CZ297473B6 - Amidinové deriváty - Google Patents
Amidinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297473B6 CZ297473B6 CZ20004450A CZ20004450A CZ297473B6 CZ 297473 B6 CZ297473 B6 CZ 297473B6 CZ 20004450 A CZ20004450 A CZ 20004450A CZ 20004450 A CZ20004450 A CZ 20004450A CZ 297473 B6 CZ297473 B6 CZ 297473B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tert
- formula
- iminoethylamino
- butyl
- cysteine
- Prior art date
Links
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-Iminoethylamino Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- KAXFOSOXUNYWRV-IYSWYEEDSA-N (2s)-2-amino-3-[(2r)-2-(1-aminoethylideneamino)propyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)N[C@H](C)CSC[C@@H](N)C(O)=O KAXFOSOXUNYWRV-IYSWYEEDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 14
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 abstract description 9
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 15
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 4
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001124991 Homo sapiens Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 3
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 102000055708 human NOS2 Human genes 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- WZOXMZCQBCMNOR-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethyl ethanimidothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CSC(=N)C)=CC=CC2=C1 WZOXMZCQBCMNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- ZLVFXLRGWYCEIQ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)OC(C)(C)C ZLVFXLRGWYCEIQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical group CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Amidinové deriváty obecného vzorce I, v nemz R.sup.1.n. znamená C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C1-C4hydroxyalkyl nebo C1-C4halogenalkyl jsou inhibitorysynthetázy oxidu dusnatého a je mozno je pouzít ve forme farmaceutických prostredku, které rovnez tvorí soucást resení pro lécení stavu, pri nichz jevhodné dosáhnout inhibice synthetázy oxidu dusnatého, zejména kloubní zánety, asthma, ileus a migrénu. Popsán je rovnez zpusob výroby uvedených láteka výhodné meziprodukty pro tuto výrobu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká amidinových derivátů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Tyto látky jsou selektivními inhibitory syntetázy oxidu dusnatého.
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý je endogenní stimulátor rozpustného enzymu guanylátcyklázy a účastní se celé řady biologických pochodů. Příliš vysoká produkce oxidu dusnatého je patrně příčinou řady chorobných stavů, včetně septického šoku a celé řady zánětlivých onemocnění. Biochemická syntéza oxidu dusnatého z L-argininu je katalyzována enzymem syntetázou oxidu dusnatého. V literatuře již byla popsána řada inhibitorů tohoto enzymu a bylo navrhováno jejich léčebné použití.
V poslední době je snaha nalézt inhibitory, které by byly selektivní pro indukovatelnou syntetázu NO (iNOS) tak, aby nedocházelo k inhibici tohoto enzymu v endotelu (eNOS) a/nebo v neuronech (nNOS).
V mezinárodní patentové přihlášce WO 93/13055 se popisují selektivní inhibitory syntetázy NO vzorce
R1 NH_
I l HN = C—NH — Q—CH — CO2H a jejich soli, farmaceuticky přijatelné estery a amidy, v nichž
Ri znamená Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6cykloalkyl nebo C3-C6cykloalkylCl-C6alkyl,
Q znamená alky lenovou, alkeny lenovou nebo alkinylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a popřípadě substituovanou alespoň jednou C1-C3alkylovou skupinou, skupinu vzorce -(CH2)pX(CH2)q-, kde p znamená 2 nebo 3, q znamená 1 nebo 2 a X znamená S(O)X, kde x znamená 0, 1 nebo 2 nebo skupinu NR2, kde R2 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, nebo skupinu vzorce -(CH2)rA(CH2)s-, kde r znamená 0, 1 nebo 2, s znamená 0, 1 nebo 2 a A znamená 3 až 6-členný uhlíkový nebo heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem, jako je Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluorCl-Cóalkyl, aminoskupina, Cl-C6alkylaminoskupina nebo diC 1 -Cóalkylaminoskupina.
Současně projednávaná mezinárodní patentová přihláška WO 98/30537 rovněž popisuje některé amidinové sloučeniny, které jsou selektivními inhibitory uvedeného enzymu.
Nyní bylo zjištěno, že určitá skupina sloučenin, které jsou selektivními inhibitory iNOS má některé další výhody, jako jsou relativně dlouhý poločas, dobrá biologická dostupnost in vivo při perorálním podání, navíc je možno tyto látky připravit z poměrně levných výchozích materiálů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří amidinové deriváty obecného vzorce I
kde R1 znamená Cl-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, Cl-C4hydroxyalkyl nebo Cl-C4halogenalkyl, jakož i soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
V obecném vzorci I znamená R1 s výhodou Cl-C4alkyl, nej výhodnějším významem je methyl.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva středy chirality. Jedním středem je atom uhlíku, který nese substituent R1, druhý středem je střed asymetrie v aminoskupině. Sloučeniny obecného vzorce 1 zahrnují všechny optické izomery ve v podstatě čisté formě nebo jejich směsi v jakémkoliv poměru. Ve výhodném provedení je zbytek aminokyseliny v přírodní konfiguraci L. V dalším výhodném provedení má atom uhlíku, který nese skupinu R1, konfiguraci R. V nejvýhodnějším provedení má aminokyselina přírodní konfiguraci L a atom uhlíku, nesoucí skupinu R1 má konfiguraci R. V průběhu přihlášky tam, kde se uvádí stereochemie obou středů chirality v molekule, se první konfigurace týká atomu uhlíku v poloze alfa aminokyseliny a druhá konfigurace se týká atomu uhlíku, která nese substituent R1. Například označení (R,S) znamená (R)-stereochemii na atomu uhlíku, který nese substituent R1.
V dalším provedení se tedy týká vynález sloučenin ze skupiny
5-[(Λ)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,
S-[(ó)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-cystein,
S-[(7?/ó)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,
S-[(R)-2-( l-iminoethylamino)propyl]-D-cystein, .8-((5)-2-(1-i minoethy lam ino)propyl]-D-cystein,
S-[CKZS)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cystein,
5-((575)-2-( 1-i minoethy lam ino)butyl]-L—cystein,
S-[(R/S)-2-( l-iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cystein a
S-[(R/S')-2-( 1 -iminoethylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cystein, a soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká ó-[(J?)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-cysteinu nebo jeho solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů. Ve zvláště výhodném provedení se vynález týká .S-[(Á)-2-(l-iminoethylamino)propyí]-L-cysteinu nebo jeho solí.
-2CZ 297473 B6
Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny kombinace svrchu uvedených skupin.
Soli a solváty sloučenin obecného vzorce I, vhodné pro použití v lékařství jsou takové látky, v nichž je doplňující ion nebo přidružené rozpouštědlo farmaceuticky přijatelné. Avšak soli a solváty s obsahem farmaceuticky nepřijatelných iontů nebo farmaceuticky nepřijatelných zbytků rozpouštědel rovněž spadají do rozsahu vynálezu, protože je možno je použít například jako meziprodukty pro výrobu jiných sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Pod pojmem „fyziologicky funkční derivát“ se rozumí chemický derivát sloučeniny obecného vzorce I, který má fyziologickou funkci, odpovídající volné sloučenině obecného vzorce I např. z toho důvodu, že je možno jej v organizmu převést na sloučeninu vzorce I. Takovým derivátem může být ester, amid nebo karbamát, s výhodou jde o estery nebo amidy.
Vhodné soli podle vynálezu zahrnují soli, vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo bázemi. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují soli, vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, pyrohroznovou, octovou, trifluoroctovou, jantarovou, šťavelovou, fumarovou, maleinovou, oxaloctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou a isethionovou. Farmaceuticky přijatelné soli s bázemi zahrnují soli amonné, soli s alkalickými kovy, jako sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté a soli s organickými bázemi, například s dicyklohexylaminem a A-methyl-D-glukaminem.
Farmaceuticky přijatelné estery a amidy sloučenin obecného vzorce I mohou mít kyselou skupinu převedenou na Cl-C6alkylovou, arylovou, arylCl-Cóalkylovou skupinu, na ester s aminokyselinu nebo na amid. Farmaceuticky přijatelné amidy nebo karbamáty sloučenin obecného vzorce I mohou obsahovat aminoskupinu, převedenou na Cl-C6alkyl, aryl, arylCl-Cóalkyl, amid s aminokyselinou nebo karbamát.
Jak již bylo uvedeno svrchu, jsou sloučeniny obecného vzorce I inhibitory syntetázy NO, jak je možno prokázat dále uvedenými zkouškami na inhibici enzymu.
Z uvedeného důvodu je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty použít při profylaxi a léčení klinických stavů, které je možno zlepšit inhibitorem syntetázy NO, zvláště inhibitorem iNOS. Jde zejména o zánětlivé stavy, šokové stavy, poruchy imunity a poruchy hybnosti zažívací soustavy. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty mají také své použití při profylaxi a léčení různých onemocnění centrálního nervového systému včetně migrény.
Sokové stavy jsou stavy, vznikající při příliš vysoké produkci NO, jde například o septický šok, šok z krvácení, úrazový šok nebo šok, vyvolaný akutním selháním jater nebo léčbou cytokiny, jako TNF, IL-1 a IL-2 nebo léčbu látkami, které vyvolávají produkci cytokinů, jako je například kyselina 5,6-dimethylxanthenooctová.
Jako příklady zánětlivých stavů a poruch imunitního systému je možno uvést poruchy kloubů, zvláště jejich záněty, jako jsou reumatoidní artritis, osteoartritis, selhání umělého kloubu, dále poruchy zažívací soustavy, jako ulcerativní colitis, Crohnovu nemoc a další zánětiivá onemocnění tračníku, zánět žaludku a sliznice na základě infekce, dále může jít o enteropatii, vyvolanou nesteroidními protizánětlivými léky, může jít také o poruchy plic, jako syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých, astma, cystická fíbróza nebo chronické obstruktivní plicní choroby, nemoci srdce, jako zánět srdečního svalu, poruchy nervové tkáně, jako je roztroušená skleróza, poruchy slinivky břišní, jako je cukrovka a její komplikace, onemocnění ledvin, jako glomerulonefritida, kožní onemocnění, jako kožní záněty, lupenka, ekzém nebo kopřivka, oční choroby, jako glaukom, odmítnutí štěpu, onemocnění skupiny orgánů, jako je systemický lupus eryte-3 CZ 297473 B6 matosus a také zánětlivá onemocnění, která jsou následkem virových nebo bakteriálních infekcí.
Existují také doklady o tom, že inhibitory iNOS mohou být užitečné při profylaxi nebo léčení bakteriálních infekcí, například plicních zánětů.
Mimo to existují důkazy o tom, že dochází k příliš velké produkci NO působením iNOS u aterosklerózy a následných hypoxických nebo ischemických stavů, bez reperfuze nebo s reperfuzí, například v mozku nebo při ischemické srdeční chorobě.
Poruchy hybnosti zažívací soustavy zahrnují ileus, například jako pooperační komplikaci nebo v průběhu sepse.
Poruchy centrálního nervového systému jsou zejména takové poruchy, u nichž se předpokládá příliš vysoká produkce NO, jako jsou například migréna, psychózy, úzkostné stavy, schizofrenie, poruchy spánku, mozková ischemie, úrazy CNS, padoucnice, roztroušená skleróza, demence při AIDS, chronická neurodegenerativní onemocnění, jako jsou různé demence, Huntingtonova choroba, Parkinsonova nemoc nebo Alzheimerova choroba, dále chronické a akutní bolestivé stavy a stavy, při nichž se může účastnit neadrenergní a necholinergní nervové zásobení, jde například o priapismus, obezitu a hyperfagii.
Jako příklad akutních bolestivých stavů je možno uvést bolesti svalů a kostí, bolesti pooperační a podobně. U chronických bolestí může jít o chronické zánětlivé stavy, jako reumatoidní artritis a osteoartritis, o neuropatické bolesti, například při pásovém oparu, u diabetické neuropatie, v případě neuralgie trojklaného nervu, o bolestivé stavy při funkčních poruchách tračníku, jako je dráždivý tračník, mimo to může jít o bolesti na hrudníku s výjimkou bolestí srdečního původu a o bolesti, spojení se zhoubnými nádoiy a fibromyalgií.
Mimo to může být inhibice syntetázy NO výhodná pro prevenci úbytku lymfocytů při infekci HIV, při zvyšování citlivosti nádorů na ozařování a pro zpomalení růstu nádorů, vznik nových cév a vznik metastáz.
Vynález tedy poskytuje prostředek pro profylaxi a léčení takových klinických stavů u savců včetně člověka, při nichž je výhodné dosáhnout inhibice syntetázy NO, například iNOS. Podává se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Zvláště výhodné je podávání těchto látek při léčení nebo prevenci zánětlivých poruch a/nebo poruch imunitního systému. V dalším provedení jde o léčení artritidy, astmatu, ileu a migrény nebo bakteriální infekce.
Množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, jehož je zapotřebí pro dosažení léčebného účinku se bude měnit v závislosti na zvolené sloučenině, na způsobu podání, na povaze onemocnění a na celkovém stavu nemocného. Účinné látky je možno podávat perorálně nebo injekčně v dávce 0,1 až 1500 mg/kg denně, s výhodou 0,1 až 500 mg/kg denně. Rozmezí dávek pro dospělého člověka je obvykle 5 mg až 35 g/d, s výhodou 5 mg až 2 g/d. Tablety nebo jiné rozdělené lékové formy mohou obsahovat účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo zlomek tohoto množství, například 5 až 500 mg, obvykle 10 až 200 mg účinné látky.
I když je možno podávat sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty jako takové, je výhodnější je podávat ve formě farmaceutických prostředků.
Součást podstaty vynálezu proto tvoří farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty a mimoto farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku a popřípadě další účinné látky.
-4CZ 297473 B6
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití amidinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi nebo léčení klinických stavů, u nichž je indikován inhibitor syntetázy NO, zvláště inhibitor iNOS, jde například o zánětlivé poruchy a/nebo poruchy imunitního systému, jako je arthritis nebo astma. Ve výhodném provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi nebo léčení klinických stavů ze skupiny artritis, astma, ileus a migréna. V dalším provedení může jít zejména o profylaxi nebo léčení bakteriálních infekcí.
Pod pojmem „účinná látka“ se v průběhu přihlášky rozumí amidinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Farmaceutické prostředky mohou být vhodné pro perorální podání, parenterální podání, včetně podání podkožního, intradermálního, nitrosvalového, nitrožilního a nitrokloubního, podání inhalací včetně podání prášků nebo aerosolů, vytvořených různými typy prostředků pod tlakem nebo rozprašovačů, dále může jít o rektální nebo místní podání včetně podání pokožkou, ústní sliznicí, podání pod jazyk nebo nitrooční podání, vhodný způsob podání může záviset na léčeném stavu a na celkovém stavu nemocného. Prostředky mohou být rozděleny na jednotlivé dávky a je možno je připravit běžnými farmaceutickými postupy. Všechny postupy v podstatě spočívají v tom, že se účinná látka smísí s nosičem, který je tvořen jednou nebo větším počtem pomocných složek. Obecně se farmaceutické prostředky připravují smísením účinné látky s kapalným nebo jemně práškovým pevným nosičem, načež se popřípadě produkt zpracovává na požadovaný tvar.
Prostředky, vhodné pro perorální podání, mohou být například kapsle, oplatky nebo tablety s obsahem předem určeného množství účinné látky, prášky, granuláty, roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může být podávána také jako bolus, mazání nebo pasta.
Tablety je možno připravit odléváním nebo lisováním, popřípadě spolu s pomocnými složkami. Lisované tablety se připravují na běžném tabletovacím stroji, na němž se lisuje volně sypná účinná látka, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě spolu s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, povrchově aktivními látkami nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety se připravují v příslušném zařízení ze směsi práškové účinné látky a inertní kapaliny. Tablety je možno popřípadě opatřit povlakem nebo dělicí rýhou a mohou být rovněž určeny pro okamžité nebo řízené uvolnění účinné látky.
Prostředky pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a další rozpuštěné látky, například pro zajištění roztoku, izotonického s krví příjemce. Dále může jít o vodné nebo nevodné sterilní suspenze, obsahující suspenzní činidla a zahušťovadla. Tyto prostředky mohou být dodávány po jednotlivých dávkách, například v zatavených ampulích nebo v lahvičkách, obsahujících větší počet dávek a mohou také být skladovány v lyofilizovaném stavu tak, že se před použitím k prostředku přidá pouze sterilní kapalný nosič, například fyziologický roztok nebo voda pro injekční podání. Injekční roztoky a suspenze je možno těsně před podáním připravit také ze sterilních prášků, granulátů nebo tablet.
Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky, v nichž je obvyklým nosičem kakaové máslo nebo polyethylenglykol.
Prostředky pro místní podání do úst, například pro vstřebání ústní sliznicí nebo pod jazykem jsou například kosočtverečné tablety, které obsahují účinnou látku v ochuceném základu, jako je sacharóza, akaciová guma nebo tragakanth, dále může jít o pastilky, obsahující účinnou látku v základu s želatinou a glycerolem nebo se sacharózou a akaciovou gumou.
-5CZ 297473 B6
Výhodnými lékovými formami jsou takové formy, které obsahují účinnou dávku nebo její podíl, jak již bylo svrchu uvedeno.
Je zřejmé, že kromě složek, které byly svrchu uvedeny, mohou prostředky podle vynálezu obsahovat další složky, běžně užívané v použitém typu farmaceutického prostředku, například mohou lékové formy pro perorální podání obsahovat látky pro úpravu chuti.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby amidinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů. Tento postup spočívá v tom, že se (i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
NH
nebo její optický izomer, sůl nebo chráněný derivát, kde
R1 má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
HN
nebo její solí, v níž L znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou Cl-C6alkoxyskupinu, například ethoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu nebo arylthioskupinu, například benzylthioskupinu nebo 1- nebo 2-naftylmethylthioskupinu, načež je možno v jakémkoliv pořadí uskutečnit následující stupně:
(ii) případné odstranění jakýchkoliv ochranných skupin, (iii) případné rozdělení směsi optických izomerů na jednotlivé izomery, (iv) případná přeměna produktu na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
V případě, že L znamená Cl-C6alkoxyskupinu, je možno uskutečnit stupeň (i) v roztoku při alkalickém pH, například v rozmezí 8 až 11, s výhodou 10,5 a při nižších teplotách, například -5 až 20 °C, s výhodou 0 až 5 °C. V případě, že L znamená alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu nebo arylthioskupinu, probíhá reakce dobře v organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo Cl-C4alkoholu, jako ethanolu při teplotě v rozmezí 10 až 40 °C, například při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce lil a jejich soli se běžně dodávají neboje možno je připravit postupy, známými z organické chemie a popsanými například v publikaci Shearer a další, Tetrahedron
Letters, 1997,38, 179-182.
-6CZ 297473 B6
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich soli a chráněné deriváty je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV:
HS
NH
nebo z chráněných derivátů těchto látek reakcí se sloučeninami obecného vzorce V
nebo s chráněnými deriváty těchto látek, v nichž
R1 má svrchu uvedený význam a
L1 znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako bromu nebo alkylsulfonátový, arylsulfonátový nebo aralkylsulfonátový ester, například toluensulfonyl.
Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I, jako N-terc.butoxykarbonylcysteinterc.-butylester mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce V v organickém rozpouštědle, jako toluenu v přítomnosti báze, například l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu nebo podobného reakčního činidla známým způsobem.
Je také možno připravit sloučeniny obecného vzorce II a jejich soli nebo chráněné deriváty redukcí, například působením komplexního hydridu kovu na sloučeninu obecného vzorce VI
NH.
(Ví) kde R1 má svrchu uvedený význam, nebo na chráněný derivát této látky.
Sloučeniny obecného vzorce Vije možno připravit způsobem, analogickým postupu podle publikace Yanagisawa a dalších, J. Med. Chem. 30 (11), 1984-91, 1987, a Hassner a Dehaen, J. Org. Chem. 55, 5505-5510, 1990. V tomto případě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV nebo její chráněný derivát, například s aminoskupinou, chráněnou ve formě acylové skupiny, jako je terc.butoxykarbonyl a karboxylovou skupinou, chráněnou ve formě esteru, jako je terc.butylester, s nitromethanem a příslušným aldehydem R]CHO, kde R1 má svrchu uvedený význam v přítomnosti piperidinu za vzniku nitrosloučeniny obecného vzorce VI nebo jejího chráněného derivátu.
-7CZ 297473 B6
Sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich chráněné deriváty je také možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
SH (Vil) nebo jejich chráněných derivátů, v nichž R1 má svrchu uvedený význam, s aziridinem vzorce VIII
nebo jeho chráněným derivátem, v němž je amin chráněn acylovou skupinou, jako terc.butoxykarbonylovou skupinou a karboxylová kyselá funkce je chráněna ve formě esteru, například Cl-C4alkylesteru. Reakci sloučenin obecného vzorce VII a VIII je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle, jako chloroformu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například BF3(OEt)2Sloučeniny vzorců IV, V, VII a VIII a jejich chráněné deriváty se běžně dodávají neboje možno je připravit způsoby, známými z organické chemie.
K. ochraně reaktivních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I a při jejich přípravě je možno použít běžně užívané skupiny a postupy, tak, jak jsou uvedeny například v souhrnné publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, 2. vydání, John Wiley and Sons, 1991, v publikaci jsou popsány také způsoby odstranění ochranných skupin.
V průběhu svrchu uvedených reakcí jsou primární aminy s výhodou chráněny s použitím acylových skupin, jako je terc-butoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová skupina, tyto skupiny je později možno odstranit v kyselém prostředí, například působením kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové nebo hydrogenolýzou.
Je zřejmé, že je možno použít ochranné skupiny ve sloučeninách obecného vzorce II takovým způsobem, aby bylo možno selektivně odstranit jednu skupinu v přítomnosti druhé a tak umožnit selektivní zavádění funkčních skupin na jedinou aminoskupinu. Například je možno selektivně odstranit benzyloxykarbonylovou skupinu hydrogenolýzou. Odborník snadno navrhne jiné obdobné postupy tak, jak jsou uvedeny ve svrchu uvedené souhrnné publikaci, týkající se ochranných skupin.
Enanciomemí sloučeniny podle vynálezu je možno připravit (a) rozdělením složek odpovídající racemické směsi, například pomocí chirální chromatografie na sloupci, enzymatickém dělením nebo přípravou a rozdělením vhodných diastereoizomerů nebo (b) přímou syntézou z příslušných chirálních meziproduktů.
Případnou přeměnu sloučenin obecného vzorce I na odpovídající soli je možno uskutečnit reakcí s příslušnou kyselinou nebo bází. Případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na solvát nebo fyziologicky funkční derivát je možno uskutečnit známými postupy.
Podle dalšího provedení se vynález týká také nových meziproduktů pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jde například o sloučeniny obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu, jejich optické izomery, soli nebo chráněné deriváty, zvláště běží o látky ze skupiny
-8CZ 297473 B6 (7?,7?)-terc-butyl-22V-tórc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyl^-thiohexanoát, (T?,5')~/'erč’-butyl-2A-/‘c7rc'-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyl—4-thiohexanoát, (5',X)-/<?rc-butyl-2/V-~/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino~5-methyl^-thiohexanoát, (ó',7?)“/erc-butyl-2A/-/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino--5-methyl-4-thiohexanoát, (7?,J?/S)-rerc-butyl-2V-Zerc-butoxykarbonyi-2,6-diamino-5-ethyl^4-thiohexanoát, (Á,/CX)-fórc'-butyl-2#-/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-butoxymethyl^l-thiohexanoát, (7?,7ř/S)-terc-butyl-2V-Zerc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-cyklopropyM-thiohexanoát, (7?,Á)-/erc-butyl-2jV-/erc-butoxykarbonyl-6Ar-benzyloxykarbonyl-2,6-diamíno-5-methyMthiohexanoát, (Á,S)-terc-butyl-2jV-/eFC-butoxykarbonyl-6JV-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4thiohexanoát, (S,.S)-/č7rc-butyl-2ALZerc-butoxykarbonyl“6A-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyMthiohexanoát, (>S’,/?)-terc-butyl“2AL/erc-butoxykarbonyl-6/V-~benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyMthiohexanoát, (Jř,JJ/S)-/erc-butyl-2/V-/erc-butoxykarbonyl-6JV-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-ethyl-4thiohexanoát, (/?,7?ZS’)-/erc-butyl-2Ar-/erc-butoxykarbonyl-6ALbenzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5-butoxymethy l-4-thiohexanoát.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu se sloučenina vzorce II volí ze skupiny (R,R)-tercbutyl-2Ař-/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoát a (R,R)-terc-b\ity\-2NZerc-butoxykarbonyl-6.V-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino- 5-methyl-4-thiohexanoát.
Některé chráněné deriváty sloučeniny vzorce VI jsou rovněž vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, jde zvláště o (A,7?/ó')-z‘eTC-butyl-2Ar-terc'-butoxykarbonyl2-amino-5-cyklopropyl-6-nitro-4-thiohexanoát.
Některé chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou užitečná pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, jde zvláště o sloučeniny ze skupiny (/?,/?)-/eFč--butyl-2A'-/<?FC-butoxykarbonyl~6A'-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl—4-thiohexanoát, (7?,5)-řerc-butyl-2Aí-/erc-butoxykarbonyl-6AA-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl^l-thiohexanoát,
(.S',>S')-/eFC-butyl-2.V-/erC“butoxykarbonyl-6Ař”(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5“methyM“thiohexanoát, (Y.Rj-terc-butyl^V-terc-butoxykarbonyl-óAHT-iminoethylj-^ó-diamino-ó-methyM-thiohexanoát,
-9CZ 297473 B6 (7?,7ř/1S')-Zerc-butyl-2jV-Zerc-butoxykarbonyl-6.ZV-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyM-thiohexanoát, (7?,7?/S)-Zerc-butyl-2A-Zerc-butoxykarbonyl-6A-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-butoxymethy l^f-thiohexanoát, (R, /USj-Zerc-buty 1-2/V-Zerc-butoxykarbony l-6Ar-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyklopropyl-
4- thiohexanoát, a soli a solváty těchto sloučenin.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je chráněným derivátem obecného vzorce I (R,R)~ Zerc-butyl-2/V-Z<?rc-butoxykarbonyl-6A'-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoát, nebo jeho sůl nebo solvát.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza (R,R)-6N-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoátdihydrochloridu nebo
5- [(7?)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochlorid.
a) (7?,7?)-Zerc-butyl-2A-Zerc-butoxykarbonyl-6A-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino-5methyl^l-thiohexanoát
K roztoku 7,26 g, 26,2 mmol terc.butylesteru N-terc.butoxykarbonylcysteinu (Olsen a další, J. Med. Chem., 1985, 50(22), 4332 4366) ve 100 ml bezvodého toluenu se přidá 9,51 g, 26,2 mmol (S)-N-benzyloxycarbonyl-l-aminopropan-2-oltosylátu a 3,90 ml, 26,2 mmol 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu a směs se pod dusíkem energicky míchá přes noc při teplotě 60 °C. Pak se směs dělí mezi 250 ml ethylacetátu a 250 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organické extrakty se spojí a promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. Po čištění chromatografií na sloupci se získá výsledný produkt ve formě bezbarvého oleje, který delším stáním krystalizuje za vzniku bílé pevné látky.
LC/Electrospray hmotové spektrum, 4,93 minut při teplotě místnosti, M+H 469 (100 %), M+NHZ 486 (70 %) ’H NMR (CDClj) deltaH, 1,27 (3H, d, Me), 1,44 a 1,47 (ea 9H, s, CMe3), 2,92 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,23 a 3,38 (ea 1H, m, 6-H), 4,39 (1H, brm, 2-H), 5,11 (2H, s, CH2Ph) 5,31 a 5,42 (ea 1H, br, NH), 7,34 (5H, m, Ar-H).
Spektrum (cirkulámí dichroismus, MeCN) 210 (+0,42) a 233 (-0,11) nm
b) (7?,/?)-Zerc-butyi-2A-/erc-butoxykarboriyl-2,6-diamino-5-methyM-thiohexanoát
K roztoku 5 g (7?,7ř)-Zerc-butyl-2A-Zerc-butoxykarbonyl-6A-benzyloxykarbonyl-2,6-diamino5-methyl-4-thiohexanoátu ve 120 ml ethanolu se po odstranění plynů pod dusíkem přidá 2,5 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí (20 %, Degussa typ El 01 NE/W, Els vodou), a pak se
-10CZ 297473 B6 přidá ještě 10 g mravenčanu amonného. Pak se roztok zahřívá jednu hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí a zfiltruje přes hyflo, načež se důkladně promyje vodným ethanolem. Roztok se odpaří a odparek se nechá projít krátkým sloupcem oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a 880 amoniaku v poměru 90:10:0,5, po odpaření se získá olej, který se přímo použije v následujícím stupni.
LC/Electrospray hmotové spektrum, 2,40 minut při teplotě místnosti, M+H 335 (100 %), 279 (60 %)
c) (R,R)-terc-buty l-22V-fórc-butoxykarbonyl-6V-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4thiohexanoáthydrochlorid
3,10 g 12,3 mmol S-(l-naftylmethyl)thioacetimidáthydrochloridu se najednou přidá k roztoku 2,75 g (7?,7?)-/erc-butyl-27V-/erc-butoxykarbonyl-6jV-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoátu v 50 ml ethanolu pod dusíkem a roztok se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi 50 ml etheru a 50 ml vody, načež se promyje 2krát etherem, zpětné vodné extrakty se spojí a odpaří, čímž se získá surový bílý amorfní pastovitý produkt, který se užije v následujícím stupni.
Thermospray hmotové spektrum M+H 376 (100 %), 276 (12 %).
*H NMR (D2O) deltaH, 1,28 (3H, d, Me), 1,39 a 1,42 (ea 9H, s, CMe3), 2,21 (3H, s, CH3), 3,01 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,37 (2H, m, 6-H), 4,18 (1H, t, 2-H).
d) (7?,7?)-61V-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyM-thiohexanoátdiliydrochlorid nebo 5[(7?)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochlorid (7?,7?)-/erc-butyl-2AL/cjrc-butoxykarbonyl-6jV-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoáthydrochlorid se rozpustí přidáním 20 ml 4 N chlorovodíkovou v dioxanu a vzniká suspenze se energicky míchá přes noc pod dusíkem. Pak se přidá 50 ml etheru a kapalný podíl se slije z lepivé pryže. Rozetřením s etherem se získá výsledný produkt jako amorfní hygroskopická bílá pevná látka.
Electrospray hmotové spektrum M+H 220 (100 %).
'H NMR (D2O) deltaH, 1,37 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3) 3,23 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,47 (2H, m,
6-H), 4,24 (1H, t, 2-H) (ke zdvojení některých signálů zřejmě dochází v důsledku přítomnosti rotamemích forem).
13C NMR (DMSO-d6) deltac, 18,90 (q, Me), 19,30 (q, Me), 30,13 (t, 3-C), 38,83 (d, 5-C), 47,43 (t, 6-C), 52,20 (d, 2-C), 165,0 (s, N=C-N), 170,0 (s, CO2H).
Spektrum H2O (cirkulámí dichroismus) 199 (+1,38) a 223 (-0,77) nm
Příklad 2
Syntéza (R,S)-6N-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl ^l-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-[(5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1, s tím rozdílem, že v alky lačním stupni se chráněný Lcystein nechá reagovat s (Áý-V-benzyloxykarbonyl-l-aminopropan-2-oltosylátem místo s (5)enanciomerem z příkladu 1.
Electrospray hmotové spektrum M+H 220 (100 %).
-11 CZ 297473 B6 ’Η NMR (D2O) deltaH, 1,40 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3) 3,30 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,45 (2H, m,
6-H), 4,25 (1H, t, 2-H) (zdvojení některých signálů je důsledkem přítomnosti rotamemích forem).
Příklad 3
Syntéza (5,5)-6W-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-[(5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se v alkylačním stupni nechá reagovat enanciomemí chráněný D-cystein s (7?)-ALbenzyloxykarbonyl-l-aminopropan-2-oltosylátem.
Spektrum výsledného produktu bylo totožné se spektrem z příkladu 1 s jedinou výjimkou:
Spektrum H2O (cirkulámí dichroismus) 199 (-1,05) a 224 (+0,66) nm
Příklad 4
Syntéza (5,R)-6N-(\-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl^4-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-[(5)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-D-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se v alkylačním stupni nechá reagovat enanciomemí chráněný D-cystein s fS)-7V-benzyloxykarbonyl-l-aminopropan-2-o)tosylátem.
Electrosprey hmotové spektrum M+H 220 (100 %).
’H NMR (D2O) deltaH, 1,40 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3), 3,30 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,45 (2H, m, 6-H), 4,25 (1H, t, 2-H)
Příklad 5
Syntéza (R,R/S)-6N-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyMl-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-[(5)-2-( l-iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se v alkylačním stupni nechá reagovat chráněný L-cystein s (7?/5)-2V-benzyloxykarbonyl-l-aminobutan-2-oltosylátem místo s 1aminopropan-2-olovým derivátem, čímž se získá produkt, který je v podstatě epimemí směsí výsledné látky.
Electrospray hmotové spektrum M+H 234 (100 %).
Příklad 6
Syntéza (5,Á/5)-6jV-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-hydroxymethyl-4-thiohexanoátdihydrochloridu nebo 5-((5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochloridu
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se v alkylačním stupni nechá reagovat chráněný L-cystein s (7?/.Sj-Á-benzyloxykarbonyl-3-/erc-butoxy-l-aminopropan-2-oltosy-12CZ 297473 B6
Iátem místo s l-amínopropan-2-olovým derivátem. Získaný produkt je v podstatě epimemí směsí výsledné látky, současně se při odštěpení ochranných skupin odštěpila také terc.butyletherová skupina.
Electrospray hmotové spektrum M+H 236 (100 %).
Příklad 7
Syntéza S-[(R/S)-2-( l-iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cysteindihydrochloridu nebo 1S'-[(R/N)-2-(l-iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cysteindihydrochloridu
a) (R,J?/S)-/erc-butyl-2JV-tórc-butoxykarbonyl-2-amino-5-cyklopropyl-6-nitro-4-thiohexanoát
Chráněný L-cystein se nechá reagovat s nitromethanem, piperidinem a cyklopropankarboxaldehydem za podmínek, uvedených v publikaci Hassner a Dehaen, J. Org. Chem. 55, 5505— 5510, 1990, čímž se získá výsledný produkt ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (CDC13) deltaH, 0,40 a 0,68 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,89 (1H, m, cyklopropyl-H), 1,46 a 1,48 (ea 9H, s, CMe3), 2,81, 3,00 a 3,10 (ea 1H, m, 3-H, 5-H), 4,41 (1H, brm, 2-H), 4,58 (2H, m, 6-H), 5,34 (1H, br, NH).
b) (R,R/Á)-fórc-butyl-22V-/erc-butoxykarbonyl-2,6-diamino-5-cyklopropyM-thiohexanoát
Nitroskupiny v meziproduktu ze stupně (a) se redukují při použití směsi chloridu nikelnatého a hydroborátu sodného v methanolu způsobem podle publikace Nagarajan a Ganem, J. Org. Chem., 51, 4856^4861, 1990. Po extrakci a chromatografií na silikagelu se získá olejovitý produkt, který se užije v následujícím stupni.
c) Syntéza (R,RZS)-terc-butyl-2JV”terc-butoxykarbonyl-6N-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5cyklopropyl-4-thiohexanoátu mg, 0,13 mmol produktu z redukčního stupně (b) se nechá reagovat se 72 mg S-(l-naftylmethyl)thioacetimidáthydrochloridu způsobem podle stupně (c) příkladu 1), čímž se získá surový produkt ve formě bílé pěny.
*H NMR (D2O) deltaH, 0,05 až 0,34 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,59 (1H, m, cyklopropyl-H), 1,09 a 1,12 (ea 9H, s, CMe3), 1,92 (3H, s, Me), 2,05 (1H, m, 5-H), 2,70 (2H, m, 3-H), 3,25 (2H, m, 6-H), 3,89 (1H, m, 2-H).
Electrospray hmotové spektrum M+H 402 (50 %).
d) Syntéza 5-[(7?,5Ύ)-2-( 1-im i noethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cysteind i hydrochloridu nebo S- [(RZS)-2-(1 -iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cysteindihydrochloridu
Odstranění ochranných skupin z (/?,/?/S')-terc-butyl-2N-/ere-butoxykarbonyl-6/V-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyklopropyl-M-thiohexanoátu se uskuteční působením 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Produkt je směsí epimerů na atomu uhlíku v poloze 5 a je možno jej izolovat jako hygroskopickou sklovitou pevnou látku po chromatografií na C-l 8 pevné fázi při použití vody jako elučního činidla.
’HNMR (D2O) deltaH, 0,29 a 0,58 (ea 2H, m, cyklopropyl-H), 0,82 (1H, m, cyklopropyl-H),
2,14 (3H, s, Me), 2,34 (1H, m, 5-H), 3,12 (2H, m, 3-H), 3,48, (2H, m, 6-H), 3,98 (1H, m, 2-H).
-13CZ 297473 B6
Electrospray hmotové spektrum M+H 246 (100 %).
Biologická účinnost
1. Inhibice izolované lidské iNOS
Inhibici čištěné lidské iNOS je možno stanovit při použití preparátu lidské iNOS, tak, jak bylo popsáno v kapitole Expression of Human Nitric Oxide Synthase Isozymes, Charles a další v publikaci Methods in Enzymology, 1996, svazek 268, 449-460. Účinnost je možno sledovat při sledování kvantitativních změn absorpce hemoglobinu, tak, jak je popsáno v R. G. Knowles a J. Dawson, A Microtitreplate Assay of Human NOS Isoforms v publikaci Methods in Molecular Biology, 1998, svazek 100, 237-242, Nitric Oxide Protocols, Ed M. A. Tritheradge, Humana Press, Totowa NJ. Dále jsou uvedeny reprezentativní výsledky pro některé sloučeniny podle vynálezu.
| Sloučenina | IC5o (mikroM) |
| Příklad 1 | 2,0 |
| Příklad 2 | 39,0 |
| Příklad 3 | 6,6 |
| Příklad 4 | 48,0 |
| Příklad 7 | 6,2 |
2. Inhibice eNOS a iNOS na krysích aortálních prstencích
Inhibice eNOS a iNOS in šitu v krysích aortálních prstencích byla stanovena měřením vzestupu napětí prstence, vyvolaného inhibici uvedeného enzymu. Při sledování byly připraveny prstence hrudní aorty s neporušeným endothelem a se základním napětím, odrážejícím účinnost eNOS podle publikace Rees a další, 1989, Br. J. Pharmol. 96, 418—424 a byly připraveny kumulativní koncentrační křivky pro inhibitory v přítomnosti prahové koncentrace fenylefrinu (ED]0 je přibližně 10 nM). Při studiích s vyvolaným tonem hladkého svalu (odráží účinnost iNOS) se vystavení prstence, zbavené endothelu působením LPS (0,1 mikrogramů/ml z S. typhosa) v přítomnosti fenylefrinu v dávce přibližně ED90 po dobu 6 hodin podle publikace Rees a další, 1990, Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541-547. V průběhu této doby dochází k progresivní ztrátě tonu. Pro inhibitory byly vytvořeny kumulativní koncentrační křivky.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
| iNOS | eNOS | selektivita | |
| IC50 (μΜ) | IC50 (μΜ) | iNOS proti eNOS | |
| Příklad 1 | 0,26 | >20 | >75 |
3. Inhibice nNOS v řezech mozkové kůry krys
Účinnost různých sloučenin na nNOS v řezech krysí mozkové kůry bylo stanoveno podle publikací Furfine a další, 1994, J. Biol. Chem. 269, 26677-26683 a Lizasoain a další, 1995, J. Neurochem. 64, 636-642.
Syntéza NO, stimulovaná 54 mM KCI byla měřena přeměnou 14C-argininu na 14C-citrulin po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C na řezech mozkové kůry krys velikosti 0,2 x 0,2 mm podle Mcllwaina po jedné hodině předběžné inkubace v nepřítomnosti účinné látky nebo v přítomnosti vysoké koncentrace KC1.
Bylo zjištěno, že pro sloučeninu z příkladu 1 je IC50 vyšší než 80 μΜ, což znamená více než
300násobnou selektivitu pro iNOS ve srovnání nNOS.
-14CZ 297473 B6
4. Způsob stanovení biologické dostupnosti inhibitorů iNOS při perorálním podání
Pokus na zvířeti:
Krysám (3 zvířata ve skupině) bylo nitrožilně podáno 10 mg/kg nebo perorálně podáno 50 mg/kg zkoumané látky ve formě vodného roztoku. Pak byly odebírány krevní vzorky v určitých časových intervalech, plazma byla připravena odstředěním. Vzorky byly uloženy až do analýzy při teplotě -20 °C.
Analýza sloučenin v plazmě:
μΐ plazmy bylo zbaveno bílkovin a byly připraveny deriváty sloučenin s kvartémím amoniovým reakčním činidlem. Vzorky pak byly vstřiknuty do systému HPLC a koncentrace účinné látky byla stanovena hmotovou spektrometrií.
Farmakokinetická analýza:
Koncentrace v plazmě, získané svrchu uvedeným postupem byly analyzovány na počítači při použití příslušného programu (PKCAL v 1,2 s) a získané údaje byly hodnoceny. Biologická dostupnost sloučenin při perorálním podání byla stanovena srovnáváním plochy pod křivkou (AUC) vypočítanou příslušným programem pro perorální podání ve srovnání s nitrožilním podáním. Poločasy byly stanoveny úpravou koncových bodů koncentrace v plazmě při nitrožilním podání.
Tímto způsobem bylo prokázáno, že biologická dostupnost sloučeniny z příkladu 1 při perorálním podání je větší než 90 % a její biologický poločas je 2 až 4 hodiny.
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Amidinové deriváty obecného vzorce I kde R1 znamená Cl-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C1 -C4hydroxyalkyl nebo Cl-C4halogenalkyl, jakož i soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
- 2. Amidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:S-[(R)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,5-((5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,S-[(R/S)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-L-cystein,-15CZ 297473 B6S-[(R)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cystein,5-[(5)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cystein,S-[(R/S)-2-( 1 -iminoethylamino)propyl]-D-cystein,S-[(R/S)-2-( 1 -iminoethylamino)butyl]-L-cystein,S-[(R/S)-2-( l-iminoethylamino-2-cyklopropyl)ethyl]-L-cystein aS-[(R/S)-2-( 1 -iminoethylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cystein, a soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
- 3. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je .S'-[(/?)-2-(l-iminoethylamino)propyl]-L-eystein a jeho soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty.
- 4. Amidinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro použití k léčebným účelům.
- 5. Farmaceutický prostředek, vy z n ač uj í c í se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje amidinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě s alespoň jednou další účinnou látkou.
- 6. Použití amidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi klinických stavů, při nichž je indikováno podávání inhibitoru syntetázy oxidu dusnatého.
- 7. Použití podle nároku 6, při němž je léčeným klinickým stavem arthritis, astma, ileus nebo migréna.
- 8. Způsob výroby amidinových derivátů obecného vzorce Γ podle nároku 1 nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, vyznačující se tím, že se (i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IINH nebo její optický izomer, sůl nebo chráněný derivát, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III ch3HN- 16CZ 297473 B6 nebo její solí, v níž L znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou Cl-C6alkoxyskupinu, například ethoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu nebo arylthioskupinu, například benzylthioskupinu nebo 1- nebo 2-nafiylmethylthioskupinu, načež je možno v jakémkoliv pořadí uskutečnit následující stupně:(ii) případné odstranění jakýchkoliv ochranných skupin, (iii) případné rozdělení směsi optických izomerů na jednotlivé izomery, (iv) případná přeměna produktu na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
- 9. Sloučenina obecného vzorce II nebo její opticky izomer, sůl nebo chráněný derivát, v němž R1 má význam, uvedený v nároku 1.
- 10. Chráněný derivát amidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny: (7?,/ř)-tórc-butyl-2Ar-fórc-butoxykarbonyl-6Ař-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl^I-thiohexanoát, (7?,S)-tórc-butyl-2JV-/erc-butoxykarbonyl-6AL-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl^l-thiohexanoát, (5, ó)-/erc-butyl-2jV-/erc-butoxykarbony 1—62V—(1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoát, (5,J?)-tórc-butyl-2JV-íerc-butoxykarbonyl-67V-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoát, (R, 7í/S)-fórc-butyl-27V-/erc-butoxykarbonyl-6JV-( 1 -iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyl-4-thiohexanoát, (/?,/?/X)-/erc-butyl-2/V-fórc-butoxykarbonyl-6A-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-butoxymethyl—4-thiohexanoát, (J?,7č/>S)-Zerc-butyl-2Ař-terc-butoxykarbonyl-6jV-(l-iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyklopropyl4-thiohexanoát, a soli a solváty těchto sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9811599.1A GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-05-30 | Nitric oxide synthase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004450A3 CZ20004450A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ297473B6 true CZ297473B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=10832929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004450A CZ297473B6 (cs) | 1998-05-30 | 1999-05-27 | Amidinové deriváty |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6355689B1 (cs) |
| EP (1) | EP1084104B1 (cs) |
| JP (1) | JP3839256B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010043920A (cs) |
| CN (1) | CN1218940C (cs) |
| AP (1) | AP1382A (cs) |
| AT (1) | ATE245142T1 (cs) |
| AU (1) | AU757042B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910849A (cs) |
| CA (1) | CA2333322C (cs) |
| CZ (1) | CZ297473B6 (cs) |
| DE (1) | DE69909625T2 (cs) |
| DK (1) | DK1084104T3 (cs) |
| EA (1) | EA003026B1 (cs) |
| EE (1) | EE04149B1 (cs) |
| ES (1) | ES2203147T3 (cs) |
| GB (1) | GB9811599D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0102472A3 (cs) |
| ID (1) | ID26790A (cs) |
| IL (1) | IL139697A (cs) |
| IS (1) | IS2442B (cs) |
| NO (1) | NO20006044L (cs) |
| NZ (1) | NZ508222A (cs) |
| PL (1) | PL194784B1 (cs) |
| PT (1) | PT1084104E (cs) |
| RS (1) | RS49984B (cs) |
| SK (1) | SK18052000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003539T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999062875A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006847B (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4205340B2 (ja) | 2000-03-24 | 2009-01-07 | ファルマシア コーポレーション | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ化合物およびその塩 |
| US7012098B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
| WO2003022309A1 (fr) * | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes pour maladies allergiques |
| US20030109522A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-06-12 | Manning Pamela T. | Ophthalmologic treatment methods using selective iNOS inhibitors |
| EP1506040A2 (en) * | 2002-05-16 | 2005-02-16 | Pharmacia Corporation | Selective inos inhibitors for the treatment of respiratory diseases and conditions |
| EP1505972A2 (en) * | 2002-05-16 | 2005-02-16 | Pharmacia Corporation | A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases |
| EP1528921A2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-05-11 | Pharmacia Corporation | Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions |
| US20060247216A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-11-02 | Haj-Yehia Abdullah I | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
| WO2004050084A2 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and nitricoxid-donor activity |
| TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| GB0316212D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20050203082A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-09-15 | Hsu Chung Y. | Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents |
| AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
| TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
| GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| JP5281291B2 (ja) | 2005-01-10 | 2013-09-04 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
| PE20100741A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-25 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38 |
| AR053346A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38 |
| JPWO2007000884A1 (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-22 | 国立大学法人金沢大学 | 骨・関節疾患の予防・治療剤およびそのスクリーニング方法 |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| PE20071068A1 (es) | 2005-12-20 | 2007-12-13 | Glaxo Group Ltd | Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3 |
| EA200801997A1 (ru) | 2006-04-20 | 2009-04-28 | Глаксо Груп Лимитед | Новые соединения |
| GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PL2046787T3 (pl) | 2006-08-01 | 2011-10-31 | Glaxo Group Ltd | Związki pirazolo[3,4-b]pirydynowe i ich zastosowanie jako inhibitory PDE4 |
| AU2007354255A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-12-04 | University Of Maryland, Baltimore | Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| US20110160249A1 (en) | 2008-05-23 | 2011-06-30 | Schaab Kevin Murray | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
| ATE552255T1 (de) | 2008-06-05 | 2012-04-15 | Glaxo Group Ltd | 4-aminoindazole |
| US8163743B2 (en) | 2008-06-05 | 2012-04-24 | GlaxoGroupLimited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| EP2406255B1 (en) | 2009-03-09 | 2015-04-29 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases |
| US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
| WO2010106016A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| WO2010107955A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING |
| US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010107952A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012520685A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| AU2010229847A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20120022142A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| EP2411516A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| WO2010111490A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012521762A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| AR076373A1 (es) | 2009-04-24 | 2011-06-08 | Glaxo Group Ltd | N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio |
| EP2421834A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
| TWI562992B (en) | 2009-04-30 | 2016-12-21 | Glaxo Group Ltd | Indazole derivative, pharmaceutical composition thereof, and use thereof as inhibitors of kinase activity |
| JP2013512879A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
| JP2013512878A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
| EP2507231A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
| EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
| TWI375671B (en) * | 2010-03-01 | 2012-11-01 | Univ China Medical | Pharmaceutical compositions containing brazilin for inhibiting expression of cytokines of t helper cell type ii and/or inhibiting expression of chemokines and uses of the same |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ES2602972T3 (es) | 2010-09-08 | 2017-02-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe |
| PT2614058E (pt) | 2010-09-08 | 2015-10-27 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Polimorfos e sais de n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2- (metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| US9156791B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-10-13 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
| EP2630127A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| EP2683716A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| SG11201600028YA (en) | 2013-09-22 | 2016-02-26 | Calitor Sciences Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| US9394281B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-19 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| CR20160529A (es) | 2014-05-12 | 2017-01-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades infecciosas |
| JP2018527362A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-20 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
| EP3710006A4 (en) | 2017-11-19 | 2021-09-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE |
| WO2019143874A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| CA3173172A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Christopher D. Kane | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2049582A (en) | 1931-11-04 | 1936-08-04 | Rohm & Haas | Amidines |
| US4085217A (en) | 1964-01-29 | 1978-04-18 | L'oreal | Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp |
| US4085218A (en) | 1975-10-30 | 1978-04-18 | Sandoz Ltd. | Elevating mood in geriatric patients |
| US4512979A (en) | 1981-03-23 | 1985-04-23 | Merck & Co., Inc. | Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives |
| DE3260831D1 (en) | 1981-06-05 | 1984-10-31 | Merck & Co Inc | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same |
| US4594341A (en) | 1982-04-06 | 1986-06-10 | Merck & Co., Inc. | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives |
| FI832053A7 (fi) | 1982-06-10 | 1983-12-11 | Syntex Inc | LHRH-antagonistina käyttökelpoinen LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogit sekä niiden valmistusmenetevalmistusmenetelmä. |
| DE3514450A1 (de) | 1985-04-22 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von imidaten sowie neue arylsubstituierte imidate |
| US5028627A (en) | 1989-09-13 | 1991-07-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor |
| GB8929076D0 (en) | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Scras | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
| AU636713B2 (en) | 1990-02-26 | 1993-05-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of nitric oxide biosynthesis |
| GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
| DE4310202A1 (de) | 1992-03-30 | 1993-10-07 | Ciba Geigy | µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate |
| US5281627A (en) | 1992-05-28 | 1994-01-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof |
| US5585402A (en) | 1992-12-23 | 1996-12-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5364881A (en) | 1993-11-15 | 1994-11-15 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. | S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof |
| KR100430207B1 (ko) | 1994-06-15 | 2004-07-19 | 더 웰컴 파운데이션 리미티드 | 효소억제제 |
| FR2727111B1 (fr) | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
| MY117948A (en) * | 1997-01-13 | 2004-08-30 | Glaxo Group Ltd | Nitride oxide synthase inhibitors. |
-
1998
- 1998-05-30 GB GBGB9811599.1A patent/GB9811599D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-05-27 ID IDW20002495A patent/ID26790A/id unknown
- 1999-05-27 JP JP2000552087A patent/JP3839256B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 CN CNB998068578A patent/CN1218940C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 RS YUP-746/00A patent/RS49984B/sr unknown
- 1999-05-27 AU AU43671/99A patent/AU757042B2/en not_active Ceased
- 1999-05-27 AP APAP/P/2000/001998A patent/AP1382A/en active
- 1999-05-27 DK DK99926397T patent/DK1084104T3/da active
- 1999-05-27 PL PL344368A patent/PL194784B1/pl unknown
- 1999-05-27 WO PCT/EP1999/003583 patent/WO1999062875A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-27 EA EA200001122A patent/EA003026B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 NZ NZ508222A patent/NZ508222A/xx unknown
- 1999-05-27 TR TR2000/03539T patent/TR200003539T2/xx unknown
- 1999-05-27 CZ CZ20004450A patent/CZ297473B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 AT AT99926397T patent/ATE245142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 KR KR1020007013451A patent/KR20010043920A/ko not_active Ceased
- 1999-05-27 US US09/701,473 patent/US6355689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 BR BR9910849-6A patent/BR9910849A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-27 DE DE69909625T patent/DE69909625T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 EE EEP200000716A patent/EE04149B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 ES ES99926397T patent/ES2203147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 SK SK1805-2000A patent/SK18052000A3/sk unknown
- 1999-05-27 CA CA002333322A patent/CA2333322C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 PT PT99926397T patent/PT1084104E/pt unknown
- 1999-05-27 IL IL13969799A patent/IL139697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 HU HU0102472A patent/HUP0102472A3/hu unknown
- 1999-05-27 EP EP99926397A patent/EP1084104B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-21 IS IS5723A patent/IS2442B/is unknown
- 2000-11-22 ZA ZA200006847A patent/ZA200006847B/en unknown
- 2000-11-29 NO NO20006044A patent/NO20006044L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-26 US US09/994,969 patent/US6495606B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297473B6 (cs) | Amidinové deriváty | |
| SK93399A3 (en) | Amidino compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition them containing, their use and an intermediate | |
| KR100430207B1 (ko) | 효소억제제 | |
| CZ301458B6 (cs) | Inhibitor synthetázy NO | |
| JP2002506056A (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体 | |
| US6620848B2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| US6369272B1 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| HK1034241B (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| MXPA00011528A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| MXPA99006172A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| HK1021531B (en) | Nitric oxide synthase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090527 |