CZ297473B6 - Amidinové deriváty - Google Patents
Amidinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297473B6 CZ297473B6 CZ20004450A CZ20004450A CZ297473B6 CZ 297473 B6 CZ297473 B6 CZ 297473B6 CZ 20004450 A CZ20004450 A CZ 20004450A CZ 20004450 A CZ20004450 A CZ 20004450A CZ 297473 B6 CZ297473 B6 CZ 297473B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tert
- formula
- iminoethylamino
- butyl
- cysteine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Amidinové deriváty obecného vzorce I, v nemz R.sup.1.n. znamená C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C1-C4hydroxyalkyl nebo C1-C4halogenalkyl jsou inhibitorysynthetázy oxidu dusnatého a je mozno je pouzít ve forme farmaceutických prostredku, které rovnez tvorí soucást resení pro lécení stavu, pri nichz jevhodné dosáhnout inhibice synthetázy oxidu dusnatého, zejména kloubní zánety, asthma, ileus a migrénu. Popsán je rovnez zpusob výroby uvedených láteka výhodné meziprodukty pro tuto výrobu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká amidinových derivátů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Tyto látky jsou selektivními inhibitory syntetázy oxidu dusnatého.
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý je endogenní stimulátor rozpustného enzymu guanylátcyklázy a účastní se celé řady biologických pochodů. Příliš vysoká produkce oxidu dusnatého je patrně příčinou řady chorobných stavů, včetně septického šoku a celé řady zánětlivých onemocnění. Biochemická syntéza oxidu dusnatého z L-argininu je katalyzována enzymem syntetázou oxidu dusnatého. V literatuře již byla popsána řada inhibitorů tohoto enzymu a bylo navrhováno jejich léčebné použití.
V poslední době je snaha nalézt inhibitory, které by byly selektivní pro indukovatelnou syntetázu NO (iNOS) tak, aby nedocházelo k inhibici tohoto enzymu v endotelu (eNOS) a/nebo v neuronech (nNOS).
V mezinárodní patentové přihlášce WO 93/13055 se popisují selektivní inhibitory syntetázy NO vzorce
R1 NH_
I l HN = C—NH — Q—CH — CO2H a jejich soli, farmaceuticky přijatelné estery a amidy, v nichž
Ri znamená Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6cykloalkyl nebo C3-C6cykloalkylCl-C6alkyl,
Q znamená alky lenovou, alkeny lenovou nebo alkinylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a popřípadě substituovanou alespoň jednou C1-C3alkylovou skupinou, skupinu vzorce -(CH2)pX(CH2)q-, kde p znamená 2 nebo 3, q znamená 1 nebo 2 a X znamená S(O)X, kde x znamená 0, 1 nebo 2 nebo skupinu NR2, kde R2 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, nebo skupinu vzorce -(CH2)rA(CH2)s-, kde r znamená 0, 1 nebo 2, s znamená 0, 1 nebo 2 a A znamená 3 až 6-členný uhlíkový nebo heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem, jako je Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluorCl-Cóalkyl, aminoskupina, Cl-C6alkylaminoskupina nebo diC 1 -Cóalkylaminoskupina.
Současně projednávaná mezinárodní patentová přihláška WO 98/30537 rovněž popisuje některé amidinové sloučeniny, které jsou selektivními inhibitory uvedeného enzymu.
Nyní bylo zjištěno, že určitá skupina sloučenin, které jsou selektivními inhibitory iNOS má některé další výhody, jako jsou relativně dlouhý poločas, dobrá biologická dostupnost in vivo při perorálním podání, navíc je možno tyto látky připravit z poměrně levných výchozích materiálů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří amidinové deriváty obecného vzorce I
kde R1 znamená Cl-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, Cl-C4hydroxyalkyl nebo Cl-C4halogenalkyl, jakož i soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
V obecném vzorci I znamená R1 s výhodou Cl-C4alkyl, nej výhodnějším významem je methyl.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva středy chirality. Jedním středem je atom uhlíku, který nese substituent R1, druhý středem je střed asymetrie v aminoskupině. Sloučeniny obecného vzorce 1 zahrnují všechny optické izomery ve v podstatě čisté formě nebo jejich směsi v jakémkoliv poměru. Ve výhodném provedení je zbytek aminokyseliny v přírodní konfiguraci L. V dalším výhodném provedení má atom uhlíku, který nese skupinu R1, konfiguraci R. V nejvýhodnějším provedení má aminokyselina přírodní konfiguraci L a atom uhlíku, nesoucí skupinu R1 má konfiguraci R. V průběhu přihlášky tam, kde se uvádí stereochemie obou středů chirality v molekule, se první konfigurace týká atomu uhlíku v poloze alfa aminokyseliny a druhá konfigurace se týká atomu uhlíku, která nese substituent R1. Například označení (R,S) znamená (R)-stereochemii na atomu uhlíku, který nese substituent R1.
V dalším provedení se tedy týká vynález sloučenin ze skupiny
5-[(Λ)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,
S-[(ó)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-cystein,
S-[(7?/ó)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,
S-[(R)-2-( l-iminoethylamino)propyl]-D-cystein, .8-((5)-2-(1-i minoethy lam ino)propyl]-D-cystein,
S-[CKZS)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cystein,
5-((575)-2-( 1-i minoethy lam ino)butyl]-L—cystein,
S-[(R/S)-2-( l-iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cystein a
S-[(R/S')-2-( 1 -iminoethylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cystein, a soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká ó-[(J?)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-cysteinu nebo jeho solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů. Ve zvláště výhodném provedení se vynález týká .S-[(Á)-2-(l-iminoethylamino)propyí]-L-cysteinu nebo jeho solí.
-2CZ 297473 B6
Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny kombinace svrchu uvedených skupin.
Soli a solváty sloučenin obecného vzorce I, vhodné pro použití v lékařství jsou takové látky, v nichž je doplňující ion nebo přidružené rozpouštědlo farmaceuticky přijatelné. Avšak soli a solváty s obsahem farmaceuticky nepřijatelných iontů nebo farmaceuticky nepřijatelných zbytků rozpouštědel rovněž spadají do rozsahu vynálezu, protože je možno je použít například jako meziprodukty pro výrobu jiných sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Pod pojmem „fyziologicky funkční derivát“ se rozumí chemický derivát sloučeniny obecného vzorce I, který má fyziologickou funkci, odpovídající volné sloučenině obecného vzorce I např. z toho důvodu, že je možno jej v organizmu převést na sloučeninu vzorce I. Takovým derivátem může být ester, amid nebo karbamát, s výhodou jde o estery nebo amidy.
Vhodné soli podle vynálezu zahrnují soli, vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo bázemi. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují soli, vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, pyrohroznovou, octovou, trifluoroctovou, jantarovou, šťavelovou, fumarovou, maleinovou, oxaloctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou a isethionovou. Farmaceuticky přijatelné soli s bázemi zahrnují soli amonné, soli s alkalickými kovy, jako sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté a soli s organickými bázemi, například s dicyklohexylaminem a A-methyl-D-glukaminem.
Farmaceuticky přijatelné estery a amidy sloučenin obecného vzorce I mohou mít kyselou skupinu převedenou na Cl-C6alkylovou, arylovou, arylCl-Cóalkylovou skupinu, na ester s aminokyselinu nebo na amid. Farmaceuticky přijatelné amidy nebo karbamáty sloučenin obecného vzorce I mohou obsahovat aminoskupinu, převedenou na Cl-C6alkyl, aryl, arylCl-Cóalkyl, amid s aminokyselinou nebo karbamát.
Jak již bylo uvedeno svrchu, jsou sloučeniny obecného vzorce I inhibitory syntetázy NO, jak je možno prokázat dále uvedenými zkouškami na inhibici enzymu.
Z uvedeného důvodu je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty použít při profylaxi a léčení klinických stavů, které je možno zlepšit inhibitorem syntetázy NO, zvláště inhibitorem iNOS. Jde zejména o zánětlivé stavy, šokové stavy, poruchy imunity a poruchy hybnosti zažívací soustavy. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty mají také své použití při profylaxi a léčení různých onemocnění centrálního nervového systému včetně migrény.
Sokové stavy jsou stavy, vznikající při příliš vysoké produkci NO, jde například o septický šok, šok z krvácení, úrazový šok nebo šok, vyvolaný akutním selháním jater nebo léčbou cytokiny, jako TNF, IL-1 a IL-2 nebo léčbu látkami, které vyvolávají produkci cytokinů, jako je například kyselina 5,6-dimethylxanthenooctová.
Jako příklady zánětlivých stavů a poruch imunitního systému je možno uvést poruchy kloubů, zvláště jejich záněty, jako jsou reumatoidní artritis, osteoartritis, selhání umělého kloubu, dále poruchy zažívací soustavy, jako ulcerativní colitis, Crohnovu nemoc a další zánětiivá onemocnění tračníku, zánět žaludku a sliznice na základě infekce, dále může jít o enteropatii, vyvolanou nesteroidními protizánětlivými léky, může jít také o poruchy plic, jako syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých, astma, cystická fíbróza nebo chronické obstruktivní plicní choroby, nemoci srdce, jako zánět srdečního svalu, poruchy nervové tkáně, jako je roztroušená skleróza, poruchy slinivky břišní, jako je cukrovka a její komplikace, onemocnění ledvin, jako glomerulonefritida, kožní onemocnění, jako kožní záněty, lupenka, ekzém nebo kopřivka, oční choroby, jako glaukom, odmítnutí štěpu, onemocnění skupiny orgánů, jako je systemický lupus eryte-3 CZ 297473 B6 matosus a také zánětlivá onemocnění, která jsou následkem virových nebo bakteriálních infekcí.
Existují také doklady o tom, že inhibitory iNOS mohou být užitečné při profylaxi nebo léčení bakteriálních infekcí, například plicních zánětů.
Mimo to existují důkazy o tom, že dochází k příliš velké produkci NO působením iNOS u aterosklerózy a následných hypoxických nebo ischemických stavů, bez reperfuze nebo s reperfuzí, například v mozku nebo při ischemické srdeční chorobě.
Poruchy hybnosti zažívací soustavy zahrnují ileus, například jako pooperační komplikaci nebo v průběhu sepse.
Poruchy centrálního nervového systému jsou zejména takové poruchy, u nichž se předpokládá příliš vysoká produkce NO, jako jsou například migréna, psychózy, úzkostné stavy, schizofrenie, poruchy spánku, mozková ischemie, úrazy CNS, padoucnice, roztroušená skleróza, demence při AIDS, chronická neurodegenerativní onemocnění, jako jsou různé demence, Huntingtonova choroba, Parkinsonova nemoc nebo Alzheimerova choroba, dále chronické a akutní bolestivé stavy a stavy, při nichž se může účastnit neadrenergní a necholinergní nervové zásobení, jde například o priapismus, obezitu a hyperfagii.
Jako příklad akutních bolestivých stavů je možno uvést bolesti svalů a kostí, bolesti pooperační a podobně. U chronických bolestí může jít o chronické zánětlivé stavy, jako reumatoidní artritis a osteoartritis, o neuropatické bolesti, například při pásovém oparu, u diabetické neuropatie, v případě neuralgie trojklaného nervu, o bolestivé stavy při funkčních poruchách tračníku, jako je dráždivý tračník, mimo to může jít o bolesti na hrudníku s výjimkou bolestí srdečního původu a o bolesti, spojení se zhoubnými nádoiy a fibromyalgií.
Mimo to může být inhibice syntetázy NO výhodná pro prevenci úbytku lymfocytů při infekci HIV, při zvyšování citlivosti nádorů na ozařování a pro zpomalení růstu nádorů, vznik nových cév a vznik metastáz.
Vynález tedy poskytuje prostředek pro profylaxi a léčení takových klinických stavů u savců včetně člověka, při nichž je výhodné dosáhnout inhibice syntetázy NO, například iNOS. Podává se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Zvláště výhodné je podávání těchto látek při léčení nebo prevenci zánětlivých poruch a/nebo poruch imunitního systému. V dalším provedení jde o léčení artritidy, astmatu, ileu a migrény nebo bakteriální infekce.
Množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, jehož je zapotřebí pro dosažení léčebného účinku se bude měnit v závislosti na zvolené sloučenině, na způsobu podání, na povaze onemocnění a na celkovém stavu nemocného. Účinné látky je možno podávat perorálně nebo injekčně v dávce 0,1 až 1500 mg/kg denně, s výhodou 0,1 až 500 mg/kg denně. Rozmezí dávek pro dospělého člověka je obvykle 5 mg až 35 g/d, s výhodou 5 mg až 2 g/d. Tablety nebo jiné rozdělené lékové formy mohou obsahovat účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo zlomek tohoto množství, například 5 až 500 mg, obvykle 10 až 200 mg účinné látky.
I když je možno podávat sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty jako takové, je výhodnější je podávat ve formě farmaceutických prostředků.
Součást podstaty vynálezu proto tvoří farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty a mimoto farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku a popřípadě další účinné látky.
-4CZ 297473 B6
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití amidinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi nebo léčení klinických stavů, u nichž je indikován inhibitor syntetázy NO, zvláště inhibitor iNOS, jde například o zánětlivé poruchy a/nebo poruchy imunitního systému, jako je arthritis nebo astma. Ve výhodném provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi nebo léčení klinických stavů ze skupiny artritis, astma, ileus a migréna. V dalším provedení může jít zejména o profylaxi nebo léčení bakteriálních infekcí.
Pod pojmem „účinná látka“ se v průběhu přihlášky rozumí amidinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Farmaceutické prostředky mohou být vhodné pro perorální podání, parenterální podání, včetně podání podkožního, intradermálního, nitrosvalového, nitrožilního a nitrokloubního, podání inhalací včetně podání prášků nebo aerosolů, vytvořených různými typy prostředků pod tlakem nebo rozprašovačů, dále může jít o rektální nebo místní podání včetně podání pokožkou, ústní sliznicí, podání pod jazyk nebo nitrooční podání, vhodný způsob podání může záviset na léčeném stavu a na celkovém stavu nemocného. Prostředky mohou být rozděleny na jednotlivé dávky a je možno je připravit běžnými farmaceutickými postupy. Všechny postupy v podstatě spočívají v tom, že se účinná látka smísí s nosičem, který je tvořen jednou nebo větším počtem pomocných složek. Obecně se farmaceutické prostředky připravují smísením účinné látky s kapalným nebo jemně práškovým pevným nosičem, načež se popřípadě produkt zpracovává na požadovaný tvar.
Prostředky, vhodné pro perorální podání, mohou být například kapsle, oplatky nebo tablety s obsahem předem určeného množství účinné látky, prášky, granuláty, roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může být podávána také jako bolus, mazání nebo pasta.
Tablety je možno připravit odléváním nebo lisováním, popřípadě spolu s pomocnými složkami. Lisované tablety se připravují na běžném tabletovacím stroji, na němž se lisuje volně sypná účinná látka, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě spolu s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, povrchově aktivními látkami nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety se připravují v příslušném zařízení ze směsi práškové účinné látky a inertní kapaliny. Tablety je možno popřípadě opatřit povlakem nebo dělicí rýhou a mohou být rovněž určeny pro okamžité nebo řízené uvolnění účinné látky.
Prostředky pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a další rozpuštěné látky, například pro zajištění roztoku, izotonického s krví příjemce. Dále může jít o vodné nebo nevodné sterilní suspenze, obsahující suspenzní činidla a zahušťovadla. Tyto prostředky mohou být dodávány po jednotlivých dávkách, například v zatavených ampulích nebo v lahvičkách, obsahujících větší počet dávek a mohou také být skladovány v lyofilizovaném stavu tak, že se před použitím k prostředku přidá pouze sterilní kapalný nosič, například fyziologický roztok nebo voda pro injekční podání. Injekční roztoky a suspenze je možno těsně před podáním připravit také ze sterilních prášků, granulátů nebo tablet.
Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky, v nichž je obvyklým nosičem kakaové máslo nebo polyethylenglykol.
Prostředky pro místní podání do úst, například pro vstřebání ústní sliznicí nebo pod jazykem jsou například kosočtverečné tablety, které obsahují účinnou látku v ochuceném základu, jako je sacharóza, akaciová guma nebo tragakanth, dále může jít o pastilky, obsahující účinnou látku v základu s želatinou a glycerolem nebo se sacharózou a akaciovou gumou.
-5CZ 297473 B6
Výhodnými lékovými formami jsou takové formy, které obsahují účinnou dávku nebo její podíl, jak již bylo svrchu uvedeno.
Je zřejmé, že kromě složek, které byly svrchu uvedeny, mohou prostředky podle vynálezu obsahovat další složky, běžně užívané v použitém typu farmaceutického prostředku, například mohou lékové formy pro perorální podání obsahovat látky pro úpravu chuti.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby amidinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů. Tento postup spočívá v tom, že se (i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
NH
nebo její optický izomer, sůl nebo chráněný derivát, kde
R1 má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
HN
nebo její solí, v níž L znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou Cl-C6alkoxyskupinu, například ethoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu nebo arylthioskupinu, například benzylthioskupinu nebo 1- nebo 2-naftylmethylthioskupinu, načež je možno v jakémkoliv pořadí uskutečnit následující stupně:
(ii) případné odstranění jakýchkoliv ochranných skupin, (iii) případné rozdělení směsi optických izomerů na jednotlivé izomery, (iv) případná přeměna produktu na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
V případě, že L znamená Cl-C6alkoxyskupinu, je možno uskutečnit stupeň (i) v roztoku při alkalickém pH, například v rozmezí 8 až 11, s výhodou 10,5 a při nižších teplotách, například -5 až 20 °C, s výhodou 0 až 5 °C. V případě, že L znamená alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu nebo arylthioskupinu, probíhá reakce dobře v organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo Cl-C4alkoholu, jako ethanolu při teplotě v rozmezí 10 až 40 °C, například při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce lil a jejich soli se běžně dodávají neboje možno je připravit postupy, známými z organické chemie a popsanými například v publikaci Shearer a další, Tetrahedron
Letters, 1997,38, 179-182.
-6CZ 297473 B6
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich soli a chráněné deriváty je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV:
HS
NH
nebo z chráněných derivátů těchto látek reakcí se sloučeninami obecného vzorce V
nebo s chráněnými deriváty těchto látek, v nichž
R1 má svrchu uvedený význam a
L1 znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako bromu nebo alkylsulfonátový, arylsulfonátový nebo aralkylsulfonátový ester, například toluensulfonyl.
Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I, jako N-terc.butoxykarbonylcysteinterc.-butylester mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce V v organickém rozpouštědle, jako toluenu v přítomnosti báze, například l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu nebo podobného reakčního činidla známým způsobem.
Je také možno připravit sloučeniny obecného vzorce II a jejich soli nebo chráněné deriváty redukcí, například působením komplexního hydridu kovu na sloučeninu obecného vzorce VI
NH.
(Ví) kde R1 má svrchu uvedený význam, nebo na chráněný derivát této látky.
Sloučeniny obecného vzorce Vije možno připravit způsobem, analogickým postupu podle publikace Yanagisawa a dalších, J. Med. Chem. 30 (11), 1984-91, 1987, a Hassner a Dehaen, J. Org. Chem. 55, 5505-5510, 1990. V tomto případě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV nebo její chráněný derivát, například s aminoskupinou, chráněnou ve formě acylové skupiny, jako je terc.butoxykarbonyl a karboxylovou skupinou, chráněnou ve formě esteru, jako je terc.butylester, s nitromethanem a příslušným aldehydem R]CHO, kde R1 má svrchu uvedený význam v přítomnosti piperidinu za vzniku nitrosloučeniny obecného vzorce VI nebo jejího chráněného derivátu.
-7CZ 297473 B6
Sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich chráněné deriváty je také možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
SH (Vil) nebo jejich chráněných derivátů, v nichž R1 má svrchu uvedený význam, s aziridinem vzorce VIII
nebo jeho chráněným derivátem, v němž je amin chráněn acylovou skupinou, jako terc.butoxykarbonylovou skupinou a karboxylová kyselá funkce je chráněna ve formě esteru, například Cl-C4alkylesteru. Reakci sloučenin obecného vzorce VII a VIII je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle, jako chloroformu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například BF3(OEt)2Sloučeniny vzorců IV, V, VII a VIII a jejich chráněné deriváty se běžně dodávají neboje možno je připravit způsoby, známými z organické chemie.
K. ochraně reaktivních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I a při jejich přípravě je možno použít běžně užívané skupiny a postupy, tak, jak jsou uvedeny například v souhrnné publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, 2. vydání, John Wiley and Sons, 1991, v publikaci jsou popsány také způsoby odstranění ochranných skupin.
V průběhu svrchu uvedených reakcí jsou primární aminy s výhodou chráněny s použitím acylových skupin, jako je terc-butoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová skupina, tyto skupiny je později možno odstranit v kyselém prostředí, například působením kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové nebo hydrogenolýzou.
Je zřejmé, že je možno použít ochranné skupiny ve sloučeninách obecného vzorce II takovým způsobem, aby bylo možno selektivně odstranit jednu skupinu v přítomnosti druhé a tak umožnit selektivní zavádění funkčních skupin na jedinou aminoskupinu. Například je možno selektivně odstranit benzyloxykarbonylovou skupinu hydrogenolýzou. Odborník snadno navrhne jiné obdobné postupy tak, jak jsou uvedeny ve svrchu uvedené souhrnné publikaci, týkající se ochranných skupin.
Enanciomemí sloučeniny podle vynálezu je možno připravit (a) rozdělením složek odpovídající racemické směsi, například pomocí chirální chromatografie na sloupci, enzymatickém dělením nebo přípravou a rozdělením vhodných diastereoizomerů nebo (b) přímou syntézou z příslušných chirálních meziproduktů.
Případnou přeměnu sloučenin obecného vzorce I na odpovídající soli je možno uskutečnit reakcí s příslušnou kyselinou nebo bází. Případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na solvát nebo fyziologicky funkční derivát je možno uskutečnit známými postupy.
Podle dalšího provedení se vynález týká také nových meziproduktů pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jde například o sloučeniny obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu, jejich optické izomery, soli nebo chráněné deriváty, zvláště běží o látky ze skupiny
-8CZ 297473 B6 (7?,7?)-terc-butyl-22V-tórc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyl^-thiohexanoát, (T?,5')~/'erč’-butyl-2A-/‘c7rc'-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyl—4-thiohexanoát, (5',X)-/<?rc-butyl-2/V-~/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino~5-methyl^-thiohexanoát, (ó',7?)“/erc-butyl-2A/-/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino--5-methyl-4-thiohexanoát, (7?,J?/S)-rerc-butyl-2V-Zerc-butoxykarbonyi-2,6-diamino-5-ethyl^4-thiohexanoát, (Á,/CX)-fórc'-butyl-2#-/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-butoxymethyl^l-thiohexanoát, (7?,7ř/S)-terc-butyl-2V-Zerc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-cyklopropyM-thiohexanoát, (7?,Á)-/erc-butyl-2jV-/erc-butoxykarbonyl-6Ar-benzyloxykarbonyl-2,6-diamíno-5-methyMthiohexanoát, (Á,S)-terc-butyl-2jV-/eFC-butoxykarbonyl-6JV-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4thiohexanoát, (S,.S)-/č7rc-butyl-2ALZerc-butoxykarbonyl“6A-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyMthiohexanoát, (>S’,/?)-terc-butyl“2AL/erc-butoxykarbonyl-6/V-~benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyMthiohexanoát, (Jř,JJ/S)-/erc-butyl-2/V-/erc-butoxykarbonyl-6JV-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-ethyl-4thiohexanoát, (/?,7?ZS’)-/erc-butyl-2Ar-/erc-butoxykarbonyl-6ALbenzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-butoxymethy l-4-thiohexanoát.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu se sloučenina vzorce II volí ze skupiny (R,R)-tercbutyl-2Ař-/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoát a (R,R)-terc-b\ity\-2NZerc-butoxykarbonyl-6.V-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino- 5-methyl-4-thiohexanoát.
Některé chráněné deriváty sloučeniny vzorce VI jsou rovněž vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, jde zvláště o (A,7?/ó')-z‘eTC-butyl-2Ar-terc'-butoxykarbonyl2-amino-5-cyklopropyl-6-nitro-4-thiohexanoát.
Některé chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou užitečná pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, jde zvláště o sloučeniny ze skupiny (/?,/?)-/eFč--butyl-2A'-/<?FC-butoxykarbonyl~6A'-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl—4-thiohexanoát, (7?,5)-řerc-butyl-2Aí-/erc-butoxykarbonyl-6AA-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl^l-thiohexanoát,
(.S',>S')-/eFC-butyl-2.V-/erC“butoxykarbonyl-6Ař”(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5“methyM“thiohexanoát, (Y.Rj-terc-butyl^V-terc-butoxykarbonyl-óAHT-iminoethylj-^ó-diamino-ó-methyM-thiohexanoát,
-9CZ 297473 B6 (7?,7ř/1S')-Zerc-butyl-2jV-Zerc-butoxykarbonyl-6.ZV-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyM-thiohexanoát, (7?,7?/S)-Zerc-butyl-2A-Zerc-butoxykarbonyl-6A-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-butoxymethy l^f-thiohexanoát, (R, /USj-Zerc-buty 1-2/V-Zerc-butoxykarbony l-6Ar-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyklopropyl-
4- thiohexanoát, a soli a solváty těchto sloučenin.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je chráněným derivátem obecného vzorce I (R,R)~ Zerc-butyl-2/V-Z<?rc-butoxykarbonyl-6A'-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoát, nebo jeho sůl nebo solvát.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza (R,R)-6N-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoátdihydrochloridu nebo
5- [(7?)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochlorid.
a) (7?,7?)-Zerc-butyl-2A-Zerc-butoxykarbonyl-6A-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5methyl^l-thiohexanoát
K roztoku 7,26 g, 26,2 mmol terc.butylesteru N-terc.butoxykarbonylcysteinu (Olsen a další, J. Med. Chem., 1985, 50(22), 4332 4366) ve 100 ml bezvodého toluenu se přidá 9,51 g, 26,2 mmol (S)-N-benzyloxycarbonyl-l-aminopropan-2-oltosylátu a 3,90 ml, 26,2 mmol 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu a směs se pod dusíkem energicky míchá přes noc při teplotě 60 °C. Pak se směs dělí mezi 250 ml ethylacetátu a 250 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organické extrakty se spojí a promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. Po čištění chromatografií na sloupci se získá výsledný produkt ve formě bezbarvého oleje, který delším stáním krystalizuje za vzniku bílé pevné látky.
LC/Electrospray hmotové spektrum, 4,93 minut při teplotě místnosti, M+H 469 (100 %), M+NHZ 486 (70 %) ’H NMR (CDClj) deltaH, 1,27 (3H, d, Me), 1,44 a 1,47 (ea 9H, s, CMe3), 2,92 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,23 a 3,38 (ea 1H, m, 6-H), 4,39 (1H, brm, 2-H), 5,11 (2H, s, CH2Ph) 5,31 a 5,42 (ea 1H, br, NH), 7,34 (5H, m, Ar-H).
Spektrum (cirkulámí dichroismus, MeCN) 210 (+0,42) a 233 (-0,11) nm
b) (7?,/?)-Zerc-butyi-2A-/erc-butoxykarboriyl-2,6-diamino-5-methyM-thiohexanoát
K roztoku 5 g (7?,7ř)-Zerc-butyl-2A-Zerc-butoxykarbonyl-6A-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino5-methyl-4-thiohexanoátu ve 120 ml ethanolu se po odstranění plynů pod dusíkem přidá 2,5 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí (20 %, Degussa typ El 01 NE/W, Els vodou), a pak se
-10CZ 297473 B6 přidá ještě 10 g mravenčanu amonného. Pak se roztok zahřívá jednu hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí a zfiltruje přes hyflo, načež se důkladně promyje vodným ethanolem. Roztok se odpaří a odparek se nechá projít krátkým sloupcem oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a 880 amoniaku v poměru 90:10:0,5, po odpaření se získá olej, který se přímo použije v následujícím stupni.
LC/Electrospray hmotové spektrum, 2,40 minut při teplotě místnosti, M+H 335 (100 %), 279 (60 %)
c) (R,R)-terc-buty l-22V-fórc-butoxykarbonyl-6V-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4thiohexanoáthydrochlorid
3,10 g 12,3 mmol S-(l-naftylmethyl)thioacetimidáthydrochloridu se najednou přidá k roztoku 2,75 g (7?,7?)-/erc-butyl-27V-/erc-butoxykarbonyl-6jV-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoátu v 50 ml ethanolu pod dusíkem a roztok se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi 50 ml etheru a 50 ml vody, načež se promyje 2krát etherem, zpětné vodné extrakty se spojí a odpaří, čímž se získá surový bílý amorfní pastovitý produkt, který se užije v následujícím stupni.
Thermospray hmotové spektrum M+H 376 (100 %), 276 (12 %).
*H NMR (D2O) deltaH, 1,28 (3H, d, Me), 1,39 a 1,42 (ea 9H, s, CMe3), 2,21 (3H, s, CH3), 3,01 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,37 (2H, m, 6-H), 4,18 (1H, t, 2-H).
d) (7?,7?)-61V-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyM-thiohexanoátdiliydrochlorid nebo 5[(7?)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochlorid (7?,7?)-/erc-butyl-2AL/cjrc-butoxykarbonyl-6jV-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoáthydrochlorid se rozpustí přidáním 20 ml 4 N chlorovodíkovou v dioxanu a vzniká suspenze se energicky míchá přes noc pod dusíkem. Pak se přidá 50 ml etheru a kapalný podíl se slije z lepivé pryže. Rozetřením s etherem se získá výsledný produkt jako amorfní hygroskopická bílá pevná látka.
Electrospray hmotové spektrum M+H 220 (100 %).
'H NMR (D2O) deltaH, 1,37 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3) 3,23 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,47 (2H, m,
6-H), 4,24 (1H, t, 2-H) (ke zdvojení některých signálů zřejmě dochází v důsledku přítomnosti rotamemích forem).
13C NMR (DMSO-d6) deltac, 18,90 (q, Me), 19,30 (q, Me), 30,13 (t, 3-C), 38,83 (d, 5-C), 47,43 (t, 6-C), 52,20 (d, 2-C), 165,0 (s, N=C-N), 170,0 (s, CO2H).
Spektrum H2O (cirkulámí dichroismus) 199 (+1,38) a 223 (-0,77) nm
Příklad 2
Syntéza (R,S)-6N-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl ^l-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-[(5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1, s tím rozdílem, že v alky lačním stupni se chráněný Lcystein nechá reagovat s (Áý-V-benzyloxykarbonyl-l-aminopropan-2-oltosylátem místo s (5)enanciomerem z příkladu 1.
Electrospray hmotové spektrum M+H 220 (100 %).
-11 CZ 297473 B6 ’Η NMR (D2O) deltaH, 1,40 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3) 3,30 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,45 (2H, m,
6-H), 4,25 (1H, t, 2-H) (zdvojení některých signálů je důsledkem přítomnosti rotamemích forem).
Příklad 3
Syntéza (5,5)-6W-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-[(5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se v alkylačním stupni nechá reagovat enanciomemí chráněný D-cystein s (7?)-ALbenzyloxykarbonyl-l-aminopropan-2-oltosylátem.
Spektrum výsledného produktu bylo totožné se spektrem z příkladu 1 s jedinou výjimkou:
Spektrum H2O (cirkulámí dichroismus) 199 (-1,05) a 224 (+0,66) nm
Příklad 4
Syntéza (5,R)-6N-(\-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl^4-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-[(5)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-D-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se v alkylačním stupni nechá reagovat enanciomemí chráněný D-cystein s fS)-7V-benzyloxykarbonyl-l-aminopropan-2-o)tosylátem.
Electrosprey hmotové spektrum M+H 220 (100 %).
’H NMR (D2O) deltaH, 1,40 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3), 3,30 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,45 (2H, m, 6-H), 4,25 (1H, t, 2-H)
Příklad 5
Syntéza (R,R/S)-6N-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyMl-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-[(5)-2-( l-iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se v alkylačním stupni nechá reagovat chráněný L-cystein s (7?/5)-2V-benzyloxykarbonyl-l-aminobutan-2-oltosylátem místo s 1aminopropan-2-olovým derivátem, čímž se získá produkt, který je v podstatě epimemí směsí výsledné látky.
Electrospray hmotové spektrum M+H 234 (100 %).
Příklad 6
Syntéza (5,Á/5)-6jV-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-hydroxymethyl-4-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-((5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se v alkylačním stupni nechá reagovat chráněný L-cystein s (7?/.Sj-Á-benzyloxykarbonyl-3-/erc-butoxy-l-aminopropan-2-oltosy-12CZ 297473 B6
Iátem místo s l-amínopropan-2-olovým derivátem. Získaný produkt je v podstatě epimemí směsí výsledné látky, současně se při odštěpení ochranných skupin odštěpila také terc.butyletherová skupina.
Electrospray hmotové spektrum M+H 236 (100 %).
Příklad 7
Syntéza S-[(R/S)-2-( l-iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cysteindihydrochloridu nebo 1S'-[(R/N)-2-(l-iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cysteindihydrochloridu
a) (R,J?/S)-/erc-butyl-2JV-tórc-butoxykarbonyl-2-amino-5-cyklopropyl-6-nitro-4-thiohexanoát
Chráněný L-cystein se nechá reagovat s nitromethanem, piperidinem a cyklopropankarboxaldehydem za podmínek, uvedených v publikaci Hassner a Dehaen, J. Org. Chem. 55, 5505— 5510, 1990, čímž se získá výsledný produkt ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (CDC13) deltaH, 0,40 a 0,68 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,89 (1H, m, cyklopropyl-H), 1,46 a 1,48 (ea 9H, s, CMe3), 2,81, 3,00 a 3,10 (ea 1H, m, 3-H, 5-H), 4,41 (1H, brm, 2-H), 4,58 (2H, m, 6-H), 5,34 (1H, br, NH).
b) (R,R/Á)-fórc-butyl-22V-/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-cyklopropyM-thiohexanoát
Nitroskupiny v meziproduktu ze stupně (a) se redukují při použití směsi chloridu nikelnatého a hydroborátu sodného v methanolu způsobem podle publikace Nagarajan a Ganem, J. Org. Chem., 51, 4856^4861, 1990. Po extrakci a chromatografií na silikagelu se získá olejovitý produkt, který se užije v následujícím stupni.
c) Syntéza (R,RZS)-terc-butyl-2JV”terc-butoxykarbonyl-6N-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5cyklopropyl-4-thiohexanoátu mg, 0,13 mmol produktu z redukčního stupně (b) se nechá reagovat se 72 mg S-(l-naftylmethyl)thioacetimidáthydrochloridu způsobem podle stupně (c) příkladu 1), čímž se získá surový produkt ve formě bílé pěny.
*H NMR (D2O) deltaH, 0,05 až 0,34 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,59 (1H, m, cyklopropyl-H), 1,09 a 1,12 (ea 9H, s, CMe3), 1,92 (3H, s, Me), 2,05 (1H, m, 5-H), 2,70 (2H, m, 3-H), 3,25 (2H, m, 6-H), 3,89 (1H, m, 2-H).
Electrospray hmotové spektrum M+H 402 (50 %).
d) Syntéza 5-[(7?,5Ύ)-2-( 1-im i noethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cysteind i hydrochloridu nebo S- [(RZS)-2-(1 -iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cysteindihydrochloridu
Odstranění ochranných skupin z (/?,/?/S')-terc-butyl-2N-/ere-butoxykarbonyl-6/V-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyklopropyl-M-thiohexanoátu se uskuteční působením 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Produkt je směsí epimerů na atomu uhlíku v poloze 5 a je možno jej izolovat jako hygroskopickou sklovitou pevnou látku po chromatografií na C-l 8 pevné fázi při použití vody jako elučního činidla.
’HNMR (D2O) deltaH, 0,29 a 0,58 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,82 (1H, m, cyklopropyl-H),
2,14 (3H, s, Me), 2,34 (1H, m, 5-H), 3,12 (2H, m, 3-H), 3,48, (2H, m, 6-H), 3,98 (1H, m, 2-H).
-13CZ 297473 B6
Electrospray hmotové spektrum M+H 246 (100 %).
Biologická účinnost
1. Inhibice izolované lidské iNOS
Inhibici čištěné lidské iNOS je možno stanovit při použití preparátu lidské iNOS, tak, jak bylo popsáno v kapitole Expression of Human Nitric Oxide Synthase Isozymes, Charles a další v publikaci Methods in Enzymology, 1996, svazek 268, 449-460. Účinnost je možno sledovat při sledování kvantitativních změn absorpce hemoglobinu, tak, jak je popsáno v R. G. Knowles a J. Dawson, A Microtitreplate Assay of Human NOS Isoforms v publikaci Methods in Molecular Biology, 1998, svazek 100, 237-242, Nitric Oxide Protocols, Ed M. A. Tritheradge, Humana Press, Totowa NJ. Dále jsou uvedeny reprezentativní výsledky pro některé sloučeniny podle vynálezu.
Sloučenina | IC5o (mikroM) |
Příklad 1 | 2,0 |
Příklad 2 | 39,0 |
Příklad 3 | 6,6 |
Příklad 4 | 48,0 |
Příklad 7 | 6,2 |
2. Inhibice eNOS a iNOS na krysích aortálních prstencích
Inhibice eNOS a iNOS in šitu v krysích aortálních prstencích byla stanovena měřením vzestupu napětí prstence, vyvolaného inhibici uvedeného enzymu. Při sledování byly připraveny prstence hrudní aorty s neporušeným endothelem a se základním napětím, odrážejícím účinnost eNOS podle publikace Rees a další, 1989, Br. J. Pharmol. 96, 418—424 a byly připraveny kumulativní koncentrační křivky pro inhibitory v přítomnosti prahové koncentrace fenylefrinu (ED]0 je přibližně 10 nM). Při studiích s vyvolaným tonem hladkého svalu (odráží účinnost iNOS) se vystavení prstence, zbavené endothelu působením LPS (0,1 mikrogramů/ml z S. typhosa) v přítomnosti fenylefrinu v dávce přibližně ED90 po dobu 6 hodin podle publikace Rees a další, 1990, Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541-547. V průběhu této doby dochází k progresivní ztrátě tonu. Pro inhibitory byly vytvořeny kumulativní koncentrační křivky.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
iNOS | eNOS | selektivita | |
IC50 (μΜ) | IC50 (μΜ) | iNOS proti eNOS | |
Příklad 1 | 0,26 | >20 | >75 |
3. Inhibice nNOS v řezech mozkové kůry krys
Účinnost různých sloučenin na nNOS v řezech krysí mozkové kůry bylo stanoveno podle publikací Furfine a další, 1994, J. Biol. Chem. 269, 26677-26683 a Lizasoain a další, 1995, J. Neurochem. 64, 636-642.
Syntéza NO, stimulovaná 54 mM KCI byla měřena přeměnou 14C-argininu na 14C-citrulin po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C na řezech mozkové kůry krys velikosti 0,2 x 0,2 mm podle Mcllwaina po jedné hodině předběžné inkubace v nepřítomnosti účinné látky nebo v přítomnosti vysoké koncentrace KC1.
Bylo zjištěno, že pro sloučeninu z příkladu 1 je IC50 vyšší než 80 μΜ, což znamená více než
300násobnou selektivitu pro iNOS ve srovnání nNOS.
-14CZ 297473 B6
4. Způsob stanovení biologické dostupnosti inhibitorů iNOS při perorálním podání
Pokus na zvířeti:
Krysám (3 zvířata ve skupině) bylo nitrožilně podáno 10 mg/kg nebo perorálně podáno 50 mg/kg zkoumané látky ve formě vodného roztoku. Pak byly odebírány krevní vzorky v určitých časových intervalech, plazma byla připravena odstředěním. Vzorky byly uloženy až do analýzy při teplotě -20 °C.
Analýza sloučenin v plazmě:
μΐ plazmy bylo zbaveno bílkovin a byly připraveny deriváty sloučenin s kvartémím amoniovým reakčním činidlem. Vzorky pak byly vstřiknuty do systému HPLC a koncentrace účinné látky byla stanovena hmotovou spektrometrií.
Farmakokinetická analýza:
Koncentrace v plazmě, získané svrchu uvedeným postupem byly analyzovány na počítači při použití příslušného programu (PKCAL v 1,2 s) a získané údaje byly hodnoceny. Biologická dostupnost sloučenin při perorálním podání byla stanovena srovnáváním plochy pod křivkou (AUC) vypočítanou příslušným programem pro perorální podání ve srovnání s nitrožilním podáním. Poločasy byly stanoveny úpravou koncových bodů koncentrace v plazmě při nitrožilním podání.
Tímto způsobem bylo prokázáno, že biologická dostupnost sloučeniny z příkladu 1 při perorálním podání je větší než 90 % a její biologický poločas je 2 až 4 hodiny.
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Amidinové deriváty obecného vzorce I kde R1 znamená Cl-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C1 -C4hydroxyalkyl nebo Cl-C4halogenalkyl, jakož i soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
- 2. Amidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:S-[(R)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,5-((5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,S-[(R/S)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,-15CZ 297473 B6S-[(R)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cystein,5-[(5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cystein,S-[(R/S)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cystein,S-[(R/S)-2-( 1 -iminoethylamino)butyl]-L-cystein,S-[(R/S)-2-( l-iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cystein aS-[(R/S)-2-( 1 -iminoethylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cystein, a soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
- 3. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je .S'-[(/?)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-eystein a jeho soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty.
- 4. Amidinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro použití k léčebným účelům.
- 5. Farmaceutický prostředek, vy z n ač uj í c í se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje amidinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě s alespoň jednou další účinnou látkou.
- 6. Použití amidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi klinických stavů, při nichž je indikováno podávání inhibitoru syntetázy oxidu dusnatého.
- 7. Použití podle nároku 6, při němž je léčeným klinickým stavem arthritis, astma, ileus nebo migréna.
- 8. Způsob výroby amidinových derivátů obecného vzorce Γ podle nároku 1 nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, vyznačující se tím, že se (i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IINH nebo její optický izomer, sůl nebo chráněný derivát, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III ch3HN- 16CZ 297473 B6 nebo její solí, v níž L znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou Cl-C6alkoxyskupinu, například ethoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu nebo arylthioskupinu, například benzylthioskupinu nebo 1- nebo 2-nafiylmethylthioskupinu, načež je možno v jakémkoliv pořadí uskutečnit následující stupně:(ii) případné odstranění jakýchkoliv ochranných skupin, (iii) případné rozdělení směsi optických izomerů na jednotlivé izomery, (iv) případná přeměna produktu na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
- 9. Sloučenina obecného vzorce II nebo její opticky izomer, sůl nebo chráněný derivát, v němž R1 má význam, uvedený v nároku 1.
- 10. Chráněný derivát amidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny: (7?,/ř)-tórc-butyl-2Ar-fórc-butoxykarbonyl-6Ař-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl^I-thiohexanoát, (7?,S)-tórc-butyl-2JV-/erc-butoxykarbonyl-6AL-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl^l-thiohexanoát, (5, ó)-/erc-butyl-2jV-/erc-butoxykarbony 1—62V—(1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoát, (5,J?)-tórc-butyl-2JV-íerc-butoxykarbonyl-67V-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoát, (R, 7í/S)-fórc-butyl-27V-/erc-butoxykarbonyl-6JV-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyl-4-thiohexanoát, (/?,/?/X)-/erc-butyl-2/V-fórc-butoxykarbonyl-6A-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-butoxymethyl—4-thiohexanoát, (J?,7č/>S)-Zerc-butyl-2Ař-terc-butoxykarbonyl-6jV-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyklopropyl4-thiohexanoát, a soli a solváty těchto sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9811599.1A GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-05-30 | Nitric oxide synthase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20004450A3 CZ20004450A3 (en) | 2001-05-16 |
CZ297473B6 true CZ297473B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=10832929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20004450A CZ297473B6 (cs) | 1998-05-30 | 1999-05-27 | Amidinové deriváty |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6355689B1 (cs) |
EP (1) | EP1084104B1 (cs) |
JP (1) | JP3839256B2 (cs) |
KR (1) | KR20010043920A (cs) |
CN (1) | CN1218940C (cs) |
AP (1) | AP1382A (cs) |
AT (1) | ATE245142T1 (cs) |
AU (1) | AU757042B2 (cs) |
BR (1) | BR9910849A (cs) |
CA (1) | CA2333322C (cs) |
CZ (1) | CZ297473B6 (cs) |
DE (1) | DE69909625T2 (cs) |
DK (1) | DK1084104T3 (cs) |
EA (1) | EA003026B1 (cs) |
EE (1) | EE04149B1 (cs) |
ES (1) | ES2203147T3 (cs) |
GB (1) | GB9811599D0 (cs) |
HK (1) | HK1034241A1 (cs) |
HU (1) | HUP0102472A3 (cs) |
ID (1) | ID26790A (cs) |
IL (1) | IL139697A (cs) |
IS (1) | IS2442B (cs) |
NO (1) | NO20006044L (cs) |
NZ (1) | NZ508222A (cs) |
PL (1) | PL194784B1 (cs) |
PT (1) | PT1084104E (cs) |
RS (1) | RS49984B (cs) |
SK (1) | SK18052000A3 (cs) |
TR (1) | TR200003539T2 (cs) |
WO (1) | WO1999062875A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200006847B (cs) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100835265B1 (ko) | 2000-03-24 | 2008-06-09 | 파마시아 코포레이션 | 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염 |
US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
US20040235890A1 (en) * | 2001-09-10 | 2004-11-25 | Masaharu Komeno | Remedies for allergic diseases |
US20030109522A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-06-12 | Manning Pamela T. | Ophthalmologic treatment methods using selective iNOS inhibitors |
IL164826A0 (en) * | 2002-05-16 | 2005-12-18 | Pharmacia Corp | Methods for the treatment of respiratory diseases and conditions using a selective inos inhibitor |
JP2005532321A (ja) * | 2002-05-16 | 2005-10-27 | ファルマシア コーポレーション | 呼吸器の疾患および状態の、選択的iNOS阻害剤とPDE阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物 |
JP2006500342A (ja) * | 2002-08-02 | 2006-01-05 | ファルマシア・コーポレーション | 胃腸の状態の治療および予防方法 |
US20060247216A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-11-02 | Haj-Yehia Abdullah I | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
EP1578413A2 (en) * | 2002-11-29 | 2005-09-28 | Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity |
TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
GB0316212D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20050203082A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-09-15 | Hsu Chung Y. | Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents |
PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
PE20061351A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-01-14 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38 |
TW200724142A (en) | 2005-03-25 | 2007-07-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2007000884A1 (ja) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | National University Corporation Kanazawa University | 骨・関節疾患の予防・治療剤およびそのスクリーニング方法 |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TW200730498A (en) | 2005-12-20 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US8178573B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-05-15 | Glaxo Group Limited | Compounds |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PT2046787E (pt) | 2006-08-01 | 2011-06-15 | Glaxo Group Ltd | Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4 |
WO2008147445A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-12-04 | University Of Maryland, Baltimore | Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent |
AR065804A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento |
EP2285803A4 (en) | 2008-05-23 | 2011-10-05 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein |
ATE552255T1 (de) | 2008-06-05 | 2012-04-15 | Glaxo Group Ltd | 4-aminoindazole |
JP5502858B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤として有用な4−カルボキサミドインダゾール誘導体 |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
JP5656880B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-01-21 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | Pi3キナーゼの阻害剤としての4−オキサジアゾール−2−イル−インダゾール |
WO2010102968A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
WO2010106016A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
WO2010107952A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010107957A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
CN102439151A (zh) | 2009-03-19 | 2012-05-02 | 默沙东公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1,碱性亮氨酸拉链转录因子1(Bach1)基因表达的抑制 |
WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20120022142A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
US20120004281A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
WO2010111490A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
JP2012521765A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた細胞内接着分子1(ICAM−1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
EP2421835A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors |
EP2421834A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
AU2010243613B2 (en) | 2009-04-30 | 2015-05-07 | Glaxo Group Limited | Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors |
WO2011067366A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
US20120238559A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US20120245171A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-27 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
EP3020393B1 (en) | 2009-12-16 | 2020-10-07 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
TWI375671B (en) * | 2010-03-01 | 2012-11-01 | Univ China Medical | Pharmaceutical compositions containing brazilin for inhibiting expression of cytokines of t helper cell type ii and/or inhibiting expression of chemokines and uses of the same |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US9326987B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-03 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
HUE026059T2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
EP2630127A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
EP2630126B1 (en) | 2010-10-21 | 2015-01-07 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
US20140005188A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-02 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
JP6517319B2 (ja) | 2014-03-28 | 2019-05-22 | キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーCalitor Sciences, Llc | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
US20170100385A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
AU2019209960B2 (en) | 2018-01-20 | 2023-11-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
WO2021191875A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2049582A (en) | 1931-11-04 | 1936-08-04 | Rohm & Haas | Amidines |
US4085217A (en) | 1964-01-29 | 1978-04-18 | L'oreal | Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp |
US4085218A (en) | 1975-10-30 | 1978-04-18 | Sandoz Ltd. | Elevating mood in geriatric patients |
US4512979A (en) | 1981-03-23 | 1985-04-23 | Merck & Co., Inc. | Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives |
DE3260831D1 (en) | 1981-06-05 | 1984-10-31 | Merck & Co Inc | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same |
US4594341A (en) | 1982-04-06 | 1986-06-10 | Merck & Co., Inc. | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives |
FI832053L (fi) | 1982-06-10 | 1983-12-11 | Syntex Inc | Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande |
DE3514450A1 (de) | 1985-04-22 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von imidaten sowie neue arylsubstituierte imidate |
US5028627A (en) | 1989-09-13 | 1991-07-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor |
GB8929076D0 (en) | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Scras | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
AU636713B2 (en) | 1990-02-26 | 1993-05-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of nitric oxide biosynthesis |
GB9127376D0 (en) | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
DE4310202A1 (de) | 1992-03-30 | 1993-10-07 | Ciba Geigy | µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate |
US5281627A (en) | 1992-05-28 | 1994-01-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof |
US5585402A (en) | 1992-12-23 | 1996-12-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Nitric oxide synthase inhibitors |
US5364881A (en) | 1993-11-15 | 1994-11-15 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. | S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof |
DE69529101T2 (de) | 1994-06-15 | 2003-11-13 | Wellcome Found | Zwischenprodukte verwendbar in der Herstellung von Enzym-Inhibitoren |
FR2727111B1 (fr) | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
MY117948A (en) * | 1997-01-13 | 2004-08-30 | Glaxo Group Ltd | Nitride oxide synthase inhibitors. |
-
1998
- 1998-05-30 GB GBGB9811599.1A patent/GB9811599D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-05-27 AU AU43671/99A patent/AU757042B2/en not_active Ceased
- 1999-05-27 HU HU0102472A patent/HUP0102472A3/hu unknown
- 1999-05-27 CA CA002333322A patent/CA2333322C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 AT AT99926397T patent/ATE245142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 ES ES99926397T patent/ES2203147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 SK SK1805-2000A patent/SK18052000A3/sk unknown
- 1999-05-27 RS YUP-746/00A patent/RS49984B/sr unknown
- 1999-05-27 IL IL13969799A patent/IL139697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 KR KR1020007013451A patent/KR20010043920A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-27 EA EA200001122A patent/EA003026B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 CZ CZ20004450A patent/CZ297473B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 JP JP2000552087A patent/JP3839256B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 BR BR9910849-6A patent/BR9910849A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-27 DK DK99926397T patent/DK1084104T3/da active
- 1999-05-27 PL PL344368A patent/PL194784B1/pl unknown
- 1999-05-27 TR TR2000/03539T patent/TR200003539T2/xx unknown
- 1999-05-27 PT PT99926397T patent/PT1084104E/pt unknown
- 1999-05-27 EE EEP200000716A patent/EE04149B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 US US09/701,473 patent/US6355689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 ID IDW20002495A patent/ID26790A/id unknown
- 1999-05-27 AP APAP/P/2000/001998A patent/AP1382A/en active
- 1999-05-27 NZ NZ508222A patent/NZ508222A/xx unknown
- 1999-05-27 DE DE69909625T patent/DE69909625T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 EP EP99926397A patent/EP1084104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 CN CNB998068578A patent/CN1218940C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 WO PCT/EP1999/003583 patent/WO1999062875A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-21 IS IS5723A patent/IS2442B/is unknown
- 2000-11-22 ZA ZA200006847A patent/ZA200006847B/en unknown
- 2000-11-29 NO NO20006044A patent/NO20006044L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-07 HK HK01104682A patent/HK1034241A1/xx unknown
- 2001-11-26 US US09/994,969 patent/US6495606B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ297473B6 (cs) | Amidinové deriváty | |
SK93399A3 (en) | Amidino compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition them containing, their use and an intermediate | |
KR100430207B1 (ko) | 효소억제제 | |
KR100853049B1 (ko) | 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염 | |
JP2002506056A (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体 | |
US20070149568A1 (en) | N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists | |
US6620848B2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
US6369272B1 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
MXPA00011528A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
MXPA99006172A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
CZ335595A3 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090527 |