PL194784B1 - Nowe związki amidynowe, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierający je i zastosowanie tych związków jako inhibitory syntazy tlenku azotu - Google Patents
Nowe związki amidynowe, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierający je i zastosowanie tych związków jako inhibitory syntazy tlenku azotuInfo
- Publication number
- PL194784B1 PL194784B1 PL344368A PL34436899A PL194784B1 PL 194784 B1 PL194784 B1 PL 194784B1 PL 344368 A PL344368 A PL 344368A PL 34436899 A PL34436899 A PL 34436899A PL 194784 B1 PL194784 B1 PL 194784B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diamino
- butoxycarbonyl
- compound
- formula
- salt
- Prior art date
Links
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- -1 amidine compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 abstract description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 abstract 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 17
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 17
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 11
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001124991 Homo sapiens Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 102000055708 human NOS2 Human genes 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- VQLUPQZRPTXJSH-OAHLLOKOSA-N S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O[C@@H](CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)C Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O[C@@H](CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)C VQLUPQZRPTXJSH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- WZOXMZCQBCMNOR-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethyl ethanimidothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CSC(=N)C)=CC=CC2=C1 WZOXMZCQBCMNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- KAXFOSOXUNYWRV-IYSWYEEDSA-N (2s)-2-amino-3-[(2r)-2-(1-aminoethylideneamino)propyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)N[C@H](C)CSC[C@@H](N)C(O)=O KAXFOSOXUNYWRV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
- KAXFOSOXUNYWRV-CAHLUQPWSA-N (2s)-2-amino-3-[(2s)-2-(1-aminoethylideneamino)propyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)N[C@@H](C)CSC[C@@H](N)C(O)=O KAXFOSOXUNYWRV-CAHLUQPWSA-N 0.000 description 1
- USBLLDPEWDOUBL-HKIOLEONSA-N (2s)-2-amino-3-[(2s)-2-(1-aminoethylideneamino)propyl]sulfanylpropanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(=N)N[C@@H](C)CSC[C@@H](N)C(O)=O USBLLDPEWDOUBL-HKIOLEONSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000011948 Multi-organ disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VQLUPQZRPTXJSH-HNNXBMFYSA-N [(2s)-1-(phenylmethoxycarbonylamino)propan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H](C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VQLUPQZRPTXJSH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RKYZDASODLLCMM-VIFPVBQESA-N benzyl n-[(2s)-2-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound C[C@H](O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RKYZDASODLLCMM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- HRKZEUPYFXLVQW-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanylethane Chemical compound CCSO HRKZEUPYFXLVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki amidynowe o wzorze (I); lub ich sole lub solwaty; w którym R 1 jest wybrany z grupy obejmujacej : C 1-4alkil, C 3-4cykloalkil, C 1-4hydroksyalkil i C 1-4chlorowcoalkil. 3. Zwiazek o wzorze (I), w którym podstawnik R 1 ma takie znaczenie jak okreslono w zastrz. 1 lub jego sól lub solwat do stosowania w terapii medycznej. 5. Preparat farmaceutyczny zawierajacy zwiazek aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik lub za- róbke, znamienny tym, ze jako zwiazek aktywny zawiera zwiazek o wzorze (I), w którym podstawnik R 1 ma takie znaczenie jak okreslono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków amidynowych o wzorze (I), sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych je zawierających, i ich zastosowania w terapii medycznej, w szczególności ich zastosowania jako selektywnych inhibitorów indukowalnej syntazy tlenku azotu.
Tlenek azotu jest endogennym stymulatorem rozpuszczalnego enzymu cyklazy guanylanowej i jest związany z szeregiem działań biologicznych. Uważa się także, że nadmiar wytwarzania tlenku azotu jest związany z szeregiem stanów, włączając w to wstrząs septyczny i wiele chorób zapalnych. Synteza biochemiczna tlenku azotu z L-argininy jest katalizowana przez enzym syntazy NO. Szereg inhibitorów syntazy NO opisano i zaproponowano do zastosowania terapeutycznego.
Ostatnio, przedmiotem w tej dziedzinie było dostarczenie inhibitorów syntazy NO wykazujących selektywność względem indukowalnej syntazy NO (iNOS) wobec śródbłonkowej syntazy NO (eNOS) i/lub neuronowej syntazy NO (nNOS).
WO 93/13055 opisuje selektywne inhibitory syntazy NO o wzorze
R1 NH2
HN=C-NH-Q—CH-CO2H i sole, i ich farmaceutycznie dopuszczalne estry i amidy, w którym: R1 oznacza C1-6alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, C2-ealkenyl, C2-ealkinyl, C3-6cykloalkil lub C3-6cykloalkyloC1-ealkil;
Q oznacza alkilen, alkenylen lub alkinylen o 3 do 6 atomach węgla i który może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub więcej grup C^alkilowych; grupę o wzorze -(CH2)pX (CH2)q- gdzie p wynosi 2 lub 3, q wynosi 1 lub 2 i X oznacza S(O)x gdzie x wynosi 0, 1 lub 2, O lub NR2 gdzie R2 oznacza H lub C^alkil; lub grupę o wzorze -(CH2)rA(CH2)s- gdzie r wynosi 0, 1 lub 2, s wynosi 0, 1 lub 2 i A oznacza 3-6 członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, który może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub więcej odpowiednich podstawników takich jak: C1-6alkil, C^alkoksy, hydroksy, chlorowiec, nitro, cyjano, trifluoroC1-6alkil, grupa aminowa, C^alkilamino lub diC^alkilamino.
Równolegle rozpatrywane zgłoszenie międzynarodowe WO 98/30537 także opisuje pewne związki amidynowe, które są selektywnymi inhibitorami indukowalnej syntazy tlenku azotu.
Obecnie znaleźliśmy nową klasę związków, która będąc selektywnymi inhibitorami iNOS, wykazuje korzyści takie, że związki te mają stosunkowo długi okres półtrwania, są biodostępne doustnie, gdy są podawane in vivo, i mogą być wytwarzane ze stosunkowo tanich substancji wyjściowych.
Zatem, według niniejszego wynalazku jest dostarczony związek o wzorze (I)
lub jego sól, solwat, lub fizjologicznie funkcjonalna pochodna;
w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej: C^alkil, C3-4cykloalkil, C1-4hydroksyalkil, i C^chlorowcoalkil.
We wzorze (I), r1 korzystnie oznacza C^alkil, najkorzystniej, metyl.
Związki o wzorze (I) obejmują dwa centra chiralne tzn. atom węgla, przy którym jest podstawnik R1 i centrum asymetryczne w grupie aminokwasowej. Jest zrozumiałe, że wzór (I) obejmuje wszystkie izomery optyczne bądź w zasadniczo czystej postaci lub zmieszane w dowolnych proporcjach. W korzystnym aspekcie, grupa aminokwasowa jest w naturalnej konfiguracji L. W dalszym korzystnym aspekcie atom węgla przy którym jest grupa R1 jest w konfiguracji R. W najbardziej korzystnym aspekcie, aminokwas jest w naturalnej konfiguracji L i atom węgla, przy którym jest grupa r1 jest w konfiguracji R. W ramach niniejszego opisu, tam gdzie jest podana stereochemia dwóch centrów chiralnych w cząsteczce, pierwsza konfiguracja dotyczy atomu węgla a aminokwasu i druga dotyczy
PL 194 784 B1 atomu węgla, przy którym jest podstawnik R1, np. stereochemia oznaczona (R, S) oznacza (R) - stereochemię przy atomie węgla a aminokwasu, i (S) - stereochemię przy atomie węgla, przy którym jest podstawnik R1
Zatem, w dalszym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza związek wybrany z. grupy obejmujące: S-[(1R)-2-(etanoimidailoamino)-1-metyloetylo]-1-cysteinę zwaną również
S-[(R)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-L-cysteinę;
S-[(S)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-L-cysteinę;
S-[(R/S)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-L-cysteinę;
S-[(R)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-D-cysteinę;
S-[(S)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-D-cysteinę;
S-[(R/S)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-D-cysteinę;
S-[(R/S)-2-(1-iminoetyloamino)butylo]-L-cysteinę;
S-[(R/S)-2-(1-iminoetyloamino-2-cyklopropylo)etylo]-L-cysteinę; i
S-[(R/S)-2-(1-iminoetyloamino-3-hydroksy)propylo]-L-cysteinę i ich sole, solwaty i fizjologicznie funkcjonalne pochodne.
W korzystnym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza S-[(R)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-L-cysteinę lub jej sól, solwat, lub fizjologicznie funkcjonalną pochodną. W szczególnie korzystnym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza S-[(R)-2-(1-iminoetyloamino)propylo)-L-cysteinę lub jej sól.
Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie kombinacje szczególnych i korzystnych grup opisanych w niniejszym zgłoszeniu.
Sole i solwaty związków o wzorze (I), które są odpowiednie do stosowania w medycynie to te, w których przeciwjon lub związany rozpuszczalnik jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednak sole i solwaty mające farmaceutycznie niedopuszczalne przeciwjony lub związane rozpuszczalniki są w zakresie niniejszego wynalazku, np. do stosowania jako półprodukty w wytwarzaniu innych związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów, i fizjologicznie funkcjonalnych pochodnych.
Przez termin „fizjologicznie funkcjonalna pochodna” rozumie się chemiczną pochodną związku o wzorze (I) mającą tę samą funkcję fizjologiczną co wolny związek o wzorze (I), np. przez uleganie przemianie w ten związek w organizmie. Według niniejszego wynalazku, przykłady fizjologicznie funkcjonalnych pochodnych obejmują estry, amidy i karbaminiany; korzystnie estry i amidy.
Odpowiednie sole według wynalazku obejmują sole utworzone przy użyciu zarówno organicznych jak i nieorganicznych kwasów lub zasad. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują te utworzone z kwasów chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, cytrynowego, winowego, fosforowego, mlekowego, pirogronowego, octowego, trifluorooctowego, bursztynowego, szczawiowego, fumarowego, maleinowego, szczawiooctowego, metanosulfonowego, etanosulfonowego, p-toluenosulfonowego, benzenosulfonowego i izetionowego. Farmaceutycznie dopuszczalne sole zasad obejmują sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak wapnia i magnezu i sole z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina i N-metylo-D-glukoamina.
Farmaceutycznie dopuszczalne estry i amidy związków o wzorze (I) mogą mieć grupę kwasową, którą można przeprowadzić w C1-6alkilową, arylową, arylo-C1-6alkilową, lub ester aminokwasu lub amid. Farmaceutycznie dopuszczalne amidy i karbaminiany związków o wzorze (I) mogą mieć grupę aminową, którą można przeprowadzić w C1-6alkilową, arylową, arylo-C1-6alkilową, lub amid aminokwasu lub karbaminian.
Jak wskazano wyżej, związki o wzorze (I) są inhibitorami syntazy NO, jak wykazano w próbach inhibitowania NOS poniżej.
Zatem, związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i fizjologicznie funkcjonalne pochodne mają zastosowanie w profilaktyce i leczeniu stanów klinicznych, dla których jest wskazany inhibitor syntazy NO, w szczególności, inhibitor iNOS. Stany takie obejmują stany zapalne, stany wstrząsowe, zaburzenia immunologiczne i zaburzenia ruchliwości żołądkowo-jelitowej. Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, i fizjologicznie funkcjonalne pochodne można także stosować w profilaktyce i leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego włączając migrenę.
Przez stany wstrząsowe rozumie się stany wynikające z nadprodukcji NO, takie jak wstrząs septyczny, wstrząs krwotoczny, wstrząs urazowy lub wstrząs spowodowany przez piorunującą niewydolność wątrobową lub przez terapię cytokinami, takimi jak TNF, IL-1 i IL-2 lub terapię czynnikami indukującymi cytokiny, np. kwasem 5,6-dimetyloksantenonooctowym.
PL 194 784 B1
Przykłady stanów zapalnych i zaburzeń immunologicznych obejmują stany stawów, szczególnie zapalenie stawów (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, niewydolność stawu prostetycznego), lub przewodu pokarmowego (np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna i inne zapalne choroby jelit, zapalenie żołądka i zapalenie śluzówki wynikające z zakażenia, enteropatię wywołaną przez niesteroidowe leki przeciwzapalne), płuc (np. zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, astmę, zwłóknienie torbielowate lub przewlekłą czopującą chorobę płuc), serca (np. zapalenie mięśnia sercowego), tkanki nerwowej (np. stwardnienie rozsiane), trzustki (np. cukrzyca i jej powikłania), nerek (np. zapalenie kłębuszkowe nerek), skóry (np. zapalenie skóry, łuszczyca, egzema, pokrzywka), oczu (np. jaskra), jak również narządów transplantowanych (np. odrzut) i chorób wielonarządowych (np. układowy liszaj rumieniowaty) i zapalne następstwa zakażeń wirusowych lub bakteryjnych. Stwierdzono również, że inhibitory iNOS mogą być stosowane w profilaktyce lub leczeniu zakażeń bakteryjnych (np. zapalenie płuc), w szczególności, przez zmniejszenie obciążenia bakteryjnego u zainfekowanego ssaka.
Ponadto, istnieje dowód na nadprodukcję NO przez iNOS w miażdżycy tętnic i po urazach niedotlenienia i niedokrwienia (z lub bez reperfuzji), np. w mózgu lub w niedokrwiennej chorobie serca.
Zaburzenia ruchliwości żołądkowo-jelitowej obejmują niedrożność jelita, np. pooperacyjną niedrożność jelita i niedrożność jelita podczas posocznicy.
Przez choroby ośrodkowego układu nerwowego rozumie się choroby, z którymi wiąże się nadprodukcja NO, np. migrenę, psychozę, lęk, schizofrenię, zaburzenia snu, niedokrwienie mózgu, uraz CNS, padaczkę, stwardnienie rozsiane, AIDS demencję, przewlekłą chorobę neurodegeneracyjną (np. demencję „Lewy Body”, chorobę Huntingtona, chorobę Parkinsona lub chorobę Alzheimera) i ból ostry i przewlekły, i stany, z którymi może być związany nieadrenergiczny nerw niecholinergiczny, takie jak priapizm, otyłość i żarłoczność.
Przykłady ostrych bólów obejmują ból mięśniowo-kostny, ból pooperacyjny i ból chirurgiczny. Przykłady przewlekłych bólów obejmują przewlekły ból zapalny (np. reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów), ból neuropatyczny (np. neuralgia poopryszczkowa, neuropatie diabetyczne związane z cukrzycą, neuralgia trójdzielna, ból związany z funkcjonalnymi zaburzeniami jelit, np. zespół nadwrażliwości jelita grubego, niesercowy ból w klatce piersiowej i ból podtrzymywany współczulnie) i ból związany z rakiem i fibromialgią.
Ponadto, inhibitowanie syntazy NO może być korzystne w zapobieganiu stracie limfocytów związanej z zakażeniem HIV, w zwiększaniu promienioczułości nowotworów podczas radioterapii i w zmniejszaniu wzrostu nowotworu, postępu nowotworu, angiogenezy i metastazy.
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek dostarcza sposób profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego u ssaka, takiego jak człowiek, dla którego jest wskazany inhibitor syntazy tlenku azotu, np. inhibitor iNOS, obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu lub fizjologicznie funkcjonalnej pochodnej. W szczególności, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu profilaktyki lub leczenia zaburzenia zapalnego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. W korzystnym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza sposobu profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego z grupy obejmującej: zapalenie stawów, astmę, niedrożność jelit i migrenę. W dalszym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza sposób profilaktyki lub leczenia zakażenia bakteryjnego.
Alternatywnie, jest także dostarczony związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalna pochodna do stosowania w terapii medycznej, szczególnie, do stosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu klinicznego u ssaka, takiego jak człowiek, w którym to przypadku jest wskazany inhibitor syntazy tlenku azotu, np. inhibitor iNOS. W szczególności, jest dostarczony związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalna pochodna do profilaktyki lub leczenia zaburzenia zapalnego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. W korzystnym aspekcie, jest dostarczony związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalna pochodna do profilaktyki lub leczenia zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelit i migreny. W dalszym aspekcie, jest dostarczony związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalna pochodna do profilaktyki lub leczenia zakażenia bakteryjnego.
Ilość związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu lub fizjologicznie funkcjonalnej pochodnej, wymagana do osiągnięcia efektu terapeutycznego będzie się, oczywiście, zmieniać w zależności od konkretnego związku, drogi podawania, leczonego osobnika i szczególnego rozpatrywanego zaburzenia lub choroby. Związki według wynalazku mogą być podawane
PL 194 784 B1 doustnie lub przez iniekcję w dawce od 0,1 do 1500 mg/kg na dzień, korzystnie 0,1 do 500 mg/kg na dzień. Zakres dawki dla ludzi dorosłych zasadniczo wynosi od 5 mg do 35 g/dzień i korzystnie 5 mg do g/dzień. Tabletki lub inne formy dostarczone w jednostkach nieciągłych mogą dogodnie zawierać ilość związku według wynalazku, która jest skuteczna przy takiej dawce lub jako jej wielokrotność, dla np. jednostki zawierającej 5 mg do 500 mg, zwykle około 10 mg do 200 mg.
Gdy jest to możliwe, by związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalna pochodna, był podawany sam, korzystne jest użycie jego jako preparatu farmaceutycznego.
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek dostarcza ponadto preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat, lub fizjologicznie funkcjonalną pochodną, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, i ewentualnie jeden lub więcej innych składników terapeutycznych.
Niniejszy wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu lub fizjologicznie funkcjonalnej pochodnej do wytwarzania środka leczniczego dla profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego, w którym inhibitor syntazy tlenku azotu, np. inhibitor iNOS, jest wskazany, np. zaburzenia zapalnego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. W korzystnym aspekcie, jest dostarczony związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalna pochodna, do wytwarzania środka leczniczego dla profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego z grupy obejmującej: zapalenie stawów, astmę, niedrożność jelit i migrenę. W dalszym aspekcie jest dostarczony związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalna pochodna, dla wytwarzania środka leczniczego dla profilaktyki lub leczenia zakażenia bakteryjnego.
Poniżej, termin „składnik aktywny” oznacza związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalną pochodną.
Preparaty obejmują te odpowiednie dla podawania doustnego, pozajelitowego (włączając podawanie podskórne, śródskórne, śródmięśniowe, dożylne i wewnątrzstawowe), inhalacji (włączając pyły lub aerozole drobnych cząstek, które mogą być wytwarzanie za pomocą różnych typów aerozoli, rozpylaczy lub wdmuchiwaczy ciśnieniowych z odmierzanymi dawkami), podawania odbytniczego i miejscowego (włączając podawanie skórne, dopoliczkowe, podjęzykowe i śródoczne), chociaż najbardziej odpowiednia droga może zależeć np. od stanu i zaburzenia biorcy. Preparaty mogą dogodnie występować w jednostkowej formie dawkowania i mogą być wytwarzane każdą z metod dobrze znanych w dziedzinie farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap doprowadzenia składnika aktywnego do połączenia z nośnikiem, który tworzy jeden lub więcej składników dodatkowych. W ogólnym przypadku, preparaty są wytwarzane przez jednolite i ścisłe połączenie składnika aktywnego z nośnikami ciekłymi lub bardzo rozdrobnionymi nośnikami stałymi lub obydwoma, a następnie, jeśli jest to niezbędne, ukształtowanie produktu w żądany preparat.
Preparaty według niniejszego wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą występować jako jednostki niewielkie, takie jak kapsułki, opłatki lub tabletki, z których każda zawiera wstępnie określoną ilość składnika aktywnego; jako proszek lub granulki; jako roztwór lub zawiesina w cieczy wodnej lub w cieczy niewodnej; lub jako ciekła emulsja oleju w wodzie lub ciekła emulsja wody w oleju. Składnik aktywny może także występować jako jedna duża dawka, powidełko lub pasta.
Tabletkę można wykonać przez prasowanie lub tłoczenie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikami dodatkowymi. Tabletki prasowane można wytwarzać przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika aktywnego w formie o łatwym płynięciu, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanej z lepiszczem, substancją smarującą, obojętnym rozcieńczalnikiem, substancją poślizgową, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Tabletki tłoczone mogą być wytwarzane przez tłoczenie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonej obojętnym rozcieńczalnikiem ciekłym. Tabletki mogą ewentualnie być powlekane lub nacinane i mogą być formowane, tak by zapewnić powolne lub kontrolowane uwalnianie zawartego w nich składnika aktywnego.
Preparaty do podawania pozajelitowego zawierają wodne i niewodne sterylne roztwory iniekcyjne, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, środki hamujące wzrost bakterii i substancje rozpuszczone, które czynią preparat izotonicznym z krwią planowanego biorcy; oraz wodne i niewodne zawiesiny sterylne, które mogą obejmować środki sprzyjające tworzeniu zawiesin i środki zagęszczające. Preparaty mogą występować w dawce jednostkowej lub w pojemnikach z wielokrotną dawką, np. zatopione ampułki i fiolki, i mogą być przechowywane w stanie liofilizowanym wymagającym jedynie dodania
PL 194 784 B1 sterylnego nośnika ciekłego, np. solanki lub wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny iniekcyjne wykonywane bezpośrednio mogą być wytwarzane ze sterylnych proszków, granulek i tabletek typu opisanego uprzednio.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą występować jako czopki ze zwykłymi nośnikami, takimi jak masło kakaowe lub glikol polietylenowy.
Preparaty do podawania miejscowego do ust, np. dopoliczkowo lub podjęzykowo, obejmują pastylki do ssania zawierające składnik aktywny na bazie aromatyzowanej, taki jak sacharoza i guma arabska lub tragakant i pastylki zawierające składnik aktywny na bazie, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Korzystne jednostkowe formy dawkowania to te zawierające skuteczną dawkę, jak podano powyżej, lub jej odpowiednią część, składnika aktywnego.
Należy rozumieć, że oprócz składników szczególnie wymienianych powyżej, formy według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne czynniki typowe według stanu techniki uwzględniając rodzaj rozpatrywanego preparatu, np. formy odpowiednie dla podawania doustnego mogą zawierać składniki aromatyzujące.
Według dalszego aspektu wynalazku, jest dostarczony sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu, lub fizjologicznie funkcjonalnej pochodnej, który obejmuje:
(i) reakcję związku o wzorze (II)
lub jego optycznego izomeru, soli lub zabezpieczonej jego pochodnej, w którym R1 jest takie jak określono powyżej, ze związkiem o wzorze (III)
lub jego solą, w którym L oznacza grupę opuszczającą, najdogodniej Ci_6alkoksy, np. etoksy, lub alkilotio, aralkilotio lub arylotio, np. benzylotio, lub 1- lub 2-naftylometylotio; następnie przez następujące etapy w dowolnej kolejności:
(ii) ewentualne usunięcie dowolnej grupy zabezpieczającej;
(iii) ewentualne oddzielenie izomeru optycznego z mieszaniny izomerów optycznych;
(iv) ewentualną przemianę produktu w 1 ego odpowiednią sól, solwat, I ub fizjologicznie funkcjonalna pochodną.
Gdy L oznacza Ci-6alkoksy, reakcję w etapie (i) powyżej, można przeprowadzić w roztworze przy zasadowym pH, np. pH 8 do 11, odpowiednio przy pH 10,5, i w niskiej temperaturze np. -5°C do 20°C, odpowiednio 0 do 5°C. Gdy L oznacza alkilotio, aralkilotio lub arylotio, reakcję można przeprowadzić w organicznym rozpuszczalniku np. tetrahydrofuranie lub C1-4alkoholu, takim jak etanol, w umiarkowanej temperaturze np. 10 do 40°C, odpowiednio w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorze (III) i ich sole są dostępne handlowo lub mogą być wytwarzane sposobami dobrze znanymi w chemii organicznej, biegłemu w sztuce, np. jako opisano przez Shearera i in. w Tetrahedron Letters, 1997, 38, 179-182.
PL 194 784 B1
Związki o wzorze (II) i ich sole i zabezpieczone pochodne mogą być wytwarzane ze związku o wzorze (IV):
lub jego zabezpieczonej pochodnej, przez sprzęganie ze związkiem o wzorze (V):
lub jego zabezpieczonej pochodnej, w którym R1 jest takie jak określono powyżej, a L1 oznacza grupę opuszczającą, np. chlorowiec, taki jak brom, lub ester alkilo-, arylo- lub aralkilosulfonowy, taki jak toluenosulfonyl.
Zabezpieczone pochodne związku o wzorze (IV) np. ester t-butylowy N-t-butoksykarbonylocysteiny, mogą reagować ze związkami o wzorze (V) w warunkach, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. toluen) w reakcji pośredniej przez zasadę taką jak 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en lub podobny czynnik, który byłby rozpoznany przez biegłego w sztuce.
Alternatywnie, związki o wzorze (II) i ich sole i zabezpieczone pochodne mogą być wytwarzane przez redukcję (np. stosując kompleks wodorku metalu) związku o wzorze (VI)
lub jego zabezpieczonej pochodnej, w którym R1 jest takie jak określono powyżej.
Związki o wzorze (VI) mogą być wytwarzane sposobami analogicznymi do opisanych przez
Yanagisawę i in. w: J. Med. Chem 30 (11), 1984-91, (1987) i Hassner i Dehaen w: J. Org. Chem., 55, 5505-5510, (1990). Zatem, reakcja związku o wzorze (IV) lub jego zabezpieczonej pochodnej (np. tam gdzie grupa aminowa jest zabezpieczona grupą acylową, taki jak t-butoksykarbonyl i grupa kwasu karboksylowego jest zabezpieczona jako ester, taki jak ester tert-butylowy) z nitrometanem i odpowiednim aldehydem R1CHO, w którym R1 jest takie jak określono powyżej, w obecności piperydyny daje nitrozwiązek o wzorze (VI) lub jego zabezpieczoną pochodną.
Związki o wzorze (II) lub ich zabezpieczona pochodna mogą także być wytwarzane przez reakcję związku o wzorze (VII)
PL 194 784 B1 lub jego zabezpieczonej pochodnej, w którym R1 jest takie jak określono powyżej, z azyrydyną o wzorze (VIII).
H
N (VIII) co2h lub jej zabezpieczoną pochodną, np., w którym amina jest zabezpieczoną grupą ącylową, taką jak t-butoksykarbonyl, a kwas jest zabezpieczony jako ester, taki jak ester C^alkilowy. Reakcję związków o wzorach (VII) i (VIII) można wykonać w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chloroform w obecności kwasu Lewisa, takiego jak BF3(OEt)2.
Związki o wzorach (IV), (V), (VII) i (VIII) i ich zabezpieczone pochodne są handlowo dostępne lub mogą być wytwarzane sposobami dobrze znanymi w chemii organicznej, osobom biegłym w sztuce.
Grupy zabezpieczające stosowane w wytwarzaniu związków o wzorze (I) mogą być stosowane w typowy sposób, np. stosując metody opisane w: „Protective Groups in Organic Synthesis”, Theodora W Green, 2 wyd. (John Wiley and Sons, 1991), która także opisuje metody usuwania takich grup.
W powyższych reakcjach, pierwszorzędowe aminy są dogodnie zabezpieczone stosując grupy acylowe, takie jak t-butoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl, które mogą być usuwane w warunkach kwasowych, np. przez działanie kwasem chlorowodorowym lub bromowodorowym, lub przez wodorolizę.
Tak jak to oceni osoba biegła w sztuce, stosowanie takich grup zabezpieczających może obejmować ortogonalne zabezpieczenie grup aminowych w związkach o wzorze (II), by ułatwić selektywne usuwanie jednej grupy w obecności innej, umożliwiając zatem selektywną funkcjonalizację pojedynczej grupy aminowej. Np. benzyloksykarbonyl można selektywnie usuwać przez wodorolizę. Osoba biegła w sztuce oceni także inne strategie ortogonalnego zabezpieczenia, dostępne typowymi sposobami jak opisano w: Theodora W. Green (vide supra).
Enancjomeryczne związki według wynalazku można otrzymać przez (a) oddzielenie składników odpowiedniej mieszaniny racemicznej np. za pomocą kolumny chromatografii chiralnej, metodami rozdzielania enzymatycznego lub wytwarzania i rozdzielania odpowiednich diastereoizomerów, lub (b) przez bezpośrednią syntezę z odpowiednich chiralnych półproduktów za pomocą metod opisanych powyżej.
Ewentualną przemianę związku o wzorze (I) w odpowiednią sól można dogodnie wykonać przez reakcję z odpowiednim kwasem lub zasadą. Ewentualną przemianę związku o wzorze (I) w odpowiedni solwat lub fizjologicznie funkcjonalną pochodną można wykonać sposobami znanymi biegłemu w sztuce.
W sposobie według niniejszego wynalazku stosuje się nowe półprodukty do wytwarzania związków o wzorze (I), np.: związki o wzorze (II), jak określono powyżej, lub ich optyczny izomer, sól lub zabezpieczoną pochodną; szczególnie, zabezpieczoną pochodną związku o wzorze (I) wybiera się z grupy obejmującej:
(R,R)-2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu, (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu, (5.5) -2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu, (S,R)-2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu, (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-etylo-4-tioheksanian t-butylu, (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-butoksymetylo-4-tioheksanian t-butylu, (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-cyklopropylo-4-tioheksanian t-butylu, (R,R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu, (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu, (5.5) -2N-t-butoksykarbonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu, (S,R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu, (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2,6-diamino-5-etylo-4-tioheksanian t-butylu, i (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2,6-diamino-5-butoksymetylo-4-tioheksanian t-butylu.
Korzystnym związkiem wyjściowym o wzorze (II) jest związek wybrany z grupy obejmującej:
(R,R)-2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu i (R,R)-2N-t-butoksykar-bonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu.
PL 194 784 B1
Pewne zabezpieczone pochodne związków o wzorze (VI) są także przydatne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze (II); szczególnie (R.R/S)-2N-t-butoksykarbnylo-2-amino-5-cyklopropylo-6-nitro-4-tioheksaniu t-butylu.
Pewne zabezpieczone pochodne związków o wzorze (I) są również przydatne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze (I); korzystny zabezpieczony związek o wzorze (I) wybiera się z grupy obejmującej:
(R,R) ester t-butylowy kwasu-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo) -2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego;
(R,S) ester t-butylowy kwasu-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1 -iminoetylo)-2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego;
(S.S) ester t-butylowy kwasu-2N-t-butoksykarbonyl-6N-(1 -iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego;
ester t-butylowy kwasu (S.R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego;
ester t-butylowy kwasu (R.R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2.6-diamino-5-etylo-4-tioheksanowego;
ester t-butylowy kwasu (R.R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2.6-diamino-5-butoksymetylo-4-tioheksanowego i ester t-butylowy kwasu (R.R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2.6-diamino-5-cyklopropylo-4-tioheksanowego i ich sole i solwaty.
W szczególnym aspekcie wynalazku. zabezpieczoną pochodną o wzorze (I) jest ester t-butylowy kwasu (R.R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego lub jego sól lub solwat.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku. podano dla ilustracji poniższe przykłady.
P r zykła d 1
Synteza dichlorowodorku (R.R)-6N-(1-iminoetylo)-2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanianu lub dichlorowodorku S-((R)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-L-cysteiny (a) (R.R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu
Do roztworu estru t-butylowego N-t-butoksykarbonylocysteiny (7.26 g. 26.2 mmol) (Olsen i in.. J Med. Chem.. 1985. 50(22). 4332-4336) w suchym toluenie (100 ml) dodano tosylan (S)-N-benzyloksykarbonylo-1-aminopropan-2-olu (9.51 g. 26.2 mmol) i 1.8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (3.90 ml. 26.2 mmol) i mieszaninę mieszano intensywnie przez noc w 60°C w atmosferze azotu. Mieszaninę podzielono między (po 250 ml każda). octan etylu i 1 N wodny roztwór HCl. Następnie ekstrakt organiczny połączono i ekstrakty te przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. wody i solanki. następnie osuszono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową dało związek tytułowy jako bezbarwny olej. który krystalizował dając białą substancję stałą po dłuższym staniu.
LC/MS (elektrosprej). RT 4.93 min. M+H 469 (100%). M+NH4 + 486 (70%) 1H NMR (CDCl3) dH; 1.27 (3H. d. Me). 1.44 i 1.47 (ea 9H. s. CMe^. 2.92 (3H. m. 3-H. 5-H). 3.23 i 3.38 (ea 1H. m. 6-H). 4.39 (1 H. brm. 2-H). 5.11 (2H. s. CH2Ph) 5.31 i 5.42 (ea 1 H. br. NH). 7.34 (5H. m. Ar-H).
Widmo dichroizmu kołowego (MeCN) 210 (+ 0.42) i 233 (-0.11) nm.
(b) (R.R)-2N-t-butoksykarbonylo-2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanian t-butylu.
Do roztworu (R.R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-benzyloksykarbonylo-2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanianu t-butylu (5 g) w 120 ml etanolu. odgazowanego i w otoczce azotu. dodano 2.5 g wodorotlenku palladu na węglu drzewnym (20%. typ Degussa E101 NE/W. 1:1 z wodą). a następnie mrówczan amonu (10 g). Roztwór następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godz.. po czym ochłodzono i przesączono przez hyflo. dobrze przemyty wodnym roztworem etanolu. Następnie odparowano i pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę z krzemionką eluowano układem 90:10:0.5 chloroform:metanol:880 amoniak. otrzymując olej. który po odparowaniu bezpośrednio użyto do następnego etapu.
LC/MS (elektrosprej). RT 2.40 min. M+H 335 (100%). 279 (60%).
(c) Chlorowodorek R,R--t2N--tblJtokkykarbonylo-6N-((-iminoetylo))2,6-diamino-5-metylo-4-tiohekksnianu t-buylu.
Pojedynczą porcję chlorowodorku S-(1-naftylometylo)tioacetimidanu (3.10 g. 12.3 mmol) dodano do roztworu (R.R)-t-butylo-2N-t-butoksykarbonylo-6N-2.6-diamino-5-metylo-4-tioheksanoanu 2.75 g
PL 194 784 B1 w 50 ml etanolu w atmosferze azotu i roztwór mieszano przez 14 godz. w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono między, 50 ml każda, eter i wodę, a następnie 2 razy przemyto eterem; ekstrakty wodne połączono i odparowano otrzymując surową białą amorficzną pastę, którą użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Widmo masowe (termosprej) M+H 376 (100%), 276 (12%).
1H NMR (D2O) dH; 1,28 (3H, d, Me), 1,39 i 1,42 (ea 9H, s, CMe^, 2,21 (3H, s, CH3) 3,01 (3H, m, 3-H, 5-H) , 3,37 (2H, m, 6-H), 4,18 (1H, t, 2-H).
(d) Dichlorowooorek (R.R)-6N-((1iminootylo)-2.6-diamino-5-metylo-4-tiohekksnianu: I ub dichlorowodorek S-[(R)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-L-cysteiny.
Chlorowodorek (R,R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanianu t-butylu, rozpuszczono przez dodanie 20 ml 4N chlorowodoru w dioksanie i utworzoną wkrótce zawiesinę intensywnie mieszano przez noc w atmosferze azotu. Dodano 50 ml eteru i ciecz zdekantowano tworząc lepka żywicę. Rozcieranie z eterem ostatecznie dało związek tytułowy jako amorficzną higroskopijną białą substancję stałą.
Widmo masowe (elektrosprej) M+H 220 (100%), 1H NMR (D2O) dH; 1,37 (3H, d, Me) 2,25 (3H, s, CH3) 3,23 (3H, m, 3-^ 5-H), 3,47 (2H, m, 6-H),
4.24 (1 H, t| 2-H)-Uwoag:wostęęująppwno zZoblowonokyynotywoSutekform eo-ameιΌwoyh).
13C NMR (DMSO-d6) dc ; 18,90 Me) 19,30 Me) 30,13 (t, 3-^ 38,83 5-^ 47,43 (t, 6-^
52,20 (d, 2-C), 165,0 (s, N=C-N), 170,0 (s, CO2H).
Widmo dichroizmu kołowego (H2O) 199 (+1,38) i 223 (-0,77) nm.
P r z y k ł a d 2
Synteza dichlorowodorku (R,S)-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanianu lub dichlorowodorku S-[(S)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-L-cysteiny.
Procedury i metody były identyczne z stosowanymi w przykładzie 1, oprócz tego, że w etapie alkilowania, zabezpieczona L-cysteina reagowała z tosylanem (R)-N- benzyloksykarbonylo-1-aminopropan-2-olu zamiast (S)- enantiomerem z tego przykładu.
Widmo masowe (elektrosprej) M+H 220 (100%), 1H NMR (D2O) dH ; 1,40 (3H, d, Me) 2,25 (3H, s, CH3) 3,30 (3H, m, 3-^ 5-H), 3,45 (2H, m, 6-H),
4.25 (1 Η, , 2-H))Uwoag:wostęęujeppwoo zZoblowoniekyynołów woSutekform eo-amerowoyh).
P r z y k ł a d 3
Synteza dichlorowodorku (S,S)-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-tioheksanianu lub dichlorowodorku S-[(S)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-D-cysteiny.
Procedury i metody były identyczne ze stosowanymi w przykładzie 1, oprócz tego, że w etapie alkilowania, enancjomeryczna zabezpieczona D-cysteina reagowała z tosylanem (R)-N-benzyloksykarbonylo-1-aminopropan-2-olu.
Widma produktu identyczne z widmami związku w przykładzie 1, oprócz poniższego:
Widmo dichroizmu kołowego (H2O) 199 (-1,05) i 224 (+0,66) nm.
P r z y k ł a d 4
Synteza dichlorowodorku (S,R)-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanianu lub dichlorowodorku S-[(R)-2-(1-iminoetyloamino)propylo]-D-cysteiny.
Procedury i metody były identyczne z stosowanymi w przykładzie 1, oprócz tego, że w etapie alkilowania, enancjomeryczna zabezpieczona D-cysteina reagowała z tosylanem (S)-N-benzyloksykarbonylo-1-aminopropan-2-olu.
Widmo masowe (elektrosprej) M+H 220 (100%), 1H NMR (D2O) dH; 1,40 (3H, d, Me) 2,25 (3H, s, CH3) 3,30 (3H, m, 3-Κ 5-H), 3,45 (2H, m, 6-H),
4,25 (1 H, , 2-H).
P r z y k ł a d 5
Synteza dichlorowodorku (R,R/S)-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-etylo-4-tioheksanianu lub dichlorowodorku S-[(R/S)-2-(1-iminoetyloamino)butylo]-L-cysteiny.
Procedury i metody były identyczne z stosowanymi w przykładzie 1, oprócz tego, że w etapie alkilowania, zabezpieczona L-cysteina reagowała z tosylanem (R/S)-N-benzyloksykarbonylo-1-aminobutan-2-olu zamiast z pochodną 1-aminopropan-2-olu z tego przykładu, dostarczając produkt, który był zasadniczo mieszaniną epimeryczną związku tytułowego.
Widmo masowe (elektrosprej) M+H 234 (100%).
PL 194 784 B1
P r zykła d 6
Synteza dichlorowodorku (R,R/S)-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-hydroksymetylo-4-tioheksanianu lub dichlorowodorku S-[(R/S)-2-(1-iminoetyloamino-3-hydroksy)propylo]-L-cysteiny
Procedury i metody były identyczne z stosowanymi w przykładzie 1, oprócz tego, że w etapie alkilowania, zabezpieczona L-cysteina reagowała z tosylanem(R/S)-N-benzyloksykarbonylo-3-t-butoksy-1-aminopropan-2-olu zamiast pochodną 1-aminopropan-2-olu z tego przykładu. Dostarczyło to produkt, który był zasadniczo mieszaniną epimeryczną związku tytułowego z towarzyszącą utratą eteru tert-butylowego w etapie odbezpieczenia.
Widmo masowe (elektrosprej) M+H 236 (100%).
P r zykła d 7
Synteza dichlorowodorku S-[(R/S)-2-1-iminoetyloamino-2-cyklopropylo)etylo]-L-cysteiny lub dichlorowodorku S-[(R/S)-2-(1-iminoetylamino-2-cyklopropylo)etylo]-L-cysteiny.
a) (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-2-amino-5-cyklopropylo-6-nitro-4-tioheksanian t-butylu.
Zabezpieczona L-cysteina reagowała z nitrometanem, piperydyną i cyklopropanokarboksyaldehydem w warunkach opisanych przez Hassnera i Dehaena w: J. Org. Chem., 55, 5505-5510, (1990), dając związek tytułowy jako bezbarwny olej.
1H NMR (CDCls) dH; 0,40 i 0,68 (ea 2H, m, cyklopropylo-H), 0,89 (1 H, m, cyklopropylo-H),1,46 i 1,48 (ea 9H, s, CMe3), 2,81,3,00 i 3,10 (ea 1 H, m, 3-H, 5-H), 4,41 (1 H, brm, 2-H), 4,58 (2H, m, 6-H), 5,34 (1 H, br, NH).
b) (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,6-diamino-5-cyklopropylo-4-tioheksanian t-butylu.
Grupy nitrowe półproduktu z etapu a) zredukowano stosując mieszaninę chlorek niklu/borowodorek sodu w metanolu według metody opisanej przez Nagarajana i Ganema, J. Org. Chem., 51, 4856-4861, (1990). Olej odzyskano po ekstrakcji fazy stałej na żelu krzemionkowym, po czym użyto go bezpośrednio w następnym etapie.
c) Synteza (R,R/S)-2N---butoksykarbonylo-6N-(1 -iminoetylo)-2,6-diamino-5-cyklopropylo-4--ioheksanianu t-butylu.
Produkt z etapu redukcji b) (47 mg, 0,13 mmol) powyżej reagował z chlorowodorkiem S-(1-naftylometylo)tioacetimidanu (72 mg) jak opisano w etapie c) przykładu 1 dając nieoczyszczoną białą piankę.
1IH nmr (D2O) dH; 0,05 i 0,34 (ea 2H m, cyk|opropy|o-H), 0,59 (1 H, m, cyk|opropy|o-H), 1,09 i 1,12 (ea 9H, s, CMe3), 1,92 (3H, s Me), 2,05 (1 H, m, 5-H), 2,70 (2H, m, 3-H), 3,25, (2H, m, 6-H) 3,89 (1 H, m, 2-H).
Widmo masowe (elektrosprej) M+H 402 (50%),
d) Synneza dichlo-owodo-ku S-[(R,S))2--1 -iminoe-ylamino-2-cyklopropylo-e-ylo]-L-cysteiny lub dichlorowodorku S-[(R/S)-2-(1-iminoetylamino-2-cyklopropylo)etylo]-L-cysteiny.
Odbezpieczenie (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N (1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-cyklopropylo-4-tioheksanianu t-butylu wykonano stosując 4N HCl w dioksanie. Produkt, mieszaninę epimerów przy C-5, wyodrębniono jako higroskopijną szklistą substancję stałą po ekstrakcji fazy stałej C-18 eluując wodą.
1H NMR (D2O) dH ; 0,29 i 0,58 (ea 2H, m, cyklopropylo-H), 0,82 (1H, m, cyklopropylo-H), 2,14 (3H, s Me), 2,34 (1 H, m, 5-H), 3,12 (2H, m, 3-H), 3,48, (2H, m, 6-H) 3,98 (1H, m, 2-H).
Widmo masowe (elektrosprej) M+H 246 (100%).
Aktywność biologiczna
1. Inhibitowanie izolowanego ludzkiego iNOS
Inhibitowanie oczyszczonego ludzkiego iNOS można oznaczyć stosując preparat ludzkiego iNOS jak opisano w rozdziale „Expression if Human Nitric Oxide Synthase Isozymes” (Charles i in.) w: Methods in Enzymology, 1996, tom 268, 449-460. Aktywność można monitorować stosując ilościowe zmiany absorpcji hemoglobiny jak opisano przez R.G. Knowlesa i J. Dawsona w „A Microtitreplate Assay of Human NOS Isoforms” in: Methods in Molecular Biology, 1998, tom 100, 237-242, Nitric Oxide Protocols, red. M.A. Titheradge, Humana Press, Totowa NJ.
| Związek | IC^pM) |
| 1 | 2 |
| Przykład 1 | 2,o |
| Przykład 2 | 39,o |
PL 194 784 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| Przykład 3 | 6,6 |
| Przykład 4 | 48,0 |
| Przykład 7 | 6,2 |
2. Inhibitowanie eNOS i iNOS w pierścieniach aortalnych szczura
Inhibitowanie eNOS i iNOS in situ w pierścieniach aortalnych szczura oceniono przez pomiar zwiększenia naprężenia pierścienia spowodowanego przez inhibitowanie syntazy NO. Dla badań napięcia podstawowego (będącego odbiciem eNOS), pierścienie aorty piersiowej z nienaruszonym śródbłonkiem były wytwarzane jak opisano uprzednio (Rees i in. (1989) Br. J. Pharmol. 96, 418-424) i otrzymano kumulatywne krzywe stężenia dla inhibitorów w obecności progowego stężenia fenylefryny (ED10 » 10 nM). W celu badań indukowanego napięcia mięśnia gładkiego (będącego odbiciem iNOS), pierścienie z odsłoniętym śródbłonkiem były wystawione na działanie LPS (0,1 pg/ml z S.typhosa) w obecności fenylefryny przy około ED90 przez 6 godz. jak opisano uprzednio (Rees i in. (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541- 547). Podczas tego okresu czasu następowała postępująca utratą napięcia wskutek indukowania iNOS. Następnie otrzymano kumulatywne krzywe stężenia dla inhibitorów.
Wyniki podano w następującej tabeli:
| iNOS IC5o(pM) | eNOS IC50 (pM) | Selektywność iNOS wzgl. eNOS | |
| Przykład 1 | 0,26 | >20 | >75 |
3. Inhibitowanie nNOS w wycinkach korowych szczura
Wpływ związków na nNOS w wycinkach mózgu szczura oznaczono jak opisano w: Furfine i in. (1994) J. Biol. Chem. 269, 26677-26683 i Lizasoain i in. (1995) J. Neurochem. 64, 636-642.
Syntezę NO stymulowaną przez KCl (54 mM) zmierzono przez przemianę 14C-argininy w 14C-citrulinę przez okres czasu 2 godz. w 37°C w wycinkach Mcllwain (0,2 mm x 0,2mm) kory mózgowej szczura, po 1 godz. okresie preinkubacji w nieobecności związku lub wysokiego KCl.
Zmierzono, że związek z przykładu 1 wykazuje, IC50 >80 pM, sugerując w przybliżeniu >300-krotną selektywność dla iNOS względem nNOS.
4. Metoda oznaczania doustnej biodostępności związków inhibitora iNOS
Badania na zwierzętach:
Szczurom (3 zwierzęta na punkt czasowy) podano dożylnie dawkę (10 mg/kg) i doustnie (50 mg/kg) badanego związku w roztworze wodnym. Próbki krwi pobrano w przedziałach czasowych po podaniu i przez odwirowanie przygotowano osocze. Próbki przechowywano w -20°C do momentu analizy.
Analiza związków w osoczu:
Osocze (50 pl) deproteinowano i związek derywatyzowano stosując odczynnik - czwartorzędowy związek amoniowy. Następnie próbki wstrzyknięto do układu HPLC i oznaczono stężenie związku stosując detekcję za pomocą spektrometrii masowej.
Analiza farmakokinetyczna:
Stężenia osocza otrzymane powyższą metodą wprowadzono do pakietu oprogramowania farmakokinetycznego (PKCAL v 1,2s) i dane dopasowano stosując metodę nieprzedziałową. Doustną biodostępność związków oznaczono przez porównanie wartości pola pod krzywą (AUC) obliczonych przez oprogramowanie dla profilu doustnego z AUC dla profilu dożylnego. Okresy półtrwania otrzymano przez dopasowanie punktów czasowych końca fazy profilu dożylnego.
Okazało się, że związek z przykładu 1 wykazuje doustną biodostępność >90% i okres półtrwania 2-4 godziny.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowezwiązki amidynoweo wzoize(l);lub ich solo lub solwaty;w którym R 1 jost wybrany o grupy obojmującoj : C^alkil, Ca^cyklomlkil, C1-4hydroksyalkil i Ci-ąchlorowcomlkil.
- 2. Związkowio^ zoatrz. 1, któryjeztS-[()R)-2-(e(anoιmιdyιloomιno)--1me(yloo(ylo]-L-ccnteιną lub joj solą lub solwatom.
- 3. Związeo o wworze 1l),w którym ppdytawzik R1 ma 1ak.ie okoazezie j aa oOtzZlooo w zwab-z. 1 lub jogo sól lub solwat do stosowania w torapii moyyckooj.
- 4. Związeo o weerze ( l), oOtzZlooozektrz.2 I ub j jog fakmaacztynckie kyopuzocolno oól l ub ool· wat do stosowania w torapii moynckooj.
- 5. 1akmaacztancko zowierajjzc związoo aktywzo l 1akmaacztyyzkie dyopuskcklno nośnik lub oaróbkę, znamienny tym, żo jako kwiąkok aktywny oawiora kwiąkok o wooroo )I), w którym podstawnik R1 ma takio knackonio jak okroślono w kastrk. 1, lub jogo farmacoutycknio yopuskckalną sól lub solwat.
- 6. Zaktóoowekιezwιązkkoweerze ( l), w Μά^Γη 0P0ytawzik R1 rm taMe o akoOtzZlono w oastro. 1 lub jogo farmacoutyconio yopusocoalnoj soli lub solwatu do wytwaroania loku do profilaktyki lub locoonia stanu kliniconogo, w którym jost wskaoany inhibitor syntaoy tlonku aootu, wybranogo o grupy obojmującoj stany oapalno, stany wstrkąsowo, oaburoonia immunologicono, oaburoonia ruchliwości żołzykowo-jolitowoj i choroby ośrodkowogo układu norwowogo.
- 7. ZaktooowekieweZłub zektrz.6, z znmieenntym, żż stakkiiniczkoj jos όζ^^ο zg^upi^o mującoj oapalonio stawów, astmę, niodrożność jolit i migronę.
- 8. Spooźó 'owtwekzekiazwiązkko weerze (l), wkkt^^m poossawzik R1nm taMe ssaio zkoazezie jak okroślono w oastro. 1, lub jogo soli lub solwatu, znamienny tym, żo obojmujo:)i) roakcję owizoku o wooroo )II) lub jogo optyconogo ioomoru, soli lub pochodnoj, gdoio jodna lub obio grupy aminowo sz oaboopiocoono, w którym R1 jost taki jak okroślono powyżoj w oastro. 1, oo owizokiom o wooroo (III) lub jogo solz, w którym L oonacoa grupę opusocoającą i gdy L oonacoa grupę C1-6alkoksy, roakcję prowadoi się w rootworko oasadowym i w niskioj tomporaturoo, gdy L oonacoa grupę alkilotio, arylotioPL 194 784 B1 lub aralkilotio, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w umiarkowanej temperaturze, i następnie obejmuje następujące etapy w dowolnej kolejności:(ii) ewentualne usuwanie grup zabezpieczających;(iii) ewentualne oddzielenie izomeru optycznego z mieszaniny izomerów optycznych;(iv) ewentualną przemianę produktu w jego odpowiednią sól lub solwat.
- 9. Związek o wzorze (II) lub jego izomer optyczny lub sól, w którym R1 jest taki jak określono w zastrz. 1.
- 10. Zabezpieczona pochodna związku o wzorze (I) według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej: ester t-butylowy kwasu (R,R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego;ester t-butylowy kwasu (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego;ester t-butylowy kwasu (S,S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego;ester t-butylowy kwasu (S,R)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-metylo-4-tioheksanowego;ester t-butylowy kwasu (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-etylo-4-tioheksanowego;ester t-butylowy kwasu (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-butoksymetyl-4-tioheksanowego; i ester t-butylowy kwasu (R,R/S)-2N-t-butoksykarbonylo-6N-(1-iminoetylo)-2,6-diamino-5-cyklopropylo-4-tioheksanowego i ich sole lub solwaty.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9811599.1A GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-05-30 | Nitric oxide synthase inhibitors |
| PCT/EP1999/003583 WO1999062875A1 (en) | 1998-05-30 | 1999-05-27 | Nitric oxide synthase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344368A1 PL344368A1 (en) | 2001-11-05 |
| PL194784B1 true PL194784B1 (pl) | 2007-07-31 |
Family
ID=10832929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344368A PL194784B1 (pl) | 1998-05-30 | 1999-05-27 | Nowe związki amidynowe, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierający je i zastosowanie tych związków jako inhibitory syntazy tlenku azotu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6355689B1 (pl) |
| EP (1) | EP1084104B1 (pl) |
| JP (1) | JP3839256B2 (pl) |
| KR (1) | KR20010043920A (pl) |
| CN (1) | CN1218940C (pl) |
| AP (1) | AP1382A (pl) |
| AT (1) | ATE245142T1 (pl) |
| AU (1) | AU757042B2 (pl) |
| BR (1) | BR9910849A (pl) |
| CA (1) | CA2333322C (pl) |
| CZ (1) | CZ297473B6 (pl) |
| DE (1) | DE69909625T2 (pl) |
| DK (1) | DK1084104T3 (pl) |
| EA (1) | EA003026B1 (pl) |
| EE (1) | EE04149B1 (pl) |
| ES (1) | ES2203147T3 (pl) |
| GB (1) | GB9811599D0 (pl) |
| HK (1) | HK1034241A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102472A3 (pl) |
| ID (1) | ID26790A (pl) |
| IL (1) | IL139697A (pl) |
| IS (1) | IS2442B (pl) |
| NO (1) | NO20006044L (pl) |
| NZ (1) | NZ508222A (pl) |
| PL (1) | PL194784B1 (pl) |
| PT (1) | PT1084104E (pl) |
| RS (1) | RS49984B (pl) |
| SK (1) | SK18052000A3 (pl) |
| TR (1) | TR200003539T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999062875A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006847B (pl) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4216502B2 (ja) | 2000-03-24 | 2009-01-28 | ファルマシア コーポレーション | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ化合物 |
| US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
| EP1426060A4 (en) * | 2001-09-10 | 2004-12-01 | Ono Pharmaceutical Co | REMEDIES FOR ALLERGIC DISEASES |
| US20030109522A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-06-12 | Manning Pamela T. | Ophthalmologic treatment methods using selective iNOS inhibitors |
| BR0310061A (pt) * | 2002-05-16 | 2005-03-01 | Pharmacia Corp | Métodos para o tratamento de doenças e condições respiratórias com um inibidor seletivo da inos e um inibidor da pde e suas composições |
| KR20050004155A (ko) * | 2002-05-16 | 2005-01-12 | 파마시아 코포레이션 | 선택적 유도성 산화질소 신타아제 억제제를 이용한 호흡기질병 및 질환의 치료 방법 |
| BR0313204A (pt) * | 2002-08-02 | 2005-06-28 | Pharmacia Corp | Métodos para tratamento e prevenção de condições gastrointestinais |
| WO2004037843A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
| WO2004050084A2 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and nitricoxid-donor activity |
| TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| GB0316212D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2005025620A2 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Pharmacia Corporation | Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents |
| AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
| TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
| GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7579335B2 (en) | 2005-01-10 | 2009-08-25 | Glaxo Group Limited | Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions |
| TW200724142A (en) | 2005-03-25 | 2007-07-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AR053346A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38 |
| JPWO2007000884A1 (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-22 | 国立大学法人金沢大学 | 骨・関節疾患の予防・治療剤およびそのスクリーニング方法 |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AR058109A1 (es) | 2005-12-20 | 2008-01-23 | Glaxo Group Ltd | Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie |
| AR060536A1 (es) | 2006-04-20 | 2008-06-25 | Glaxo Group Ltd | Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas |
| GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| DK2046787T3 (da) | 2006-08-01 | 2011-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrazolo[3,4-B]pyridin-forbindelser, og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer |
| CA2669138A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-12-04 | University Of Maryland, Baltimore | Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| US20110160249A1 (en) | 2008-05-23 | 2011-06-30 | Schaab Kevin Murray | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
| EP2280946B1 (en) | 2008-06-05 | 2016-02-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
| ATE552255T1 (de) | 2008-06-05 | 2012-04-15 | Glaxo Group Ltd | 4-aminoindazole |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| WO2010102958A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases |
| JP2012520257A (ja) | 2009-03-10 | 2012-09-06 | グラクソ グループ リミテッド | Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体 |
| WO2010106016A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| JP2012520685A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| WO2010107952A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120016010A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2411517A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2411516A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120022142A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| EP2411520A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120004281A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010122088A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
| US20100273744A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Paul Martin Gore | Compounds |
| PL2424864T3 (pl) | 2009-04-30 | 2015-05-29 | Glaxo Group Ltd | Podstawione oksazolami indazole jako inhibitory kinazy pi3 |
| JP2013512880A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体 |
| EP2507226A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| WO2011067365A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
| US20120272951A1 (en) | 2009-12-16 | 2012-11-01 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
| TWI375671B (en) * | 2010-03-01 | 2012-11-01 | Univ China Medical | Pharmaceutical compositions containing brazilin for inhibiting expression of cytokines of t helper cell type ii and/or inhibiting expression of chemokines and uses of the same |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP5876051B2 (ja) | 2010-09-08 | 2016-03-02 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体 |
| PL2614058T3 (pl) | 2010-09-08 | 2015-12-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| US9149462B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-10-06 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
| US9156791B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-10-13 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| EP2683716A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| US9399637B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| CN107072976A (zh) | 2014-05-12 | 2017-08-18 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物 |
| JP2018527362A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-20 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
| US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| WO2021191875A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2049582A (en) | 1931-11-04 | 1936-08-04 | Rohm & Haas | Amidines |
| US4085217A (en) | 1964-01-29 | 1978-04-18 | L'oreal | Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp |
| US4085218A (en) | 1975-10-30 | 1978-04-18 | Sandoz Ltd. | Elevating mood in geriatric patients |
| US4512979A (en) | 1981-03-23 | 1985-04-23 | Merck & Co., Inc. | Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives |
| EP0068173B1 (en) | 1981-06-05 | 1984-09-26 | Merck & Co. Inc. | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same |
| US4594341A (en) | 1982-04-06 | 1986-06-10 | Merck & Co., Inc. | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives |
| FI832053L (fi) | 1982-06-10 | 1983-12-11 | Syntex Inc | Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande |
| DE3514450A1 (de) | 1985-04-22 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von imidaten sowie neue arylsubstituierte imidate |
| US5028627A (en) | 1989-09-13 | 1991-07-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor |
| GB8929076D0 (en) | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Scras | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
| CA2036770C (en) | 1990-02-26 | 2003-09-09 | Jeffrey P. Whitten | Inhibitors of nitric oxide biosynthesis |
| GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
| DE4310202A1 (de) | 1992-03-30 | 1993-10-07 | Ciba Geigy | µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate |
| US5281627A (en) | 1992-05-28 | 1994-01-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof |
| US5585402A (en) | 1992-12-23 | 1996-12-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5364881A (en) | 1993-11-15 | 1994-11-15 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. | S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof |
| ES2145282T3 (es) | 1994-06-15 | 2000-07-01 | Wellcome Found | Inhibidores de enzimas. |
| FR2727111B1 (fr) | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
| MY117948A (en) * | 1997-01-13 | 2004-08-30 | Glaxo Group Ltd | Nitride oxide synthase inhibitors. |
-
1998
- 1998-05-30 GB GBGB9811599.1A patent/GB9811599D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-05-27 SK SK1805-2000A patent/SK18052000A3/sk unknown
- 1999-05-27 AP APAP/P/2000/001998A patent/AP1382A/en active
- 1999-05-27 KR KR1020007013451A patent/KR20010043920A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-27 CA CA002333322A patent/CA2333322C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 AU AU43671/99A patent/AU757042B2/en not_active Ceased
- 1999-05-27 JP JP2000552087A patent/JP3839256B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 CN CNB998068578A patent/CN1218940C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 US US09/701,473 patent/US6355689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 RS YUP-746/00A patent/RS49984B/sr unknown
- 1999-05-27 TR TR2000/03539T patent/TR200003539T2/xx unknown
- 1999-05-27 PL PL344368A patent/PL194784B1/pl unknown
- 1999-05-27 WO PCT/EP1999/003583 patent/WO1999062875A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-27 CZ CZ20004450A patent/CZ297473B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 NZ NZ508222A patent/NZ508222A/xx unknown
- 1999-05-27 IL IL13969799A patent/IL139697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 DK DK99926397T patent/DK1084104T3/da active
- 1999-05-27 DE DE69909625T patent/DE69909625T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 EA EA200001122A patent/EA003026B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 EP EP99926397A patent/EP1084104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 BR BR9910849-6A patent/BR9910849A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-27 EE EEP200000716A patent/EE04149B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 AT AT99926397T patent/ATE245142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 PT PT99926397T patent/PT1084104E/pt unknown
- 1999-05-27 ID IDW20002495A patent/ID26790A/id unknown
- 1999-05-27 ES ES99926397T patent/ES2203147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 HU HU0102472A patent/HUP0102472A3/hu unknown
-
2000
- 2000-11-21 IS IS5723A patent/IS2442B/is unknown
- 2000-11-22 ZA ZA200006847A patent/ZA200006847B/en unknown
- 2000-11-29 NO NO20006044A patent/NO20006044L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-07 HK HK01104682A patent/HK1034241A1/xx unknown
- 2001-11-26 US US09/994,969 patent/US6495606B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194784B1 (pl) | Nowe związki amidynowe, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierający je i zastosowanie tych związków jako inhibitory syntazy tlenku azotu | |
| AP1204A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors. | |
| KR100853049B1 (ko) | 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염 | |
| US6620848B2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| US6369272B1 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| MXPA00011528A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| MXPA99006172A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors |