CN1303367A - 氧化氮合酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(Ⅰ)脒基化合物、或其盐、溶剂化物、或生理功能衍生物;其中R1是C1－4烷基、C3－4环烷基、C1－4羟烷基和C1－4卤烷基、并涉及其制备方法,含该化合物的药物组合物,以及其在治疗方面的应用,特别是作为诱导氧化氮合酶的选择性抑制剂的应用。

Description

氧化氮合酶抑制剂
本发明涉及新的脒基化合物、其制造方法、其药物组合物、以及其治疗中的应用，尤其是它们作为诱导氧化氮合酶的选择性抑制剂的应用。
氧化氮是可溶性鸟苷酸环酶的内源性刺激素，能参与许多生物学作用。氧化氮产生过度被认为会涉及很多病症，包括败血症休克和许多种炎症。由L-精氨酸生物合成氧化氮系由NO合酶催化进行。许多NO合酶抑制剂已见报道过，并实施治疗应用。
近年来，本领域中，以提供对有关内皮NO合酶(eNOS)和/或神经元合酶(nNOS)等诱导NO合酶(iNOS)显示选择性的NO合酶抑制剂作为研究目标。
WO93/13055介绍了下式的选择性NO合酶抑制剂及其盐，以及可药用酯和其酰胺：
Figure A9980685700051
其中
R1是C1-6直链或支链烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；
Q是亚烷基、亚烯基、亚炔基，其含3-6个碳原子、并可视需要由一个或多个C1-3烷基取代；还可以是-(CH2)pX(CH2)q-基团，其中p是2或3,q是1或2，而X是S(O)x(其中x是0、1或2)、O或NR2(其中R2是H或C1-6烷基)；或者可以是-(CH2)rA(CH2)s-基团，其中r是0、1或2,s是0、1或2，而A是3-6元碳环或杂环，这些环可以视需要由一个或多个适当的取代基取代，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基或二C1-6烷氨基。
本发明共同待审的国际申请WO98/30537中也介绍了能作为诱导氧化氮合酶的选择性抑制剂的某些脒基化合物。
本发明人现发现一类新的能作为选择性iNOS抑制剂的化合物，其优点包括它们有相对长的半衰期、当体内施用时可以口服，并且能由廉价原料制取。
因此，根据本发明提供式(1)化合物或其盐、溶剂化物或其生理功能衍生物：
Figure A9980685700061
其中R1选自C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4羟烷基和C1-4卤烷基。
式(1)中，R1优选C1-4烷基，最优选甲基。
式(1)化合物包括两个手性中心(即带有R1取代基的碳和氨基酸的不对称中心)。式(1)化合物趋于包括所有旋光异构体，其基本上纯的形式或其任何比例的混合物。优选氨基酸是天然L构型，进一步优选带R1基团的碳是R构型。最优选氨基酸是天然L构型，而带有R1的碳是R构型。整个说明书中，分子中两个手性中心的立体化学表达法是第一构型符号指氨基酸α碳原子，而第二构型符号指带R1取代基的碳原子，例如立体化学符号为(R,S)，则意味着(R)指氨基酸α碳原子立体化学构型，而(S)指带R1取代基的碳原子的立体化学构型。
因此，另一方面本发明提供选自下述的化合物：
S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；
S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；
S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；
S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丁基]-L-半胱氨酸；
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，2-环丙基)乙基]-L-半胱氨酸；和
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，3-羟基)丙基]-L-半胱氨酸；以及它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
本发明优选提供S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸，或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物。特别优选提供S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸或其盐。
应明确，本发明涵盖本文所述所有具体的和优选的基团之组合。
宜用作药物的式(1)化合物的盐和溶剂化物，应是其反离子或缔合溶剂属药物学上可接受者。但是其反离子或缔合溶剂属非药物学可接受的盐和溶剂化物也包括在本发明范围内，例如可用作制备其它式(1)化合物以及其可药用盐、溶剂化物和生理功能衍生物的中间体。
所谓“生理功能衍生物”指与式(Ⅰ)游离化合物有同样生理功能的式(1)化合物的衍生物，例如，在体内是可以转化的等。根据本发明，生理功能衍生物包括酯、酰胺、以及氨基甲酸酯等，优选酯和酰胺。
根据本发明，适宜的盐包括与有机或无机酸或碱形成的盐。可药用酸加成盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸形成的盐。可药用碱的盐包括铵盐、钠和钾之类的碱金属盐、钙和镁之类的碱土金属盐、以及与二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺之类的有机碱形成的盐。
式(1)化合物的可药用酯和酰胺，可以是其酸基转变成C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基得到的、或氨基酸酯或酰胺。式(1)化合物的可药用氨化物和氨基甲酸酯、可以是其氨基转变为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基得到的，或者是氨基酸酰胺或氨基甲酸酯。
如上所述，式(1)化合物是NO合酶抑制剂，正如下述NOS抑制检测法所证明的。
因此，式(1)化合物和其可药用盐、溶剂化物、和生理功能衍生物可用于预防和治疗需要NO合酶抑制剂的临床病症，特别是需要iNOS抑制剂的疾病。这些病症包括炎症、休克、免疫功能紊乱、以及胃肠道能动性疾病等。式(1)化合物及其可药用盐、溶剂化物和生理功能衍生物也可用于预防和治疗包括偏头痛在内的中枢神经系统疾病。
所谓“休克”意指NO产生过多引起的休克，例如败血症休克、出血性休克、外伤性休克、或由暴发性肝衰竭引起的休克，或者由于以TNF、IL-1和IL-2之类的细胞激动素治疗、或者以5、6-二甲基呫吨酮乙酸等诱导细胞激动素的药剂治疗所引起的休克。
炎症和免疫功能紊乱的例子包括关节疾病，特别是炎节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、假肢关节损伤等)，或胃肠道疾病(例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、以及其它由感染引起的肠炎、胃炎和粘膜炎症、由非类固醇消炎药诱发的肠病)，肺疾患(例如成年人呼吸窘迫综合症、哮喘、囊纤维变性、或慢性肺阻塞症)，心脏疾患(例如心肌炎)，神经组织疾病(例如多发性硬化症)，胰腺疾病(例如糖尿病及并发症)，肾病(例如肾小球性肾炎)，皮肤病(例如皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹)，眼病(例如青光眼)，以及移植器官(例如排斥)和多种器官疾病(系统性红斑狼疮)，病毒或细菌感染的炎性后遗症。这也证明iNOS抑制剂可用于预防治疗细菌感染(例如肺炎)，尤其可以通过对已感染哺乳动物进行细菌减载而起作用。
此外，也证明动脉硬化和随后的缺氧或局部缺血性损伤(伴随再输注或无再输注)，例如脑病或局部缺血心脏病，也是由iNOS引起的NO产生过度的结果。
胃肠道能动性失调引起的疾病包括肠梗阻，例如手术后肠梗阻及脓毒症期间的肠梗阻。
有关中枢神经系统疾病也与NO产生过度有关，例如偏头痛、精神病、焦虑症、精神分裂症、睡眠失调、大脑缺血、CNS损伤、癫痫病、多发性硬性症、爱滋病痴呆、慢性神经退化症(例如Lewy体痴呆症、亨延顿午蹈病、帕金森氏症、或早老性痴呆症)，以及急性或慢性疼痛，与非肾上腺能、非胆碱能神经有关的症状，例如阴茎异常勃起、肥胖、饮食过量等。
急性疼痛的例子包括肌肉骨骼疼痛、手术后疼痛。慢性疼痛的例子包括慢性炎症疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经痛、(例如疱疹神经痛、糖尿病引起的糖尿病疼痛、三叉神经痛、功能性肠失调引起的疼痛，例如应激性肠综合症、非心脏胸痛、和交感神经持续疼痛)，以及由癌症或纤维肌瘤引起的疼痛。
因此，对NO合酶的抑制，对于预防与HIV感染有关的淋巴细胞丧失，放射治疗期间提高肿瘤的放射敏感性，以及减缓肿瘤生长、肿瘤扩大、肿瘤血管生成、以及肿瘤转移等是有利的。
因此，本发明提供预防和治疗人类等哺乳动物，由于对氧化氮合酶抑制剂(例如iNOS抑制剂)有需求而出现的临床病症的方法，该方法包括给其施用治疗有效量式(Ⅰ)化合物或其可药用盐、溶剂化物、或生理学功能衍生物。具体说来，本发明提供预防和治疗炎症和/或免症功能紊乱，例如关节炎或哮喘等的方法。本发明优选提供预防和治疗选自关节炎、哮喘、肠梗阻和偏头疼诸临床病症的方法。进一步，本发明提供预防和治疗细菌感染的方法。
此外，本发明也提供式(Ⅰ)化合物，其可药用盐、溶剂化物或生理学功能衍生物在药物治疗中的应用，特别是在预防和治疗人类等哺乳动物因对氧化氮合酶抑制剂，例如iNOS抑制剂有需求而出现的病症方面的应用。具体来说，为预防和治疗炎症和/或免疫功能紊乱，例如关节炎或哮喘，提供式(Ⅰ)化合物或可药用盐、溶剂化物、或生理功能衍生物。优选方案中，为预防和治疗关节炎、哮喘、肠梗阻和偏头疼，提供式(Ⅰ)化合物及其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物。另一方面，为预防和治疗细菌感染，提供式(Ⅰ)化合物及其可药用盐、溶剂化物、或生理功能衍生物。
要求达到有效治疗的以上所述式(Ⅰ)化合物及其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物的用量、当然要随具体化合物，给药途径、接受治疗的主体以及治疗的具体病症不同而异。本发明化合物以每天0.1-1500mg/kg、优选0.1-500mg/kg的剂量口服或注射给药。对于成年人，一般为每天5mg-35g，优选5mg-2g。片剂或以分离单元提供的其它形式，所含本发明化合物的量、以5mg-500mg，通常约100mg-200mg的计量单元或其多个计量单元是合宜的。
如果可能以式(Ⅰ)化合物或其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物单独给药，则优选以药物学制剂使用。
因此，本发明进一步提供含式(Ⅰ)化合物、其可药用盐、溶剂化物及生理功能衍生物和可药用载体、赋形剂，以及视需要还含一种或多种其它治疗成分的药物制剂。
本发明进一步提供式(Ⅰ)化合物、其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物。在制造预防和治疗因需要氧化氮合酶抑制剂，例如iNOS抑制剂，而出现的临床病症的药物方面的应用，这些病症如炎症和/或免疫功能紊乱，例如关节炎或哮喘。本发明优选方面，在于提供式(Ⅰ)化合物其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物。在制造预防和治疗选自关节炎、哮喘、肠梗阻和偏头疼诸临床病症的药物方面的应用。进一步本发明提供式(Ⅰ)化合物或其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物。在制造预防和治疗细菌感染的药物方面的应用。
下文中所谓“活性成分”意指式(Ⅰ)化合物或其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物。
制剂包括适宜于口服、非肠道给药(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内给药)、吸入给药(包括借助计量压出气溶胶、喷雾器或吸入器等各种器械产生的细粉末或雾状物)、直肠给药和局部给药(包括真皮、颊部、舌下及眼内给药)的制剂，当然最适宜的途径取决于治疗对象的具体症状和病种。制剂宜于以单位计量形式使用，可用制药领域任何已知方法配制。所有方法均包括使活性成分与一种或多种所需成分组成的载体相结合。一般来说，将活性成分与液态载体或细粒固体载体，或其二者均匀而紧密地结合在一起制成制剂，如果需要，再将其成型为所需剂型。
本发明宜于口服给药的制剂制成分离单元的形式，例如胶囊、香囊或片剂，各自含预定量活性成分；也可以是粉末或颗粒；水或非水液体中的溶液或悬浮液；水包油或油包水乳液。该活性成分也可以以大药丸、药糖剂或糊膏状存在。
片剂可由压制法或模压法制成，视需要加有一种或多种辅助成分。在适宜的机器内，将自由流动型活性成分，例如粉末或颗粒，视需要与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、滑脱剂、表面活性剂或分散剂混合施压而压成片剂。模压片是在适宜的机器内，将润湿的粉碎化合物与惰性液态稀释剂混合模压而成。片剂可视需要包衣或作标记，并可加以调配而使本文所述活性成分缓释或控释。
非肠道给药制剂包括水和非水无菌注射溶液，可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、以及使之与受治者血液有等渗作用的溶质；包括含有悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌悬浮液。该制剂可以装入单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿瓶和小管状瓶，并可以冻干状态贮存，临使用前，只要加入盐水或注射用水之类的无菌液态载体即可。临时注射溶液和悬浮液，可以由前面介绍的各种无菌粉末、颗粒和片剂配制而成。
直肠给药制剂可以用可可脂或聚乙二醇等常用载体配制成栓剂。
口内局部给药(例入颊内或舌下)制剂包括蔗糖及金合欢或黄蓍胶等香甜基质中含活性成分的锭剂、以及明胶和甘油或蔗糖、金合欢等基质中含活性成分的软锭剂。
优选的单位剂量制剂是含如上文所述有效剂量活性成分的制剂，或含其适当分量的制剂。
应明确，除了上面具体提到的成分外，本发明制剂还可加入与所述制剂类型有关的本领域常用的其它药剂，例如口服制剂可以含有香味剂。
提据本发明的另一方面，本发明提供式(Ⅰ)化合物，其盐、溶剂化物或生理功能衍生物的制备方法，包括：
(ⅰ)将式(Ⅱ)化合物或其旋光异构体、其盐、或者其经保护的衍生物(其中R1定义同上)，与式(Ⅲ)化合物或其盐反应： 其中L是离去基团，最适宜是C1-6烷氧基，例如乙氧基、或烷硫基、芳烷硫基或芳硫基，例如苄硫基或者1-或2-萘甲基硫基；接着按任何顺序实施以下步骤：
(ⅱ)按需要除去任何保护基；
(ⅲ)按需要从旋光异构体混合物中分离开旋光异构体；
(ⅳ)视需要将产物转化为其相应的盐、溶剂化物或生理功能衍生物。
若L是C1-6烷氧基，上述步骤(ⅰ)的反应可在碱性pH值(例如8-11,10.5较宜)溶液中，低温(例如-5-20℃,0-5℃较宜)下进行。如果L是烷硫基、芳烷硫基或芳硫基，则反应可以在有机溶剂中(例如四氢呋喃或乙醇之类的C1-4醇)、中温(例如10°-40℃，室温更宜)下进行。
式(Ⅲ)化合物及其盐可商购，或可用专业人员熟知的有机化学法制备，例如Shearer等人在“四面体”1997年，38,179-182上所述。
式(Ⅱ)化合物及其盐、经保护的衍生物可由式(Ⅳ)化合物或其经保护的衍生物，与式(Ⅴ)化合物或其经保护的衍生物偶合而成：
Figure A9980685700122
其中R1定义同上，而L1是离去基团，如溴等卤素、或烷基、芳基或芳烷基等的磺酸酯，例如甲苯磺酰基。
式(Ⅳ)经保护的衍生物，例如N-叔丁氧羰基半胱氨酸叔丁酯，可以在适宜有机溶剂(如甲苯)中，以碱，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或专业人员认可的类似试剂介导下，与式(Ⅴ)化合物反应。
此外，式(Ⅱ)化合物、其盐及经保护的衍生物，可以由式(Ⅵ)化合物或其经保护的衍生物还原而成，例如采用金属氢化络合物进行，其中R1定义同上。
式(Ⅵ)化合物可以由Yanagisawa等人在“医药化学杂志”30(11),1984-91(1987)，及Dehaen等人在“有机化学杂志”55,5505-5510(1990)中所述类似方法来制备。即将式(Ⅳ)化合物或其经保护的衍生物(例如氨基以叔丁氧羰基之类的酰基保护，而羧基生成酯，如叔丁酯而加以保护)，与硝基甲烷及适当的醛R1CHO(R1定义用上)，在哌啶存在下反应，得到式(Ⅵ)硝基化合物或其经保护的衍生物。
式(Ⅱ)化合物或其径保护的衍生物也可以由式(Ⅶ)化合物或其径保护的衍生物(其中R1定义同上)，与式(Ⅷ)氮丙啶或其经保护的衍生物反应而成， 其中所述保护，例如胺以叔丁氧羰基之类的酰基加以保护，而酸生成C1-4烷基酯之类的酯而加以保护。式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物的反应，可在惰性溶剂中，例如氯仿，和在路易斯酸，例如BF3(OEt)2存在下进行。
式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物及其经保护的衍生物均可商购，或可按本领域专业人员熟知的有机化学法制备。
制造式(Ⅰ)化合物所用的保护基，可以按常规方式使用，例如Theodora W Green在“有机合成中的保护基”(第二版，John Wileyand Sons,1991)一书中所述的方法，该书还介绍了除去这些保护基的方法。
上述反应中，伯胺宜用酰基加以保护，例如叔丁氧羰基或苄氧羰基，这些基团可在酸性条件下除去，例如用盐酸或氢溴酸处理，或进行氢解。
正如本领域专业人员所知晓的，使用这些保护基，可以包括式(Ⅱ)化合物中氨基的“交叉保护”，有助于在另一个氨基保护基存在下，选择性除去一个基团，这样能使单一氨基官能团选择性功能化。例如苄氧羰基可通过氢解选择性地除去。本领域专业人员也可考虑如Theodora W Green(前述文献)所述，以常规方式实现的其它交叉保护策略。
本发明的对映体化合物，(a)可通过从相应的外消旋混合物中分离开各成分而得到，例如采用手性色谱柱、酶解析法、或者制备及分离适当的非对映异构体，式(b)以上述方法，从适当的手性中间体直接合成得到。
视需要将式(Ⅰ)化合物转变成相应的盐，可将其与适当的酸或碱反应方便地实现。其向溶剂化物或其生理功能衍生物的转变也可按本领域专业人员熟知的方法进行。
因此，进一步本发明提供制备式(Ⅰ)化合物的新型中间体，例如上面定义的式(Ⅱ)化合物，或旋光异构件，或盐、或经保护的衍生物；尤其是选自下述的化合物：
(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(R,S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(S,S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(S,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-乙基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-丁氧甲基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-环丙基-4-硫代己酸酯
(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(R,S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(S,S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(S,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-乙基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-丁氧甲基-4-硫代己酸酯。
本发明特别优选的式(Ⅱ)化合物选自(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯和(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯。
某些式(Ⅵ)化合物的经保护衍生物，也可用作制备式(Ⅱ)化合物的中间体，尤其是(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-环丙基-6-硝基-4-硫代己酸酯。
某些式(Ⅰ)化合物经保护的衍生物也被用作制备式(Ⅰ)化合物的中间体，特别选自下述化合物：
(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(R,S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(S,S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(S,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-乙基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-丁氧甲基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-环丙基-4-硫代己酸酯以及其盐和溶剂化物。
本发明特别优选的式(Ⅰ)经保护的衍生物是(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯，或其盐或溶剂化物。
为进一步更好理解本发明，下面举出实施例加以说明。
合成实施例实施例1合成(R,R)-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯二盐酸盐，或S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸二盐酸盐
(a)(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-4N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
无水甲苯(100ml)的N-叔丁氧羰基半胱氨酸叔丁酯(7.26g,26.2mmol)(Olsen等人，“医药化学杂志”，1985,50(22),4332-4336)溶液中加入(S)-N-苄氧羰基-1-氨基丙-2-醇甲苯磺酸酯(9.51g,26.2mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.90ml,26.2mnol)，于60℃氮气下将该混合物激烈搅拌过夜。以乙酸乙酯和1NHCl水溶液各250ml，使混合物分层，将进一步萃取的有机萃取液合并，以碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥并蒸发。以色谱柱提纯，得到上述标题化合物，为无色油状物，静置结晶得到白色固体物，LC/电子射流质谱RT 4.93min,M+H 469(100％),M+NH4 + 486(70％)1H NMR(CDCl3)δH；1.27(3H,d,Me),1.44 and 1.47(ea 9H,s,CMe3),2.92(3H,m,3-H,5-H),3.23 and 3.38(ea 1H,m,6-H),4.39(1H,brm,2-H),5.11(2H,s,CH2Ph)5.31 and 5.42(ea 1H,br,NH),7.34(5H,m,Ar-H)。圆二色性光谱    (MeCN)210(+0.42)and 233(-0.11)nm
(b)(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
120ml乙醇的(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-苄氧羰基-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯(5g)溶液,  脱气并以氮气保护下加入2.5g炭载氢氧化钯(20％,Dequssa型E101 NE/W，含水1∶1)接着加入甲酸铵(10g)。将该溶液加热回流1小时，然后冷却并以hyflo过滤，以乙醇水溶液充分洗涤。蒸发，残留物过短硅石柱，以90∶10∶0.5的氯仿∶甲醇∶880氨洗脱，蒸发后得到油状物，直接用于下步反应。
LC/电子射流质谱，RT 2.40分钟，M+H 335(100％),279(60％)
(c)(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯盐酸盐
氮气保护下，将一份S-(1-萘甲基)硫代乙酰亚氨盐酸盐(3.10g,12.3mmol)加入到50ml乙醇的(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯2.75g的溶液中，然后将该溶液于室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残留物以50ml乙醚和50ml水分层，然后以乙醚洗二次，将萃取液合并蒸发，得到粗制白色无定形糊状物，直接用于下步反应。
热射流质谱M+H 376(100％),276(12％)1H NMR(D2O)δH；1.28(3H,d,Me),1.39 and 1.42(ea 9H,s,CMe3),2.21(3H,s,CH3)3.01(3H,m,3-H,5-H),3.37(2H,m,6-H),4.18(1H,t,2-H)。
(d)(R,R)-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯二盐酸盐或S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸二盐酸盐
将(c)得到的产物中加入20ml 4N盐酸的二噁烷溶液而溶解，很快形成的悬浮液于氮气下搅拌过夜。加入50ml乙醚，倾弃液体形成粘性胶状物。用乙醚研制，最后得到标题化合物，为无定形收湿白色固体。
电子射流质谱    M+H 220(100％),1H NMR(D2O)δH；1.37(3H,d,Me),2.25(3H,s,CH3)3.23(3H,m,3-H,5-H),3.47(2H,m,6-H),4.24(1H,t,2-H)(注意由于旋转异构体某些有双信号)。13C NMR(DMSO-d6)δc；18.90(q,Me),19.30(q,Me),30.13(t,3-C),38.83(d,5-C),47.43(t,6-C)52.20(d,2-C),165.0(s,N=C-N),170.0(s,CO2H)。
圆二色性光谱    (H2O)199(+1,38)and 223(-0.77)nm
实施例2合成(R,S)-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯二盐酸盐或S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸二盐酸盐
程序和方法均与实施例1同，只是烷基化步骤中，保护的L-半胱氨酸与(R)-N-苄氧羰基-1-氨基丙-2-醇甲磺酸酯反应，而不是与该例1中的(S)对映体反应。
  电子射流质谱  M+H 220(100％),1H NMR(D2O)δH；1.40(3H,d,Me),2.25(3H,s,CH3)3.30(3H,m,3-H,5-H),3.45(2H,m,6-H),4.25(1H,t,2-H)(由于旋转异构体形成故某些有双信号)。
实施例3合成(S,S)-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯二盐酸盐或S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸二盐酸盐
程序和方法均与实施例1相同，只是烷基化步骤中，对映体经保护的D-半胱氨酸与(R)-N-苄氧羰基-1-氨基丙-2-醇甲苯磺酸酯反应。
产物的光谱与实施例1化合物相同，只是圆二色性光谱(H2O)数据如下：
199(-1.05)和224(+0.66)nm
实施例4合成(S,R)-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯二盐酸盐或S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸二盐酸盐
程序和方法与实施例1相同，只是烷基化步骤中，对映体经保护的D-半胱氨酸与(S)-N-苄氧羰基-1-氨基丙-2-醇甲苯磺酸酯反应。
电子射流质谱    M+H 220(100％)，1H NMR(D2O)δH；1.40(3H,d,Me),2.25(3H,s,CH3)3.30(3H,m,3-H,5-H),3.45(2H,m,6-H),4.25(1H,t,2-H)
实施例5合成(R,R/S)-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-乙基-4-硫代己酸酯二盐酸盐或S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丁基]-L-半胱氨酸二盐酸盐
程序和方法均与实施例1同，只是烷基化步骤中，经保护的L-半胱氨酸与(R/S)-N-苄氧羰基-1-氨基丁-2-醇甲苯磺酸酯反应而非与该例1的1-氨基丙-2-醇甲苯磺酸酯反应，终产物基本上是标题化合物的差向异构体混合物。
电子射流质谱M+H 234(100％)
实施例6合成(R,R/S)-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-羟甲基-4-硫代己酸酯二盐酸盐、或S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，3-羟基)丙基]-L-半胱氨酸二盐酸盐
程序和方法与实施例1同，只是烷基化步骤中，经保护的L-半胱氨酸与(R/S)-N-苄氧羰基-3-叔丁氧基-1-氨基丙-2-醇甲苯磺酸酯反应，而不是与该例1中的1-氨基丙-2-醇衍生物反应。随着脱保护基步骤中叔丁醚的去除，最终产物基本上是标题化合物的差向异构体混合物。
电子射流质谱M+H 236(100％)
实施例7合成S[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，2-环丙基)乙基]-L-半胱氨酸二盐酸盐或S[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，2-环丙基)乙基]-L-半胱氨酸二盐酸盐
(a)(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-环丙基-6-硝基-4-硫代己酸酯
采用Hassner和Dehaen在“有机化学杂志”，55,5505-5510(1990)中描述的条件，使经保护的L-半胱氨酸与硝基甲烷，哌啶，和环丙烷甲醛反应。1H NMR(CDCl3)δH；0.40 and 0.68(ea 2H,m，环丙基-H),0.89(1H,m,环丙基-H),1.46 and 1.48(ea 9H,s,CMe3),2.81,3.00 and 3.10(ea 1H,m,3-H,5-H),4.41(1H,brm,2-H),4.58(2H,m,6-H),5.34(1H,br,NH)。
(b)(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-2,6-二氨基-5-环丙基-4-硫代己酸酯
按照Nagarajan和Ganem在“有机化学杂志”51,4856-4861(1990)中所述的方法，采用甲醇中的氯化镍/硼氢化钠混合物来还原步骤(a)的硝基中间体。以硅胶固相提取法回收得到油状物，直接用于下步反应。
(c)合成(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-环丙基-4-硫代己酸酯
如实施例1步骤(c)所述，将本例步骤(b)的还原产物(47mg,0.13mmol)与S-(1-萘甲基)硫代乙酰亚胺盐酸盐(72mg)反应，得到粗制白色泡沫状物
1H NMR(D2O)δH；0.05 and 0.34(ea 2H,m，环丙基-H),0.59(1H,m,
环丙基-H),1.09 and 1.12(ea 9H,s,CMe3),1.92(3H,s Me),2.05(1H,m,5-H),2.70(2H,m,3-H),3.25,(2H,m,6-H)3.89(1H,m,2-H)。
电子射流质谱    M+H 402(50％),
(d)合成S[(R,S)-2-(1-亚氨乙基氨基，2-环丙基)乙基]-L-半胱氨酸二盐酸盐，或S[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，2-环丙基)乙基]-L-半胱氨酸二盐酸盐
使用二噁烷中的4N HCl将上面步骤(c)的产物进行脱保护基反应，以水洗脱进行C-18固相提取后，分离出产物、即C-5差向异构体混合物，为收湿性玻璃化固体。
1H NMR(D2O)δH；0.29 and 0.58(ea 2H,m，环丙基-H),0.82(1H,m,
环丙基-H),2.14(3H,s Me),2.34(1H,m,5-H),3.12(2H,m,3-H),3.48,(2H,m,6-H)3.98(1H,m,2-H)。
电子射流质谱    M+H 246(100％),
                            生物活性1．人iNOS分离物的抑制作用
使用Charles等人在“酶学方法”1996卷268,449-460中，“人氧化氮合酶同工酶的表达”一章中所述方法制备的人iNOS，来测定提纯的人iNOS的抑制作用。如R.G.Knowles和J.Dawson在“分子生物学”1998,Vol 100,237-242中“氧化氮备忘录”(Titheradge编著，Humana出版社，Totowa NJ.)一章中“人NOS同型的微滴平板检测法”所述，使用血红蛋白定量吸收变化来监测活性。
化合物 IC50(μM)
实施例  1  2.0
实施例  2  39.0
实施例  3  6.6
实施例  4  48.0
实施例  7  6.2
2．大鼠主动脉环中eNOS和iNOS的抑制作用
通过测定由NO合酶抑制作用引起的环张力增加来评价大鼠主动脉环中原位eNOS和iNOS的抑制作用。为研究基础紧张性(反映eNOS)，如现有文献(Rees等人，(1989)Br.J.Pharmol.96,418-424)所述制备带有完整内皮的胸动脉环，并在苯基麻黄素(ED10约为10nM)的阈值浓度存在下获得抑制剂的累积浓度曲线。为研究诱导平滑肌紧张性(反映iNOS)，如现有文献(Rees等人，(1990)“生物化学生物物理研究通讯”，173,541-547)所述，将内皮剥离环于存在接近ED90的苯基麻黄素条件下的LPS(0.1μg/ml，来自S.typhosa)中暴露6小时。此期间，由于iNOS诱导作用，紧张性渐渐失去。然后获得抑制剂累积浓度曲线。
所得结果列于下表：
        iNOS         eNOS         选择性
        IC50(μM)    IC50(μM)    iNOS对eNOS
实施例1 0.26         ＞20         ＞753．大鼠皮质切片中nNOS的抑制作用
如Furfine等人(1994)，在“生物化学杂志”，269,26677-26683和Lizasoain等人(1995)，在“神经化学杂志”，64,636-642中所述测定大鼠脑切片中化合物对nNOS的作用。
以Mcllwain大鼠大脑皮质切片(0.2mm×0.2mm)，通过37℃下经2小时14C-精氨酸转化为14C-瓜氨酸，来测定KCl(54mM)刺激NO的合成。接着在不存在化合物或高KCl条件下预保温1小时。
测定出式(Ⅰ)化合物IC50＞80μM，表明iNOS对nNOS的选择性约大300倍。4．测定iNOS抑制剂化合物的口服生物利用率的方法动物处理：
以试验化合物水溶液给大鼠(每个时间点3只鼠)静脉注射(10mg/kg)及口服(50mg/kg)给药。给药后按一定时间间隔抽取血样，离心制备血浆。样品于-20℃贮存直至分析用。分析血浆中化合物：
将血浆(50μl)脱蛋白，以季铵试剂将化合物衍变。将样品注射进HPLC系统，并用质谱检测法测定化合物浓度。药物动力学分析：
将上述方法所获得的血浆浓度输入药物动力学软件包(PKCAL V1.2S)，数据以非分隔法拟合。通过将由软件计算的口服模式的曲线下面积(AUC)值，与静脉注射模式的AUC值进行对比、测定出化合物的口服生物利用率。通过拟合静脉注射模式的最终阶段时间点获得其半衰期。
发现实施例1化合物的口服生物利用率大于90％，而其半衰期为2-4小时。

Claims (12)

1．式(1)的化合物、或其盐、溶剂化物、或生理功能衍生物，
Figure A9980685700021
其中R1选自C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4羟烷基和C1-4卤烷基。
2．式(1)的化合物，选自：
S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；
S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；
S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；
S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丁基]-L-半胱氨酸；
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，2-环丙基)乙基]-L-半胱氨酸；和
S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，3-羟基)丙基]-L-半胱氨酸；以及它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
3．式(1)的化合物，其为S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸、或其酸、溶剂化物或生理功能衍生物。
4．预防或治疗哺乳动物，例如人，因需要氧化氮合酶抑制剂而出现的临床病症的方法，该方法包括将权利要求1-3任一项所定义的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物、或生理功能衍生物，以治疗有效量给药。
5．根据权利要求4的方法，其中所述临床病症选自关节炎、哮喘、肠梗阻和偏头疼。
6．权利要求1-3任一项定义的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐、溶剂化物、或生理功能衍生物，在药物治疗中的应用。
7．含权利要求1-3任一项定义的式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物，和可药用载体或赋形剂，以及视需要加入的一种或多种其它治疗性成分的药物制剂。
8．权利要求1-3任一项定义的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐、溶剂化物、或生理功能衍生物，在制备预防和治疗因需要氧化氮合酶抑制剂而出现的临床病症的药物方面的应用。
9．根据权利要求8的应用，其中所述临床病症选自炎节炎、哮喘、肠梗阻及偏头疼。
10．制备式(Ⅰ)化合物、其盐、溶剂化物、或生理功能衍生物的方法，包括：
(ⅰ)将式(Ⅱ)化合物或其旋光异构体，其盐、或者经保护的衍生物(其中R1定义同上)，与式(Ⅲ)化合物或其盐反应：
Figure A9980685700031
其中L是离去基团，接着按任何顺序实施以下步骤：
(ⅱ)按需要除去任何保护基；
(ⅲ)按需要从旋光异构体混合物中分离开旋光异构体；
(ⅳ)视需要将产物转化为其相应的盐、溶剂化物或生理功能衍生物。
11．式(Ⅱ)的化合物，或其旋光异构体、其盐、或经保护的衍生物，
Figure A9980685700041
其中R1定义同上。
12．根据权利要求1式(Ⅰ)化合物的经保护的衍生物，选自如下化合物或它们的盐及溶剂化物：
(R,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(R,S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(S,S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(S,R)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-甲基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-乙基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-丁氧甲基-4-硫代己酸酯
(R,R/S)-叔丁基-2N-叔丁氧羰基-6N-(1-亚氨乙基)-2,6-二氨基-5-环丙基-4-硫代己酸酯。
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