CZ20033204A3

CZ20033204A3 - Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors

Info

Publication number: CZ20033204A3
Application number: CZ20033204A
Authority: CZ
Inventors: Alan Naylor; Jeremy John Payne; Neil Anthony Pegg
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2004-03-17
Also published as: US20050032821A1; ATE325103T1; DE60211149T2; NO326949B1; CA2448192A1; NZ529719A; BR0209787A; GB0112802D0; ES2316918T3; KR100889427B1; CN1537104A; PL366514A1; EP1390351A1; NO20035206L; DE60229669D1; WO2002096885A1; DK1390351T3; ES2262809T3; JP4291688B2; AR036028A1

Description

Pyrimidinové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká pyrimidinových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

V poslední době bylo zjiěštěno, že enzym cyklooxygenáza COX existuje ve dvou isoformách, COX-1 a COX-2. COX-1 odpovídá původně identifikovanému enzymu, kdežto COX-2 je rychle a snadno indukovatelný řadou látek, jako jsou mitogeny, endotoxiny, hormony, cytokiny a růstové faktory. Prostaglandiny, které se vytvářejí působením COX, mají fyziologickou i patologickou úlohu. Předpokládá se, že enzym COX-1 je převážně zodpovědný za důležité fyziologické funkce, jako je zachování integrity krevního průtoku v ledvinách a integrity zažívací soustavy. Na druhé straně indukovatelná forma COX-2 je pravděpodobně zodpovědná za patologické vlivy prostaglandinů, při nichž dochází k rychlé indukci enzymů jako odpověď například na zánětlivé látky, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitory COX-2 by tedy mohly mít protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti bez potentiálních vedlejších účinků, které jsou spojeny s inhibici COX-1.

Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin, které jsou účinnými a současně selektivními inhibitory COX-2.

• · 9 · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · ·· · ···· • ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří pyrimidinové deriváty obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C2alkyl, substituovaný 1 až 5 atomy fluoru, C3-C6alkenyl,

C3-C6alkinyl, C3-ClOcykloalkylCO-C6alkyl, C4-C12-přemostěný cykloalkyl, A(CR⁴R⁵)n a B(CR⁴R⁵)n,

R² znamená Cl-C2alkyl, substituovaný 1 až 5 atomy fluoru,

R³ znamená Cl-C6alkyl, NH₂ nebo R⁷CONH,

R⁴ a R⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo Cl-C6alkyl,

A znamená nesubstituovaný 5- nebo 6-členný heteroaryl nebo nesubstituovaný 6-členný aryl nebo 5- nebo 6-členný heteroaryl nebo 6-členný aryl, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny R^s,

R^s se volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru, Cl-C6alkoxyskupina, popřípadě substituovaná jedním nebo větším počtem atomů fluoru, NH₂SO₂ a Cl-C6alkylSO₂,

B se volí ze skupiny

kde definuje místo připojení kruhu,

R⁷ se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl,

Cl-C6alkoxyskupina, Cl-CSalkylOCl-C6alkyl, fenyl,

HO₂CCl-C6alkyl, Cl-C6alkylOCOCl-C6alkyl, Cl-CSalkylOCO, H₂NC1-C6alkyl, Cl-C6alkylOCONHCl-C6alkyl a Cl-C6alkylCONHCl-C6alkyl a n znamená 0 až 4.

Pod pojmem atom halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Alkylová skupina nebo alkylová část j iné skupiny může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může jít například o methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl nebo terč.butyl.

Pod pojmem „5-členný heteroaryl se rozumí heteroaryl, který se volí z následující skupiny:

O.

• · · · · · • · · · · · • · · · · ·

6-členný heteroaryl se volí z následující skupiny:

JU tU

N

MN

N

N.

N 'N'

6-členným arylovým zbytkem je

Je zřejmé, že vynález zahrnuje také všechny isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty včetně všech geometrických, tautomerních a optických forem a také směsi těchto látek, například racemické směsi. Zvláště v případě, še kruh B nemá rovinu symetrie, obsahují sloučeniny obecného vzorce I střed chírality, jak je označeno hvězdičkou. Dále je zřejmé, že v případě, že R⁴ a R⁵ ve vzorci I mají odlišný význam, obsahují sloučeniny alespoň jeden střed chirality vzhledem k přítomnosti asymetrického atomu uhlíku, takže tyto látky existují ve formě dvojice optických isomerů, to znamená enanciomerů.

V jednom z provedení vynálezu se R¹ volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C2alkyl, substituovaný 1 až 5 atomy fluoru, C3-C6alkenyl, C3-CSalkinyl,

C3-ClOcykloalkylCO-CSalkyl, C4-C12-přemostěný cykloalkyl a B (CR⁴R⁵)_n.

• · · · • · · · · ·

Podle dalšího provedení vynálezu R¹ znamená Cl-C6alkyl nebo Cl-C2alkyl, substituovaný jeden až 5 atomy fluoru nebo C2-C6alkyl, například n-butyl.

Podle dalšího provedení vynálezu R¹ znamená C3-C10cykloalkylC0-C6alkyl, například C3-ClOcykloalkyl, jako cyklopentyl nebo cyklohexyl. Může také jít o C3-ClOcykloalkylmethyl, například C3-C7cykloalkylmethyl, jako cyklopentylmethyl.

Podle dalšího provedení vynálezu R¹ znamená A(CR⁴R⁵)nPodle dalšího možného provedení R² znamená CHF2, CH₂F nebo CF₃, zvláště výhodné provedení spočívá v možnosti, kdy R² znamená CF₃.

Podle dalšího provedení vynálezu R³ znamená Cl-C6alkyl, například Cl-C3alkyl, jako methyl.

Podle dalšího možného provedení vynálezu se R⁴ a R⁵nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo methyl. Podle dalšího provedení R⁴ i R^s znamená atom vodíku.

Podle dalšího provedení se A volí ze skupiny

kde J znamená místo připojení kruhu a

A je nesubstituované skupina nebo skupina, substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁶.

Podle dalšího možného provedení se R^s volí za skupiny atom halogenu, například fluoru, Cl-C3alkyl, například methyl, Cl-C3alkyl, substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, například CF₃ a Cl-C3alkoxyskupina, například methoxyskupina.

Podle dalšího provedení vynálezu se R⁷ volí ze skupiny Cl-C6alkyl, například ethyl, fenyl a aminomethyl.

Podle dalšího možného provedení vynálezu n znamená 1 až 4. Podle jednoho z dalších provedení n znamená 0 až 2, například 0.

Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny kombinace možných symbolů tak, jak byly svrchu popsány.

Jednu skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I (skupina A) , v nichž R¹ znamená Cl-C6alkyl, například n-butyl, R² znamená CF₃ a R³ znamená Cl-C6alkyl, například Cl-C3alkyl, jako methyl.

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I (skupina Β), v nichž R¹ znamená C3-ClOcykloalkylCO-C6alkyl, například C3-ClOcykloalkyl, jako cyklopentyl nebo cyklohexyl, R² znamená CF₃ a R³znamená Cl-C6alkyl, například Cl-C3alkyl, jako methyl.

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, obecného vzorce I (skupina C), v nichž R¹ znamená C3-ClOcykloalkylmethyl, například C3-C7cykloalkylmethyl, jako cyklopentylmethyl, R² znamená CF₃ a R³ znamená Cl-C6alkyl, například Cl-C3alkyl, jako methyl.

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I (skupina D) , v nichž R¹ znamená A(CR⁴R⁵)_n,

R² znamená CF₃, R³ znamená Cl-C6alkyl, například Cl-C3alkyl, jako methyl, R⁴ a R⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku mebo methyl, A se volí ze skupiny

přičemž skupina A je nesubstituované nebo substituovaná jednou nebo dvěma skupinami R^s, R^s se volí ze skupiny atom halogenu, například fluoru, Ci-C3alkyl, jako methyl, Cl-C3alkyl, substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, jako CF₃ a Cl-C3alkoxyskupina, například methoxyskupina a n znamená 0 až 2, například 0.

Ve skupině D existuje další skupina sloučenin podle vynálezu (skupina Dl), kde R¹ znamená A(CR⁴R⁵)n, R² znamená CF3, R³ znamená methyl, R⁴ a R⁼ znamenají atomy vodíku, A se volí ze skupiny

přičemž skupina A je nesubstituované nebo je substituována jednou nebo dvěma skupinami R^s, R^c se volí ze skupiny atom fluoru nebo chloru, methyl, CF₃ a methoxyskupina a n znamená 0 nebo 1.

Podle výhodného provedení vynálezu se vynález týká následujících sloučenin:

2-(4-fluorfenoxy)-4- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(triflurmethyl)pyrimidin,

2- (4-methoxyfenoxy) -4- [4- (methylsulfonyl) fenyl] -6-(triflurmethyl)pyrimidin,

2-butoxy-4-[4-(methylsulfonyl) fenyl] -6-(triflurmethyl)pyrimidin,

2- [ (5-chlorpyridin-3-yl) oxy-4- [4- (methylsulfonyl) fenyl] -6-(triflurmethyl)pyrimidin,

2- (cyklohexyloxy) -4- [4- (methylsulfonyl) fenyl] -6-(triflurmethyl)pyrimidin.

Podle velmi výhodného provedení se vynález týká následující látky:

2-butoxy-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(triflurmethyl)pyrimidin.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro použití ve farmaceutických prostředcích, je zřejmé, že by měly být připraveny ve v podstatě čisté formě, například alespoň s čistotou 50 %, zvláště s čistotou 75 % a s výhodou alespoň 95 % hmotnostní ch. Materiály s nižší čistotou je možno použít pro přípravu čistších forem sloučenin obecného vzorce I pro použití ve farmaceutických prostředcích. Přestože čistota meziproduktů je méně kritická, dává se i v tomto případě přednost čistším látkám, stejně jako v případě sloučenin vzorce I.

• ·

Tam, kde je to možné, dává se přednost sloučeninám v krystalické formě.

V případě, že se některé látky nechají krystalizovat nebo překrystalovat z organických rozpouštědel, může dojít k tomu, že se použitá rozpouštědla stanou součástí krystalického produktu. Vynález proto zahrnuje také odpovídající solváty. Podobně mohou být sloučeniny podle vynálezu krystalizovány nebo překrystalovány z rozpouštědel obsahujících vodu. V takovém případě mohou sloučeniny obsahovat hydratační vodu. Vynález zahrnuje stechiometrické hydráty i sloučeniny, obsahující různé množství vody, tak jak k tomu může dojít například v průběhu lyofilizace. Mimoto mohou různé podmínky při krystalizací vyvolat tvorbu různých polymorfních forem krystalických produktů. Vynález proto zahrnuje také všechny polymorfní formy sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory COX-2. Tuto účinnost je možno prokázat schopností uvedených látek vyvolat selektivní inhibici COX-2 ve srovnání s COX-1.

Vzhledem ke své selektivní inhibiční účinnosti na COX-2 je možno sloučeniny podle vynálezu využít v lidském i veterinárním lékařství pro léčení akutních i chronických bolestivých stavů, horečky a zánětlivých stavů a dalších chorob, které je možno zmírnit selektivní inhibici COX-2. Takové stavy a choroby zahrnují revmatickou horečku, příznaky chřipky a dalších virových infekcí, včetně nachlazení, bolesti v bederní a krční páteři, bolesti hlavy a zubů, bolesti ve svalech po námaze, záněty svalů, záněty kloubů a šlach, včetně reumatoidní arthritidy, degenerativní onemocnění kloubů, včetně osteoarthritidy, dalším onemocněním tohoto typu je dna a ankylosující sopndylitis, záněty šlach a šlachových váčků, některé kožní choroby, jako lupenka, exémy, spáleniny a kožní záněty, poranění, například při sportu a následky chirurgických zákroků a zubolékařských zákroků.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také pro léčení neuropatické bolesti. Neuropatické bolest se může vyvinout po poranění nervových buněk a výsledná bolest může přetrvávat měsíce nebo roky i po zahojení původního poranění. Poranění neuronů může být v periferních nervech, zadních míšních kořenech, míše nebo některých oblastech mozku. Neuropatické bolest se tradičně klasifikuje podle onemocnění, které tuto bolest vyvolalo. Označuje se tedy jako diabetická neuropatie, nespecifická bolest v kříži, bolest při roztroušené skleróze, bolest ve svalech, neuropatie při HIV infekci, neuralgie, například postherpetická a trigeminová neuralgie a bolest z poranění, amputace, zhoubných nádorů, toxinů nebo chronických zánětů. Tyto stavy se nesnadno léčí a i když je známa řada látek, mají tyto látky omezenou účinnost a málokdy je možno dosáhnout úplného potlačení bolesti. Příznaky neuropatické bolesti jsou velmi různorodé a často se popisují jako spontánní vystřelování, pálení nebo bodání, mimoto jde o bolest, spojenou s nebolestivými jevy, jako jsou příznaky brnění nebo zvýšené citlivosti na dotek, pociťování bolesti při neškodné stimulaci, zvýšená bolestivost na škodlivé podněty, jako jsou teplo, chlad a mechanické podněty, pokračující bolest po odstranění podnětu nebo naopak snížená citlivost.

• · • « · · · ··· · ·· • · · · · · · ····

Sloučeniny podle vynálezu je možno využít také k léčení jiných stavů, které je možno zlepšit selektivní inhibici COX-2.

Sloučeniny podle vynálezu například vyvolávají inhibici buněčné a neoplastické transformace a růstu metastatických nádorů a je proto možno je využít při léčení některých nádorových onemocnění, například zhoubných nádorů tlustého střeva a prostaty. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné také pro snížení počtu kolorektálních polypů a tím pro snížení rizika vzniku zhoubného nádoru tlustého střeva. Dále jsou sloučeniny podle vynálezu využitelné při léčení zhoubných nádorů, u nichž dochází k příliš vysoké expresi HER-2/neu, zvláště v případě zhoubných nádorů mléčné žlázy.

Sloučeniny podle vynálezu také brání poranění neuronů tím, že vyvolávají inhibici vzniku volných radikálů v místě neuronu a tím i oxidativního stresu, takže je možno je využít při léčení mrtvice, epilepsie a epileptických záchvatů včetně grand mal, petit mal, myoklonické epilepsie a částečných záchvatů.

Sloučeniny podle vynálezu vyvolávají také inhibici kontrakce hladkých svalů, která byla vyvolána prostanoidními látkami a je tedy možno je využít k léčení bolestivé menstruace a předčasného porodu.

Mimoto jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčení jaterních chorob, například zánětlivých onemocnění jater, jako je chronická virová hepatitis B, chronická virová hepatitis C, poškození jater alkoholem, primární biliární cirhóza, autoimunitní hepatitis, nealkoholická steatohepatitis a odmítnutí transplantátu jater.

• ·

Dále mohou sloučeniny podle vynálezu vyvolávat inhibici zánětlivých pochodů a jsou přitom využitelné při léčení asthmatu, alergické rýmy a nedostatečnosti dýchacích cest, v případě některých onemocnění zažívací soustavy, jako v případě zánětlivého tračníku, Crohnovy nemoci, gastritidy, dráždivého tračníku a ulcerativní colitidy, může také jít o cévní choroby, migrénu, periarteritis nodosa, thyreoiditis, aplastickou anemii, Hodgkinovu chorobu, scleroderma, cukrovka typu I, myasthenia gravis, roztroušenou sklerózu, sarcoidosis, nefrotický syndrom, Bechetův syndrom, polymyositis, záněty dásní a spojivek a ischemii srdečního svalu.

Dále je možno sloučeniny podle vynálezu použít k léčení očních chorob jako jsou záněty sítnice, retinopatie, zánět duhovky a akutní poranění očních tkání.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít k léčení kognitivních poruch, jako jsou demence, zvláště degenerativní demence jako senilní demence, Alzheimerova choroba, Pickova choroba, Huntingtonova chorea,

Parkinsonova choroba a Creutzfeldt-Jakobova nemoc, dále vaskulární demence včetně demence s mnohočetným infarkty a demence spojená s poškozením, vyplňujícím lebeční prostor, dále může jít o poranění, infekce a podobné stavy včetně infekce HIV, odchylky v metabolismu, toxické stavy, anoxii a nedostatek vitaminů a také mírné poruchy kognitivních funkcí, spojené se stárnutím, zvláště pokud jde o poruchy paměti.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno využít k léčení poruch, které je možno zlepšit gastroprokinetickými látkami. Jde například o ileus, například pooperacní střevní zástavu a ileus v průběhu sepse, reflux z žaludku do jícnu (GORD nebo GERD), částečné ochrnutí žaludku, například při cukrovce a funkční poruchy tračníku, například nevředové zažívací poruchy NUD a bolest na hrudníku, která není způsobena srdečním onemocněním, NCCP.

Součást podstaty vynálezu tvoří také pyrimidinové deriváty obecného vzorce I pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství, zvláště pro léčení stavů, zprostředkovaných COX-2.

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení člověka i jiných živočichů, trpících stavy, zprostředkovanými COX-2, v těchto případech se podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I.

Podle dalšího provedení je možno sloučeniny podle vynálezu použít k léčení člověka nebo jiných živočichů, trpících zánětlivými poruchami, také v těchto případech se podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití pyrimidinových derivátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení stavů, zprostředkovaných COX-2.

Zvláště se vynález týká použití pyrimidinových derivátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých stavů.

Pod pojmem „léčení se rozumí jak léčení již vyvinutých příznaků, tak preventivní podávání.

• ·

Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu je možno použit také v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek. Jako příklad těchto látek je možno uvést látky s agonistickým účinkem na 5HT_1; jako jsou triptany, například sumatriptan nebo naratriptan, látky, s agonistickým účinkem adenosin Al, EP-ligandy, modulátory NMDA, například látky, antagonizující glycin, blokátory sodíkových kanálů, jako lamotrigin, látky antagonizující substanci P, například NKi, cannabinoid, acetaminophen nebo phenacetin, inhibitory 5-lipoxygenázy, látky, antagonizující receptor leukotríenu, látky typu DMARD, jako methotrexát, gabapentin a příbuzné látky, tricyklické antidepresivní látky, například amitryptilin, antiepileptické látky, stabilizující neurony, inhibitory monoaminergního příjmu, jako venlafaxin, inhibitory metaloproteinázy matrice, inhibitory synthetázy oxidů dusíku (NOS) jako inhibitory iNOS nebo nNOS, inhibitory uvolňování nebo působení faktoru a nektrózy nádorů, protilátky, například monoklonální protilátky, protivirové látky, jako inhibitory typu nukleosidů, například lamivudin nebo modulátory imunitního systému, například interferon, opioidní analgetika, místní anesthetika, stimulační látky včetně kofeinu, látky, antagonizující H₂, jako ranitidin, inhibitory protonové pumpy, jako omeprazol, antacida, jako hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, látky, potlačující tvorbu plynů ve střevech, jako simethicon, látky, potlačující překrvení, jako fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oxymethazolin, epinefrin, nafazolin, xylomethazolin, propylhexedrin a levo-desoxyefedrin, látky, potlačující kašel, jako kodein, hydrokodon, carmiphen, carbetapentan, nebo dextramethorphan, diuretické látky nebo antihistaminové látky se sedativním účinkem nebo bez tohoto

účinku. Je zřejmé, že vynález zahrnuje použití pyrimidinových derivátů obecného vzorce I v kombinaci s jednou nebo větším počtem svrchu uvedených účinných látek.

Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků. Součást podstaty vynálezu proto tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje pyrimidinové deriváty obecného vzorce I a je upraven pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství. Jde o běžné prostředky, které obsahují účinnou látku s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat pro podávání na jakoukoliv vhodnou formu. Může jít například o místní podání, o podání inhalací a s výhodou o perorální, transdermální nebo parenterální podání. Farmaceutický prostředek může také mít formu, umožňující řízené uvolňování sloučenin obecného vzorce I.

Pro perorální podání mohou mít farmaceutické prostředky například formu tablet včetně tablet, určených pro podávání pod jazyk, dále může jít o kapsle, prášky, roztoky, sirupy nebo suspenze, připravené běžnými postupy při použití farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

Pro transdermální podání může být činná látka zpracována na transdermální náplast, například na transdermální iontoforetickou náplast.

Pro parenterální podání může být farmaceutickým prostředkem injekční prostředek nebo prostředek pro kontinuální infuzi, například infuzi do žíly nebo jiné cévy • ·

nebo podkožní infuzi. Prostředek může mít také formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí a může obsahovat pomocné látky, jako jsou suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Pro injekční podávání může být prostředek zpracován na balení s jednotlivou dávkou nebo s větším počtem dávek, s výhodou s přidaným konzervačním činidlem.

Pro parenterální podání může být účinná složka dodávaná také ve formě prášku, určeného pro rekonstituci ve vhodném nosném prostředí.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány na depotní prostředek. Tyto prostředky s dlouhodobým účinkem mohou být podávány ve formě implantátu, například podkožního nebo nitrosvalového nebo ve formě nitrosvalové injekce. K tomuto účelu je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat spolu s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály například na emulzi v přijatelném oleji nebo spolu s iontoměničovými pryskyřicemi nebo je možno účinné látky použít ve formě nesnadno rozpustných derivátů, například málo rozpustných solí.

Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno sloučeniny podle vynálezu použít i v kombinaci s jinými účinnými látkami. Součást podstaty vynálezu proto tvoří také kombinace sloučenin obecného vzorce I s dalšími účinnými látkami.

Tyto kombinace mohou mít formu farmaceutického prostředku, takže se vynález týká také farmaceutických prostředků, obsahujících kombinaci sloučenin podle vynálezu s dalšími účinnými látkami spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami. Jednotlivé • ·

složky takových kombinací je však možno podávat také následně nebo současně v oddělených farmaceutických prostředcích.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce I používá spolu s další účinnou látkou, která je účinná proti témuž chorobnému stavu, mohou se dávky jednotlivých látek lišit od dávek, které se podávají v případě, že sloučeniny jsou použity jednotlivě. Příslušné dávky snadno určí každý odborník.

Obecně se budou denní dávky sloučenin obecného vzorce I u člověka pohybovat v rozmezí 0,01 až 500 mg/kg, například 0,05 mg až 100 mg/kg, zvláště 0,1 až 50 mg/kg, tuto denní dávku je možno podat najednou nebo ve formě až 4 dílčích dávek. Přesná dávka bude záviset na věku a celkovém stavu nemocného a také na způsobu podání. Například v případě systemického podání se může denní dávka pohybovat v rozmezí 0,25 až 10 mg/kg.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit jakýmkoliv známým způsobem pro výrobu sloučenin s analogickou strukturou.

Sloučeniny obecného vzorce I je například možno připravit tak, že se uvede do reakce alkohol R¹OH vzorce II nebo jeho chráněný derivát se sloučeninou obecného vzorce III

(IH) • · · · ·

načež se v případě potřeby převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se chráněný derivát sloučeniny obecného vzorce I zbaví ochranných skupin.

Celková syntéza sloučenin obecného vzorce I je dále znázorněna ve schématu 1. V tomto schématu maj í symboly R¹a R² význam, uvedený svrchu u obecného vzorce I, není-li výslovně uvedeno jinak, R³ znamená alkyl, THF znamená tetrahydrofuran, MTBE znamená methylterc.butylether, alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetezec a může tedy jít například o methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl nebo terč.butyl.

Dále uvedené schéma 1 popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III působí alkoholem obecného vzorce II v přítomnosti hydridu sodíku. Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například THF při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Oxidace podle schématu 1 se provádí při použití monopersulfátu, například peroxymonosulfátu draselného, dodávaného pod obchodním názvem Oxone™ v rozpouštědle, například ve směsi vody a alkoholu, jako vody a methanolu při teplotě -78 °C až teplotě místnosti.

Oxidaci podle schématu 1 je možno uskutečnit také při použití peroxidu vodíku v přítomnosti katalytického množství dihydrátu wolframanu sodného. Reakci je možno uskutečnit v rozpouštědle, například v kyselině octové při • · · · · · • 9 ·· »· ··» teplotě místnosti až teplotě varu, například 50 °C pod zpětným chladičem.

Cyklizace dionů obecného vzorce VI podle schématu 1 za vzniku odpovídajících pyrimidinů obecného vzorce IV dobře probíhá při použití thiuroniových solí, například sulfátu 2-methyl-2 -thiopseudomočoviny při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Odborníkům bude zřejmé, že některé stupně, popsané ve schématu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktu není možno uskutečnit s některými substituenty, které jsou ve vzorci I uvedeny.

Je dále zřejmé, že může být nezbytné nebo žádoucí uskutečnit přeměny, popsané ve schématu 1 v jiném pořadí, než jaké je popsáno nebo že je zapotřebí modifikovat jednu nebo větší počet přeměn tak, aby bylo možno získat sloučeniny obecného vzorce I.

Schéma 1

CH₃CO,Na ch₃co_;h teplo (IV) • · · ·

N S-alkyl (ΠΙ)

(O

Podle jedné z variací schématu 1 je možno připravit sloučeniny obecného vzorce III, v němž R³ znamená Cl-C6alkyl nebo NH₂ oxidací sloučenin obecného vzorce IVA

(1V)A za svrchu popsaných oxidačních podmínek. Sloučeniny obecného vzorce IVA je možno připravit obecnými postupy podle schématu 1 pří použití sulfonylových derivátů místo odpovídajících sulfidových sloučenin vzorců VI a VII.

• · ·

Odborníkům bude zřejmé, že další sloučeniny obecného vzorce I je mošno připravit přeměnou jiných sloučenin obecného vzorce I, použitých jakc prekursory. Vhodné přeměny, například alkylace jsou dobře známé v oboru a jsou popsány v řadě standardních příruček organické chemie, například v souhrnné publikaci Advanced Organic Chemistry, Jerry March, čtvrté vydání (Wiley, 1992). Například sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R¹ znamená Cl-CSalkyl, Cl-C2alkyl, substituovaný 1 až 5 atomy fluoru, C3-C6alkenyl, C3-C6alkinyl, C3-ClOcykloalkylCO-C6alkyl,

C4-C12-přemostěný cykloalkan, A(SR⁴R⁵)n za předpokladu, že n má odlišný význam od 0 a B(CR⁴R')n je mošno připravit alkylací odpovídájících sloučenin obecného vzorce I, v nichž R¹ znamená atom vodíku.

Acylací sloučenin obecného vzorce I, v nichž R' znamená NH₂ za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž R³ znamená R⁷CONH je možno uskutečnit známými postupy, například při použití běžných acylačních činidel, tak jak jsou popsány například v souhrnné publikaci Advanced Organic Chemistry, s. 417-424.

Je zřejmé, že může být nezbytné nebo žádoucí v kterémkoliv stupni syntézy sloučenin obecného vzorce I chránit jednu nebo větší počet citlivých skupin v molekule, aby nedošlo k nežádoucím vedlejším reakcím. Ochranné skupiny, použité při výrobě sloučenin obecného vzorce I, mohou být použity obvyklým způsobem, například tak, jak je popsáno v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, 2. vydání, John Willey and Sons, 1991, v této publikaci jsou popsány také způsoby odstranění takových skupin.

Alkoholy obecného vzorce II jsou známé látky nebo je možno je připravit způsoby, uvedenými v literatuře, například v publikaci Comprehensive Organic

Transformations: a guide to functional group preparátions,

Richard Larock, VCH, 1989.

Thiuroniové soli obecného vzorce V jsou známé látky nebo je možno je připravit známými postupy, například podle publikace A. H. Owens a další, Eur. J. Med. Chem., 1988, 23(3), 295-300 .

Acetofenony obecného vzorce VII jsou známé látky nebo je možno je připravit známými chemickými postupy.

Některé popsané meziprodukty jsou nové látky, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou klíčovými meziprodukty, které jsou důležitou součástí podstaty vynálezu.

V průběhu zpracování reakčních směsí ve svrchu uvedeném schématu se mohou vytvořit solváty sloučenin podle vynálezu, například jejich hydráty.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V průběhu příkladové části jsou všechny teploty uvedeny ve °C. Rychlá chromatografie byla prováděna při použití oxidu křemičitého Merck 9385. Chromatografie s extrakci na pevné fázi SPE byla prováděna s použitím předem naplněných sloupců Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) za podtlaku 0,1 kPa. Chromatografie na tenké vrstvě Tle byla prováděna na plotnách oxidu křemičitého. Kromě již • · uvedených zkratek jsou používány ještě následující zkratky:

Me = methyl, Ac = acyl, DMSO = dimethylsulfoxid, TFA = kyselina trifluoroctová, DME = dimethoxyethan, DCM = dichlormethan, NMP = N-methylpyrrolidon a MTBE = methylterc.butylether.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

4,4,4-trifluor-1-[4-(methylthio)fenyl]butan-1,3-dion

K roztoku 7,95 ml, 1,1 ekvivalentu ethyltrifluoracetátu ve 125 ml MTBE se po kapkách přidá 16 ml, 1,2 ekv. 25% roztoku methoxidu sodíku v methanolu. Pak se po částech přidá 10 g, 0,06 mol

4-methylthioacetofenonu (Aldrich) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se opatrně přidá 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným, čímž vznikne oranžová pevná látka. Tato pevná látka se nechá překrystalovat z horkého isopropanolu, čímž se ve výtěžku 71 % získá 11,25 g výsledného produktu jako žlutá krystalická pevná látka. MH- 261

Meziprodukt 2

2-(methylthio)-4-[4-(methylthio)fenyl] -6-(trifluormethyl)pyrimidin

Ke směsi 5 g 4,4,4-trifluor-1-[4 -(methylthio)fenyl]butan-1,3-dionu a 5,1 g, 0,98 ekv. 2-methyl-2-thiopseudomočiviny ve 100 ml kyseliny octové se přidají 3 g, 2 ekv. octanu sodného a směs se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu a přidá se

100 ml vody, čímž vznikne pevná látka, která se odfiltruje, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 5,8 g výsledného produktu ve formě žluté pevné látky. MH+ 317

Meziprodukt 3

2-(methylsulfonyl)-4- [4- (methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin

K roztoku 5,78 g 2-(methylthio)-4-[4-(methylthio)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidinu v 500 ml methanolu se přidá roztok 56,23 g, 5 ekv. Oxone™ (Aldrich) v 200 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 2krát 100 ml směsi vody a ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu na špinavě bílou pevnou látku, která se rozetře s horkým isopropanolem, čímž se ve výtěžku 80 % získá 5,6 g produktu ve formě bílé pevné látky. MH+ 381 Tle SiO₂, ethylacetát a cyklohexan 1:1, Rf = 0,45.

Příklad 1

2- (4-fluorfenoxy)-4-[4-(methylsulfonyl) fenyl] -6-(trifluormethyl)pyrimidin

K míchanému roztoku 37 mg, 0,33 mmol 4-fluorfenolu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem přidá 13 mg, 0,33 mmol 60% disperze hydridu sodíku v oleji a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě 20 °C. K míchané reakční směsi se najednou přidá 114 mg, 0,33 mmol 2-(methylsulfonyl)-4- [4- (methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidinu a směs se míchá ještě 2 hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi dichlormethan a 2N hydroxid sodný. Organická fáze se vysuší a odpaří do sucha. Odparek se dělí na předem naplněném sloupci silikagelu SPE, jako eluční činidlo se užije chloroform, čímž se ve výtěžku 80 % získá 99 mg produktu jako bezbarvé pevné látky. MH+ 413

Příklady 2 až 10

Příklady 2 až 10, které jsou shrnuty v následující tabulce, byly provedeny způsobem, popsaným v příkladu 1.

/R

Tabulka 1

Příklad	R¹	R²	R³	MS
2	3,4-difluorfenyl	cf₃	ch₃	MH+ 431
3	4-methoxyfenyl	cf₃	ch₃	MH+ 425
4	4-fluorbenzyl	cf₃	ch₃	MH+ 427
5	4-bromfenyl	cf₃	ch₃	MH+ 474
6	4-methylfenyl	cf₃	ch₃	MH+ 409
7	5-chlorpyridin-3-yl	cf₃	ch₃	MH+ 431
8	cyklohexyl	cf₃	ch₃	MH+ 401
9	cyklofentylmethyl	cf₃	ch₃	MH+ 401
10	n-butyl	cf₃	ch₃	MH+ 375

Příklad 11

2-butoxy-4- [4-(methylsuifonyl)fenyl] -6-(trifluormethyl)pyrimidin

6,6 kg roztoku methoxidu sodíku s koncentrací 30 % hmotnostních v methanolu se přidá v průběhu nejméně 30 minut k roztoku 5,0 kg 4-(methylthio)acetofenonu a 4,25 kg trifluoracetátu ve 40 litrech terč.butylmethyletheru při teplotě 40+3 °C. Roztok se zahřívá alespoň 3 hodiny na 40 + 3 °C. Pak se přidá 55 litrů kyseliny octové a 5,45 kg sulfátu S-methyl-2-thíopseudomočoviny a směs se zahustí na přibližně 45 litrů. Pak se směs zahřívá alespoň dalších 8 hodin nebo přes noc na 110 °C, pak se přidá 20 litrů kyseliny octové a směs se zchladí na 50 ± 3 °C. Přidá se 0,2 kg dihydrátu wolframanu sodného ve 2,5 litrech vody a pak ještě 2,7 kg roztoku peroxidu vodíku s koncentrací 30 % hmotnostních v průběhu alespoň 3 hodin, přičemž teplota se udržuje na přibližně 50 °C. Pak se směs zahřívá ještě alespoň 12 hodin na 50 °C, načež se zchladí na 20 + 3 °C. Pak se v průběhu alespoň 30 minut přidá roztok 3,45 kg siřičitanu sodného ve 28 litrech vody, přičemž teplota se udržuje na 20 ± 3 °C. Pak se směs nechá ještě 1 hodinu stát při teplotě 20 + 3 °C, načež se 2 -(methylsulfonyl)-4 -[4 -(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin odfiltruje, promyje se 3krát 15 litry vody a suší ve vakuu při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 90 % získá 9,96 kg produktu.

K suspenzi 525 g 2-(methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidinu v 5,25 litrech n-butanolu se přidá při teplotě 20 + 5 °C celkem 210 g uhličitanu draselného. Směs se přes noc zahřívá na 50+5 °C, po této době je podle HPLC reakce ukončena. Po kapkách se přidá 1,57 litru kyseliny octové, přičemž směs se udržuje na teplotě 50+5 °C, aby nedošlo k vývoji plynu. Pak se v průběhu 30 minut přidá 3,67 litru vody, přičemž teplota se udržuje na 50 + 5 °C, čímž dojde k úplné ···· · · · · · * · • ·· · · · · · · ···· krystalizací. Pak se suspenze zchladí na 20 až 25 °C a nechá se ještě 1 hodinu stát. Výsledný produkt se zfiltruje ve vakuu a promyje se směsí 7 87 ml n-butanolu, 236 ml kyseliny octové a 551 ml vody a pak ještě 2krát 1,57 litry vody. Pak se produkt vysuší při teplotě až 5 0 °C ve vakuu, čímž se ve výtěžku 88,4 % získá 457 g produktu, který je totožný s produktem z příkladu 10.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 8,33 (2H, d, para-disubstituovaný CH) ,

8,11 (2H, d, para-disubstituovaný CH) , 7,70 (IH, s, aromatický CH) , 4,54 (2H, t, butyl CH₂) , 3,12 (3H, s, sulfon CH₃) , 1,88 (2H, m, butyl CH₂) , 1,55 (2H, m, butyl

CH₂) , 1,01 (3H, t, butyl CH₃) .

Biologické zkoušky

Zkoušky s buněčným materiálem

Inhibiční účinnost proti lidskému COX-1 a COX-2 byla prokazována na buňkách COS po stabilní transfekci cDNA pro lidský COX-1 a lidský COX-2. 24 hodin před pokusem byly buňky COS přeneseny z lahví s plochou 175 cm², v nichž byly pěstovány, do buněčné kultury na plotnách s 24 vyhloubeními následujícím způsobem. Z lahví se spojitou vrstvou buněk (1 láhev obsahuje přibližně Ikrát 10⁷ buněk) bylo odebráno inkubační prostředí, kterým bylo Dulbeccovo prostředí v Eaglově modifikací, DMEM, doplněné 10 % objemovými fetálního telecího séra, inaktivovaného teplem, 100 IU/ml penicilinu, 100 qg/ml streptomycinu a 600 gg/ml geneticinu. Do lahve bylo k promytí buněk přidáno 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS. Po odložení PBS byly buňky inkubovány s 5 ml trypsinu celkem 5 minut do inkubátoru při teplotě 37 °C. Pak byla láhev odstraněna z inkubátoru a bylo přidáno 5 ml čerstvého

inkubačniho prostředí. Obsah lahve byl přenesen do sterilní nádoby s obsahem 250 ml a objem inkubačniho prostředí byl doplněn na 100 ml. Pak byl 1 ml buněčné suspenze pipetou přenesen do každého vyhloubení ploten, obsahujících 4krát 24 vyhloubení. Plotny pak byly přeneseny do inkubátoru s teplotou 37 °C a s atmosférou 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého, kde byly ponechány přes noc. V případě, že bylo zapotřebí více buněk než z jedné lahve, byly obsahy lahví smíseny před rozdělením buněk na plotny.

Po inkubaci přes noc bylo inkubační prostředí z ploten s 24 vyhloubeními úplně odstraněno a nahrazeno 250 μΐ čerstvého prostředí DMEM s teplotou 37 °C. Zkoumané látky byly zředěny na 250násobek požadovaného ředění v DMSO a pak byly přidány do vyhloubení v objemu 1 μΐ. Pak byly plotny opatrně promíseny a uloženy na 1 hodinu do inkubátoru za svrchu uvedených podmínek. Po této době bylo do každého vyhloubení přidáno 10 μΐ roztoku kyseliny arachidonové s koncentrací 750 μΜ, konečná koncentrace kyseliny arachidonové byla 30 μΜ. Plotny byly inkubovány ještě 10 minut, pak bylo inkubační prostředí z každého vyhloubení odstraněno a plotny byly uloženy při -20 °C až do stanovení koncentrace prostaglandinu E₂, PGE₂ při použití enzymatické imunologické zkoušky. Inhibiční účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako IC₅₀, jde o koncentraci účinné látky, jíž je zapotřebí k inhibici uvolňování PGE2 z buněk o 50 %. Poměr selektivity inhibice COX-1 ve srovnání s COX-2 byl vypočítán srovnáním odpovídajících hodnot IC₅₀.

V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty IC₅₀ při inhibici COX-2 a COX-1 sloučeninami podle vynálezu při uvedených zkouškách.

• · · ··· · · ·· ····

Příklad č.	COX-2: IC₅₀ (nM)	COX-1: IC₅₀ (nM)
1	<1	81 300
2	23	9 675
3	4	2 923
5	6^Ί	61 380

Zkouška na mikrosomech

Inhibiční účinnost na mikrosomální h-COX2 byla sledována na preparátu mikrosomů z buněk SF9, infikovaných vakuovirem. Podíl mikrosomů byl pomalu ponechán roztát na ledu a bylo připraveno ředění 1:40 000 v pufru k provedení zkoušek, který obsahoval sterilní vodu, zbavenou plynů probubláváním argonem a s obsahem 100 mM HEPES, pH 7,4, mM EDTA, pH 7,4, 1 mM fenolu a 1 mM redukovaného glutathionu, 20 mg/ml želatiny a 0,001 mM hematinu. Po zředění byl roztok enzymů zpracováván 5 sekund ultrazvukem při použití zařízení Branson, nastavené na hodnotu 4 s hrotem sondy 1 cm, aby byla zajištěna homogenní suspenze. Pak bylo přidáno do každého vyhloubení mikrotitrační plotny, obsahující buď 5 μΐ roztoku zkoumané látky ve 40násobku požadované koncentrace nebo 5 μΐ DMSO, celkem 155 μΐ roztoku enzymu. Pak byl obsah ploten promísen a inkubován 1 hodinu při teplotě místnosti. Po této době bylo do každého vyhloubení přidáno 40 μΐ, 0,5 μΜ roztoku kyseliny arachidinové, konečná koncentrace kyseliny byla 0,1 μΜ. Obsah ploten byl promísen a inkubovát přesně 10 minut při teplotě místnosti, pak bylo přidáno 25 μΐ 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové k zastavení reakce. Pak bylo přidáno ještě 25 μΐ 1M NaOH k neutralizaci roztoku, • · bylo přidáno ještě 25 μΐ 1M NaOH k neutralizaci roztoku, načež byla stanovena koncentrace PGE₂ enzymatickou imunologickou zkouškou EIA.

Tímto způsobem byly získány následující hodnoty IC₅₀pro inhibici COX-2 a COX-1.

Příklad č.	COX-2: IC₅₀ (nM)	COX-1: IC₅₀ (nM)
6	<10	3 752
7	<10	79 889
8	<10	1 860
9	22	69 000
10	22	>30 000

Zastupuj e:

• · • · · · ·

Claims

&>e 3

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I

R O,S kde

R¹ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C2alkyl, substituovaný 1 až 5 atomy fluoru, C3-CSalkenyl,

C3-CSalkinyl, C3-ClOcykloalkylCO-C6alkyl, C4-C12-přemostěný cykloalkyl, A(CR⁴R⁵)n a B(CR⁴R⁵)n,

R² znamená Cl-C2alkyl, substituovaný 1 až 5 atomy fluoru,

R³ znamená Cl-C6alkyl, NH₂ nebo R⁷CONH,

R⁴ a R⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo Cl-C6alkyl,

A znamená nesubstituovaný 5- nebo 6-členný heteroaryl nebo nesubstituovaný 6-členný aryl nebo 5- nebo 6-členný heteroaryl nebo 6-členný aryl, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny R^s,

R^s se volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru, Cl-C6alkoxyskupina, popřípadě substituovaná jedním nebo větším počtem atomů fluoru, NH₂SO₂ a Cl-C6alkylSO₂,

B se volí ze skupiny

O '0 kde s definuje místo připojení kruhu,

R⁷ se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylOCl-C6alkyl, fenyl, HO₂CCl-C6alkyl, Cl-C6alkylOCOCl-C6alkyl, Cl-C6alkyl0C0, ‘ H₂NC1-C6alkyl, Cl-C6alkylOCONHCl-C6alkyl a • Cl-C6alkylCONHCl-C6alkyl a n znamená 0 až 4.
2. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž se R¹ volí ze skupiny Cl-C6alkyl, Cl-C2alkyl, substituovaný 1 až 5 atomy fluoru,

C3-ClOcykloalkylCO-C6alkyl a A(CR⁴R⁵)_n.
3 . Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R² znamená CHF₂, CH₂F nebo CF₃.
4 . Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, v nichž R³ znamená Cl-C6alkyl.
5. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 4, v nichž R⁴ a R⁵ se nezávisle volí z atomu vodíku nebo methylové skupiny.

• fc r

,
6. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v nichž A se volí ze skupiny kde definuje místo připojení kruhu a

I • · skupina A je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 skupinami R^s.
7 . Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, v nichž se R^s volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C3alkyl, Cl-C3alkyl, substituovaný 1 až 3 atomy fluoru a Cl-C3alkoxyskupina .
8. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž R⁷ se volí ze skupiny Cl-C6alkyl, fenyl a aminomethyl.
9. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, v nichž n znamená 0 nebo 2.
10. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, v nichž R¹ znamená Cl-C6alkyl,

R² znamená CF₃ a R³ znamená Cl-C6alkyl, jako Cl-C3alkyl.
11. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, v nichž R¹ znamená

C3-C10 cykloalkylCO-C6alkyl, jako C3-ClOcykloalkyl,

R₂ znamená CF₃ a R³ znamená Cl-C6alkyl, jako Cl-C3alkyl.
12. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11, v nichž R¹ znamená

C3-ClOcykloalkylmethyl, jako C3-C7cykloalkylmethyl,

R² znamená CF₃ a R³ znamená Cl-C6alkyl, jako Cl-C3alkyl.
13. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12, v nichž R¹ znamená A(CR⁴R⁵)_n,

R² znamená CF₃, R³ znamená methyl, R⁴ a R⁵ znamenaj í atomy vodíku, A se volí ze skupiny přičemž skupina A je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo dvěma skupinami R°, které se volí ze skupiny atom fluoru nebo chloru, methyl, CF₃ a methoxyskupina a n znamená 0 nebo 1.
14. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I, popsané v příkladech 1 až 10.
15 . 2 - butoxy-4 - [4 - (methylsulfonyl) fenyl] - 6 -(trifluormethyl)pyrimidin.
16. Způsob výroby pyrimidincvých derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15, vyznačuj ící se t í m, že se

A) nechá reagovat alkohol ROH vzorce II nebo jeho chráněný derivát se sloučeninou obecného vzorce III (111) načež se popřípadě

B) převede získaná sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se

C) získaný chráněný derivát sloučeniny obecného vzorce I zbaví ochranných skupin.

• · · · · · · ·4 · • · · · · · · · * · · ···· ·· · · · · · • · · ··· · » «· ····« • · · · ··· ···

44 4 9 94 999 99 4
17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrimidinový derivát obecného vzroce I podle některého z nároků 1 až 15 ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů a/nebo pomocných látek.

A r

•
18. Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství.
19. Způsob léčení člověka nebo jiných živočichů, trpících chorobným stavem, zprostředkovaným COX-2, vyznačující se tím, že se podávají pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15.
20. Způsob léčení člověka nebo jiných živočichů, trpících zánětlivými stavy, vyznačující se tím, že se podávají pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15.
21. Použití pyrimidinových derivátů obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu farmaceutického * prostředku pro léčení stavů, zprostředkovaných COX-2.

T
22. Použití pyrimidinových derivátů obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých stavů.

Zastupuj e: