JP2000026402A - 酵素阻害剤の中間体 - Google Patents

酵素阻害剤の中間体

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 誘導性酸化窒素シンターゼの選択阻害剤であ
る。アミジノスルホキシドおよびスルホン誘導体の製造
のための中間体の提供。 【解決手段】 式（VI）の中間体およびその保護誘導
体。 【化１】 （上記式中Ｑは水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｑ′は保護基である）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、アミジノスルホキシドおよびス
ルホン誘導体、それらの製造法、それらを含有した医薬
組成物、並びに治療上におけるそれらの用途、特に誘導
性酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤としてそれらの用
途に関する。
【０００２】アセチルコリンにより起きる血管弛緩は内
皮細胞の存在に依存していて、この活性は内皮細胞由来
弛緩因子（ＥＤＲＦ）と称される不安定体液因子に起因
することが、１９８０年代初期から知られている。血管
拡張剤としての三硝酸グリセリンの活性は１００年以上
にもわたり知られており、ＮＯは亜硝酸アミル、三亜硝
酸グリセリンおよび他のニトロ血管拡張剤の活性成分で
あることが知られている。ＮＯとしてのＥＤＲＦの最近
の確認は、ＮＯが酵素ＮＯシンターゼによりアミノ酸Ｌ
‐アルギニンから合成される生化学経路の発見と同時で
あった。
【０００３】ＮＯは可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の
内在性刺激物質であり、食細胞の細胞毒性および中枢神
経系での細胞間伝達を含めた内皮細胞依存性弛緩に加え
て、いくつかの生物作用に関与している(Moncada et a
l.,Biochemical Pharmacology,38,1709-1715 (1989)お
よびMoncada et al.,Pharmacological Reviews,43,109-
142 (1991)参照）。過剰のＮＯ産生は、敗血症性ショッ
クのような全身性低血圧、あるサイトカインでの治療、
および関節炎のような多くの炎症疾患にかかわる症状を
含めて、いくつかの症状に関与していると、現在考えら
れている。
【０００４】Ｌ‐アルギニンからＮＯの合成はＬ‐アル
ギニンアナログ、ＮＧ‐モノメチル‐Ｌ‐アルギニン
（Ｌ‐ＮＭＭＡ）により阻害でき、敗血症性（毒性）シ
ョックおよび他のタイプの全身性低血圧の治療における
Ｌ‐ＮＭＭＡの治療使用が提案された（ＷＯ９１／０４
２４およびＧＢ‐Ａ‐２２４００４１）。同目的のため
Ｌ‐ＮＭＭＡとは別にある他のＮＯシンターゼ阻害剤の
治療使用も、ＷＯ９１／０４０２４およびＥＰ‐Ａ‐０
４４６６９９で提案されている。
【０００５】下記のようなＮＯシンターゼのイソ酵素に
は少くとも３種あることが、最近明らかになった（Know
les and Moncada,Biochem,J.(1994) 298,249-258参
照）： （ｉ）血管内皮細胞中に存在して、レセプターまたは物
理的刺激に応じてＮＯを放出する、構成的なＣａ++／カ
ルモジュリン依存性酵素（ｅＮＯＳ） （ii）脳および一部の末梢神経系に局在して、レセプタ
ーまたは物理的刺激に応じてＮＯを放出する、構成的な
Ｃａ++／カルモジュリン依存性酵素(ｎＮＯＳ) (iii) 内毒素およびサイトカインによる血管平滑筋、マ
クロファージ、内皮細胞およびいくつか他の細胞の活性
化後に誘導される、Ｃａ++非依存性酵素（ｉＮＯＳ） ｅＮＯＳおよびｎＮＯＳにより放出されたＮＯは、いく
つかの生理的応答を担う変換メカニズムとして作用す
る。ｉＮＯＳにより産生されたＮＯは微生物を侵害する
ための細胞毒性分子として作用する。過剰ＮＯ産生の有
害作用、特に病的血管拡張、血管漏出および組織損傷
も、ｉＮＯＳにより合成されたＮＯの作用にほとんど起
因するようである。
【０００６】Ｌ‐ＮＭＭＡおよびニトロアルギニンのよ
うな、これまで治療用に提案されたＮＯシンターゼ阻害
剤は、それらがすべてのＮＯシンターゼイソ酵素を阻害
するという点で非選択性である。このような非選択性Ｎ
Ｏシンターゼ阻害剤の使用では、高血圧と、可能性のあ
る血栓症および組織損傷を含めた、ｅＮＯＳの過剰阻害
の潜在的に重篤な結果を避けるために、非常に注意しな
ければならない。特に、敗血症性および／または毒性シ
ョックの治療におけるＬ‐ＮＭＭＡの治療上の使用の場
合には、患者は治療中ずっと継続的な血圧モニターに付
されることが奨励されてきた。このため、非選択性ＮＯ
シンターゼ阻害剤は適切な予防処置が講じられるという
条件付きで治療有用性を有しているが、それらがｅＮＯ
Ｓよりかなり大きな程度までｉＮＯＳを阻害するという
意味で選択的であるＮＯシンターゼ阻害剤は、一層大き
な治療効果を有していて、使用がかなり容易であろう。
【０００７】特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９２０２３８７は、
ＮＯシンターゼ酵素の阻害剤として活性を有する、下記
式（０）のアミジノ誘導体
【化２】 および塩と、その薬学上許容されるエステルおよびアミ
ドのグループについて開示していている。
【０００８】上記式中：Ｒ１はＣ1-6 直鎖もしくは分岐
鎖アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル
基、Ｃ3-6 シクロアルキル基またはＣ3-6 シクロアルキ
ルＣ1-6 アルキル基であり、Ｑは、３〜６の炭素原子を
有して、１以上のＣ1-3 アルキル基で場合により置換さ
れたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基で
あるか、あるいはＱは式‐（ＣＨ２）ｐＸ（ＣＨ２）ｑ
‐の基〔ｐは２または３、ｑは１または２、ＸはＳ
（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２である）、ＯまたはＮＲ
２（Ｒ２はＨまたはＣ1-6 アルキルである）である〕で
あるか、あるいはＱは式‐（ＣＨ２）ｒＡ（ＣＨ２）ｓ
‐の基（ｒは０、１または２であり、ｓは０、１または
２であり、Ａは３〜６員炭素環式またはヘテロ環式環で
あって、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロＣ1-6 アルキ
ル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノまたはジＣ1-6 アル
キルアミノのような１以上の適切な置換基で場合により
置換されている）である。
【０００９】本発明者は、ｅＮＯＳに対して効果をほと
んどまたは全く有しない、ｉＮＯＳの選択的阻害剤であ
る特定グループの化合物を発見した。したがって、本発
明は下記式（Ｉ）の化合物
【化３】 〔上記式中Ｒ１はＣ1-6 直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-6
シクロアルキル基またはＣ3-6 シクロアルキルＣ1-6 ア
ルキル基であり、各々ハロ、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、基‐Ｃ
ＯＲ２〔Ｒ２は水素、Ｃ1-6アルキル、‐ＯＲ３（Ｒ３
は水素またはＣ1-6 アルキルである）またはＮＲ４Ｒ ５
（Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ1-6 アルキル
から選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６〔ｍは
０、１または２であり、Ｒ６は水素、Ｃ1-6 アルキル、
ヒドロキシまたはＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は独立し
て水素またはＣ1-6 アルキルである）である〕、基ＰＯ
（ＯＲ９）２（Ｒ９は水素またはＣ1-6 アルキルであ
る）、基ＮＲ10Ｒ11〔Ｒ10およびＲ11は独立して水素、
Ｃ1-6 アルキル、‐ＣＯＲ12（Ｒ12は水素またはＣ1-6
アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ13（ｍ′は
０、１または２であり、Ｒ13は水素またはＣ1-6 アルキ
ルである）から選択される〕または基‐ＯＲ14〔Ｒ14は
水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ1-6
アルキル、Ｃ6-10アリールまたは‐ＣＯＲ15（Ｒ15は水
素またはＣ1-6 アルキルである）である〕から独立して
選択される１〜３の基で場合により置換され、ｐは２ま
たは３、ｑは１または２、ｎは０または１である〕と、
そのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容さ
れるプロドラッグを提供する。
【００１０】適切には、Ｒ１はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6
アルケニルもしくはＣ2-6 アルキニル、またはＣ3-6 シ
クロアルキルであり、各基は‐ＣＮ、‐ＮＯ２、基‐Ｃ
ＯＲ 2a〔Ｒ2aは水素、Ｃ1-4 アルキル、ヒドロキシまた
はアミノである）、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ6a（ｍは前記のと
おりであり、Ｒ6aは水素、Ｃ1-4 アルキル、ヒドロキシ
またはアミノである）、基‐ＰＯ（ＯＲ9a）２（Ｒ9aは
水素またはＣ1-4 アルキルである）、基ＮＲ10a Ｒ11a
〔Ｒ10a およびＲ11a は独立して水素、Ｃ1-4 アルキ
ル、‐ＣＯＲ12a または‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ13a （ｍ′は前
記のとおりであり、Ｒ12a およびＲ13a は独立して水素
またはＣ1-4 アルキルである）から選択される〕、基‐
ＯＲ14a 〔Ｒ14a は水素、場合により１〜３のハロ原子
で置換されたＣ1-4 アルキル、フェニル、ベンジルまた
は‐ＣＯＲ15a （Ｒ15a は水素またはＣ1-4 アルキルで
ある）である〕から独立して選択される１〜３の基で場
合により置換されている。
【００１１】好ましくは、Ｒ１は、‐ＣＮ、基‐ＣＯＲ
２（Ｒ２は前記のとおりである）、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６
（ｍおよびＲ６は前記のとおりである）、基ＮＲ10Ｒ11
（Ｒ10およびＲ11は前記のとおりである）、ハロまたは
基‐ＯＲ14（Ｒ14は前記のとおりである）から独立して
選択される１〜３の基で場合により置換された、Ｃ1-4
アルキル基またはＣ2-4 アルケニルもしくはアルキニル
基である。
【００１２】最も好ましくは、Ｒ１は、ハロ、基‐ＯＲ
14（Ｒ14は前記のとおりである）または‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ
６（ｍおよびＲ６は前記のとおりである）から独立して
選択される１〜３の置換基で場合により置換されたメチ
ルまたはエチル基である。
【００１３】好ましいグループの化合物は、下記式（Ｉ
Ａ）の場合
【化４】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびｑは前記のとおりであ
る）である。
【００１４】好ましくは、Ｒ１は非置換であるか、また
は１つの基だけで置換されている。好ましい化合物に
は： ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４
‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オ
キソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５‐オ
キソ‐５‐チアヘプタン酸 ２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５，５
‐ジオキソ‐５‐チアヘプタン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルア
ミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐メトキシエチルア
ミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐アセトキシ‐１‐イミノエチル
アミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエ
チルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐メチルチオ‐１‐イミノエチル
アミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチル
アミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 と、それらのすべての塩、エステル、アミドおよび生理
上許容されるプロドラッグがある。
【００１５】特に好ましいのは、２‐アミノ‐６‐（１
‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チア
ヘキサン酸および２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐
フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チア
ヘキサン酸である。好ましくは、化合物はＲ配置であ
る。
【００１６】式（Ｉ）の化合物には様々な基の正確な意
味に依存して分子中にいくつかの不斉中心を含んでお
り、式（Ｉ）にはすべての可能な異性体を含んでいる。
式（Ｉ）の化合物はすべて
【化５】 基に不斉中心を含み、アルギニンの天然Ｌまたは（Ｓ）
キラルが好ましいが、その式には個別にまたは何らかの
割合で混合されたすべての可能な異性体を含んでいる。
【００１７】本発明の１つの態様では、下記式（ＩＢ）
の化合物
【化６】 （上記式中Ｒ１はＣ1-6 直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-6
シクロアルキル基またはＣ3-6 シクロアルキルＣ1-6 ア
ルキル基であり、ｐは２または３、ｑは１または２、ｎ
は０または１である）および塩と、その薬学上許容され
るエステルおよびアミドを提供する。
【００１８】本発明のもう１つの態様では、下記式（Ｉ
Ｃ）の化合物
【化７】 〔上記式中ｎは０または１、ｐは２または３、ｑは１ま
たは２であり、Ｒ１はＣ 1-6 直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ
3-6 シクロアルキル基またはＣ3-6 シクロアルキルＣ
1-6 アルキル基であり、各々‐ＣＮ、‐ＮＯ２、基‐Ｃ
ＯＲ２〔Ｒ２は水素、Ｃ1-6 アルキル、‐ＯＲ ３（Ｒ３
は水素またはＣ1-6 アルキルである）またはＮＲ４Ｒ５
（Ｒ４およびＲ ５は独立して水素またはＣ1-6 アルキル
から選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６〔ｍは
０、１または２であり、Ｒ６は水素、Ｃ1-6 アルキル、
ヒドロキシまたはＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は独立し
て水素またはＣ1-6 アルキルである）である〕、基ＰＯ
（ＯＲ９）２（Ｒ９は水素またはＣ1-6 アルキルであ
る）、基ＮＲ10Ｒ11〔Ｒ10およびＲ11は独立して水素、
Ｃ1-6 アルキル、‐ＣＯＲ12（Ｒ12は水素またはＣ1-6
アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ13（ｍ′は
０、１または２であり、Ｒ13は水素またはＣ1-6 アルキ
ルである）から選択される〕、ハロ、または基‐ＯＲ14
〔Ｒ14は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換され
たＣ1-6 アルキル、Ｃ6-10アリールまたは‐ＣＯＲ
15（Ｒ15は水素またはＣ1-6 アルキルである）である〕
から独立して選択される１〜３の基で置換されている〕
と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許
容されるプロドラッグを提供する。
【００１９】“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロを意味する。
【００２０】適切な塩には有機および無機酸の双方で形
成されたものを含む。このような酸付加塩は通常薬学上
許容されるが、薬学上許容されない塩は本化合物の製造
および精製に有用かもしれない。このため、好ましい塩
には塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン
酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハ
ク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸
から形成されるものがある。式（Ｉ）の化合物の塩は、
遊離塩基の形の適切な化合物を適切な酸と反応させるこ
とにより製造できる。
【００２１】式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されるエス
テルおよびアミドは、‐ＣＯ２Ｒ３（Ｒ３は例えばＣ
1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ1-3 アルキル
である）または‐ＣＯＲ４（Ｒ４は適切な天然または合
成アミノ酸の残基である）で置換れた酸基を有する。
【００２２】生理上許容されるプロドラッグという用語
は、例えば体内で変換されうることにより式（Ｉ）の遊
離化合物と同様の生理機能を有する、式（Ｉ）の化合物
の誘導体を意味する。このようなプロドラッグはそれら
自体で活性を有していても、またはそうでなくてもよ
い。
【００２３】本発明の別な面では、医学上の用途、特に
ＮＯシンターゼの作用によるＬ‐アルギニンからのＮＯ
産生の阻害が有利である症状、更に具体的にはｅＮＯＳ
による産生よりｉＮＯＳイソ酵素によるＮＯ産生をより
阻害すると有利である症状の治療用に、前記のような式
（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドお
よび生理上許容されるプロドラッグを提供する。
【００２４】別な面によれば、本発明はＮＯシンターゼ
の作用、更に具体的にはｉＮＯＳの作用によるアルギニ
ンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状の治療用薬剤
の製造に関する、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、
エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグ
の使用を提供する。
【００２５】別な面において、敗血症性ショック、ある
いは激症肝不全、またはＴＮＦ、ＩＬ‐１およびＩＬ‐
２のようなサイトカインでの療法またはサイトカイン誘
導剤、例えば５，６‐ジメチルキサンテノン酢酸での療
法に起因するショックのような、ｉＮＯＳによるＮＯの
過剰産生から生じるショック状態の治療用薬剤の製造に
関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、
アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用が提
供される。
【００２６】本発明のもう１つの面では、関節炎のよう
な炎症症状の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化
合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許
容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００２７】その他には、前記のような式（Ｉ）の化合
物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容
されるプロドラッグの薬学上有効な量を治療の必要な哺
乳動物に投与することからなる、ＮＯシンターゼの作
用、特にｉＮＯＳによるＬ‐アルギニンからのＮＯ産生
の阻害が有利である症状の治療法が提供される。
【００２８】ｉＮＯＳの選択的阻害が有利である他の症
状には、広範囲の自己免疫および／または炎症疾患、例
えば関節（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎）、胃
腸管（例えば、潰瘍性大腸炎および他の炎症性腸疾患、
感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド系抗
炎症剤により誘発された腸症）、肺臓（成人呼吸障害症
候群、喘息）、心臓（心筋炎）、神経組織（例えば、多
発性硬化症）、膵臓（例えば、真性糖尿病）、腎臓（例
えば、糸球体腎炎）、皮膚（例えば、皮膚炎、乾癬、蕁
麻疹）、並びに移植臓器（拒絶）および多臓器疾患（例
えば、全身性紅斑性狼瘡）の症状がある。更に、アテロ
ーム性動脈硬化症ではｉＮＯＳによるＮＯの過剰産生の
証拠がある。したがって、本発明の更に別な面では、上
記症状を治療する上で有用な薬剤の製造に関する、式
（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまた
は生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００２９】ｎＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳの阻害
は、このイソ酵素によるＮＯの過剰産生による神経系の
疾患の治療、特に脳虚血の治療に効果がある。他の疾患
にはＣＮＳ外傷、てんかん、エイズ痴呆、慢性神経変性
疾患および慢性痛と、非アドレナリン作動性非コリン作
動性神経が関与する症状、例えば持続勃起、肥満および
過食症がある。したがって、本発明は上記症状を治療す
る上で有用な薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あ
るいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容され
るプロドラッグの使用も提供する。
【００３０】更に、ＮＯシンターゼの阻害は、ＨＩＶ感
染に伴う白血球減少を防止し、放射線療法中における腫
瘍の放射線感受性を増加させ、腫瘍増殖および転移を抑
制する上で効果があるかもしれない。
【００３１】ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ双方の阻害は、双
方のイソ酵素が役割を果たすある症状、例えば脳虚血の
ようなＣＮＳ症状の治療にも有効かもしれない。
【００３２】本明細書で用いられる患者の“治療”への
言及は予防を含めた意味であり、“哺乳動物”という用
語はヒトまたは動物を含めた意味である。
【００３３】ＮＯシンターゼ阻害剤としての式（Ｉ）の
化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理
上許容されるプロドラッグの活性は、後で記載される方
法に従い、単離されたヒトまたはげっ歯動物酵素、ラッ
ト大動脈リングを用いて、あるいはマウスにおいてイン
ビボで調べることができる。
【００３４】式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エス
テル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグはそ
のまま投与することができるが、医薬処方物としてそれ
らを供与することが好ましい。別な面によれば、本発明
は、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、ア
ミドおよび生理上許容されるプロドラッグを、そのため
の１種以上の薬学上許容されるキャリアおよび場合によ
り１種以上の他の治療に記載された種類の滅菌粉末、顆
粒および錠剤から製造される。
【００３５】直腸投与用の処方物は、カカオ脂またはポ
リエチレングリコールのような通常のキャリアで坐剤と
して供給される。
【００３６】口内、例えば口腔または舌下で局所投与用
の処方物には、スクロースおよびアラビアまたはトラガ
カントゴムのようなフレーバーベース中に活性成分を含
んだロゼンジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはスク
ロースおよびアラビアゴムのようなベース中に活性成分
を含んだ香錠がある。
【００３７】好ましい単位用量処方物は、以下で記載さ
れるような有効用量またはその適切なフラクションの活
性成分を含有したものである。
【００３８】特に上記された成分に加えて、本発明の処
方物は問題の処方物のタイプに関して当業界で慣用的な
他の剤、例えば経口投与に適したもの、香味剤を含有し
てもよいと理解されるべきである。
【００３９】本発明の化合物は、０．１〜１５００mg/k
g/日、好ましくは０．１〜５００mg/kg/日の用量で経口
でまたは注射により投与される。成人の用量範囲は、通
常５ｍｇ〜３５ｇ／日、好ましくは５ｍｇ〜２ｇ／日で
ある。別個な単位で供される錠剤または他の供給形は、
好ましくはこのような投薬でまたはその多数回投与分と
して有効な本発明の化合物の量を含有し、その単位では
５〜５００ｍｇ、通常約１０〜２００ｍｇを含有してい
る。
【００４０】本発明の化合物は、１種以上の他の活性成
分と組み合わせて投与してもよい。同時投与に適したこ
のような他の活性成分は医者に明らかであるが、例えば
コルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロンのよ
うな抗炎症剤である。式（Ｉ）の化合物はＬ‐アルギニ
ンに関する競合的阻害剤であり、そのため高いＬ‐アル
ギニン含有量を有する製品（例えば、完全非経口栄養
法）で患者を同時に治療することは勿論適切でない。
【００４１】式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エス
テル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグは、
好ましくは経口でまたは注射（静脈内または皮下）によ
り投与される。患者に投与される化合物の正確な量は担
当医の責任である。しかしながら、用いられる用量は患
者の年齢および性別、治療されるその障害とその重篤度
を含めたいくつかのファクターに依存する。投与経路も
症状およびその重篤度に応じて変わる。
【００４２】式（Ｉ）の化合物は新規であり、したがっ
て本発明の別な面ではその製造法を提供する。
【００４３】式（Ｉ）の化合物は以下のようにして製造
できる： （ａ）下記式（II）の化合物の酸化：
【化８】 酸化は当業界で知られる方法、例えば過塩素酸中３０％
過酸化水素および０．５Ｍモリブデン酸アンモニウムの
ような酸素に富む化合物との処理により行われる。
【００４４】式（II）の化合物は、下記式(III) のアミ
ノ酸：
【化９】 またはその保護誘導体と下記式（IV）の化合物：
【化１０】 （上記式中Ｌは脱離基であり、Ｒ１、ｐおよびｑは前記
のとおりである）との反応、その後存在する保護基の除
去により製造される。
【００４５】適切な脱離基Ｌには‐ＯＲ５および‐ＳＲ
５があり、ここでＲ５は低級アルキル基、例えばＣ1-4
アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００４６】式(III) の化合物はアミノ酸官能基が適切
な保護基で保護された形で通常用いられ、この関係につ
いては T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups
inOrganic Synthesis,2nd Edition,John Wiley and So
ns Inc.,1991 を参考にすることができる。次いで保護
基は式（II）の化合物を作るための工程の最終段階とし
て常法（前掲）で除去できる。例えば、アミノ酸官能基
は銅塩として保護でき、脱保護は反応混合物から無機イ
オンを除去するために用いられるイオン交換カラムで行
える。
【００４７】式（IV）の化合物は、遊離塩基の形でまた
は酸付加塩、例えば塩酸またはヨウ化水素酸塩として使
用できる。
【００４８】反応は、通常塩基、例えば水酸化ナトリウ
ムのような水酸化アルカリ金属の存在下適切な溶媒中、
好ましくは約９〜１１のｐＨで、通常０℃〜溶媒の還流
温度以内、好ましくは０〜５０℃の温度で行われる。好
ましい溶媒は水であるが、反応は低級アルコール、例え
ばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例え
ばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中単独でまた
は水と混合して行ってもよく、これはある環境下で有利
である。
【００４９】式(III) の化合物は一般的に知られる化合
物であり、公知の手法で適切な保護誘導体に変換するこ
とができる。式（IV）のイミデートおよびチオイミデー
ト（Ｌは各々‐ＯＲ５および‐ＳＲ５である）も一般的
に知られる化合物であり、このような化合物と一級アミ
ンとの反応は、例えばThe Chemistry of Amidines and
Imidates,Vol.2,Eds.Saul Patai and Zvi Rappaport,Jo
hn Wiley and Sons Inc.,1991 に記載されている。
【００５０】（ｂ）下記式（Ｖ）の化合物の脱保護：
【化１１】 （上記式中Ｒ１、ｎ、ｐおよびｑは前記のとおりであ
り、Ｑは水素またはカルボキシル保護基であり、Ｑ′は
保護基である）、その後式（Ｉ）の他の化合物への変
換。適切な保護基の例にはtert‐ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、アルキル、tert‐ブチル、
ベンジル等がある。用いられる他の適切な基は当業者に
知られている。保護基が酸不安定であるとき、例えばＱ
がアルキルである場合、反応は酸加水分解により、例え
ば−５〜１００℃の極端でない温度、好ましくは室温で
ジオキサン中塩化水素、氷酢酸中ＨＢｒ／酢酸またはジ
クロロメタン中トリフルオロ酢酸との反応により行われ
る。保護基、例えばベンジルオキシカルボニルが水素化
分解により開裂される場合、脱保護は触媒、例えばパラ
ジウム／炭により水素を用いて行われる。
【００５１】式（Ｖ）の化合物は、下記式（VI）の化合
物：
【化１２】 （上記式中ｎ、ｐ、ｑ、ＱおよびＱ′は前記のとおりで
ある）と下記式(VII) の化合物：
【化１３】 （上記式中Ｒ１は前記のとおりであり、ＹはＯまたはＳ
であり、Ｒ16はＣ1-6 アルキル、フェニルＣ1-6 アルキ
ルまたはナフチルＣ1-6 アルキル、例えばベンジルであ
る）との反応により製造される。反応は、適切には極性
溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのようなＣ
1-6 アルコール中−５０〜１５０℃の極端でない温度、
例えば室温のような−５〜５０℃で行われる。
【００５２】式（VI）の中間体および遊離アミノ基が保
護されているその誘導体は新規であり、したがって本発
明の別な面を形成している。特に好ましい中間体はｔ‐
ブチル‐６‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐ｔ
‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐
チアヘキサノエートである。
【００５３】ＹがＳである式(VII) のある化合物は新規
であり、後で記載されるように製造される。
【００５４】式（VI）の化合物は、下記式(VIII)の化合
物：
【化１４】 （上記式中ｐ、ｑ、ＱおよびＱ′は前記のとおりであ
り、Ｑ″は適切な保護基、例えばベンジルオキシカルボ
ニルである）の酸化、その後保護基Ｑ″の除去により製
造される。酸化反応は当業界で知られる標準方法によ
り、例えばTet,Lett.(1981) 22 (14),1287に記載された
方法に従い、またはスルホキシド生成物を得るｍ‐クロ
ロ過安息香酸との反応、その後スルホン生成物が必要な
らば“オキソン(Oxone) ”との反応により行われる。反
応は、適切には極性溶媒、例えば水またはエタノールの
ような低級アルコール、またはそれらの混合液中で行わ
れる。
【００５５】保護基の除去は当業者に知られる標準方法
により、例えば１０％パラジウム炭のような適切な触媒
の存在下でメタノールのようなアルコール中ギ酸を用い
て、例えば接触移動水素添加条件で行われる。
【００５６】式(VIII)の化合物は、下記反応により製造
される： （ｉ）下記式の化合物：
【化１５】 （上記式中ｑは前記のとおりであり、Ｍ＋は適切なカチ
オン、例えばＮａ＋である）と下記式（Ｘ）の化合物：
【化１６】 （上記式中ｐおよびＱ″は前記のとおりであり、Ｒ17は
Ｃ1-6 アルキル基またはアリール基である）との反応、
その後保護基ＱおよびＱ′でのカルボキシおよびアミノ
基の保護、あるいはその逆 式（IX）の化合物は通常単離されず、下記式（XI）の化
合物：
【化１７】 （上記式中ｑは前記のとおりである）の還元開裂により
製造される。
【００５７】開裂は当業界で知られる方法により、例え
ば−７８〜０℃の温度で、好ましくは約−４０℃で液体
アンモニア中ナトリウムの使用により行われる。
【００５８】式（IX）の化合物は、下記式(XII) の化合
物：
【化１８】 の適切な無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムでの処理
により形成してもよい。反応は適切な溶媒、例えばＤＭ
Ｆ中で行われる。
【００５９】（ii）前記のような式(XII) の化合物と適
切な有機塩基、例えばＤＢＵとの反応。反応は０〜１０
０℃の極端でない温度、好ましくは室温において適切な
溶媒、例えばトルエン中で行われる。
【００６０】式（Ｘ）、（XI）および(XII) の化合物は
市販されているか、または当業者に容易に知られる方法
により製造される。
【００６１】ＹがＳである式(VII) のほとんど中間体は
新規である。したがって、本発明では下記式(VII´)の
中間体：
【化１９】 （上記式中Ｒ１およびＲ16は前記のとおりである）とそ
の製造方法も更に提供するが、但し： （ａ）式(VII´)の化合物は２，２‐ジクロロチオプロ
ピオンイミド、ベンジルエステルではなく、（ｂ）Ｒ１
はＣ1-5 アルキル、シクロプロピルまたはシクロヘキシ
ルではない。
【００６２】好ましい中間体には以下がある： Ｓ‐ベンジル‐２‐メトキシチオアセトイミデート Ｓ‐ベンジル‐２‐フルオロチオアセトイミデート Ｓ‐（２‐ナフチルメチル）‐２，２‐ジフルオロチオ
アセトイミデート Ｓ‐（２‐ナフチルメチル）‐２‐チオメチルチオアセ
トイミデート 式(VII´)の中間体は、下記式(XIII)の化合物：
【化２０】 と式Ｒ16Ｌ′、適切にはＰｈＣＨ２Ｌ′の試薬（Ｒ16は
前記のとおりであり、Ｌ′は適切な脱離基、例えばクロ
ロのようなハロ原子である）との反応により製造され
る。
【００６３】式(XIII)の化合物は市販されているか、ま
たは当業者に知られる方法により製造される。
【００６４】本発明は下記例により説明される：中間体Ａ ｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニル
アミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサノエートギ
酸塩の製造 ５％ギ酸／メタノール（８ｍｌ）に溶解されたｔ‐ブチ
ル‐６‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐ｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チア
ヘキサノエート（１５２ｍｇ）を０℃で５％ギ酸／メタ
ノール（２ｍｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃの撹拌懸濁液に滴下
した。反応混合液を０℃で１時間、その後室温で１〜２
時間撹拌した。反応混合液をハイフローでロ過し、触媒
をメタノール（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で洗浄
した。濾液を真空下で１／４容量に濃縮し、水（２５ｍ
ｌ）で希釈した。このプロセスを２回繰返し、真空下で
蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、灰
白色固体物（１１１ｍｇ）を得た。
【００６５】中間体１Ｂ Ｓ‐ベンジル‐２‐フルオロチオアセトイミデート臭化
水素酸塩の製造 フルオロチオアセトアミド（３．３９ｇ）およびベンジ
ルブロミド（６．２３ｇ）をクロロホルム（４０ｍｌ）
中窒素下で１６時間還流した。冷却後、混合液をエーテ
ル（２００ｍｌ）で希釈し、得られた橙色固体物を濾取
した。固体物を更にエーテルで洗浄し、真空下Ｐ２Ｏ５
で乾燥させて、望ましい生成物５．１９ｇを得た。
【００６６】下記中間体も同様の方法で製造した： 中間体名 Ｍｐｔ／℃ ２Ｂ ２‐メトキシチオアセトアミドから １４０ Ｓ‐ベンジル ２‐メトキシチオアセトイミデート 臭化水素酸塩 ３Ｂ ２‐ベンジルオキシチオアセトアミドから １４８‐１４９ Ｓ‐ベンジル ２‐ベンジルオキシチオアセトイミ デート臭化水素酸塩 （分解） ５Ｂ ２‐メチルチオチオアセトアミドから １６３‐１６５ Ｓ‐ベンジル ２‐メチルチオチオアセトイミデー ト臭化水素酸塩（分解）
【００６７】中間体Ｃ Ｓ‐ベンジルチオアセトイミデート塩酸塩（中間体）の
製造 クロロホルム（７５ｍｌ）中チオアセトアミド（１５．
０ｇ、０．２０mol ）およびベンジルクロリド（２５．
３ｇ、０．２０mol ）の混合液を還流下で９０分間加熱
した（チオアセトアミドは溶解するために〜４０分間を
要した）。次いで反応混合液を室温まで冷却し、その後
０℃で一夜放置したところ、無色結晶が表面上に層とし
て生成した。生成物を濾取し、冷１０％エーテル‐クロ
ロホルムで洗浄し、吸引乾燥して、無色プリズム晶とし
て標題化合物（２５．５５ｇ）を得た。Ｍｐｔ＝１６１
‐１６３℃ 臭化水素酸塩を同様の方法により収率８５％で得た；Ｍ
ｐｔ＝１８４‐１８６℃分解
【００６８】例１ ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルア
ミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化
水素酸塩の製造 （ａ）ｔ‐ブチル‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐
４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩 ０℃でエタノール（１０ｍｌ）中中間体Ａ（６０９ｍ
ｇ）に中間体１Ｂ（４０７ｍｇ）を一度に加えた。混合
液を０℃で１時間、その後室温で２時間撹拌した。溶媒
を真空下で除去し、残渣を水とエーテルに分配した。水
層をエーテルで更に２回洗浄し、その後真空下で濃縮し
た。残留ゴム状物をシリカでカラムクロマトグラフィー
によりジクロロメタン‐メタノール（８：１）で溶出さ
せて精製し、無色泡状物（３１７ｍｇ）を得た。
【００６９】（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２
‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チ
アヘキサン酸二臭化水素酸塩 ｔ‐ブチル‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐６‐
（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐
ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩（３００ｍ
ｇ）を氷酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し、冷却しながら酢
酸（４５％ｗ／ｖ、１．５ｍｌ）中ＨＢｒを加えた。次
いで混合液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空
下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。溶液を真空下で蒸
発乾固させ、このプロセスを更に２回繰返した。エタノ
ールを残渣に加え、混合液を真空下で灰白色泡状物に濃
縮した。物質を最少の加温エタノールに溶解して生成物
を沈殿させることにより更に精製して、二水和物として
白色吸湿性固体物（２２０ｍｇ）を得た。
【００７０】下記化合物も同様の方法で製造した： 例Ｎｏ． 化合物名 Ｍｐｔ／℃ ２ 中間体Ａおよび２Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（１‐ ガラス状 イミノ‐２‐メトキシエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐ 樹脂 ４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩二水和物．ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７７‐４．１４（６Ｈ，ｍ）， ４．３９（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄ）． ３ 中間体Ａおよび３Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（２‐ アセトキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐ ４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩
【００７１】例４ ２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエ
チルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
１．６７塩酸塩０．３３臭化水素酸塩の製造 ｔ‐ブチル‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエ
チルアミノ）‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐
４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩
（０．９７ｇ）（中間体Ａおよび３Ｂから例１Ａに記載
された場合と同様の方法で製造された）を室温で６時間
にわたり４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍｌ）中で撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留ゴム状物を乾燥エーテル
（２０ｍｌ）で摩砕した。白色固体物が放置すると徐々
に生成した。エーテルをデカントし、非常に吸湿性の固
体物を新鮮エーテルで洗浄し、６５℃に加温しながら真
空下で乾燥させた。
【００７２】下記化合物も同様の方法で製造した： 例Ｎｏ． 化合物名 Ｍｐｔ／℃ ５ 中間体Ａおよび５Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（２‐ メチルチオ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐ ４‐チアヘキサン酸
【００７３】例６ ２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチル
アミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸１．
６７塩酸塩０．３３臭化水素酸塩の製造 エタノール（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液中
例４の化合物（３５０ｍｇ、０．８１mmol）を室温およ
び大気圧下で５％パラジウム炭素（Degussa タイプＥ１
０１ ＮＯ／Ｗ、８０ｍｇ）により１８時間かけて水素
添加させた。触媒を濾去し、水洗した。次いで水素添加
は新鮮な触媒（１００ｍｇ）を用いて更に１８時間繰返
した。触媒を濾去し、水洗し、溶媒を蒸発させた。残留
ゴム状物を少量のエタノールで摩砕したところ、淡黄色
固体物が徐々に生成した。エタノールを除去し、非常に
吸湿性の固体物を真空下室温で乾燥させた。収量２４０
ｍｇ。
【００７４】例７ ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４
‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸の製造 方法Ａ （ａ）Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕
システイン Ｓ‐（２‐アミノエチル）システイン臭化水素酸塩（１
２．２５ｇ、５０mmol）を温水（５０ｍｌ）に溶解し、
塩基性炭酸銅（５．８５ｇ）で処理した。溶液を冷却
し、ハイフローでロ過し、残渣を水洗した。
【００７５】銅保護システイン誘導体の青色溶液を撹拌
し、１０℃に冷却した。ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムの
添加で１０〜１１に調整し、その際に塩酸エチルアセト
イミデート（９．３７５ｇ、７５mmol）を少しずつ加え
た。温度を室温まで上げ、溶液を２Ｎ塩酸の添加でｐＨ
３に調整した。溶液をDowex AG50WX8 カラム（１００ｍ
ｌ層容量）に適用し、水洗し、０．２Ｎアンモニア溶液
で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集め、アンモニ
ア溶液を真空下で蒸発により除去させた。残留溶液を２
Ｎ塩酸の添加でｐＨ４に調整した。溶液をロータリーエ
バポレーターで蒸発乾固させて、Ｓ‐〔２‐（１‐イミ
ノエチルアミノ）エチル〕システイン塩酸塩３ｇを得
て、真空デシケーターで乾燥させた。
【００７６】（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチ
ルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 １Ｍ過塩素酸（２０ｍｌ）中Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエ
チルアミノ）エチル〕システイン（３．２５ｇ、１０mm
ol）の溶液を３０％過酸化水素溶液（６．８ｍｌ、６０
mmol）および０．５Ｍモリブデン酸アンモニウム（１ｍ
ｌ）で処理した。得られた反応の温度を水冷により３０
℃で維持した。反応混合液を２５℃で２時間撹拌し、そ
の後それをＡＧ １Ｘ８（アセテート）イオン交換カラ
ム（５０ｍｌ、６０mmol）に入れた。アミノ酸を水でカ
ラムから溶出させ、溶媒をニンヒドリン陽性画分から蒸
発させて、油状物を得た。油状物をエタノールで処理
し、真空下で再蒸発させた。残留油状物（約４ｇ）をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶出液として
メタノール／アンモニア（９：１）を用いて精製し、２
‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐
ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸０．８ｇを得た。
【００７７】方法Ｂ （ａ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）システイン硫酸塩 液体アンモニア（６ｌ）を反応器中で撹拌し、Ｌ‐シス
テイン（３００ｇ、１．２５mol ）を慎重に加えた。反
応混合液を１時間撹拌した。ナトリウム（１１５ｇ、５
mol ）を２時間かけて１回に１片ずつ加えた。灰色溶液
が生成した。２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
エタンフェニルスルホネート（８３６ｇ、２．５mol ）
を１５分間かけて少しずつ加えた。反応混合液を一夜還
流下でアンモニアと共に撹拌した。アンモニアは循環を
オフに切換えることで蒸発させた。反応液を一夜放置
し、その後水９ｌ加え、反応液を撹拌しながら４０℃に
加温した。反応混合液を室温まで冷却し、ロ過した。濾
液を希硫酸で中和した。白色／黄色固体物を濾去し、真
空オーブン中８０℃で乾燥させた。標題化合物７１５ｇ
を得た。Ｍｐｔ＝２２０‐２２１．５℃
【００７８】（ｂ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステ
イン 無水ブチルオキシカルボニル（２４ｇ、０．１１mol ）
をジオキサン（４００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中
微細Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）システイン硫酸塩（３９．５ｇ、０．１mol ）の撹
拌氷冷懸濁液に１1/2 時間かけて３回で加え、１Ｍ水酸
化ナトリウム約２００ｍｌの添加でｐＨを９．５に調整
した。ジオキサンを真空下で除去し、酢酸エチルを水溶
液に加えた。水層を水性硫酸の添加でｐＨ２．８に調整
し、ロ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を合わせ、水およびエーテルで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させて、ロ過した。溶媒を真空下で蒸発
させて、標題化合物４２．９５ｇを得た。
【００７９】（ｃ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステインte
rt‐ブチルエステル 乾燥ベンゼン（１５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニ
ルシステイン（３．９８ｇ、１０mmol）の溶液を加熱還
流し、少量のベンゼンを留去して、最後の痕跡量の水分
を除去した。上記溶液に還流下でＮ，Ｎ‐ジメチルホル
ムアミドジtert‐ブチルアセタール（８．２ｇ、４０mm
ol）を２０分間かけて滴下した。次いで反応混合液をも
はや変化がｔｌｃで観察されなくなるまで３０分間還流
下で加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１５
ｍｌ）で処理し、撹拌した。各相を分離し、有機層を１
０％ＫＨＣＯ３（３×１０ｍｌ）および塩水（２×１０
ｍｌ）で洗浄した。水相を新鮮エーテル‐ベンゼン
（１：１）（２×１５ｍｌ）で洗浄し、合わせた抽出液
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、炭で処理し、ロ過し、蒸発
乾固させて、淡黄褐色油状物を得た。粗製物質をＳｉＯ
２でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液とし
て６５％シクロヘキサン‐酢酸エチルを用いて精製し
た。標題生成物２．５６ｇはほぼ無色の油状物として得
た。
【００８０】（ｄ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４，
４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステ
ル ０℃でメタノール（５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシ
ステインtert‐ブチルエステル（４５４ｍｇ、１．０mm
ol）に１０分間かけて水（５ｍｌ）中“オキソン”（９
２５ｍｇ、３．０mmol）の溶液を滴下した。添加中ずっ
と発熱が観察され、温度を外部氷冷で２℃以下に保っ
た。反応混合液を０℃で４時間撹拌し、その後１０時間
かけて１５℃まで加温した。反応混合液は非常に粘稠で
あるため、メタノール（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）を
追加して撹拌を容易にさせた。水（１．５ｍｌ）中“オ
キソン”（３０８ｍｇ、１．０mmol）を追加し、混合液
を室温で更に１４時間撹拌した。次いで反応混合液をエ
ーテル（３×２５ｍｌ）で処理し、エーテル溶液を毎回
固体残渣から流し出させた。合わせたエーテル抽出液を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固させて、無
色油状物として標題化合物０．４２８ｇを得たが、これ
は急速に白色固体物に固化した。Ｍｐｔ＝１１６‐１１
８℃
【００８１】（ｅ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）‐６‐アミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサ
ン酸tert‐ブチルエステル メタノール（５ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニル
アミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐
４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエ
ステル（２００ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０％）（De
gussa タイプ）（２００ｍｇ）を加え、混合液を更に変
化が観察されなくなるまで室温で水素添加させた。次い
で反応混合液をハイフローのパッドでロ過し、残渣を新
鮮メタノール（２×２ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液
を蒸発乾固させて、ほぼ無色のガラス状物質として標題
化合物１１９ｍｇを得た。
【００８２】（ｆ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオ
キソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル塩酸塩 メタノール（１０ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）‐６‐アミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チア
ヘキサン酸tert‐ブチルエステル（３４０ｍｇ）の溶液
に中間体Ｃ（２０２ｍｇ）を少しずつ加えた。０℃で３
０分間撹拌した後、反応混合液を室温まで加温し、その
後蒸発乾固させた。油状残渣を水（２ｍｌ）で処理し、
エーテル（４×４ｍｌ）で抽出して、ベンジルメルカプ
タンを除去した。有機抽出液を新鮮な水（２ｍｌ）で洗
浄し、合わせた抽出液を真空下４０℃で蒸発させ、無色
ガラス状物質として標題化合物３９６ｍｇを得た。
【００８３】（ｇ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチ
ルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二
塩酸塩 ジオキサン（１５ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４
‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル
塩酸塩（３００ｍｇ）の溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサ
ン（１０ｍｌ）を加え、混合液を室温で２４時間放置さ
せた。次いで反応混合液を蒸発乾固させ、半固体残渣を
水（２ｍｌ）で処理し、蒸発させて、無色ガラス状物質
を得た。粗製生成物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマト
グラフィーにより溶出液としてＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＣＯ
２Ｈ：Ｈ２Ｏ（５：２：２）を用いて精製し、標題化合
物１７２．５ｍｇを得た。
【００８４】例８ ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オ
キソ‐４‐チアヘキサン酸の製造 方法Ａ （ａ）Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕シス
テイン Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン
（３ｇ、０．０１１３mol ）を例７、方法Ａ、工程
（ａ）で前記された方法に従い製造した。
【００８５】（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチ
ルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸 １Ｍ塩酸（３０ｍｌ）中Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミ
ノ）エチル〕システイン（３ｇ、０．０１１３mol ）の
溶液を撹拌し、その後３０％過酸化水素溶液（１．５ｍ
ｌ、１１．６mmol）で処理した。反応混合液を一夜放置
し、その後反応液は薄層クロマトグラフィーにより完了
したことが示された。反応混合液をＡＧ５０ＷＸ８カラ
ムに入れ、水洗し、０．５Ｍアンモニア溶液で溶出させ
た。ニンヒドリン陽性画分を集め、溶媒を真空下で蒸発
させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより溶出液としてメタノール／アンモニア（９：
１）を用いて精製し、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエ
チルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸２００
ｍｇを得た。
【００８６】方法Ｂ （ａ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４‐オキソ‐４
‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル −２℃でジクロロメチレン（２５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカ
ルボニルシステインtert‐ブチルエステル（４５４ｍ
ｇ、１．０mmol）（例７、方法Ｂ、工程（ａ）〜（ｃ）
で前記されたように製造された）の溶液にｍ‐クロロ過
安息香酸（４２６ｍｇ＠８５％＝２．１０mmol）を加え
た。やや発熱が観察され、温度を＋２℃に上げた。次い
で反応混合液を０℃で１1/2 時間撹拌した。１時間後、
反応は本質的に完了していた。次いで反応混合液を５％
ＫＨＣＯ３（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２
ＳＯ ４で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固させて、非常に淡
い黄褐色油状物を得た。粗製化合物をＳｉＯ２でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより溶出液として１．２５
％ＭｅＯＨ‐ＥｔＯＡｃを用いて精製し、標題化合物３
９５ｇを得た。
【００８７】（ｂ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４，
４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステ
ル 標題化合物を例７、方法Ｂ、工程（ｅ）〜（ｇ）で前記
された場合と同様の方法により製造した。
【００８８】例９ 生物活性 精製ヒトＮＯシンターゼの阻害は、記載されたようにヒ
トｎＮＯＳ（Furfineet al.(1993) Biochem.32,8512-85
17 ）、ｉＮＯＳ（Sherman et al.(1993) Biochem.32,1
1600-11605）およびｅＮＯＳ（Garvey et al.(1994) Ar
ch. Bioch.Biophys.,in press ）の調製後に調べた。そ
れらの活性は、３０℃で５０ｍＭＨＥＰＥＳ ｐＨ７．
０、８μＭテトラヒドロビオプテリン、１ｍＭ ＮＡＤ
ＰＨおよび０．５μＭ〔14Ｃ〕‐Ｌ‐アルギニン（３
０，０００ｃｐｍ）を含有した反応混合液（１００μ
ｌ）中において、Schmidt et al.((1991) Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA,88,365-369 ）で記載されたように、シトル
リンへの〔14Ｃ〕‐Ｌ‐アルギニンの変換によりモニタ
ーした。結果は下記表１で示されている。
【００８９】表１：精製ヒトＮＯＳイソ酵素の阻害 例Ｎｏ 精製ヒト酵素Ｋｉ（μＭ） ｉＮＯＳ vs.ｅＮＯＳの選択性 〔Ｌ‐ＮＭＭＡとの比較〕 ｉＮＯＳ ｅＮＯＳ ｎＮＯＳ １ １．９ ２３ ２．６ １２〔３３〕 ７ ２．９＊ ７９ １８ ２７〔７３〕 ８ ９．１ １００ ６８ １１〔３０〕 ＊ この阻害はｉＮＯＳの場合で強い時間依存性であった；０．１μＭのＫｄ値が 決まり、７９０（Ｌ‐ＮＭＭＡより＞２０００倍大きい）のｉＮＯＳ vs.ｅＮＯ Ｓ選択性を示した。
【００９０】組換えヒトｉＮＯＳの阻害はバキュロウイ
ルス／昆虫細胞系（Charles et al(1994) In: The Biol
ogy of Nitric Oxide,4,Moncada S.,Feelisch M.,Busse
R.and Higgs E.A.,eds.,Portland Press,London,pp.31
6-320）で発現後に調べ、既に記載されたスペクトル測
定アッセイに基づき微量滴定プレートアッセイでＮＯシ
ンターゼについて昆虫サイトソルをアッセイした（Know
les et al (1990) Biochem.Biophys.Res.Commun.172,10
42-1048 ）。アッセイはＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ）、Ｄ
ＴＴ（０．１ｍＭ）、テトラヒドロビオプテリン（５μ
Ｍ）、ＮＡＤＰＨ（１００μＭ）、ヘモグロビン（５μ
Ｍ）、Ｌ‐アルギニン（３０μＭ）および阻害剤（０〜
３００μＭ）を含有した反応混合液中３７℃で行い、４
０５〜４２０ｎｍで吸光度変化を測定し、１５〜３０分
のインキュベート間に定常状態阻害を調べた。結果は下
記表２で示されている。
【００９１】ラット大動脈リングでｅＮＯＳおよびｉＮ
ＯＳのin situ 阻害は、ＮＯシンターゼ阻害に起因する
リング張力の増加を測定することにより評価した。（ｅ
ＮＯＳを反映する）基礎緊張の研究では、無傷の内皮細
胞のある胸大動脈のリングを既に記載されたように調製
し（Rees et al.(1989) Br.J.Pharmacol.96,418-42
4、）、累積濃度曲線を閾値濃度のフェニレフリンの存
在下で各阻害剤について得た（ＥＤ１０＝約１０ｎ
Ｍ）。（ｉＮＯＳを反映する）誘導平滑筋緊張の研究で
は、内皮細胞露出リングを既に記載されたように約ＥＤ
９０でフェニレフリンの存在下で６時間にわたりＬＰＳ
（S.Typhosa から０．１μg/ml）に暴露した（Rees e
t al.(1990) Biochem.Biophys.Res.Commun.173,541-54
7）。この間に緊張の漸次的減少がｉＮＯＳ誘導のため
に起こった。こうして累積濃度曲線を各阻害剤について
得た。結果は下記表２で示されている。
【００９２】例Ｎｏ ＩＣ５０（μＭ） 組換えヒト ラット大動脈 ラット大動脈 ｉＮＯＳ ｉＮＯＳ リングのｉＮＯＳ リングのｅＮＯＳ の選択性 １ 5.5±0.55(3) 1.7±0.7(3) >>300(3)(300μMで8%阻害) >>200倍 ２ 30±3(3) 33±13(3) >300(2)(300μMで26%阻害) >10倍 ３ >300(3) ‐ ‐ ‐ ４ >300(3) ‐ ‐ ‐ ５ 95±3(3) ‐ ‐ ‐ ６ >300(3) ‐ ‐ ‐ ７ 14±0.6(3) 1.5±0.3(6) 101±21(6) 67倍８ ‐ 2.7±0.2(3) 300(2)(300μMで42%阻害) >100倍 ＮＯシンターゼ効力および選択性データは、（ｎ回）実
験からの平均±ＳＥＭであるか、または括弧が後にない
場合は単一実験からの平均±ＳＤである。
【００９３】ｅＮＯＳおよびｉＮＯＳのインビボ阻害
は、正常（ｅＮＯＳ）または内毒素ショック（ｉＮＯ
Ｓ）覚醒マウスで血圧に対する阻害剤の効果により評価
した。雌性ＣＤ‐１マウス（２５〜３５ｇ）をイソフル
オラン（２％）で簡単に麻酔した。カニューレラインを
大腿部血管で埋め込み、皮下に通して背中の上に出し、
各々血圧の継続的モニターおよび阻害剤投与のためにス
イベルテザーシステムに接続した。外科処置から回復
後、平均血圧が正常範囲（９０〜１１０mmHg）にある動
物は、更に処置せず（“正常マウス”）またはショック
を誘導させる（“ショックマウス”）リポ多糖の投与
（E.coli 026:B6 からのＬＰＳ１２．５mg/kg 、３０秒
間かけて静脈内）から７時間後に血圧に対する阻害剤の
累積濃度曲線を得るために用いた。正常マウスでは、例
７の化合物は用量範囲１〜１０００mg/kg にわたり血圧
に効果を有しなかった。しかしながら、ショックマウス
だと、例７の化合物は正常範囲に十分血圧を戻すことが
できた。
【００９４】内毒素誘導血管漏出に関する例７の化合物
の効果は、Laszlo et al（(1994)Brit.J.Pharmacol.11
1,1309-1315 ）に記載されたようにラットで評価した。
例７の化合物は、５mg/kg 以内の用量で内毒素と同時に
投与されたとき、Ｌ‐ＮＭＭＡのような非選択性阻害剤
とは異なり、内毒素誘導血漿漏出の悪化を起こさなかっ
た。しかしながら、例７の化合物はｉＮＯＳ依存性遅延
血漿漏出を１mg/kgのＥＤ５０で消失させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｃ 315/02 Ｃ０７Ｃ 315/02 (72)発明者 ホドソン，ハロルド フランシス イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 パーマー，リチャード マイケル ジョン イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 ソーヤー，デイビッド アラン イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 ノールズ，リチャード グレアム イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 フランツマン，カール ウイトルド イギリス国ケント、ベックナム ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 ドライスデイル，マーチン ジェイムズ イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 スミス，スティーブン イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コード（番地なし) (72)発明者 デイビーズ，パトリシア イフェイインワ イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 クラーク，ヘレン アリス レベッカ イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 シアラー，バリー ジョージ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、カリ ー、ウィンターミスト、ドライブ、203

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（VI）の中間体またはその保護誘導
    体。 【化１】 （上記式中Ｑは水素またはカルボキシル保護基であり、
    Ｑ′は保護基である）
  2. 【請求項２】ｔ−ブチル−６−ベンジルオキシカルボニ
    ルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４
    −ジオキシ−４−チアヘキサノエートである、請求項１
    に記載の中間体。
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