KR20090074264A - 피라졸 유사체 - Google Patents

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KR20090074264A
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KR1020097010726A
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매튜 제이 그라네토
토드 마이클 마덕스
자임 엘 마스퍼러
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물의 제조에서 사용되는 중간체, 및 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 다수의 질환, 장애 및 상태, 구체적으로는 알러지 및 호흡계 질환, 장애 및 상태에 유용하다:
화학식 I
Figure 112009031538957-PCT00018
상기 식에서,
R1은 F 또는 H이다.

Description

피라졸 유사체{PYRAZOLE ANALOGS}
본 발명은 질환 및 상태를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 알러지 및 호흡계 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009031538957-PCT00001
상기 식에서,
R1은 F 또는 H이다.
구체적으로는, 본 발명은, 4-(3-{[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}-페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드 및 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드, 이들 화합물 각각의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물의 제조에서 사용되는 중간체, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
류코트리엔(LT)은 염증성 질환 및 알러지 질환 상태를 비롯한 여러 질환에서 중요한 역할을 담당하는 고도의 잠재성 지질 매개자의 군이다(사무엘슨(Samuelsson, B.)의 문헌 [1983, Leukotrienes: Science 220, 568-575]). 효소 5-리폭시게나제(5-LO)는 아라키돈산을 류코트리엔 A4(LTA4)로 전환시키며, 이어서 이는 효소 LTA4 가수분해효소에 의해 류코트리엔 B4(LTB4)로 가수분해될 수 있거나, 또는 이는 반응하여서 LTC4 신타제(synthase)에 의해 매개된 촉매 반응에 의해 류코트리엔 C4(LTC4)을 형성할 수 있다.
류코트리엔 B4, C4, D4 및 E4는 실험에서 천식에 수반된 염증을 담당하는 것으로 보여졌다. 또한, 흡입된 LTC4 및 류코트리엔 D4(LTD4)는 인간 대상에게서 연구된 가장 강력한 기관지 수축자(bronchoconstrictor)인 것으로 보고되어 있다. LTC4 및 LTD4는 또한 천식성 기도 내로의 염증 세포의 이동을 초래할 수 있는 것으로 보고되어 있다(오빈(O'Byrne)의 문헌 [Chest, Vol 111,(2):27]).
5-리폭시게나제(5-LO) 경로의 활성화는 다수의 친염증성(proinflammatory) 류코트리엔 지질 매개자의 생합성을 초래한다. LT 결핍, 특히 5-LO 녹-아웃(knock-out) 마우스의 일부 동물 모델을 사용함으로써 알러지 및 호흡계 질환에서의 류코트리엔의 중요한 역할이 입증되어 왔다(Leuchron Contract No. QLG1-CT-2001-01521, [Review, The Leukotrienes: Signaling Molecules in Chronic and Degenerative Diseases]: 비룸(Byrum, R. S.), 굴레트(Goulet, J. L.), 스노우와에트(Snouwaert, J. N.), 그리피츠(Griffiths, R. J.) 및 콜러(Koller, B. H.)의 문헌 [(1999), J Immunol 163, 6810-6819.]; 바일리(Bailie, M. B.), 스탠디포드(Standiford, T. J.), 라이초크(Laichalk, L. L.), 코페이(Coffey, M. J.), 스트리에터(Strieter, R.) 및 피터스-골든(Peters-Golden, M.)의 문헌 [(1996), J. Immunol. 157, 5221-5224]). 또한, LT의 생합성 및 활성을 간섭하는 약물들이 천식 및 알러지 비염에 대한 신규 약재로서 판매되어 왔다(드라젠(Drazen, J. F.), 이스라엘(Israel, E.) 및 오빈(O'Byrne, P.)의 문헌 [(1999), N. Engl. J. Med. 340, 197-206]). 리폭시게나제 억제제에 대한 검토를 위해, 마사문(H. Masamune) 및 멜빈(L.S. Melvin, Sr.)의 문헌 [Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, pp 71-80(Adademic)]을 참조한다.
구체적으로는, 4-(3-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐싸이오)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드가 이미 인간 임상 시범에서 시험되었다(US 5,883,106 및 EP 0787127).
우수한 약물 후보물질인 새로운 5-LO 억제제를 제공할 것이 요구되고 있다. 이러한 5-LO 억제제는 우수한 잠재성을 나타내고, 고도의 선택성을 갖고, 부작용을 최소화 또는 제거하면서 효과적인 치료에 특히 적합한 성질들을 가져야 한다.
발명의 개요
본 발명에 따르면, 5-LO의 잠재적 및 선택적 억제제이며 당해 분야에 공지된 화합물들에 비해 탁월한 부수적 효과 프로파일을 제공하는 화합물이 밝혀졌다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이 제공된다:
화학식 I
Figure 112009031538957-PCT00002
상기 식에서,
R1은 F 또는 H이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이 제공된다:
Figure 112009031538957-PCT00003
본 발명의 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이 제공된다:
Figure 112009031538957-PCT00004
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용한 하기 화학식 V의 화합물이 제공된다:
Figure 112009031538957-PCT00005
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약제로서 사용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및 상태의 치료가 필요한 대상에서, 상기 대상에게 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 질환, 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다:
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개된 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 환경 요인들을 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동-유도된 천식, 알러지 항원-유도된 천식, 찬공기-유도된 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군(wheezy infant syndrome) 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 천식,
* 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소기도 폐색 및 폐기종,
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 허파 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함하는 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 다른 약물 요법에 따른 결과 로 일어나는 기도 과다반응의 악화, 및 허파동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환,
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르 기관지염, 크룹(croupus) 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 습성(productive) 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지염,
* 급성 허파 손상, 및
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상(sacculated) 기관지확장증, 방추형(fusiform) 기관지확장증, 모세혈관 기관지확장증, 낭종(cystic) 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포(follicular) 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지확장증.
본 발명의 다른 실시양태는, 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다:
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개된 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 환경 요인들을 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동-유도된 천식, 알러지 항원-유도된 천식, 찬공기-유도된 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 천식,
* 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소기도 폐색 및 폐기종,
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 허파 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함하는 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 다른 약물 요법에 따른 결과로 일어나는 기도 과다반응의 악화, 및 허파동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환,
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르 기관지염, 크룹 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 습성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지염,
* 급성 허파 손상, 및
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세혈관 기관지확장증, 낭종 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지확장증.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 5-LO 매개된 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는, 5-LO 매개된 질환, 장애 및 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 2,4-다이플루오로아세토페논을 적합한 염기의 존재 하에 그리고 적합한 용매의 존재 하에서 적절한 시간 및 온도에서 4-{3-[(트라이아이소프로필실릴)싸이오]페닐}-테트라-하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드와 임의적으로는 적합한 추가 시약과 함께 접촉하여서 4-(3-{[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)-테트라하이드로-2H-[피란-4-카복스아마이드를 수득하고; 피라졸 형성을 촉진시키기 위해 4-(3-{[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-[피란-4-카복스아마이드를 하나 이상의 적합한 시약과 접촉하여서 화학식 Ia의 화합물을 제조함을 포함하는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는, 피라졸 형성을 촉진시키기 위해 4-(3-브로모페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드를 하나 이상의 적합한 시약과 접촉하여서 화합물 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 제조한 후; 상기 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 적합한 촉매의 존재 하에서 4-{3-[(트라이-아이소프로필 실릴)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드와 접촉하여서 화학식 Ib의 화합물을 형성시킴을 포함하는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법을 제공한다.
당해 분야의 숙련자라면 이 개시내용에 견주어 다른 및 추가의 실시양태들이 가능할 것이다.
본 발명에서 달리 지적되지 않는다면, 문구 "화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물"은 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 정의하는 것이다: 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ia의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 화학식 Ia의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 화학식 Ia의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 Ib의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 화학식 Ib의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 및 화학식 Ib의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
문구 "치료 효과적"은 화합물 또는 약학 조성물의 양, 또는 조합 요법의 경우 활성 성분들의 조합된 양을 한정하는 것이다. 이 양 또는 조합된 양은 관련 상태를 치료하려는 목표를 달성할 것이다.
달리 한정되지 않는다면 본 발명을 묘사하고자 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 예방적(preventative), 완화적(palliative), 부양적(supportive), 회복적(restorative) 또는 치유적(curative) 치료를 실시하기 위해 화합물, 약학 조성물 또는 조합물을 투여하는 것을 의미한다.
본 발명을 묘사하고자 본원에서 사용되는 용어 "예방적 치료"는 화합물, 약학 조성물 또는 조합물이 대상에게서, 특히 관련 상태에 유의적으로 앓고 있는 대상 또는 집단의 일원에게서 관련 상태가 발생하는 것을 억제 또는 중지시키기 위해 대상에게 투여되는 것을 의미한다.
본 발명을 묘사하고자 본원에서 사용되는 용어 "완화적 치료"는 화합물, 약학 조성물 또는 조합물이 관련 상태의 진행 또는 이의 근원적 병인을 필수적으로 변경시키지 않고서 상태의 조짐 및/또는 징후를 치료하기 위해 대상에게 투여되는 것을 의미한다. 비제한적인 예로는 통증, 불편함, 부기 또는 고열에서의 감소가 포함된다.
본 발명을 묘사하고자 본원에서 사용되는 용어 "부양적 치료"는 화합물, 약학 조성물 또는 조합물이 요법의 용법의 일부로서 대상에게 투여되되 이러한 요법은 상기 화합물, 약학 조성물 또는 조합물의 투여에 국한되지 않는 것을 의미한다. 비제한적인 예로는 수술과 동시에, 그 전에 또는 그 후에 대상에게 화합물 또는 조합물을 투여하는 것; 및 약물 또는 제제의 추가 조합을 갖는 화합물 또는 조합물의 투여가 포함된다. 달리 명료하게 지적되지 않는다면, 부양적 치료는 화합물 또는 약학 조성물이 특히 부양적 요법의 다른 성분과 조합되는 경우에 예방적, 완화적, 회복적 또는 치유적 치료를 포함할 수 있다.
본 발명을 묘사하고자 본원에서 사용되는 용어 "회복적 치료"는 화합물, 약학 조성물 또는 조합물이 상태의 진행 또는 이의 근원적 병인을 변경시키기 위해 대상에게 투여되는 것을 의미한다. 비제한적인 예로는 허파 장애에 대한 1초 내의 가압된 호흡 부피(FEV 1)에서의 증가, 진행적 신경 파괴의 억제, 질환 또는 장애와 회합 및 연관된 바이오마커의 감소 등이 포함된다.
본 발명을 묘사하고자 본원에서 사용되는 용어 "치유적 치료"는 화합물, 약학 조성물 또는 조합물이 질환 또는 장애를 완벽하게 진정시키기 위한 대상에게 투여되는 것, 또는 상기 질환 또는 장애가 이러한 치료 후에 검출 불가능한 것을 의미한다.
달리 한정되지 않는다면 본 발명을 사용되는 "본 발명의 화합물"은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 및 동위원소-표지된 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명에서, 화학 명칭과 화학 구조의 협정에 대한 의문이 존재하는 경우, 화학 구조가 해당 화합물의 설명을 주관한다.
본 발명의 화합물은 완전 비정질 형태로부터 완전 결정질 형태까지의 일련의 고체 상태로 존재할 수 있다. 용어 "비정질"은, 물질이 분자 수준에서 장거리 질서(long range order)가 부족하며 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 성질을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 구별적인 X선 회절 패턴을 나타내지 않으며, 고체의 성질을 나타내면서 더 정식적으로는 액체로서 묘사되는 것이다. 가열되면서, 상태의 변화, 전형적으로는 제 2 차수(second order)("유리 전이")를 특징으로 하는, 고체 성질로부터 액체 성질까지의 변화가 나타난다. 용어 "결정질"은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 가지며 한정된 피크를 갖는 구별적인 X선 회절 패턴을 나타내는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우 액체의 성질들을 나타내지만, 고체로부터 액체까지의 변화는 상 변화, 전형적으로 제 1 차수(first order)("융점")를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 및 용매화된 형태로 모두 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 화학량론적 양의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자(예: 에탄올)을 포함하는 분자 착체를 묘사하는 것이다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 다성분 착체(염 및 용매화물 이외의 것)도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이 유형의 착체는 포접화물(clathrate)(약물-호스트 포함 착체) 및 코-크리스탈(co-crystal)을 포함한다. 전형적으로 후자의 것은 비공유 상호작용을 통해 함께 결합하되 염과의 중성 분자의 착체일 수도 있는 중성 분자 구성성분들의 결정질 착체로서 정의된다. 코-크리스탈은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분들을 함께 물리적으로 연마함으로써 제조될 수 있다(문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko(2004)] 참조). 다성분 착체에 대한 총체적 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, by Haleblian(August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 가해지는 경우 중간(mesomorphic) 상태(중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 중간 상태는 진정한 결정질 상태와 진정한 액체 상태(용융 또는 용액) 사이의 중간이다. 온도에서의 변화의 결과로서 생성되는 중간형태(mesomorphism)는 "온도전이형(thermotropic)"으로서 묘사되며, 제 2 성분, 예컨대 물 또는 다른 용매의 첨가로부터의 결과는 "농도전이형(lyotropic)"으로서 묘사된다. 농도전이형 중간상을 형성하도록 포텐셜을 갖는 화합물은 "양쪽성(amphiphilic)"으로서 묘사되며, 이온성(예컨대, -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성(예컨대, -N-N+(CH3)3) 극성 머리 부분(head group)을 갖는 분자들로 이루어진다. 더 많은 정보를 위해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition(Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉 약물 투여시 생체 내에서 형성된 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예는 (i) 메틸 기의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 -> -CH2OH), (ii) 3급 아미노 기의 2급 아미노 유도체(-NHR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2), (iii) 페닐 잔기의 페놀 유도체(-Ph -> -PhOH), 및 (iv) 아마이드 기의 카복실산 유도체(-CONH2 -> -COOH)를 포함한다.
하나보다 많은 유형의 이성질성을 나타내는 화합물들 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 염이 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은, 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물의 아미노 치환기를 적합한 산과 반응시킴으로써 산 부가 염을 형성할 수 있다. 염 형태로서, 이들은 약물 후보물질에 대한 다른 바람직한 성질들과 더불어 약물 후보물질에 특히 적합한 용해 특성을 가질 수 있다.
화학식 Ia의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 Ib의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 이들의 산 부가 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티온에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트, 1,5-나프탈렌다이설폰에이트 및 지노포에이트 염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
산과 염기의 반염, 예컨대 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
화학식 Ia의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 Ib의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 3가지 방법들 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물과 목적하는 산의 반응;
(ii) 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기의 제거; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물의 한 염을 다른 염으로 전환시키는 것.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 존재하는 원자량 또는 질량번호와는 다른 원자량 또는 질량번호를 갖는 원자에 의해 대체되는, 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소-표지된 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
동위원소-표지된 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물은 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 알려진 통상적인 기법에 의해, 또는 종래부터 이용되어 온 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용하여 첨부된 실시예 및 제조예 부분에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예컨대 방사선 동위원소를 포함시킨 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 검출의 즉각적인 수단의 측면에서 이 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 생체 내 반감기의 증가 또는 감소된 투약량 필요성으로부터 발생되는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 양전자(positron) 방출 동위원소에 의한 치환이 기질 수용기 점유율을 연구하기 위한 양전자단층촬영(Positron Emission Topography)(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "5-LO 매개된 질환", "5-LO 매개된 장애" 또는 "5-LO 매개된 상태"는, 5-LO 자체의 제어에 의해, 또는 방출되는 5-LO 유도 류코트리엔, 또는 5-LO에 반응하여 생성 및 활성화가 악화 또는 분비되는 다른 유사 화합물에 의해 5-LO가 역할을 담당하는 임의의 질환, 장애 및 상태(특히, 임의의 병리학적 상태)를 지칭한다.
본 발명에 따르면, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이 5-LO 매개된 질환, 장애 및 상태의 치료에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 5-LO 매개된 질환, 장애 및 상태의 예는 알러지 및 비알러지 기도 질환, 장애 및 상태를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
알러지 및 비알러지 기도 질환, 장애 및 상태의 예는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및 상태를 포함한다:
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개된 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 환경 요인들을 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동-유도된 천식, 알러지 항원-유도된 천식, 찬공기-유도된 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 천식,
* 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소기도 폐색 및 폐기종,
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 허파 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함하는 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 다른 약물 요법에 따른 결과로 일어나는 기도 과다반응의 악화, 및 허파동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환,
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르 기관지염, 크룹 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 습성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지염,
* 급성 허파 손상, 및
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세혈관 기관지확장증, 낭종 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지확장증.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 상태의 추가 예는 하기 표 Ia 내지 Id에서 열거된 것들을 포함한다.
(a) 연기-유도된 기도 염증 및 염증-증대 기침을 포함하지만 이에 국한되지 않은 염증;
(b) 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반 루푸스 관절염, 소아 관절염, 골관절염 및 통풍 관절염;
(c) 신경염증(neuroinflammation);
(d) 통증(즉, 진통제로서의 화합물의 사용), 예컨대 통각수용성 또는 신경병증성 통증;
(e) 고열(즉, 해열제로서의 화합물의 사용);
(f) 허파사르코이드증(pulmonary sarcoisosis) 및 규소허파증;
(g) 심장혈관 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 심근경색(예컨대, 심근경색후 적응증) 혈전증, 울혈성 심장 기능상실, 심장 재관류 손상, 및 고혈압 및/또는 심장 기능상실과 연관된 합병증, 예컨대 혈관 상해;
(h) 심근병증;
(i) 뇌중풍, 예컨대 허혈성 및 출혈성 뇌중풍;
(j) 허혈, 예컨대 뇌 허혈, 및 심장/심장동맥 우회술 또는 허혈-유도된 심근 손상로부터 발생된 허혈;
(k) 재관류 손상, 예컨대 허혈성 재관류후 손상;
(l) 콩팥 재관류 손상;
(m) 뇌 부종 또는 뇌 손상;
(n) 신경외상 및 뇌 외상, 예컨대 폐쇄성 두부 손상;
(o) 신경변성 장애;
(p) 중추신경계 장애(이들에는 예컨대 염증성 또는 세포자멸성 성분을 갖는 장애가 포함됨), 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근육위축 가쪽 경화증, 중증근육무력증, 척수 손상 및 말초 신경병증;
(q) 간 질환;
(r) 고콜레스테롤혈증 및 지질대사이상(dyslipidemia);
(s) 위장관 상태, 예컨대 위염, 위정맥류, 염증성 창자 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 위궤양;
(t) 콩팥염;
(u) 눈 질환, 예컨대 망막염, 망막병증(예컨대, 당뇨병성 망막병증), 포도막염, 눈부심(ocular photophobia), 비녹내장성 시신경 위축(nonglaucomatous optic nerve atrophy) 및 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration)(ARMD)(예컨대, ARMD-위축 형태);
(v) 안과 상태, 예컨대 각막 이식편 거부반응, 눈 신생혈관증식(ocular neovascularization), 망막 신생혈관증식(예컨대, 손상 또는 감염에 뒤따른 신생혈관증식) 및 수정체뒤섬유증식;
(w) 녹내장, 예컨대 원발 개방각 녹내장(primary open angle glaucoma)(POAG), 소아발병 원발 개방각 녹내장(juvenile onset primary open-angle glaucoma), 폐쇄각 녹내장, 가박탈성(pseudoexfoliative) 녹내장, 앞 허혈성 시각 신경병증(anterior ischemic optic neuropathy)(AION), 고안압증, 리거 증후군(Reiger's syndrome), 정상 안압 녹내장, 신생혈관 녹내장, 안구 염증 및 코르티코스테로이드-유도된 녹내장;
(x) 눈 조직에 대한 급성 손상, 및 안구 외상, 예컨대 외상후 녹내장, 외상성 안구 신경병증 및 중추 망막 동맥 폐색(central retinal artery occlusion)(CRAO);
(y) 당뇨병, 예컨대 I형 당뇨병 및 II형 당뇨병;
(z) 당뇨병성 콩팥병증
(aa) 피부-관련 상태, 예컨대 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드(keloid) 형성, 흉터 조직 형성, 공피증 및 혈관형성 장애;
(bb) 바이러스 및 박테리아 감염, 예컨대 폐혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, 기회 감염, 감염 또는 악성종양에 대한 2차 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 대한 2차 악액질, AIDS, ARC(AIDS-관련 콤플렉스), 폐렴, 단순포진 감염, 리노바이러스 감염 및 헤르페스 바이러스;
(cc) 감염에 의한 근육통(myalgias);
(dd) 독감;
(ee) 내독소성 쇼크;
(ff) 독소성 쇼크 증후군;
(gg) 자가면역 질환, 예컨대 이식편 대 숙주 반응 및 동종이식편 거부반응;
(hh) 골 흡수 질환, 예컨대 골다공증;
(ii) 다발 경화증;
(jj) 여성 생식계 장애, 예컨대 자궁내막증, 월경통, 질염 및 칸디다증;
(kk) 병리학적이지만 악성은 아닌 상태, 예컨대 혈관종(예컨대, 유아 혈관종), 코인두의 혈관섬유종, 및 뼈의 무혈관 괴사;
(mm) 양성 및 악성 종양/신생물, 예컨대 여러 유형의 암, 예컨대 직장결장암, 뇌암, 골암, 상피 세포-유도된 신생물(상피 암종), 예컨대 바닥 세포 암종, 샘암종, 위장관암, 예컨대 입술암, 구강암, 식도암, 소장암 및 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 허파암, 유방암, 피부암, 예컨대 편평상피세포(squamus cell) 및 바닥 세포 암, 전립선암, 망막 세포 암종, 호지킨병, 및 신체를 통해 상피 세포에 영향을 미치는 다른 공지 암;
(nn) 전신계 홍반 루프스(systemic lupus erthrematosis)(SLE);
(oo) 혈관형성, 예컨대 신생물;
(pp) 전이;
(qq) 섬유성(fibrotic) 질환;
(rr) 출혈;
(ss) 응고;
(tt) 급성 상 반응, 예컨대 감염 및 패혈증에서 및 쇼크 도중에 관찰되는 것들(예컨대,
(uu) 패혈성 쇼크, 혈류역학적 쇼크 등);
(vv) 식욕부진;
(ww) 미코박테리아 감염;
(xx) 거짓미친개병;
(yy) 비기관염;
(zz) HIV
(aaa) 사코이드증;
(bbb) 헤르페스 바이러스, 예컨대 단순포진 바이러스 유형-1(HSV-1), 단순포진 바이러스 유형-2(HSV-2);
(ccc) 거대세포바이러스(CMV);
(ddd) 수두대상포진 바이러스(VZV);
(eee) 엡스타인-바 바이러스;
(fff) 인간 헤르페스바이러스-6(HHV-6);
(ggg) 인간 헤르페스바이러스-7(HHV-7), 인간 헤르페스바이러스-8(HHV-8);
(hhh) 근육발생;
(iii) 뮤신 과잉생산(mucin overproduction) 및/또는 점액 과다분비;
(jjj) 알러지, 예컨대 알러지성 비염;
(kkk) 조직 파괴;
(lll) 조짐 및 징후, 예컨대 호흡곤란 기침;
(mmm) 혈액 장애, 예컨대 재생불량 빈혈;
(nnn) 척추관절병증, 예컨대 허리 스판딜안로시스(lumbar spondylanhrosis) 및 허리 척추관절염;
(ooo) 남성 생식계 장애;
(ppp) 두통, 예컨대 편두통, 부비동 두통 및 긴장형 두통;
(qqq) 치통;
(rrr) 류마티스열;
(sss) 결합 조직 손상 또는 장애;
(ttt) 비만;
(uuu) 허파 장애 및 질환(예컨대, 과산소 허파꽈리 손상(hyperoxic alveolar injury));
(vvv) 콩팥 결석;
(www) 상처 치유;
(xxx) 작은 손상;
(yyy) 방사선 상해;
(zzz) 윤활낭염
(aaaa) 혈관 질환;
(bbbb) 허파 부종;
(cccc) 결막염;
(dddd) 힘줄염;
(eeee) 피질성 치매;
(ffff) 잇몸염;
(gggg) 손상 후 발생하는 부기;
(hhhh) 결절동맥주위염;
(iiii) 갑상샘엽;
(kkkk) 다발근육염;
(llll) 베체트 증후군;
(mmmm) 콩팥염증후군; 및
(nnnn) 과민증.
상기 표 Ia의 (d)에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 광범위한 통증-관련 장애의 치료에 유용한 것으로 생각된다.
생리적인 통증은 외부 환경으로부터 잠재적인 외상성 자극의 경고하기 위한 중요한 보호 메커니즘이다. 신체는 기본적인 감각 뉴런의 특정한 세트를 통해 작용하고, 말초 유도 메커니즘을 통해 유해한 자극에 의해 활성화된다(검토를 위해 문헌 [Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164] 참조). 이들 감각 섬유는 통각수용기로 공지되고, 특징적으로 느린 전도 속도를 갖는 작은 직경의 액손(axon)이다. 통각수용기는 유해한 자극의 강도, 지속시간과 성질, 및 국소해부학적으로 유기적인 척수로의 투영(projection)에 의해 상기 자극의 위치를 부호화한다. 통각수용기는 두 개의 주요 유형, A-δ 섬유(마이엘린화됨; 수초성) 및 C 섬유(마이엘린화되지 않음; 무수초성)의 통각수용성 신경 섬유에 위치한다. 통각수용기 입력에 의해 발생된 활성은 척수의 등쪽뿔(dosal horn)에서 복합 가공된 후, 직접 또는 뇌 스템 릴레이 신경핵을 통해, 복기저 시상으로 이어서 통증 감각이 발생하는 피질로 전이된다.
통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑자기 시작되고, 짧게 지속된다(보통 12주 이하). 이는 특정한 원인, 예컨대 특정한 손상과 연관되고, 종종 극심하고 심각하다. 수술, 치과 치료, 긴장 또는 염좌로부터 야기되는 특정한 손상 후에 발생할 수 있는 종류의 통증이다. 급성 통증은 일반적으로 임의의 지속적인 생리 반응을 야기하지 않는다. 대조적으로, 만성 통증은 장기간의 통증이고, 전형적으로 3개월 이상 지속되고 심각한 정신적 및 감정적 문제를 야기한다. 만성 통증의 통상적인 예는 신경병증성 통증(예를 들어, 고통스러운 당뇨병성 신경병증, 포진 후 신경통), 손목굴 증후군, 등 통증, 두통, 암 통증, 관절염 통증 및 만성 수술 후 통증이다.
실질적인 손상이 질환 또는 외상을 통해 신체 조직에 발생하는 경우, 통각수용기 활성의 특징은 변하고, 말초에 손상 주변에 국소적으로 및 통각수용기가 종결되는 곳에 집중적으로 감각이 있다. 이러한 효과는 고조된 통증 감각을 야기한다. 급성 통증에서, 이러한 메커니즘은 치유 과정을 더 양호하게 일어나게 할 수 있는 보호 거동을 촉진시키는 데에 유용할 수 있다. 손상이 치유된 다음에는 감수성이 정상으로 돌아오는 것을 정상적으로 기대할 수 있다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과민성이 치유 과정보다 훨씬 오래 지속되고, 이는 종종 신경계 손상에서 기인된다. 이 손상은 종종 적응 장애 및 이상 활성과 연관된 감각 신경 섬유에서 이상을 일으킨다(울프(Woolf) 및 설터(Salter)의 문헌 [2000, Science, 288, 1765-1768]).
불편함 및 이상 감수성 특징이 환자의 증상 중에 특징적인 되는 경우, 임상 통증이 존재한다. 환자는 고르지 않는 경향을 보이고 다양한 통증 증상이 존재할 수 있다. 이러한 증상은, 1) 둔하거나, 극심하거나, 또는 통렬할 수 있는 자발통; 2) 유해한 자극에 과대 통증 반응(통각과민); 및 3) 정상적으로 무해한 자극에 의해 생성된 통증(무해자극통증 - 메이어(Meyer) 등의 문헌 [1994, Textbook of Pain, 13-44])을 포함한다. 다양한 형태의 급성 및 만성 통증으로부터 고통받는 환자들이 유사한 증상을 가질 수 있음에도 불구하고, 근원적인 메커니즘은 다를 수 있고, 따라서 다른 치료 전략이 필요하다. 그러므로, 통증은 또한 통각수용성, 염증성 및 신경병증성 통증을 포함한 상이한 병태생리에 따라 수많은 상이한 아류형으로 분류될 수 있다.
통각수용성 통증은 조직 손상에 의해 또는 손상을 야기할 가능성이 있는 격렬한 자극에 의해 유도된다. 통증 구심은 손상 부위에서 통각수용기에 의해 자극의 유도에 의해 활성화되고, 그들의 종결부에서 척수의 뉴런을 활성화시킨다. 이어서, 이는 척추 트랙을 통해 통증이 지각되는 뇌로 중계된다(메이어 등의 문헌 [1994, Textbook of Pain, 13-44]). 통각수용기의 활성화는 두 가지 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 수초성 A-δ 섬유는 빠르게 전달하고 극심하고 통렬한 통증 감각을 담당하는 반면, 무수초성 C 섬유는 더 느린 속도로 전달하고 둔하거나 쑤시는 통증을 전달한다. 중간 내지 심한 급성 침해성 통증은 중추 신경계 외상, 긴장/염좌, 화상, 심근 경색 및 급성 췌장염, 수술 후 통증(임의의 유형의 수술 경과에 따른 통증), 외상후 통증, 신산통, 암 통증 및 등 통증을 주요한 특징으로 하는 통증이다. 암 통증은 만성 통증, 예컨대 종양 관련 통증(예를 들어, 뼈 통증, 두통, 안면 통증 또는 내장 통증) 또는 암 치료 연관된 통증(예를 들어, 화학치료 후 증후군, 만성 외과수술후 통증 증후군 또는 방사선조사후 증후군)일 수 있다. 암 통증은 또한 화학치료, 면역치료, 호르몬 치료 또는 방사선치료에 대한 반응으로 발생할 수 있다. 등 통증은 추간판 헤르니아 디스크 또는 허리 면 관절, 천장골 관절, 척추주위 근육 또는 후종인대의 이상에서 기인할 수 있다. 등 통증은 자연적으로 해결될 수 있지만 12주 이상 지속되는 일부 환자에서는 특히 허약화될 수 있는 만성 상태가 된다.
신경병증성 통증은 일반적으로 신경계에서 기본적인 병변 또는 기능장애에서 야기되거나 시작되는 통증으로 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질환에 의해 야기될 수 있고, 따라서 용어 '신경병증성 통증'은 다양한 병인을 갖는 수많은 질환을 포함한다. 이들은, 이에 한정된 것은 아니지만, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 포진 후 신경통, 삼차 신경통, 등 통증, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환상 팔다리 통증, 손목굴 증후군, 중추 뇌졸중 후 통증 및 만성 알콜중독, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍증 연관된 통증을 포함한다. 신경병증성 통증은 보호 역할이 없기 때문에 병리적이다. 이는 원래 원인이 없어진 후에도 종종 존재하여, 통상 수년 동안 계속되며, 환자의 삶의 질을 상당히 감소시킨다(울프 및 만니온(Mannion)의 문헌 [1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 신경병증성 통증의 증상은 동일한 질환을 갖는 환자에서도 종종 이질적이기 때문에 치료하기 어렵다(울프 및 데코스터드(Decosterd)의 문헌 [1999, Pain Supp., 6, S141-S147]; 울프 및 만니온의 문헌 [1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 그들은 연속적이고 발작적이거나 비정상적으로 유발되는 통증일 수 있는 자발통, 예컨대 통각과민(유해한 자극에 대한 증가된 감수성) 및 무해자극통증(정상적으로 무해한 통증에 대한 감수성)을 포함한다.
염증 과정은 조직 손상 또는 팽창 및 통증을 야기하는 외부 물질의 존재에 대한 반응으로 활성화된 복잡하고 연속적인 생화학 및 세포 사건이다(레빈(Levine) 및 타이우(Taiwo)의 문헌 [1994, Textbook of Pain, 45-56]). 관절염성 통증이 가장 흔한 염증성 통증이다. 선진국에서는 류마티스 질환이 가장 흔한 만성 염증성 상태 중 하나이고, 류마티스 관절염이 장애의 흔한 원인이다. 류마티스 관절염의 정확한 병인은 밝혀지지 않았지만, 최근 학설은 유전적 요인 및 미생물학적 요인 모두가 중요할 수 있다는 것을 제시한다(그렌난(Grennan) 및 제이슨(Jayson)의 문헌 [1994, Textbook of Pain, 397-407]). 거의 1천 6백만명의 미국인(그들 중 대부분이 60세 이상임)이 증후성 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질환을 갖는 것으로 추산되고, 이는 인구의 나이가 증가함에 따라 4천만명으로 증가하여 엄청난 규모의 공중 보건 문제가 될 것으로 예상된다(휴즈(Houge) 및 멀스펠더(Mersfelder)의 문헌 [2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686]; 맥카티(McCarthy) 등의 문헌 [1994, Textbook of Pain, 387-395]). 골관절염을 갖는 대부분의 환자들은 연관된 통증으로 인해 의학적인 주의가 필요하다. 관절염은 정신사회학적 및 신체적 기능에 중요한 영향을 미치며, 이후의 삶에서 장애의 주된 원인으로 알려져 있다. 강직성 척추염은 또한 척추 및 천장골 관절의 관절염을 일으키는 류마티스성 질환이다. 이는 일생 동안 발생하는 등 통증의 간헐성 에피소드로부터 척추, 말초 관절 및 다른 신체 기관을 공격하는 심각한 만성 질환까지 다양하다.
염증성 통증의 또 다른 유형은 염증성 대장 증후군(IBD)과 연관된 통증을 포함하는 내장 통증이다. 내장 통증은 복부 강의 기관을 포함하는 내장과 연관된 통증이다. 이들 기관은 성 기관, 지라 및 소화계의 부분을 포함한다. 내장과 연관된 통증은 소화 내장 통증 및 비소화 내장 통증으로 나뉠 수 있다. 통증을 유발하는 흔히 겪을 수 있는 위장관(GI) 질환은 기능성 대장 질환(FBD) 및 염증성 대장 증후군(IBD)를 포함한다. 이들 GI 질환은 현재 단지 조금 제어되는 넓은 범위의 질환 상태를 포함하고, 이는 위식도역류, 소화불량, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 기능성 복부 통증 증후군(FAPS)에 대하여, 및 IBD, 크론병, 회장염 및 궤양성 결장염을 포함하며, 여기서 상기 질환은 주기적으로 내장 통증을 야기한다. 내장 통증의 다른 유형은 월경통, 방광염 및 췌장염 및 골반 통증과 연관된 통증을 포함한다.
통증의 일부 유형은 다수의 병인을 가지므로, 1개 이상의 영역으로 분류될 수 있음(예를 들어, 등 통증 및 암 통증은 둘 다 통각수용성이고 신경병증성 요소를 가짐)을 유의해야 한다.
통증의 다른 유형은 이하의 것들을 포함한다:
* 근골격 질환으로 야기되는 통증, 예컨대 근육통, 섬유근육통, 척추염, 음성혈청반응성(비류마티스성) 관절병증, 비관절성 류마티즘, 근이양병증, 글리코겐분해증, 다발근육염 및 고름근육염;
* 심장 및 혈관 통증, 예컨대 협심증, 심근경색증, 승모판막 협착증, 심장막증, 레이노드 현상, 경화부종 및 골격근 허혈에 의해 유발된 통증;
* 두통, 예컨대 편두통(전조를 동반한 편두통 및 전조를 동반하지 않는 편두통), 군발 두통, 긴장형 두통, 혼합 두통 및 혈관 질환과 연관된 두통; 및
* 구강 안면 통증, 예컨대 치통, 귀 통증, 구강 작열감 증후군 및 측두하악 근육근막 통증.
본 발명의 다른 실시양태는, 5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태, 바람직하게는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택되지만 이에 독점적이지 않은 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용한 약제의 제조에서의, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다:
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개된 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 환경 요인들을 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동-유도된 천식, 알러지 항원-유도된 천식, 찬공기-유도된 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 천식,
* 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소기도 폐색 및 폐기종,
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 허파 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함하는 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 다른 약물 요법에 따른 결과로 일어나는 기도 과다반응의 악화, 및 허파동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환,
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르 기관지염, 크룹 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 습성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지염,
* 급성 허파 손상, 및
* 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세혈관 기관지확장증, 낭종 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지확장증.
인간 치료에 유용하다는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 애완 동물, 외래 동물 및 가축, 예컨대 본원에 개시된 5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태의 수의학적 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 말, 개 또는 고양이에서 5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용될 수도 있다. 5-LO 매개된 질환을 치료하기 위한 이러한 조합은 일부 특히 요구되는 치료 결과를 얻기 위해, 예컨대 표 I에서 열거된 질환, 장애 또는 상태들 중 비제한적으로 임의의 하나 또는 이들의 조합의 치료 결과를 얻기 위해 환자에게 동시 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제와 관련하여 "동시 투여", "동시 투여되는" 및 "~와(과) 조합되어"란 용어는 하기의 내용을 의미하고 지칭하며 포함하려는 것이고, 각 부분은 동일하거나 다른 경로에 의해 투여될 수 있다:
* 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)의 조합물이 단일 투약 형태로 배합되어 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 동시에 상기 성분을 방출되는, 상기 환자에 대한 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)의 혼합물의 동시 투여,
* 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)의 조합물이 분리된 투약 형태로 각각 따로 배합되어 치료를 필요로 하는 환자에 의해 실질적으로 동시에 섭취되고, 이 때 상기 성분이 실질적으로 동시에 상기 환자에게 방출되는, 상기 환자에 대한 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)의 혼합물의 실질적인 동시 투여,
* 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)가 분리된 투약 형태로 각각 따로 배합되어 치료를 필요로 하는 환자에 의해 각 투여간에 충분한 시간 간격을 두고 연속하여 섭취되고, 이 때 상기 성분이 상기 환자에게 실질적으로 상이한 시간에 방출되는, 상기 환자에 대한 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)의 조합물의 연속 투여, 및
* 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)가 단일 투약 형태로 배합되어 상기 성분을 제어된 방식으로 방출하고, 이 때 이들이 상기 환자에 의해 동시에 및/또는 상이한 시간에 동시에, 연속하여 및/또는 중복하여 투여되는, 상기 환자에 대한 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)의 조합물의 연속 투여.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 치료제의 적합한 예는 하기 표 IIa 내지 IIb의 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물과 동시 투여될 수 있는 여러 치료제는 당해 분야에 공지되어 있는 하나 이상의 5-LO 억제제이다.
(a) 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP) 길항제,
(b) LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4 길항제를 포함한 류코트리엔 길항제(LTRA),
(c) H1 및 H3 길항제를 포함한 히스타민 수용기 길항제,
(d) 충혈제거 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레날린수용기 작용제 혈관수축신경 교감신경작용제,
(e) 무스카린성 M3 수용기 길항제 또는 항콜린제(anticholinergic agent),
(f) PDE 억제제, 예컨대 PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제, 예컨대 테오필린,
(g) 소듐 크로모글리케이트,
(h) 비선택적 및 선택적 COX-1 또는 COX-2 억제제 둘다인 COX 억제제(예컨대, NSAID),
(i) 글루코코르티코스테로이드 또는 DAGR(코르티코이드 수용기의 해리 작용제);
(j) 내인성 염증 단위체에 대해 활성인 단클론 항체,
(k) β2 작용제, 예컨대 장시간 작용 β2 작용제;
(l) 인테그린(integrin) 길항제;
(m) VLA-4 길항제를 포함한 부착 분자 억제제,
(n) 키닌-B1- 및 B2-수용기 길항제,
(o) IgE 경로의 억제제 및 사이클로스포린을 포함한 면역억제제,
(p) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 예컨대 MMP9 및 MMP12의 억제제,
(q) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용기 길항제,
(r) 프로테아제 억제제, 예컨대 엘라스타제,
(s) 아데노신 A2a 수용기 작용제 및 A2b 길항제,
(t) 유로키나아제의 억제제,
(u) 도파민 수용기에 작용하는 화합물, 예컨대 D2 작용제,
(v) NFκβ 경로의 조정제, 예컨대 IKK 억제제,
(w) 사이토카인 신호전달 경로의 조정제, 예컨대 syk 키나아제, JAK 키나아제 억제제, p38 키나아제, EGF-R 또는 MK-2,
(x) 점액용해제 또는 진해제 및 점액운동성 제제(mucokinetic)로 분류될 수 있는 제제,
(y) 항생제,
(z) 항바이러스제
(aa) 백신,
(bb) 케모카인,
(cc) 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널(ENaC) 억제제,
(dd) P2Y2 작용제 및 다른 뉴클레오타이드 수용기 작용제,
(ee) 트롬복세인의 억제제,
(ff) 니아신,
(gg) PGD2 합성 및 PGD2 수용기의 억제제(DP1 및 DP2/CRTH2),
(hh) VLAM, ICAM 및 ELAM을 포함한 부착 인자,
(ii) 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 스타틴 또는 다른 치료제; 콜레스테롤 및 지질 흡수 억제제(예컨대, 니코틴산, 니아신, 콜레스테롤 전달제).
추가 치료제는 그 자체로, 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과의 혼합물 중에, 또는 약학 제조물의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 통상적 약학적으로 무해한 부형제와 더불어 활성 구성성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 유효 투여량을 함유한다. "첨가제"는 "부형제"의 의미 내에 포함되는 것이다(이하 참조).
따라서, 본 발명의 한 실시양태는, 5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 표 II에 열거된 임의의 화합물과 조합하는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 용도이다. 본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 상기 5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태는 표 I에 열거된 것들로부터 선택된다.
본 발명의 추가 실시양태는, 표 I에 열거된 임의의 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 표 II에 열거된 임의의 화합물과 조합하는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 용도이다.
한 실시양태에서, 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 이 실시양태에서, 상기 방법은 치료 효과량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 단독으로 또는 다른 활성화제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 통증은 통각수용성 또는 신경병증성 통증을 포함할 수 있다. 추가 활성화제는 GABA 유사체, 예컨대 가바펜틴 또는 프리가발린, 아편유사체, 예컨대 모르핀, 비스테로이드성 소염제(NSAID), COX-2 억제제, 스테로이드 또는 아이코사노이드 경로의 조정제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 치료가 필요한 대상의 병리학적 간 상태의 치료 방법이 제공된다. 이 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 단독으로 또는 다른 활성화제와 조합하여 대상에게 투여함을 포함한다. 간 상태는 예컨대 간경화, 지방 간, 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 양성 간 종양 등을 포함할 수 있다. 따라서, 추가 활성화제, 예컨대 항바이러스제, 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용기(Peroxisome proliferator-activated receptor)(PPAR)-γ 리간드, 예컨대 싸이아졸리딘다이온, 변환 성장 인자 β 억제제 등은 본 발명의 화합물과 동시 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 골다공증의 치료 방법이 제공된다. 이 실시양태에서, 상기 방법은 효과량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 단독으로 또는 다른 활성화제와 조합하여 투여함을 포함한다.
한 실시양태에서, 대사 증후군의 치료 방법이 제공된다. 이 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 단독으로 또는 다른 활성화제와 조합하여 투여함을 포함한다.
한 실시양태에서, 치료가 필요한 대상의 병리학적으로 고도한 콜레스테롤을 치료하는 방법이 제공된다. 이 실시양태에서, 상기 방법은 치료 효과량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 단독으로 또는 다른 활성화제와 조합하여 대상에게 투여함을 포함한다. 따라서, 콜레스테롤 개질 또는 조정제는 본 발명의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 콜레스테롤 개질 또는 조정제는 HMG-CoA 환원효소 억제제(또는 "스타틴") 예컨대 로바스타틴(메바코(Mevacor)), 아토바스타틴(리피토(Lipitor)), 프라바스타틴(프라바콜(Pravachol)) 및 심바스타틴(조코(Zocor)); 스쿠알렌 모노옥시게나제 억제제; 스쿠알렌 신테타제(synthetase) 억제제(스쿠알렌 신타제 억제제로서도 공지되어 있음), 아실-조효소 A: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제; 프로부콜; 니아신; 피브레이트, 예컨대 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브리졸; 콜레스테롤 흡수 억제제; 담즙산 금속이온 봉쇄제(sequestrant); 및 LDL(저밀도 지단백질) 수용기 유도제를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
한 실시양태에서, 치료가 필요한 대상의 심혈관 상태의 치료 방법이 제공된다. 이 실시양태에서, 상기 방법은 효과량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 단독으로 또는 다른 활성화제와 조합하여 대상에게 투여함을 포함한다. 이러한 추가 활성화제는 미네랄코르티코이드 수용기 조정제, 예컨대 에플레레논 또는 스피로노락톤, 인지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예컨대 퀴나프릴(아쿠프릴(Accupril)) 또는 포시노프릴(모노프릴(Monopril)); 안지오텐신 수용기 길항제; 비타민 B-6(피리독신으로서도 공지되어 있음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 HCl 염; 비타민 B-12(시아아노코발라민으로서도 공지되어 있음); β-아드레날린성 수용기 차단제; 엽산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 예컨대 소듐 염 및 메틸글루카민 염; 및 항산화성 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E 및 베타 카로틴을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 치료가 필요한 대상의 신생물의 치료 방법이 제공된다. 이 실시양태에서, 상기 방법은 효과량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 단독으로 또는 다른 활성화제와 조합하여 대상에게 투여함을 포함한다. 따라서, 추가 활성화제, 예컨대 알파-다이플루오로메틸로르니틴(DFMO), 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노싸이아다이아졸, 브레퀴나 소듐, 카르모퓨르, 시바-가이기(Ciba-Geigy) CGP-30694, 사이클로펜틸 사이토신, 사이타라빈 포스페이트 스테아레이트, 사이타라빈 접합물, 릴리(Lilly) DATHF, 메렐 다우(Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 다이데옥시사이티딘, 다이데옥시구아노신, 다이독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴(Wellcome) EHNA, 메르크 앤드 캄파니(Merck & Co.) EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-퓨라니딜)-5-플루오로우라실, 다이이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 아이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤즈아프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-램버트(Warner-Lambert) PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카미신, 아사히 케미칼(Asahi Chemical) PL-AC, 다케다(Takeda) TAC-788, 싸이오구아닌, 티아조퓨린, 에르바몬트(Erbamont) TIF, 트라이메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 티로신 단백질 키나제 억제제, 다이호(Taiho) UFT, 우리시틴, 시오노기(Shionogi) 254-S, 알도-포스파마이드 유사체, 알트레트아민, 아낙시론, 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim) BBR-2207, 베스트라부실, 부도티테인, 와쿠나가(Wakunaga) CA-102, 카보플라틴, 카르무스틴, 치노인(Chinoin)-139, 치노인-153, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 어메리칸 사이아나미드(American Cyanamid) CL-286558, 사노피(Sanofi) CY-233, 사이플라테이트, 데구사(Degussa) D-19-384, 수미모토(Sumimoto) DACHP(Myr)2, 다이페닐스피로무스틴, 다이플래티늄 사이토스태틱(diplatinum cytostatic), 에르바(Erba) 다이스타마이신 유도체, 추가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 포테무스틴, 유니메드(Unimed) G-6-M, 치노인 GYKI-17230, 헵설팜, 이포스파마이드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파마이드, 미톨락톨, 니폰 가야쿠(Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업존(Upjohn) PCNU, 프레드니무스틴, 프로터(Proter) PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, 스미스클라인(SmithKline) SK&F-101772, 야쿨트 혼사(Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스틴, 다나베 세이야쿠(Tanabe Seiyaku) TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로마이드, 테록시론, 테트라플라틴, 트라이멜라몰, 다이호 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, 에르바몬트 ADR-456, 에어로플라이시닌 유도체, 아지노모토(Ajinomoto) AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 니폰 소다(Nippon Soda) 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노마이신-A, 바이수카베린, 브리스톨-마이어즈(Bristol-Myers) BL-6859, 브리스톨-마이어즈 BMY-25067, 브리스톨-마이어즈 BMY-25551, 브리스톨-마이어즈 BMY-26605, 브리스톨-마이어즈 BMY-27557, 브리스톨-마이어즈 BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 브라이요스타틴-1, 다이호 C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 학코(Kyowa Hakko) DC-102, 교와 학코 DC-79, 교와 학코 DC-88A, 교와 학코 DC89-A1, 교와 학코 DC92-B, 다이트라이사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사미신-A, 에피루비신, 에르비스타틴, 에소루비신, 에스페라미신-A1, 에스페라미신-Alb, 에르바몬트 FCE-21954, 푸지사와(Fujisawa) FK-973, 포스트리에신, 푸지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리로딘스, 교와 학코 KM-5539, 키린 브레웨리(Kirin Brewery) KRN-8602, 교와 학코 KT-5432, 교와 학코 KT-5594, 교와 학코 KT-6149, 어메리칸 사이아나미드 LL-D49194, 메이지 세이카(Meiji Seika) ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미스클라인 M-TAG, 네오에낙틴, 니폰 가야쿠 NK-313, 니폰 가야쿠 NKT-01, SRI 인터네셔널(International) NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다마이신 A, 도비시(Tobishi) RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이신, 수미토모(Sumitomo) SM-5887, 스노우 브랜드(Snow Brand) SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, SS 파마슈티컬(Pharmaceutical) SS-21020, SS 파마슈티컬 SS-7313B, SS 파마슈티컬 SS-9816B, 스테피마이신 B, 다이호 4181-2, 탈리소마이신, 다케다 TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트라이크로자린 A, 업존 U-73975, 교와 학코 UCN-10028A, 푸지사와 WF-3405, 요시토미(Yoshitomi) Y-25024 조루비신, 알파-카로틴, 알파-다이플루오로메틸-아르기닌, 사이트레틴, 바이오테크(Biotec) AD-5, 쿄린(Kyorin) AHC-52, 알스토닌, 아모나파이드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트(Angiostat), 안키노마이신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, 헨켈(Henkel) APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤(Avarol), 박카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트립트, 입센-뷰포(Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 비스안트렌, 브리스토-마이어즈(Bristo-Myers) BMY-40481, 베스타(Vestar) 보론-10, 브로모포스파마이드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세마이드, 카르메티졸 하이드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로르설파퀴녹살론, 케멕스(Chemex) CHX-2053, 케멕스 CHX-100, 워너-램버트 CI-921, 워너-램버트 CI-937, 워너-램버트 CI-941, 워너-램버트 CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 컴파운드 1259, ICN 컴파운드 4711, 콘트라칸(Contracan), 야쿨트 혼사 CPT-11, 크리스나톨, 쿠라데름, 사이토칼라신 B, 사이타라빈, 사이토시틴, 메르즈(Merz) D-609, DABIS 말레에이트, 다카르바진, 다텔립티늄, 다이뎀닌-B, 다이하에마토포르피린 에터, 다이하이드롤렌페론, 다이날린, 다이스타마이신, 토요 파르마르(Toyo Pharmar) DM-341, 토요 파르마르 DM-75, 다이이치 세이야쿠 DN-9693, 엘리프라빈, 엘립티늄 아세테이트, 츠무라(Tsumura) EPMTC, 에르고타민, 에토포사이드, 에트레티네이트, 펜레티나이드, 푸지사와 FR-57704, 갈륨 나이트레이트, 겐크와다프닌, 추가이 GLA-43, 글락소(Glaxo) GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스(Green Cross) HO-221, 호모하링토닌, 하이드록시유레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 아이소글루타민, 아이소트레티노인, 오츠카(Otsuka) JI-36, 라모트(Ramot) K-477, 오츠아크(Otsuak) K-76COONa, 쿠레하 케미칼(Kureha Chemical) K-AM, MECT Corp KI-8110, 어메리칸 사이아나미드 L-623, 류코레굴린, 로니다민, 룬드베크(Lundbeck) LU-23-112, 릴리 LY-186641, NCI(US) MAP, 마리신, 메렐 다우 MDL-27048, 메드코(Medco) MEDR-340, 메르바론, 메로사이아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 몰레큘라 제네틱스(Molecular Genetics) MGI-136, 미낙티빈, 미토나파이드, 미토퀴돈, 모피다몰, 모트레티나이드, 젠야쿠 코교(Zenyaku Kogyo) MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니신 플라우어 밀링(Nisshin Flour Milling) N-021, N-아실화된-데하이드로알라닌, 나파자트롬, 다이쇼(Taisho) NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모상(Normosang), NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 옥트레오타이드, 오노(Ono) ONO-112, 오퀴자노사인, 아크조(Akzo) Org-10172, 판크라티스타틴, 파젤립틴, 워너-램버트 PD-111707, 워너-램버트 PD-115934, 워너-램버트 PD-131141, 피에르 파브레(Pierre Fabre) PE-1001, ICRT 펩타이드 D, 피록산트론, 폴리하에마토포르피린, 폴리프레산, 에파몰(Efamol) 포르피린, 프로비메인, 프로카바진, 프로글루마이드, 인비트론(Invitron) 프로테아제 넥신 I, 도비시 RA-700, 라족세인, 사포로 브레웨리즈(Sapporo Breweries) RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티노산, 롱-풀랑(Rhone-Poulenc) RP-49532, 롱-풀랑 RP-56976, 스미스클라인 SK&F-104864, 수미토모 SM-108, 쿠라레이(Kuraray) SMANCS, 씨팜(SeaPharm) SP-10094, 스파톨, 스피로사이클로프로페인 유도체, 스피로저마늄, 유니메드, SS 파마슈티컬 SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온(Stypoldione), 순토리(Suntory) SUN 0237, 순토리 SUN 2071, 슈퍼옥사이드 디스무타제, 도야마(Toyama) T-506, 도야마 T-680, 탁솔, 테이진(Teijin) TEI-0303, 테니포사이드, 탈리블라스틴, 이스트만 코닥(Eastman Kodak) TJB-29, 토코트리에놀, 토포스틴(Topostin), 테이진 TT-82, 교와 학코 UCN-01, 교와 학코 UCN-1028, 우크라인, 이스트만 코닥 USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라마이드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위타놀라이드, 야마노우치(Yamanouchi) YM-534, 우로구아닐린, 콤브레타스타틴, 돌라스타틴, 이다루비신, 에피루비신, 에스트라무스틴, 사이클로포스파마이드, 9-아미노-2-(S)-캄토테신, 토포테칸, 이리노테칸(캄프토사르(Camptosar)), 엑세스테인, 데카펩틸(트립토렐린), 또는 오메가-3 지방산이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 유용한 조합 요법의 특정 예는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 글루코코르티코스테로이드(또는 DAGR(글루코코르티코이드 수용기의 해리 작용제)와 함께 포함하는 조합물이다. 글루코코르티코스테로이드의 예는 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트라이암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 및 모메타손 푸로에이트를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물과 조합되는데 유용한 DAGR 화합물의 예는 국제특허출원 공개공보 WO/2000/06522 및 WO/2004/005229에서 기재된 것들을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 유용한 조합 요법의 다른 특정 예는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을, COX 억제제, 비선택적 또는 선택적 COX-1 또는 COX-2 억제제(NSAID), 예컨대 이부프로펜 또는 셀레콕십, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 포함하는 조합물이다.
본 발명에 따른 유용한 조합 요법의 다른 특정 예는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 β2 작용제와 함께 포함하는 조합물이다. β2 작용제의 예는 살메테롤, 포르메테롤, QAB-149 및 카르모테롤을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 유용한 조합 요법의 다른 특정 예는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 무스카린성 M3 수용기 길항제 또는 항콜린제와 함께 포함하는 조합물이다. M3 수용기 길항제의 예는 티오트로피움, 이파트로피움, 옥시트로피움, 페렌제파인 및 텔렌제파인을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 유용한 조합 요법의 다른 특정 예는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 히스타민 수용기 길항제(이의 예는 H1 및 H3 길항제를 포함함)와 함께 포함하는 조합물이다.
예컨대 특정 질환 또는 상태를 치료할 목적으로 활성 화합물을 조합 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 하나 이상의 약학 조성물이 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 것인 둘 이상의 약학 조성물이 조성물의 동시 투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 합쳐질 수 있는 것이 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서, 본 발명의 키트는, 하나 이상의 약학 조성물이 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 둘 이상의 분리된 약학 조성물, 및 상기 조성물을 분리되게 유지시키기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷(packet)을 포함한다. 상기 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 이용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 예컨대 비경구의 상이한 투약 형태를 투여하거나, 상이한 투약 간격으로 별도의 조성물을 투여하거나, 또는 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 이해를 돕기 위하여, 상기 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함하며, 소위 메모리 보조장치(memory aid)를 가질 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위하여, 본 발명의 화합물의 총 일일 투약량은 전형적으로 투여 방식에 따라 0.001mg 내지 2000mg 범위이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투약량은 전형적으로 0.1mg 내지 500mg이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투약량은 전형적으로 1mg 내지 300mg이다. 총 일일 투약량은 일회 투약 또는 분할된 투약으로 투여될 수 있으며, 의사 지시에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위에서 벗어날 수 있다.
이들 투약량은 약 65kg 내지 70kg 체중을 갖는 평균적인 인간 환자를 기준으로 한 것이다. 유아 및 노인과 같이 그 체중이 상기 범위를 벗어나는 환자에 대해서 의사가 투약량을 쉽게 결정할 수 있다.
에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 본 발명의 화합물 0.001mg 내지 10mg을 함유하는 계량된 투약량 또는 "1회 취입량(puff)"을 투여하도록 조정된다. 전체적인 일일 투약량은 전형적으로 단일 투약량으로 또는 더 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할된 투약량으로 투여될 수 있는 0.001mg 내지 40mg 범위에 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태를 따르면, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
"부형제"란 용어는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하기 위해 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 구체적인 투여 경로, 용해도 및 안정도에 대한 부형제의 효과, 및 투약 형태의 속성과 같은 요인에 크게 좌우된다. 용어 "부형제"는 희석제, 담체 및 애주번트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조방법은 당해 분야의 숙련자에게 쉽게 이해된다. 이러한 조성물 및 이들의 제조방법을 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company), 1995]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하(swallowing)를 포함할 수 있어서 상기 화합물이 위장관에 들어갈 수 있거나, 또는 구강 또는 설하 투여가 이용되어서 화합물이 입으로부터 직접 혈류에 들어갈 수 있다.
경구 투여에 적합한 배합물은 고체 배합물, 예컨대 정제, 미립자-, 액체- 또는 분말-함유 캡슐, 로젠지(액체-충전된 것 포함), 츄잉검, 멀티- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름, 소란(ovule), 스프레이 및 액체 배합물을 포함한다.
액체 배합물은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 배합물은 연질 또는 경질 캡슐의 충전재로 이용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예컨대 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 배합물은 또한 예컨대 봉지(sachet)로부터 고형물을 재구성하여 제조될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 액체 배합물은 가용성 거대분자 단위체, 예컨대 후술되는 바와 같은 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체와 선택적으로 조합된, 본 발명의 마이크론화된 화합물의 즉시 제조된 경구 현탁액이다.
본 발명의 화합물은 문헌 [Expert Opinion Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, by Liang and Chen, 2001]에 기재된 것과 같은 속용 속분해성 투약 형태로 이용될 수도 있다.
정제 투약 형태의 경우, 투약량에 따라 약물은 투약 형태의 1중량% 내지 80중량%, 더 전형적으로는 5중량% 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕괴제를 함유한다. 붕괴제의 예는 소듐 전분 글리콜산, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 소듐 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로, 붕괴제는 투약 형태의 1중량% 내지 25중량%를 구성할 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 붕괴제는 투약 형태의 5중량% 내지 20중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 배합물에 대해 점착성 특질을 부여하기 위해 이용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 락토스(일수화물, 분사-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 포함할 수 있다.
정제는 또한 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화규소 및 활석과 같은 활택제(glidant)를 선택적으로 포함할 수도 있다. 존재시에, 계면활성제는 정제의 0.2중량% 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2중량% 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 일반적으로 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25중량% 내지 10중량%를 구성한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 윤활제는 정제의 0.5중량% 내지 3중량%를 구성한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-가리움제를 포함한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10중량% 내지 약 90중량%, 희석제 약 0중량% 내지 약 85중량%, 붕괴제 약 2중량% 내지 약 10중량% 및 윤활제 약 0.25중량% 내지 약 10중량%를 함유한다.
정제 블렌드는 직접 또는 롤러에 의해 가압되어서 정제를 형성할 수도 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 습식-, 건식- 또는 용융-과립화되거나 용융-응고되거나 타정 전에 압출될 수 있다. 최종 배합물은 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제 배합물은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman, (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의되어 있다.
인간 또는 수의학적 용도를 위한 소모성 경구 필름은, 신속하게 용해되거나 점막 접착성일 수 있고 전형적으로 본 발명의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소화제, 안정화제 또는 유화제, 점도-변경제 및 용매를 포함하는 전형적으로 유연한 수용성 또는 수팽윤성 얇은 필름 투약 형태이다. 상기 배합물의 일부 성분은 하나보다 많은 기능을 수행할 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 전형적으로 0.01 내지 99중량%, 더 전형적으로는 30 내지 80중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 풍미제 및 향료 강화제, 보존제, 타액 자극제, 냉감제(cooling agent), 공-용매(오일 포함), 연화제, 팽화제(bulking agent), 소포제, 계면활성제 및 맛-가리움제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리 가능한 배면 지지물 또는 종이 위에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로는 코팅 겸용 건조기에서 또는 동결 건조 또는 진공화에 의해 이루어질 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 배합물은 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 배합물은 서방형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 배합물은 미국 특허 6,106,864에 기재된다. 고 에너지 분산 및 삼투성 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법의 상세 설명을 문헌 [Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)]에서 찾는다. 제어형 방출을 이루기 위한 츄잉검의 용도가 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내장 내에 직접 투여될 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥 내, 동맥 내, 복막 내, 경막 내, 뇌실 내, 요도 내, 흉골 하, 두개골 내, 근육 내 및 피하 내를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 침을 사용하지 않는 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에, 즉 진피 또는 경피에 국소 투여될 수도 있다.
또한 전형적으로 본 발명의 화합물은, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(예컨대, 단독으로, 예를 들면 락토스와의 무수 블렌드(dry blend)의 혼합물로, 또는 예컨대 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 구성성분 입자로) 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고서, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 미세 연무를 발생시키기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로 비강 내 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 비강 내 사용을 위해, 상기 분말은 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 바이오접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이저는 예컨대 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산시키거나 용해시키거나 서서히 방출시키기에 적합한 대체물질, 용매로서의 추진제(들), 및 솔비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 선택적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스, 및 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 배합될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기에서 사용하기에 적합한 용액 배합물은 1회 작동(actuation)당 본 발명의 화합물 1㎍ 내지 20mg을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1㎕ 내지 100㎕으로 다양할 수 있다. 전형적인 배합물은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 풍미제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 비강 내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 배합물에 첨가될 수 있다.
비강 내 투여를 위한 배합물은 예컨대, PGLA를 이용하여 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 배합물은 서방형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전형적으로는 pH 조정된 등장성 멸균 식염수 중 미분된 현탁액 또는 용액의 점적약제 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 전술한 투여 방식에서 이용되도록 용해도, 분해 속도, 맛-가리움성, 생체이용성 및/또는 안정성을 개선시키기 위하여 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자 단위체와 결합될 수 있다. 적합한 사이클로덱스트린은 설포뷰틸에틸 사이클로덱스트린(SBECD)이다. 바람직한 사이클로덱스트린은 하이드록실 프로필 β-사이클로덱스트린 HPBCD(CAS 번호: 128446-35-5)이다.
예컨대, 약물-사이클로덱스트린 착체는 대부분의 투약 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비포접 착체 둘다가 이용될 수 있다. 약물과의 직접 착화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로 사용될 수 있다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이 상기 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되며, 그 예를 국제특허출원 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾을 수 있다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 경구 경로를 통한 투여에 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야의 숙련자에 의해 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 이하 경로들은 이들 화합물을 제조하는 방식을 설명하며; 당해 분야의 숙련자라면 다른 경도가 동일하게 실제 가능할 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 Ia의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 용어 'tips'는 트라이아이소프로필실릴을 의미한다:
Figure 112009031538957-PCT00006
절차의 제 1 단계는 화합물(VI)을 적합한 용매의 존재 하에 그리고 적합한 염기의 존재 하에서 화합물(VII)과 접촉함으로써 실시될 수 있다. 적합한 염기는 방향족 친핵성 치환 반응에서 상용적인 염기를 포함한다. 적합한 염기의 예는 포타슘 t-뷰톡사이드 및 소듐 하이드라이드를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 이 반응에 적합한 용매는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 및 다이메톡시에테인을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 또한, 다른 적합한 시약은 보호기를 제거하기 위해 첨가될 수 있다. 보호기를 제거하기 위해 첨가될 수 있는 적합한 시약의 예는 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 세슘 플루오라이드 및 소량의 물을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 상기 반응은 다양한 적합한 온도에서 실시될 수 있다. 전형적으로, 반응은 약 24 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 85 내지 약 95℃의 온도에서 실시될 수 있다. 더 바람직하게는, 반응은 약 90℃의 온도에서 실시될 수 있다. 반응은 허용 가능한 수율의 생성물을 형성하기에 충분한 시간 동안 실시된다. 전형적으로, 반응은 약 2시간 내지 약 10시간 동안 실시된다. 바람직하게는, 반응은 약 4시간 동안 실시된다.
반응의 제 2 단계는 피라졸 형성을 촉진시키기 위해 화합물(V)을 적합한 시약 및 적합한 조건과 접촉함으로써 실시될 수 있다. 입체이성질성 피라졸의 발생을 최소화하기 위해서는 이러한 조건 하에서 반응을 실시하는 것이 바람직할 수 있다. 이 특정 반응에 사용될 수 있는 시약의 한 유용한 예는 N,N'-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈, 이어서 메틸하이드라진으로 처리되는 것이다. 이러한 유용한 조건들 중 다른 것은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌 ['Handbook of Heterocyclic Chemistry' by A. R. Katritzky and A.F. Pozharskii, 2nd edition, (Pergamon, 2000)] 및 그 안에 인용된 참조문헌에서 찾을 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009031538957-PCT00007
절차의 제 1 단계는 앞서 (Ia)의 제 2 단계에 대해 기재된 바와 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다. 예를 들면, 화합물(IV)은 N,N'-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 접촉된 후, 메틸하이드라진으로 처리될 수 있다. 화합물(II)을 합성하기 위한 2가지 대안적 적합한 경로는 본원의 실시예 부분에서 개시되어 있다. 제 1 단계는 화학식 III의 중간체 에나민의 형성을 통해 진행하는 것으로 생각된다:
Figure 112009031538957-PCT00008
중간체(III)의 형성은 예컨대 HPLC를 통해 실시될 수 있다.
이 반응의 제 2 단계는 적합한 촉매의 존재 하에서 실시된다. 이 커플링 반에 적합한 촉매의 일례는 팔라듐 촉매이다. 이 반응에 사용될 수 있는 적합한 촉매의 특정 예는 테트라키스 트라이페닐포스파인 팔라듐, 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 또는 다이클로로-(1,2-비스-다이페닐포스피노-에테인)-팔라듐(II)을 포함한다.
이 반응의 제 2 단계는 또한 적합한 용매의 존재 하에서 실시된다. 이 반응을 실시하는데 사용될 수 있는 적합한 용매의 예는 아이소프로판올, 메탄올, 또는 다이옥세인을 포함한다. 정률-증가 버젼에서, 2-메틸테트라하이드로퓨란이 사용될 수 있다.
이 반응에서는 또한 여러 적합한 염기가 사용될 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 적합한 염기의 예는 포타슘 t-뷰톡사이드, 탄산 세슘 또는 인산 칼륨을 포함한다. 정률-증가 버젼에서, 소듐 메톡사이드가 사용될 수 있다.
반응을 촉진시키기 위해 추가 적합한 시약이 또한 첨가될 수 있다. 반응을 촉진시키기 위해 첨가될 수 있는 적합한 추가 시약의 예는 세슘 플루오라이드, 물, 테트라에틸암모늄 클로라이드 또는 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드를 포함한다.
적합한 추가 리간드가 또한 반응에 첨가될 수 있다. 반응에 첨가될 수 있는 적합한 추가 리간드의 예는 예컨대 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에터, 1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센 또는 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐을 포함한다.
이 반응은 여러 적합한 온도에서 실시될 수 있다. 전형적으로, 반응은 약 24 내지 약 110℃의 온도에서, 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있다.
조질의 반응 생성물로부터의 생성물(Ib)의 정제는 본원의 실시예 부분에서 기재된 바와 같이 실시될 수 있다.
화합물(Ib)에 도달하기 위한 제 2 단계의 정률-증가 버젼은 본원의 실시예 부분에서 기재되고 있다.
당해 분야의 숙련자는, 원하지 않는 부수 반응들을 방지하기 위해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 합성 중 임의의 단계에서 분자 중의 하나 이상의 민감한 기를 보호하는 것이 필수적이거나 또는 요구될 수 있음을 이해할 것이다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조에 사용된 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예컨대 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Green and Peter G M Wuts, third edition,(John Wiley and Sons, 1999)], 특히 그 중 [chapter 2, pages 17-245("Protection for the Hydroxyl Group")]에 기재된 것을 참조한다.
상기 페이지에서 예시된 바와 같이, 본 발명의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 의 합성에 사용된 출발 화합물은 시판 중이거나, 또는 본원의 실시예 부분에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에서 정의된 신규 중간체, 앞서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같은, 이의 모든 약학적으로 허용 가능한 염 및 착체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 용매화물 및 착체도 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
실시예 및 제조예
본 발명의 다른 실시양태에서, 이하와 같은 단계를 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조 방법, 및 상기 방법과 관련된 설명을 제공한다:
실시예 1
Figure 112009031538957-PCT00009
4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드
단계 1: 4-(3-브로모페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드의 제조
EP 108114에서 기재된 절차에 의해 제조된 4-(3-브로모페닐)테트라하이드로- 2H-피란-4-카보나이트릴(1.05 kg, 3.95 몰)을 98% H2SO4(3.00L) 중에서 실온에서 약 40시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음 상에 붓고, 매우 미세한 현탁액을 여과하고, 세척물의 pH가 중성이 될 때까지 H2O로 완전하게 세척하였다. 백색 고체를 헥세인으로 세척한 후, 진공 하에서 35 내지 40℃에서 건조시켜서 99.9% 순도의 생성물 1119 g(99.8% 수율)을 수득하였다. LC/MS: 10분에 걸친 5%-100% CH3CN:H20-0.01%TFA 구배: 4.68분(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50-7.49(m, 1 H), 7.43-7.40(m, 1 H), 7.36-7.30(m, 1 H), 7.27(d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.06(s, 1 H), 5.00(brs, 1 H) 3.71(dt, J=11.7, 3.7 Hz, 2 H), 3.42(t, J=10.7 Hz, 2 H), 2.38(d, J=13.6 Hz, 2 H), 1.75(td, J=12.2, 4.3 Hz, 2 H).
단계 2: 4-(3-(트라이아이소프로필실릴싸이오)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드의 제조
대안 1
단계 1에서 제조된 4-(3-브로모페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(300 g(1.06 몰)), 소듐 t-뷰톡사이드(122 g, 1.27 몰), Pd(OAc)2(4.74 g 0.0211 몰) 및 DIPPF(1,1-비스(다이아이소프로필포스피노)페로센)(10.6 g 0.0253 몰)을 진공화된 플라스크 내에 위치시키고, N2로 3회 충전하였다. 무수 다이옥세인(2.3 L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트라이아이소프로필실레인 싸이올(221 g 1.16 몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후, 환류를 중지시키고, 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(7L) 중에 부은 후, H2O(2X4L) 및 염수(2L)로 세척하였다. 합쳐진 수성 세척물을 에틸 아세테이트(3L)로 역으로 추출한 후, 이를 H2O(2x2L) 및 염수(1L)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트(0.5L)를 고체에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 교반하여서 미세 현탁액을 수득하였다. 그 다음, 헥세인(1.5L)을 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 정치시켰다. 고체를 여과하고, 1:1 에틸 아세테이트-헥세인(1L) 및 이어서 헥세인으로 세척하였다. 생성된 갈색 고체를 진공 하에서 건조시켜서 99% 순도의 생성물 334 g(80% 수율)을 수득하였다. 사전에 세척된 여액으로부터 제 2 수확물을 수득하며, 건조시켜서 84%의 총 수율에 대해 생성물 15 g을 수득하였다. 10분에 걸친 LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20-0.01%TFA 구배: 9.35분 394.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52-7.51(m, 1 H) 7.42-7.39(m, 1 H), 7.22-7.21(m, 2H), 5.35(brs, 1 H), 5.13(brs, 1 H) 3.78-3.75(m, 4 H) 2.36-2.32(m, 2 H), 2.06-2.00(m, 2 H), 1.27-1.16(m, 3 H), 1.05(d, J=7.25 Hz, 18H).
단계 2: 4-(3-(트라이아이소프로필실릴싸이오)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드의 제조
대안 2
질소로 3목 플라스크(오버헤드 교반기, 질소 유입구, 혈청 캡)를 퍼징하였 다. 단계 1에서 제조된 4-(3-브로모페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(10 g, 0.03519 몰)를 첨가하였다. 소듐 t-뷰톡사이드(4.1 g, 0.04223 몰)를 첨가하였다. 무수 톨루엔을 첨가하였다. 톨루엔은 가능한 한 건조해야 하며, KF를 기준으로 < 0.01 %의 물이 충분하다. 교반을 시작한다. 4회 진공/질소 퍼징 사이클로 반응 혼합물을 퍼징하고, 각 사이클에서 30초 동안 60토르 진공을 유지하였다. 산소가 용기 내에 도입되지 않도록 싸이올(9.1 g, 0.04223 몰)을 첨가하였다. 75℃까지 가열하였다. PdCl2(다이페닐-포스피노 페로센)(0.258 g, 0.00035 몰)을 첨가하였다. 최소 1시간 동안 계속적으로 가열 환류시켰다(반응 온도 약 107℃). 혼합물은 30분 내에 환류에 도달해야 한다.
반응 혼합물을 25℃까지 냉각하였다. 에틸 아세테이트(300 mL, 30 mL/g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트(30 g)를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트를 에틸 아세테이트로 헹구고(헹궈지는 생성물 100 mL), 여액들을 합쳤다. 여액의 80부피%가 제거될 때까지, 여액을 30℃ 70토르에서 진공 증류를 통해 농축하였다. 결정화를 위한 헥세인(결정화되는 생성물 200 mL, 20 mL/g)을 슬러리에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 교반하고, 혼합물을 5℃까지 냉각하였다. 상기 혼합물을 최소 1시간 동안 5℃에서 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 케이크를 헥세인(헹궈지는 생성물 100 mL)으로 헹궜다. 5% 이하의 LOD까지 필터 상에서 케이크를 건조시켰다. 진공 하에서 45 내지 50℃에서 고체를 1.5% 이하의 LOD까지 건조시켰다. 12 g이 수득되었다(85% 수율). 앞서 지적된 임의의 mL/g 양은 브로모 카복스아마이드의 g을 지칭한다.
단계 3: 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 제조
대안 1
4-브로모아세토페논(10.60 g, 53.25 밀리몰)과 N,N'-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(2.5 당량)의 N,N'-다이메틸폼아마이드(15 mL) 용액을 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 암적색 용액을 실온까지 냉각하였다. 휘발물질들을 회전 증발에 의해 제거하여서 적색 점성 오일을 수득하였다. 이 물질에 무수 N,N'-다이메틸폼아마이드(15 mL) 및 메틸 하이드라진(7.6 g, 160 밀리몰, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 휘발물질들을 회전 증발에 의해 제거하고, 조질의 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 이 적색 용액을 실리카 겔의 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 에틸 아세테이트 및 헥세인의 20:80 혼합물로 용리시켰다. 적절한 분획물들을 합치고, 농축시켜 생성물 12.5 g을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 3.87 - 3.95(m, J=2.22 Hz, 3 H) 6.29 - 6.36(m, 1 H) 7.31(dd, J=8.36 Hz, 2 H) 7.52 - 7.56(m, 1 H) 7.62(dd, J=2.05 Hz, 2 H).
단계 3: 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 제조
대안 2
4-브로모아세토페논(20.0 g; 0.10 몰) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈(28.5 mL; 0.20 몰)을 DMF(12 mL) 중에서 함께 혼합하고, 110℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 도중에 생성된 메탄올 및 물을 증류시켰다(6.2 mL). 혼합물을 25℃까지 냉각하였다. 메틸 t-뷰틸 에터(100 mL) 및 메틸하이드라진(21.2 mL; 0.40 몰)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 암모늄 클로라이드(3 x 40 mL) 및 물(40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 딘-스타크 장치를 사용하는 비등 증류에 의해 건조시켰다. 증류의 대안으로서, 용액을 무수 마그네슘 설페이트 카트리지를 통해 건조시켰다. 용액을 실리카 겔 카트리지(60 g)를 통해 여과하였다. 생성물을 메틸 t-뷰틸 에터를 갖는 카트리지로부터 플러시하였다. 생성물을 함유하는 분획물(들)을 합치고, 증류에 의해 약 70 mL까지 농축시켰다. 헵테인(120 mL)을 첨가하고, 포트 온도가 98.4℃에 도달할 때까지 증류를 계속적으로 실시하였다. 증류물 약 100 mL를 수거하였다. 혼합물을 40℃까지 냉각하였다. 혼합물을 씨딩하고, 결정화를 개시하면서 온도를 40℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 서서히 90분에 걸쳐 0℃까지 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 고정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 냉각된(0℃) 헵테인으로 세척하였다(3 x). 고체를 필터 상에서 건조시켰다. 크림-칼라의 결정질 고체(16.3 g; 68% 수율)가 수득되었다. 표제 화합물의 NMR 데이터는 대안 1에 따른 것이다.
단계 4: 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오]페닐) 테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드의 제조
5% 물이 함유된 iPrOH(15 mL) 중의 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸(0.50 g, 2.10 밀리몰,), 4-{3-[(트라이-아이소프로필실릴)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(0.83 g, 2.10 밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스파인)팔라듐(0)(243 mg, 0.10 당량), 비스[(2-다이페닐-포스피노)]페닐 에터(113 mg, 0.10 당량) 및 THF 중의 1.0 M 포타슘 t-뷰톡사이드(6.3 밀리몰, 3 당량)의 혼합물을 질소의 분위기 하에서 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1N HCl 7 mL를 첨가하였다. 물(30 mL)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수거하고, 물(2 x 20 mL) 및 차가운 에틸 에터(4 x 20 mL)로 세척하였다. 황갈색 고체를 1% 메탄올이 함유된 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 실리카 겔의 140 g 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 아세톤:헥세인 구배로 용리시켰다. 적절한 분획물들을 농축시키고, 메탄올로 분쇄하여 생성물로서 백색 고체(710 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.75 - 1.84(m, 3 H) 2.40(d, J=13.54 Hz, 3 H) 3.43 - 3.51(m, 1 H) 3.72(d, J=11.34 Hz, 3 H) 3.84(s, 3 H) 6.40(d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02(s, 1 H) 7.22 - 7.30(m, 2 H) 7.34(d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.38 - 7.43(m, 2 H) 7.45 - 7.52(m, 3 H). HRMS 계산치 M+H: 394.1589, 실측치 394.1630.
단계 4: 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오]페닐) 테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드의 제조 - 정률-증가 대안
4-{3-[(트라이-아이소프로필실릴)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(200 g, 0.51 몰), 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸(126 g, 0.53 몰) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(트라이아이소프로필실릴 카복스아마이드 2,000 mL, 10 mL/g)을 반응기 내에 위치시키고, 60℃까지 가열하면서 질소로 살포하였다. 소듐 메톡사이드(244.0 mL, 1.07 몰, 메탄올 용액 중의 소듐 메톡사이드로서 첨가 됨, 25% w/w)를 반응기에 첨가하고, 30분 더 계속적으로 살포하였다. PdCl2DPPF(3.7 g, 0.005 몰)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 일단 트라이아이소프로필실릴 카복스아마이드의 양이 출발 양의 1% 미만이면, 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 고정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 2-메틸테트라하이드로퓨란(3 x 2.5 mL/g)으로 세척하였다. 고체를 필터 상에서 건조시켰다. 고체를 청결한 반응기에 복귀시키고, 물(2,000 mL, 10 mL/g)로 2시간 동안 20℃에서 분쇄시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물(2,000 mL, 2 x 5 mL/g)로 세척하였다. 고체를 필터 상에서 건조시켰다. 고체를 Si-싸이올(90.0 g, 0.5 g/g) 및 THF(약 12.8 L, 70 mL/g)와 함께 청결한 반응기에 복귀시켰다. 혼합물을 60 내지 65℃까지 가열하고, 2시간 동안 고정하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 여과하였다. Si-싸이올을 THF(약 0.9 L, 5 mL/g)로 세척하였다. 용액을 10 mL/g의 농도까지 증류시켰다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 헥세인(422.5 mL, 5 mL/g)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헥세인(4.22.5 mL, 5 mL/g)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 70℃에서 건조시켰다.
2-메틸테트라하이드로퓨란 및 물에 있어서, mL/g은 트라이아이소프로필실릴 카복스아마이드의 g을 지칭한다. Si-싸이올, 테트라하이드로퓨란 및 헥세인에 있어서, mL/g은 표제 화합물의 g을 지칭한다.
단계 5: 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오]페닐) 테트라하이드 로-2H-피란-4-카복스아마이드의 정제
단계 4, 정률-증가 버젼으로부터 수득된 조질의 표제 화합물(181.0 g, 1.0 eq.)을 Si-싸이올(표제 화합물 0.5 g/g) 및 THF(표제 화합물 75 mL/g)와 함께 청결한 반응기에 복귀시켰다. 혼합물을 60 내지 65℃까지 가열하고, 밤새도록 고정하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 여과하였다. Si-싸이올을 THF(표제 화합물 5 mL/ g)로 세척하였다. 용액을 10 mL/g의 농도까지 증류시켰다. 생성물은 증류 동안 반응기 벽 상의 케이크일 수 있다. 혼합물을 25℃까지 냉각하였다. 헥세인(표제 화합물 5 mL/ g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 고정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 필터 상에서 건조시켰다. 반응기를 메탄올로 헹궈서 잔류 THF를 제거하였다. 고체를 메탄올(표제 화합물 20 mL/ g)과 함께 반응기로 복귀시켰다. 혼합물을 가열 환류시키고, 밤새도록 고정하였다. 혼합물을 20℃까지 냉각하고, 2시간 동안 고정하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 70℃에서 건조시켰다. 정제된 표제 화합물 162 g이 수득되었다(85% 수율). 표제 화합물의 NMR 데이터는 단계 4에 따른 것이다. 앞서 지적된 임의의 mL/g 양은 조질의 표제 화합물의 g을 지칭한다.
실시예 2
Figure 112009031538957-PCT00010
4-(3-{[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드
단계 1: 4-{3-[(4-아세틸-3-플루오로페닐)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드의 제조
2,4-다이플루오로아세토페논(0.40 g, 2.54 밀리몰), 4-{3-[(트라이아이소프로필실릴)싸이오]페닐}-테트라-하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(1.0 g, 2.54 밀리몰), 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(0.66 g, 2.54 밀리몰) 및 포타슘 t-뷰톡사이드(THF 중 1.0 M, 2.54 ml, 2.54 밀리몰)를 무수 톨루엔(10 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 에틸 아세테이트를 1.0 N HCl(6 ml)과 함께 첨가하였다(100 ml). 그 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 베이지색 침전물을 흡인 여과에 의해 수거하였다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드와 아세톤의 70:30 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 추가로 정제하였다. 적절한 분획물들을 밝은 갈색 고체로 농축시켰다(0.61 g, 64 %).
단계 2: 4-(3-{[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오} 페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드의 제조
4-{3-[(4-아세틸-3-플루오로페닐)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(650 mg, 1.74 밀리몰)를 무수 N,N'-다이메틸폼아마이드(5 ml)에 첨가하였다. 그 다음, N,N'-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈을 첨가하고(1.03 g, 8.7 밀리몰, 5.0 당량), 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 휘발물질들을 감압 하에서 증발시키고, 적색 잔류물을 무수 N,N'-다이메틸폼아마이드(5 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃까지 냉각하고, 메틸 하이드라진(2 ml)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발물질들을 회전 증발에 의해 제거하였다. 점성 오일 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 실리카 겔의 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 7:3 비율의 메틸렌 클로라이드 및 아세톤으로부터 2:8 비율의 메틸렌 클로라이드 및 아세톤까지의 구배를 사용하여 용리시켰다. 적절한 분획물들을 농축시키고, 메탄올로 분쇄시켜 백색 고체(329 mg, 46%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.77 - 1.86(m, 2 H) 2.4(s, 2 H) 3.48(s, 1 H) 3.61(s, 1 H) 3.69 - 3.76(m, 5 H) 6.37(s, 1 H) 7.04(s, 1 H) 7.10(d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.14(d, J=10.98 Hz, 1 H) 7.26(s, 1 H) 7.40(d, J=3.29 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50(m, 4 H) 7.53(s, 1 H). HRMS 계산치 M+H: 412.1495, 실측치 412.1555.
실시예 3
형광 세기 5-LO 효소 검정
참조문헌들에 포함된 초기 화합물들, 예컨대 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(이하 개시된 것과 동일한 시험 조건 하에서, IC50 = 867 nM)는 유사 효능에서 재조합 인간 5-LO 효소를 억제하는 것으로 관찰되었다. 효소 검정은 아라키돈산-의존성 반응에서 5-LO에 의한 형광성 2',7' 다이클로로플루오레세인으로의 비형광성 화합물 2'7'-다이클로로다이하이드로플루오레세인 다이아세테이트(H2DCFDA)의 산화에 기초한 것이다. 기질 H2DCFDA의 아세테이트 기들의 에스터 절단은 산화 전에 발생해야 한다. 이는 재조합 인간 5-LO의 조질의 세포 용해질 제조의 사용을 통해 달성된다. 효소 검정(40 L)은 50 mM 트리스(pH 7.5), 2 mM CaCl2, 2 mM EDTA, 3 μM 아라키돈산(Nu-Chek Prep; #S-1133), 10 μM ATP, 10 μM H2DCFDA(인비트로젠(Invitrogen); #D399), 억제제(여러 농도) 및 재조합 인간 5-LO 효소(웰당 1.25 μL 조질의 용해질)를 함유하였다.
억제제(DMSO 중에 용해됨)를 384-웰 검정 플레이트(코닝(Corning) #3654) 내에 1 μL에서 플레이팅한 후, 5-LO 효소 및 H2DCFDA가 함유된 용액 20 μL를 첨가하였다. 검정 플레이트에 첨가하기 전에 염료의 아세테이트 기 절단을 위해 시간을 허용하도록 효소 및 H2DCFDA를 5분 동안 예비 항온처리하였다. 억제제 및 효소/염료 혼합물의 예비 항온처리 10분 후, 아라키돈산 및 ATP가 함유된 기질 용액을 첨가함으로써 검정을 시작하였다. 효소 반응을 20분 동안 실온에서 실시하고, 아세토나이트릴 40 μL를 첨가함으로써 종결하였다. 플루오레세인을 위한 표준 파장을 사용하는 플레이트 판독기에서 검정 플레이트를 판독하였다. 7개 억제제 농도를 2중으로 3배 연속 희석하여 사용하는 4-파라미터 정합법(4-parameter fit)에 의해 억제제의 IC50를 계산하였다. 각 플레이트 상의 대조군은 억제제(0% 효과)및 25 μM 4-(3-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐싸이오)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(100% 효과)를 포함하지 않는다. 시험된 것 중 가장 높은 억제제 농도는 전형적으로 25 μM이었다. 검정에서 최종 DMSO 농도는 2.5%이었다.
화합물 IC50
(Ia) 204nM
(Ib) 229nM
실시예 4
구토 평가
초기 화합물에서는, 천식 또는 염증성 장애와 같은 질환에 대한 5-리폭시게나제 효소의 치료 억제에서의 기대치와 유사하게 노출할 때, 경구 투여 후 인간에서의 메스꺼움 및 구토를 발생시키는 것으로 관찰되었다. 이들 화합물의 투여 후의 이들 위장관 징후의 발생은 이들의 임상적 유용성을 제한하였다.
용해 도중의 국지적 위장관 구토 자극의 분화, 및 혈류를 통한 전신계 노출 도중에 생성된 구토 자극으로부터의 경구 화합물의 흡수를 분화시키기 위해, 실험을 착수하였다. 초기 화합물에서는, 용해 및 흡수의 부위에서 위장관 내에서 국지적 농축을 통하기보다는 오히려 전신계 노출을 통해 메스꺼움 및 구토를 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 이는 화합물의 방출 위치를 변경시키거나 또는 이의 용해를 늦추는 배합 변경이 위장관의 부작용들을 감소시키는데 효과적이지 않음을 나타냈다. 이들 발견은, 30분 내지 1시간에 걸쳐 피크 혈액 농도를 획득하기 위해 적재 투약 후 완속 주입을 사용하여, 8 내지 12 kg의 의도적으로 사육된 개에 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드를 IV 주입에 의해 투여한 후에 관찰되었다. 더 구체적으로는, 주입 펌프를 사용하는 정맥 내 카테터를 통해 10 ml/kg 총 부피가 투여되는 농도까지 화합물을 포스페이트 완충된 염수 중에 희석하였으며, 총 투약의 대략 90%는 최초 5분 내에 전 달되고 나머지 투약은 다음 25분에 걸쳐 투여되었다. 경구 전달에서 관찰된 약동학적프로파일에 근접하는 노출을 생성시키는 유사 전달 방법에서는 유사 결과를 얻는 것으로 기대된다. 더 신속한 투여 방법 및 생성된 높은 혈장 농도에서는 비유용성 화합물로부터 유용 화합물을 구별해 내는 것으로 기대되지 않는다. 예를 들면, IV 약덩이 투여는, GI관으로부터의 흡수에 뒤따르는 허용 가능한 피크 혈장 농도 및 치료 효과를 갖는 화합물에 대해 달성되는 것보다 높은 피크 혈장 농도 및 전신계 위장관 효과를 생성시킬 수 있다.
화합물의 투여 도중 및 그 이후, 개에서는, 임의의 원하지 않는 임상적 효과, 가장 뚜렷하게는 구토 또는 위장관 장애의 다른 조짐이 관찰되었다. 화합물의 노출 수준뿐만 아니라 5-리폭시게나제 효소의 전신계 억제를 기록하기 위해 최초 6시간 동안 주기적으로 혈청 및 혈장 샘플을 수득하였다. 위장관 내에서 임의의 국지적 용해 또는 흡수 없이 초기 화합물에서의 구토의 발생은, 유사한 원하지 않는 효과를 갖지 않고 천식과 같은 염증성 질환의 치유에서의 높은 유용성을 갖는 신규 화합물을 확인하는 기회를 제공하였다. 한 연구에서, 4-(3-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐싸이오)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드를 30 mg/kg으로 경구로 뿐만 아니라 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 60 mg/kg으로 정맥 내로 투여하였다. 모든 개에서 구토가 관찰되었으며, 투약에 따라 심각성의 빈도가 증가하였다. 반면, 다른 연구에서, 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드를 구토가 관찰되지 않는 100%까지 5-LO 효소를 억제하는 노출에서 생성되는 5 mg/kg IV의 투약량으로 투여하였다. 10 mg/kg 및 100 mg/kg의 투여량에서 경구로 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드를 추가 투여하면, 100 mg/kg에서 단지 1마리 개에서만 구토가 나타났다. 다른 실험에서, 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드를 100 mg/kg, 300 mg/kg, 및 600 mg/kg의 투약량으로 경구로 투여하였으며, 100 mg/kg에서는 2마리 개에서 300 mg/kg에서는 1마리 개에서만 구토가 관찰되었다. 600 mg/kg에서는 구토가 관찰되지 않았다.
개로부터의 이들 데이터에서는, 5-리폭시게나제의 억제에 의해 측정할 때 구토의 유의적 발병 없이 인간에게서 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드의 유효 수준이 도달될 수 있음을 나타낸다.
이 개선된 부수적 효과 프로파일은 4-(3-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐싸이오)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드보다 진보됨을 나타내며, 이는 임상적 시도에서 인간 대상의 30%에서 메스꺼움 또는 구토를 유발시켰다. 개에서 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드에 의한 구토의 유의적 감소가 인간에게서 메스꺼움 또는 구토의 감소 또는 제거로 해석될 것으로 기대된다.
실시예 5
인간 전혈로부터의 아이코사노이드 생산:
참조문헌에 포함된 초기 화합물들, 예컨대 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5- 일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(이하 개시된 것과 동일한 시험 조건 하에서, IC50 = 261 nM)는 유사 효능에서 인간 전혈에서 LTB4의 아이노포어 유도된 생성을 억제하는 것으로 관찰되었다. 당해 분야에서 확립된 의견에 따르면, 이 데이터는 인간 전혈에서 표적(5-LO)을 억제하려는 화합물의 능력을 나타낸다. 건강한 인간 또는 천식을 앓는 인간 공여자로부터 인간 전혈을 10 ml 헤파린화된 튜브(배큐테이너 튜브(Vacutainer tube); 미국 뉴져지주 프랭클린 레이크스 소재의 벡톤 디켄슨(Becton Dickenson)로 수거하였다. 수거된 혈액을 풀링하고(pool), 80 μl는 멀티-드롭(Multi-Drop)(상표명) 384-웰 디스펜서(dispenser)(미국 알라바마주 헌츠빌 소재의 티터텍(Titertek))를 사용하여 384 웰 폴리프로필렌 플레이트의 각 웰 내에 분배하였다. 여러 농도의 화합물을 DMSO 중에 용해시킨 후, 플레이트메이트 플러스(PlateMate Plus)(상표명) 자동화 피페팅 스테이션(pipetting station)(미국 뉴 햄프셔주 허드슨 소재의 매트릭스 테크놀로지스(Matrix Technologies)을 사용하여 2 μl/웰을 혈액에 첨가하였다. 화합물을 10분 동안 실온에서 혈액과 함께 예비 항온처리한 후, 60% 에탄올 중에 용해된 40 μl 칼슘 아이오노포어(A23187, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co), Cat. # C-7522) 및 30 μl 아라키돈산(S-1133, 미국 미네소타주 엘리시언 소재의 NU-Chek PREP 인코포레이티드(NU-Chek PREP, Inc.), Cat. # S-1133)으로 자극하였다. 얕은 수조 내에서 37℃에서 15분 동안 항온처리한 후, 혈액을 10분 동안 4℃에서 800g에서 원심분리하고, 상청액을 수거하 고, 류코트리엔 및 프로스타글란딘 수준을 제조업자의 지시사항에 따라 ELISA(미국 미시건주 앤 아보 소재의 케이만 케미칼 캄파니(Cayman Chemical Company)에 의해 측정하였다. 2.5% DMSO의 최종 농도에서 검정을 실시하였다. 이 검정의 결과는 이하와 같이 제시된다:
HWB/LTB 4 : 인간 전혈로부터의 아이오노포어 유도된 LTB 4
화합물 IC50 IC80 IC90
(Ia) 152nM 357nM 1310nM
(Ib) 135nM 397nM 716nM
실시예 6
래트 공기 주머니에서의 카라기난-유도된 아이코사노이드 생산:
참조문헌에 포함된 초기 화합물들, 예컨대 4-(3-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]싸이오}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(3 mpk = 이하 개시된 것과 동일한 시험 조건 하에서 대조군의 20%)는 유사 효능에서 래트 공기 주머니 내의 류코트리엔의 카라기난 유도된 생산을 억제하는 것으로 관찰되었다. 당해 분야에서 확립된 의견에 따르면, 이 데이터는 생체 내에서 표적(5-LO)을 억제하려는 화합물의 능력을 나타낸다. 결과의 정확한 해석을 위해, 대조군의 %가 더 낮으면, 시험 화합물의 활성이 더 높아짐을 주지한다. 수컷 루이스 래트(Lewis rat)(175 내지 200 g)(미국 메사츄세츠주 윌밍톤 소재의 찰스 리버 래보래토리즈(Charles River Laboratories)를 연구에 사용하였다. 멸균 공기 20 ml를 등의 어깨피판 내 영역 내에 피하 주입함으로써 공기 주머니를 생성시켰다. 주머니들을 1일 동안 전개시켰다. 약물 투여 전 16 내지 24시간 동안 동물(군당 6마리)을 물 에 자유롭게 접근시키면서 굶겼다. 염수 중에 용해된 카라기난의 1% 현탁액(미국 펜실베니아주 필라델피아 소재의 FMC 바이오폴리머(FMC BioPolymer), Cat. # GP209-NF) 2 ml를 주머니 내에 주입하기 전 1시간까지 먹이를 통해 약물 또는 비히클을 투여하였다. 카라기난 주입 후 3시간에서, 염수 중의 50 μg/ml 칼슘 아이오노포어(A23187, 미국 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니, Cat. #C-7522) 1 ml를 주머니 내에 주입하고, 주머니 유체를 세척에 의해 10분 후에 수거하였다. 상기 유체를 3500 rpm에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 분석을 위해 수거하였다. 류코트리엔 수준을 제조업자의 지시사항에 따라 ELISA(미국 미시건주 앤 아보 소재의 케이만 케미칼 캄파니)에 의해 정량화하였다.
투약량 mg/kg (Ia) 대조군의 % (Ib) 대조군의 %
비히클 100 100
1 25.74 20.24
3 0 5.23
10 0 2.30
본원에서 제공된 실시예는 단지 예시적이며 제한적인 것으로 고려되지 않는 것으로 이해된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112009031538957-PCT00011
    상기 식에서,
    R1은 F 또는 H이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 Ia
    Figure 112009031538957-PCT00012
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 Ib
    Figure 112009031538957-PCT00013
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-LO 수용기가 관련되어 있는 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개된 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 환경 요인들을 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동-유도된 천식, 알러지 항원-유도된 천식, 찬공기-유도된 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군(wheezy infant syndrome) 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 천식,
    만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소기도 폐색 및 폐기종,
    모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 허파 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함하는 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 다른 약물 요법에 따른 결과로 일어나는 기도 과다반응의 악화, 및 허파동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환,
    모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르 기관지염, 크룹(croupus) 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 습성(productive) 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지염,
    급성 허파 손상, 및
    모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상(sacculated) 기관지확장증, 방추형(fusiform) 기관지확장증, 모세혈관 기관지확장증, 낭종(cystic) 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포(follicular) 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지확장증
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는 상기 대상의 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태가 제 6 항에 기재된 것들로부터 선택되는 방법.
  9. 5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  10. 제 9 항에 있어서,
    5-LO 매개된 질환, 장애 또는 상태가 제 6 항에 기재된 것들로부터 선택되는 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 포함하는 조합물:
    (a) 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP) 길항제,
    (b) LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4 길항제를 포함한 류코트리엔 길항제(LTRA),
    (c) H1 및 H3 길항제를 포함한 히스타민 수용기 길항제,
    (d) 충혈제거 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레날린수용기 작용제 혈관수축신경 교감신경작용제,
    (e) 무스카린성 M3 수용기 길항제 또는 항콜린제(anticholinergic agent),
    (f) PDE 억제제, 예컨대 PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제, 예컨대 테오필린,
    (g) 소듐 크로모글리케이트,
    (h) 비선택적 및 선택적 COX-1 또는 COX-2 억제제 둘다인 COX 억제제(예컨대, NSAID),
    (i) 글루코코르티코스테로이드 또는 DAGR(코르티코이드 수용기의 해리 작용제);
    (j) 내인성 염증 단위체에 대해 활성인 단클론 항체,
    (k) β2 작용제, 예컨대 장시간 작용 β2 작용제;
    (l) 인테그린(integrin) 길항제;
    (m) VLA-4 길항제를 포함한 부착 분자 억제제,
    (n) 키닌-B1- 및 B2-수용기 길항제,
    (o) IgE 경로의 억제제 및 사이클로스포린을 포함한 면역억제제,
    (p) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 예컨대 MMP9 및 MMP12의 억제제,
    (q) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용기 길항제,
    (r) 프로테아제 억제제, 예컨대 엘라스타제,
    (s) 아데노신 A2a 수용기 작용제 및 A2b 길항제,
    (t) 유로키나아제의 억제제,
    (u) 도파민 수용기에 작용하는 화합물, 예컨대 D2 작용제,
    (v) NFκβ 경로의 조정제, 예컨대 IKK 억제제,
    (w) 사이토카인 신호전달 경로의 조정제, 예컨대 syk 키나아제, JAK 키나아제 억제제, p38 키나아제, EGF-R 또는 MK-2,
    (x) 점액용해제 또는 진해제 및 점액운동성 제제(mucokinetic)로 분류될 수 있는 제제,
    (y) 항생제,
    (z) 항바이러스제,
    (aa) 백신,
    (bb) 케모카인,
    (cc) 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널(ENaC) 억제제,
    (dd) P2Y2 작용제 및 다른 뉴클레오타이드 수용기 작용제,
    (ee) 트롬복세인의 억제제,
    (ff) 니아신,
    (gg) PGD2 합성 및 PGD2 수용기의 억제제(DP1 및 DP2/CRTH2),
    (hh) VLAM, ICAM 및 ELAM을 포함한 부착 인자,
    (ii) 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 스타틴 또는 다른 치료제; 콜레스테롤 및 지질 흡수 억제제(예컨대, 니코틴산, 니아신, 콜레스테롤 전달제).
  13. 하기 화학식 V의 화합물을 N,N'-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 접촉시킨 후, 메틸하이드라진으로 처리하는 단계를 포함하는, 제 2 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 V
    Figure 112009031538957-PCT00014
  14. 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 VII의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제 3 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009031538957-PCT00015
    Figure 112009031538957-PCT00016
    상기 식에서,
    tips는 트라이아이소프로필실릴 기이다.
  15. 하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure 112009031538957-PCT00017
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010004604A (es) 2007-11-26 2010-08-04 Pfizer Derivados de pirazol como inhibidores de 5-lo.
EP2151450A1 (de) * 2008-07-29 2010-02-10 Sandoz AG Verfahren zur Aufarbeitung von mikrobiologisch hergestellten zyklischen Oligopeptiden
EP2563359A1 (en) * 2010-04-30 2013-03-06 Allergan, Inc. Novel treatment for age related macular degeneration and ocular ischemic disease associated with complement activation by targeting 5-lipoxygenase
US8759386B2 (en) * 2011-01-24 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as CRTH2 antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5753682A (en) 1993-06-14 1998-05-19 Pfizer Inc. Imidazole lipoxygenase inhibitors
US5883106A (en) * 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
SK281577B6 (sk) * 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
JP3400392B2 (ja) * 1994-10-18 2003-04-28 ファイザー製薬株式会社 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び新規医薬組成物
CA2232267C (en) 1995-09-18 2002-06-11 Pfizer Inc. Novel imidazole lipoxygenase inhibitors
US6194585B1 (en) * 1998-12-22 2001-02-27 Pfizer Inc. Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors
JP2001100682A (ja) * 1999-09-28 2001-04-13 Sanyo Electric Co Ltd サインシステム
JP2001100686A (ja) * 1999-09-28 2001-04-13 Hitachi Kokusai Electric Inc 表示データ取込方法及び比較検査装置

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