CN1537104A - 可用作选择性cox-2抑制剂的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其中：R1是选自H、C1－6烷基、被1－5个氟原子取代的C1－2烷基，C3－6链烯基、C3－10环烷基C0－6烷基、C4－12桥连的环烷基、A(CR4R5)n和B(CR4R5)n；R2是被1－5个氟原子取代的C1－2烷基；R3是选自C1－6烷基、NH2和R7CONH；R4和R5独立地选自H或C1－6烷基；A是未被取代的5或6元杂芳基或未被取代的6元芳基，或是被1个或多个R6取代的5或6元杂芳基或6元芳基；R6是选自卤素、C1－6烷基、被1个或多个氟原子取代的C1－6烷基、C1－6烷氧基、被一个或多个氟原子取代的C1－6烷基、NH2SO2和C1－6烷基SO2；B是选自式(i)和式(ii)组成的基团，其中(iv)限定了该环的连接点；R7是选自H、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷基OC1－6烷基、苯基、HO2CC1－6烷基、C1－6烷基OCOC1－6烷基、C1－6烷基OCO、H2NC1－6烷基、C1－6烷基OCONHC1－6烷基和C1－6烷基、CONHC1－6烷基；n是0至4。式(I)化合物是COX－2的有效的选择性抑制剂，可用于治疗多种症状和疾病的疼痛、发热及发炎。

Description

可用作选择性COX-2抑制剂的嘧啶衍生物
本发明涉及嘧啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在医药中的应用。
近来发现环加氧酶(COX)存在两种同种异型：COX-1和COX-2。COX-1对应于原先确定的组成酶，而COX-2是可以被许多试剂，包括促细胞分裂剂、内毒素、激素、细胞因子和生长因子，快速而容易地诱导的一种酶。由于COX的作用而产生的前列腺素兼有生理和病理作用。一般认为COX-1主要是产生重要的生理功能，例如保持胃肠道完整性和肾血流。相反，诱导酶COX-2被认为要对由于响应诸如发炎剂、激素、生长因子和细胞因子的作用而迅速诱导产生该种酶的情形中前列腺素的病理作用负主要责任。因此，COX-2的选择性抑制剂应具有消炎、退热和止痛性质，而不会有与抑制COX-1有关的潜在的副作用。我们现在发现一组新化合物，它们是COX-2的有效和选择性的抑制剂。
因此，本发明提供了式(I)化合物
Figure A0281063700051
其中：
R1是选自H，C1-6烷基，被1-5个氟原子取代的C1-2烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基，C3-10环烷基C0-6烷基，C4-12桥连的环烷基，A(CR4R5)n和B(CR4R5)n；
R2是被1-5个氟原子取代的C1-2烷基；
R3是选自C1-6烷基，NH2和R7CONH；
R4和R5各自独立地选自H或C1-6烷基；
A是未取代的5或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或是被一个或多个R6取代的5或6元杂芳基或6元芳基；
R6是选自卤素，C1-6烷基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，被一个或多个F取代的C1-6烷氧基，NH2SO2和C1-6烷基SO2；
B是选自以下基团：
Figure A0281063700061
其中)代表该环的连接点；
R7是选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基OC1-6烷基，苯基，HO2CC1-6烷基，C1-6烷基OCOC1-6烷基，C1-6烷基OCO，H2NC1-6烷基，C1-6烷基OCONHC1-6烷基，和C1-6烷基CONHC1-6烷基；
n是0至4。
术语卤素一词用来代表氟、氯、溴或碘。
作为基团或基团的一部分术语“烷基”一词是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
术语5元杂芳基是指选自以下基团的杂芳基：
术语6元杂芳基是指选自以下基团的杂芳基：
6元芳基是指：
Figure A0281063700071
应当清楚，本发明包括式(I)化合物的所有异构体及其可药用的衍生物，包括所有的几何异构、互变异构及旋光异构形式，以及它们的混合物(例如外消旋混合物)。特别是当环B缺少一个对称平面时，式(I)化合物包含一个本文中用星号*指示的手性中心。另外，本领域技术人员将会理解，当式(I)中的R4和R5不同时，相应的化合物由于所定义的不对称碳原子而包含至少一个手性中心，这种化合物以一对旋光异构体(即，对映异构体)的形式存在。
在本发明的一个方面，R1是选自H、C1-6烷基、被1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C4-12桥连的环烷基和B(CR4R5)n；
在本发明的另一方面，R1是C1-6烷基或被1-5个氟原子取代的C1-2烷基。在另一方面，R1是C2-6烷基(例如正丁基)。
在本发明的另一方面，R1是C3-10环烷基C0-6烷基，例如C3-10环烷基(如环戊基或环己基)。在另一方面，R1是C3-10环烷基甲基，例如C3-7环烷基甲基(例如环戊基甲基)。
在本发明的另一方面，R1是A(CR4R5)n。
在本发明的另一方面，R2是CHF2、CH2F或CF3。在另一方面，R2是CF3。
在本发明的另一方面，R3是C1-6烷基，例如C1-6烷基(例如甲基)。
在本发明的另一方面，R4和R5各自独立地选自H或甲基。在另一方面，R4和R5都是H。
在本发明的另一方面，A是选自以下基团：
和
其中)代表该环的连接点，而且A是未被取代的或被一或二个R6取代。
在本发明的另一方面，R6是选自卤素(例如F)、C1-3烷基(例如甲基)、被1-3个氟原子取代的C1-3烷基(例如CF3)，以及C1-3烷氧基(例如甲氧基)。
在本发明的另一方面，R7是选自C1-6烷基(例如乙基)、苯基和氨甲基。
在本发明的另一方面n是1至4。
在本发明的另一方面n是0至2(例如0)。
应当清楚，本发明包括以上描述的各种特定情况的所有组合。
本发明提供了一组式(I)化合物(A组)，其中：R1是C1-6烷基(例如正丁基)；R2是CF3；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(如甲基)。
本发明提供了另一组式(I)化合物(B组)，其中：R1是C3-10环烷基C0-6烷基，例如C3-10环烷基(如环戊基或环己基)；R2是CF3；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(如甲基)。
本发明提供了另一组式(I)化合物(C组)，其中：R1是C3-10环烷基甲基，例如C3-7环烷基甲基(如环戊基甲基)；R2是CF3；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(如甲基)。
本发明提供了另一组式(I)化合物(D组)，其中：R1是A(CR4R5)n；R2是CF3；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(如甲基)；R4和R5各自独立地选自H或甲基；A是选自以下基团
和
Figure A0281063700082
并且A是未被取代的或者被一或二个R6取代；R6是选自卤素(例如F)，C1-3烷基(如甲基)，被1-3个氟原子取代的C1-3烷基(如CF3)和C1-3烷氧基(如甲氧基)；n是0到2(例如0)。
在D组内，提供了另一组化合物(组D1)，其中：R1是A(CR4R5)m；R2是CF3；R3是甲基；R4和R5都是H；A是选自以下基团
Figure A0281063700091
和
Figure A0281063700092
并且A是未被取代的或被一或二个R6取代；R6是选自氟、氯、甲基、CF3和甲氧基；n是0或1。
在一种优选的情形，本发明提供了以下化合物：
2-(4-氟苯氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶；
2-(4-甲氧苯氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶；
2-丁氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶；
2-[(5-氯吡啶-3-基)氧]-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶；
2-(环己基氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶；
在更优选的情形，本发明提供了以下化合物：2-丁氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶；
因为本发明化合物，特别是式(I)化合物，旨在用于药物组合物中，所以它们均可以基本上纯的形式提供，例如至少50％纯度，更适合至少75％纯度，优选至少95％纯度(％是以重量为基础)。式(I)化合物的不纯的制品可以用来制备用于药物组合物中的更纯的形式。虽然本发明的中间体化合物的纯度不那么重要，但是容易理解，对于式(I)化合物优选基本上纯的形式。最好是，只要可能，本发明化合物均以晶体形式提供。
当本发明的一些化合物自有机溶剂中结晶或重结晶时，重结晶的溶剂可能存在于晶态产物中。本发明将这些溶剂化物包括在其范围之内。类似地，本发明的一些化合物可以从含水的溶剂中结晶或重结晶。在这种情形可能形成水化的水。本发明在其范围内包括化学计量的水合物以及含有可变数量水的化合物，这些水可能是由于例如冷冻干燥等过程产生的。另外，不同的结晶条件可能导致形成晶态产物的不同的多晶型物。本发明的范围包括式(I)化合物的所有多晶型物。
本发明化合物是有效的和选择性的COX-2抑制剂。这一活性由其选择性地抑制COX-2胜过COX-1的能力得到说明。
由于具有选择性的COX-2抑制活性，本发明化合物在人用和兽用医药方面的应用受到了重视，特别是用于治疗受选择性抑制COX-2调制的多种症状和疾病的疼痛(慢性和急性)、发热及发炎。这些症状和疾病是本领域技术人员熟知的，包括风湿性发热，与流感或其它病毒感染有关的症状，例如感冒；腰颈疼痛；头痛；牙痛；扭伤和劳损；肌炎；交感维持性疼痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；变性关节病，包括骨关节炎；痛风和类风湿性脊椎炎；腱炎；粘液囊炎；与皮肤有关的症状，例如牛皮癣、湿疹、灼伤和皮炎；损伤，例如运动损伤和外科及牙科操作引起的损伤。
本发明化合物也可用于治疗神经病源性疼痛。神经病源性疼痛综合症可在神经元损伤后产生，所产生的疼痛可能持续数月或数年，即使在原始损伤已愈合后也如此。神经元损伤可以发生在外周神经、背根、脊髓或大脑的某些区域。神经病源性疼痛综合症传统上按照促成该症状的疾病或事项分类。神经病源性疼痛综合症包括：糖尿病神经病变；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化症疼痛；纤维肌痛；与HIV有关的神经病变；神经痛，例如疱疹后神经痛和三叉神经痛；以及由于机体肿瘤、切断术、癌症、毒素或慢性炎症引起的疼痛。这些症状难以治疗，虽然已知有几种药物具有有限的效力，但很少能实现完全控制疼痛。神经病源性疼痛的症状是惊人地多种多样，常常被描述成自发性刺痛和撕裂性疼痛，或者是不断发展的灼烧性疼痛。此外，还有与通常非疼痛感觉相关的疼痛，例如“针刺感”(感觉倒错和感觉迟钝)，对接触的敏感性增高(感觉过敏)，无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态或热的痛觉异常)，对有害刺激的敏感性增高(热、冷、机械痛觉过敏)，刺激去除后的持续痛感(痛觉过敏)，或是选择性感觉通道不存在或有缺陷(痛觉减退)。
本发明化合物也可用于治疗通过选择性抑制COX-2而调制的其它病症。
例如，本发明化合的抑制细胞转化和致瘤性转化以及转移瘤生长，因此可用于治疗某些癌变疾病，例如慢性癌症和前列腺癌。本发明化合物还可用于减少腺瘤性结肠直肠息肉的数目，从而降低发展成结肠癌的危险。本发明化合物还可用于治疗与HER-2/neu超量表达有关的癌症，特别是乳腺癌。
本发明化合物还通过抑制神经元自由基(以及因此氧化应激)的产生防止了神经元损伤，因此可用于治疗中风、癫痫和癫痫发作(包括癫痫大发作、癫痫小发作、癫痫性肌阵挛和部分发作)。
本发明化合物还抑制前列腺素类诱发的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经和早产。
本发明化合物还可用于治疗肝病，例如炎性肝病，如慢性病毒性乙型肝炎、慢性病毒性丙型肝炎、酒精肝伤害，原发性胆汁性肝硬变，自免疫肝炎，非酒精性脂肪性肝炎和肝移植排斥。
本发明化合物抑制发炎过程，因此可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和呼吸窘迫综合症；胃肠症状、例如肠炎、节段性回肠炎、胃炎，应激性肠综合症和溃疡性结肠炎；以及在例如以下疾病中的炎症：脉管病、偏头痛、结节性动脉周炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇森病、硬皮病、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、结节病、肾病综症、Bechet氏综合症、多肌炎、龈炎、结膜炎和心肌缺血。
本发明化合物还可用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎和眼组织的急性伤害。
本发明化合物还可用于治疗认知障碍，例如痴呆，特别是变性痴呆(包括老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、皮克病、亨延顿舞蹈病、帕金森病和克罗伊茨费尔特-雅各布综合症)和血管性痴呆(包括多发性梗塞痴呆症)，以及与颅内空间存在损伤、肿瘤、感染及相关症状(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧和维生素缺乏等有关的痴呆；和与老化有关的轻度认知减弱，特别是与年龄有关的记忆衰退。
本发明化合物还可用于治疗由促胃运动药物改善的障碍。由促胃运动药改善的障碍包括肠梗阻，例如术后肠梗阻和脓毒症期间的肠梗阻；胃食管倒流病(GORD或其同义词GERD)；胃轻瘫，例如糖尿病胃轻瘫；以及其它的官能性肠病，例如非溃疡性消化不良(NUD)和非心源性胸痛(NCCP)。
根据本发明的另一方面，我们提供了用于人或兽药的一种式(I)化合物。
根据本发明的又一方面，我们提供了用于治疗受COX-2介导的病症的一种式(I)化合物。
根据本发明的再一方面，我们提供了一种治疗患有受COX-2介导的病症的人或动物的方法，该方法包括对治疗对象施用有效量的式(I)化合物。
根据本发明的另一方面，我们提供了一种治疗患有炎症的人或动物的方法，该方法包括对治疗对象施用有效量的式(I)化合物。
根据本发明的另一方面，我们提供了式(I)化合物在制造用于治疗受COX-2介导的病症的药物方面的应用。
根据本发明的又一方面，我们提供了式(I)化合物在制造用于治疗炎性疾病的药物中的应用。
应该清楚，除非另外明确说明，所说的治疗包括已确定的症状的治疗和预防性治疗。
应该理解，本发明化合物可以有利地与一种或多种其它治疗药物一起使用。用于辅助治疗的合适药物的实例包括：5HT1激动剂，例如曲坦类(如舒马曲坦或那拉曲坦)；腺苷A1激动剂；EP配体；NMDA调制剂，例如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻断剂(例如拉莫三嗪)；P物质拮抗剂(例如NK1拮抗剂)；大麻素；对乙酰氨基酚或非那西丁；5-脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；DMARD(例如，密都锭)；加巴喷丁和相关化合物；三环抗抑郁剂(例如阿米替林)；稳定神经元的抗癫痫药物；单胺能摄入抑制剂(例如文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；氧化氮合酶(NOS)抑制剂，例如iNOS或nNOS抑制剂；肿瘤坏死因子α释放或作用抑制剂；抗体治疗，例如单克隆抗体治疗；抗病毒剂，例如核苷抑制剂(如，拉米夫定)或免疫系统调制剂(例如干扰素)；阿片类止痛药；局部麻醉药；兴奋剂，包括咖啡因；H2-拮抗剂(例如雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)；解酸药(例如氢氧化铝或镁)；消胀药(例如西甲硅油)；减充血药(例如，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素，萘甲唑啉，赛洛唑啉，丙己君，或左旋去氧麻黄碱)；镇咳药(例如，可待因，氢可酮，卡拉美芬(carmiphen)，喷托维林或右美沙芬(dextrametho-rphan)；利尿剂；或者镇静或非镇静性抗组胺药。应该清楚，本发明包括式(I)化合物与一种或多种其它治疗药物的组合应用。
式(I)化合物适宜以药物组合物形式使用。因此，在本发明的另一方面，我们提供了适合用于人用或兽用药物中的含式(I)化合物的药物组合物。这些组合物可以方便地以与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的混合物的形式按常规方式使用。
式(I)化合物可以以任何合适的方式配制以便给药。例如，它们可以配制成用于局部给药或吸入给药，或者更优选地，用于口服、经皮或肠道外给药。药物组合物可以是某种能进行式(I)化合物受控释放的形式。
对于口服给药，药物组合物可以采取例如用可接受的赋形剂按照常规方法制备的片剂(包括舌下片剂)、胶囊、粉剂、溶液剂、浆剂或混悬剂等形式。
对于经皮给药，药物组合物可以是透皮贴剂的形式，例如透皮离子导入贴剂。
对于肠道外给药，药物组合物可以是注射液或连续输注液的形式(例如静脉内、血管内或皮下)。该组合物可以采取诸如在油基或水基载液中的混悬剂、溶液剂或乳剂等形式，并可含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。对于以注射方式给药，它们可以采取单位剂量的形式，或是多剂量形式，优选加有防腐剂。
或者是，对于肠道外给药，活性成分可以是用来与合适的载液重组的粉末形式。
本发明化合物还可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以以植入(例如皮下或肌内植入)方式或肌内注射方式给药。例如，本发明化合物可以与合适的聚合物或疏水性物质(例如在可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂一起配制，或者以几乎不溶的衍生物的形式，例如以几乎不溶的盐的形式存在。
如上所述，本发明化合物也可以与其它治疗药物组合使用。因此，本发明的又一方面提供了含有式(I)化合物及另一种治疗药物的组合物。
上面提到的组合物可以方便地以药物制剂的形式提供以供使用，因此，含以上定义的组合物及可药用的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一方面。这些组合物的各个组分可以在分离的或结合的药物制剂中顺序给药或同时给药。
当式(I)化合物与医治同一疾病的第二种治疗活性物组合使用时，各化合物的剂量可以与化合物单独使用时不同。本领域技术人员容易理解合适的剂量。
建议用于人类治疗的式(I)化合物的日剂量是0.01-500mg/kg，例如0.05-100mg/kg，如0.1-50mg/kg，它可以方便地分1至4次用药。采用的准确剂量取决于患者的年龄和状态以及用药途径。例如，对于全身给药，日剂量0.25-10mg/kg可能合适。
式(I)化合物可以用本领域已知用于制备类似结构化合物的任何方法制备。
式(I)化合物可以用以下方法制备，其中包括：
使式(II)的醇R1OH或其被保护的衍生物与式(III)化合物反应
Figure A0281063700141
随后如有必要，将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；以及/或将被保护的式(I)化合物的衍生物去保护。
以下的方案(I)中示出了式(I)化合物的全合成，除非另外说明，其中R1和R2与以上式(I)中定义的相同；R3是C1-6烷基；THF是四氢呋喃；MTBE是甲基叔丁基醚；烷基是直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
参看方案(I)，式(I)化合物的制备可以方便地用式(II)的醇在氢化钠存在下处理式(III)化合物来实现。此反应宜在溶剂(例如THF)中于室温至回流之间的温度下进行。
方案1中所示的氧化反应宜用过-硫酸盐化合物，例如过-硫酸钾(称作OxoneTM)来进行，而且反应在溶剂中，例如在醇水溶液(如含水甲醇)中于-78℃至室温的某个温度下进行。
或者是，方案1中的氧化反应可以用过氧化氢在催化剂钨酸钠二水合物存在下进行。该反应可在溶剂(例如乙酸)中于室温至回流之间的温度(如50℃)进行。
参看方案1，式(VI)的二醇环化形成相应的式(IV)的嘧啶宜用硫脲鎓盐(thioronium salt)(例如2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐)于回流下进行。
本领域技术人员会理解，方案1中所述的用于制备式(I)化合物或其中间体的某些步骤可能不适用于某些可能的取代基。
本领域技术人员还会理解，可能需要或者最好是以不同于所述的次序进行方案1中所述的转化，或者修改这些转化中的一个或多个，以得到所要的式(I)化合物。
方案1
Figure A0281063700161
在方案1的一种变型中，其中R3是C1-6烷基或NH2的式(III)化合物可以通过式(IV)A化合物在上述氧化条件下氧化来制备。
式(IV)A化合物可以按照方案1的通用步骤使用磺酰基衍生物代替式(VI)和(VII)的相应的硫醚来制备。
本领域技术人员将会理解，式(I)化合物可以使用其它的式(I)化合物作为前体通过互变反应来制备。合适的互变反应，例如烷基化，是本领域技术人员所熟知的，这在很多标准的有机化学教材中均有说明，例如Jerry March的“Advanced Organic Chemistry”，第四版(Wiley，1992)，该书在本文引用作为参考。例如，通过将其中R1是H的式(I)化合物烷基化，可以制备其中R1是C1-6烷基、被1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C4-12桥连的环烷基、A(CR4R5)n(条件是n不为0)和B(R4R5)n的式(I)化合物。
其中R3是NH2的式(I)化合物酰化后得到其中R3是R7CONH的式(I)化合物，这可以用常规方式进行，例如使用本文引用作为参考的“Advanced Organic Chemistry”417-424页所述的常规酰化剂进行。
正如本领域技术人员能够理解的那样，可能需要或者希望在合成式(I)化合物的任何阶段将分子中的一个或多个敏感基团加以保护，以便防止不良的副反应。在制备式(I)化合物时使用的保护基团可以按常规方式使用。例如参见Theodora W Green和Peter G M Wuts在“Protective Groups in Organic Systhesis”  第二版(John Wileyand Sons，1991)中所述，该书在本文引用作为参考，其中也描述了除去这些基团的方法。
式(II)的醇或是已知的化合物，或是可以按照文献方法，例如在Richard Laroch的“Comprehensive Ogranic Transformations：a guide to functional group oreparations”(VCH，1989)中所述的方法制备，该书在本文引用作为参考。
式(V)的硫脲鎓盐或是已知化合物，或是可以按照文献方法，例如A H Owens等在Eur.J.Med.Chem.1988，23(3)，295-300中所述的方法制备，该文在这里引用作为参考。
式(VII)的乙酰苯或是已知化合物，或是可以用常规反应制备。
以上所述的某些中间体是新化合物，应该清楚，本申请中的所有的新中间体构成了本发明的另一方面。式(III)和(IV)化合物是关键的中间体，代表了本发明的一个特殊方面。
本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)可以在上述方法之一的后处理步骤中形成。
下面的中间体和实施例示说明了本发明，但绝不是对本发明的限制。所有温度均是℃。急骤柱层析是用MERCK 9385硅胶进行。固相萃取(SPE)色谱法用Varian Mega Bond Elut(Si)柱体(Anachem)在15mmHg的真空度下进行。薄层色谱(T1c)在硅胶板上进行。除了已经定义的以外；还采用以下的缩写：Me，甲基；Ac，乙酰基；DMSO，二甲基亚砜；TFA，三氟乙酸；DME，二甲氧基乙烷；DCM，二氯甲烷；NMP，N-甲基吡咯烷酮；MTBE，甲基叔丁基醚。
中间体1
4，4，4-三氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁-1，3-二酮
向三氟甲酸乙酯(7.95ml，1.1eq)在MTBE(125ml)中的溶液逐滴加入25％的甲醇钠/甲醇溶液(16ml，1.2eq)。分批加入4-甲基硫代乙酰苯(Aldrich，10g，0.06mol)，将混合物在室温下搅拌过夜。小心地加入2N盐酸(40ml)，分离出有机相，用盐水洗后干燥(Na2SO4)，得到橙色固体。该橙色固体自热异丙醇中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶状固体(11.25g，71％)。
MH-261
中间体2
2-(甲硫基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶
向4，4，4-三氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁-1，3-二酮(5g)和2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(5.1g，0.98eq)在乙酸(100ml)中的混合物加入乙酸钠(3g，2eq)，加热回流8小时。将混合物减压浓缩，加水(100ml)得到固体，将其过滤分离，得到标题化合物，为黄色固体(5.8g，定量产率)。
MH+317
中间体3
2-(甲磺酰基)-4-[4-(甲磺酰)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶
向2-(甲硫基)-4-[4-(甲磺酰)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(5.78g)在MeOH(500ml)中的溶液加入OXONETM(Aldrich，56.23g，5eq)的水(200ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，残余物分配在水和乙酸乙酯之中(2×100ml)。将合并的有机相干燥，减压浓缩，得到灰白色固体，用异丙醇研制后得到标题化合物，为白色固体(5.6g，80％)。
MH+381
Tlc SiO2，乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)，Rf 0.45
实施例1
2-(4-氟苯氧基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶
在氮气氛和搅拌下向4-氟苯酚(37mg，0.33mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液加入氢化钠(60％油分散体，13mg，0.33mmol)，将形成的混合物在20℃下搅拌30分。在搅拌下向反应混合物中一次加入2-(甲磺酰)-4-[4-(甲磺酰)苯基]-6-三氟甲基)嘧啶(114mg，0.33mmol)，继续搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物分配在二氯甲烷和2N氢氧化钠中。将干燥后的有机相蒸发至干。残余物在硅胶SPE柱上纯化，用氯仿洗脱，得到标题化合物，为无色固体(99mg，80％)。
MH+413
实施例2至10
下面表1中所示的实施例2-10是按照实施例1中所述方法制备。
表1
实施例 R1 R2 R3 MS
 2  3，4-二氟苯基   GF3  GH3  MH+  431
 3  4-甲氧基苯基   CF3  CH3  MH+  425
 4  4-氟卡基   CF3  CH3  MH+  427
 5  4-溴苯基   CF3  CH3  MH+  474
 6  4-甲基苯基   CF3  CH3  MH+  409
 7  5-氯吡啶-3-基   CF3  CH3  MH+  431
 8  环己基   CF3  CH3  MH+  401
表1
实施例 R1 R2 R3 MS
 9 环戊基甲基   CF3  CH3  MH+  401
 10 正丁基   CF3  CH3  MH+  375
实施例11
2-丁氧基-4-[4-(甲磺酰)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶
在至少30分钟内向4-(甲磺酰)乙酰苯(5.0kg)和三氟乙酸甲酯(4.25kg)在叔丁基甲基醚(40L)中的40±3℃溶液加入甲醇钠(6.6kg的30％w/w甲醇溶液)。将该溶液在40±3℃加热至少3小时。依次加入乙酸(55L)和S-甲基2-硫代假脲硫酸盐(5.45kg)。将混合物浓缩至约45L，然后在约110℃再加热至少8小时(过夜)，随后加乙酸(20L)，冷却至50±3℃。加入钨酸钠二水合物(0.2kg)的水(2.5L)溶液，接着在至少3小时内加入过氧化氢(20.7kg的30％w/v溶液)，并保持温度为约50℃。将混合物在约50℃加热至少12小时，然后冷却至20±3℃。在至少30分钟内加入亚硫酸钠(3.45kg)的水(28L)溶液，并保持温度在20±3℃。将混合物在20±3℃老化约1小时，过滤收集2-(甲磺酰)-4-[4-(甲磺酰)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶，用水(3×15L)洗，在最高60℃下真空干燥。产量9.96kg，理论值的90％。
将2-(甲磺酰)-4-[4-(甲磺酰)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(525g)在正丁醇(5.25L)中的悬浮液用碳酸钾(210g)在20±5℃下处理。将该混合物加热至50±5℃并过夜，直至用HPLC确定反应完全。逐滴加入乙酸(1.57L)以控制气体放出，保持温度为50±5℃。然后在30分钟内加3.67L水，保持温度为50±5℃以便充分结晶。将浆体冷却至20-25℃，老化至少1小时。形成的产物减压过滤，用正丁醇(787mL)、乙酸(236mL)和水(551mL)的混合物洗，随后用水(2×1.57L)洗。将产物在真空下于约50℃干燥，得到标题化合物。产量，457g，理论值的88.4％。此标题化合物与实施例10的相同。1H NMR(CDCl3)δ：8.33(2H，d，对位双取代的CH)；8.11(2H，d，对位双取代的CH)；7.70(1H，s，芳族CH)；4.54(2H，t，丁基CH2)；3.12(3H，s，砜CH3)；1.88(2H，m，丁基CH2)；1.55(2H，m，丁基CH2)；1.01(3H，t，丁基CH3).
生物学数据
基于细胞的试验
在已用人COX-1和人COX-2的cDNA稳定转染的COS细胞中试验了对于人COX-1和COX-2的抑制活性。实验前的24小时按以下步骤将COS细胞由它们在其中生长的175cm2烧瓶中转移到24孔细胞培养板上。从融合细胞的烧瓶(融合时1烧瓶含约1×107细胞)中移出培养基(补加了热灭活的胎牛血清(10％v/v)、青霉素(100IV/mL)、链霉素(100μg/mL)和遗传霉素(600μg/mL)的Dulbecco改进的Eagle培养基)。向该烧瓶中加入5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)以便洗细胞。倒掉PBS后，将细胞用5mL胰蛋白酶在培养箱(37°)中培养5分钟。从培养箱中取出烧瓶，加入5mL新鲜的培养基。将烧瓶的内容物转移到一只250mL的无菌容器中，随后补加培养基至体积为100mL。吸取1mL细胞悬浮液加到4×24孔细胞培养板的各孔中。然后将该板置于培养箱(37℃，95％空气/5％CO2)中过夜。如果需要多于1烧瓶的细胞，则将各烧瓶中的细胞合并后分配到24孔板中。
在培养过夜后，从24孔细胞培养板中完全除掉培养基，换成250μl新鲜的DMEM(37℃)。将试验化合物在DMSO中配成250倍所需的试验浓度，在各孔中加1μl体积。然后以摇动方式温和地将板混合，在培养箱中放置1小时(37℃，95％空气/5％CO2)。在培养期之后，向各孔中加10μl花生四烯酸(750μM)使最终的花生四烯酸浓度为30μM。将板再培养10分钟，随后除去板中各孔的培养基，在用酶免疫分析法测定前列腺素E2(PEG2)水平之前于-20℃下贮存。试验化合物的抑制效力以IC50值的形式表示，该值定义为抑制细胞中PEG2释放的50％所需的化合物浓度。通过比较各自的IC50值计算出抑制COX-1对COX-2的选择性比。
由基于细胞的试验得到了本发明化合物的抑制COX-2和COX-1的以下IC50值：
    实施例号     COX-2：IC50(nM)     COX-1：IC50(nM)
    1     ＜1     81,300
    2     23     9,675
    3     4     2,923
    5     6     61,380
微粒体试验
对于一种由杆状病毒感染的SF9细胞得到的微粒体制剂试验了对微粒体h-COX2的抑制活性。将一份微粒体制样在冰上缓慢融化，在试验缓冲液(无菌水，用氩脱气，含100mM HEPES(pH7.4)、10mM EDTA(pH7.4)、1mM苯酚、1mM还原谷胱甘肽、20mg/mL明胶和0.001mM羟高铁血红素)中稀释40000倍。稀释后立即将酶溶液超声5秒钟(Branson超声器，第4档，1cm超声头)以确保均匀悬浮。然后向96孔微量滴定板的含有5μL试验化合物(40倍所需的试验化合物浓度)或5μL作对照用的DMSO的各孔中加入155μL酶溶液。然后将板混合，在室温下培养1小时。在此培养期后，向各孔中加入40μL 0.5μM的花生四烯酸以使其最终浓度为0.1μM。然后将板混合并准确地培养10分钟(室温)，再向各孔中加25μL 1M HCl(盐酸)以停止反应。各向孔中加25μL 1M NaOH(氢氧化钠)将溶液中和，然后用酶免疫分析法(EIA)测定PGE2水平。
由微粒体试验得到了本发明化合物抑制COX-2和COX-1的以下IC50值：
    实施例号     COX-2：IC50(nM)     COX-1：IC50(nM)
    6     ＜10     3,752
    7     ＜10     79,889
    8     ＜10     1,860
    9     22     69,000
    10     22     ＞30000

Claims (22)

1.一种式(I)化合物
Figure A028106370002C1
其中：
R1是选自H，C1-6烷基，被1-5个氟原子取代的C1-2烷基，C3-6链烯基，C3-6链烯基，C3-6炔基，C1-10环烷基C0-6烷基，C4-12桥连的环烷基，A(CR4R5)n和B(CR4R5)n；
R2是被1-5个氟原子取代的C1-2烷基；
R3是选自C1-6烷基，NH2和R7CONH；
R4和R5各自独立地选自H或C1-6烷基；
A是未取代的5或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或是被一个或多个R6取代的5或6元杂芳基或6元芳基；
R6是选自卤素，C1-6烷基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，被一个或多个F取代的C1-6烷氧基，NH2SO2和C1-6烷基SO2；
B是选自以下基团：
Figure A028106370002C2
其中)代表该环的连接点；
R7是选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基OC1-6烷基，苯基，HO2CC1-6烷基，C1-6烷基OCOC1-6烷基，C1-6烷基OCO，H2NC1-6烷基，C1-6烷基OCONHC1-6烷基，和C1-6烷基CONHC1-6烷基；
n是0至4。
2.权利要求1的化合物，其中R1是选自C1-6烷基，被1-5个氟原子取代的C1-2烷基，C3-10环烷基C0-6烷基和A(CR4R5)n。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是CHF2、CH2F或CF3。
4.权利要求1至3的化合物，其中R3是C1-6烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4和R5独立地选自H或甲基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中A选自以下基团：
和
Figure A028106370003C2
其中的)限定了该环的连接点，A是未被取代的或被1或2个R6取代。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R6是选自卤素、C1-3烷基、被1-3个氟原子取代的C1-3烷基，以及C1-3烷氧基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R7选自C1-6烷基、苯基和氨甲基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中n是0至2。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1是C1-6烷基、R2是CF3，R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1是C3-10环烷基C0-6烷基，例如C3-10环烷基；R2是CF3；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1是C3-10环烷基甲基，例如C3-7环烷基甲基；R2是CF3；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R1是A(CR4R5)n，R2是CF3，R3是甲基，R4和R5都是H，A是选自以下基团：
Figure A028106370003C3
和
而且A是未被取代的或被1或2个R6取代，R6是选自氟、氯、甲基、CF3和甲氧基，n是0或1。
14.实施例1-10中所述的式(I)化合物。
15.2-丁氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶。
16.一种制备权利要求1-15中任一项定义的式(I)化合物的方法，其中包括：
(A)使式(II)的醇R1OH或其被保护的衍生物与式(III)化合的反应
随后如有必要，
(B)使式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；以及/或
(C)将式(I)化合物的被保护的衍生物去保护。
17.一种药物组合物，其中含有权利要求1-15中任一项定义的式(I)化合物和与其混合的一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂。
18.权利要求1-15中任一项的化合物用于人药或兽药。
19.一种治疗患有受COX-2介导的病症的人或动物的方法，包括使治疗对象服用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物。
20.一种治疗患有炎性疾病的人或动物的方法，该方法包括使治疗对象服用有效数量的权利要求1-15中任一项定义的式(I)化合物。
21.权利要求1-15中任一项的式(I)化合物在制造治疗受COX-2介导的病症的治疗药物方面的应用。
22.权利要求1-15中任一项的式(I)化合物在制造用于治疗炎性疾病的治疗药物方面的应用。
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