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluß (z.B. 50°C) durchgeführt werden.
  • Bezugnehmend auf Schema 1 wird die Cyclisierung von Dionen der Formel (VI) zum Erhalt der entsprechenden Pyrimidine der Formel (IV) zweckmäßig unter Einsatz eines Thioroniumsalzes, wie z.B. eines 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfats, und unter Rückfluß durchgeführt.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß bestimmte in Schema 1 beschriebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder von Zwischenstufen dazu auf einige der möglichen Substituenten nicht anwendbar sein mögen.
  • Die Fachleute werden ferner einsehen, daß es notwendig oder wünschenswert sein kann, die in Schema 1 beschriebenen Umwandlungen in einer von der beschriebenen unterschiedlichen Reihenfolge durchzuführen oder eine oder mehrere der Umwandlungen zu modifizieren, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
  • Schema 1
    Figure 00110001
  • In einer Variation von Schema 1 kann eine Verbindung der Formel (III), worin R3 Methyl ist, durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (IVA):
    Figure 00120001
    unter hier oben beschriebenen Oxidationsbedingungen hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IVA) können gemäß den allgemeinen Verfahren von Schema 1 durch Einsatz von Sulfonylderivaten anstelle der entsprechenden Sulfidverbindungen der Formeln (VI) und (VII) hergestellt werden.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß es in jeder Stufe in der Synthese einer Verbindung der Formel (I) notwendig oder wünschenswert sein kann, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Die in der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel diejenigen, die beschrieben werden in "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, 2. Auflage, (John Wiley and Sons, 1991), das auch Verfahren zur Entfernung solcher Gruppen beschreibt.
  • Alkohole der Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel durch diejenigen, die beschrieben werden in "Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations", Richard Larock (VCH, 1989).
  • Thioroniumsalze der Formel (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel durch diejenigen, die beschrieben werden in A.H. Owens et al., Eur. J. Med. Chem., 1988, 23(3), 295–300.
  • Acetophenone der Formel (VII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch herkömmliche Chemie hergestellt werden.
  • Bestimmte oben beschriebene Zwischenstufen sind neue Verbindungen, und es versteht sich, daß alle neuen Zwischenstufen hier weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung bilden. Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sind Schlüsselzwischenstufen und stellen einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
  • Solvate (z.B. Hydrate) einer Verbindung der Erfindung können während des Aufarbeitungsverfahrens eines der zuvor genannten Verfahrensschritte gebildet werden.
  • Die nachfolgenden Zwischenstufen und Beispiele veranschaulichen die Erfindung, aber beschränken die Erfindung in keiner Weise. Alle Temperaturen sind in °C. Flash-Säulenchromatografie wurde unter Verwendung von Merck 9385 Kieselerde durchgeführt. Festphasenextraktions-(SPE)-chromatografie wurden unter Verwendung von Kartuschen Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) unter Verwendung von 15 mmHg Vakuum durchgeführt. Dünnschichtchromatografie (DC) wurde an Kieselerdeplatten durchgeführt. Zusätzlich zu den bereits definierten werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Me, Methyl; Ac, Acyl; DMSO, Dimethylsulfoxid; TFA, Trifluoressigsäure; DME, Dimethoxyethan; DCM, Dichlormethan; NMP, N-Methylpyrrolidon; und MTBE, Methyl-t-butylether.
  • Zwischenstufe 1
  • 4,4,4-Trifluor-1-[4-(methylthio)phenyl]butan-1,3-dion
  • Zu einer Lösung aus Ethyltrifluoracetat (7,95 ml, 1,1 äq.) in MTBE (125 ml) wurde 25 %iges Natriummethoxid in Methanol (16 ml, 1,2 äq.) getropft. 4-Methylthioacetophenon (Aldrich, 10 g, 0,06 mol) wurde portionsweise hinzugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. 2N Salzsäure (40 ml) wurde vorsichtig hinzugegeben und die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Der orangefarbene Feststoff wurde aus heißem Isopropanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff zu ergeben (11,25 g, 71 %). MH- 261
  • Zwischenstufe 2
  • 2-(Methylthio)-4-[4-(methylthio)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin
  • Zu einer Mischung aus 4,4,4-Trifluor-1-[4-(methylthio)phenyl]butan-1,3-dion (5 g) und 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (5,1 g, 0,98 äq.) in Essigsäure (100 ml) wurde Natriumacetat (3 g, 2 äq.) gegeben und für 8 h refluxiert. Die Mischung wurde im Vakuum auf konzentriert und mit Wasser (100 ml) versetzt, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtration isoliert wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (5,8 g, quantitativ). MH+ 317
  • Zwischenstufe 3
  • 2-(Methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin
  • Zu einer Lösung aus 2-(Methylthio)-4-[4-(methylthio)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin (5,78 g) in MeOH (500 ml) wurde eine Lösung aus OXONETM (Aldrich, 56,23 g, 5 äq.) in Wasser (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat (2 × 100 ml) aufgetrennt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum zu einem cremefarbenen Feststoff aufkonzentriert, der mit heißem Isopropanol verrieben wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (5,6 g, 80 %). MH+ 381
    DC SiO2 Ethylacetat:Cyclohexan (1:1) Rf 0,45
  • Beispiel 1
  • 2-(4-Fluorphenoxy)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Fluorphenol (37 mg, 0,33 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Öl, 13 mg, 0,33 mmol) gegeben und die resultierende Mischung für 30 min bei 20°C gerührt. Zur gerührten Reaktionsmischung wurde 2-(Methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin (114 mg, 0,33 mmol) in einer einzelnen Portion gegeben, und das Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und 2N Natriumhydroxid aufgetrennt. Die getrocknete organische Phase wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgel-SPE-Kartusche unter Elution mit Chloroform gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu liefern (99 mg, 80 %). MH+ 413
  • Beispiel 10
  • Beispiel 10, wie in der folgenden Tabelle 1 gezeigt, wurde in der für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00150001
  • Beispiel 11
  • 2-Butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin
  • Natriummethoxid (6,6 kg einer 30 %igen G/G-Lösung in Methanol) wurde während wenigstens 30 min zu einer Lösung aus 4-(Methylthio)acetophenon (5,0 kg) und Methyltrifluoracetat (4,25 kg) in tert-Butylmethylether (40 l) bei 40 ± 3°C gegeben. Die Lösung wurde für wenigstens 3 h auf 40 ± 3°C erwärmt. Essigsäure (55 l) wurde hinzugegeben, gefolgt von S-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (5,45 kg), und die Mischung auf ca. 45 l aufkonzentriert. Die Mischung wurde für wenigstens weitere 8 h (über Nacht) auf circa 110°C erwärmt und dann vor dem Abkühlen auf 50 ± 3°C mit Essigsäure (20 l) versetzt. Eine Lösung aus Natriumwolframatdihydrat (0,2 kg) in Wasser (2,5 l) wurde hinzugegeben, gefolgt von Wasserstoffperoxid (20,7 kg einer 30 % G/V-Lösung), das während wenigstens 3 h zugegeben wurde, wobei die Temperatur auf ca. 50° gehalten wurde. Die Mischung wird für wenigstens 12 h auf ca. 50°C erwärmt, bevor sie auf 20 ± 3°C abgekühlt wird. Eine Lösung aus Natriumsulfit (3,45 kg) in Wasser (28 l) wurde dann während wenigstens 30 min hinzugegeben, während die Temperatur auf 20 ± 3°C gehalten wurde. Die Mischung wurde für ca. 1 h bei 20 ± 3°C ruhen gelassen und 2-(Methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin durch Filtration aufgefangen, mit Wasser (3 × 15 l) gewaschen und bei bis zu 60° im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,96 kg, 90 % der Theorie.
  • Eine Suspension aus 2-(Methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin (525 g) in n-Butanol (5,25 l) wurde mit Kaliumcarbonat (210 g) bei 20 ± 5°C behandelt. Die Mischung wurde über Nacht auf 50 ± 5°C erwärmt, bis die Reaktion gemäß HPLC beendet war. Essigsäure (1,57 l) wurde zugetropft, um die Gasentwicklung zu steuern, wobei die Temperatur auf 50 ± 5°C gehalten wurde. Wasser (3,67 l) wurde dann während 30 min hinzugegeben, wobei die Temperatur auf 50 ± 5°C gehalten wurde, um eine weitere Kristallisation stattfinden zu lassen. Die Aufschlämmung wurde dann auf 20–25°C abgekühlt und für wenigstens 1 Stunde ruhen gelassen. Das resultierende Produkt wurde dann unter Vakuum filtriert und mit einer Mischung aus n-Butanol (787 ml), Essigsäure (236 ml) und Wasser (551 ml) gefolgt von Wasser (2 × 1,57 l) gewaschen. Das Produkt wurde dann bei bis zu ca. 50°C unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern. Ausbeute 457 g, 88,4 % der Theorie. Die Titelverbindung wurde als identisch mit derjenigen von Beispiel 10 festgestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,33 (2H, d, para-di-substituiertes CH); 8,11 (2H, d, para-di-substituiertes CH); 7,70 (1H, s, aromatisches CH); 4,54 (2H, t, Butyl-CH2); 3,12 (3H, s, Sulfon-CH3); 1,88 (2H, m, Butyl-CH2); 1,55 (2H, m, Butyl-CH2); 1,01 (3H, t, Butyl-CH3).
  • Biologische Daten
  • Mikrosomaler Assay
  • Die inhibitorische Aktivität gegen mikrosomales h-COX2 wurde gegen eine mikrosomale Zubereitung aus mit Baculovirus infizierten SF9-Zellen bewertet. Eine Teilmenge der mikrosomalen Zubereitung wurde langsam auf Eis aufgetaut und eine 1/40.000-Verdünnung daraus im Assay-Puffer (steriles Wasser, entgast mit Argon, enthaltend 100 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM EDTA (pH 7,4), 1 mM Phenol, 1 mM reduziertes Glutathion, 20 mg/ml Gelatine und 0,001 mM Hämatin) hergestellt. Nach Verdünnung der Enzymlösung wurde sie für 5 Sekunden ultraschallbehandelt (Branson Ultraschallgerät, Einstellung 4,1 cm-Spitze), um eine homogene Suspension sicherzustellen. 155 μl Enzymlösung wurden dann zu jeder Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die entweder 5 μl Testverbindung (40x erforderliche Testkonzentration) oder 5 μl DMSO für die Kontrollen enthielt. Die Platten wurden dann vermischt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Nach dem Inkubationszeitraum wurden 40 μl 0,5 μM Arachidonsäure zu jeder Vertiefung gegeben, um eine Endkonzentration von 0,1 μM zu ergeben. Die Platten wurden dann vermischt und für genau 10 Minuten (Raumtemperatur) vor der Zugabe von 25 μl 1M HCl (Salzsäure) zu jeder Vertiefung zur Beendigung der Reaktion inkubiert. 25 μl 1M NaOH (Natriumhydroxid) wurden dann zu jeder Vertiefung gegeben, um die Lösung vor der Bestimmung von PGE2-Spiegeln durch Enzymimmunoassay (EIA) zu neutralisieren.
  • Die folgenden IC50-Werte zur Inhibierung von COX-2 und COX-1 wurden aus dem mikrosomalen Assay für Verbindungen der Erfindung erhalten:
    Figure 00170001

Claims (8)

  1. 2-Butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin.
  2. Verfahren zur Herstellung eines 2-Butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidins gemäß Anspruch 1, welches umfaßt: (A) Umsetzen von n-Butanol mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00180001
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die 2-Butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten umfaßt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 in Form einer Tablette oder Kapsel.
  5. 2-Butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
  6. 2-Butoxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Therapeutikums zur Behandlung von chronischem und akutem Schmerz, Fieber, Entzündung, neuropathischem Schmerz, zellulärer und neoplastischer Transformation, metastatischem Tumorwachstum, neuronaler Verletzung, Prostanoid-induzierter Kontraktion der glatten Muskulatur, Leberkrankheit, ophthalmischer Krankheiten, kognitiver Störungen, Darmverschluß und Refluxkrankheit.
  7. Verwendung von 2-Butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin gemäß Anspruch 6 zur Behandlung einer inflammatorischen Störung.
  8. Verwendung von 2-Butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von lumbalem Rückenschmerz und Nackenschmerz, rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis.
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