JP2989010B2 - 酵素阻害剤 - Google Patents
酵素阻害剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アミジノスルホキシドおよびスルホン誘導
体、それらの製造法、それらを含有した医薬組成物、並
びに治療上におけるそれらの用途、特に誘導性酸化窒素
シンターゼの選択的阻害剤としてそれらの用途に関す
る。
体、それらの製造法、それらを含有した医薬組成物、並
びに治療上におけるそれらの用途、特に誘導性酸化窒素
シンターゼの選択的阻害剤としてそれらの用途に関す
る。
アセチルコリンにより起きる血管弛緩は内皮細胞の存
在に依存していて、この活性は内皮細胞由来弛緩因子
（EDRF）と称される不安定体液因子に起因することが、
1980年代初期から知られている。血管拡張剤としての三
硝酸グリセリンの活性は100年以上にもわたり知られて
おり、NOは亜硝酸アミル、三亜硝酸グリセリンおよび他
のニトロ血管拡張剤の活性成分であることが知られてい
る。NOとしてのEDRFの最近の確認は、NOが酵素NOシンタ
ーゼによりアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成される生化
学経路の発見と同時であった。
在に依存していて、この活性は内皮細胞由来弛緩因子
（EDRF）と称される不安定体液因子に起因することが、
1980年代初期から知られている。血管拡張剤としての三
硝酸グリセリンの活性は100年以上にもわたり知られて
おり、NOは亜硝酸アミル、三亜硝酸グリセリンおよび他
のニトロ血管拡張剤の活性成分であることが知られてい
る。NOとしてのEDRFの最近の確認は、NOが酵素NOシンタ
ーゼによりアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成される生化
学経路の発見と同時であった。
NOは可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の内在性刺激物
質であり、食細胞の細胞毒性および中枢神経系での細胞
間伝達を含めた内皮細胞依存性弛緩に加えて、いくつか
の生物作用に関与している（Moncada et al.,Biochemic
al Pharmacology,38,1709−1715（1989）およびMoncada
et. al,Pharmacological Reviews,43,109−142（199
1）参照）。過剰のNO産生は、敗血症性ショックのよう
な全身性低血圧、あるサイトカインでの治療、および関
節炎のような多くの炎症疾患にかかわる症状を含めて、
いくつかの症状に関与していると、現在考えられてい
る。
質であり、食細胞の細胞毒性および中枢神経系での細胞
間伝達を含めた内皮細胞依存性弛緩に加えて、いくつか
の生物作用に関与している（Moncada et al.,Biochemic
al Pharmacology,38,1709−1715（1989）およびMoncada
et. al,Pharmacological Reviews,43,109−142（199
1）参照）。過剰のNO産生は、敗血症性ショックのよう
な全身性低血圧、あるサイトカインでの治療、および関
節炎のような多くの炎症疾患にかかわる症状を含めて、
いくつかの症状に関与していると、現在考えられてい
る。
Ｌ−アルギニンからNOの合成はＬ−アルギニンアナロ
グ、NG−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−NMMA）によ
り阻害でき、敗血症性（毒性）ショックおよび他のタイ
プの全身性低血圧の治療におけるＬ−NMMAの治療使用が
提案された（WO91/0424およびGB−Ａ−2240041）。同目
的のためＬ−NMMAとは別にある他のNOシンターゼ阻害剤
の治療使用も、WO91/04024およびEP−Ａ−0446699で提
案されている。
グ、NG−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−NMMA）によ
り阻害でき、敗血症性（毒性）ショックおよび他のタイ
プの全身性低血圧の治療におけるＬ−NMMAの治療使用が
提案された（WO91/0424およびGB−Ａ−2240041）。同目
的のためＬ−NMMAとは別にある他のNOシンターゼ阻害剤
の治療使用も、WO91/04024およびEP−Ａ−0446699で提
案されている。
下記のようなNOシンターゼのイソ酵素には少くとも３
種あることが、最近明らかになった（Knowles and Monc
ada,Biochem,j.（1994）298,249−258参照）： （ｉ）血管内皮細胞中に存在して、レセプターまたは物
理的刺激に応じてNOを放出する、構成的なCa++/カルモ
ジュリン依存性酵素（eNOS） （ii）脳および一部の末梢神経系に局在して、レセプタ
ーまたは物理的刺激に応じてNOを放出する、構成的なCa
++/カルモジュリン依存性酵素（nNOS） （iii）内毒素およびサイトカインによる血管平滑筋、
マクロファージ、内皮細胞およびいくつか他の細胞の活
性化後に誘導される、Ca++非依存性酵素（iNOS） eNOSおよびnNOSにより放出されたNOは、いくつかの生
理的応答を担う変換メカニズムとして作用する。iNOSに
より産生さてたNOは微生物を侵害するための細胞毒性分
子として作用する。過剰NO産生の有害作用、特に病的血
管拡張、血管漏出および組織損傷も、iNOSにより合成さ
れたNOの作用にほとんど起因するようである。
種あることが、最近明らかになった（Knowles and Monc
ada,Biochem,j.（1994）298,249−258参照）： （ｉ）血管内皮細胞中に存在して、レセプターまたは物
理的刺激に応じてNOを放出する、構成的なCa++/カルモ
ジュリン依存性酵素（eNOS） （ii）脳および一部の末梢神経系に局在して、レセプタ
ーまたは物理的刺激に応じてNOを放出する、構成的なCa
++/カルモジュリン依存性酵素（nNOS） （iii）内毒素およびサイトカインによる血管平滑筋、
マクロファージ、内皮細胞およびいくつか他の細胞の活
性化後に誘導される、Ca++非依存性酵素（iNOS） eNOSおよびnNOSにより放出されたNOは、いくつかの生
理的応答を担う変換メカニズムとして作用する。iNOSに
より産生さてたNOは微生物を侵害するための細胞毒性分
子として作用する。過剰NO産生の有害作用、特に病的血
管拡張、血管漏出および組織損傷も、iNOSにより合成さ
れたNOの作用にほとんど起因するようである。
Ｌ−NMMAおよびニトロアルギニンのような、これまで
治療用に提案されたNOシンターゼ阻害剤は、それらがす
べてのNOシンターゼイソ酵素を阻害するという点で非選
択性である。このような非選択性NOシンターゼ阻害剤の
使用では、高血圧と、可能性のある血栓症および組織損
傷を含めた、eNOSの過剰阻害の潜在的に重篤な結果を避
けるために、非常に注意しなければならない。特に、敗
血症性および／または毒性ショックの治療におけるＬ−
NMMAの治療上の使用の場合には、患者は治療中ずっと継
続的な血圧モニターに付されることが奨励されてきた。
このため、非選択性NOシンターゼ阻害剤は適切な予防処
置が講じられるという条件付きで治療有用性を有してい
るが、それらがeNOSよりかなり大きい程度までiNOSを阻
害するという意味で選択的であるNOシンターゼ阻害剤
は、一層大きな治療効果を有していて、使用がかなり容
易であろう。
治療用に提案されたNOシンターゼ阻害剤は、それらがす
べてのNOシンターゼイソ酵素を阻害するという点で非選
択性である。このような非選択性NOシンターゼ阻害剤の
使用では、高血圧と、可能性のある血栓症および組織損
傷を含めた、eNOSの過剰阻害の潜在的に重篤な結果を避
けるために、非常に注意しなければならない。特に、敗
血症性および／または毒性ショックの治療におけるＬ−
NMMAの治療上の使用の場合には、患者は治療中ずっと継
続的な血圧モニターに付されることが奨励されてきた。
このため、非選択性NOシンターゼ阻害剤は適切な予防処
置が講じられるという条件付きで治療有用性を有してい
るが、それらがeNOSよりかなり大きい程度までiNOSを阻
害するという意味で選択的であるNOシンターゼ阻害剤
は、一層大きな治療効果を有していて、使用がかなり容
易であろう。
特許出願PCT/GB9202387は、NOシンターゼ酵素の阻害
剤として活性を有する、下記式（０）のアミジノ誘導体 および塩と、その薬学上許容されるエステルおよびアミ
ドのグループについて開示していている。
剤として活性を有する、下記式（０）のアミジノ誘導体 および塩と、その薬学上許容されるエステルおよびアミ
ドのグループについて開示していている。
上記式中： R1はC1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、C2-6アルケ
ニル基、C2-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基または
C3-6シクロアルキニルC1-6アルキル基であり、 Ｑは、３〜６の炭素原子を有して、１以上のC1-3アル
キル基で場合により置換されたアルキレン、アルケニレ
ンまたはアルキニレン基であるか、あるいはＱは式−
（CH2）pX（CH2）ｑ−の基〔ｐは２または３、ｑは１ま
たは２、ＸはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２であ
る）、０またはNR2（R2はＨまたはC1-6アルキルであ
る）である〕であるか、あるいはＱは式−（CH2）rA（C
H2）ｓ−の基（ｒは０、１または２であり、ｓは０、１
または２であり、Ａは３〜６員炭素環式またはヘテロ環
式環であって、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロC1-6アルキ
ル、アミノ、C1-6アルキルアミノまたはジC1-6アルキル
アミノのような１以上の適切な置換基で場合により置換
されている）である。
ニル基、C2-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基または
C3-6シクロアルキニルC1-6アルキル基であり、 Ｑは、３〜６の炭素原子を有して、１以上のC1-3アル
キル基で場合により置換されたアルキレン、アルケニレ
ンまたはアルキニレン基であるか、あるいはＱは式−
（CH2）pX（CH2）ｑ−の基〔ｐは２または３、ｑは１ま
たは２、ＸはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２であ
る）、０またはNR2（R2はＨまたはC1-6アルキルであ
る）である〕であるか、あるいはＱは式−（CH2）rA（C
H2）ｓ−の基（ｒは０、１または２であり、ｓは０、１
または２であり、Ａは３〜６員炭素環式またはヘテロ環
式環であって、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロC1-6アルキ
ル、アミノ、C1-6アルキルアミノまたはジC1-6アルキル
アミノのような１以上の適切な置換基で場合により置換
されている）である。
本発明者は、eNOSに対して効果をほとんどまたは全く
有しない、iNOSの選択的阻害剤である特定グループの化
合物を発見した。したがって、本発明は下記式（Ｉ）の
化合物 〔上記式中 R1はC1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、C2-6アルケ
ニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基また
はC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基であり、各々ハ
ロ、−CN、−NO2、基−COR2〔R2は水素、C1-6アルキ
ル、−OR3（R3は水素またはC1-6アルキルである）また
はNR4R5（R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキ
ルから選択される）である〕、基−Ｓ（Ｏ）mR6〔ｍは
０、１または２であり、R6は水素、C1-6アルキル、ヒド
ロキシまたはNR7R8（R7およびR8は独立して水素またはC
1-6アルキルである）である〕、基PO（OR9）２（R9は水
素またはC1-6アルキルである）、基NR10R11〔R10および
R11は独立して水素、C1-6アルキル、−COR12（R12は水
素またはC1-6アルキルである）または−Ｓ（Ｏ）ｍ′R
13（ｍ′は０、１または２であり、R13は水素またはC
1-6アルキルである）から選択される〕または基−OR14
〔R14は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換され
たC1-6アルキル、C6-10アリールまたは−COR15（R15は
水素またはC1-6アルキルである）である〕から独立して
選択される１〜３の基で場合により置換され、 ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１で
ある〕 と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許
容されるプロドラッグを提供する。
有しない、iNOSの選択的阻害剤である特定グループの化
合物を発見した。したがって、本発明は下記式（Ｉ）の
化合物 〔上記式中 R1はC1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、C2-6アルケ
ニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基また
はC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基であり、各々ハ
ロ、−CN、−NO2、基−COR2〔R2は水素、C1-6アルキ
ル、−OR3（R3は水素またはC1-6アルキルである）また
はNR4R5（R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキ
ルから選択される）である〕、基−Ｓ（Ｏ）mR6〔ｍは
０、１または２であり、R6は水素、C1-6アルキル、ヒド
ロキシまたはNR7R8（R7およびR8は独立して水素またはC
1-6アルキルである）である〕、基PO（OR9）２（R9は水
素またはC1-6アルキルである）、基NR10R11〔R10および
R11は独立して水素、C1-6アルキル、−COR12（R12は水
素またはC1-6アルキルである）または−Ｓ（Ｏ）ｍ′R
13（ｍ′は０、１または２であり、R13は水素またはC
1-6アルキルである）から選択される〕または基−OR14
〔R14は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換され
たC1-6アルキル、C6-10アリールまたは−COR15（R15は
水素またはC1-6アルキルである）である〕から独立して
選択される１〜３の基で場合により置換され、 ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１で
ある〕 と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許
容されるプロドラッグを提供する。
適切には、R1はC1-6アルキル、C2-6はアルケニルもし
くはC2-6アルキニル、またはC3-6シクロアルキルであ
り、各基は−CN、−NO2、基−COR2a〔R2aは水素、C1-4
アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基−Ｓ
（Ｏ）mR6a（ｍは前記のとおりであり、R6aは水素、C
1-4アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基−P
O（OR9a）２（99aは水素またはC1-4アルキルである）、
基NR10aR11a〔R10aおよびR11aは独立して水素、C1-4ア
ルキル、−COR12aまたは−Ｓ（Ｏ）mR13a（ｍ′は前記
のとおりであり、R12aおよびR13aは独立して水素または
C1-4アルキルである）から選択される〕、基−OR14a〔R
14aは水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたC
1-4アルキル、フェニル、ベンジルまたは−COR15a（R
15aは水素またはC1-4アルキルである）である〕から独
立して選択される１〜３の基で場合により置換されてい
る。
くはC2-6アルキニル、またはC3-6シクロアルキルであ
り、各基は−CN、−NO2、基−COR2a〔R2aは水素、C1-4
アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基−Ｓ
（Ｏ）mR6a（ｍは前記のとおりであり、R6aは水素、C
1-4アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基−P
O（OR9a）２（99aは水素またはC1-4アルキルである）、
基NR10aR11a〔R10aおよびR11aは独立して水素、C1-4ア
ルキル、−COR12aまたは−Ｓ（Ｏ）mR13a（ｍ′は前記
のとおりであり、R12aおよびR13aは独立して水素または
C1-4アルキルである）から選択される〕、基−OR14a〔R
14aは水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたC
1-4アルキル、フェニル、ベンジルまたは−COR15a（R
15aは水素またはC1-4アルキルである）である〕から独
立して選択される１〜３の基で場合により置換されてい
る。
好ましくは、R1は、−CN、基−COR2（R2は前記のとお
りである）、基−Ｓ（Ｏ）mR6（ｍおよびR6は前記のと
おりである）、基NR10R11（R10およびR11は前記のとお
りである、ハロまたは基−OR14（R14は前記のとおりで
ある）から独立して選択される１〜３の基で場合により
置換された、C1-4アルキル基またはC2-4アルケニルもし
くはアルキニル基である。
りである）、基−Ｓ（Ｏ）mR6（ｍおよびR6は前記のと
おりである）、基NR10R11（R10およびR11は前記のとお
りである、ハロまたは基−OR14（R14は前記のとおりで
ある）から独立して選択される１〜３の基で場合により
置換された、C1-4アルキル基またはC2-4アルケニルもし
くはアルキニル基である。
最も好ましくは、R1はハロ、基−OR14（R14は前記の
とおりである）または−Ｓ（Ｏ）mR6（およびR6は前記
のとおりである）から独立して選択される１〜３の置換
基で場合により置換されたメチルまたはエチル基であ
る。
とおりである）または−Ｓ（Ｏ）mR6（およびR6は前記
のとおりである）から独立して選択される１〜３の置換
基で場合により置換されたメチルまたはエチル基であ
る。
好ましいグループの化合物は、下記式（IA）の場合 （上記式中R1、R2、ｐおよびｑは前記のとおりである）
である。
である。
好ましくは、R1は非置換であるか、または１つの基だ
けで置換されている。
けで置換されている。
好ましい化合物には： ２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−4,4
−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−４−
オキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−７−（１−イミノエチルアミノ）−５−
オキソ−５−チアヘプタン酸 ２−アミノ−７−（１−イミノエチルアミノ）−5,5
−ジオキソ−５−チアヘプタン酸 ２−アミノ−６−（１−イミノ−２−フルオロエチル
アミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（１−イミノ−２−メトキシエチル
アミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（２−アセトキシ−１−イミノエチ
ルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（２−ベンジルオキシ−１−イミノ
エチルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（２−メチルチオ−１−イミノエチ
ルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−１−イミノエチ
ルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 と、それらのすべての塩、エステル、アミドおよび生理
上許容されるプロドラッグがある。
−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−４−
オキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−７−（１−イミノエチルアミノ）−５−
オキソ−５−チアヘプタン酸 ２−アミノ−７−（１−イミノエチルアミノ）−5,5
−ジオキソ−５−チアヘプタン酸 ２−アミノ−６−（１−イミノ−２−フルオロエチル
アミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（１−イミノ−２−メトキシエチル
アミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（２−アセトキシ−１−イミノエチ
ルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（２−ベンジルオキシ−１−イミノ
エチルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（２−メチルチオ−１−イミノエチ
ルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 ２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−１−イミノエチ
ルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 と、それらのすべての塩、エステル、アミドおよび生理
上許容されるプロドラッグがある。
特に好ましいのは、２−アミノ−６−（１−イミノエ
チルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸お
よび２−アミノ−６−（１−イミノ−２−フルオロエチ
ルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸であ
る。好ましくは、化合物はＲ配置である。
チルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸お
よび２−アミノ−６−（１−イミノ−２−フルオロエチ
ルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸であ
る。好ましくは、化合物はＲ配置である。
式（Ｉ）の化合物には様々な基の正確な意味に依存し
て分子中にいくつかの不斉中心を含んでおり、式（Ｉ）
にはすべての可能な異性体を含んでいる。式（Ｉ）の化
合物はすべて 基に不斉中心を含み、アルギニンの天然Ｌまたは（Ｓ）
キラルが好ましいが、その式には個別にまたは何らかの
割合で混合されたすべての可能な異性体を含んでいる。
て分子中にいくつかの不斉中心を含んでおり、式（Ｉ）
にはすべての可能な異性体を含んでいる。式（Ｉ）の化
合物はすべて 基に不斉中心を含み、アルギニンの天然Ｌまたは（Ｓ）
キラルが好ましいが、その式には個別にまたは何らかの
割合で混合されたすべての可能な異性体を含んでいる。
本発明の１つの態様では、下記式（IB）の化合物 （上記式中R1はC1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、C
2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアル
キル基またはC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基であ
り、ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１
である）および塩と、その薬学上許容されるエステルお
よびアミドを提供する。
2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアル
キル基またはC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基であ
り、ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１
である）および塩と、その薬学上許容されるエステルお
よびアミドを提供する。
本発明のもう１つの態様では、下記式（IC）の化合物 〔上記式中ｎは０または１、ｐは２または３、ｑは１ま
たは２であり、R1はC1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基またはC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基で
あり、各々−CN、−NO2、基−COR2〔R2は水素、C1-6ア
ルキル、−OR3（R3は水素またはC1-6アルキルである）
またはNR4R5（R4およびR5は独立して水素またはC1-6ア
ルキルから選択される）である〕、基−Ｓ（Ｏ）mR
6〔ｍは０、１または２であり、R6は水素、C1-6アルキ
ル、ヒドロキシまたはNR7R8（R7およびR8は独立して水
素またはC1-6アルキルである）である〕、基PO（OR9）
２（R9は水素またはC1-6アルキルである）、基NR10R11
〔R10およびR11は独立して水素、C1-6アルキル、 −COR12（R12は水素またはC1-6アルキルである）または
−Ｓ（Ｏ）ｍ′R13（ｍ′は０、１または２であり、R13
は水素またはC1-6アルキルである）から選択される〕、
ハロ、または基−OR14〔R14は水素、場合により１〜３
のハロ原子で置換されたC1-6アルキル、C6-10アリール
または−COR15（R15は水素またはC1-6アルキルである）
である〕から独立して選択される１〜３の基で置換され
ている〕と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび
生理上許容されるプロドラッグを提供する。
たは２であり、R1はC1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基またはC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基で
あり、各々−CN、−NO2、基−COR2〔R2は水素、C1-6ア
ルキル、−OR3（R3は水素またはC1-6アルキルである）
またはNR4R5（R4およびR5は独立して水素またはC1-6ア
ルキルから選択される）である〕、基−Ｓ（Ｏ）mR
6〔ｍは０、１または２であり、R6は水素、C1-6アルキ
ル、ヒドロキシまたはNR7R8（R7およびR8は独立して水
素またはC1-6アルキルである）である〕、基PO（OR9）
２（R9は水素またはC1-6アルキルである）、基NR10R11
〔R10およびR11は独立して水素、C1-6アルキル、 −COR12（R12は水素またはC1-6アルキルである）または
−Ｓ（Ｏ）ｍ′R13（ｍ′は０、１または２であり、R13
は水素またはC1-6アルキルである）から選択される〕、
ハロ、または基−OR14〔R14は水素、場合により１〜３
のハロ原子で置換されたC1-6アルキル、C6-10アリール
または−COR15（R15は水素またはC1-6アルキルである）
である〕から独立して選択される１〜３の基で置換され
ている〕と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび
生理上許容されるプロドラッグを提供する。
“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨード、好ましくはフルオロを意味する。
はヨード、好ましくはフルオロを意味する。
適切な塩には有機および無機酸の双方で形成されたも
のを含む。このような酸付加塩は通常薬学上許容される
が、薬学上許容されない塩は本化合物の製造および精製
に有用かもしれない。このため、好ましい塩には塩酸、
臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、
ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、ショ
ウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成さ
れるものがある。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基の
形の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより製
造できる。
のを含む。このような酸付加塩は通常薬学上許容される
が、薬学上許容されない塩は本化合物の製造および精製
に有用かもしれない。このため、好ましい塩には塩酸、
臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、
ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、ショ
ウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成さ
れるものがある。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基の
形の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより製
造できる。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されるエスエルおよび
アミドは、−CO2R3（R3は例えばC1-6アルキル、アリー
ルまたはアリールC1-3アルキルである）または−COR
4（R4は適切な天然または合成アミノ酸の残基である）
で置換れた酸基を有する。
アミドは、−CO2R3（R3は例えばC1-6アルキル、アリー
ルまたはアリールC1-3アルキルである）または−COR
4（R4は適切な天然または合成アミノ酸の残基である）
で置換れた酸基を有する。
生理上許容されるプロドラッグという用語は、例えば
体内で変換されうることにより式（Ｉ）の遊離化合物と
同様の生理機能を有する、式（Ｉ）の化合物の誘導体を
意味する。このようなプロドラッグはそれら自体で活性
を有していても、またはそうでなくてもよい。
体内で変換されうることにより式（Ｉ）の遊離化合物と
同様の生理機能を有する、式（Ｉ）の化合物の誘導体を
意味する。このようなプロドラッグはそれら自体で活性
を有していても、またはそうでなくてもよい。
本発明の別な面では、医学上の用途、特にNOシンター
ゼの作用によるＬ−アルギニンからのNO産生の阻害が有
利である症状、更に具体的にはeNOSによる産生よりiNOS
イソ酵素によるNO産生をより阻害すると有利である症状
の治療用に、前記のような式（Ｉ）の化合物とそのすべ
ての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロ
ドラッグを提供する。
ゼの作用によるＬ−アルギニンからのNO産生の阻害が有
利である症状、更に具体的にはeNOSによる産生よりiNOS
イソ酵素によるNO産生をより阻害すると有利である症状
の治療用に、前記のような式（Ｉ）の化合物とそのすべ
ての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロ
ドラッグを提供する。
別な面によれば、本発明はNOシンターゼの作用、更に
具体的にはiNOSの作用によるアルギニンからのNO産生の
阻害が有利である症状の治療用薬剤の製造に関する、式
（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドお
よび生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
具体的にはiNOSの作用によるアルギニンからのNO産生の
阻害が有利である症状の治療用薬剤の製造に関する、式
（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドお
よび生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
別な面において、敗血症性ショック、あるいは激症肝
不全、またはTNF、IL−１およびIL−２のようなサイト
カインでの治療またはサイトカイン誘導剤、例えば5,6
ジメチルキサンテノン酢酸での治療に起因するショック
のような、iNOSによるNOの過剰産生から生じるショック
状態の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あ
るいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容され
るプロドラッグの使用が提供される。
不全、またはTNF、IL−１およびIL−２のようなサイト
カインでの治療またはサイトカイン誘導剤、例えば5,6
ジメチルキサンテノン酢酸での治療に起因するショック
のような、iNOSによるNOの過剰産生から生じるショック
状態の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あ
るいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容され
るプロドラッグの使用が提供される。
本発明のもう１つの面では、関節炎のような炎症症状
の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるい
はその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプ
ロドラッグの使用を提供する。
の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるい
はその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプ
ロドラッグの使用を提供する。
その他には、前記のような式（Ｉ）の化合物あるいは
その塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロ
ドラッグの薬学上有効な量を治療の必要な哺乳動物に投
与することからなる、NOシンターゼの作用、特にiNOSに
よりＬ−アルギニンからのNO産生の阻害が有利である症
状の治療法が提供される。
その塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロ
ドラッグの薬学上有効な量を治療の必要な哺乳動物に投
与することからなる、NOシンターゼの作用、特にiNOSに
よりＬ−アルギニンからのNO産生の阻害が有利である症
状の治療法が提供される。
iNOSの選択的阻害が有利である他の症状には、広範囲
の自己免疫および／または炎症患者、例えば関節（例え
ば、リウマチ様関節炎、骨関節炎）、胃腸管（例えば、
潰瘍性大腸炎および他の炎症性腸疾患、感染に起因する
胃炎および粘膜炎症、非ステロイド系抗炎症剤により誘
発された腸症）、肺臓（成人呼吸障害症候群、喘息）、
心臓、（心筋炎）、神経組織（例えば、多発性硬化
症）、膵臓（例えば、真性糖尿病）、肝臓（例えば、支
給体腎炎）、皮膚（例えば、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹）、
並びに移植臓器（拒絶）および多臓器疾患（例えば、全
身性紅斑性狼瘡）の症状がある。更に、アテローム性動
脈硬化症ではiNOSによるNOの過剰生産の証拠がある。し
たがって、本発明の更に別な面では、上記症状を治療す
る上で有用な薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あ
るいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容され
るプロドラッグの使用を提供する。
の自己免疫および／または炎症患者、例えば関節（例え
ば、リウマチ様関節炎、骨関節炎）、胃腸管（例えば、
潰瘍性大腸炎および他の炎症性腸疾患、感染に起因する
胃炎および粘膜炎症、非ステロイド系抗炎症剤により誘
発された腸症）、肺臓（成人呼吸障害症候群、喘息）、
心臓、（心筋炎）、神経組織（例えば、多発性硬化
症）、膵臓（例えば、真性糖尿病）、肝臓（例えば、支
給体腎炎）、皮膚（例えば、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹）、
並びに移植臓器（拒絶）および多臓器疾患（例えば、全
身性紅斑性狼瘡）の症状がある。更に、アテローム性動
脈硬化症ではiNOSによるNOの過剰生産の証拠がある。し
たがって、本発明の更に別な面では、上記症状を治療す
る上で有用な薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あ
るいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容され
るプロドラッグの使用を提供する。
nNOSおよび／またはiNOSの阻害は、このイソ酵素によ
るNOの過剰産生による神経系の患者の治療、特に脳虚血
の治療に効果がある。他の疾患にはCNS外傷、てんか
ん、エイズ痴呆、慢性神経変性疾患および慢性痛と、非
アドレナリン作動性非コリン作動性神経が関与する症状
は、例えば持続勃起、肥満および過食症がある。したが
って、本発明は上記症状を治療する上で有用な薬剤の製
造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステ
ル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用
も提供する。
るNOの過剰産生による神経系の患者の治療、特に脳虚血
の治療に効果がある。他の疾患にはCNS外傷、てんか
ん、エイズ痴呆、慢性神経変性疾患および慢性痛と、非
アドレナリン作動性非コリン作動性神経が関与する症状
は、例えば持続勃起、肥満および過食症がある。したが
って、本発明は上記症状を治療する上で有用な薬剤の製
造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステ
ル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用
も提供する。
更に、ONシンターゼの阻害は、HIV感染に伴う白血球
減少を防止し、放射線療法中における腫瘍の放射性感受
性を増加させ、腫瘍増殖および転移を抑制する上で効果
があるかもしれない。
減少を防止し、放射線療法中における腫瘍の放射性感受
性を増加させ、腫瘍増殖および転移を抑制する上で効果
があるかもしれない。
iNOSおよびnNOS双方の阻害は、双方のイソ酵素が役割
を果たすある症状、例えば脳虚血のようなCNS症状の治
療にも有効かもしれない。
を果たすある症状、例えば脳虚血のようなCNS症状の治
療にも有効かもしれない。
本明細書で用いられる患者の“治療”への言及は予防
を含めた意味であり、“哺乳動物”という用語はヒトま
たは動物を含めた意味である。
を含めた意味であり、“哺乳動物”という用語はヒトま
たは動物を含めた意味である。
NOシンターゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物とその
すべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容される
プロドラッグの活性は、後で記載される方法に従い、単
離されたヒトまたはげっ歯動物酵素、ラット大動脈リン
グを用いて、あるいはマウスにおいてインビボで調べる
ことができる。
すべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容される
プロドラッグの活性は、後で記載される方法に従い、単
離されたヒトまたはげっ歯動物酵素、ラット大動脈リン
グを用いて、あるいはマウスにおいてインビボで調べる
ことができる。
式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミ
ドおよび生理上許容されるプロドラッグはそのまま投与
することができるが、医薬処方物としてそれらを供与す
ることが好ましい。別な面によれば、本発明は、式
（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドお
よび生理上許容されるプロドラッグを、そのための１種
以上の薬学上許容されるキャリアおよび場合により１種
以上の他の治療成分と一緒に含んでなる、医学処方物を
提供する。キャリアは、処方の他の成分と適合して、そ
のレシピエントに有害でないという意味で“許容”され
ねばならない。
ドおよび生理上許容されるプロドラッグはそのまま投与
することができるが、医薬処方物としてそれらを供与す
ることが好ましい。別な面によれば、本発明は、式
（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドお
よび生理上許容されるプロドラッグを、そのための１種
以上の薬学上許容されるキャリアおよび場合により１種
以上の他の治療成分と一緒に含んでなる、医学処方物を
提供する。キャリアは、処方の他の成分と適合して、そ
のレシピエントに有害でないという意味で“許容”され
ねばならない。
処方物には経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈
内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、口
腔、舌下および眼内を含む）投与に適したものがある
が、最も適切な経路は例えばレシピエントの症状および
障害に依存する。処方物は好ましくは単位剤形で与えら
れ、調剤業界で周知の方法により製造される。すべての
方法では、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステ
ル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグ（“活
性成分”）を１種以上の補助成分からなるキャリアと混
合する工程を含んでいる。一般的に、処方物は活性成分
を液体キャリアもしくは微細固体キャリアまたは双方と
均一かつ完全に混合し、その後必要であれば製品を望ま
しい処方物に成形することにより製造される。
内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、口
腔、舌下および眼内を含む）投与に適したものがある
が、最も適切な経路は例えばレシピエントの症状および
障害に依存する。処方物は好ましくは単位剤形で与えら
れ、調剤業界で周知の方法により製造される。すべての
方法では、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステ
ル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグ（“活
性成分”）を１種以上の補助成分からなるキャリアと混
合する工程を含んでいる。一般的に、処方物は活性成分
を液体キャリアもしくは微細固体キャリアまたは双方と
均一かつ完全に混合し、その後必要であれば製品を望ま
しい処方物に成形することにより製造される。
経口投与に適した本発明の処方物は、各々が既定量の
活性成分を含有したカプセル、カシェ剤または錠剤のよ
うな別個の単位として、粉末または顆粒として、水性液
体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、ある
いは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマ
ルジョンとして供給してよい。活性成分はボーラス、舐
剤またはペーストとして供給してもよい。
活性成分を含有したカプセル、カシェ剤または錠剤のよ
うな別個の単位として、粉末または顆粒として、水性液
体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、ある
いは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマ
ルジョンとして供給してよい。活性成分はボーラス、舐
剤またはペーストとして供給してもよい。
錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に圧縮ま
たは成形により作られる。圧縮錠剤は、場合により結合
剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢、界面活性または分散
剤と混和された、粉末または顆粒のような易流動形で活
性成分を適切な機械で圧縮することにより製造される。
成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の
混合物を適切な機械で成形することにより作られる。錠
剤は場合によりコーティングまたはスコアリングして、
活性成分の緩徐または制御放出を行えるように処方して
もよい。
たは成形により作られる。圧縮錠剤は、場合により結合
剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢、界面活性または分散
剤と混和された、粉末または顆粒のような易流動形で活
性成分を適切な機械で圧縮することにより製造される。
成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の
混合物を適切な機械で成形することにより作られる。錠
剤は場合によりコーティングまたはスコアリングして、
活性成分の緩徐または制御放出を行えるように処方して
もよい。
非経口投与用の処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静
菌剤と、処方物をレシピエントの血液と等張にさせる溶
質を含有した水性および非水性減菌注射溶液；懸濁剤お
よび増粘剤を含有した水性および非水性減菌懸濁液があ
る。処方物は単位用量またはマルチ用量容器、例えば密
封アンプルおよびバイアルで供給され、使用直前に減菌
液体キャリア、例えば塩水また注射用水の添加だけを要
するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよ
い。即席注射溶液および懸濁液は既に記載された種類の
減菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。
菌剤と、処方物をレシピエントの血液と等張にさせる溶
質を含有した水性および非水性減菌注射溶液；懸濁剤お
よび増粘剤を含有した水性および非水性減菌懸濁液があ
る。処方物は単位用量またはマルチ用量容器、例えば密
封アンプルおよびバイアルで供給され、使用直前に減菌
液体キャリア、例えば塩水また注射用水の添加だけを要
するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよ
い。即席注射溶液および懸濁液は既に記載された種類の
減菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。
直腸投与用の処方物は、カカオ脂またはポリエチレン
グリコールのような通常のキャリアで坐剤として供給さ
れる。
グリコールのような通常のキャリアで坐剤として供給さ
れる。
口内、例えば口腔または舌下で局所投与用の処方物に
は、スクロースおよびアラビアまたはトラガカントゴム
のようなフレーバーベース中に活性成分を含んだロゼン
ジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよ
びアラビアゴムのようなベース中に活性成分を含んだ香
錠がある。
は、スクロースおよびアラビアまたはトラガカントゴム
のようなフレーバーベース中に活性成分を含んだロゼン
ジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよ
びアラビアゴムのようなベース中に活性成分を含んだ香
錠がある。
好ましい単位用量処方物は、以下で記載されるような
有効用量またはその適切なフラクションの活性成分を含
有したものである。
有効用量またはその適切なフラクションの活性成分を含
有したものである。
特に上記された成分に加えて、本発明の処方物は問題
の処方物のタイプに関して当業者で慣用的な他の剤、例
えば経口投与に適したもの、香味剤を含有してもよいと
理解されるべきである。
の処方物のタイプに関して当業者で慣用的な他の剤、例
えば経口投与に適したもの、香味剤を含有してもよいと
理解されるべきである。
本発明の化合物は0.1〜1500mg/kg/日、好ましくは0.1
〜500mg/kg/日の用量で経口または注射により投与され
る。成人の用量範囲は、通常5mg〜35g/日、好ましくは5
mg〜2g/日である。別個な単位で供される錠剤または他
の供給形は、好ましくはこのような投薬でまたその多数
回投与分として有効な本発明の化合物の量を含有し、そ
の単位では５〜500mg、通常約10〜200mgを含有してい
る。
〜500mg/kg/日の用量で経口または注射により投与され
る。成人の用量範囲は、通常5mg〜35g/日、好ましくは5
mg〜2g/日である。別個な単位で供される錠剤または他
の供給形は、好ましくはこのような投薬でまたその多数
回投与分として有効な本発明の化合物の量を含有し、そ
の単位では５〜500mg、通常約10〜200mgを含有してい
る。
本発明の化合物は、１種以上の他の活性成分と組み合
わせて投与してもよい。同時投与に適したこのような他
の活性成分は医者に明らかであるが、例えばコルチコス
テロイド、例えばメチルプレドニゾロンのような抗炎症
剤である。式（Ｉ）の化合物はＬ−アルギニンに関する
競合的阻害剤であり、そのため高いＬ−アルギニン含有
量を有する製品（例えば、完全非経口栄養法）で患者を
同時に治療することは勿論適切でない。
わせて投与してもよい。同時投与に適したこのような他
の活性成分は医者に明らかであるが、例えばコルチコス
テロイド、例えばメチルプレドニゾロンのような抗炎症
剤である。式（Ｉ）の化合物はＬ−アルギニンに関する
競合的阻害剤であり、そのため高いＬ−アルギニン含有
量を有する製品（例えば、完全非経口栄養法）で患者を
同時に治療することは勿論適切でない。
式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミ
ドおよび生理上許容されるプロドラッグは、好ましくは
経口でまたは注射（静脈内または皮下）により投与され
る。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の責任
である。しかしながら、用いられる用量は患者の年齢お
よび性別、治療されるその障害とその重篤度を含めたい
くつかのファクターに依存する。投与経路も症状および
その重篤度に応じて変わる。
ドおよび生理上許容されるプロドラッグは、好ましくは
経口でまたは注射（静脈内または皮下）により投与され
る。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の責任
である。しかしながら、用いられる用量は患者の年齢お
よび性別、治療されるその障害とその重篤度を含めたい
くつかのファクターに依存する。投与経路も症状および
その重篤度に応じて変わる。
式（Ｉ）の化合物は新規であり、したがって本発明の
別な面ではその製造法を提供する。
別な面ではその製造法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は以下のようにして製造できる： （ａ）下記式（II）の化合物の酸化： 酸化は当業者で知られる方法、例えば過塩素酸中30％過
酸化水素および0.5Mモリブデン酸アンモニウムのような
酸素に富む化合物との処理により行われる。
酸化水素および0.5Mモリブデン酸アンモニウムのような
酸素に富む化合物との処理により行われる。
式（II）の化合物は、下記式（III）のアミノ酸： またはその保護誘導体と下記式（IV）の化合物： （上記式中Ｌは脱離基であり、R1、ｐおよびｑは前記の
とおりである）との反応、その後存在する保護基の除去
により製造される。
とおりである）との反応、その後存在する保護基の除去
により製造される。
適切な脱離基Ｌには−OR5および−SR5があり、ここで
R5は低級アルキル基、例えばC1-4アルキル、好ましくは
メチルまたはエチルである。
R5は低級アルキル基、例えばC1-4アルキル、好ましくは
メチルまたはエチルである。
式（III）の化合物はアミノ酸官能基が適切な保護基
で保護された形で通常用いられ、この関係についてはT.
W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organ
ic Synthesis,2nd Edition,John Wiley and Sons Inc.,
1991を参考にすることができる。次いで保護基は式（I
I）の化合物を作るための工程の最終段階として常法
（前掲）で除去できる。例えば、アミノ酸官能基は銅塩
として保護でき、脱保護は反応混合物から無機イオンを
除去するために用いられるイオン交換カラムで行える。
で保護された形で通常用いられ、この関係についてはT.
W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organ
ic Synthesis,2nd Edition,John Wiley and Sons Inc.,
1991を参考にすることができる。次いで保護基は式（I
I）の化合物を作るための工程の最終段階として常法
（前掲）で除去できる。例えば、アミノ酸官能基は銅塩
として保護でき、脱保護は反応混合物から無機イオンを
除去するために用いられるイオン交換カラムで行える。
式（IV）の化合物は、遊離塩基の形でまたは酸付加
塩、例えば塩酸またはヨウ化水素酸塩として使用でき
る。
塩、例えば塩酸またはヨウ化水素酸塩として使用でき
る。
反応は、通常塩基、例えば水酸化ナトリウムのような
水酸化アルカリ金属の存在下適切な溶媒中、好ましくは
約９〜11のpHで、通常０℃〜溶媒の還流温度以内、好ま
しくは０〜50℃の温度で行われる。好ましい溶媒は水で
あるが、反応は低級アルコール、例えばメタノールもし
くはエタノール、またはアミド、例えばジメチルホルム
アミドのような極性溶媒中単独でまたは水と混合して行
ってもよく、これはある環境下で有利である。
水酸化アルカリ金属の存在下適切な溶媒中、好ましくは
約９〜11のpHで、通常０℃〜溶媒の還流温度以内、好ま
しくは０〜50℃の温度で行われる。好ましい溶媒は水で
あるが、反応は低級アルコール、例えばメタノールもし
くはエタノール、またはアミド、例えばジメチルホルム
アミドのような極性溶媒中単独でまたは水と混合して行
ってもよく、これはある環境下で有利である。
式（III）の化合物は一般的に知られる化合物であ
り、公知の手法で適切な保護誘導体に変換することがで
きる。式（IV）のイミデートおよびチオイミデート（Ｌ
は各々−OR5および−SR5である）も一般的に知られる化
合物であり、このような化合物と一級アミンとの反応
は、例えばThe Chemistry of Amidines and Imidates,V
ol.2,Eds.Saul Patai and Zvi Rappaport,John Wiley a
nd Sons Inc.,1991に記載されている。
り、公知の手法で適切な保護誘導体に変換することがで
きる。式（IV）のイミデートおよびチオイミデート（Ｌ
は各々−OR5および−SR5である）も一般的に知られる化
合物であり、このような化合物と一級アミンとの反応
は、例えばThe Chemistry of Amidines and Imidates,V
ol.2,Eds.Saul Patai and Zvi Rappaport,John Wiley a
nd Sons Inc.,1991に記載されている。
（ｂ）下記式（Ｖ）の化合物の脱保護： （上記式中R1、ｎ、ｐおよびｑは前記のとおりであり、
Ｑは水素またはカルボキシル保護基であり、Ｑ′は保護
基である）。その後式（Ｉ）の他の化合物への変換。適
切な保護基の例にはtert−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、アルキル、tert−ブチル、ベンジ
ル等がある。用いられる他の適切に基は当業者に知られ
ている。保護基が酸不安定であるとき、例えばＱがアル
キルである場合、反応は酸加水分解により、例えば−５
〜100℃の極端でない温度、好ましくは室温でジオキサ
ン中塩化水素、氷酢酸中HBr/酢酸またはジクロロメタン
中トリフルオロ酢酸との反応により行われる。保護基、
例えばベンジルオキシカルボニルが水素化分解により開
裂される場合、脱保護は触媒、例えばパラジウム／炭に
より水素を用いて行われる。
Ｑは水素またはカルボキシル保護基であり、Ｑ′は保護
基である）。その後式（Ｉ）の他の化合物への変換。適
切な保護基の例にはtert−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、アルキル、tert−ブチル、ベンジ
ル等がある。用いられる他の適切に基は当業者に知られ
ている。保護基が酸不安定であるとき、例えばＱがアル
キルである場合、反応は酸加水分解により、例えば−５
〜100℃の極端でない温度、好ましくは室温でジオキサ
ン中塩化水素、氷酢酸中HBr/酢酸またはジクロロメタン
中トリフルオロ酢酸との反応により行われる。保護基、
例えばベンジルオキシカルボニルが水素化分解により開
裂される場合、脱保護は触媒、例えばパラジウム／炭に
より水素を用いて行われる。
式（Ｖ）の化合物は、下記式（VI）の化合物： （上記式中ｎ、ｐ、ｑおよびＱ′は前記のとおりであ
る）と下記式（VII）の化合物： （上記式中R1は前記のとおりであり、ＹはＯまたはＳで
あり、R16はC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキルまた
はナフチルC1-6アルキル、例えばベンジルである）との
反応により製造される。反応は、適切には極性溶媒、例
えばメタノールまたはエタノールのようなC1-6アルコー
ル中−50〜150℃の極端でない温度、例えば室温のよう
な−５〜50℃で行われる。
る）と下記式（VII）の化合物： （上記式中R1は前記のとおりであり、ＹはＯまたはＳで
あり、R16はC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキルまた
はナフチルC1-6アルキル、例えばベンジルである）との
反応により製造される。反応は、適切には極性溶媒、例
えばメタノールまたはエタノールのようなC1-6アルコー
ル中−50〜150℃の極端でない温度、例えば室温のよう
な−５〜50℃で行われる。
式（VI）の中間体および遊離アミノ基が保護されてい
るその誘導体は新規であり、したがって、本発明の別な
面を形成している。特に好ましい中間体はｔ−ブチル−
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサ
ノエートである。
るその誘導体は新規であり、したがって、本発明の別な
面を形成している。特に好ましい中間体はｔ−ブチル−
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサ
ノエートである。
ＹがＳである式（VII）のある化合物は新規であり、
後で記載されるように製造される。
後で記載されるように製造される。
式（VI）の化合物は、下記式（VIII）の化合物： （上記式中ｐ、ｑ、ＱおよびＱ′は前記のとおりであ
り、Ｑ″は適切な保護基、例えばベンジルオキシカルボ
ニルである）の酸化、その後保護基Ｑ″の除去により製
造される。酸化反応は当業界で知られる標準方法によ
り、例えばTet,Lett.（1981）22（14）,1287に記載され
た方法に従い、またはスルホキシド生成物を得るｍ−ク
ロロ過安息香酸との反応、その後スルホン生成物が必要
ならば“オキソン（Oxone）”との反応により行われ
る。反応は、適切には極性溶媒、例えば水またはエタノ
ールのような低級アルコール、またはそれらの混合液中
で行われる。
り、Ｑ″は適切な保護基、例えばベンジルオキシカルボ
ニルである）の酸化、その後保護基Ｑ″の除去により製
造される。酸化反応は当業界で知られる標準方法によ
り、例えばTet,Lett.（1981）22（14）,1287に記載され
た方法に従い、またはスルホキシド生成物を得るｍ−ク
ロロ過安息香酸との反応、その後スルホン生成物が必要
ならば“オキソン（Oxone）”との反応により行われ
る。反応は、適切には極性溶媒、例えば水またはエタノ
ールのような低級アルコール、またはそれらの混合液中
で行われる。
保護基の除去は当業者に知られる標準方法により、例
えば10％パラジウム炭のような適切な触媒の存在下でメ
タノールのようなアルコール中ギ酸を用いて、例えば触
媒移動水素添加条件で行われる。
えば10％パラジウム炭のような適切な触媒の存在下でメ
タノールのようなアルコール中ギ酸を用いて、例えば触
媒移動水素添加条件で行われる。
式（VIII）の化合物は、下記反応により製造される： （ｉ）下記式の化合物： （上記式中ｑは前記のとおりであり、Ｍ＋は適切なカチ
オン、例えばNa+である）と下記式（Ｘ）の化合物： （上記式中ｐおよびＱ″は前記のとおりであり、R17はC
1-6アルキル基またはアリール基である）との反応、そ
の後保護基ＱおよびＱ′でのカルボキシおよびアミノ基
の保護、あるいはその逆 式（IX）の化合物は通常単離されず、下記式（XI）の
化合物： （上記式中ｑは前記のとおりである）の還元開裂により
製造される。
オン、例えばNa+である）と下記式（Ｘ）の化合物： （上記式中ｐおよびＱ″は前記のとおりであり、R17はC
1-6アルキル基またはアリール基である）との反応、そ
の後保護基ＱおよびＱ′でのカルボキシおよびアミノ基
の保護、あるいはその逆 式（IX）の化合物は通常単離されず、下記式（XI）の
化合物： （上記式中ｑは前記のとおりである）の還元開裂により
製造される。
開裂は当業者で知られる方法により、例えば−78〜０
℃の温度で、好ましくは約−40℃で液体アンモニア中ナ
トリウムの使用により行われる。
℃の温度で、好ましくは約−40℃で液体アンモニア中ナ
トリウムの使用により行われる。
式（IX）の化合物は、下記式（XII）の化合物： の適切な無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムでの処理
により形成してもよい。反応は適切な溶媒、例えばDMF
中で行われる。
により形成してもよい。反応は適切な溶媒、例えばDMF
中で行われる。
（ii）前記のような式（XII）の化合物と適切な有機塩
基、例えばDBUとの反応。反応は０〜100℃の極端ではな
い温度、好ましくは室温において適切な溶媒、例えばト
ルエン中で行われる。
基、例えばDBUとの反応。反応は０〜100℃の極端ではな
い温度、好ましくは室温において適切な溶媒、例えばト
ルエン中で行われる。
式（Ｘ）、（XI）および（XII）の化合物は市販され
ているか、または当業者に容易に知られる方法により製
造される。
ているか、または当業者に容易に知られる方法により製
造される。
ＹがＳである式（VII）のほとんど中間体は新規であ
る。したがって、本発明では下記式（VII′）の中間
体： （上記式中R1およびR16は前記のとおりである）とその
製造方法も更に提供するが、但し： （ａ）式（VII′）の化合物は2,2−ジクロロチオプロピ
オンイミド、ベンジルエステルではなく、 （ｂ）R1はC1-5アルキル、シクロピロピルまたはシクロ
ヘキシルではない。
る。したがって、本発明では下記式（VII′）の中間
体： （上記式中R1およびR16は前記のとおりである）とその
製造方法も更に提供するが、但し： （ａ）式（VII′）の化合物は2,2−ジクロロチオプロピ
オンイミド、ベンジルエステルではなく、 （ｂ）R1はC1-5アルキル、シクロピロピルまたはシクロ
ヘキシルではない。
好ましい中間体には以下がある： Ｓ−ベンジル−２−メトキシチオアセトイミデート Ｓ−ベンジル−２−フルオロチオアセトイミデート Ｓ−（２−ナフチルメチル）−2,2−ジフルオロチオア
セトイミデート Ｓ−（２−ナフチルメチル）−２−チオメチルチオアセ
トイミデート 式（VII′）の中間体は、下記式（XIII）の化合物： と式R16L′、適切にはPhCH2L′の試薬（R16は前記のと
おりであり、Ｌ′は適切な脱離基、例えばクロロのよう
なハロ原子である）との反応により製造される。
セトイミデート Ｓ−（２−ナフチルメチル）−２−チオメチルチオアセ
トイミデート 式（VII′）の中間体は、下記式（XIII）の化合物： と式R16L′、適切にはPhCH2L′の試薬（R16は前記のと
おりであり、Ｌ′は適切な脱離基、例えばクロロのよう
なハロ原子である）との反応により製造される。
式（XIII）の化合物は市販されているか、または当業
者に知られる方法により製造される。
者に知られる方法により製造される。
本発明は下記例により説明される： 中間体Ａ ｔ−ブチル−６−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサノエートギ酸
塩の製造 ５％ギ酸／メタノール（8ml）に溶解されたｔ−ブチ
ル−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘ
キサノエート（152mg）を０℃で５％ギ酸／メタノール
（2ml）中10％Pd/Cの撹拌懸濁液に滴下した。反応混合
物を０℃で１時間、その後室温で１〜２時間撹拌した。
反応混合液をハイフローでロ過し、触媒をメタノール
（25ml）および水（25ml）で洗浄した。濾液を真空下で
1/4容量に濃縮し、水（25ml）で希釈した。このプロセ
スを２回繰返し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を水に
溶解し、凍結乾燥して、灰白色固体物（111mg）を得
た。
アミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサノエートギ酸
塩の製造 ５％ギ酸／メタノール（8ml）に溶解されたｔ−ブチ
ル−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘ
キサノエート（152mg）を０℃で５％ギ酸／メタノール
（2ml）中10％Pd/Cの撹拌懸濁液に滴下した。反応混合
物を０℃で１時間、その後室温で１〜２時間撹拌した。
反応混合液をハイフローでロ過し、触媒をメタノール
（25ml）および水（25ml）で洗浄した。濾液を真空下で
1/4容量に濃縮し、水（25ml）で希釈した。このプロセ
スを２回繰返し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を水に
溶解し、凍結乾燥して、灰白色固体物（111mg）を得
た。
中間体1B Ｓ−ベンジル−２−フルオロチオアセトイミデート臭化
水素酸塩の製造 フルオロチオアセトアミド（3.39g）およびベンジル
ブロミド（6.23g）をクロロホルム（40ml）中窒素下で1
6時間還流した。冷却後、混合液をエーテル（200ml）で
希釈し、得られた橙色固体物を濾取した。固体物を更に
エーテルで洗浄し、真空下P2O5で乾燥させて、望ましい
生成物5.19gを得た。
水素酸塩の製造 フルオロチオアセトアミド（3.39g）およびベンジル
ブロミド（6.23g）をクロロホルム（40ml）中窒素下で1
6時間還流した。冷却後、混合液をエーテル（200ml）で
希釈し、得られた橙色固体物を濾取した。固体物を更に
エーテルで洗浄し、真空下P2O5で乾燥させて、望ましい
生成物5.19gを得た。
下記中間体も同様の方法で製造した： 中間体Ｃ Ｓ−ベンジルチオアセトイミデート塩酸塩（中間体）の
製造 クロロホルム（75ml）中チオアセトアミド（15.0g、
0.20mol）およびベンジルクロリド（25.3g、0.20mol）
の混合液を還流下で90分間加熱した（チオアセトアミド
は溶解するために〜40分間を要した）。次いで反応混合
液を室温まで冷却し、その後０℃で一夜放置したとこ
ろ、無色結晶が表面上に層として生成した。生成物を濾
取し、冷10％エーテル−クロロホルムで洗浄し、吸引乾
燥して、無色プリズム晶として標題化合物（25.55g）を
得た。Mpt＝161−163℃ 臭化水素塩酸を同様の方法により収率85％で得た;Mpt
＝184−186℃分解 例１ ２−アミノ−６−（１−イミノ−２−フルオロエチルア
ミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸二臭化水
素酸塩の製造 （ａ）ｔ−ブチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−６−（１−イミノ−２−フルオロエチルアミノ）−4,
4−ジオキソ−４−チオヘキサン酸臭化水素酸塩 ０℃でエタノール（10ml）中中間体Ａ（609mg）に中
間体1B（407mg）を一度に加えた。混合液を０℃で１時
間、その後室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去
し、残渣を水とエーテルに分配した。水層をエーテルで
更に２回洗浄し、その後真空下で濃縮した。残留ゴム状
物をシリカでカラムクロマトグラフィーによりジクロロ
メタン−メタノール（8:1）で溶出させて精製し、無色
胞状物（317mg）を得た。
製造 クロロホルム（75ml）中チオアセトアミド（15.0g、
0.20mol）およびベンジルクロリド（25.3g、0.20mol）
の混合液を還流下で90分間加熱した（チオアセトアミド
は溶解するために〜40分間を要した）。次いで反応混合
液を室温まで冷却し、その後０℃で一夜放置したとこ
ろ、無色結晶が表面上に層として生成した。生成物を濾
取し、冷10％エーテル−クロロホルムで洗浄し、吸引乾
燥して、無色プリズム晶として標題化合物（25.55g）を
得た。Mpt＝161−163℃ 臭化水素塩酸を同様の方法により収率85％で得た;Mpt
＝184−186℃分解 例１ ２−アミノ−６−（１−イミノ−２−フルオロエチルア
ミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸二臭化水
素酸塩の製造 （ａ）ｔ−ブチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−６−（１−イミノ−２−フルオロエチルアミノ）−4,
4−ジオキソ−４−チオヘキサン酸臭化水素酸塩 ０℃でエタノール（10ml）中中間体Ａ（609mg）に中
間体1B（407mg）を一度に加えた。混合液を０℃で１時
間、その後室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去
し、残渣を水とエーテルに分配した。水層をエーテルで
更に２回洗浄し、その後真空下で濃縮した。残留ゴム状
物をシリカでカラムクロマトグラフィーによりジクロロ
メタン−メタノール（8:1）で溶出させて精製し、無色
胞状物（317mg）を得た。
（ｂ）２−アミノ−６−（１−イミノ−２−フルオロエ
チルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸二
臭化水素酸塩 ｔ−ブチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６
−（１−イミノ−２−フルオロエチルアミノ）−4,4−
ジオキソ−４−チアヘキサン酸臭化水素酸塩（300mg）
を氷酢酸（4.5ml）に溶解し、冷却しながら酢酸（45％w
/v、1.5ml）中HBrを加えた。次いで混合液を室温で２時
間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水
に溶解した。溶液を真空下で蒸発乾固させ、このプロセ
スを更に２回繰返した。エタノールを残渣に加え、混合
液を真空下で灰白色泡状物に濃縮した。物質を最少の加
温エタノールに溶解して生成物を沈殿させることにより
更に精製して、二水和物として白色吸湿性固体物（220m
g）を得た。
チルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸二
臭化水素酸塩 ｔ−ブチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６
−（１−イミノ−２−フルオロエチルアミノ）−4,4−
ジオキソ−４−チアヘキサン酸臭化水素酸塩（300mg）
を氷酢酸（4.5ml）に溶解し、冷却しながら酢酸（45％w
/v、1.5ml）中HBrを加えた。次いで混合液を室温で２時
間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水
に溶解した。溶液を真空下で蒸発乾固させ、このプロセ
スを更に２回繰返した。エタノールを残渣に加え、混合
液を真空下で灰白色泡状物に濃縮した。物質を最少の加
温エタノールに溶解して生成物を沈殿させることにより
更に精製して、二水和物として白色吸湿性固体物（220m
g）を得た。
下記化合物も同様の方法で製造した： 例４ ２−アミノ−６−（２−ベンジルオキシ−１−イミノエ
チルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸1.6
7塩酸塩0.33臭化水素酸塩の製造 ｔ−ブチル−６−（２−ベンジルオキシ−１−イミノ
エチルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸臭化水素酸塩（0.9
7g）（中間体Ａおよび3Bから例1Aに記載された場合と同
様の方法で製造された）を室温で６時間にわたり4M HC
l/ジオキサン（12ml）中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残留ゴム状物を乾燥エーテル（20ml）で摩砕した。白色
固体物が放置すると徐々に生成した。エーテルをデカン
トし、非常に吸湿性の固体物を新鮮エーテルで洗浄し、
65℃に加温しながら真空下で乾燥させた。
チルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸1.6
7塩酸塩0.33臭化水素酸塩の製造 ｔ−ブチル−６−（２−ベンジルオキシ−１−イミノ
エチルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸臭化水素酸塩（0.9
7g）（中間体Ａおよび3Bから例1Aに記載された場合と同
様の方法で製造された）を室温で６時間にわたり4M HC
l/ジオキサン（12ml）中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残留ゴム状物を乾燥エーテル（20ml）で摩砕した。白色
固体物が放置すると徐々に生成した。エーテルをデカン
トし、非常に吸湿性の固体物を新鮮エーテルで洗浄し、
65℃に加温しながら真空下で乾燥させた。
下記化合物も同様の方法で製造した： 例６ ２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−１−イミノエチル
アミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸1.67塩
酸塩0.33臭化水素酸塩の製造 エタノール（15ml）および水（5ml）の混合物中例４
の化合物（350mg、0.81mmol）を室温および大気圧下で
５％パラジウム炭素（Degussa タイプE101 NO/W、80m
g）により18時間かけて水素添加させた。触媒を濾去
し、水洗した。次いで水素添加は新鮮な触媒（100mg）
を用いて更に18時間繰返した。触媒を濾去し、水洗し、
溶媒を蒸発させた。残留ゴム状物を少量のエタノールで
摩砕したところ、淡黄色固体物が徐々に生成した。エタ
ノールを除去し、非常に吸湿性の固体物を真空下室温で
乾燥させた。収量240mg。
アミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸1.67塩
酸塩0.33臭化水素酸塩の製造 エタノール（15ml）および水（5ml）の混合物中例４
の化合物（350mg、0.81mmol）を室温および大気圧下で
５％パラジウム炭素（Degussa タイプE101 NO/W、80m
g）により18時間かけて水素添加させた。触媒を濾去
し、水洗した。次いで水素添加は新鮮な触媒（100mg）
を用いて更に18時間繰返した。触媒を濾去し、水洗し、
溶媒を蒸発させた。残留ゴム状物を少量のエタノールで
摩砕したところ、淡黄色固体物が徐々に生成した。エタ
ノールを除去し、非常に吸湿性の固体物を真空下室温で
乾燥させた。収量240mg。
例７ ２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−4,4−
ジオキソ−４−チアヘキサン酸の製造 方法Ａ （ａ）Ｓ−〔２−（１−イミノエチルアミノ）エチル〕
システイン Ｓ−（２−アミノエチル）システイン臭化水素酸塩
（12.25g、50mmol）を温水（50ml）に溶解し、塩基性炭
酸銅（5.85g）で処理した。溶液を冷却し、ハイフロー
でロ過し、残渣を水洗した。
ジオキソ−４−チアヘキサン酸の製造 方法Ａ （ａ）Ｓ−〔２−（１−イミノエチルアミノ）エチル〕
システイン Ｓ−（２−アミノエチル）システイン臭化水素酸塩
（12.25g、50mmol）を温水（50ml）に溶解し、塩基性炭
酸銅（5.85g）で処理した。溶液を冷却し、ハイフロー
でロ過し、残渣を水洗した。
銅保護システイン誘導体の青色溶液を撹拌し、10℃に
冷却した。pHを2N水酸化ナトリウムの添加で10〜11に調
整し、その際に塩酸エチルアセトイミデート（9.375g、
75mmol）を少しずつ加えた。温度を室温まで上げ、溶液
を2N塩酸の添加でpH3に調整した。溶液をDowex AG50WX8
カラム（100ml層容量）に適用し、水洗し、0.2Nアンモ
ニウム溶液で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集
め、アンモニア溶液を真空下で蒸発により除去させた。
残留溶液を2N塩酸の添加でpH4に調整した。溶液をロー
タリーエバポレーターで蒸発乾固させて、Ｓ−〔２−
（１−イミノエチルアミノ）エチル〕システイン塩酸塩
3gを得て、真空デシケーターで乾燥させた。
冷却した。pHを2N水酸化ナトリウムの添加で10〜11に調
整し、その際に塩酸エチルアセトイミデート（9.375g、
75mmol）を少しずつ加えた。温度を室温まで上げ、溶液
を2N塩酸の添加でpH3に調整した。溶液をDowex AG50WX8
カラム（100ml層容量）に適用し、水洗し、0.2Nアンモ
ニウム溶液で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集
め、アンモニア溶液を真空下で蒸発により除去させた。
残留溶液を2N塩酸の添加でpH4に調整した。溶液をロー
タリーエバポレーターで蒸発乾固させて、Ｓ−〔２−
（１−イミノエチルアミノ）エチル〕システイン塩酸塩
3gを得て、真空デシケーターで乾燥させた。
（ｂ）２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−
4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 1M過塩素酸（20ml）中Ｓ−〔２−（１−イミノエチル
アミノ）エチル〕システイン（3.25g、10mmol）の溶液
を30％過酸化水素溶液（6.8ml、60mmol）および0.5Mモ
リブデン酸アンモニウム（1ml）で処理した。得られた
反応の温度を水冷により30℃で維持した。反応混合液を
25℃で２時間撹拌し、その後それをAG 1X8（アセテー
ト）イオン交換カラム（50ml、60mmol）に入れた。アミ
ノ酸を水でカラムから溶出させ、溶媒をニンヒドリン陽
性画分から蒸発させて、油状物を得た。油状物をエタノ
ールで処理し、真空下で再蒸発させた。残留油状物（約
4g）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶出
液としてメタノール／アンモニア（9:1）を用いて精製
し、２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−4,
4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸0.8gを得た。
4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸 1M過塩素酸（20ml）中Ｓ−〔２−（１−イミノエチル
アミノ）エチル〕システイン（3.25g、10mmol）の溶液
を30％過酸化水素溶液（6.8ml、60mmol）および0.5Mモ
リブデン酸アンモニウム（1ml）で処理した。得られた
反応の温度を水冷により30℃で維持した。反応混合液を
25℃で２時間撹拌し、その後それをAG 1X8（アセテー
ト）イオン交換カラム（50ml、60mmol）に入れた。アミ
ノ酸を水でカラムから溶出させ、溶媒をニンヒドリン陽
性画分から蒸発させて、油状物を得た。油状物をエタノ
ールで処理し、真空下で再蒸発させた。残留油状物（約
4g）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶出
液としてメタノール／アンモニア（9:1）を用いて精製
し、２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−4,
4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸0.8gを得た。
方法Ｂ （ａ）Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）システイン硫酸塩 液体アンモニア（６）を反応器中で撹拌し、Ｌ−シ
ステイン（300g、1.25mol）慎重に加えて。反応混合液
を１時間撹拌した。ナトリウム（115g、5mol）を２時間
かけて１回に１片ずつ加えた。灰色溶液が生成した。２
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンフェニル
スルホネート（836g、2.5mol）を15分間かけて少しずつ
加えた。反応混合液を一夜還流下でアンモニアと供に撹
拌した。アンモニアは循環をオフに切換えることで蒸発
させた。反応液を一夜放置し、その後水９を加え、反
応液を撹拌しながら40℃に加温した。反応混合液を室温
まで冷却し、ロ過した。濾液を希硫酸で中和した。白色
／黄色固体物を濾去し、真空オーブン中80℃で乾燥させ
た。標題化合物715gを得た。Mpt＝220−221.5℃ （ｂ）Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）−Ｎ−ブチルオキシカルボニルシステイン 無水ブチルオキシカルボニル（24g、0.11mol）をジオ
キサン（400ml）および水（200ml）中微細Ｓ−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）システイン硫酸
塩（39.5g、0.1mol）の撹拌氷冷懸濁液に1 1/2時間かけ
て３回で加え、1M水酸化ナトリウム約200mlの添加でpH
を9.5に調整した。ジオキサンを真空下で除去し、酢酸
エチルを水溶液に加えた。水層を水性硫酸の添加でpH2.
8に調整し、ロ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出液を合わせ、水およびエーテルで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロ過した。溶媒を真
空下で蒸発させて、標題化合物42.95gを得た。
ル）システイン硫酸塩 液体アンモニア（６）を反応器中で撹拌し、Ｌ−シ
ステイン（300g、1.25mol）慎重に加えて。反応混合液
を１時間撹拌した。ナトリウム（115g、5mol）を２時間
かけて１回に１片ずつ加えた。灰色溶液が生成した。２
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンフェニル
スルホネート（836g、2.5mol）を15分間かけて少しずつ
加えた。反応混合液を一夜還流下でアンモニアと供に撹
拌した。アンモニアは循環をオフに切換えることで蒸発
させた。反応液を一夜放置し、その後水９を加え、反
応液を撹拌しながら40℃に加温した。反応混合液を室温
まで冷却し、ロ過した。濾液を希硫酸で中和した。白色
／黄色固体物を濾去し、真空オーブン中80℃で乾燥させ
た。標題化合物715gを得た。Mpt＝220−221.5℃ （ｂ）Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）−Ｎ−ブチルオキシカルボニルシステイン 無水ブチルオキシカルボニル（24g、0.11mol）をジオ
キサン（400ml）および水（200ml）中微細Ｓ−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）システイン硫酸
塩（39.5g、0.1mol）の撹拌氷冷懸濁液に1 1/2時間かけ
て３回で加え、1M水酸化ナトリウム約200mlの添加でpH
を9.5に調整した。ジオキサンを真空下で除去し、酢酸
エチルを水溶液に加えた。水層を水性硫酸の添加でpH2.
8に調整し、ロ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出液を合わせ、水およびエーテルで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロ過した。溶媒を真
空下で蒸発させて、標題化合物42.95gを得た。
（ｃ）Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
Ｎ−ブチルオキシカルボニルシステインtetr−ブチルエ
ステル 乾燥ベンゼン（15ml）中Ｓ−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル）−Ｎ−ブチルオキシカルボニル
システイン（3.98g、10mmol）の溶液を加熱還流し、少
量のベンゼンを留去して、最後の痕跡量の水分を除去し
た。上記溶液に還流下でN,N−ジメチルホルムアミドジt
ert−ブチルアセタール（8.2g、40mmol）を20分間かけ
て滴下した。次いで反応混合液をもはや変化がtlcで観
察されなくなるまで30分間還流下で加熱した。反応混合
液を室温まで冷却し、水（15ml）で処理し、撹拌した。
各相を分離し、有機層を10％KHCO3（３×10ml）および
塩水（２×10ml）で洗浄した。水相を新鮮エーテル−ベ
ンゼン（1:1）（２×15ml）で洗浄し、合わせた抽出液
をNa2SO4で乾燥させ、炭で処理し、ロ過し、蒸発乾固さ
せて、淡黄褐色油状物を得た。粗製物質をSiO2でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより溶出液として65％シク
ロヘキサン−酢酸エチルを用いて精製した。標題生成物
2.56gはほぼ無色の油状物として得た。
Ｎ−ブチルオキシカルボニルシステインtetr−ブチルエ
ステル 乾燥ベンゼン（15ml）中Ｓ−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル）−Ｎ−ブチルオキシカルボニル
システイン（3.98g、10mmol）の溶液を加熱還流し、少
量のベンゼンを留去して、最後の痕跡量の水分を除去し
た。上記溶液に還流下でN,N−ジメチルホルムアミドジt
ert−ブチルアセタール（8.2g、40mmol）を20分間かけ
て滴下した。次いで反応混合液をもはや変化がtlcで観
察されなくなるまで30分間還流下で加熱した。反応混合
液を室温まで冷却し、水（15ml）で処理し、撹拌した。
各相を分離し、有機層を10％KHCO3（３×10ml）および
塩水（２×10ml）で洗浄した。水相を新鮮エーテル−ベ
ンゼン（1:1）（２×15ml）で洗浄し、合わせた抽出液
をNa2SO4で乾燥させ、炭で処理し、ロ過し、蒸発乾固さ
せて、淡黄褐色油状物を得た。粗製物質をSiO2でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより溶出液として65％シク
ロヘキサン−酢酸エチルを用いて精製した。標題生成物
2.56gはほぼ無色の油状物として得た。
（ｄ）２−（ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−4,4−ジオキソ
−４−チアヘキサン酸tert−ブチルエステル ０℃でメタノール（5ml）中Ｓ−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−Ｎ−ブチルオキシカルボニルシ
ステインtert−ブチルエステル（454mg、1.0mmol）に10
分間かけて水（5ml）中“オキソン”（925mg、3.0mmo
l）の溶液を滴下した。添加中ずっと発熱が観察され、
温度を外部氷冷で２℃以下に保った。反応混合液を０℃
で４時間撹拌し、その後10時間かけて15℃まで加温し
た。反応混合液は非常に粘稠であるため、メタノール
（4ml）および水（2ml）を追加して撹拌を容易にさせ
た。水（1.5ml）中“オキソン”（308mg、1.0mmol）を
追加し、混合液を室温で更に14時間撹拌した。次いで反
応混合液をエーテル（３×25ml）で処理し、エーテル溶
液を毎回固体残渣から流し出させた。合わせたエーテル
抽出液をNa2SO4で乾燥させ。ロ過し、蒸発乾固させて、
無色油状物として標題化合物0.428gを得たが、これは急
速に白色固体物に固化した。Mpt＝116−118℃ （ｅ）２−（ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−ア
ミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸tert−ブチ
ルエステル メタノール（5ml）中２−（ブチルオキシカルボニル
アミノ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,
4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸tert−ブチルエステ
ル（200mg）の溶液にPd/C（50％）（Degussa タイプ）
（200mg）を加え、混合液を更に変化が観察されなくな
るまで室温で水素添加させた。次いで反応混合液をハイ
フローのパッドでロ過し、残渣を新鮮メタノール（２×
2ml）で洗浄した。合わせて濾液を蒸発乾固させて、ほ
ぼ無色のガラス状物質として標題化合物119mgを得た。
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−4,4−ジオキソ
−４−チアヘキサン酸tert−ブチルエステル ０℃でメタノール（5ml）中Ｓ−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−Ｎ−ブチルオキシカルボニルシ
ステインtert−ブチルエステル（454mg、1.0mmol）に10
分間かけて水（5ml）中“オキソン”（925mg、3.0mmo
l）の溶液を滴下した。添加中ずっと発熱が観察され、
温度を外部氷冷で２℃以下に保った。反応混合液を０℃
で４時間撹拌し、その後10時間かけて15℃まで加温し
た。反応混合液は非常に粘稠であるため、メタノール
（4ml）および水（2ml）を追加して撹拌を容易にさせ
た。水（1.5ml）中“オキソン”（308mg、1.0mmol）を
追加し、混合液を室温で更に14時間撹拌した。次いで反
応混合液をエーテル（３×25ml）で処理し、エーテル溶
液を毎回固体残渣から流し出させた。合わせたエーテル
抽出液をNa2SO4で乾燥させ。ロ過し、蒸発乾固させて、
無色油状物として標題化合物0.428gを得たが、これは急
速に白色固体物に固化した。Mpt＝116−118℃ （ｅ）２−（ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−ア
ミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸tert−ブチ
ルエステル メタノール（5ml）中２−（ブチルオキシカルボニル
アミノ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,
4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸tert−ブチルエステ
ル（200mg）の溶液にPd/C（50％）（Degussa タイプ）
（200mg）を加え、混合液を更に変化が観察されなくな
るまで室温で水素添加させた。次いで反応混合液をハイ
フローのパッドでロ過し、残渣を新鮮メタノール（２×
2ml）で洗浄した。合わせて濾液を蒸発乾固させて、ほ
ぼ無色のガラス状物質として標題化合物119mgを得た。
（ｆ）２−（ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−
（１−イミノエチルアミノ）4,4−ジオキソ−４−チア
ヘキサン酸tert−ブチルエステル塩酸塩 メタノール（10ml）中２−（ブチルオキシカルボニル
アミノ）−６−アミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘキ
サン酸tert−ブチルエステル（340mg）の溶液に中間体
Ｃ（202mg）を少しずつ加えた。０℃で30分間撹拌した
後、反応混合液を室温まで加温し、その後蒸発乾固させ
た。油状残渣を水（2ml）で処理し、エーテル（４×4m
l）抽出して、ベンジルメルカプタンを除去した。有機
抽出液を新鮮な水（2ml）で洗浄し、合わせた抽出液を
真空下40℃で蒸発させ、無色ガラス状物質として標題化
合物396mgを得た。
（１−イミノエチルアミノ）4,4−ジオキソ−４−チア
ヘキサン酸tert−ブチルエステル塩酸塩 メタノール（10ml）中２−（ブチルオキシカルボニル
アミノ）−６−アミノ−4,4−ジオキソ−４−チアヘキ
サン酸tert−ブチルエステル（340mg）の溶液に中間体
Ｃ（202mg）を少しずつ加えた。０℃で30分間撹拌した
後、反応混合液を室温まで加温し、その後蒸発乾固させ
た。油状残渣を水（2ml）で処理し、エーテル（４×4m
l）抽出して、ベンジルメルカプタンを除去した。有機
抽出液を新鮮な水（2ml）で洗浄し、合わせた抽出液を
真空下40℃で蒸発させ、無色ガラス状物質として標題化
合物396mgを得た。
（ｇ）２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−
4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸二塩酸塩 ジオキサン（15ml）中２−（ブチルオキシカルボニル
アミノ）−６−（１−イミノエチルアミノ）−4,4−ジ
オキソ−４−チオヘキサン酸tert−ブチルエステル塩酸
塩（300mg）の溶液に4N HCl/ジオキサン（10ml）を加
え、混合液を室温で24時間放置させた。次いで反応混合
液を蒸発乾固させ、半固体残渣を水（2ml）で処理し、
蒸発させて、無色ガラス状物質を得た。粗製生成物をSi
O2でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液とし
てCH3CN:CH3CO2H:H2O（5:2:2）を用いて精製し、標題化
合物172.5mgを得た。
4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸二塩酸塩 ジオキサン（15ml）中２−（ブチルオキシカルボニル
アミノ）−６−（１−イミノエチルアミノ）−4,4−ジ
オキソ−４−チオヘキサン酸tert−ブチルエステル塩酸
塩（300mg）の溶液に4N HCl/ジオキサン（10ml）を加
え、混合液を室温で24時間放置させた。次いで反応混合
液を蒸発乾固させ、半固体残渣を水（2ml）で処理し、
蒸発させて、無色ガラス状物質を得た。粗製生成物をSi
O2でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液とし
てCH3CN:CH3CO2H:H2O（5:2:2）を用いて精製し、標題化
合物172.5mgを得た。
例８ ２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−４−オ
キソ−４−チアヘキサン酸の製造 方法Ａ （ａ）Ｓ−〔２−（イミノエチルアミノ）エチル〕シス
テイン Ｓ−〔２−（イミノエチルアミノ）エチル〕システイ
ン（3g、0.0113mol）を例７、方法Ａ、工程（ａ）で前
記された方法に従い製造した。
キソ−４−チアヘキサン酸の製造 方法Ａ （ａ）Ｓ−〔２−（イミノエチルアミノ）エチル〕シス
テイン Ｓ−〔２−（イミノエチルアミノ）エチル〕システイ
ン（3g、0.0113mol）を例７、方法Ａ、工程（ａ）で前
記された方法に従い製造した。
（ｂ）２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミノ）−
４−オキソ−４−チアヘキサン酸 1M塩酸（30ml）中Ｓ−〔２−（イミノエチルアミノ）
エチル〕システイン（3g、0.0113mol）の溶液を撹拌
し、その後30％過酸化水素溶液（1.5ml、11.6mmol）で
処理した。反応混合液を一夜放置し、その後反応液は薄
層クロマトグラフィーにより完了したことが示された。
反応混合物をAG50WX8カラムに入れ、水洗し、0.5Mアン
モニア溶液で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集
め、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノ
ール／アンモニア（9:1）を用いて精製し、２−アミノ
−６−（１−イミノエチルアミノ）−４−オキソ−４−
チアヘキサン酸200mgを得た。
４−オキソ−４−チアヘキサン酸 1M塩酸（30ml）中Ｓ−〔２−（イミノエチルアミノ）
エチル〕システイン（3g、0.0113mol）の溶液を撹拌
し、その後30％過酸化水素溶液（1.5ml、11.6mmol）で
処理した。反応混合液を一夜放置し、その後反応液は薄
層クロマトグラフィーにより完了したことが示された。
反応混合物をAG50WX8カラムに入れ、水洗し、0.5Mアン
モニア溶液で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集
め、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノ
ール／アンモニア（9:1）を用いて精製し、２−アミノ
−６−（１−イミノエチルアミノ）−４−オキソ−４−
チアヘキサン酸200mgを得た。
方法Ｂ （ａ）２−（ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４
−チアヘキサン酸tert−ブチルエステル −２℃でジクロロメチレン（25ml）中Ｓ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ブチルオキシカル
ボニルシステインtert−ブチルエステル（454mg、1.0mm
ol）（例７、方法Ｂ、工程（ａ）〜（ｃ）で前記された
ように製造された）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（42
6mg85％≡2.10mmol）を加えた。やや発熱が観察さ
れ、温度を＋２℃に上げた。次いで反応混合液を０℃で
1 1/2時間撹拌した。１時間後、反応は本質的に完了し
ていた。次いで反応混合物を５％KHCO3（３×25ml）で
抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固
させて、非常に淡い黄褐色油状物を得た。粗製化合物を
SiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液と
して1.25％MeOH−EtOAcを用いて精製し、標題化合物395
gを得た。
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４
−チアヘキサン酸tert−ブチルエステル −２℃でジクロロメチレン（25ml）中Ｓ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ブチルオキシカル
ボニルシステインtert−ブチルエステル（454mg、1.0mm
ol）（例７、方法Ｂ、工程（ａ）〜（ｃ）で前記された
ように製造された）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（42
6mg85％≡2.10mmol）を加えた。やや発熱が観察さ
れ、温度を＋２℃に上げた。次いで反応混合液を０℃で
1 1/2時間撹拌した。１時間後、反応は本質的に完了し
ていた。次いで反応混合物を５％KHCO3（３×25ml）で
抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固
させて、非常に淡い黄褐色油状物を得た。粗製化合物を
SiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液と
して1.25％MeOH−EtOAcを用いて精製し、標題化合物395
gを得た。
（ｂ）２−（ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−4,4−ジオキソ
−４−チアヘキサン酸tert−ブチルエステル 標題化合物を例７、方法Ｂ、工程（ｅ）〜（ｇ）で前
記された場合と同様の方法により製造した。
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−4,4−ジオキソ
−４−チアヘキサン酸tert−ブチルエステル 標題化合物を例７、方法Ｂ、工程（ｅ）〜（ｇ）で前
記された場合と同様の方法により製造した。
例９ 生物活性 精製ヒトNOシンターゼの阻害は、記載されたようにヒ
トnNOS（Furfine et al.（1993）Biochem.32,8512−851
7）、iNOS（Sherman et al.（1993）Bio chem.32,11600
−11605）およびeNOS（Garvey et al.（1994）Arch.Bio
ch.Biophys.,in press）の調製後に調べた。これらの活
性は、30℃で50mMHEPES pH7.0、８μＭテトラヒドロビ
オプテリン、1mM NADPHおよび0.5μＭ〔14C〕−Ｌ−ア
ルギニン（30,000cpm）を含有した反応混合液（100μ
）中において、Schmidt et al.（（1991）Proc.Natl.
Acad.Sci.USA,88,365−369）で記載されたように、シト
ルリンへの〔14C〕−Ｌ−アルギニンの変換によりモニ
ターした。結果は下記表１で示されている。
トnNOS（Furfine et al.（1993）Biochem.32,8512−851
7）、iNOS（Sherman et al.（1993）Bio chem.32,11600
−11605）およびeNOS（Garvey et al.（1994）Arch.Bio
ch.Biophys.,in press）の調製後に調べた。これらの活
性は、30℃で50mMHEPES pH7.0、８μＭテトラヒドロビ
オプテリン、1mM NADPHおよび0.5μＭ〔14C〕−Ｌ−ア
ルギニン（30,000cpm）を含有した反応混合液（100μ
）中において、Schmidt et al.（（1991）Proc.Natl.
Acad.Sci.USA,88,365−369）で記載されたように、シト
ルリンへの〔14C〕−Ｌ−アルギニンの変換によりモニ
ターした。結果は下記表１で示されている。
組換えヒトiNOSの阻害はバキュロウイルス／昆虫細胞
系（Charles et al（1994）In:The Biology of Nitric
Oxide,4,Moncada S.,Feelisch M.,Busse R.and Higgs
E.A.,eds.,Portland Press,London,pp.316−320）で発
現後に調べ、既に記載されたスペクトル測定アッセイに
基づき微量滴定プレートアッセイでNOシンターゼについ
て昆虫サイトソルをアッセイした（Knowles et al（199
0）Biochem.Biophys.Res.Commun.172.1042−1048）。ア
ッセイはHEPES（100mM）、DTT（0.1mM）、テトラヒドロ
ビオプテリン（５μＭ）、NADPH（100μＭ）、ヘモグロ
ビン（５μＭ）、Ｌ−アルギニン（30μＭ）および阻害
剤（０〜300μＭ）を含有した反応混合液中37℃で行
い、405〜420nmで吸光度変化を測定し、15〜30分のイン
キュベート間に定常状態阻害を調べた。結果は下記表２
で示されている。
系（Charles et al（1994）In:The Biology of Nitric
Oxide,4,Moncada S.,Feelisch M.,Busse R.and Higgs
E.A.,eds.,Portland Press,London,pp.316−320）で発
現後に調べ、既に記載されたスペクトル測定アッセイに
基づき微量滴定プレートアッセイでNOシンターゼについ
て昆虫サイトソルをアッセイした（Knowles et al（199
0）Biochem.Biophys.Res.Commun.172.1042−1048）。ア
ッセイはHEPES（100mM）、DTT（0.1mM）、テトラヒドロ
ビオプテリン（５μＭ）、NADPH（100μＭ）、ヘモグロ
ビン（５μＭ）、Ｌ−アルギニン（30μＭ）および阻害
剤（０〜300μＭ）を含有した反応混合液中37℃で行
い、405〜420nmで吸光度変化を測定し、15〜30分のイン
キュベート間に定常状態阻害を調べた。結果は下記表２
で示されている。
ラット大動脈リングでeNOSおよびiNOSのin situ阻害
は、NOシンターゼ阻害に起因するリング張力の増加を測
定することにより評価した。（eNOSを反映する）基礎緊
張の研究では、無傷の内皮細胞のある胸大動脈のリング
を既に記載されたように調製し（Rees et al.（1989）B
r.J.Pharmacol.96,418−424、）、累積濃度曲線を閾値
濃度のフェニレフリンの存在下で各阻害剤について得た
（ED1010nM）。（iNOSを反映する）誘導平滑筋緊張の
研究では、内皮細胞露出リングを既に記載されたように
約ED90でフェニレフリンの存在下で６時間にわたりLPS
（S.Typhosaから0.1μg/ml）に暴露した（Rees et al.
（1990）Biochem.Biophys.Res.Commun.173,541−54
7）。この間に緊張の漸次的減少がiNOS誘導のために起
こった。こうして累積濃度曲線を各阻害剤について得
た。結果は下記表２で示されている。
は、NOシンターゼ阻害に起因するリング張力の増加を測
定することにより評価した。（eNOSを反映する）基礎緊
張の研究では、無傷の内皮細胞のある胸大動脈のリング
を既に記載されたように調製し（Rees et al.（1989）B
r.J.Pharmacol.96,418−424、）、累積濃度曲線を閾値
濃度のフェニレフリンの存在下で各阻害剤について得た
（ED1010nM）。（iNOSを反映する）誘導平滑筋緊張の
研究では、内皮細胞露出リングを既に記載されたように
約ED90でフェニレフリンの存在下で６時間にわたりLPS
（S.Typhosaから0.1μg/ml）に暴露した（Rees et al.
（1990）Biochem.Biophys.Res.Commun.173,541−54
7）。この間に緊張の漸次的減少がiNOS誘導のために起
こった。こうして累積濃度曲線を各阻害剤について得
た。結果は下記表２で示されている。
eNOSおよびiNOSのインビボ阻害は、正常（eNOS）また
は内毒素ショック（iNOS）覚醒マウスで血圧に対する阻
害剤の効果により評価した。雌性CD−１マウス（25−35
g）をインフルオラン（２％）で簡単に麻酔した。カニ
ューレラインを大腿部血管で埋め込み、皮下に通して背
中の上に出し、各々血圧の継続的モニターおよび阻害剤
投与のためにスイベルテザーシステムに接続した。外科
処置から回復後、平均血圧が正常範囲（90〜110mmHg）
にある動物は、更に処置せず（“正常マウス”）または
ショックを誘導させる（“ショックマウス”）リポ多糖
の投与（E.coli 026:B6からのLPS12.5mg/kg、30秒間か
けて静脈内）から７時間後に血圧に対する阻害剤の累積
濃度曲線を得るために用いた。正常マウスは、例７の化
合物は容量範囲１〜1000mg/kgにわたり血圧に効果を有
しなかった。しかしながら、ショックマウスだと、例７
の化合物は正常範囲に十分血圧を戻すことができた。
は内毒素ショック（iNOS）覚醒マウスで血圧に対する阻
害剤の効果により評価した。雌性CD−１マウス（25−35
g）をインフルオラン（２％）で簡単に麻酔した。カニ
ューレラインを大腿部血管で埋め込み、皮下に通して背
中の上に出し、各々血圧の継続的モニターおよび阻害剤
投与のためにスイベルテザーシステムに接続した。外科
処置から回復後、平均血圧が正常範囲（90〜110mmHg）
にある動物は、更に処置せず（“正常マウス”）または
ショックを誘導させる（“ショックマウス”）リポ多糖
の投与（E.coli 026:B6からのLPS12.5mg/kg、30秒間か
けて静脈内）から７時間後に血圧に対する阻害剤の累積
濃度曲線を得るために用いた。正常マウスは、例７の化
合物は容量範囲１〜1000mg/kgにわたり血圧に効果を有
しなかった。しかしながら、ショックマウスだと、例７
の化合物は正常範囲に十分血圧を戻すことができた。
内毒素誘導血圧漏出に関する例７の化合物の効果は、
Laszlo et al（（1994）Brit.J.Pharmacol.111,1309−1
315）に記載されたようにラットで評価した。例７の化
合物は、5mg/kg以内の用量で内毒素と同時に投与された
とき、Ｌ−NMMAのような非選択性阻害剤とは異なり、内
毒素誘導血漿漏出の悪化を起こさなかった。しかしなが
ら、例７の化合物はiNOS依存性遅延血漿漏出を1mg/kgの
ED50で消失させた。
Laszlo et al（（1994）Brit.J.Pharmacol.111,1309−1
315）に記載されたようにラットで評価した。例７の化
合物は、5mg/kg以内の用量で内毒素と同時に投与された
とき、Ｌ−NMMAのような非選択性阻害剤とは異なり、内
毒素誘導血漿漏出の悪化を起こさなかった。しかしなが
ら、例７の化合物はiNOS依存性遅延血漿漏出を1mg/kgの
ED50で消失させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 315/02 Ｃ０７Ｃ 315/02 前置審査 (72)発明者 ソーヤー，デイビッド アラン イギリス国ケント、ベックナム、ラング レー、コート（番地なし) (72)発明者 ノールズ，リチャード グレアム イギリス国ケント、ベックナム、ラング レー、コート（番地なし) (72)発明者 フランツマン，カール ウイトルド イギリス国ケント、ベックナム、ラング レー、コート（番地なし) (72)発明者 ドライスデイル，マーチン ジェイムズ イギリス国ケント、ベックナム、ラング レー、コート（番地なし) (72)発明者 スミス，スティーブン イギリス国ケント、ベックナム、ラング レー、コート（番地なし) (72)発明者 デイビーズ，パトリシア イフェイイン ワ イギリス国ケント、ベックナム、ラング レー、コート（番地なし) (72)発明者 クラーク，ヘレン アリス レベッカ イギリス国ケント、ベックナム、ラング レー、コート（番地なし) (72)発明者 シアラー，バリー ジョージ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、カ リー、ウィンターミスト、ドライブ、 203 (56)参考文献 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 249，Ｎｏ．16，ｐ．5285−5289（1974) Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，Ｖｏｌ．102, ｐ．728−734（1967) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物並びにその塩、エス
テル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグ。 （上記式中、R1はメチルまたはフルオロメチルであ
る。） - 【請求項２】２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミ
ノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸または２−
アミノ−６−（１−イミノ−２−フルオロエチルアミ
ノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸、またはそ
の塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロド
ラッグである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】２−アミノ−６−（１−イミノエチルアミ
ノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸。 - 【請求項４】（Ｒ）−２−アミノ−６−（１−イミノエ
チルアミノ）−4,4−ジオキソ−４−チアヘキサン酸。 - 【請求項５】請求項１〜４のいずれか一項に記載の式
（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドまた
は生理上許容されるプロドラッグを含む、NOシンターゼ
の作用によるアルギニンからの酸性窒素産生の阻害が有
利である症状の治療用医薬組成物。 - 【請求項６】１種以上の他の治療成分を更に含む、請求
項５に記載の医療組成物。 - 【請求項７】請求項１〜４のいずれか一項に記載の式
（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドまた
は生理上許容されるプロドラッグの製造法であって、 （ａ）下記式（II）の化合物の酸化： （上記式中R1はメチルまたはフルオロメチルであ
る。）、または （ｂ）下記式（Ｖ）の化合物の脱保護： （上記式中R1は請求項１のとおりであり、Ｑは水素また
はカルボキシル保護基であり、Ｑ′は保護基である）、 場合によりその後式（Ｉ）の他の化合物への変換 を含む方法。
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