KR20010043920A - 산화질소 신타아제 억제제 - Google Patents

산화질소 신타아제 억제제 Download PDF

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KR20010043920A
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 아미디노 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체(상기 식에서, R1은 C1-4알킬, C3-4시클로알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다), 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학적 조성물, 및 치료에서 그의 용도, 특히 유도성 산화질소 신타아제의 선택적 억제제로서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

산화질소 신타아제 억제제{Nitric Oxide Synthase Inhibitors}
산화질소는 가용성 구아닐레이트 시클라제 효소의 내인성 자극물질이며 많은 생물학적 작용과 연관이 있다. 과량의 산화질소 생성은 또한 패혈성 쇽 및 많은 염증성 질병을 포함하는, 다수의 상태와 연관이 있는것으로 생각된다. L-아르기닌으로부터의 산화질소의 생화학적 합성은 NO 신타아제 효소에 의해 촉매된다. NO 신타아제의 많은 억제제들이 치료 용도로 기술되고 제안된 바 있다.
더 최근에는, 내피 NO 신타아제(eNOS) 및(또는) 뉴론 NO 신타아제(nNOS)에 대하여 유도성 NO 신타아제(iNOS)에 대한 선택성을 보이는 NO 신타아제 억제제를 제공하는 것이 본 분야에서 하나의 목적이 되어 왔다.
따라서 WO93/13055는 하기 화학식의 선택적 NO 신타아제 억제제, 및 그의 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 아미드를 기술하고 있다.
상기 식에서,
R1은 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 또는 C3-6시클로알킬 C1-6알킬기이고;
Q 는 3 내지 6개의 탄소원자를 가지며 1 이상의 C1-3알킬기로 임의 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고;
화학식 -(CH2)pX(CH2)q- 의 기(여기서 p는 2 또는 3, q는 1 또는 2이며, X는 S(O)x(x는 0, 1 또는 2임), O 또는 NR2(R2는 H 또는 C1-6알킬임)이다); 또는
화학식 -(CH2)rA(CH2)s- 의 기(여기서 r은 0, 1 또는 2, s는 0, 1 또는 2이며, A는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 디C1-6알킬아미노와 같은 1 이상의 적합한 치환체에 의해 임의치환될 수 있는 3 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리임)이다.
동시계류중인 국제 출원 WO 98/30537은 또한 유도성 산화질소 신타아제의 선택적 억제제인 특정 아미디노 화합물을 기술하고 있다.
본 발명은 신규한 아미디노 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 치료 용도, 특히 유도성 산화질소 신타아제의 선택적 억제제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 현재, 선택적 iNOS 억제제일 뿐 아니라, 상대적으로 긴 반감기를 가지며, 생체내 투여시 경구적으로 생체이용가능하며, 상대적으로 값싼 출발물질로부터 제조할 수 있는 이점들을 보이는 신규한 분류의 화합물들을 발견하였다.
따라서, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체를 제공한다.
상기 식에서, R1은 C1-4알킬, C3-4시클로알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다.
화학식 I에서, R1은 C1-4알킬이 바람직하며, 메틸이 더 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 두개의 키랄 중심, 즉 R1기를 지니는 탄소 및 아미노산기 내의 비대칭 중심을 포함한다. 화학식 I은 실질적으로 순수한 형태 또는 임의의 비율로 혼합된 형태중 어느 한 형태로서 모든 광학적 이설질체를 포함하는 것을 뜻한다. 바람직한 양태에서, 상기 아미노산기는 자연적 L 배열이다. 추가의 바람직한 양태에서, R1기를 지니는 탄소는 R 배열이다. 가장 바람직한 양태에서, 아미노산은 자연적 L 배열이고 R1기를 지니는 탄소는 R 배열이다. 본 명세서를 통하여, 한 분자 내에 키랄 중심이 두개인 입체화학이 주어질 경우, 제1 배열은 아미노산 α탄소에 관한 것이고 제2 배열은 R1기를 지니는 탄소에 관한 것인데, 예를 들면, (R,S)로 표시된 입체화학은 아미노산 α탄소가 (R)- 입체화학, R1치환기를 지니는 탄소가 (S)- 입체화학을 가짐을 의미한다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체를 제공한다:
S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인;
S-[(S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인;
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인;
S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-D-시스테인;
S-[(S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-D-시스테인;
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-D-시스테인;
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노)부틸]-L-시스테인;
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노,2-시클로프로필)에틸]-L-시스테인; 및
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노,3-히드록시)프로필]-L-시스테인.
바람직한 양태에서, 본 발명은 S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체를 제공한다. 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 기 및 바람직한 기의 모든 조합들을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
의약으로 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 염 및 용매화물은 그 대이온 또는 결합 용매가 약학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 약학적으로 허용가능한 대이온 또는 결합 용매를 갖지 않는 염 및 용매화물도, 예를 들면, 화학식 I의 다른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체의 제조에서 중간체로서 사용하기 위하여 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "생리학적 관능성 유도체"는 화학식 I의 유리 화합물과 동일한 생리학적 기능을 갖는, 예컨대 체내에서 화학식 I의 유리 화합물로 전환될 수 있어, 동일한 생리학적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 유도체를 의미한다. 본 발명에 따르면, 생리학적 관능성 유도체의 예로는 에스테르, 아미드 및 카르밤산염; 바람직하게는 에스테르 및 아미드가 있다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 및 무기 산 또는 염기로 형성된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 이세티온산으로부터 형성된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속 염, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속 염 및 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 아미드는 C1-6알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬 또는 아미노산 에스테르 또는 아미드로 전환되는 산성 기를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 아미드 및 카르밤산염은 C1-6알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬 또는 아미노산 아미드 또는 카르밤산염으로 전환되는 아미노기를 가질 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 하기 NOS 억제 분석에서 입증된 바와 같이 NO 신타아제의 억제제이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체는 NO 신타아제의 억제제, 특히 iNOS 억제제가 필요한 임상 상태의 예방 및 치료에 사용된다. 상기 상태에는 염증성 상태, 쇽 상태, 면역 질환 및 위장 운동성 질환이 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체는 또한 편두통을 포함하는 중추신경계 질병의 예방 및 치료에도 사용될 수 있다.
쇽 상태는 패혈성 쇽, 출혈성 쇽, 외상성 쇽, 또는 격증 간기능부전으로 인한 쇽, 또는 TNF, IL-1 및 IL-2와 같은 사이토킨으로의 치료 또는 5,6-디메틸크산테논 아세트산같은 사이토킨-유발 제제로의 치료로 인한 쇽과 같은 NO의 과다 생성으로부터 초래되는 것을 의미한다.
염증성 상태 및 면역 질병의 예로는 관절의 병, 특히 관절염(예; 류마티스 관절염, 골관절염, 보철 관절 이상) 또는 위장관의 병(예; 궤양성 대장염, 크론병 및 기타 염증성 장 질병, 위염 및 감염으로 인한 위점막 염증, 비스테로이드성 항염증 약물에 의해 발생하는 장질환), 폐의 병(예; 성인 호흡 곤란 증후군, 천식, 낭포성섬유증 또는 만성 장애 폐병), 심장의 병(예; 심근염), 신경 조직의 병(예; 다발성경화증), 췌장의 병(예; 진성당뇨병 및 그의 합병증), 신장의 병(예; 사구체신염), 피부병(예; 피부염, 건선, 습진, 두드러기), 눈병(예; 녹내장) 및 이식 장기의 병(예; 거부반응) 및 다중-기관 질병 (예; 전신성 홍반성루푸스) 및 바이러스 또는 세균 감염의 염증성 후유증이 있다. iNOS 억제제가 세균 감염(예; 폐렴)의 예방 또는 치료, 특히 감염된 포유류에게서 세균의 부하를 감소시킴에 의한 세균 감염의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다는 것이 명백하다.
나아가, 죽상동맥경화증 및 이에 뒤따르는 저산소성 또는 허혈성 발작(재관류 또는 재관류 없이), 예를 들면 뇌에서 또는 허혈성 심장병에서 iNOS에 의한 NO의 과다 생성에 대한 증거가 있다.
위장 운동성 질환으로는 일레우스(ileus), 예를 들면 수술후 일레우스 및 패혈증 동안의 일레우스가 있다.
중추신경계의 질병은 NO의 과다 생성과 연관이 있는 것들, 예를 들면 편두통, 정신병, 불안, 정신분열증, 수면 장애, 뇌 허혈, CNS 손상, 간질, 다발성경화증, AIDS 치매, 만성 신경변성 질병(예; 루이 체 치매(Lewy Body Dementia), 헌팅톤무도병, 파킨슨병 또는 알쯔하이머병) 및 급성 및 만성 동통, 및 지속발기증, 비만증 및 다식증과 같은 비아드레날린성 비콜린성 신경과 연관이 있을 수 있는 상태들이 있다.
급성 동통의 예로는 근골격 동통, 수술후 동통 및 외과적 수술 동통이 있다. 만성 동통의 예로는 만성 염증성 동통(예; 류마티스 관절염 및 골관절염), 신경병증 동통(예; 후 허피스성 신경통, 당뇨병과 연관있는 당뇨성 신경병증, 삼차신경통, 기능성 장 질환과 관련된 동통, 예를 들면 과민성 장 증후군, 비심장성 흉통 및 교감신경계로 지속되는 동통), 및 암 및 섬유근통과 연관된 동통이 있다.
나아가, NO 신타아제의 억제는 HIV 감염과 관련된 림프구 손실 예방, 방사선요법중 종양의 방사능감수성 증가, 및 종양 성장, 종양 진행, 혈관형성 및 전이의 감소에 유리할 수 있다.
따라서, 본 발명은 인간과 같은 포유류에게서 산화질소 신타아제의 억제제, 예를 들면 iNOS 억제제가 필요한 임상 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공하는데, 이는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특히, 본 발명은 관절염 또는 천식과 같은 염증 및(또는) 면역 질환의 예방 및 치료 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 관절염, 천식, 일레우스 및 편두통으로부터 선택된 임상 상태의 예방 및 치료 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 세균 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
별법으로는, 산화질소 신타아제의 억제제, 예를 들면 iNOS 억제제가 필요한 인간과 같은 포유류에 대한 의약적 요법에, 특히 임상 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체를 또한 제공한다. 특히, 관절염 또는 천식과 같은 염증 및(또는) 면역 질환의 예방 또는 치료를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체를 제공한다. 바람직한 양태에서, 관절염, 천식, 일레우스 및 편두통의 예방 또는 치료를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체를 제공한다. 추가의 양태에서, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체를 제공한다.
치료 효과를 달성하는데 요구되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 치료 대상 및 치료할 특정 질환 또는 질병에 따라 변할 것이다. 본 발명의 화합물을 경구 또는 주사를 통해 일일 0.1 내지 1500mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg/kg의 투여량으로 투여할 수 있다. 성인에 대한 투여량 범위는 일반적으로 일일 5mg 내지 35g이며 바람직하게는 5mg 내지 2g이다. 낱개로 제공되는 정제 또는 기타 형태는 상기 투여량에서, 또는 다수의 동일한 것, 예를 들어 5mg 내지 500mg, 일반적으로는 10mg 내지 200mg을 함유하는 단위체로서, 효과적인 본 발명의 화합물 상당량을 편리하게 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체를 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 약학적 제형으로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 및 경우에 따라서 1 이상의 다른 치료 성분들을 포함하는 약학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체의, 산화질소 신타아제의 억제제, 예를 들면 iNOS 억제제가 필요한 임상 상태, 예를 들면 관절염 또는 천식과 같은 염증성 및(또는) 면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 바람직한 양태에서, 관절염, 천식, 일레우스 및 편두통으로부터 선택된 임상 상태의 예방 또는 치료용 의약 제조에 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체가 제공된다. 추가의 양태에서, 세균 감염의 예방 및 치료용 의약 제조에 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체가 제공된다.
이하에서, 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물 또는, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체를 의미한다.
상기 제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근내, 정맥내 및 관절내를 포함), 흡입(다양한 형태의 계량 투여 압축 에어로졸, 분무기 또는 통기기를 이용하여 발생시킬 수 있는 미세한 입자 분말 또는 현탁액을 포함), 직장 및 국소(피부, 협측, 설하 및 안내) 투여에 적합한 것들을 포함하지만 가장 적합한 경로는 예를 들면 수용자의 상태 및 질환에 따라 변할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 제약 분야에서 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 1 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체와 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음 필요하다면 원하는 제형으로 제품을 형상화함으로써 제형을 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 낱개 형태로; 분말 또는 그래뉼로; 수성 액체 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액으로; 수중유적형 액체 에멀젼 또는 유중수적형 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 농축괴, 지제 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있으며, 경우에 따라 1 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압축된 정제는 활성성분, 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 활성성분을 분말 또는 그래뉼과 같은 자유 유동성 형태를 적합한 기계로 압축함에 의해 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 경우에 따라 코팅되거나 새김눈을 그을 수 있으며 그 안의 활성 성분이 느리게 방출되거나 방출이 조절되도록 제형화될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 항산화제, 완충액, 제균제 및 용질(장래 수용자의 혈액과 등장인 제형을 제공함)을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사 용액; 및 현탁제제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다-용량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀주사제 및 바이알로 제공될 수 있으며, 무균 액상 담체, 예를 들면 식염수 또는 주사용 물을 사용직전에 가하기만 하면 되는 냉동건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 전기한 바 있는 종류의 무균 분말, 그래뉼 및 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다.
직장 투여용 제형을 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일반적 담체를 갖는 좌약으로 제공할 수 있다.
구강내, 예를 들면 협측으로 또는 설하로의 국소 투여용 제형은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰와 같은 방향성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸을 포함한다.
바람직한 단위 투여 제형은 전술한 유효 투여량 또는 그 적절한 분율을 갖는 활성 성분을 함유하는 것들이다.
특히 상기 성분외에, 본 발명의 제형은 문제의 제형 형태와 관련있는 당업계에서 통상적인 다른 제제, 예를 들면 경구 투여에 적합한 것들은 방향제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 추가적 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리학적 관능성 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 하기의 단계를 포함한다:
(i) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 광학적 이성질체, 염, 또는 보호된 유도체와 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 단계;
상기 식에서,
R1은 상기한 바와 같으며;
L은 이탈기, 가장 적합하게는 C1-6알콕시기, 예를 들면, 에톡시, 또는 알킬티오, 아르알킬티오 또는 아릴티오기(예; 벤질티오 또는 1- 또는 2-나프틸메틸티오기)이다; 이어서 하기의 단계들을 임의의 순서로 행한다:
(ii) 임의의 보호기를 임의로 제거하는 단계;
(iii) 광학적 이성질체의 혼합물로부터 광학적 이성질체를 임의 분리하는 단계;
(iv) 생성물을 그에 상응하는 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체로 임의 전환시키는 단계.
L이 C1-6알콕시일 경우, 상기 단계 (i)에서의 반응은 염기성 pH, 예를 들면 pH 8 내지 11, 적합하게는 pH 10.5의 용액 및 저온, 예를 들면 -5℃ 내지 20℃, 적합하게는 0 내지 5℃에서 수행할 수 있다. L이 알킬티오, 아르알킬티오 또는 아릴티오기인 경우, 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 에탄올과 같은 C1-4알코올 및 알맞은 온도, 예를 들어 10 내지 40℃, 적합하게는 주위 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 III의 화합물 및 그의 염은 시판되거나 당업계의 숙련된 자에게 공지된 유기화학적 방법, 예를 들어 시어러(Shearer) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 1997, 38, 179-182]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 그의 염 및 보호된 유도체는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 커플링시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1은 상기한 바와 같으며 L1은 이탈기, 예를 들면 브로모와 같은 할로, 또는 알킬, 아릴, 또는 톨루엔술포닐과 같은 아르알킬 술포네이트 에스테르이다.
화학식 IV의 화합물의 보호된 유도체, 예를 들면 N-t-부톡시카르보닐 시스테인 t-부틸 에스테르는 적절한 유기 용매(예; 톨루엔) 중에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기 또는 당업계의 숙련된 자라면 인식할 유사한 제제에 의해 매개되는 반응 조건하에 화학식 V의 화합물과 반응시킬 수 있다.
별법으로는, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 환원(예를 들면, 금속 수소화물 착체를 사용)시켜 화학식 II의 화합물 및 그의 염 및 보호된 유도체를 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1은 상기한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 야나기사와(Yanagisawa) 등의 문헌[J.Med.Chem 30(11), 1984-91, (1987)] 및 하스너(Hassner) 및 데핸(Dehaen)의 문헌[J.Org.Chem., 55, 5505-5510, (1990)]에서 기술하고 있는 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체(예를 들면, 아미노기가 t-부톡시카르보닐와 같은 아실기로 보호되고 카르복실산기가 3차-부틸 에스테르와 같은 에스테르로서 보호되는 경우)의 피페리딘의 존재하에 니트로메탄 및 적절한 알데히드 R1CHO(R1은 상기한 바와 같음)와의 반응은 화학식 VI의 니트로 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 생성한다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 또한 하기 화학식 VIII의 아지리딘 또는 그의 보호된 유도체와 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1은 상기한 바와 같다.
상기 식의 화합물의 보호된 유도체에서, 예컨대 아민은 t-부톡시카르보닐과 같은 아실기로 보호되며 산은 C1-4알킬 에스테르와 같은 에스테르로서 보호된다. 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 반응은 클로로포름과 같은 불활성 용매중에서 BF3(OEt)2와 같은 루이스산의 존재하에 수행할 수 있다.
화학식 IV, V, VII 및 VIII의 화합물들 및 그들의 보호된 유도체는 시판되고 있거나 당업계의 숙련된 자에게 공지된 유기화학적 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 통상적 방식, 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W Green, 제2판(John Wiley and Sons, 1991)]에 기술된 방법을 사용하는 방식으로 사용될 수 있으며, 상기 문헌은 또한 상기 기들의 제거 방법을 기술한다.
상기 반응에서는, 산성 조건하에서, 예를 들면 염산, 브롬화수소산으로 처리하여, 또는 수소 첨가 분해를 하여 제거할 수 있는 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기와 같은 아실기를 사용하여 일차 아민을 적합하게 보호한다.
당업계의 숙련된 자라면 알 수 있듯이, 상기 보호기의 사용은 화학식 II의 화합물중의 아미노기의 직교 보호를 포함하여 또다른 기의 존재하에 하나의 기를 선택적으로 용이하게 제거함으로써 단일 아미노 관능기의 선택적 작용화를 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기는 수소 첨가 분해에 의해 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계의 숙련된 자라면 또한 문헌 [Theodora W Green (vide supra)]에 기술된 통상적 방법에 의해 이용할 수 있는 다른 직교 보호 전략을 알 것이다.
본 발명의 에난티오머성 화합물을 (a) 대응 라세미체 혼합물의 성분 분리에 의해, 예를 들면 키랄 크로마토그래피 컬럼, 효소 분해 방법 또는 적합한 디아스테레오머의 제조 및 분리에 의해, 또는 (b) 상기한 방법에 의해 적절한 키랄 중간체로부터 직접 합성에 의해 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대응 염으로의 임의 전환은 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 편리하게 행할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 대응 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체로의 임의 전환은 당업계에 공지된 방법으로 행할 수 있다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 신규한 중간체, 예를 들면, 상기한 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 광학적 이성질체, 염, 또는 보호된 유도체; 특히, 하기로부터 선택된 화합물을 제공하는 것이다:
(R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(R,S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(S,S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(S,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-에틸-4-티오헥사노에이트;
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-부톡시메틸-4-티오헥사노에이트;
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-시클로프로필-4-티오헥사노에이트;
(R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(R,S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(S,S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(S,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-에틸-4-티오헥사노에이트; 및
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-부톡시메틸-4-티오헥사노에이트.
본 발명의 특별한 양태에서, 화학식 II의 화합물은 (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 및 (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트로부터 선택된다.
화학식 VI의 화합물의 보호된 특정 유도체는 또한 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하며; 특히 (R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2-아미노-5-시클로프로필-6-니트로-4-티오헥사노에이트가 유용하다.
화학식 I의 화합물의 특정 보호된 유도체는 또한 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서; 특히 하기로부터 선택된 화합물 및 이들의 염 및 용매화물이다:
(R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(R,S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(S,S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(S,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-에틸-4-티오헥사노에이트;
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-부톡시메틸-4-티오헥사노에이트;
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-시클로프로필-4-티오헥사노에이트.
본 발명의 특별한 양태에서, 화학식 I의 보호된 유도체는 (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
본 발명을 보다 잘 이해하기 위하여, 하기 실시예를 본 발명을 예시할 목적으로 제공한다.
합성 실시예
실시예 1
(R,R)-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 디히드로클로라이드의 합성
S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인 디히드로클로라이드
(a) (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트
건조 톨루엔(100ml)중의 N-t-부톡시카르보닐 시스테인 t-부틸 에스테르(7.26g, 26.2mmol)(올슨(Olsen) 등의 문헌[J Med. Chem., 1985, 50(22), 4332-4336])의 용액에 (S)-N-벤질옥시카르보닐 1-아미노프로판-2-올 토실레이트(9.51g, 26.2mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.90ml, 26.2mmol)을 가하고 혼합물을 질소 및 60℃ 하에서 밤새도록 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 각각 250ml 의 에틸 아세테이트와 1N HCl 수용액 사이에서 분배시켰다. 추가의 유기 추출물을 모으고 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 무색의 오일인 표제 화합물을 얻었고 이를 결정화하여 연장된 지속기간을 갖는 백색 고체를 얻었다.
LC/전기분무 질량 스펙트럼 RT 4.93분, M+H 469 (100%), M+NH4 +486 (70%)
원편광이색성 스펙트럼(MeCN)
210 (+0.42) 및 233 (-0.11)nm
(b) (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트
에탄올 120ml 중의 (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-벤질옥시카르보닐-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트(5g)의 용액을, 탈기시키고 질소를 채운 다음, 탄소상 수산화팔라듐(20%, 데구사(Degussa) 형 E101 NE/W, 물과 1:1) 2.5g을 가하고 이어서 포름산암모늄(10g)을 가하였다. 그 다음에 용액을 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 냉각하고 하이플로(hyflo)를 통하여 여과하고, 에탄올 수용액으로 세척하였다. 이것을 증발시키고 잔류물을 클로로포름:메탄올:880암모니아(90:10:0.5 혼합물)로 용리하면서 짧은 실리카 컬럼 아래로 통과시키고 증발시켜 오일을 얻고, 이를 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.
LC/전기분무 질량 스펙트럼, RT 2.40분, M+H 335 (100%), 279 (60%)
(c) (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 히드로클로라이드.
S-(1-나프틸메틸)티오아세트이미데이트 히드로클로라이드(3.10g, 12.3mmol) 1부를 질소하에서 에탄올 50ml 중의 (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 2.75g의 용액에 가한 다음 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 각각 50ml 의 에탄올과 물 사이에서 분배시킨 다음 에테르로 2회 세척하였다. 흑색의 수성 추출물을 모으고 증발시켜 무정형 조 페이스트를 얻었고 이를 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.
열분무 질량 스펙트럼 M+H 376 (100%), 276 (12%).
(d) (R,R)-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 디히드로클로라이드; 또는 S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인 디히드로클로라이드.
(R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 히드로클로라이드를 디옥산중의 4N 염화수소 20ml를 가하여 용해시키고 곧바로 형성되는 현탁액을 질소하에서 밤새도록 격렬하게 교반시켰다. 에테르 50ml를 가하고 액체를 경사분리하여 점착성 검을 얻었다. 에테르로 연마하여 최종적으로 무정형 흡습성 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.
전기분무 질량 스펙트럼 M+H 220 (100%)
원편광이색성 스펙트럼 (H2O)
199 (+1.38) 및 223 (-0.77)nm
실시예 2
(R,S)-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 디히드로클로라이드의 합성
S-[(S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인 디히드로클로라이드
알킬화 단계에서, 보호된 L-시스테인을 (S)-N-벤질옥시카르보닐 1-아미노프로판-2-올 토실레이트 대신에 그의 (R)-에난티오머와 반응시키는 것을 제외하고는, 절차 및 방법은 실시예 1에서 사용된 것과 동일하다.
전기분무 질량 스펙트럼 M+H 220 (100%)
실시예 3
(S,S)-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 디히드로클로라이드의 합성
S-[(S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-D-시스테인 디히드로클로라이드
알킬화 단계에서, 에난티오머인 보호된 D-시스테인을 (R)-N-벤질옥시카르보닐 1-아미노프로판-2-올 토실레이트와 반응시키는것을 제외하고는, 실시예 1에서 사용한 절차 및 방법과 동일하다.
생성물의 스펙트럼은 하기를 제외하고는 실시예 1에서 화합물의 스펙트럼과 동일하다:
원편광이색성 스펙트럼 (H2O)
199 (-1.05) 및 224 (+0.66) nm
실시예 4
(S,R)-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트 디히드로클로라이드의 합성
S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-D-시스테인 디히드로클로라이드
알킬화 단계에서, 에난티오머인 보호된 D-시스테인을 (S)-N-벤질옥시카르보닐 1-아미노프로판-2-올 토실레이트와 반응시키는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 사용한 절차 및 방법과 동일하다.
전기분무 질량 스펙트럼 M+H 220 (100%)
실시예 5
(R,R/S)-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-에틸-4-티오헥사노에이트 디히드로클로라이드의 합성 또는 S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노)부틸]-L-시스테인 디히드로클로라이드
알킬화 단계에서, 실질적으로 표제 화합물의 에피머화 혼합물인 생성물을 얻기 위해, 보호된 L-시스테인을 실시예 1의 1-아미노프로판-2-올 유도체 대신에 (R/S)-N-벤질옥시카르보닐 1-아미노부탄-2-올 토실레이트와 반응시키는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 사용한 절차 및 방법과 동일하다.
전기분무 질량 스펙트럼 M+H 234 (100%)
실시예 6
(R,R/S)-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-히드록시메틸-4-티오헥사노에이트 디히드로클로라이드의 합성
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노,3-히드록시)프로필]-L-시스테인 디히드로클로라이드
알킬화 단계에서, 보호된 L-시스테인을 실시예 1의 1-아미노프로판-2-올 유도체 대신에 (R/S)-N-벤질옥시카르보닐 3-t-부톡시-1-아미노프로판-2-올 토실레이트와 반응시키는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 사용한 절차 및 방법과 동일하다. 실질적으로 표제 화합물의 에피머화 혼합물인 생성물을 탈보호 단계에서 3차 부틸 에테르의 손실과 함께 얻는다.
전기분무 질량 스펙트럼 M+H 236 (100%)
실시예 7
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노,2-시클로프로필)에틸]-L-시스테인 디히드로클로라이드의 합성
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노,2-시클로프로필)에틸]-L-시스테인 디히드로클로라이드
(a) (R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2-아미노-5-시클로프로필-6-니트로-4-티오헥사노에이트
보호된 L-시스테인을 하스너 및 데핸의 문헌[J. Org. Chem., 55, 5505-5510, (1990)]에 기술된 조건을 이용하면서 니트로메탄, 피페리딘 및 시클로프로판카르복스알데히드와 반응시켜 무색의 오일인 표제 화합물을 얻었다.
(b) (R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-2,6-디아미노-5-시클로프로필-4-티오헥사노에이트
단계 (a)의 중간체의 니트로기를 나가라잔(Nagarajan) 및 가넴(Ganem)의 문헌[J. Org. Chem., 51, 4856-4861, (1990)]에 기술된 방법에 따라 메탄올 중의 염화니켈/붕수소화나트륨 혼합물을 이용하여 환원시켰다. 실리카겔 고상 추출 후 오일을 회수하였는데, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(c) (R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-시클로프로필-4-티오헥사노에이트의 합성
상기 환원반응단계 (b)의 생성물(47mg, 0.13mmol)을 실시예 1의 단계 (c)에 기술된 S-(1-나프틸메틸)티오아세트이미데이트 히드로클로라이드(72mg)와 반응시켜 조질 백색 포말을 얻었다.
전기분무 질량 스펙트럼 M+H 402 (50%)
(d) S-[(R,S)-2-(1-이미노에틸아미노,2-시클로프로필)에틸]-L-시스테인 디히드로클로라이드의 합성
S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노,2-시클로프로필)에틸]-L-시스테인 디히드로클로라이드
(R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-시클로프로필-4-티오헥사노에이트의 탈보호반응을 디옥산 중의 4N HCl을 이용하여 수행하였다. 생성물(C-5에서 에피머의 혼합물)이 물로 용리하는 C-18 고상 추출 후 흡습성 유리질 고체로서 분리되었다.
전기분무 질량 스펙트럼 M+H 246 (100%)
생물학적 활성
1. 분리된 인체 iNOS의 억제
찰스(Charles) 등의 문헌 [Methods in Enzymology, 1996 Volume 268, 449-460 chapter"Expression if Human Nitric Oxide Synthase Isozymes"]에 기술된 대로 인체 iNOS의 제제를 이용하여 정제된 인체 iNOS의 억제를 측정하였다. 활성을 노울스(R.G. Knowles) 및 다우슨(J. Dawson)의 문헌[Methods in Molecular Biology, 1998, Volume 100, 237-242, Nitric Oxide Protocols, Ed M.A. Titheradge, Humana Press, Totowa NJ, "A Microtitreplate Assay of Human NOS Isoforms"]에 기술된 바와 같이 헤모글로빈의 정량적 흡수 변화를 이용하여 모니터할 수 있다.
화 합 물 IC50 (μM)
실시예 1 2.0
실시예 2 39.0
실시예 3 6.6
실시예 4 48.0
실시예 7 6.2
2. 쥐의 대동맥륜에서 eNOS 및 iNOS의 억제
NO 신타아제 억제에 의해 유발되는 륜압(ring tension)의 증가를 측정하여 쥐 대동맥륜 내의 동일 반응계에서 eNOS 및 iNOS의 억제를 측정하였다. 기초음(basal tone; eNOS 반영)의 연구를 위해, 온전한 내피를 갖는 흉대동맥의 륜을 전기한 바와 같이(리스(Rees) 등의 문헌[Br. J. Pharmol. 96, 418-424 (1989)]) 준비하였고 페닐에프린의 한계 농도(ED10≒ 10nM)의 존재하에 억제제에 대한 누적 농도 곡선을 얻었다. 유도된 평활근음(iNOS 반영)의 연구를 위해, 내피를 벗긴 륜을 전기한 바와 같이(리 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541-547 (1990)]) 6시간 동안 약 ED90에서 페닐에프린의 존재하에 LPS(S.typhosa로부터 0.1㎍/ml)에 노출시켰다. 이 기간 동안 iNOS 유도로 인한 음의 점진적 손실이 발생하였다. 그 후 억제제에 대한 누적 농도 곡선을 얻었다.
그 결과를 하기에 나타낸다.
iNOS eNOS 선택성
IC50(μM) IC50(μM) iNOS 대 eNOS
실시예 1 0.26 ＞20 ＞75
3. 쥐의 피질 박편에서 nNOS의 억제
쥐의 뇌 박편에서 nNOS에 대한 화합물의 효과를 퍼핀(Furfine) 등의 문헌[J. Biol. Chem. 269, 26677-26683 (1994)] 및 리자소아인(Lizasoain) 등의 문헌[J. Neurochem. 64, 636-642 (1995)]에 기술된 대로 측정하였다.
매클와인으로 잘게 썬(Mcllwain-chopped) (0.2mm ×0.2mm) 쥐의 대뇌피질 박편에 대해 37℃에서 2시간에 걸쳐 14C-아르기닌의 14C-시트룰린으로의 전환에 의해 KCl(54mM)-자극 NO 합성을 측정한 다음 화합물 또는 고 KCl의 부재하에 1시간의 예비배양을 하였다.
실시예 1의 화합물은 IC50이 80μM 보다 큰 것으로 측정되었고, 이는 nNOS에 대하여 iNOS에 대한 선택성이 약 300배를 초과함을 나타낸다.
4. iNOS 억제제 화합물의 경구 생체이용가능성 측정 방법
동물 작업:
쥐(시점 당 3마리)에게 수용액 형태의 시험 화합물을 정맥내 투여(10mg/kg) 및 경구 투여(50mg/kg)를 하였다. 투약 후 일정 시간 간격으로 채혈하고 원심분리에 의해 혈장을 준비하였다. 시료를 분석할 때까지 -20℃에서 저장하였다.
혈장내 화합물의 분석:
혈장(50㎕)을 제단백시키고 화합물을 사차 암모늄 시약으로 유도체로 만들었다. 이어서 시료를 HPLC 시스템에 주입하고 질량 분광 검출을 이용하여 화합물 농도를 측정하였다.
약력학 분석:
상기 방법에 의해 얻은 혈장 농축물을 약력학 소프트웨어 패키지(PKCAL v 1.2s)에 넣고 비구분(non-compartmental) 방법을 이용하여 데이타를 적합하게 조정하였다. 정맥내 분석에 대한 곡선하 면적(Area Under the Curve;AUC)과 경구 분석을 위한 소프트웨어에 의해 계산된 AUC 값을 비교하여 상기 화합물의 경구 생체이용가능성을 결정하였다. 정맥내 분석의 최종 위상 시점(terminal phase time points)을 적합화하여 반감기를 얻었다.
실시예 1의 화합물은 경구 생체이용가능성이 90%를 초과하고 반감기가 2-4 시간임을 알아내었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서, R1은 C1-4알킬, C3-4시클로알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4할로알킬중에서 선택된다.
  2. S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인;
    S-[(S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인;
    S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인;
    S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-D-시스테인;
    S-[(S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-D-시스테인;
    S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-D-시스테인;
    S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노)부틸]-L-시스테인;
    S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노,2-시클로프로필)에틸]-L-시스테인; 및
    S-[(R/S)-2-(1-이미노에틸아미노,3-히드록시)프로필]-L-시스테인으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체.
  3. S-[(R)-2-(1-이미노에틸아미노)프로필]-L-시스테인인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 생리학적 관능성 유도체의 치료적 유효량을 산화질소 신타아제 억제제가 필요한 인간과 같은 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류의 임상 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 임상 상태가 관절염, 천식, 일레우스 및 편두통으로부터 선택된 것인 방법.
  6. 의약 치료 용도를 위한 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체.
  7. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 및 경우에 따라 1 이상의 다른 치료 성분을 포함하는 약학적 제형.
  8. 산화질소 신타아제 억제제가 필요한 임상 상태의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 생리학적 관능성 유도체의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 상기 임상 상태가 관절염, 천식, 일레우스 및 편두통으로부터 선택된 것인 용도.
  10. (i) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 광학적 이성질체, 염, 또는 보호된 유도체와 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 단계;
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    [상기 식에서,
    R1은 상기한 바와 같으며;
    L은 이탈기이다]
    이어서 임의의 순서로
    (ii) 임의의 보호기를 임의 제거하는 단계;
    (iii) 광학적 이성질체의 혼합물로부터 광학적 이성질체를 임의 분리하는 단계;
    (iv) 생성물을 그에 상응하는 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체로 임의 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체를 제조하는 방법.
  11. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 광학적 이성질체, 염 또는 보호된 유도체.
    ＜화학식 II＞
    상기 식에서, R1은 C1-4알킬, C3-4시클로알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4할로알킬중에서 선택된다.
  12. (R,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
    (R,S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
    (S,S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
    (S,R)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-메틸-4-티오헥사노에이트;
    (R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-에틸-4-티오헥사노에이트;
    (R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-부톡시메틸-4-티오헥사노에이트; 및
    (R,R/S)-t-부틸-2N-t-부톡시카르보닐-6N-(1-이미노에틸)-2,6-디아미노-5-시클로프로필-4-티오헥사노에이트로부터 선택된, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체 및 그의 염 및 용매화물.
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