JP4794433B2 - S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−l−システインマレエート塩酸塩結晶塩 - Google Patents
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Description
(i)受容体または物理的刺激に応答してNOを放出する脳に存在する構成性Ca++/カルモジュリン依存性酵素;
(ii)内毒素およびサイトカインによる血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞および多くの他の細胞の活性化の後に誘導されるCa++非依存性酵素(130kDタンパク質);および、
(iii)受容体または物理的刺激に応答してNOを放出する内皮細胞に存在する構成性Ca++/カルモジュリン依存性酵素。
「治療する」、「治療している」および「治療」という用語は本明細書においては、予防療法、待期療法または回復療法を包含する。
「有効量」という用語は治療を行える用量を意味する。有効量は単回用量で、またはある期間に渡り分割用量において投与してよい。
「ACN」という用語はアセトニトリルを意味する。
「API」という用語は本明細書においては活性な薬学的成分を意味する。
「ビス」という用語は本明細書においてはN,N’−メチレン−ビス−アクリルアミドを意味する。
「DI水」という用語は本明細書においては脱イオン水を意味する。
「DMF」という用語は本明細書においてはN,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
「D/W/A」」という用語はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、水およびアセトニトリルの3元溶媒系を指す。
「ΔHfus」または「ΔHfus」という用語は物質の融合のエンタルピーを意味し、そしてその融点の温度において物質1グラムを融解するのに必要なエネルギー(キロジュール(Kj)で測定)を指す。
「HPLC」という用語は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
「IR」という用語は赤外線を意味する。
「kN」という用語はキロニュートンを意味する。
「kP」という用語はキロポンドを意味する。
「ρ」即ちローという用語は本明細書においては密度を指す。
「ρb」という用語はバルク密度を指す。
「ρt」という用語はタップ密度を指す。
「CI」という用語は圧縮指数を意味し、以下の式で定義される。
CI=1−ρb/ρt
「ml」という用語はミリリットルを意味する。
「mg」という用語はミリグラムを意味する。
「g」という用語はグラムを意味する。
「kg」という用語はキログラムを意味する。
「μg」という用語はマイクログラムを意味する。
「μl」という用語はマイクロリットルを意味する。
「min」という用語は分を意味する。
「MW」という用語は分子量を意味する。
「核形成」という用語は本明細書においては溶液中の結晶の形成を意味する。
「PXRD」という用語は粉末X線回折を意味する。
「rpm」という用語は分当たり回転数を意味する。
「結晶種添加」という用語は、本明細書においては、核形成を開始または促進するか、または、更に結晶化を進めるための基体として作用する目的のための結晶化系への結晶の添加を意味する。
「凝集塊」という用語は一般的に固体の移動のようなエネルギー的に穏やかな操作の間には容易に破壊されない単位において個々の結晶のランダムなまたは規則的な充填をさす。
「SEM」という用語は走査電子顕微鏡法を意味する。
「TGA」という用語は熱重量分析を意味する。
「Tm」という用語は融点を意味する。
トリプトール、ビンゾリジン、ウィザノリド、Yamanouchi YM−534、ウログアニリン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、9−アミノ−2−(S)−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン(Camptosar)、エクセメスタン、デカペプチル(トリプトレリン)またはオメガ−3−脂肪酸。
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン2塩酸塩を製造する方法は知られており、参照により本明細書に組み込まれる、同一出願人による米国特許6,403,830に記載されている。S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン遊離両性イオンは参照により本明細書に組み込まれる同時係属の米国特許出願60/453,798号に記載されている。結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートI型は参照により本明細書に組み込まれる同時係属の米国特許出願60/453,769に記載されている。結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートII型は参照により本明細書に組み込まれる同時係属の米国特許出願60/453,782に記載されている。
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の特性化
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチルーL−システインマレエート塩酸塩結晶は、偏光顕微鏡で分析すると正の伸長を示す複屈折性である。S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩結晶塩は150mgml-1超の水溶性を有する。
混合塩の結晶化に関する本明細書に記載する実施例の種々の選択は3つの主なサブセクションに組織化される。第1のサブセクションである実施例1〜6は多形的に純粋な結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を製造することができなかった実験の理由を示している。これらの実験の大部分においてS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートのI型との混合物が得られた。多形的に純粋な結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を得ることに失敗した理由に関する短い考察も当該サブセクションの終わりに記載する。
両性イオン;本明細書に記載した全ての実施例において使用したS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインは不定形の凍結乾燥固体として、またはDMF中の溶液として入手した。
6つの異なる実験で結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩とS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートの結晶性I型との混合物を製造した。後者の少量はDSC分析で容易に検出できた。
実施例1において、0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%を含有)614mg、マレイン酸648mg、DI水988mgおよびDMF2460.7mgをマグネチックスターラーを装備した25ml容シンチレーションバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル16mlを溶液に50分間かけて1.0mlアリコートずつゆっくり添加した。添加終了後、白濁が完全に治まった。バイアルを17時間室温で攪拌し、次に40分間60℃に加熱した。40時間この温度で攪拌し、次にアセトニトリル2mlを添加した。スラリーを60℃でさらに1時間攪拌し、次に1時間25℃に冷却し、4時間攪拌した。スラリーを微小フリット焼結ガラス漏斗上に排出した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。固体を24時間55℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。DSC分析では生成物中にI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートが存在していることを示したが、生成物のPXRD分析ではS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩と混合した検知できる量のI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートは示されなかった。
実施例2では0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)201mg、マレイン酸209mgおよびDMF1120mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加することを行った。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル5mlを50分間かけて1.0mlアリコートずつゆっくり該溶液に添加した。I型S−[2−(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートを結晶種として添加したにもかかわらず、白濁は完全に治まらなかった。バイアルを6時間室温で攪拌し、次に40分間60℃に加熱した。40時間この温度で攪拌した。スラリーを微小フリット焼結ガラス漏斗上に排出した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。固体を24時間55℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。DSC分析では生成物中にI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートが存在していることを示したが、生成物のPXRD分析ではS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩と混合した検知できる量のI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートは示されなかった。
実施例3の目的はI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートでの結晶種添加が実施例2の多形的に不純な生成物に寄与するか否かを決定することである。0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)203mg、マレイン酸208mgおよびDMF1137mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル4mlを50分間かけて1.0mlアリコートずつゆっくり該溶液に添加した。アセトニトリル(量を減らした)の添加後、白濁が完全に治まった。バイアルを6時間室温で攪拌し、次に40分間60℃に加熱した。40時間この温度で攪拌し、次に室温に冷却した。スラリーを微小フリット焼結ガラス漏斗上に排出した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。固体を24時間55℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。DSC分析では生成物中にI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートが存在していることを示したが、生成物のPXRD分析ではS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩と混合した検知できる量のI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートは示されなかった。
実施例4の目的は周囲温度未満での結晶化作用を研究することである。0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)201mg、マレイン酸209mgおよびDMF1141mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル4mlを50分間かけて1.0mlアリコートずつゆっくり添加した。添加後、白濁が完全に治まった。バイアルを−5℃に冷却し、24時間攪拌した。溶液が非常に濃い「ゲル様の」結晶性固体のスラリーになった。スラリーにアセトニトリル4mlを添加して希釈した。次に、加熱して25℃に戻し、4時間攪拌した。スラリーを微小フリット焼結ガラス漏斗上に排出した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。固体を24時間40℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。DSC分析では生成物中にI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートが存在していることを示したが、生成物のPXRD分析ではS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩と混合した検知できる量のI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートは示されなかった。
実施例5において、系のマレイン酸含量を25%まで削減した。0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)304mg、マレイン酸241mgおよびDMF1659mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加することを行った。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル4mlを50分間かけて1.0mlアリコートずつゆっくり該溶液に添加した。アセトニトリル添加後、系の白濁がバイアルの底部で固体粘性の塊に変換した。バイアルを40分間60℃に加熱した。60℃で2時間半の間固体をバイアル中で観察した。バイアルの壁に貼り付いているようなので、スパチュラで擦り取り、溶液に懸濁して戻した。スラリーを19時間この温度で攪拌し、次に微小フリット焼結ガラス漏斗上に排出した。ケーキは非常に湿っていた。アセトニトリル2mlに再懸濁し、次に洗浄した。ケーキを半時間風乾した。次に固体を2時間オープン結晶化皿上に風乾した。生成物のPXRD分析ではS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩と混合した検知できる量のI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートが示された。DSC分析ではPXRDの結果を確認した。
実施例6の目的は実施例5と同様のレベルのアセトニトリルについて変更した添加方法を用いて収量を増加することである。0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)301mg、マレイン酸241mgおよびDMF1660mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加することを行った。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル3mlを50分間かけて1.0mlアリコートずつゆっくり該溶液に添加した。アセトニトリル添加後、系の白濁が治まり、30分以内に結晶が観察された。スラリーを3時間室温で攪拌し、次にアセトニトリル1mlを添加した。さらに19時間室温で攪拌を続行した。スラリーを微小フリット焼結ガラス漏斗上に排出した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。次に固体を2時間オープン結晶化皿上に風乾した。DSC分析では生成物中にI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートが存在していることを示したが、生成物のPXRD分析ではS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩と混合した検知できる量のI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートは示されなかった。
上記に報告した実験の種々の段階の間に採取された中間体的固体試料に対する熱分析は、冷却中または、上記に報告したいかなる保持温度での延長した保持期間中に、I型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートが結晶化することを示している。これは結晶化の後半段階の間のI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートの二次的な結晶核形成を示している。理論に制約されることを望まないが、保持期間中に結晶性のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の形成を通して系が完全にHClを涸渇させるので、これが説明されると思われている。しかしながら、おそらくはI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートの溶解性を越えた濃度の系において、0.5当量のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインおよび1.75当量のマレイン酸がなお存在する。さらに冷却、逆溶媒(anti−solvent)添加、保持期間もしくは削減したマレイン酸含量を通して系を脱飽和させるよう試みたところ、I型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートに関する過飽和は、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩結晶により提供された全ての不均一な表面の存在下にその結晶化を通して涸渇される。
実施例7、8および9はS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインに対する化学量論的量のHClを有し、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を結晶化した。実施例7および8は低い水およびアセトニトリルレベルで実行した実験を表している。実施例9は標準の水分含量およびアセトニトリルレベルで行われた実験である。
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインの最初のDMF溶液126.1グラムに、脱イオン水1.46グラムをS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインの最初のDMF溶液の水分含量が1.63%になるように添加した。この溶液125.5グラムを354rpmに設定された攪拌器付き500mlジャケット付き反応器に添加した。アセトニトリル総量126.58グラムをポンプを通して2時間かけて毎分1.4mlの速さで反応器に添加した。添加期間中に結晶が形成した。系を合計53時間攪拌し、次にスラリーを排出し、微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。濾過は極めて速かった。ケーキをアセトニトリル83mlでリンスし、24時間風乾した。13.48グラムの重量だった。
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインの最初のDMF溶液7.5グラムに、脱イオン水109マイクロリットルをS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインの最初のDMF溶液の水分含量が1.63%になるように添加した。この溶液をマグネチックビーズで攪拌しながら25ml丸底フラスコに添加した。アセトニトリル総量7.85グラムを54分間かけて3分毎に0.5mlアリコートずつフラスコに添加した。系を合わせて72時間攪拌し、次にスラリーを排出し、15ml微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。
実施例9はHClを全く含有しない不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)で実行した。操作法は不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)565mg、マレイン酸599mg、37%濃HCl(水溶液)105mgおよびDMF2969mgをマグネチックスターラーが装備された12mlバイアルに添加することからなる。懸濁液を攪拌し、透明な溶液にした。アセトニトリル7.5mlを25分間かけて0.5mlアリコートずつゆっくり添加した。アセトニトリルの添加中に重要な結晶化が起こった。22時間室温でバイアルを攪拌し、次に微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。ケーキをアセトニトリル4mlで洗浄し、半時間風乾した。固体を24時間55℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。
実施例10において、0.13当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)301mg、マレイン酸317mg、DMF1239mgおよびDI水457mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル8mlを0.5mlアリコートずつゆっくり添加した。系を24時間室温で攪拌し、析出した。次にバイアルの温度を55℃に上昇させ、48時間この温度を保持した。加熱直前および上昇させた温度で48時間後のスラリー試料の顕微鏡写真で結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩への相変換が起こっていることを確認した。55℃でスラリーを30ml微小フリット焼結ガラス漏斗上に急速に濾過し、ケーキをアセトニトリル1mlで洗浄した。固体を2時間風乾した。生成物の分析データでS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩であることを確認した。陽子NMR分析は生成物がS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩1モルあたり0.06モルの割合でトラップされたDMFを有し得ることを示していた。
実施例11において、0.13当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)313mg、マレイン酸313mg、DMF1247mgおよびDI水453mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル8mlを1.0mlアリコートずつゆっくり添加した。アセトニトリル7.5mlの添加で結晶化が起こったようであった。しかし、添加を8mlで完了させ、スラリーを24時間室温で攪拌し、脱飽和化した。次にバイアルの温度を56℃に上昇させ、24時間この温度を保持した。加熱直前および上昇させた温度で24時間後のスラリー試料の顕微鏡写真で結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩への相変換が起こっていることを確認した。56℃でスラリーを30ml微小フリット焼結ガラス漏斗上に急速に濾過し、ケーキをアセトニトリル1mlで洗浄した。固体を2時間風乾した。生成物の分析データでS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩であることを確認した。陽子NMR分析は生成物によってDMFがトラップされていないことを示していた。
実施例12ではS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩が上昇した温度で結晶化工程を開始することにより直接結晶核形成できるか否かおよび、熱スラリーの濾過を回避できるか否かを決定するために実行された。0.13当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)302mg、マレイン酸321mg、DMF1223mgおよび水453mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を60℃に加熱し、攪拌して透明な溶液になった。アセトニトリル8mlを1.0mlアリコートずつ60℃でゆっくり溶液に添加した。添加工程中に結晶化は観察されなかったが、アセトニトリル添加完了後20分以内に結晶が形成された。スラリーを60℃で25時間攪拌した。アセトニトリル2mlを添加し、系の水活性を低下した。スラリーをさらに20時間60℃で攪拌し、次に室温に自然に冷却し、2時間攪拌後スラリーを微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。ケーキをアセトニトリル2mlでリンスし、20分間風乾した。生成物の分析データで結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩であることを確認した。
実施例13は溶媒系を単純化するためにDMF/アセトニトリル中で行った。0.13当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)202mg、マレイン酸213mgおよびDMF1139mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を60℃に加熱し、攪拌して透明な溶液になった。アセトニトリル4mlを60℃で溶液に1.0mlアリコートずつ20分間かけてゆっくり添加した。アセトニトリル添加完了後20分間以内に結晶が観察された。スラリーを60℃で24時間攪拌し、次に45分間25℃に冷却した。2時間25℃で攪拌し、次に微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。ケーキをアセトニトリル1mlで洗浄し、20分間風乾した。次に固体を24時間28インチHg真空下に40℃で真空オーブン内に乾燥した。しかし、オーブン乾燥前の固体の陽子NMR分析は固体中にトラップされたDMFが存在していないことを示していた。従ってオーブン乾燥は必要なかった。本実験からの風乾および真空乾燥固体の全分析データで固体が結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩であることを確認した。
実施例14において、0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)311mg、マレイン酸321mg、DMF1231mgおよびDI水451mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル8mlを0.5mlアリコートずつゆっくり添加した。これを24時間室温で攪拌し、脱飽和化した。次にバイアルの温度を57℃に上昇させ、さらに24時間攪拌を続行した。57℃でスラリーを30ml微小フリット焼結ガラス漏斗上に急速に濾過し、ケーキをアセトニトリル1mlで洗浄した。固体を30分間風乾し、次に24時間40℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。生成物の分析データで結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩であることを確認した。陽子NMR分析は風乾もしくは真空乾燥の固体のいずれでもDMFがトラップされていないことを示していた。
実施例15は溶媒系を単純化するためにDMF/アセトニトリル中で行った。操作法は0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)608mg、マレイン酸648mgおよびDMF3320mgをマグネチックスターラーを装備した25mlバイアルに添加して行った。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル10mlを20分間かけて溶液に2mlアリコートずつゆっくり添加した。アセトニトリル添加完了後20分間以内に結晶が観察され、4時間以内に大量の沈殿が観察された。スラリーを19時間攪拌し、次に固体試料を製造過程の調査のために引き抜いた。試料の熱分析はI型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートを一部含有しているかもしれないことを示した。従って、I型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートを選択的に溶解するためスラリーを50℃に加熱した。50℃に到達した30分後に取り出した固体試料は、I型S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエートが所望の固体から除去されていることを示した。上昇した温度に到達した2時間後、50℃でスラリーにアセトニトリル4mlを添加した。スラリーをさらに1時間50℃に保持し、次に直線的な温度勾配で5時間半で0℃に冷却した。40時間0℃で攪拌し、次に微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。濾過は非常に遅かった。ケーキをアセトニトリル4mlで洗浄し、1時間風乾した。風乾したケーキの重量は198mgであった。しかしながら本実験中5つの製造過程の固体試料を各々最大で30mg取り出したので、これは工程からの真の収量を反映していない。風乾の陽子NMR分析は固体中にDMF0.035モル当量が存在することを示していた。0℃に冷却する前およびこの温度で19時間保持後の母液の濃度分析は本操作がこれ以上系の脱飽和を促進しないことを示した。しかしながらこれは、系の冷却前に既に、HClが完全に涸渇していたためと考えられる。生成物の分析データで結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩であることを確認した。
実施例16はアセトニトリルの量を最適化し、(収量を改善するために)マレイン酸の量の25%削減を評価し、保持時間の削減および合理化を行うために実行した。0.25当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)304mg、マレイン酸240mgおよびDMF1662mgをマグネチックスターラーを装備した12mlシンチレーションバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル3mlを20分間かけて溶液に0.5mlアリコートずつゆっくり添加した。アセトニトリル添加後2時間以内に結晶が観察された。バイアルを22時間攪拌し、次に微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。固体を24時間55℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。オーブン乾燥した固体の陽子NMR分析は固体中にDMF0.03モル当量が存在することを示していた。濾液の濃度分析は本手法がモル収率50%に近いことを示した。しかしながらこれはまだ、HClの完全な涸渇のために抑制されているかもしれない。生成物の分析データで結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩であることを確認した。
実施例17の目的はHCl0.63モル当量(0.13モル過剰)でのS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の結晶化を研究することである。0.13当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)220mg、マレイン酸232mg、37%濃HCl(水溶液)31.98mgおよびDMF1164mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル3.0mlを25分間かけて溶液に0.5mlアリコートずつゆっくり添加した。添加完了後白濁が治まったが、いくらかの油状の残留物がバイアルの壁に見られた。バイアルを17時間室温で攪拌し、次に微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。ケーキは非常に硬く圧縮され、漏斗から取り出すのが難しかった。24時間55℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。濾液分析はモル収率約75%を示した。生成物の分析データで結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩であることを確認した。
実施例18はS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン各1モルあたりブタノール1モルとともにHCl0.63モル当量(0.13モル過剰)で実行した。ブタノールは、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン種中の潜在的不純物と考えられるため、ブタノールをスパイクすることを研究した。0.13当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)210mg、マレイン酸232mg、ブタノール72mg、37%濃HCl(水溶液)36.0mgおよびDMF1186mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル3.0mlを25分間かけて溶液に0.5mlアリコートずつゆっくり添加した。バイアルを17時間室温で攪拌し、次に微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。固体を24時間55℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。濾液分析はモル収率約60%を示した。本実験からの生成物の分析データで結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の形成を確認し、ブタノールの存在が結晶の品質にいかなる不利な影響も導かないことを示した。しかしながら、工程の収量は低かった。
実施例19は0.88モル当量のHCl(0.33モル過剰)で実行した。0.13当量HCl含有不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)221mg、マレイン酸233mg、37%濃HCl(水溶液)54.0mgおよびDMF1196mgをマグネチックスターラーを装備した12mlバイアルに添加した。懸濁液を攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル3.0mlを25分間かけて溶液に0.5mlアリコートずつゆっくり添加した。添加完了後白濁が治まったが、いくらかの油状残留物がバイアルの壁に見られた。バイアルを17時間室温で攪拌し、次に微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。ケーキをアセトニトリル2mlで洗浄し、半時間風乾した。ケーキは非常に硬く圧縮され、漏斗から取り出すのが難しかった。固体を24時間55℃、28インチHgで真空オーブン内に入れた。
実施例10〜19はS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩はS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインに対してHClが非常に欠乏しているか過剰である条件下に結晶化できることを示しているが、これらの実施例の全てはS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の結晶化のためには至適未満の条件である。従ってこの考察はS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の結晶化のためにはより至適な操作法に限定され、これについては実施例7〜9に最もよく記載されている。
本発明の目的のためには、相分離とは、1つより多い液相および/または結晶性ではない固体を含む結晶化系のいずれかの状態として定義される。これらの非結晶性固体は必ずしもではないが通常は完全な不定形である目視可能な粘着性の塊に似ているが、第2の液相は目視可能および/または顕微鏡観察可能な乳液、目視不可能および/または顕微鏡観察不可能な乳液(例えば不適切な試料採取のため)、結晶化フラスコ中の結晶を含む表面上の目視可能および/または顕微鏡観察可能な「油性コーティング」、並びに結晶化フラスコ中の結晶を含む表面上の目視不可能および/または顕微鏡観察不可能な「油性コーティング」(例えば濃厚性の欠如のため)に似ている。
理論は本発明の部分を構成しないが、以下の機序は本発明の過程を当業者がより良く把握できるように記載する。
QESD系結晶化工程において使用される二元溶媒混合物は溶媒と逆溶媒の間の負の相互作用(脱混合)を特徴とする。典型的な溶媒の組み合わせは水−アセトン、水−アセトニトリル、エタノール−シクロヘキサンおよび水−酢酸エチルを包含する。
過飽和溶液、特に蛋白、蛋白様分子およびコロイド溶液を作成する系のものは更に異なる組成の2つのメタ安定性の「非平衡」液相への過飽和誘導分離を起こす場合があるという証拠が集まってきている。慣用的な検査での相分離または脱混合の開始は結晶化工程の典型的な曇点に似ているが、顕微鏡観察のような手法によれば濁度は結晶性固体の形成によるものではないことが容易に示される。脱混合工程は固有の性質として、過飽和未満か、むしろ飽和未満の相と共存する過飽和の相を生成する。結晶化は当初はより高値の過飽和相において開始し、これは特定の条件に関しては前記したセクションで説明した乳液または準乳液における典型的な分散相に似ている。図8に示したものと同様の凝集塊様の形態もまた高過飽和誘導LLPSに基づいた工程に関して報告されている。
実施例20、21および22は前のセクションにおいて記載した外部より種結晶添加した結晶化の系を示し、実施例23および24はインサイチュ種結晶添加結晶化系を示し、そして実施例25は非種結晶添加結晶化工程を説明したものである。実施例26は規則的充填凝集塊が特定の攪拌条件下において破壊されることを説明している。このような操作の後の固体はランダム充填凝集塊に特徴的な多くの性質を有する。
実施例20において、不定形凍結乾燥S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン(水約10%含有)54グラム、マレイン酸57.5グラム、DMF287グラムおよび37%濃HCl(水溶液)10.1グラムを1.2リットルジャケット付き反応器に添加した。S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインは350rpmで攪拌して、濃厚な粘着性塊に変化し、溶媒系中での良好な溶解性にもかかわらず、溶解に1時間かかった。アセトニトリル750mlを45分間かけて20mlアリコートずつ透明溶液に添加した。710mlの添加で溶液は白濁になり、そのままだった。それにもかかわらず、アセトニトリル添加を完了させた。添加完了の1時間後、白濁の大部分は治まったが、油状の残留物が反応器の壁に形成された。油状物の溶解を促進するため、反応器に37%濃HCl(水溶液)1グラムを添加した。この添加は油状物析出の程度を削減することに成功しなかったので、系の溶解性を増加するためDMF27.2グラムを反応器に添加した。壁上の全油状残留物の大部分は2回目のDMF追加の15分以内に再溶解した。溶液を350rpmで1夜攪拌した。保持期間中、結晶化しなかったので、種結晶(即ち、結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩)400mgを結晶核形成を誘導するために使用した。系をさらに48時間攪拌し、次にスラリーを350ml微小フリット焼結ガラス漏斗上に300mlアリコートずつ排出した。
実施例21の目的はDMFおよびHCl添加プロトコルを合理化し、工程の前段階中のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン溶解のよりよい混合条件を識別することである。
実施例22の目的は系が規則的充填凝集塊の形成の制御を失うことなく許容できるHCl当量の上限を確立することである。系の総HCl含量は、典型的には0.5モル当量であるのに対し、約0.73モル当量であった。
実施例23の最初の目的は規則的充填凝集塊のための基体として使用されるインサイチュ種の形成のための適切な最初の結晶化条件を理解し確立し、総結晶化時間を削減することである。アセトニトリルは実施例19および20で使用した量に対し10%増加し、アセトニトリル添加後種結晶は添加しなかった。
実施例24の主な目的は、実施例23を50リットルの反応器においてラージスケールで行うことであった。
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン溶液の第2のDMF溶液9.5kgを50リットルジャケット付反応器に添加した。反応器を125rpmで撹拌した。(総量18.45リットルのうちの)アセトニトリル11.04リットルを、36分かけて840mlずつ該溶液に添加した。この量のアセトニトリルを添加した際に、針状結晶(偏光顕微鏡法によって形状及び結晶性を確認)が反応器中に観察された。アセトニトリル4.97リットルを9分かけて1.65リットルずつ添加し、最初のアセトニトリルの添加を開始してから48分後に残りのアセトニトリル2.42リットルを添加した。系を合計6時間攪拌し、次いでスラリーをフィルター上に排出した。
実施例25の最初の目的は実施例20および21で使用した量に対しアセトニトリルの量を20%増加し、相分離の前、最中もしくは直後でS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩での外部およびインサイチュの種結晶添加の両方を削減する可能性を研究することである。S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン溶液の最初のDMF溶液25.01グラムおよび脱イオン水687mgを125mlジャケット付反応器に添加した。マレイン酸346mgを反応器に添加し、系を173rpmで攪拌し、透明な溶液になった。アセトニトリル56mlを60分間かけて3mlアリコートずつ溶液に添加した。アセトニトリルの最後のアリコート添加で溶液は非常に白濁したが、ほとんどの白濁は15分以内に治まり、反応器の壁に薄い油性コーティングが残った。油性コーティングが溶解するか否かを確認するため、反応器を55℃(ジャケットの温度)に加熱した。操作は成功せず、反応器を室温に戻した。系を48時間攪拌し、次にスラリーを150ml微小フリット焼結ガラス漏斗上に排出した。
実施例26の目的は規則的充填凝集塊が小さな結晶に変換し、次にランダム充填凝集塊として圧縮されるか否かを決定することである。
実施例27
メタノール/アセトン結晶化
メタノールはS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩結晶が適度な溶解性(6.2重量%)を示す数少ない有機溶媒の1つである。加えて、過剰なマレイン酸の存在は劇的に溶解性を増加する。S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩結晶は1.5当量過剰マレイン酸の存在下でS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩グラムあたりメタノール4gもの少量に容易に溶解することがわかった。実証したDMF/アセトニトリル工程に軽度の調整を行い、後述するメタノール/アセトン結晶化工程を展開し、1Lスケールで実証した。
ブタノール/アセトン結晶化
1−ブタノールは上流の水性クロマトグラフィー精製工程から水で容易に交換できる高沸点溶媒を使用する可能性を探索するための最適な溶媒として選択された。S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩は1−ブタノール中に高い溶解性を示さない(0.05重量%)が、過剰のマレイン酸添加がその溶解性を甚だ増加させる。本工程はまたDMF/アセトニトリル工程とほぼ同様に設計されていた。以下は1Lスケールでの初期工程実行の記載である。
DMF/アセトニトリル結晶化と同様に、1−ブタノール/アセトン結晶化は結晶化に影響を与えるいくつかのパラメータを有している。内因性パラメータは以下を含む:1)温度、2)塩酸含量、3)マレイン酸含量、4)水分含量、5)化合物負荷、および6)アセトン量。外因性パラメータは以下を含む:1)種添加、2)反応器の幾何学的構造、3)アセトン追加プロトコル、4)混合。これらのパラメータの各々を以下に、より詳細に議論する。
1.温度
実施例29
マレイン酸(0.59g−1.5当量)を50mL丸底フラスコ中に計量した。1−ブタノール(8g)を添加し、混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩(1.00g)および水(1000uL)を添加し、混合物を攪拌して透明な無色の溶液を形成した。溶液を50℃でロータリーエバポレーターに付した。1−ブタノール(6g)を添加し、ロータリーエバポレーターに付し続けた。1−ブタノール(8g)を添加し、流動性液体を作成した。1−ブタノール(2.89g)および水(130uL)を添加し、溶液を所望の初期条件:0.5当量HCL、2.0当量マレイン酸、14容量1−ブタノール/KgS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩、KF=1.5%にした。アセトン(6mL)を滴加した。アセトン添加中に結晶核形成は観察されなかった。S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩結晶種(10mg)を添加し、次いでアセトン(0.5mL)を追加した。結晶化混合物を室温で攪拌し、数時間後濃厚なスラリーのようであった。結晶化はDMF/アセトニトリル結晶化とほぼ同様の方法で作用するようであった。スラリーを15ml微小フリット焼結ガラス漏斗上に濾過した。ケーキを15mLアセトンで2回洗浄し、吸引乾燥した。
HClは結晶化作用で役割を果たす。システム中の化学量論的量(0.5当量)のHClを有することが望まれる。HClは制限試薬になるので、この目標量を下回ると収量の減少を生ずるか、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩と1:1マレイン酸塩(S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート、II型)の混合物を生じる。系の過剰HClは溶解性の増大および貧しい物理的性質を有する固体のため、収量の減少を生じる。
実施例30
DMF/アセトニトリル結晶化を用いて実施した作業に基づき、過剰のマレイン酸が必要とされると知られており、初期実験の目標量は2.0当量であった。1.75当量マレイン酸を有する結晶化混合物を初期条件:0.5当量塩酸、1.75当量マレイン酸、14容量1−BuOH/gS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩、1.5%KFにした。
4%もしくはそれ以下の水レベルで25℃でS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩は安定な形状である。4%を越えるとS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩とS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート、II型の混合物が観察される。従って、結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の形成のためには系の水分含量を4%未満にすることを目標にすることが好ましい。
14容量1−ブタノールで操作することは最も制御された結晶化を生じると思われ、容量の増加で収量への悪影響は見られない。従ってS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩グラム当り1−ブタノール14容量を使用することが好ましい。
典型的にS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩グラム当りアセトン6容量が使用された。この添加の終了時、アセトンを1滴添加する度に白色固体の突発が出現することが観察される。固体は特質上消散するが、溶液は完全に6容量追加後、しばしば少し白濁する。これらの観察から系はこの時点で高い過飽和であり、アセトンの6容量より有意に多い添加は相分離に過度の圧力を生じる。その代わり、有意に少ない量のアセトンの添加は系を相分離に到達させない。これは単に球状凝集塊形態を危うくするだけでなく、収量に負の影響を与える。
1.種添加
概すれば、相分離時の種の添加は結晶化の制御を助ける。相分離時にバルク中に固体が存在させることは基体を供給し、それにより分散相を沈殿させ、凝集塊に結晶化させる。バルク中の結晶核形成に対する制御された種添加を通して基体の大きさおよび形状を制御することも凝集塊の全体の形状を制御するために重要である。工程の進行中、1−ブタノール/アセトン系に添加する種の量はバッチ中の総S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の1〜3%の範囲で変化する。結晶化作用における劇的な変化は観察されなかった。
DMF/アセトニトリル系での実験に基づき、反応器の幾何学構造も結晶化の性能、最も直接は収量に影響を与える。小さい円筒状のバイアルのように縦横比が大きく、容量比率に対して表面積の広い晶析装置で結晶化を実行することは好ましくない。相分離時に分散相は種結晶の代わりに壁上に沈殿する。極端な場合、狭いバイアル中で種なしに実行された小規模の結晶化はバルク内に事実上固体を有さず完全に壁上に結晶化を生じる。1−ブタノール/アセトン結晶化も相分離系なので、相対的に小さい縦横比で容量比率に対し表面積の小さい反応器が最適であると予想される。
アセトン添加プロトコルは35分もの短時間から3時間45分もの長時間まで変化する。4.1.3章で注意したように、アセトンの速過ぎる添加はバルク中の粘着固体の早熟な結晶核形成を生じるので、最終生成物において塩の混合物を生じ得る。3時間45分にわたるアセトン添加は2時間あるいは1時間の添加時間に対し事実上いかなる利点も示さない。添加の終了時、溶液は全ての場合で白濁し、予想通り全結晶化が進行し、高品質のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩が生じた。従って、アセトンの急速添加は短い誘導時間とアセトン添加中の早熟な結晶核形成を生じるが、最大添加時間の明白な制限はないように見られる。観察された範囲の中間値が許容できるので、2時間という目標添加時間が好ましい。
混合は液体−液体相分離結晶化に関し重要なパラメータである。攪拌は、形成された重凝集塊が攪拌器下の「デッドゾーン」に沈んで定着しないように十分であるべきである。大規模においてはデッドゾーンを最小化するために底面バルブを通して窒素を静かに吹き込むことが有効である。
球状の凝集塊はかなり頑強で拡張した攪拌期間中に容易に破壊されないように見られ、凝集塊は攪拌11日後に無傷であるように見られた。
実施例20で作成されたS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩結晶の規則的充填凝集塊は、製薬学的に許容できる担体とともにS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を用いた医薬組成物の開発に関連するその粉末特性を決定するために研究された。試験前に、規則的充填凝集塊のいくつかの非常に大きな、不安定な遊離凝集塊を破断するために固体を177マイクロメートル開口に相当する80メッシュスクリーンに通した。試験した性状は粉末流動特性、粉末粒径分布、粉末バルクおよびタップ密度および粉末圧縮性および圧縮を含有する。
本発明に更に包含されるものは、非毒性の薬学的に許容される1またはそれ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(総称して本明細書においては「担体」物質と称する)、および、所望により、他の活性成分と共に結晶性のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を含む医薬組成物のクラスである。本発明の結晶性S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩は何れかの適当な経路で、好ましくはその経路に適合した医薬組成物の形態で、そして、意図する治療のために有効な用量で投与してよい。活性なS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩および組成物は、例えば経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所に投与してよい。
Claims (13)
- 図1に示すX線粉末パターンを特徴とするS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の結晶形態。
- 複数の結晶が凝集塊として集結している請求項1記載のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の結晶形態。
- 複数の結晶が規則的充填凝集塊として集結している請求項2記載のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の結晶形態凝集塊。
- 薬学的に許容される担体と共に請求項1のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の結晶形態を含む医薬組成物。
- S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を溶解する溶媒溶液に逆溶媒を添加すること、これにより2相を含む系を形成すること、および、規則的充填凝集塊のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩結晶形態を沈殿させることを含む結晶化方法を利用した請求項3記載の規則的充填凝集塊のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩結晶形態の製造方法。
- S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を溶解する溶媒溶液に逆溶媒溶液を添加し、その後で系に種結晶を添加する請求項5記載の方法。
- 逆溶媒がアセトンを含む請求項5記載の方法。
- 溶媒溶液が1−ブタノールおよびS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を含む請求項5記載の方法。
- 逆溶媒がアセトニトリルを含み、そして、溶媒溶液がN,N−ジメチルホルムアミドおよびS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を含む請求項5記載の方法。
- 逆溶媒がアセトンを含み、そして、溶媒溶液が1−ブタノールおよびS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を含む請求項5記載の方法。
- 系中の全体のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩の少なくとも約1重量%が添加された種結晶として導入される請求項6記載の方法。
- a)濁度、またはb)反応容器の表面上の油性コーティングのうちの一方が目視可能となるまで、十分な量の逆溶媒を反応容器中のS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システインマレエート塩酸塩を含む溶媒溶液に添加することにより反応系を形成し、そして、種結晶を該系に添加する、請求項5記載の方法。
- 溶媒溶液の水分含量を低下させること;マレイン酸の量を減少させること;または過飽和の形成速度を改変することの少なくとも1つにより種結晶をインサイチュで生成する請求項6記載の方法。
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