SK18052000A3 - Amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK18052000A3
SK18052000A3 SK1805-2000A SK18052000A SK18052000A3 SK 18052000 A3 SK18052000 A3 SK 18052000A3 SK 18052000 A SK18052000 A SK 18052000A SK 18052000 A3 SK18052000 A3 SK 18052000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tert
formula
cysteine
iminoethylamino
butyl
Prior art date
Application number
SK1805-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul John Beswick
Savvas Kleanthous
Robert John Young
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK18052000A3 publication Critical patent/SK18052000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka amidínových derivátov a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom. Tieto látky sú selektívnymi inhibítormi syntetázy oxidu dusnatého.
Doterajší stav techniky
Oxid dusnatý je endogénny stimulátor rozpustného enzýmu guanylát cyklázy a zúčastňuje sa mnohých biologických pochodov. Príliš vysoká produkcia oxidu dusnatého je zjavne príčinou mnohých chorobných stavov, vrátane septického šoku a mnohých zápalových ochorení. Biologická syntéza oxidu dusnatého z L-arginínu je katalyzovaná enzýmom syntetázou oxidu dusnatého. V literatúre už bolo opísaných mnoho inhibítorov tohto enzýmu a bolo navrhnuté ich liečebné použitie.
V poslednej dobe je snaha nájsť inhibítory, ktoré by boli selektívne pre indukovateľnú syntetázu NO (iNOS) tak, aby nedochádzalo k inhibícii tohto enzýmu v endotele (eNOS) a/alebo v neurónoch (nNOS).
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/13055 sa opisujú selektívne inhibítory syntetázy NO všeobecného vzorca
R1 NH2
I I
NH = C - NH Q - CH - CO2H a ich soli, farmaceutický prijateľné estery a amidy, v ktorých
R1 znamená CrCealkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6cykloalkyl alebo C3-C6cykloalkylCrC6alkyl,
Q znamená alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu, obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka a prípadne substituovanú aspoň jednou Ci-C3alkylovou skupinou, skupinou vzorca -(CH2)pX(CH2)q-, kde p znamená 2 alebo 3, q znamená 1 alebo 2 a X znamená S(O)X, kde x znamená 0, 1 alebo 2 alebo skupinu NR2, kde R2 ·· · ·· ·· ··
-2• · ··· · · · ···· ··· ·· ···· ·· ··· znamená atóm vodíka alebo Ci-Cealkyl, alebo skupinu vzorca -(CH2)rA(CH2)S1 kde r je 0, 1 alebo 2, s je 0, 1 alebo 2 a A je 3 až 6-členný uhlíkový alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť pripadne substituovaný aspoň jedným vhodným substituentom ako je Ci^alkyl, Ci^alkoxyskupina, hydroxyskupina, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluórCi_6alkyi, aminoskupina, Ci-6alkylaminoskupina alebo diCi-ealkylaminoskupina.
Práve prejednávaná medzinárodná patentová prihláška WO 98/30537 tiež opisuje niektoré amidínové zlúčeniny, ktoré sú selektívnymi inhibítormi uvedeného enzýmu.
Teraz sa zistilo, že určitá skupina zlúčenín, ktoré sú selektívnymi inhibítormi iNOS má niektoré ďalšie výhody, ako sú relatívne dlhý polčas, dobrá biologická dostupnosť in vivo pri perorálnom podávaní, navyše je možné tieto látky pripraviť z pomerne lacných východiskových materiálov.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria amidínové deriváty všeobecného vzorca I
kde R1 znamená Ci-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, CrC4hydroxyalkyl alebo C1-C4halogénalkyl, ako aj soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty týchto látok.
Vo všeobecnom vzorci I znamená R1 výhodne CrC4alkyl, najvýhodnejším významom je metyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú dva stredy chirality. Jedným stredom je atóm uhlíka, ktorý nesie substituent R1, druhým stredom je stred asymetrie v aminoskupine. Zlúčeniny všeobecného vzorca I zahrnujú všetky optické izoméry v podstate v čistej forme alebo ich zmesi v akomkoľvek pomere. Vo ·· · ·· ·· ·· • · ·· · · · · · · ·
-3výhodnom uskutočnení je zvyšok aminokyseliny v prírodnej konfigurácii L. V ďalšom výhodnom uskutočnení má atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu R1, konfiguráciu R. V najvýhodnejšom uskutočnení má aminokyselina prírodnú konfiguráciu L a atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu R1 má konfiguráciu R. V priebehu prihlášky tam, kde sa uvádza stereochémia obidvoch stredov chirality v molekule, sa prvá konfigurácia týka atómu uhlíka v polohe alfa aminokyseliny a druhá konfigurácia sa týka atómu uhlíka, ktorý nesie substituent R1. Napríklad označenie (R,S) znamená (R)-strereochémiu na atóme uhlíka v polohe alfa aminokyseliny a (S)-strereochémiu na atóme uhlíka, ktorý nesie substituent R1.
V ďalšom uskutočnení sa teda týka vynález zlúčenín zo skupiny zahrnujúcej: S-[(R)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteín, S-[(S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteín, S-[(R/S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteín, S-[(R)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-D-cysteín, S-[(S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-D-cysteín, S-[(R/S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-D-cysteín, S-[(RZS)-2-(1-iminoetylamino)butyl]-L-cysteín,
S-[(R/S)-2-(1 -iminoetylamino-2-cyklopropyl)etyl]-L-cysteín a S-[(RZS)-2-(1-iminoetylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cysteín, a soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty týchto látok.
Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka S-[(R)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteinu alebo jeho soli, solvátu alebo fyziologicky funkčných derivátov. Vo zvlášť výhodnom uskutočnení sa vynález týka S-[(R)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteínu alebo jeho soli.
Je zrejmé, že vynález zahrnuje všetky kombinácie hore uvedených skupín.
Soli a solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú vhodné na použitie v lekárstve, sú také látky, v ktorých je doplňujúci ión alebo pridružené rozpúšťadlo farmaceutický prijateľné. Avšak soli a solváty s obsahom farmaceutický neprijateľných iónov alebo farmaceutický neprijateľných zvyškov rozpúšťadiel tiež spadajú do rozsahu vynálezu, pretože je možné ich použiť napríklad ako medziprodukty pri • ·
-4• · • ·· · ··· výrobe iných zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a fyziologicky funkčných derivátov.
Termínom „fyziologicky funkčný derivát“ sa rozumie chemický derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I, s rovnakou fyziologickou funkciou ako voľná zlúčenina všeobecného vzorca I, napríklad z toho dôvodu, že je možné ju v organizme premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I. Takým derivátom môže byť ester, amid alebo karbamát, výhodne estery a amidy.
Medzi vhodné soli podľa vynálezu patria soli, vytvorené tak s organickými ako aj anorganickými kyselinami alebo bázami. Medzi farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami patria soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vínnou, fosforečnou, mliečnou, pyrohroznovovu, octovou, trifluóroctovou, jantárovou, šťavelovou, fumarovou, maleínovou, oxaloctovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, benzénsulfónovou a isetiónovou. Medzi farmaceutický prijateľné soli s bázami patria soli amónne, soli s alkalickými kovmi ako sú sodné a draselné, soli s kovmi alkalických zemín ako sú soli vápenaté a horečnaté a soli s organickými bázami napríklad s dicyklohexylamínom a /V-metylD-glukamínom.
Farmaceutický prijateľné estery a amidy zlúčenín všeobecného vzorca I môžu mať kyslú skupinu premenenú na Ci-ealkylovú, a ry lovú, arylCvealkylovú skupinu, na ester s aminokyselinou alebo na amid. Farmaceutický prijateľné amidy alebo karbamáty zlúčenín všeobecného vzorca I môžu obsahovať aminoskupinu premenenú na Ci^alkyl, aryl, arylCi-ealkyl, amid s aminokyselinou alebo karbamát.
Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibitory syntetázy NO, čo je možné dokázať ďalej uvedenými skúškami na inhibícii enzýmu.
Z uvedeného dôvodu je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a fýziologicky funkčné deriváty použiť pri profylaxii a liečení klinických stavov, ktoré je možné zlepšiť inhibítorom syntetázy NO, najmä inhibítorom iNOS. Ide najmä o zápalové stavy, šokové stavy, imunitné poruchy a poruchy hybnosti tráviacej sústavy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty môžu byť tiež použité pri profylaxii a liečení rôznych ochorení centrálneho nervového systému vrátane migrény.
• · · · ···· ··· t t · · e · ·
-5• · · · · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ···
Šokovými stavmi sa rozumejú stavy vytvorené v dôsledku nadprodukcie NO, ako je septický šok, šok z krvácania, úrazový šok alebo šok spôsobený akútnym zlyhaním pečene alebo terapiou cytokínmi ako je TNF, IL-1 a IL-2 alebo terapiou prostriedkami, ktoré vyvolávajú produkciu cytokínov, ako je napríklad kyselina 5,6dimetylxantenooctová.
Medzi príklady zápalových stavov a imunitných porúch patria choroby kĺbov, najmä ich zápaly, ako sú reumatoidná artritída, osteoartritída, zlyhanie umelého kĺbu, ďalej poruchy tráviacej sústavy, ako je luceratívna kolitída, Crohnova choroba a iné zápalové ochorenia časti hrubého čreva, zápal žalúdka a sliznice v dôsledku infekcie, ďalej sa môže jednať o enteropatiu vyvolanú nesteroidnými protizápalovými liečivami, alebo o poruchy pľúc, ako je syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých, astma, cystická fibróza alebo chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, ochorenia srdca, ako je zápal srdcového svalu, poruchy nervového tkaniva, ako je roztrúsená skleróza, poruchy slinivky brušnej, ako je cukrovka a jej komplikácie, ochorenia obličiek, ako je glomerulonefritída, ochorenia kože, ako sú kožné zápaly, lupienka, ekzém alebo žihľavka alebo ochorenia očí, ako je glaukom, odmietnutie štepu, ochorenia skupiny orgánov, ako je systemický lupus erytematotus a tiež zápalové ochorenia, ktoré sú následkom vírusových alebo bakteriálnych infekcií. Existujú tiež doklady o tom, že inhibítory iNOS môžu byť užitočné pri profylaxii alebo liečení bakteriálnych infekcií, napríklad pľúcnych zápalov.
Existuje naviac dôkaz pre nadprodukciu NO pôsobením iNOS pri ateroskleróze a následných hypoxických alebo ischemických stavoch, s alebo bez reperfúzie, napríklad v mozgu alebo u ischemického ochorenia srdca.
Medzi poruchy zažívacej sústavy patrí ileus, napríklad ako pooperačná komplikácia alebo v priebehu sepsy.
Medzi ochorenia centrálneho nervového systému patria ochorenia, pri ktorých je dokázaná účasť nadprodukcie NO, ako je napríklad migréna, psychóza, úzkosť, schizofrénia, poruchy spánku, mozgová ischémia, úrazy CNS, epilepsia, roztrúsená skleróza, demencia v dôsledku AIDS, chronické neurodegeneratívne ochorenia, ako sú rôzne demencie, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba alebo Alzheimerova choroba, ďalej akútna a chronická bolesť a stavy, ktorých sa
-6• · · · · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ··· môžu zúčastniť neadrenergné a necholinergné nervy, ako je priapizmus, obezita a hyperfagia.
Príkladom akútnej bolesti je kostrová a svalová bolesť, pooperačné bolesti a podobne. Medzi príklady chronickej bolesti patrí chronická zápalová bolesť, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, neuropatická bolesť, ako je napríklad bolesť pri pásovom opare, diabetickej neuropatii, v prípade neuralgie trojklanného nervu, bolestivé stavy pri funkčných poruchách hrubého čreva, ako je dráždivé črevo, okrem toho bolesť na hrudníku, s výnimkou bolesti srdcového pôvodu a bolesti spojenej so zhubnými nádormi a fibromyalgiou.
Naviac môže byť inhibícia NO syntetázy výhodná pri prevencii úbytku lymfocytov spojeného s infekciou HIV, pri zvyšovaní citlivosti nádorov na ožarovanie a pri spomaľovaní rastu nádorov, vznik nových ciev a metastáz.
Predkladaný vynález teda poskytuje spôsob profylaxie a liečenia takých klinických stavov u cicavcov, vrátane ľudí, u ktorých je výhodné dosiahnuť inhibiciu syntetázy NO, napríklad iNOS. Podáva sa účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu. Obzvlášť vhodné je podávanie týchto látok pri liečení alebo prevencii zápalových porúch a/alebo porúch imunitného systému. V ďalšom uskutočnení ide o liečenie artritídy, astmy, ilea a migrény alebo bakteriálnej infekcie.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu, ktoré je nutné na dosiahnutie liečebného účinku sa bude meniť v závislosti od zvolenej zlúčeniny, spôsobu podania, povahy ochorenia a na celkovom stave chorého. Účinné látky môžu byť podávané perorálne alebo injekciou v dávke od 0,1 do 1500 mg/kg za deň, výhodne 0,1 až 500 mg/kg za deň. Rozmedzie dávok pre dospelého človeka je všeobecne od 5 mg do 35 g/deň, výhodne 5 mg až 2 g/deň. Tablety alebo iné rozdelené liekové formy môžu obsahovať účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo zlomok tohto množstva, napríklad 5 mg až 500 mg, obvykle 10 mg až 200 mg účinnej látky.
Aj keď je možné podávať zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty ako také, je výhodné podávanie vo farmaceutickom prostriedku.
-7Predkladaný vynález teda ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát a okrem toho farmaceutický prijateľný nosič alebo pomocnú látku a prípadne ďalšie účinné látky.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj použitie amidínových derivátov všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov týchto látok pri výrobe farmaceutického prostriedku na profylaxiu alebo liečenie klinických stavov, u ktorých je indikovaný inhibítor syntetázy NO, najmä inhibítor iNOS, ide napríklad o zápalové poruchy a/alebo imunitného ochorenia, ako je artritída alebo astma. Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov na výrobu farmaceutického prostriedku na profylaxiu alebo liečenie klinických stavov zo skupiny artritída, astma, ileus a migréna. V ďalšom uskutočnení môže ísť najmä o profylaxiu alebo liečenie bakteriálnych infekcií.
Pod pojmom „účinná látka“ sa v priebehu prihlášky rozumie amidínový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
Farmaceutické prostriedky môžu byť vhodné na perorálne, parenterálne podanie, vrátane podkožného, intradermálneho, vnútrosvalového, vnútrožilového a vnútrokíbového, inhalačné podanie, vrátane práškov a aerosolí, vytváraných rôznymi typmi prostriedkov pod tlakom alebo rozprašovačov, ďalej môže ísť o rektálne a miestne podanie, vrátane podania pokožkou, ústnou sliznicou, podanie pod jazyk alebo vnútroočné podanie, výhodný spôsob podania môže závisieť na liečenom stave a na celkovom stave chorého. Farmaceutické prostriedky môžu byť rozdelené na jednotlivé dávky a je možné ich pripraviť bežnými farmaceutickými postupmi. Všetky tieto spôsoby v podstate spočívajú vtom, že sa účinná látka zmieša s nosičom, ktorý sa skladá z jednej alebo viacerých pomocných zložiek. Farmaceutické prostriedky sa všeobecne vyrábajú zmiešaním účinnej látky s kvapalným alebo jemne práškovým nosičom, po čom sa prípadne produkt spracováva na požadovanej tvar.
-8Farmaceutické prostriedky, vhodné na perorálne podanie môžu byť napríklad kapsuly, oplátky alebo tablety, vždy s obsahom vopred určeného množstva účinnej látky, prášky alebo granuly, roztoky alebo suspenzie vo vodnej kvapaline alebo nevodnej kvapaline, alebo emulzie typu olej vo vode alebo voda voleji. Účinná zložka môže byť podaná aj ako bolus, masť alebo pasta.
Tablety je možné vyrobiť odlievaním alebo lisovaním, prípadne spolu s pomocnými zložkami. Lisované tablety sa pripravujú na bežnom tabletovacom stroji, na ktorom na lisuje volne sypaná účinná látka, napríklad vo forme prášku alebo granúl, prípadne v zmesi so spojivom, klznou látkou, inertným riedidlom, povrchovo aktívnymi látkami alebo dispergačným činidlom. Odlievané tablety sa pripravujú v príslušnom zariadení zo zmesi práškovej účinnej látky a inertnej kvapaliny. Tablety môžu byť prípadne poťahované alebo drážkované a môžu byť formulované tak, aby bolo dosiahnuté okamžité alebo riadené uvoľňovanie účinnej látky.
Farmaceutické prostriedky na parenterálne podávanie zahŕňajú vodné a nevodné sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatické látky a ďalšie rozpustené látky, napríklad pre zaistenie izotonického s krvou príjemcu. Ďalej môže ísť o vodné alebo nevodné sterilné suspenzie, obsahujúce suspenzné činidlá a zahusťujúce látky. Farmaceutické prostriedky môžu byť dodávané po jednotlivých dávkach, napríklad v zatavených ampulách alebo fľaštičkách, obsahujúcich väčší počet dávok a môžu byť tiež skladované v lyofilizovanom stave tak, že sa pred použitím k prostriedku pridá iba sterilný kvapalný nosič, napríklad fyziologický roztok alebo voda pre injekčné podanie. Injekčné roztoky a suspenzie je možné tesne pred podaním pripraviť tiež zo strerilných práškov, granúl alebo tabliet.
Farmaceutické prostriedky na rektálne podávanie môžu byť vo forme čapíka so zvyčajnými nosičmi ako je kakaové maslo alebo polyetylénglykol.
Farmaceutické prostriedky na miestne podávanie do úst, napríklad na vstrebanie ústnom sliznicou, alebo pod jazykom sú napríklad kosoštvorcové tablety, ktoré obsahujú účinnú látku v ochutenom základe, ako je sacharóza, akáciová guma alebo tragant, ďalej môže isť o pastilky, obsahujúce účinnú látku v základe so želatínou a glycerolom alebo so sacharózou a akáciovou gumou.
-9·· • · · ·· ·· • · · · • a · • · ···· ··· • · · ·· ···· • · · ·· ···
Výhodnými farmaceutickými prostriedkami sú také farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú účinnú dávku ako bolo uvedené vyššie alebo jej vhodného podielu.
Je samozrejmé, že naviac k zložkám uvedeným vyššie, môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahovať ďalšie zložky bežné používané v danom type farmaceutického prostriedku, napríklad farmaceutické prostriedky vhodné na podanie ústami môžu obsahovať ochucovacie látky.
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby amidínových derivátov všeobecného vzorca I alebo ich solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov. Tento spôsob spočíva v tom, že sa
i) na zlúčeninu všeobecného vzorca II
alebo jej optický izomér, soľ alebo chránený derivát, kde R1 má vyššie určený význam, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) alebo jej soľou, kde L je odštiepiteľná skupina, výhodne Ci-ealkoxylová skupina, napríklad etoxyskupina, alkyltioskupina, aralkyltioskupina alebo aryltioskupina, napríklad benzyltio alebo 1- alebo 2-naftylmetyltioskupina, a ďalej nasledujú uvedené kroky v ľubovoľnom poradí:
ii) prípadné odstránenie akýchkoľvek ochranných skupín, iii) prípadné rozdelenie zmesi optických izomérov ne jednotlivé izoméry iv) prípadná premena produktu na zodpovedajúcu soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
·· • · · ·· ·· • · · · • · · • · ···· ··· • · · ·· ···· • · · ·· ···
V prípadoch, ak L znamená Ci-ealkoxyskupinu, reakčný krok i) môže byť uskutočnený v roztoku pri alkalickom pH, napríklad pH 8 až 11, výhodne pri pH 10,5 a pri nižších teplotách, napríklad -5 až 20 °C, výhodne pri 0 až 5 °C. Keď L znamená skupinu alkyltioskupinu, aralkyltioskupinu alebo aryltioskupinu, prebieha reakcia dobre v organickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne alebo Cualkohole ako je etanol pri teplote v rozmedzí 10 až 40 °C, napríklad pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich soli sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené spôsobmi známymi v organickej chémii, napríklad opisovanými v Shearer a ďalší v Tetrahedron Letters, 1997, 38,179 až 182.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, ich soli a chránené deriváty môžu byť vyrobené zo zlúčenín všeobecného vzorca IV
(IV) alebo z chránených derivátov týchto látok reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca V
(V) alebo s chránenými derivátmi týchto látok, kde
R1 má vyššie uvedený význam a
L1 je odštiepiteľná skupina, napríklad atóm halogénu, ako je bróm, alebo alkyl-, arylalebo aralkylsulfonátový ester, ako je napríklad toluénsulfonyl.
Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad ŕerc-butylester /V-ŕerc-butoxykarbonylcysteínu môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca V v organickom rozpúšťadle, ako je toluén v prítomnosti bázy, napríklad 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énu alebo podobného reakčného činidla známym spôsobom.
-11 ·· 9 ·· ·· ·· • · ·· ···· ·· • · · · 9 99 • 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99
9999 999 99 999999
Je tiež možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich soli alebo chránené deriváty redukciou, napríklad pôsobením komplexného hydridu kovu na zlúčeninu vzorca VI
CO2H (VI) kde R1 má vyššie uvedený význam, alebo na chránený derivát tejto látky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť spôsobom, analogickým postupu podľa publikácie Yanagisawa a ďalších, J. Med. Chem. 30 (11), 1984 - 91, 1987, a Hassner a Dehaen, J. Org. Chem. 55, 5505 - 5510, 1990. V tomto prípade sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV alebo jej chránený derivát, napríklad s aminoskupinou, chránenou vo forme acylovej skupiny, ako je tercbutoxykarbonyl a karboxylovou skupinou, chránenou vo forme esteru, ako je tercbutylester, s nitrometánom a príslušným aldehydom R1CHO, kde R1 má hore uvedený význam v prítomnosti piperidínu za vzniku nitrozlúčeniny všeobecného vzorca VI alebo jej chráneného derivátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo ich chránené deriváty je tiež možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII) alebo ich chránených derivátov, v ktorých R1 má hore uvedený význam, s aziridínom vzorca VIII
(VIII)
-12·· · ·· ·· ·· ···· ······ • · · · ·· · • · · · ·· · ···· ··· ·· ······ alebo jeho chráneným derivátom, v ktorom je amín chránený acylovou skupinou, ako napríklad terc-butoxykarbonylovou skupinou a karboxylová kyslá funkcia je chránená vo forme esteru, napríklad C1-C4alkylesteru. Reakciu zlúčenín všeobecného vzorca VII a VIII je možné uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad BF3(OEt)2.
Zlúčeniny vzorcov IV, V, VII a VIII a ich chránené deriváty sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť spôsobmi, známymi z organickej chémie.
Na ochranu reaktívnych skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca I a pri ich príprave je možné použiť bežne používané skupiny a postupy, tak ako sú uvedené napríklad v súhrnnej publikácii „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Green, 2. vydanie, John Wiley a Sons, 1991, kde sa tiež poskytujú spôsoby odstránenia ochranných skupín.
Pri vyššie uvedených reakciách sú primárne amíny výhodne chránené pomocou acylových skupín, ako je ŕerc-butoxykarbonylová alebo benzyloxykarbonylová skupina, ktoré môžu byť neskôr odstránené za kyslých podmienok, napríklad pôsobením kyseliny chlorovodíkovej alebo bromovodíkovej alebo hydrogenolýzou.
Je zrejmé, že je možné použiť ochranné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca II takým spôsobom, aby bolo možné selektívne odstrániť jednu skupinu v prítomnosti druhej atak umožniť selektívne zavádzanie funkčných skupín na jedinú aminokyselinu. Napríklad je možné selektívne odstrániť benzyloxykarbonylovú skupinu hydrogenolýzou. Odborníkovi v danej oblasti techniky budú tiež zrejmé ďalšie odborné postupy, tak ako sú uvedené v hore uvedenej súhrnnej publikácii, týkajúcej sa ochranných skupín.
Enantiomérne zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť získané a) oddelením zložiek zodpovedajúcej racemickej zmesi, napríklad na chirálnej chromatografickej kolóne, metódami enzymatického delenia alebo výrobou a rozdelením vhodných diastereoizomérov, alebo b) priamou syntézou z vhodných chirálnych medziproduktov.
Prípadná premena zlúčeniny všeobecného vzorca I na zodpovedajúcu soľ môže byť uskutočnená reakciou s príslušnou kyselinou alebo bázou. Prípadná
-13• · · ·· ·· ·· • · ·· ···· ··· • · · ·· ♦ · • · · · ····· • · · ·· · · ···· ··· ·· ···· ·· · konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca I na solvát alebo fyziologicky funkčný derivát môže byť uskutočnená v danej oblasti techniky známymi spôsobmi.
Ďalej vynález poskytuje nové medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I. Ide napríklad o zlúčeniny všeobecného vzorca II ako je definované vyššie alebo ich optické izoméry, soli alebo chránené deriváty, najmä zlúčeniny zvolené zo skupiny: (ŕ?,R)-terc-butyl-2A/-terc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoát, (R,S)-ŕerc-butyl-2/V-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoát, (5.5) -terc-butyl-2/V-terc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoát, (S,F?)-ŕerc-butyl-2/V-te/'c-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoát, (R,R/S)-terc-butyl-2/\/-terc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoát, (R,R/S)-terc-butyl-2A/-terc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-butoxymetyl-4-tiohexanoát, (R,R/S)-ŕerc-butyl-2/V-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-cyklopropyl-4-tiohexanoát, (R,R)-íerc-butyl-2/V-ŕerc-butoxykarbonyl-6/V-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl4-tiohexanoát, (/?,S)-terc-butyl-2/V-terc-butoxykarbonyl-6/\/-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl4-tiohexanoát, (5.5) -ŕerc-butyl-2/V-ŕerc-butoxykarbonyl-6/V-benzyloxykarbonyl-2,6-diarnino-5-metyl4-tiohexanoát, (S,F?)-terc-butyl-2/V-terc-butoxykarbonyl-6A/-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl4-tiohexanoát, (R,R/S)-ŕerc-butyl-2A/-ŕerc-butoxykarbonyl-6A/-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5metyl-4-tiohexanoát, (R,R/S)-ŕerc-butyl-2/V-ŕerc-butoxykarbonyl-6A/-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5butoxymetyl-4-tiohexanoát.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu sa zlúčenina vzorca II volí zo skupiny (R,Rý-ŕerc-buŕy/-2N-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoát a (R,R)-ŕerc-butyl-2N-ŕerc-butoxykarbonyl-6N-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoát.
Niektoré chránené deriváty zlúčeniny vzorca VI sú tiež vhodné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca II, ide obzvlášť o (R,R/S)-tercbutyl-2/V-ŕerc-butoxykarbonyl-2-amino-5-cyklopropyl-6-nitro-4-tiohexanoát.
• · • ·
-14Niektoré chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sú užitočné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, ide najmä o zlúčeniny vybrané zo skupiny: (R,R)-ŕerc-butyl-2A/-ŕerc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (R,S)-terc-butyl-2/V-terc-butoxykarbonyl-6/V-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (S, S)-terc-b(jtyl-2/V-terc-butoxykarbonyl-6N-( 1 -iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (S,R)-ŕerc-butyl-2A/-terc-butoxykarbonyl-6/\/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (R,R/S)-ŕerc-butyl-2N-ŕerc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (R,R/S)-ŕerc-butyl-2A/-ŕerc-butoxykarbonyl-6/\/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-butoxymetyl-4-tiohexanoát, (R,R<S)-ŕerCbutyl-2N-ŕerc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-cyklopropyl-4-tiohexanoát, a soli a solváty týchto zlúčenín.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu je chráneným derivátom všeobecného vzorca I (ŕ?,f?)-terc-butyl-2A/-terc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6diamino-5-metyl-4-tiohexanoát, alebo jeho soľ alebo solvát.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude osvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza dihydrochloridu (R,R)-6A/-(1 -iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoátu alebo dihydrochloridu S-[(/?)-2-(1 -iminoetylamino)propyl]-L-cysteínu
a) (R,R)-terc-butyl-2/V-terc-butoxykarbonyl-6/V-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5metyl-4-tiohexanoát
-15·· · ·· ·· ·· • · ·· ···· ··· • · · ·· · · • · · · ····· • · · ·· · · ···· ··· ·· ······ ·
K roztoku 7,26 g, 26,2 mmol ŕerc-butylesteru /V-ŕerc-butoxykarbonylcysteínu (Olsen a ďalší, J. Med. Chem., 1985, 50 (22), 4332 - 4336) v 100 ml bezvodného toluénu sa pridá 9,51 g, 26,2 mmol (S)-W-benzyloxykarbonyl-1-aminopropán-2-oltosilátu a 3,90 ml, 26,2 mmol 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énu a zmes sa pod dusíkom energicky mieša cez noc pri teplote 60 °C. Potom sa zmes delí medzi 250 ml etylacetátu a 250 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organické extrakty sa spoja a premyjú vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, následne sa vysušia a odparia. Po čistení chromatografiou na stĺpci sa získava výsledný produkt vo forme bezfarebného oleja, ktorý ďalším státím kryštalizuje za vzniku bielej tuhej látky.
LC/Electrosprej hmotnostné spektrum, 4,93 minút pri teplote miestnosti, M+H 469 (100 %). M+NHZ 486 (70 %).
1H NMR (CDCI3) deltaH, 1,27 (3H, d, Me), 1,44 a 1,47 (ea 9H, s, CMe3), 2,92 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,23 a 3,38 (ea 1H, m, 6-H), 4,39 (1H, brm, 2-H), 5,11 (2H, s, CH2Ph),
5,31 a 5,42 (ea 1H, br, NH), 7,34 (5H, m, Ar-H).
Spektrum (cirkulárny dichroizmus MeCN) 210 (+0,42) a 233 (-0,11) nm.
b) (R,R)-tera-butyl-2/V-terc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoát
K roztoku 5 g (/?,/?)-terc-butyl-2/V-ŕe/'c-butoxykarbonyl-6/V-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoátu v 120 ml etanolu sa po odstránení plynov pod dusíkom pridá 2,5 g hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí (20 %, Degussa typ E101 NE/W, 1:1 s vodou), a potom sa pridá ešte 10 g mravčanu amónneho. Potom sa roztok zahrieva jednu hodinu na teplotu varu pod spätným chladičom, následne sa ochladí a prefiltruje cez hyflo, následne sa dôkladne premyje vodným etanolom. Roztok sa odparí a odparok sa nechá prejsť krátkym stĺpcom oxidu kremičitého, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu, metanolu a 880 amoniaku v pomere 90:10:0,5, po odparení sa získa olej, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
LC/Electrosprej hmotnostné spektrum, 2,40 minút pri teplote miestnosti, M+H 335 (100 %), 279 (60 %).
·· • · ·· ·· ·· • · · · • · · • · · ·
• • · e • · ·
• · · · • · · ·· ···· ·· ···
c) Hydrochlorid (R,R)-ŕerc-butyl-2/V-terc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoátu
3,10 g 12,3 mmol hydrochloridu S-(1-naftylmetyl)tioacetimidátu sa naraz pridá k roztoku 2,75 g (R,R)-ŕerc-butyl-2A/-terc-butoxykarbonyl-6A/-2,6-diamino-5metyl-4-tiohexanoátu v 50 ml etanolu pod dusíkom a roztok sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa delí medzi 50 ml éteru a 50 ml vody, následne sa premyje 2x éterom, spätné vodné extrakty sa spoja a odparia, čím sa získa surový biely amorfný pastovitý produkt, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.
Termosprej hmotnostné spektrum, M+H 376 (100 %), 276 (70 %).
1H NMR (D2O) deltaH, 1,28 (3H, d, Me), 1,39 a 1,42 (ea 9H, s, CMe3), 2,21 (3H, s, CH3), 3,01 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,37 (2H, m, 6-H), 4,18 (1H, t, 2-H).
d) Dihydrochlorid (R,R)-6/V-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoátu alebo dihydrochlorid S-[(R)-2-(1 -iminoetylamino)propyl]-L-cysteínu
Hydrochlorid (R,R)-ŕerc-butyl-2N-ŕerc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-me-tyl-4-tiohexanoátu sa rozpustí pridaním 20 ml 4N chlorovodíka v dioxáne a vzniknutá suspenzia sa energicky mieša cez noc pod dusíkom. Potom sa pridá 50 ml éteru a kvapalný podiel sa zleje z lepivej gumy. Rozotrením s éterom sa získa výsledný produkt ako amorfná hygroskopické biela tuhá látka. Electrosprej hmotnostné spektrum M+H 220 (100 %).
1H NMR (D2O) deltaH, 1,37 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3), 3,23 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,47 (2H, m, 6-H), 4,24 (1H, t, 2-H) (ku zdvojeniu niektorých signálov zrejme dochádza v dôsledku prítomnosti rotamémych foriem).
13C NMR (DMSO-de) deltac, 18,90 (q, Me), 19,30 (q, Me), 30,13 (t, 3-C), 38,83 (d, 5C), 47,43 (t, 6-C), 52,20 (d, 2-C), 165,0 (s, N=C-N), 170,0 (s, CO2H).
Spektrum H2O (cirkulárny dichroizmus) 199 (+1,38) a 223 (-0,77) nm.
Príklad 2
Syntéza dihydrochloridu (R,S)-6N-(1 -iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoátu alebo dihydrochloridu S-[(S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteínu
- 17·· · ·· ·· ··· • ··· · ·· · · ·· • · ·· · · ·t • ···· ····· • · · · · ·· ···· ··· ·· ···· ·· ···
Opakuje sa spôsob, opísaný v príklade 1, s tým rozdielom, že v alkylačnom stupni sa chránený L-cysteín nechá reagovať s (R)-A/-benzyloxykarbonyl-1-aminopropán-2-ol-tosilátom namiesto s (S)-enantiomérom z príkladu 1.
Electrosprej hmotnostné spektrum M+H 220 (100 %).
1H NMR (D2O) deltaH, 1,40 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3), 3,30 (3H, m, 3-H, 5-H),
3,45 (2H, m, 6-H), 4,25 (1H, t, 2-H) (ku zdvojeniu niektorých signálov zrejme dochádza v dôsledku prítomnosti rotamérnych foriem).
Príklad 3
Syntéza dihydrochloridu (S,S)-6/V-(1 -iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoátu alebo dihydrochloridu S-[(S)-2-(1 -iminoetylamino)propyl]-D-cysteínu
Opakuje sa spôsob, opísaný v príklade 1, s tým rozdielom, že v alkylačnom stupni nechá reagovať enantiomérny chránený D-cysteín s (R)-N-benzyloxykarbonyl-1-aminopropán-2-ol-tosilátom.
Spektrum výsledného produktu bolo totožné so spektrom z príkladu 1 s výnimkou:
Spektrum H2O (cirkulárny dichroizmus) 199 (-1,05) a 224 (+0,66) nm.
Príklad 4
Syntéza dihydrochloridu (S,R)-6N-(1 -iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4-tiohexanoátu alebo dihydrochloridu S-[(S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-D-cysteínu
Opakuje sa spôsob, opísaný v príklade 1, stým rozdielom, že sa v alkylačnom stupni nechá reagovať enantiomérny chránený D-cysteín s (S)-Nbenzyloxykarbonyl-1-aminopropán-2-ol-tosilátom.
Electrosprej hmotnostné spektrum M+H 220 (100 %).
1H NMR (D2O) deltaH, 1,40 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3), 3,30 (3H, m, 3-H, 5-H),
3,45 (2H, m, 6-H), 4,25 (1H, t, 2-H).
Príklad 5
Syntéza dihydrochloridu (R,R/S)-6/V-(1 -iminoetyl)-2,6-diamino-5-etyl-4-tiohexanoátu alebo dihydrochloridu S-[(S)-2-(1 -iminoetylamino)propyl]-L-cysteínu
-18·· · ·· ·· ·· • · ·· ···· ··· • · · · · · · • · · · · · · ···· ··· ·· ···· ·· ·
Opakuje sa spôsob, opísaný v príklade 1, stým rozdielom, že valkylačnom stupni nechá reagovať chránený L-cysteín s (RZS)-/V-benzyloxykarbonyl-1aminobután-2-ol-tosilátom namiesto s 1-aminopropán-2-olovým derivátom, čím sa získa produkt, ktorý je v podstate epimémou zmesou výslednej látky.
Electrosprej hmotnostné spektrum M+H 234 (100 %).
Príklad 6
Syntéza dihydrochloridu (R,R/S)-6/V-(1 -iminoetyl)-2,6-diamino-5-hydroxymetyl-4tiohexanoátu alebo dihydrochloridu S-[(S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteínu
Opakuje sa spôsob, opísaný v príklade 1, stým rozdielom, že sa valkylačnom stupni nechá reagovať chránený L-cysteín s (RZS)-N-benzyloxykarbonyl-3-ŕerc-butoxy-1-aminopropán-2-ol-tosilátom namiesto s 1-aminopropán-2olovým derivátom. Získaný produkt je v podstate epimémej zmesi výslednej látky, súčasne sa pri odštiepení ochranných skupín odštiepila tiež ŕerc-butyléterová skupina.
Electrosprej hmotnostné spektrum M+H 236 (100 %).
Príklad 7
Syntéza dihydrochloridu S-[(R/S)-2-(1 -iminoetylamino-2-cyklopropyl)etyl]-L-cysteínu alebo dihydrochloridu S-[(R/S)-2-(1 -iminoetylamino)-2-cyklopropyl)etyl]-L-cysteínu
a) (R,R/S)-terc-butyl-2A/-terc-butoxykarbonyl-2-amino-5-cyklopropyl-6-nitro-4tiohexanoát
Chránený L-cysteín sa nechá reagovať s nitrometánom, piperidínom a cyklopropánkarboxaldehydom za podmienok, uvedených v publikácii Hassner a Dehaen, J. Org. Chem. 55, 5505 - 5510, 1990, čím sa získa výsledný produkt vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (CDCh) deltaH, 0,40 a 0,68 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,89 (1H, m, cyklopropyl-H), 1,46 a 1,48 (ea 9H, s, CMe3), 2,81, 3,00 a 3,10 (ea 1H, m, 3-H, 5H), 4,41 (1 H, brm, 2-H), 4,58 (2H, m, 6-H), 5,34 (1H, br, NH).
-19·· · ·· ·· ··· • · ·· · · · ····· ·· · · · · ·· • · · · · · · · ·· • · · · · * ·· ···· ··· ·· ···· ·· ···
b) (R,R/S)-ŕerc-butyl-2/V-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-cyklopropyl-4-tiohexanoát
Nitroskupiny v medziprodukte zo stupňa (a) sa redukujú pri použití zmesi chloridu niekelnatého a hydroborátu sodného v metanole spôsobom podľa publikácie Nagarajan a Ganem, J. Org. Chem., 51, 4856 - 4861, 1990. Po extrakcii a chromatografii na silikagéli sa získa olejovitý produkt, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.
c) Syntéza (R,R/S)-terc-butyl-2/\/-terc-butoxykarbonyl-6/V-(1 -iminoetyl)-2,6-diarnino5-cyklopropyl-4-tiohexanoátu mg, 0,13 mmol produktu z redukčného stupňa (b) sa nechá reagovať s 72 mg hydrochloridu S-(1-naftylmetyl)tioacetimidátu spôsobom podľa stupňa (c) príkladu 1, čím sa získa surový produkt vo forme bielej peny.
1H NMR (D2O) deltan, 0,05 a 0,34 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,59 (1H, m, cyklopropyl-H), 1,09 a 1,12 (ea 9H, s, CMe3), 1,92 (3H, s, Me),2,05 (1H, m, 5-H), 2,70 (2H, m, 3-H), 3,25 (2H, m, 6-H), 3,89 (1H, m, 2-H).
Electrosprej hmotnostné spektrum M+H 402 (50 %).
d) Syntéza dihydrochloridu S-[(R,S)-2-(1-iminoetylamino-2-cyklopropyl)etyl]-Lcysteínu alebo dihydrochloridu S-[(R,S)-2-(1-iminoetylamino-2-cyklopropyl)etyl]L-cysteínu
Odstránenie ochranných skupín z (/?,R/S)-ŕerc-butyl-2A/-ŕerc-butoxykarbonyl6/\/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-cyklopropyl-4-tiohexanoátu sa uskutoční pôsobením 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Produkt je zmesou epimérov na atóme uhlíka v polohe 5 a je možné ho izolovať ako hygroskopickú sklovitú tuhú látku po chromatografii na C-18 tuhej fáze pri použití vody ako elučného činidla. 1H NMR (D2O) deltaH, 0,29 a 0,58 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,82 (1H, m, cyklopropyl-H), 2,14 (3H, s, Me), 2,34 (1H, m, 5-H), 3,12 (2H, m, 3-H), 3,48 (2H, m, 6-H), 3,98(1 H, m, 2-H).
Electrosprej hmotnostné spektrum M+H 246 (100 %).
-20Biologická účinnosť
1. Inhibícia izolované ľudské iNOS
Inhibíciu ľudskej iNOS je možné stanoviť pri použití preparátu ľudskej iNOS, tak ako bolo opísané v kapitole Expression if Human Nitric Oxid Synthase Isozymes, Charles a ďalší v publikácii Methods in Enzymology, 1996, zväzok 268, 449 - 460. Účinnosť je možné sledovať pri sledovaní kvantitatívnych zmien absorpcie hemoglobínu, tak ako je opísané v R. G. Knowles a J. Dawson, A Microtitreplate Assat of Human NOS Isoforms v publikácii Methods in Molecular Biology, 1998, zväzok 100, 237 - 242, Nitric Oxide Protocols, Ed M. A. Titheradge, Humana Press, Totowa N J. Ďalej sú uvedené reprezentatívne vzorky pre niektoré zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčenina IC50 (mikroM)
Príklad 1 2,0
Príklad 2 39,0
Príklad 3 6,6
Príklad 4 48,0
Príklad 7 6,2
2. Inhibícia eNOS a iNOS na krúžkoch potkanej aorty
Inhibícia eNOS a iNOS in situ na krúžkoch z potkanej aorty bola testovaná meraním prírastku napätia krúžku spôsobeného inhibíciou uvedeného enzýmu. Pri sledovaní boli pripravené prstence hrudnej aorty s neporušeným a so základným napätím, odrážajúceho účinnosť eNOS podľa publikácie Rees a ďalší, 1989, Br. J. Pharmol. 96, 418 až 424 a boli pripravené kumulatívne koncentračné krivky pre inhibítory v prítomnosti prahovej koncentrácie fenylefrínu (ED™ je približne 10 nM). Na štúdium indukovaného napätia hladkého svalstva (odrážajúceho účinnosť iNOS) boli vystavené krúžky zbavené endotelu LPS (0,1 pg/ml z S. typhosa) v prítomnosti fenylefrínu v dávke približne EDgo počas 6 hodín ako bolo opísané v publikácii Rees a ďalší, 1990, Biochem. Biophys. Res. Commun., 173, 541 až 547). V priebehu
-21 tohto času došlo k postupnej strate tonusu. Pre inhibítory sa vytvorili kumulatívne koncentračné krivky.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
iNOS eNOS Selektivita
IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) iNOS proti eNOS
Príklad 1 0,26 >20 >75
3. Inhibícia nNOS v rezoch mozgovej kôry potkana
Vplyvy zlúčenín na nNOS v rezoch potkanieho mozgu boli určované podľa publikácie Furfine a ďalší, 1994, J. Biol. Chem. 269, 26677 až 26683 a Lizasoain a ďalší, 1995, J. Neurochem. 64, 636 až 642.
Syntéza NO, stimulovaná 54 mM KCI sa merala premennou 14C-arginínu na 14C-citrulín v priebehu 2 hodín pri 37 °C na rezoch mozgovej kôry potkanov s veľkosťou 0,2 x 0,2 mm podľa Mcllwaina po 1 hodine predbežnej inkubácie v neprítomnosti účinnej látky alebo v prítomnosti vysokej koncentrácie KCI.
Bolo zistené, že pre zlúčeninu z príkladu 1 je IC50 vyššie ako 80 μΜ, čo znamená viac ako 300 násobnú selektivitu pre iNOS v porovnaní s nNOS.
4. Spôsob určenia biologickej dostupnosti inhibítorov iNOS pri perorálnom podaní
Pokus na zvierati
Potkany (tri zvieratá naraz) dostali vnútrožilovo (10 mg/kg) a perorálne (50 mg/kg) testovanú zlúčeninu vo forme vodného roztoku. Potom boli odoberané vzorky krvi v určitých časových intervaloch, centrifugáciou bola pripravená plazma. Vzorky boli skladované pri -20 °C až do analýzy.
Analýza zlúčenín v plazme
Plazma (50 μΙ) bola zbavená bielkovín a boli pripravené deriváty zlúčenín s kvartérnym amóniovým reakčným činidlom. Vzorky boli potom nastreknuté na
-22·· · ·· ·· ·· • · ·· ···· ··· • · ··· ··· ···· ··· ···· ·· ··· systém HPLC a koncentrácia zlúčeniny bola stanovená hmotnostnou spektrometriou.
Farmakokinetická analýza
Koncentrácia plazmy získanej vyššie uvedeným spôsobom boli analyzované na počítači pri použití príslušného programu (PKCAL v 1,2 s) a údaje boli vyhodnotené. Biologická dostupnosť zlúčenín pri perorálnom podaní bola určená porovnaním plochy pod krivkou (AUC) vypočítanou pomocou príslušného programu pre perorálne podanie v porovnaní s vnútrožilovým podaním. Polčasy boli získané úpravou koncových bodov koncentrácie v plazme pri vnútrožilovom podaní.
Týmto spôsobom bolo dokázané, že biologická dostupnosť zlúčeniny z príkladu pri perorálnom podaní je väčšia ako 90 % a jej biologicky polčas je 2 až 4 hodiny.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidínové deriváty všeobecného vzorca I kde
    R1 znamená CrC4alkyl, C3-C4cykloalkyl, CrC4hydroxyalkyl alebo CrC4halogénalkyl, ako aj soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty týchto látok.
  2. 2. Amidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    S-[(R)-2-( 1 -iminoetylamino)propyl]-L-cysteín,
    S-[(S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteín, S-[(R/'S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-L-cysteín, S-[(R)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-D-cysteín, S-[(S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-D-cysteín, S-[(R/S)-2-(1-iminoetylamino)propyl]-D-cysteín,
    S-[(R/S)-2-(1-iminoetylamino)butyl]-L-cysteín,
    S-[(RZS)-2-(1 -iminoetylamino-2-cyklopropyl)etyl]-L-cystein a S-[(R/S)-2-(1-iminoetylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cysteín, a soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty týchto látok.
  3. 3. Amidínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je S-[(R)2-(1-iminoetylamino)-propyl]-L-cysteín alebo jeho soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty.
    ··
  4. 4. Spôsob výroby amidínových derivátov všeobecného vzorca I alebo ich solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov, vyznačujúci sa tým, že sa
    i) na zlúčeninu všeobecného vzorca II (II) alebo jej optický izomér, soľ alebo chránený derivát, kde R1 má význam určený 1. nároku, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) alebo jej soľou, kde L je odštiepiteľná skupina, výhodne Ci-6alkoxylová skupina, napríklad etoxyskupina alebo alkyltioskupina, aralkyltioskupina alebo aryltioskupina, napríklad benzyltioskupina alebo 1- alebo 2-naftylmetyltioskupina, a potom nasledujú uvedené kroky v ľubovoľnom poradí:
    ii) prípadné odstránenie akýchkoľvek ochranných skupín, iii) prípadné rozdelenie zmesi optických izomérov ne jednotlivé izoméry, iv) prípadná premena produktu na zodpovedajúcu soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje amidínový derivát všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.
    ·· · ·· ·· ·· · ···· ··»· ···· • · ·· ···· • ···· ···· · • · ··· ··· ···· ··· ·· ···· ·· ···
  6. 6. Amidínový derivát všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie na liečebné účely.
  7. 7. Amidínový derivát všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fýziologicky funkčný derivát na použitie na liečenie alebo profylaxiu klinických stavov u cicavcov vrátane človeka, pri ktorých je indikované podávanie inhibítora syntetázy oxidu dusnatého.
  8. 8. Amidínový derivát všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát, kde klinickým stavom je artritída, astma, ileus alebo migréna.
  9. 9. Použitie amidínových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu klinických stavov, pri ktorých je indikované podávanie inhibítora syntetázy oxidu dusnatého.
  10. 10. Použitie podľa nároku 8, pri ktorom je klinickým stavom artritída, astma, ileus alebo migréna.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca II alebo jej opticky izomér, soľ alebo chránený derivát, v ktorom R1 má význam uvedený v hlavnom nároku, ako medziprodukt na výrobu amidínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
  12. 12. Chránený derivát amidínového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybraný zo skupiny: (R,/?)-ŕerc-butyl-2/\/-ŕerc-butoxykarbonyl-6/V-(1-iminoetyl)-2l6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (F?,S)-terc-butyl-2A/-terc-butoxykarbonyl-6/\/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (S,S)-ŕerc-butyl-2/\/-terc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (S,R)-ŕerc-butyl-2A/-ŕerc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (R,R/’S)-ŕerc-butyl-2/V-íerc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5-metyl-4tiohexanoát, (R,R/S)-ŕerc-butyl-2/V-ŕerc-butoxykarbonyl-6A/-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5butoxymetyl-4-tiohexanoát, (/?,R/S)-ŕerc-butyl-2A/-ŕerc-butoxykarbonyl-6/V-(1-iminoetyl)-2,6-diamino-5cyklopropyl-4-tiohexanoát, a soli a solváty týchto zlúčenín, ako medziprodukty na výrobu amidínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
SK1805-2000A 1998-05-30 1999-05-27 Amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK18052000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9811599.1A GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-05-30 Nitric oxide synthase inhibitors
PCT/EP1999/003583 WO1999062875A1 (en) 1998-05-30 1999-05-27 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18052000A3 true SK18052000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=10832929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1805-2000A SK18052000A3 (sk) 1998-05-30 1999-05-27 Amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6355689B1 (sk)
EP (1) EP1084104B1 (sk)
JP (1) JP3839256B2 (sk)
KR (1) KR20010043920A (sk)
CN (1) CN1218940C (sk)
AP (1) AP1382A (sk)
AT (1) ATE245142T1 (sk)
AU (1) AU757042B2 (sk)
BR (1) BR9910849A (sk)
CA (1) CA2333322C (sk)
CZ (1) CZ297473B6 (sk)
DE (1) DE69909625T2 (sk)
DK (1) DK1084104T3 (sk)
EA (1) EA003026B1 (sk)
EE (1) EE04149B1 (sk)
ES (1) ES2203147T3 (sk)
GB (1) GB9811599D0 (sk)
HK (1) HK1034241A1 (sk)
HU (1) HUP0102472A3 (sk)
ID (1) ID26790A (sk)
IL (1) IL139697A (sk)
IS (1) IS2442B (sk)
NO (1) NO20006044L (sk)
NZ (1) NZ508222A (sk)
PL (1) PL194784B1 (sk)
PT (1) PT1084104E (sk)
RS (1) RS49984B (sk)
SK (1) SK18052000A3 (sk)
TR (1) TR200003539T2 (sk)
WO (1) WO1999062875A1 (sk)
ZA (1) ZA200006847B (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100835265B1 (ko) 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
US20030109522A1 (en) * 2001-09-24 2003-06-12 Manning Pamela T. Ophthalmologic treatment methods using selective iNOS inhibitors
IL164826A0 (en) * 2002-05-16 2005-12-18 Pharmacia Corp Methods for the treatment of respiratory diseases and conditions using a selective inos inhibitor
JP2005532321A (ja) * 2002-05-16 2005-10-27 ファルマシア コーポレーション 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物
JP2006500342A (ja) * 2002-08-02 2006-01-05 ファルマシア・コーポレーション 胃腸の状態の治療および予防方法
US20060247216A1 (en) * 2002-10-25 2006-11-02 Haj-Yehia Abdullah I Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
EP1578413A2 (en) * 2002-11-29 2005-09-28 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316212D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050203082A1 (en) * 2003-08-13 2005-09-15 Hsu Chung Y. Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007000884A1 (ja) * 2005-06-29 2007-01-04 National University Corporation Kanazawa University 骨・関節疾患の予防・治療剤およびそのスクリーニング方法
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
WO2008147445A2 (en) * 2006-11-09 2008-12-04 University Of Maryland, Baltimore Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
TWI375671B (en) * 2010-03-01 2012-11-01 Univ China Medical Pharmaceutical compositions containing brazilin for inhibiting expression of cytokines of t helper cell type ii and/or inhibiting expression of chemokines and uses of the same
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2049582A (en) 1931-11-04 1936-08-04 Rohm & Haas Amidines
US4085217A (en) 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4085218A (en) 1975-10-30 1978-04-18 Sandoz Ltd. Elevating mood in geriatric patients
US4512979A (en) 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4594341A (en) 1982-04-06 1986-06-10 Merck & Co., Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives
FI832053L (fi) 1982-06-10 1983-12-11 Syntex Inc Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande
DE3514450A1 (de) 1985-04-22 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von imidaten sowie neue arylsubstituierte imidate
US5028627A (en) 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
GB8929076D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
AU636713B2 (en) 1990-02-26 1993-05-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
DE4310202A1 (de) 1992-03-30 1993-10-07 Ciba Geigy µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
US5281627A (en) 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
US5585402A (en) 1992-12-23 1996-12-17 Glaxo Wellcome Inc. Nitric oxide synthase inhibitors
US5364881A (en) 1993-11-15 1994-11-15 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof
DE69529101T2 (de) 1994-06-15 2003-11-13 Wellcome Found Zwischenprodukte verwendbar in der Herstellung von Enzym-Inhibitoren
FR2727111B1 (fr) 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments
MY117948A (en) * 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
ID26790A (id) 2001-02-08
US6495606B1 (en) 2002-12-17
CN1218940C (zh) 2005-09-14
ATE245142T1 (de) 2003-08-15
DK1084104T3 (da) 2003-10-27
CA2333322C (en) 2008-01-22
NZ508222A (en) 2003-02-28
EP1084104B1 (en) 2003-07-16
PT1084104E (pt) 2003-11-28
AP1382A (en) 2005-04-01
PL344368A1 (en) 2001-11-05
KR20010043920A (ko) 2001-05-25
BR9910849A (pt) 2001-02-20
EE200000716A (et) 2002-04-15
HK1034241A1 (en) 2001-10-19
HUP0102472A3 (en) 2002-12-28
ZA200006847B (en) 2001-11-22
DE69909625D1 (en) 2003-08-21
ES2203147T3 (es) 2004-04-01
EA003026B1 (ru) 2002-12-26
CA2333322A1 (en) 1999-12-09
EA200001122A1 (ru) 2001-06-25
CN1303367A (zh) 2001-07-11
RS49984B (sr) 2008-09-29
US6355689B1 (en) 2002-03-12
IS5723A (is) 2000-11-21
AP2000001998A0 (en) 2000-12-31
JP3839256B2 (ja) 2006-11-01
IS2442B (is) 2008-11-15
TR200003539T2 (tr) 2001-06-21
IL139697A (en) 2005-12-18
JP2002516901A (ja) 2002-06-11
WO1999062875A1 (en) 1999-12-09
PL194784B1 (pl) 2007-07-31
NO20006044D0 (no) 2000-11-29
NO20006044L (no) 2001-01-29
GB9811599D0 (en) 1998-07-29
YU74600A (sh) 2002-12-10
EP1084104A1 (en) 2001-03-21
AU4367199A (en) 1999-12-20
CZ297473B6 (cs) 2006-12-13
HUP0102472A2 (hu) 2002-03-28
CZ20004450A3 (en) 2001-05-16
DE69909625T2 (de) 2004-06-24
EE04149B1 (et) 2003-10-15
AU757042B2 (en) 2003-01-30
IL139697A0 (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18052000A3 (sk) Amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SK283201B6 (sk) Amidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt
KR100853049B1 (ko) 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염
JP2002506056A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors