JP3256526B2 - 抗炎症および鎮痛剤としての置換インドール化合物 - Google Patents

抗炎症および鎮痛剤としての置換インドール化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬としての新規置
換インドールに関する。本発明は、特に、関節炎などの
疼痛、炎症、および他の炎症性疾患を治療もしくは軽減
するための化合物、組成物および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）
はその鎮痛・抗炎症作用に基づき疼痛および関節炎の徴
候と症候を治療するのに広く使用されている。一般のＮ
ＳＡＩＤは、プロスタグランジンＧ/Ｈシンターゼ（Ｐ
ＧＨＳ）としても知られるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ
Ｘ）（アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素）
の活性をブロックすることにより作用するとされてい
る。プロスタグランジン、とりわけプロスタグランジン
Ｅ2（ＰＧＥ2）は炎症症状において検出される主要なエ
イコサノイドであり、炎症に関連する疼痛、発熱および
他の症候の媒介物質である。プロスタグランジンの生合
成を阻害することは抗炎症剤発見の治療上の目標であっ
た。しかし、通常のＮＳＡＩＤを治療に使用すること
は、薬物関連の副作用、例えば、生命をも脅かす潰瘍形
成および腎毒性のために制限される。ＮＳＡＩＤに替わ
るものはコルチコステロイドの使用であるが、しかしそ
の長期の治療が深刻な副作用をもたらす。
【０００３】最近、２つの型のＣＯＸ、すなわち、構成
的イソ型（ＣＯＸ−１）および誘導イソ型（ＣＯＸ−
２）が同定されたが、その発現は炎症部位においてアッ
プレギュレーションされる（バン、ミッチェル、アップ
ルトン、トムリンソン、ビショップ−ベイリー、クロッ
クストール、ウイロビー（Vane, J.R.; Mitchell, J.
A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey,
D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D.A. Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA、1994、91、2046）。ＣＯＸ−１は生理的
役割を担い、胃腸および腎臓の保護作用を受け持つと考
えられる。一方、ＣＯＸ−２は病理学的な役割を担い、
炎症症状に存在する主要なイソ型であると思われる。プ
ロスタグランジンに対する病理学的な役割とはヒトの多
くの病的状態、例えば、リューマチ様変形性関節症、発
熱、喘息、骨吸収、心臓血管系疾患、腎毒性、アテロー
ム性動脈硬化症、高血圧、ショック、疼痛、癌、および
アルツハイマー病に関係している。現在市場に出回って
いるＮＳＡＩＤは、選択性にほとんど変化なしに、ＣＯ
Ｘの両イソ型を阻害するが、それらの有益な効果（ＣＯ
Ｘ−２の阻害）および有害な効果（ＣＯＸ−１の阻害）
を説明している。誘導酵素シクロオキシゲナーゼ−２の
誘導段階に介在すること、および/またはアラキドン酸
に対しての該酵素シクロオキシゲナーゼ−２の活性に介
在することにより、プロスタグランジンの生合成を選択
的に阻害する化合物は、ＮＳＡＩＤまたはコルチコステ
ロイドの使用に替わり得る治療法を提供し、かかる化合
物はＣＯＸ−１の阻害と関連する不利な作用を示さずに
抗炎症効果を発揮するであろうと信じられる。
【０００４】ヘテロシクリルカルボニル置換ベンゾフラ
ンル尿素は欧州特許公開第0 779 291 A1号に開示されて
いる。多種類のインドール化合物が既知であり、幾つか
の特許出願に開示されている。国際公開番号第WO 96/37
467号、第WO 96/37469号、英国特許公開第2283745 A号
および米国特許第5510368号はシクロオキシゲナーゼ−
２の阻害剤として２−メチル−N−置換インドール化合
物を開示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び解決するための手
段】本発明は下記式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的
に許容し得る塩を提供する。
【０００６】
【化７】
【０００７】但し、式中、Ｒ1は水素またはＣ１〜４ア
ルキル；Ｒ２はＣ(＝Ｌ’)Ｒ3 またはSO2Ｒ4；Ｙは直接
の結合またはＣ１〜４アルキレン；ＬおよびＬ’は独立
して酸素または硫黄である；Ｑは以下のものから選択さ
れる： (Ｑ-a) Ｃ１〜６アルキル、(Ｑ-b) ハロ置換Ｃ１〜４
アルキル、(Q-c) Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシおよ
びハロから独立して選択される１個もしくは２個の置換
基により任意に置換されたC3〜７シクロアルキル、(Q-
d) フェニルまたはナフチルであって、該フェニルおよ
びナフチルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ
１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ニ
トロ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、S(O)mＲ5、SO2N
H2、SO2N(C1~4アルキル)２、アミノ、Ｃ１〜４アルキル
アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、NR1C(O)R5、C
N、Ｃ１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４アルキル−OR5
から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基
により任意に置換されていてもよい、(Q-e) ５員環の
単環芳香族基であって、O、SおよびNから選択される1個
のヘテロ原子を含み、さらに任意に該ヘテロ原子に加え
て1個、2個もしくは3個の窒素原子を含むものであり、
さらに該単環芳香族基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハ
ロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコ
キシ、ハロ置換Ｃ１〜 ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４
アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ
１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４アルキル−OR5から
独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基によ
り任意に置換されていてもよいものである、および(Q-
f) ６員環の単環芳香族基であって、1個の窒素原子を
含み、さらに任意に1個、2個もしくは3個の窒素原子を
含むものであり、さらに該単環芳香族基は、ハロ、Ｃ
１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４ア
ルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４
アルキル−OR5から独立して選択される1個、2個もしく
は3個の置換基により任意に置換されていてもよいもの
である；Ｒ3は−OR6、−NR7R8、N(OR1)R7 または式：
【０００８】
【化８】
【０００９】で示される基である；Ｚは直接の結合、酸
素、硫黄またはNR5である；Ｒ4はＣ１〜6アルキル、ハ
ロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−OH、−NR
7R8、フェニルまたはナフチルであり、該フェニルおよ
びナフチルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ
１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよ
びハロ置換Ｃ１〜４アルコキシから独立して選択される
1個、2個もしくは3個の置換基により任意に置換されて
いてもよい；Ｒ5はＣ１〜４アルキルまたはハロ置換Ｃ
１〜４アルキルである；Ｒ6はＣ１〜４アルキル、Ｃ
3〜7シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ3〜7シクロ
アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキ
ル−フェニルまたはフェニルであり、該フェニル部分
は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜 ４アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルチオ、アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノおよび
ニトロから独立して選択される1個もしくは２個の置換
基により任意に置換されていてもよい；Ｒ7およびＲ8は
以下のものから独立して選択される： (a) 水素、(b) ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキ
シ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびジ（Ｃ
１〜４アルキル）アミノから独立して選択される1個の
置換基により任意に置換されたＣ１〜6アルキル、(c)
ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキ
シから独立して選択される1個の置換基により任意に置
換されたＣ3〜7シクロアルキル、(d) ヒドロキシ、Ｃ
１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して
選択される1個の置換基により任意に置換されたＣ
１〜４アルキル−Ｃ3〜7シクロアルキル、および(f)
Ｃ１〜４アルキル−フェニルまたはフェニルであって、
該フェニル部分は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換
Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ４アルコキシ、
Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ（Ｃ１〜４
アルキル）アミノおよびCNから独立して選択される1個
もしくは２個の置換基により任意に置換されていてもよ
い；Ｘはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ
１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、ア
ミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノおよびCNから独立
して選択される；ｍは０、１または２；ｎは０、１、２
または３；およびｒは１、２または３である。
【００１０】本発明のインドール化合物はＣＯＸ活性の
阻害作用を示す。本発明の好適な化合物はＣＯＸ−２に
対して阻害活性を示し、さらに好適な化合物はＣＯＸ−
２選択性を有する。従って、本発明はまた、プロスタグ
ランジンが病原として関与する医学的症状の治療に有用
な製剤組成物をも提供し、該組成物は式（Ｉ）の化合物
とその製剤学的に許容し得る塩から成る。さらに、本発
明は哺乳動物対象において、プロスタグランジンが病原
として関与する医学的症状の治療方法を提供し、該方法
は該対象に治療有効量の当該製剤組成物を投与すること
から成る。
【００１１】プロスタグランジンが病原として関与する
医療症状とは、様々な症状の疼痛、発熱および炎症の緩
解を含み、その症状とはリューマチ熱、インフルエンザ
または他のウイルス感染症に関連する症候、風邪、低背
部および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および
挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ様関節炎を含
む関節炎、変性関節病（骨関節症）、通風、強直性脊椎
炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、滑液
包炎、火傷、術後および歯科処置後創傷などである。
【００１２】本発明の化合物および製剤組成物は、細胞
性新生物癌化および転移腫瘍増殖を阻害し、結腸、乳
房、皮膚、食道、胃、膀胱、肺および肝臓における癌の
治療および/または予防に使用することができる。本発
明の化合物および製剤組成物は、糖尿病性網膜症および
腫瘍脈管形成に生じるようなシクロオキシゲナーゼ介在
増殖疾患の治療および/または防止に使用された。本発
明の化合物および製剤組成物は、収縮性プラスタノイド
の合成を防止することによりプラスタノイド誘発平滑筋
収縮を阻害し、月経困難症、早産、喘息および好酸球関
連疾患の治療、また、アルツハイマー病およびパーキン
ソン病などの神経変性病の治療に有用であり、骨喪失
（骨関節症）、卒中、てんかん発作、偏頭痛、多発性硬
化症、ＡＩＤＳおよび脳疾患治療のために有用である。
【００１３】ＣＯＸ−２活性および/またはＣＯＸ−１
を凌駕するＣＯＸ−２に対する特異性により、かかる化
合物は通常のＮＳＡＩＤの代替物として、特に、かかる
ＮＳＡＩＤが、潰瘍（例えば、消化性潰瘍および胃潰
瘍）、胃炎、局所腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎をもつ患
者、あるいはＧＩ病変の再発歴、ＧＩ出血、低プロトロ
ンビン血症、血友病および他の出血性問題などの貧血を
含む凝血性疾患をもつ患者、腎臓病をもつ患者、抗凝血
剤服用の外科手術前の患者などで禁忌である場合に有用
である。
【００１４】本明細書で用いる「ハロ」はフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードである。
【００１５】本明細書で用いる用語「Ｃ1〜４アルキ
ル」とは直鎖もしくは分枝、飽和の炭素原子１〜４の基
であり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど
であるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】本明細書で用いる「ハロ置換アルコキシ」
の例は、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、2，2，2−トリクロロエトキシなどである。
【００１７】本明細書で用いる「アルコキシ」の例は、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブト
キシなどである。
【００１８】本明細書で用いる「アルキルチオ」の例
は、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチ
ルチオ、tert-ブチルチオなどである。
【００１９】本明細書で用いるジ（C1~4アルキル）アミ
ノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、N-メチル‐N-エチルアミノ、N-メチル‐N-プ
ロピルアミノ、N-メチル‐N-ブチルアミノ、N-エチル‐
N-プロピルアミノなどである。
【００２０】本明細書で用いるC1~4アルキルアミノの例
は、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミ
ノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどであ
る。
【００２１】本明細書で用いるHO-(C1~4)アルキルの例
は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例、1-ヒド
ロキシエチルおよび2-ヒドロキシエチル）、ヒドロキシ
プロピル（例、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプ
ロピルおよび3-ヒドロキシプロピル）などである。
【００２２】本明細書で用いるC1~4アルキル−OR5 の例
は、メトキシメチル、メトキシエチル（例、1−メトキ
シエチルおよび2−メトキシエチル）、メトキシプロピ
ル（例、1−メトキシプロピル、2−メトキシプロピルお
よび3−メトキシプロピル）、エトキシメチル、エトキ
シプロピルなどである。
【００２３】本明細書で用いるC1~4アルキレンの例は、
メチレン、エチレン、トリメチレン、またはテトラメチ
レンなどである。
【００２４】本明細書で用いるC1~4アルコキシ−C1~4ア
ルキルの例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メト
キシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エト
キシエチル、エトキシプロピルなどである。
【００２５】本明細書で用いる用語「ハロ置換アルキ
ル」とは、1個以上のハロにより置換された上記アルキ
ル基をいい、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロ
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，
2，2−トリクロロエチルなどを包含するが、これらに限
定されるものではない。
【００２６】本明細書で用いる用語「C3〜7シクロアル
キル」とは炭素原子３〜７の炭素環基をいい、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどを包含するが、これらに限定さ
れるものではない。
【００２７】本明細書で用いる５員環の単環芳香族基
は、通常、環内にO、SおよびNから選択される1個のヘテ
ロ原子を有する。当該ヘテロ原子に加えて、該単環芳香
族基は環内に3個までのN原子を任意に有していてもよ
い。例えば、５員環の単環芳香族基は、チエニル、フリ
ル、チアゾリル（例、1，3−チアゾリル、1，2−チアゾ
リル）、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例、
1，3−オキサゾリル、1，2−オキサゾリル）、ピラゾリ
ル、テトラゾリル、トリアゾリル（例、1，2，3−トリ
アゾリル、1，2，4−トリアゾリル）、オキサジアゾリ
ル（例、1，2，3−オキサジアゾリル）、チアジアゾリ
ル（例、1，3，4−チアジアゾリル）などを包含する。
【００２８】本明細書で用いる６員環の単環芳香族基
は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、トリアジニル（例、1，3，5−トリアジニル）、テ
トラジニルなどを包含する。本発明の好適な化合物は式
（Ｉ）で示される化合物であり、式中、Ｒ1が水素、メ
チル、エチル、プロピルまたはブチル；Ｒ２はＣ(＝
Ｌ’)Ｒ3 またはSO2Ｒ4；Ｙは直接の結合、メチレン、
エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレン；Ｌおよ
びＬ’は酸素であり；Ｑは以下のものから選択されるも
のであり： (Q-c) Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独
立して選択される１個もしくは２個の置換基により任意
に置換されたC3〜７シクロアルキル、(Q-d) フェニル
またはナフチルであって、該フェニルおよびナフチル
は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ハロ置
換Ｃ１〜４アルコキシ、S(O)mＲ5、SO2NH2、SO2N(C1~4
アルキル)２、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ
（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、NR1C(O)R5、CN、Ｃ
１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４アルキル−OR5から
独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基によ
り任意に置換されていてもよい、(Q-e) チエニル、フ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾ
リル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキ
サジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択される５員
環の単環芳香族基であって、該単環芳香族基は、ハロ、
Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４ア
ルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４
アルキル−OR5から独立して選択される1個、2個もしく
は3個の置換基により任意に置換されていてもよいもの
である、および(Q-f) ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラジニ
ルから選択される６員環の単環芳香族基であって、該単
環芳香族基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ
１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １〜４アルコキシ、ハ
ロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル
アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アル
キル−OHおよびＣ１〜４アルキル−OR5から独立して選
択される1個、2個もしくは3個の置換基により任意に置
換されていてもよいものである；Ｒ3は−OR6、−NR
7R8、N(OR1)R7 または式：
【００２９】
【化９】
【００３０】で示される基であり；Ｚは直接の結合、酸
素またはNR5であり；Ｒ4はＣ１〜6アルキル、ハロ置換
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−OH、−NR7R8、
または、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロ置
換Ｃ１〜４アルコキシから独立して選択される1個もし
くは２個の置換基により任意に置換されたフェニルであ
り；Ｒ5はＣ１〜４アルキルまたはCF3であり；Ｒ6はＣ
１〜４アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルまたはハロ置換
Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ7およびＲ8は以下のものか
ら独立して選択されるものであり： (a) 水素、(b) ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキ
シ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびジ（Ｃ
１〜４アルキル）アミノから独立して選択される1個の
置換基により任意に置換されたＣ１〜6アルキル、(c)
ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキ
シから独立して選択される1個の置換基により任意に置
換されたＣ3〜7シクロアルキル；Ｘはハロ、Ｃ１〜４ア
ルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロおよびCNから独立して選択され
る；ｍは０、１または２；ｎは０、１または２；および
ｒは１、２または３である。
【００３１】本発明のさらに好適な化合物は式（Ｉ）で
示される化合物であり、式中、Ｒ1が水素、メチルまた
はエチル；Ｒ２はＣ(＝O)Ｒ3 またはSO2Ｒ4；Ｙは直接
の結合またはメチレンであり；Ｑは以下のものから選択
されるものであり： (Q-c) メチル、エチルまたはヒドロキシにより任意に
置換されたC3〜７シクロアルキル、(Q-d) ハロ、Ｃ
１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、ニトロおよびアミノから独立して選択される1個も
しくは2個の置換基により任意に置換されたフェニル、
(Q-e) チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラゾリ
ルおよびトリアゾリルから選択される５員環の単環芳香
族基であって、該単環芳香族基は、F、Cl、Br、メチ
ル、エチル、プロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、
エトキシ、CF3O−、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキ
シプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メト
キシエチルおよびエトキシメチルから独立して選択され
る1個もしくは２個の置換基により任意に置換されてい
てもよいものである、および(Q-f) ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される
６員環の単環芳香族基であって、該単環芳香族基は、
F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、CF3、ヒドロキ
シ、メトキシ、エトキシ、CF3O−、アミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキ
シメチル、メトキシエチルおよびエトキシメチルから独
立して選択される1個もしくは２個の置換基により任意
に置換されていてもよいものである；Ｒ3は−OR6、−NR
7R8、N(OR1)R7 または式：
【００３２】
【化１０】
【００３３】で示される基であり；Ｚは酸素またはNR5
であり；Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチル、C
F3、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
プロピル、ヒドロキシブチル、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、または、F、Cl、Br、メチル、エチ
ル、プロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ
もしくはCF3O−により任意に置換されたフェニルであ
り；Ｒ5はメチル、エチルまたはプロピルであり；Ｒ6は
メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはCF3であり；Ｒ7お
よびＲ8は以下のものから独立して選択されるものであ
り： (a) 水素、 (b) メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
メトキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチルまた
はメトキシメチル；ＸはF、Cl、Br、メチル、エチル、
イソプロピル、CF3、メトキシ、ニトロまたはCNであ
る；ｎは０または１；およびｒは２である。
【００３４】さらに、本発明の好適な化合物は式（Ｉ）
で示される化合物であり、式中、Ｒ1が水素またはメチ
ル；Ｒ２はＣ(＝O)Ｒ3 またはSO2Ｒ4；Ｙは直接の結合
であり；Ｑは以下のものから選択されるものであり：(Q
-c) シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、メチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、(Q-
d) F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C
F3、ヒドロキシ、メトキシ、CF3O−、ニトロおよびアミ
ノから独立して選択される1個もしくは2個の置換基によ
り任意に置換されたフェニル、(Q-e) チエニルまたは
フリルであって、該チエニルおよびフリルは、F、Cl、B
r、メチル、エチル、プロピル、CF3、ヒドロキシ、メト
キシ、エトキシ、CF3O−、アミノ、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒ
ドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチ
ル、メトキシエチルまたはエトキシメチルにより任意に
置換されていてもよい、および(Q-f) F、Cl、Br、メチ
ル、エチル、プロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、
エトキシ、CF3O−、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキ
シプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メト
キシエチルまたはエトキシメチルにより任意に置換され
たピリジル；Ｒ3は−OR6、−NR7R8、N(OR1)R7 または
式：
【００３５】
【化１１】
【００３６】で示される基であり；Ｚは酸素またはNR5
であり；Ｒ4はメチル、エチルまたはプロピル、CF3、ヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノ、また
は、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、CF3、ヒド
ロキシ、メトキシ、エトキシもしくはCF3O−により任意
に置換されたフェニルであり；Ｒ5はメチル、エチルま
たはプロピルであり；Ｒ6はメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはCF3であり；Ｒ7およびＲ8は以下のものか
ら独立して選択されるものであり： (a) 水素、(b) メチル、エチル、n-プロピル、イソプ
ロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、メトキシエ
チルまたはメトキシメチル；ＸはF、Cl、Br、メチルま
たはメトキシであり；そしてｎは１である。
【００３７】これらの内、本発明の好適な化合物は式
（Ｉ）で示される化合物であり、式中、Qが以下のもの
から選択される： (Q-c) シクロヘキシル、(Q-d) F、Cl、Br、メチル、
エチル、プロピル、メトキシ、ニトロまたはCF3により
任意に置換されたフェニル、(Q-e) メチル、エチル、
プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、
メトキシエチルまたはエトキシメチルにより任意に置換
されたフリル、および(Q-f) F、Cl、Br、メチル、エチ
ル、プロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ
またはCF3O−により任意に置換されたピリジル；Ｒ3は
−OR6、−NR7R8、N(OR1)R7 または式：
【００３８】
【化１２】
【００３９】で示される基である；Ｚは酸素またはNR5
である；Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、または、メ
チルもしくはエチルにより任意に置換されたフェニルで
ある；Ｒ5はメチルまたはエチルである；Ｒ6はメチル、
エチルまたはプロピルである；Ｒ7およびＲ8は以下のも
のから独立して選択される： (a) 水素、(b) メチル、エチル、n-プロピル、イソプ
ロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、メトキシエ
チルまたはメトキシメチル；ＸはF、ClまたはBrであ
る；およびｎは１である。
【００４０】本発明のさらに好適な化合物は式（Ｉ）で
示される化合物であり、式中、Qがシクロヘキシル、ク
ロロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、ニト
ロフェニル、ヒドロキシメチルフリル、メチルピリジ
ル、クロロピリジルまたはメトキシピリジルであり；Ｒ
3がメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソブチルアミノ、メトキ
シルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
−Ｎ(CH3)C2H5、−Ｎ(CH3)C3H7、イソプロピルアミノ、
−N(OH)CH3、−Ｎ(OCH3)CH3、−Ｎ(CH2CH2OCH3)CH3、４
−モルホリンまたは４−メチルピペラジニルであり；Ｒ
4がメチル、プロピルまたはメチルフェニルであり；そ
してＸがＦまたはClである。
【００４１】本発明の好適な個々の化合物は以下のとお
りである：N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インド
ール−3−イル)カルバミン酸メチル；N−(2−ベンゾイ
ル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)カルバミン
酸エチル；N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)
−1H−インドール−3−イル]カルバミン酸エチル；N−
[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドー
ル−3−イル]カルバミン酸エチル；N−(2−ベンゾイル
−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)尿素；N−[6−
クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−
3−イル]尿素；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−イ
ンドール−3−イル)−Ｎ’−エチル尿素；N−(2−ベン
ゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−Ｎ’
−メチル尿素；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−イ
ンドール−3−イル)−Ｎ’−プロピル尿素；N−(2−ベ
ンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−
Ｎ’−イソブチル尿素；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ
−1H−インドール−3−イル)−Ｎ’−(2−メトキシエチ
ル）尿素；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インド
ール−3−イル)−４−モルホリンカルボキシアミド；N'
−[６−クロロ−２−(３−クロロベンゾイル)−1H−イ
ンドール−３−イル]−N,N−ジメチル尿素；N'−[６−
クロロ−２−(３−クロロベンゾイル)−1H−インドール
−３−イル]−N−ヒドロキシ−Ｎ−メチル尿素；N−(2
−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)
−Ｎ’−イソプロピル尿素；N'−(2−ベンゾイル−6−
クロロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル尿
素；N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール
−3−イル)−N,N−ジエチル尿素；N'−(2−ベンゾイル
−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−エチル−
N−メチル尿素；N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−
インドール−3−イル)−N−メチル−N−プロピル尿素；
N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−N−(２−メトキシエチル)−N−メチル尿素；N−
(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イ
ル)−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド；
N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−N−ヒドロキシ−N−メチル尿素；N'−(2−ベン
ゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メ
トキシ−N−メチル尿素；N'−[６−クロロ−２−(３−
メチルベンゾイル)−1H−インドール−３−イル]−N,N
−ジメチル尿素；N'−[６−クロロ−２−(３−メチルベ
ンゾイル)−1H−インドール−３−イル]−N−ヒドロキ
シ−N−メチル尿素；N'−[６−クロロ−２−(シクロヘ
キシルカルボニル)−1H−インドール−３−イル]−N−
メトキシ−N−メチル尿素；N'−[６−クロロ−２−(３
−ヒドロキシメチル−２−フロイル)−1H−インドール
−３−イル]−N−メトキシ−N−メチル尿素；N'−[６−
クロロ−２−(３−ヒドロキシメチル−２−フロイル)−
1H−インドール−３−イル]−N,N−ジメチル尿素；N'−
[６−クロロ−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)カル
ボニル]−1H−インドール−３−イル]−N−メトキシ−N
−メチル尿素；N'−[６−クロロ−２−[(４−クロロ−
２−ピリジニル)カルボニル]−1H−インドール−３−イ
ル]−N−メトキシ−N−メチル尿素；N'−[６−クロロ−
２−(３−クロロベンゾイル)−1H−インドール−３−イ
ル]−N−メトキシ−N−メチル尿素；N'−[６−クロロ−
２−[(４−メトキシ−２−ピリジニル)カルボニル]−1H
−インドール−３−イル]−N−メトキシ−N−メチル尿
素；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−
3−イル)メタンスルホンアミド；N−(2−ベンゾイル−6
−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパンスルホン
アミド；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドー
ル−3−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド；N
−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インド
ール−3−イル] メタンスルホンアミド；N−[6−クロロ
−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イ
ル] メタンスルホンアミド；N−[6−クロロ−2−(3−ク
ロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル] メタンス
ルホンアミド；N−[2−(3−ブロモベンゾイル)−６−ク
ロロ−1H−インドール−3−イル] メタンスルホンアミ
ド；N−(2−ベンゾイル−6−フルオロ−1H−インドール
−3−イル)メタンスルホンアミド；およびN−[5−クロ
ロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−
イル] メタンスルホンアミド。
【００４２】本発明のさらに好適な個々の化合物は以下
のとおりである：N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−
インドール−3−イル)カルバミン酸エチル；N−(2−ベ
ンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)尿
素；N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−
インドール−3−イル]尿素；N−(2−ベンゾイル−6−ク
ロロ−1H−インドール−3−イル)−Ｎ’−エチル尿素；
N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−Ｎ’−メチル尿素；N−(2−ベンゾイル−6−ク
ロロ−1H−インドール−3−イル)−Ｎ’−プロピル尿
素；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−
3−イル)−Ｎ’−イソブチル尿素；N−(2−ベンゾイル
−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−Ｎ’−(2−
メトキシエチル）尿素；N'−[６−クロロ−２−(３−ク
ロロベンゾイル)−1H−インドール−３−イル]−N,N−
ジメチル尿素；N'−[６−クロロ−２−(３−クロロベン
ゾイル)−1H−インドール−３−イル]−N−ヒドロキシ
−Ｎ−メチル尿素；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H
−インドール−3−イル)−Ｎ’−イソプロピル尿素；N'
−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イ
ル)−N,N−ジメチル尿素；N'−(2−ベンゾイル−6−ク
ロロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジエチル尿
素；N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール
−3−イル)−N−メチル−N−プロピル尿素；N'−(2−ベ
ンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−
ヒドロキシ−N−メチル尿素；N'−(2−ベンゾイル−6−
クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メトキシ−N−
メチル尿素；N'−[６−クロロ−２−(３−メチルベンゾ
イル)−1H−インドール−３−イル]−N,N−ジメチル尿
素；N'−[６−クロロ−２−(３−ヒドロキシメチル−２
−フロイル)−1H−インドール−３−イル]−N−メトキ
シ−N−メチル尿素；N'−[６−クロロ−２−[(４−メチ
ル−２−ピリジニル)カルボニル]−1H−インドール−３
−イル]−N−メトキシ−N−メチル尿素；N'−[６−クロ
ロ−２−[(４−クロロ−２−ピリジニル)カルボニル]−
1H−インドール−３−イル]−N−メトキシ−N−メチル
尿素；N'−[６−クロロ−２−[(４−メトキシ−２−ピ
リジニル)カルボニル]−1H−インドール−３−イル]−N
−メトキシ−N−メチル尿素；N−(2−ベンゾイル−6−
クロロ−1H−インドール−3−イル)メタンスルホンアミ
ド；N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−
3−イル)プロパンスルホンアミド；N−[6−クロロ−2−
(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル] メ
タンスルホンアミド；N−[6−クロロ−2−(3−クロロベ
ンゾイル)−1H−インドール−3−イル] メタンスルホン
アミド；N−[2−(3−ブロモベンゾイル)−６−クロロ−
1H−インドール−3−イル] メタンスルホンアミド；N−
(2−ベンゾイル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イ
ル)メタンスルホンアミド；およびN−[５−クロロ−2−
(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル] メ
タンスルホンアミド。
【００４３】本発明の最も好適な個々の化合物は以下の
とおりである：N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−イ
ンドール−3−イル)尿素；N−[6−クロロ−2−(3−メチ
ルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]尿素；N'−
(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イ
ル)−N−メトキシ−N−メチル尿素；N'−[６−クロロ−
２−(３−ヒドロキシメチル−２−フロイル)−1H−イン
ドール−３−イル]−N−メトキシ−N−メチル尿素；N−
(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イ
ル)メタンスルホンアミド；N−[6−クロロ−2−(3−メ
チルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル] メタンス
ルホンアミド；N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイ
ル)−1H−インドール−3−イル] メタンスルホンアミ
ド；およびN−[2−(3−ブロモベンゾイル)−６−クロロ
−1H−インドール−3−イル] メタンスルホンアミド。
【００４４】一般合成法 一般式（Ｉ）の化合物は当業者既知の構造関連化合物に
適用し得るいずれの合成手法によっても製造することが
できる。本明細書に記載した以下の代表例は本発明を説
明するためのものであるが、そこで、特に断りのない限
り、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびnについては上記
定義のとおりである。
【００４５】
【化１３】
【００４６】一態様において、式（ＩＶ）で示される化
合物は工程図１に概略を示した反応工程に従い合成され
る。
【００４７】
【化１４】
【００４８】工程図１において、Ｂは水素または適切な
保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニル（Boc)、ベンジルオキ
シカルボニル、フェニルスルホニルまたはp-トルエンス
ルホニルなどである。基Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｑおよびn
については上記定義のとおりである。
【００４９】例えば、方法Ａまたは方法Ｂの工程１にお
いて、式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ6OC(O)-Aの化合物と反
応させる（但し、式中、ＡはＲ6OC(O)-Aの化合物が、例
えば、カルボン酸塩化物、カルボン酸、カルボン酸エス
テル、カルボン酸無水物などとなるように定義され
る）。本例において、Ｒ6OC(O)-Aの化合物が、例えば、
カルボン酸塩化物またはカルボン酸無水物である場合、
各反応物は不活性反応溶媒の存在下または不存在下に加
熱する。好適な不活性反応溶媒は、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、
1,2−ジクロロエタンなどであるが、これらに限定され
るものではない。反応は、好ましくは、塩基の存在下に
実施する。適切な塩基は、不活性反応溶媒の存在または
不存在下での、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、または水素
化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、アミン、例
えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピ
リジンなどから選択されるが、これらに限定されるもの
ではない。好適な不活性反応溶媒とは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼ
ン、ピリジン、ジクロロメタン、1,2ージクロロエタン、
テトラヒドロフラン、またはその混合物などであるが、
これらに限定されるものではない。反応温度は一般に−
１００ないし２５０℃、好ましくは、０ないし１５０℃
の範囲であるが、要すれば、より低温またはより高温を
採用することもできる。反応時間は一般に数分ないし１
日、好ましくは、２０分ないし５時間であるが、要すれ
ば、より短いまたはより長い反応時間を採用することも
できる。
【００５０】また、式Ｒ6OC(O)-Aの化合物が、例えば、
カルボン酸である場合、方法Ａまたは方法Ｂの工程１の
いずれかから得られた中間体アミドは、カップリング試
薬の存在下、必須のカルボン酸を式（ＩＩ）で示される
化合物で処理することにより容易に製造し得る。該カッ
プリング試薬とは１−(ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、N,N'−ジシクロヘ
キシルカルボジイミダゾール（ＤＣＣ）、カルボニルジ
イミダゾール、シアノホスホン酸ジエチルエステルなど
であるが、これらに限定されるものではない。好適な不
活性反応溶媒とは、アセトン、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、1,２−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはピリ
ジンなどであるが、これらに限定されるものではない。
あるいはまた、例えば、ミツノブ型反応条件であっても
よい。ミツノブ反応において適当な縮合剤はトリアリー
ルホスフィン存在下のアゾジカルボン酸ジー(Ｃ１−４)
アルキル、例えば、トリフェニルホスフィン存在下のア
ゾジカルボン酸ジエチルである。選択する不活性反応溶
媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミド、ベンゼン、トルエンなどを包含する。反
応温度は、好ましくは、０℃ないし溶媒の還流温度の範
囲、例えば、０ないし１００℃であるが、要すれば、よ
り低温あるいはより高温を適用することもできる。反応
時間は一般に数分ないし１日、好ましくは、２０分ない
し５時間であるが、要すれば、より短いまたはより長い
反応時間を採用することもできる。
【００５１】方法Ｂの工程２において、中間体アミド
（基Ｂは上記定義の適切な保護基である）を式Ｒ1−Ｄ
で示される化合物と反応させる（式中、Ｄは適切な置換
可能基、例えば、ハロまたはスルホニルオキシ基、例え
ば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシまたはp-トルエンスルホニルオ
キシ基などである）。好ましくは、本反応は適切な塩
基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ア
ルコキシド、炭酸塩、または水素化物、例えば、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert
-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化
ナトリウムまたは水素化カリウムなど（これらに限定さ
れるものではない）の存在下に実施する。好適な不活性
反応溶媒とは、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランま
たはピリジンなどであるが、これらに限定されるもので
はない。反応温度は好ましくは、−１００ないし２５０
℃、一般に０℃ないし溶媒の還流温度の範囲であるが、
要すれば、より低温またはより高温を採用することもで
きる。反応時間は一般に数分ないし１日、好ましくは、
３０分ないし５時間であるが、要すれば、より短いまた
はより長い反応時間を採用することもできる。
【００５２】基Ｂが上記定義の適切な保護基である場合
には、該基Ｂは当業者既知の多くの標準手法により除去
することができる（例えば、「アミノ基の保護」、Prot
ective Groups in Organic Synthesis、第２版、グリー
ンおよびウッツ（T. W. Greene and P. G. M. Wuts）編
纂、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ・インク、１９
９１、３０９−４０５、参照）。式（ＩＶ）で示される
化合物は工程図２に概略を示した反応工程に従い合成す
ることもできる。
【００５３】
【化１５】
【００５４】工程図２において、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ6
およびｎは前記定義のとおりである。式（Ｖ）で示され
る化合物（アミド）は説明目的のみに用いるもので、本
発明の範囲を限定する意図はない。このように、例え
ば、式（Ｖ）の化合物を不活性反応溶媒中、式 Ｍ-Ｙ-
Ｑで示される化合物と処理する。式 Ｍ-Ｙ-Ｑで示され
る化合物において、Ｍは式 Ｍ-Ｙ-Ｑで示される化合物
が、例えば、グリニャール試薬もしくはアルカリ金属試
薬となるように定義されるものであり、例えば、Ｍは塩
化マグネシウム（Ｑ-Ｙ-MgCl）、臭化マグネシウム（Ｑ
-Ｙ-MgBr）、または沃化マグネシウム（Ｑ-Ｙ-MgI）、
リチウム（Ｑ-Ｙ-Li）、カリウム（Ｑ-Ｙ-Ｋ）またはナ
トリウム（Ｑ-Ｙ-Na）である。好適なグリニャール試薬
もしくはアルカリ金属試薬は、当業者既知の常套法によ
り適切な原料物質から使用に先立ち、in situで容易に
調製することができる。好ましい不活性反応溶媒は、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサンまたは
シクロヘキサン、またはその混合物であるが、これらに
限定されるものではない。反応温度は、好ましくは−１
００ないし１５０℃、通常、−７０℃ないし溶媒の還流
温度の範囲、好ましくは−４０℃ないし室温であるが、
要すれば、より低温またはより高温を採用することもで
きる。反応時間は一般に数分ないし１日、好ましくは、
３０分ないし５時間であるが、要すれば、より短いまた
はより長い反応時間を採用することもできる。
【００５５】式（V）で示される化合物は当業者既知の
常套合成法により容易に入手し得るが、その方法は本明
細書中制限を目的とするものではない実施例に適宜記載
する。他の態様において、式（VI）で示される化合物、
式（VII）で示される化合物および式（IX）で示される
化合物（式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ｎお
よびｒは前記定義のとおりであり、Ｂは前記の適切な保
護基）は工程図３に概略を示した反応工程に従い調整さ
れる。
【００５６】
【化１６】
【００５７】例えば、式（III）で示される化合物を式
HNR7R8で示される化合物、式 HN(OR 1)R7で示される化合
物、または式（VIII）で示される化合物と反応させる。
各反応物を不活性反応溶媒の存在下または不存在下に混
ぜ合わせ加熱する。好ましい不活性反応溶媒は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニトロ
ベンゼン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロ
メタン、アセトニトリル、ジオキサン、N,N−ジメチル
ホルムアミドなどであるが、これらに限定されるもので
はない。要すれば、反応は塩基の存在下に実施する。好
ましい塩基は、不活性反応溶媒存在下または不存在下で
の、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水
酸化物または炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはア
ミン、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチル
アミノピリジンなどから選択されるが、これらに限定さ
れるものではない。好ましい不活性反応溶媒は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニトロ
ベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物で
あるが、これらに限定されるものではない。反応温度は
一般に−１００ないし２５０℃、好ましくは、０℃ない
し１５０℃であるが、要すれば、より低温またはより高
温を採用することもできる。反応時間は一般に数分ない
し１日、好ましくは、２０分ないし５時間であるが、要
すれば、より短いまたはより長い反応時間を採用するこ
ともできる。
【００５８】基Ｂが上記定義の適切な保護基である場
合、要すれば、基Ｂを当業者既知の多くの標準的手法に
より除去することができる（例えば、「アミノ基の保
護」、Protective Groups in Organic Synthesis、第２
版、グリーンおよびウッツ（T. W. Greene and P. G.
M. Wuts）編纂、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ・
インク、１９９１、３０９−４０５、参照）。他の態様
において、式（Ｘ）で示される化合物および式（XI）で
示される化合物（式中、Ｒ8、Ｘ、Ｙ、Ｑおよびｎは前
記のとおりであり、Ｂは上記の適切な保護基）は工程図
４に概略を示した反応工程に従い調製される。
【００５９】
【化１７】
【００６０】例えば、式（II）で示される化合物を式 M
-OCNで示される化合物、または式 R 8NCOで示される化合
物と反応させる。式 M-OCNで示される化合物において、
Mは式 M-OCNで示される化合物が、例えば、対応するア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属試薬であるように
定義され、例えば、Mはナトリウム、カリウムなどであ
る。
【００６１】各反応物を不活性反応溶媒の存在下または
不存在下に混ぜ合わせ加熱する。好ましい不活性反応溶
媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、o-ジクロロベン
ゼン、ニトロベンゼン、1,2−ジクロロエタン、ジクロ
ロメタンなどであるが、これらに限定されるものではな
い。反応温度は一般に−１００ないし２５０℃、好まし
くは、０℃ないし１５０℃であるが、要すれば、より低
温またはより高温を採用することもできる。反応時間は
一般に数分ないし１日、好ましくは、２０分ないし５時
間であるが、要すれば、より短いまたはより長い反応時
間を採用することもできる。
【００６２】基Ｂが上記定義の適切な保護基である場
合、基Ｂを当業者既知の多くの標準的手法により除去す
ることができる（例えば、「アミノ基の保護」、Protec
tive Groups in Organic Synthesis、第２版、グリーン
およびウッツ（T. W. Greene and P. G. M. Wuts）編
纂、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ・インク、１９
９１、３０９−４０５、参照）。他の態様のおいて、式
（XIII）で示される化合物は工程図５に概略を示した反
応工程に従い調製される。
【００６３】
【化１８】
【００６４】工程図５において、Ｂは水素または適切な
保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、またはベンジ
ルオキシカルボニルなどである。基Q、X、Ｒ1およびｎ
は前記定義のとおりである。例えば、方法Ａにおいて、
または方法Ｂの第一工程において、式（II）で示される
化合物は式Ｒ4SO2‐Aで示される化合物（式中、Ａは式
Ｒ4SO2‐Aで示される化合物が、例えば、スルホン酸塩
化物、スルホン酸無水物などであるように定義され
る）。本例において、式Ｒ4SO2‐Aで示される化合物
が、例えば、スルホン酸塩化物である場合、各反応物を
不活性反応溶媒の存在下または不存在下に混ぜ合わせ加
熱する。好ましい不活性反応溶媒は、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、
1,2−ジクロロエタンなどであるが、これらに限定され
るものではない。好ましくは、反応は塩基の存在下に実
施する。好ましい塩基は、不活性反応溶媒の存在または
不存在下での、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、または水素
化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、アミン、例
えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピ
リジンなどから選択されるが、これらに限定されるもの
ではない。好ましい不活性反応溶媒は、ベンゼン、トル
エン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼ
ン、ピリジン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン、またはその混合物などである
が、これらに限定されるものではない。反応温度は一般
に−１００ないし２５０℃、好ましくは、０℃ないし１
５０℃であるが、要すれば、より低温またはより高温を
採用することもできる。反応時間は一般に数分ないし１
日、好ましくは、２０分ないし５時間であるが、要すれ
ば、より短いまたはより長い反応時間を採用することも
できる。上記の反応条件において、中間体のインドール
はモノ置換スルホニルアミノ−またはジ置換スルホニル
アミノ−中間体のいずれかとして、またはその混合物と
して単離されるが、好ましくはそれをそのまま単離する
ことなく次工程で使用する。
【００６５】方法Ｂの第２工程においては、中間体アミ
ド（基Ｂは上記定義の適切な保護基である）を式Ｒ1‐
Ｄで示される化合物と反応させる（式中、Ｄは適切な置
換可能基から選択される、例えば、ハロまたはスルホニ
ルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはp-トル
エンスルホニルオキシ基などである）。好ましくは、本
反応は適切な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属アルコキシド、炭酸塩、または水素化物、
例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど
の存在下実施されるが、塩基はこれらに限定されるもの
ではない。好ましい不活性反応溶媒は、アセトン、アセ
トニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テ
トラヒドロフランまたはピリジンなどであるが、これら
に限定されるものではない。反応温度は、好ましくは−
１００ないし２５０℃の範囲、通常、０℃ないし溶媒の
還流温度の範囲であるが、要すれば、より低温またはよ
り高温を採用することもできる。反応時間は一般に数分
ないし１日、好ましくは、３０分ないし５時間である
が、要すれば、より短いまたはより長い反応時間を採用
することもできる。基Ｂが上記定義の適切な保護基であ
る場合、基Ｂを当業者既知の多くの標準的手法により除
去することができる（例えば、「アミノ基の保護」、Pr
otective Groups in Organic Synthesis、第２版、グリ
ーンおよびウッツ（T. W. Greene and P. G. M. Wuts）
編纂、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ・インク、１
９９１、３０９−４０５、参照）。これらの反応条件下
で、ジ置換スルホニルアミノ中間体のスルホニル基の一
つが同時に開裂する。式（XIII）で示される化合物は工
程図６に概略を示した反応工程に従い調製してもよい。
【００６６】
【化１９】
【００６７】工程図６において、X、Q、Ｒ1、R4および
ｎは前記定義のとおりである。式（XIV）で示される化
合物（アミド）は説明目的のみに用いるもので、本発明
の範囲を限定する意図はない。このように、例えば、式
（XIV）の化合物を不活性反応溶媒中、式 Ｍ-Ｙ-Ｑで示
される化合物と処理する。式 Ｍ-Ｙ-Ｑで示される化合
物において、Ｍは式 Ｍ-Ｙ-Ｑで示される化合物が、例
えば、グリニャール試薬もしくはアルカリ金属試薬とな
るように定義されるものであり、例えば、Ｍは塩化マグ
ネシウム（Ｑ-Ｙ-MgCl）、臭化マグネシウム（Ｑ-Ｙ-Mg
Br）、または沃化マグネシウム（Ｑ-Ｙ-MgI）、リチウ
ム（Ｑ-Ｙ-Li）、カリウム（Ｑ-Ｙ-Ｋ）またはナトリウ
ム（Ｑ-Ｙ-Na）である。好適なグリニャール試薬もしく
はアルカリ金属試薬は、当業者既知の常套法により適切
な原料物質から使用に先立ち、in situで容易に調製す
ることができる。好ましい不活性反応溶媒は、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサンまたはシクロ
ヘキサン、またはその混合物であるが、これらに限定さ
れるものではない。反応温度は、好ましくは−１００な
いし１５０℃、通常、−７０℃ないし溶媒の還流温度の
範囲、好ましくは−４０℃ないし室温であるが、要すれ
ば、より低温またはより高温を採用することもできる。
反応時間は一般に数分ないし１日、好ましくは、３０分
ないし５時間であるが、要すれば、より短いまたはより
長い反応時間を採用することもできる。
【００６８】式（XIV）で示される化合物は当業者既知
の常套合成法により容易に入手し得るが、その方法は本
明細書中制限を目的とするものではない実施例に適宜記
載する。式（II）で示される化合物は当業者既知の多く
の合成手法により調製し得る。以下に記載の代表例は説
明のためのものであって、本発明の範囲を如何なる方法
でも制限する意図はない。例えば、式（II）で示される
化合物（式中、B、X、Y、Qおよびｎは前記定義のとお
り）は、工程図７に示すように、適当な２−アミノベン
ゾニトリル（XV）から容易に入手し得る（例えば、ガラ
シア、ベンジャミンおよびイアン・フライヤー（E.E. G
arcia, L.E. Benjamin and R. Ian Fryer）、J. Hetero
cycle. Chem.、10、51（１９７３））。
【００６９】
【化２０】
【００７０】かくして、必須の２−アミノベンゾニトリ
ル（XV）を式（XVI）で示される化合物（式中、Ｙおよ
びＱは上記定義のとおりであり、Ｅはハロ、好ましく
は、ヨード、ブロモまたはクロロ）と適切な塩基の存在
下に反応させる。適切な塩基とは、例えば、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド、炭酸塩、ま
たは水素化物、例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、
カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどであ
るが、これらに限定されるものではない。好ましい不活
性反応溶媒は、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムア
ミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどである
が、これらに限定されるものではない。反応温度は、好
ましくは−４０ないし２５０℃、通常、０℃ないし溶媒
の還流温度の範囲であるが、要すれば、より低温または
より高温を採用することもできる。反応時間は一般に数
分ないし１日、好ましくは、３０分ないし５時間である
が、要すれば、より短いまたはより長い反応時間を採用
することもできる。
【００７１】別法として、式（II）で示される化合物
（式中、X、Y、Qおよびｎは前記定義のとおりであり、B
は水素）は工程図８に概略を示した反応工程に従い調製
してもよい。
【００７２】
【化２１】
【００７３】例えば、式（II）で示される化合物は式
（XVIII）で示される必須のニトロ化合物から、適切な
還元剤の存在下、当業者既知の常套法に従って還元によ
り調製することができる。例えば、エタノール中の塩化
チタン（ベラミーおよびオウ（F.D. Bellamy and K. O
u）、Tetrahedron Lett.、25、839（1984））、水性エ
タノール中の鉄−塩化アンモニウム（ラマダスおよびス
リニバサン（K. Ramadas and N. Srinivasn）、Synth.
Commun.、22、3189（1992）、または酢酸中の亜鉛末も
しくは鉄（ワーサイム（E. Wertheim）、Org. Synth. C
oll. Vol. 2、160 (1943)により、または接触還元によ
り達成される。好ましい触媒としては、例えば、パラジ
ウム−炭素またはラネーニッケル（アレンおよびバナラ
ン（C.F.H. Alenn and J. Vanallan）、Org. Synthe. C
oll. Vol. 3、63（1955））である。式（XVIII）で示さ
れるニトロ化合物は、当業者既知の常套の合成手法によ
り容易に入手し得るが、その方法は本明細書中の制限を
目的とするものではない実施例に適宜記載する。
【００７４】上記の一般的合成における各式の出発物質
は当業者既知の常套の方法により入手し得る。かかる出
発物質の調製法は本明細書中の制限を目的とするもので
はない実施例に記載するが、これらは説明を目的とする
だけのものである。別法として、必須の出発物質は本明
細書に記載の方法同様の手法またはその改良法により得
ることもできる。前記の一般合成法にて説明した生成物
および本明細書の後半に記載する実験例で説明する生成
物は、標準的な方法で単離可能であり、その精製は当業
者既知の常套手段、例えば、蒸留、結晶化またはクロマ
トグラフィー技術などにより達成することができる。
【００７５】本明細書に記載の特定の化合物は１つまた
はそれ以上の不斉中心を含み、種々の立体異性体として
存在し得る。本発明はかかる可能な立体異性体のすべ
て、並びにそのラセミ体および分割した鏡像体として純
粋な形のもの、さらにその製剤学的に可能な塩をも包含
する。
【００７６】本発明の特定の化合物は無機もしくは有機
酸との付加塩を形成することができる。式（I）で示さ
れる化合物の製剤学的に許容される酸塩とは、非毒性の
付加塩を形成するものであり、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、酢酸塩、安息香酸
塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルクロ
ン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、サッカリン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩およびパモ酸塩（す
なわち、4,4’−メチレン−ビス−(３−ヒドロキシ−2
−ナフトエート)などであるが、これらに限定されるも
のではない。製剤学的に許容される酸塩は常套の技法に
より調製することができる。
【００７７】本発明の特定の化合物は製剤学的に許容さ
れる非毒性カチオンを形成することができる。式（I）
で示される化合物の製剤学的に許容される非毒性カチオ
ンは、当該化合物を、常套技法、例えば、化学当量の適
切なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム）水酸
化物またはアルコキシドと、水または適切な有機溶媒、
例えば、エタノール、イソプロパノール、またはその混
合物などと、接触させることにより調製することができ
る。
【００７８】本発明の範囲内に含まれるものとしては、
また、式（I）で示される化合物のバイオ前駆体（プロ
ドラッグとも言われる）である。式（I）で示される化
合物のバイオ前駆体とは、生物系において式（I）で示
される親化合物に容易に戻るような化学誘導体である。
特に、式（I）で示される化合物のバイオ前駆体は、該
バイオ前駆体が哺乳動物対象、例えば、ヒト被験者に投
与され、吸収された後に、式（I）で示される親化合物
に戻るものである。本発明の式（I）で示される化合物
が水和物などの溶媒和物を形成する場合、かかる溶媒和
物は本発明の範囲に包含される。
【００７９】式（I）で示される化合物のプロドラッグ
の例は、式（I）で示される化合物において、そのイン
ドール環の1位が、ヒドロキシメチル、−C(O)−C1~4ア
ルキル、−C(O)−(NH2)CH−(C1~4 アルキル)、−C(O)−
フェニル、−CH2NHC(O)−アリール、−CH2−C1~4アルキ
ル−O−C(O)−C1~4アルキル、−C1~4アルキル−ピリジ
ル、−C(O)CH2NR2 および−CH2N(C1~4 アルキル)２から
選択される基により置換されている化合物である。式
（I）で示される化合物のプロドラッグにおける他の例
は、式（I）で示される化合物において、そのカルボキ
シ基が、−C1~4アルキル、−CH2−C1~4アルキル−O−C
(O)−C1~4アルキル、−CH2−C1~4アルキル−O−C(O)−N
(C1~4アルキル) 2、−CH2C(O)−N(C1~4アルキル)2、−CH
2−C1~4アルキル−O−C(O)−O−C1~4アルキル、エチル
−OHおよび−CH2CO2Hから選択される基により置換され
ている化合物である。
【００８０】本発明の式（I）で示される化合物は、哺
乳動物に対して経口、非経口または局所経路のいずれか
により投与する。一般に、これらの化合物は、最も望ま
しくはヒトに対して０．０１mgないし１００mg/kg体重/
日の用量で投与するが、その用量は治療を受ける被験者
の体重、性別および症状、治療を受ける疾患の状態およ
び選択した特定の投与経路により必然的に変わり得る。
しかし、０．０１mgないし１０mg/kg体重/日の範囲にあ
る投与レベルでは、ヒトの上記疾患の治療に対して、単
回もしくは分割投与が最も望ましく採用される。
【００８１】本発明の化合物は単独または製剤学的に許
容し得る担体または希釈剤と組合わせて、既に示した上
記経路のいずれかにより投与すればよく、かかる投与は
単一または複数回投与により実施する。更に詳しくは、
本発明の新規治療剤は多様に異なる投与形態により投与
することができる；すなわち、種々の製剤学的に許容し
得る不活性担体と組合わせて、錠剤、カプセル、甘味錠
剤、トローチ、硬質キャンディ、粉末、スプレー、クリ
ーム、膏薬、坐剤、ジェリー、ゲル、ペースト、ローシ
ョン、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シ
ロップなどとすることができる。かかる担体は固形担体
または増量剤、無菌水性媒体および種々の非毒性有機溶
媒を包含する。更に、経口製剤組成物は甘味化および/
または芳香化してもよい。一般に、本発明の治療上有効
な化合物は５〜７０重量％、好ましくは１０〜５０重量
％濃度範囲でかかる剤形に含まれている。
【００８２】経口投与のために、種々の賦形剤、例え
ば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸ジカリウムおよびグリシンなどを含む錠
剤は種々の崩壊剤、例えば、デンプン、好ましくは、と
うもろこし、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギ
ン酸および特定の複合珪酸塩などを、顆粒化結合剤、例
えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンお
よびアラビアゴムなどと共に使用してもよい。更に、潤
滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクなどは錠剤化の目的で高頻度
に有用である。同様型の固形組成物はゼラチンカプセル
の増量剤として使用してもよい；これに関連した好まし
い物質は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエ
チレングリコールである。水性懸濁液および/またはエ
リキシルが経口投与に望ましい場合は、活性成分を種々
の甘味剤もしくは矯味剤、着色剤もしくは色素、また、
要すれば、乳化剤および/または懸濁剤、同様に、希釈
剤として水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリンおよびその種々の組合わせなどと組合わせてもよ
い。
【００８３】非経口投与のために、本発明化合物をゴマ
油もしくは落花生油に溶かした、または水性プロピレン
グリコールに溶かした溶液を用いることができる。水溶
液は、要すれば、適宜緩衝化（好ましくはｐH＞８）す
べきであり、液状の希釈剤を先ず等張化する。これらの
水溶液は静脈注射の目的に適している。油状溶液は関節
内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。これら
溶液のすべてを無菌条件で調製することは、当業者周知
の標準的製剤技術により容易に達成される。更に、皮膚
の炎症症状治療に際し、本発明化合物を局所的に投与す
ることも可能であり、この場合、標準的製剤学慣習に従
って、好ましくは、クリーム、ジェリー、ゲル、ペース
ト、軟膏などとして投与する。
【００８４】式（I）で示される化合物は、活性成分を
直腸または膣内投与するための坐剤の形態で投与するこ
ともできる。これらの組成物は活性成分を、室温（例え
ば、１０℃ないし３２℃）では固形であるが、直腸温度
で液状となり、直腸または膣内で融解して活性成分を放
出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製
することができる。かかる物質はポリエチレングリコー
ル、ココアバター、座薬およびロウなどである。バッカ
ル剤投与のためには、組成物は常套法で製剤化された錠
剤または甘味錠剤の形態をとることができる。
【００８５】他の薬物との組合わせ：式（I）で示され
る化合物は、被験者の炎症治療のために、また、他の炎
症関連疾患の治療、例えば、疼痛および頭痛治療におけ
る鎮痛剤として、あるいは熱の治療用解熱剤として有用
となろうが、これらに限定されるものではない。例え
ば、本発明の組合わせは関節炎の治療、例えば、これら
に限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、脊椎
関節症、痛風性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトー
デス、および若年性関節炎などの治療に有用である。本
発明のかかる組み合わせは、喘息、気管支炎、月経時痙
攣、腱炎、滑液包炎、および乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎
などの皮膚関連症状の治療に有用である。本発明の組み
合わせはまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏
性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸症状の治療、
および結腸直腸癌の予防にも有用である。本発明の組み
合わせはアルツハイマー病、痴呆などの特定の中枢神経
系疾患の治療に有用である。本発明の組み合わせは、脈
管性疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生
不良性貧血、ホジキン病、硬皮症、リューマチ熱、I型
糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシ
ス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋
炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後に生じる腫脹、心
筋虚血などの疾患における炎症の治療に有用である。本
発明の組み合わせは関節炎の治療など抗炎症剤として有
用であり、有意に有害な副作用が少ないというさらなる
利点を有する。これらの組成物はまた、アレルギー性鼻
炎、呼吸困難症候群、内毒素ショック症候群、アテロー
ム性動脈硬化症、および発作、虚血、外傷などのから起
こる中枢神経系損傷の治療に有用である。
【００８６】式（I）で示される化合物は、製剤におい
て通常のＮＳＡＩＤと一部または全部を置換えるものと
して有用であり、その場合、目下はそれらを他の薬剤ま
たは成分と一緒に投与する。このように、本発明は上記
定義のＣＯＸ−２介在疾患を治療するための製剤組成物
を包含し、該組成物は非毒性、治療有効量の式（Ｉ）で
示される化合物および1種またはそれ以上の他の成分か
らなる；該成分は他の疼痛緩和剤（例、アセトアミノフ
ェンまたはフェナセチン）、増強剤（例、カフェイ
ン）、Ｈ2−アンタゴニスト、水酸化アルミニウムもし
くはマグネシウム、シメチコン、充血除去剤（例、フェ
ニルエフリン、フェニルプロアノールアミン、シュード
フェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファ
ゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、ま
たはレボデソキシエフェドリン）、鎮咳剤（例、コデイ
ン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、
またはデキストラメトルファン）、プロスタグランジン
（例、ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロス
チル、オルノプロトールまたはロサプロストール）、利
尿剤、鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤、抗癌剤
（例、アンギオスタチンおよびエンドスタチン）、抗ア
ルツハイマー病剤（例、ドエペジルおよびタクリン塩酸
塩）、およびＴＮＦアルファ・インヒビター（例、エタ
ナーセプト）などである。これらのミクロオキシゲナー
ゼ・インヒビターは更に国際公開第ＷＯ 96/28145号に
開示された窒素酸化物インヒビターと組合わせて用いる
ことができる。
【００８７】また、本発明は上記定義のＣＯＸ−２介在
疾患を治療するための製剤組成物を包含するが、該組成
物は非毒性で治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合
物および1種またはそれ以上の抗潰瘍剤および/またはプ
ロスタグランジンを含有し、これは国際公開第ＷＯ 97/
11701号に開示されている。
【００８８】有用なプロスタグランジンは、ミソプロス
トール、プラス−マイナス メチル11α、16−ジヒドロ
キシ−16−メチル−9−オキソプロスト−13Ｅ−エン−1
−オエート；エニソプロストおよびメチル−7−[2Ｂ−
[6−(1−シクロペンテン−1−イル)−4−ヒドロキシ−4
−メチル−1Ｅ，5Ｅ−ヘキサジエニル]−3α−ヒドロキ
シ−5−オキソ 1Ｒ，1α−シクロペンチル]−4Ｚ−ヘプ
テノエートを包含する。本発明範囲内のプロスタグラン
ジンはまた、アルバプロスチル、エンプロスチル、リオ
プロストール、ノクロプロスト、メキシプロスチル、オ
ルノプロストール、ジモキサプロスト、チプロスタニド
およびロザプロストールをも包含する。
【００８９】本発明化合物はまた、他の通常抗炎症剤の
一部または全部に代えて、例えば、ステロイド、5−リ
ポキシゲナーゼ・インヒビター、ＬＴＢ4 アンタゴニス
トおよびＬＴＡ4 ヒドラーゼ・インヒビターと共に補助
的治療に用いてもよい。ＬＴＢ4の例はＷＯ 97/29774に
開示されている。適当なＬＴＢ4 インヒビターは、とり
わけ、エブセレン、バイエルBay-x-1005、チバ・ガイギ
ー化合物CGS- 25019C、レオ・デンマーク化合物ETH-61
5、リリー化合物LY-293111、小野化合物ONO-4057、テル
モ化合物TMK-688、リリー化合物LY-213024、264086およ
び292728、小野化合物ONO-LB457、サール化合物SC-S322
8、カルシトロール、リリー化合物LY-210073、LY22398
2、LY233469およびLY255283、小野化合物ONO-LB-448、
サール化合物SC-41930、SC-50605およびSC-51146、およ
びSK&F化合物SKF-104493を包含する。好ましくは、ＬＴ
Ｂ4 インヒビターはエブセレン、バイエルBay-x-1005、
チバ・ガイギー化合物CGS- 25019C、レオ・デンマーク
化合物ETH-61S、リリー化合物LY-293111、小野化合物ON
O-4057およびテルモ化合物TMK-688から選択される。
【００９０】５−LOインヒビターの例は国際公開第WO97
/29776号に開示されている。好ましい５−LOインヒビタ
ーは、とりわけ、マソプロコール、テニダップ、ジリュ
ートン、プランルカスト、テポキサリン、リロピロック
ス、フレゼラスチン塩酸塩、エナザドレム・リン酸塩お
よびブナプロラストである。
【００９１】ＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビターの例は
国際公開第ＷＯ97/29774号に開示されている。好適なＬ
ＴＡ4ヒドロラーゼインヒビターは、とりわけ、ローン
−プーラン ローラーRP-64966である。
【００９２】本発明の投与は予防または治療目的のため
である。ここで用いられる方法および組成物は、単独
で、または脈管形成の予防または治療において当業者既
知のさらなる治療法と組合わせて用いることができる。
あるいは、ここに記載された方法および組成物は補助的
治療として用いてもよい。例として、シクロオキシゲナ
ーゼ−２インヒビターは、単独または他の抗新生物剤も
しくは他の増殖阻害剤または他の薬物もしくは栄養物と
組み合わせて投与してもよい。市場に出て使用されてい
るもの、臨床評価中のもの、また、前臨床開発中のもの
など、入手可能な多くの抗新生物剤があり、これらを組
合わせ薬物化学療法による脈管形成治療のために選択す
ることができる。かかる抗新生物剤は数種の主要カテゴ
リー、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝
拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤
およびあるカテゴリーの複合剤に入るものである。ある
いは、他の抗新生物剤、例えば、金属マトリックス・プ
ロテアーゼ・インヒビター（ＭＭＰ）（ＭＭＰ-１３イ
ンヒビター、例、バチアシュタット、マリマシュタッ
ト、アグロン製薬ＡＧ−3340、およびロッシュＲＯ−32
-3555）またはアルファ、ベータインヒビターなどが使
用し得る。
【００９３】選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビ
ターと組合わせて使用し得る第一族の抗新生物剤は、代
謝拮抗型抗新生物剤からなる。適切な代謝拮抗型抗新生
物剤は以下の群から選択される：5-FU-フィブリノーゲ
ン、アカンチ葉酸（acanthifolic acid）、アミノチア
ジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフル、チバ
−ガイギーCGP-30694、シクロペンチルシトシン、シタ
ラビン・リン酸ステアリン酸塩、シタラビン共役体、リ
リーDATHF、メレル・ダウDDFC、デザグアニン、ジデオ
キシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉
富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウエルカムEHNA、メル
ク社EX-015、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダ
ラビン・リン酸塩、５−フルオロウラシル、N-(2’-フ
ラニジル)−５−フルオロウラシル、第一製薬F0-152、
イソプロピルピロリジン、リリーLY-188011、リリーLY-
264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウエル
カムMZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716、NCI N
SC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、ワーナー
−ランバートPALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、
プリカマイシン、旭化成PL-AC、武田TAC-788、チオグア
ニン、チアゾフリン、エルバモントTIF、トリメトレキ
セート、チロシンキナーゼインヒビター、チロシンタン
パクキナーゼインヒビター、大鵬UFTおよびウリシチ
ン。
【００９４】選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビ
ターと組合わせて使用し得る第二族の抗新生物剤は、ア
ルキル化型抗新生物剤からなる。適切なアルキル化型抗
新生物剤は以下の群から選択される：シオノギ254−S、
アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキ
シロン、ベーリンガー・マンハイムBBR-2207、ベストラ
ブシル、ブドチタン、湧永CA-102、カルボプラチン、カ
ルムスチン、キノイン−139、キノイン−153、クロラン
ブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカ
ン・シアナミドCL-286558、サノフィーCY-233、シプラ
テート、デガッサD-19-384、スミモトDACHP(Myr)2、ジ
フェニルスピロムスチン、二白金シトスタチック、エル
バ・ジスタマイシン誘導体、中外DWA-2114R、ITI E09、
エルムスチン、エルバモントFCE-24517、エストラムス
チンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、ユニメッドG-6-
M、キノインGYKI-17230、ヘプスルファム、イフォスフ
ァミド、イプロプラチン、イオムスチン、マホスファミ
ド、ミトラクトール、日本化薬NK-121、NCI NSC-26439
5、NCI NSC-342215、オキサプラチン、アップジョンPCN
U、プレドニムスチン、プロターPTT-119、ラニムスチ
ン、セムスチン、スミスクラインSK&F-101772、ヤクル
ト本社SN-22、スピロムスチン、田辺製薬TA-077、タウ
ロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラ
チンおよびトリメラノール。
【００９５】選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビ
ターと組合わせて使用し得る第三族の抗新生物剤は、抗
生物質型抗新生物剤からなる。適切な抗生物質型抗新生
物剤は以下の群から選択される：大鵬4181-A、アクラル
ビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、エル
バモントADR-456、エロプリジニン誘導体、味の素AN-20
1-II、味の素AN-3、日本ソーダ・アニソマイシン、アン
トラサイクリン、アジノマイシン-A、ビスカベリン、ブ
リストル−マイヤーBL-6859、ブリストル−マイヤーBMY
-25067、ブリストル−マイヤーBMY-25551、ブリストル
−マイヤーBMY-26605、ブリストル−マイヤーBMY-2755
7、ブリストル−マイヤーBMY-28438、ブレオマイシン硫
酸塩、ブリオスタチン−１、大鵬C-1027、カリケマイシ
ン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノル
ビシン、協和発酵DC-102、協和発酵DC-79、協和発酵DC-
88A、協和発酵DC89-A1、協和発酵DC92-B、ジトリサルビ
シンB、シオノギDOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビ
シン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−A、エピル
ビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイ
シン−A1、エスペラマイシン−A1b、エルバモントFCE-2
1954、藤沢FK-973、フォストリエシン、藤沢FR-90048
2、グリドバクチン、グレガチン−A、グリンカマイシ
ン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルージン、カズ
サマイシン、ケサリロジン、協和発酵KM-5539、キリン
醸造KRN-8602、協和発酵KT-5432、協和発酵KT-5594、協
和発酵KT-6149、アメリカン・シアナミドLL-D49194、明
治製菓ME 2303、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサ
ントロン、スミスクラインM-TAG、ネオエナクチン、日
本化薬NK-313、日本化薬NKT-01、SRIインターナショナ
ルNSC-357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペ
プロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイ
シン、ピリンダマイシンA、東菱RA-I、ラパマイシン、
リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウエン
マイシン、住友SM-5887、雪印SN-706、雪印SN-07、ソラ
ンギシン−A、スパルソマイシン、SS製薬SS-21020、SS
製薬SS-7313B、SS製薬SS-9816B、ステフィマイシンB、
大鵬4181−2、タリソマイシン、武田TAN-868A、テルペ
ンテシン、スラジン、トリクロザリンA、アップジョンU
-73975、協和発酵UCN-10028A、藤沢WF-3405、吉富Y-2S0
24、およびゾルビシン。
【００９６】選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビ
ターと組合わせて使用し得る第四族の抗新生物剤は、以
下の群から選択される多様な族の抗新生物剤からなる：
アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチルアル
ギニン、アシトレチン、バイオテックAD-5、杏林AHC-5
2、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、ア
ムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、ア
ンチネオプラストンAIO、アンチネオプラストンA2、ア
ンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アン
チネオプラストンAS2-1、ヘンケルAPD、アフィジコリン
グリシネート、アスパラギナーゼ、アヴァロール、バッ
カリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプ
ト、イプセン−ビューフォーBIM-23015、ビサントレ
ン、ブリストル−マイヤーBMY-40481、ヴェスター・ボ
ロン-１O、ブロモホスファミド、ウエルカムBW-502、ウ
エルカムBW-773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、
味の素CDAF、クロルスルファキノキサロン、ケメスCHX-
2053、ケメックスCHX-1OO、ワーナー−ランバートCI-92
1、ワーナー−ランバートCI-937、ワーナー−ランバー
トCI-941、ワーナー−ランバートCI-958、クランフェナ
ー、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、
コントラカン、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、
クラデルム、サイトカラシンB、シタラビン、シトシチ
ン、メルツD-609、DABISマレイン酸塩、ダカルバジン、
デイトリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフ
ィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジス
タマイシン、東洋ファーマDM−341、東洋ファーマDM-7
5、第一製薬DN-9693、エリプラビン、酢酸エリプチニウ
ム、ツムラEPMTC、エルゴタミン、エトポシド、エトレ
チネート、フェンレチニド、藤沢FR-57704、硝酸ガリウ
ム、ゲンクワダフニン、中外GLA-43、グラクソGR-6317
8、グリフォランNMF-5N、ヘキサデシルホスホコリン、
ミドリ十字HO-221、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿
素、BTG ICRF-187、イルモホシン、イソグルタミン、イ
ソトレチノイン、大塚JI-36、ラモットK-477、大塚K-76
COONa、クレハ化学K-AM、メクト・コープKI-8110、アメ
リカン・シアナミドL-623、ロイコレグリン、イオニダ
ミン、ルンドベックLU-23-112、リリーLY-186641、NCI
（US）MAP、マリシン、メレルダウMDL-27048、メドコME
DR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニ
リノアクリジン、モレキュラー・ジェネティクMGI-13
6、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダ
モール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-(レチノイ
ル)アミノ酸、日清製粉N-021、N-アシル化デヒドロアラ
ニン、ナファザトロム、大正NCU-190、ノコダゾール誘
導体、ノルモサング、NCI NSC-145813、NCI NSC-36145
6、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、オクトレオチド、
小野ONO-112、オキザノシン、アクゾOrg-10172、パンク
ラチスタチン、パゼリプチン、ワーナー−ランバートPD
-111707、ワーナー−ランバートPD-115934、ワーナー−
ランバートPD-131141、ピアー・ファブルPE-1001、ICRT
ペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリ
ン、ポリプレ酸、エファモールポルフィリン、プロビメ
ン、プロカルバジン、プログルルニド、インビトロン・
プロテアーゼネキシンI、東菱RA-700、ラゾキサン、サ
ッポロ醸造RBS、レストリクチン−P、レテリプチン、レ
チノイン酸、ローン・プーランRP-49532、ローン・プー
ランRP-56976、スミスクラインSK&F-104864、住友SM-10
8、クラレSMANCS、シーファームSP-10094、スパトー
ル、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウ
ム、ユニメッド、SS製薬SS-554、ストリポルジノン、ス
チポルジオン、サントリーSUN0237、サントリーSUN207
1、スーパーオキシドジスムターゼ、富山T-506、富山T-
680、タキソール、テイジンTEI-0303、テニポシド、タ
リブラスチン、イーストマンコダックTJB-29、トコトリ
エノール、トポスチン、テイジンTT-82、協和発酵UCN-0
1、協和発酵UCN-1028、ウクレイン、イーストマンコダ
ックUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、
ビンデシン、ビンストラミド、ビノレルビン、ビントリ
プトール、ビンゾリジン、ウイザノリド、および山之内
YM-534。本発明の組合わせ治療法に用いることのできる
放射線防御剤の例はAD-5、アドキノン、アミフォスチン
類似体、デトックス、ジメスナ、１−１０２、MN-159、
N-アシル化デヒドロアラニン、TGF-ジェネンティック、
チプロチモッド、アミフォスチン、WR-151327、FUT-18
7、ケトプロフェントランスデルマル、ナブルネトン、
スーパーオキシドジスムターゼ（カイロン）、およびス
ーパーオキシドジスムターゼ・エンゾンである。
【００９７】上記抗新生物剤の製造法は文献に見出せ
る。例えば、ドキソルビシンの製造法は米国特許第3,59
0,028号および第4,012,448号に記載されている。金属マ
トリックスプロテアーゼインヒビターの製造法は、欧州
特許第780386号、国際公開第ＷＯ97/20824号、第ＷＯ96
/15096号に記載されている。ＳＯＤ模擬品の製造法は欧
州特許第524,101号に記載されている。アルファ、ベー
タ、インヒビターの製造法は国際公開第ＷＯ97/08174号
に記載されている。
【００９８】更に、選択的ＣＯＸ−２インヒビターは、
最大の安全性と有効性のために、例えば、ＮＳＡＩＤ、
選択的ＣＯＸ−１インヒビターおよび５-リポキシゲナ
ーゼインヒビターなどのロイコトリエン経路のインヒビ
ターなど、他の抗炎症剤と組合わせて投与してもよい。
ＮＳＡＩＤの例としては、インドメタシン、ナプロキセ
ン、イブプロフェン、アスピリンなどのサリチル酸誘導
体、ジクロフェナック、ケトロラック、ピロキシカム、
メロキシカム、メフェナム酸、スリンダック、トルメチ
ンナトリウム、ゾメピラック、フェノプロフェン、フェ
ニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ニメスリド、ザ
ルトプロフェン、およびレトドラックなどである。
【００９９】生物活性評価法 本発明の式（Ｉ）で示される化合物の活性を以下のアッ
セイにより証明した。 In vitroアッセイ ヒト細胞に基づくＣＯＸ−１アッセイ 健常ボランティアから得たヒト末梢血を3.8％クエン酸
ナトリウム溶液で1/10の容量に希釈した。直ちに得られ
た血小板に富む血漿を、12mMトリス塩酸（pH 7.4）およ
び1.2mM EDTA含有0.14M 塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。次いで、血小板を血小板バッファー（0.2％BSAおよ
び20ｍMヘペス含有のハンクスバッファー（Ca不含））
で洗浄した。最後に、ヒト洗浄血小板（HWP）を血小板
バッファーに2.85 × 10８細胞/mlの濃度に懸濁し、使
用時まで室温に保存した。HWP懸濁液（70μl量、最終2.
0 × 10７細胞/ml）を９６穴U底型プレートに入れ、10
μl量の1.26mM CaCl2を添加した。血小板をＡ23187（最
終10μＭ、シグマ）およびＤＭＳＯに溶解した試験化合
物（0.1〜100μM）（最終濃度0.01％未満）と共に、３
７℃で１５分間培養した。EDTA（最終7.7mM）を加えて
反応を止め、上清中のTxB2を、ラジオイムノアッセイ・
キット（アマシャム）を用いて、製造業者の手法に従い
定量した。 ヒト細胞に基づくＣＯＸ−２アッセイ
【０１００】ｈIL-1βによるＣＯＸ−２誘導後のＣＯＸ
−２活性の阻害 ヒト細胞に基づくＣＯＸ−２アッセイを従前記載のとお
りに実施した（ムーア（Moore）ら、Inflam. Res.、4
5、54、1996）。９６穴U底型プレート内の集密的ヒト臍
帯血管内皮細胞（HUVEC、森永）を２％FCS含有RPMI1640
100μlで洗浄し、ｈIL-β（最終濃度300U/ml、R&D シ
ステム）と共に３７℃２４時間培養した。洗浄後、活性
化したHUVECを、0.2％BSA、20mM ヘペスおよびDMSOに溶
解した試験化合物（0.1nM〜100μM）（最終濃度、0.01
％未満）を含有するハンクスバッファー中のＡ23187
（最終濃度 30μM）で３７℃１５分間刺激した。上清中
の安定なPGI2である６−ケト−PGF1αを、適切に希釈
後、ラジオイムノアッセイ・キット（アマシャム）を用
いて、製造業者の手法に従い定量した。
【０１０１】誘導期におけるＣＯＸ−２の阻害 ９６穴U底型プレート内の集密的ヒト臍帯血管内皮細胞
（HUVEC、森永）を、２％FCSおよびDMSOに溶解した試験
化合物（0.1nM〜100μM）（最終濃度、0.01％未満）を
含有するRPMI1640 100μlで洗浄し、ｈIL-β（最終濃度
300U/ml、R&D システム）と共に３７℃２４時間培養し
た。洗浄後、HUVECを、0.2％BSAおよび20mM ヘペスを含
有するハンクスバッファー中のＡ23187（最終濃度 30μ
M）で３７℃１５分間刺激した。上清中の安定なPGI2で
ある６−ケト−PGF1αを、適切に希釈後、ラジオイムノ
アッセイ・キット（アマシャム）を用いて、製造業者の
手法に従い定量した。
【０１０２】In vivo アッセイ ラットのカラゲナン誘導足蹠浮腫 スプラグ−ドウリー雄ラット（５週令、日本チャールス
リバー）を一夜絶食させた。右後肢くるぶしの上部にマ
ーカーで線を引き、肢体容積計（室町）を用い、水置換
により足蹠容積（V0）を測定した。動物に媒体（0.1％
メチルセルロースまたは５％トゥイーン８０）または試
験化合物（体重100ｇ当たり2.5ml）を経口投与した。1
時間後、動物の右後肢にλ−カラゲナン（0.1mlの１％w
/v懸濁性塩溶液、逗子化学）を皮内注射し（ウインター
（Winter）ら、Proc.Soc.Exp. Biol. Med.、111、544、
1962；ロンバルディノ（Lombardino）ら、Arzneim. For
sch.、25、1629、1975）、その3時間後、足蹠容積（V
3）を測定し、、容積の増大（V3−V0）を計算した。古
典的なNSAIDで得られる最大阻害は６０〜７０％なの
で、ED30値を計算した。
【０１０３】ラットの胃潰瘍 試験化合物の胃潰瘍形成性を通常法の改良法により評価
した（エザー（Ezer）ら、J. Pharm. Pharmacol.、28、
655、1976；カシン（Cashin）ら、J. Pharm. Pharmaco
l.、29、330〜336、1977）。一夜絶食させた雄スプラグ
−ドウリーラット（５週令、日本チャールスリバー）
に、媒体（0.1％メチルセルロースまたは５％トゥイー
ン８０）または試験化合物（体重100ｇ当たり１ml）を
経口投与した。6時間後、動物を頚部脱臼により致死さ
せた。胃部を摘出し、１％ホルマリン溶液（10ml）で膨
潤させた。胃を大湾曲部に沿って切開した。少なくとも
１ヶ所の胃潰瘍または出血性糜爛（斑状出血を含む）を
示したラット数から、潰瘍発生率を計算した。動物には
実験中、食餌も水も与えなかった。
【０１０４】データ分析 統計処理プログラムパッケージとして、マッキントッシ
ュ用SYSTAT（シスタット・インク）およびシュタット・
ビュー（アバカス・センセプツ・インク）を用いた。試
験化合物処理群および対照群間の差をANOVA使用のため
に試験した。ＩＣ50（ＥＤ30）値を、濃度（投与量）対
パーセント阻害の対数−直線回帰直線の等式から計算し
た。本明細書に後記する実施例において調製された一部
化合物はこれらの方法により試験した。その結果、ＣＯ
Ｘ−２阻害に関し、0.001μMないし10μMのＩＣ50値を
示した。
【０１０５】また、上記の最も好ましい化合物をこれら
の方法により試験した。その結果、ＣＯＸ−２阻害に関
し、0.001μMないし0.5μMのＩＣ50値を示した。ＣＯＸ
−２の選択性はＣＯＸ−１阻害対ＣＯＸ−２阻害のＩＣ
50値による比により決めることができる。一般に、COX
−1/COX−2阻害比が２を越える化合物はCOX−２選択性
が好適であると言える。実施例において調製された一部
の化合物は１０を越えるCOX−1/COX−2阻害比を示し
た。以下の実施例において、式（Ｉ）で示される化合物
の調製法につき詳細に記載する。これらの詳細な記載は
本発明の範囲内に入るものであり、本発明の一部を形成
する上記一般合成手法を例示するためのものである。こ
れらの詳細な記載は説明の目的だけのために提示される
ものであって、本発明の範囲を限定する意図はない。
【０１０６】
【発明の実施の形態】本発明を以下の非限定実施例によ
り説明するが、特に断りのない限り以下の条件で実施し
た。すべての操作は室温または外界温度、すなわち、１
８〜２５℃で実施した。溶媒留去はロータリーエバポレ
ーターを用い、６０℃までの浴温、減圧下に実施した。
反応は薄層クロマトグラフィー（tlc）によりモニター
し、反応時間は説明のためにのみ示す。与えられた融点
（mp）は未補正である（多形現象のために異なる融点と
なることがある）。単離した化合物のすべての構造およ
び純度は、少なくとも以下の１つの技術により確認し
た：tlc（メルク・シリカゲル６０F、プリコートプレー
ト）、マス・スペクトル、核磁気共鳴（NMR）または微
量分析。収率は説明目的のみのために提示される。フラ
ッシュ・カラムクロマトグラフィーはメルク・シリカゲ
ル６０（230〜400メッシュASTM）を用い実施した。ＮＭ
Ｒデータは、特に断りのない限り、溶媒として重水素化
クロロホルム（99.9％Ｄ）もしくはジメチルスルホキシ
ド（99.9％Ｄ）を用い、（２７０ＭＨｚ（JEOL GX270ス
ペクトロメーター）で測定して、内部基準としてのテト
ラメチルシラン（TMS）に関し百万分の部分（ppm）で表
した；使用した通常の略号は、ｓ＝シングレット、ｄ＝
ダブレット、dd＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレッ
ト、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、およびbr＝
幅の広い、などである。
【０１０７】
【実施例】実施例１ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)カルバミン酸メチル 工程１：4−クロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]
ベンゾニトリル 方法Ａ：2−アミノ−4−クロロベンゾニトリル（10.0
ｇ、65.5mmol）をDMF（30ml）に溶かした溶液を０℃に
冷却し、これに水素化ナトリウム（60％w/w鉱油分散
体、2.75ｇ、68.7mmol）を分割して１０分を要して加え
た。混合物を０℃で1時間攪拌し、次いでエチル・クロロ
ホルメート（6.6ml、68.7mmol）をゆっくり加えた。同
温度で更に1時間攪拌した後、混合物を水（300ml）に注
加し、ジエチルエーテル（250ml × ２）で抽出した。
有機抽出層を一緒にして、水（500ml）、食塩水（500m
l）で連続的に洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を除
き、標題化合物15.85ｇ（定量的）を黄色固体として得
た。
【０１０８】別法 方法Ｂ：2−アミノ−4−クロロベンゾニトリル（50ｇ、
0.33 mol）をピリジン（40ml、0.50 mol）およびジクロ
ロメタン（500ml）の混合物に懸濁し、0℃に冷却した
後、エチル・クロロホルメート（35ml、0.37 mol）を注
意深く加えた。混合物を室温とし、一夜攪拌した。混合
物を２N HCl水（300ml）に注加し、ジクロロメタン（30
0ml × ２）で抽出した。溶媒を除き粗製品75ｇを淡黄
色固体として得た。該固体を最小量のヘキサンで洗浄
し、標題化合物64ｇ（86％）を白色固体として得た。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.35（1H, d, J=1.8 Hz）, 7.47
(1H, d, J=8.4 Hz), 7.17(1H, br s), 709 (1H, dd, J=
8.4, 1.8 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.35 (3H, t,
J=7.0 Hz) 工程２：3−アミノ−2−ベンゾイル−6−クロロ−1Ｈ−
インドール−1−カルボン酸エチル 4−クロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニ
トリル（工程１、10.8ｇ、48 mmol）をDMF（50ml）に溶
かし、０℃に冷却、この溶液に水素化ナトリウム（60％
w/w鉱油分散体、2.0ｇ、50 mmol）を加えた。混合物を
０℃で３０分攪拌し、次いで、2−ブロモアセトフェノ
ン（9.9ｇ、50 mmol）を注意深く加えた。０℃で更に１
５時間攪拌した後、混合物を水（500ml）に注ぎ、ジエ
チルエーテル（500ml × ２）で抽出した。乾燥（MgS
O4）し、溶媒除去して得られる粗製産物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより酢酸エチル/へキサン（１：
５）で溶出精製すると、標題化合物11.8ｇ（72％）を褐
色無定型固体として得た。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.26 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78~7.
70 (2H, m), 7.54 (1H,d, J=8.4 Hz), 7.50~7.39 (3H,
m), 7.31 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 5.78 (2H,br s),
3.73 (2H, q, J=7.0 Hz), 0.84 (3H, t, J=7.0 Hz) 工程３： 2−ベンゾイル−6−クロロ−3−[(メトキシカ
ルボニル)アミノ]−1H−インドール−1−カルボン酸エ
チル 3−アミノ−2−ベンゾイル−6−クロロ−1Ｈ−インドー
ル−1−カルボン酸エチル（工程２、1.5g、4.4 mmol）
およびピリジン（0.50ml、6.6 mmol）をジクロロメタン
（20ml）に溶かした溶液にメチル・クロロホルメート
（0.40ml、5.3 mmol）を室温で加えた。３時間攪拌した
後、混合物を2N HCl水（20ml）に注ぎ、ジクロロメタン
（30ml × ２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Mg
SO4）し、濃縮して標題化合物1.7ｇ（定量的）を黄色無
定型固体として得た。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.52 (1H, br s), 8.27 (1H, d, J
=1.8 Hz), 8.02 (1H, d,J=8.8 Hz), 7.80~7.73 (2H,
m), 7.60~7.42 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J=1.8, 8.8 H
z), 3.85 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 0.92 (3
H, t, J=7.3 Hz) 工程４：N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドー
ル−3−イル)カルバミン酸メチル 2−ベンゾイル−6−クロロ−3−[(メトキシカルボニル)
アミノ]−1H−インドール−1−カルボン酸エチル（工程
３、680mg、1.7 mmol）をエタノール（20ml）に溶かし
た攪拌下溶液に２N KOH水（10ml）を室温で加えた。2時
間攪拌後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン（50ml ×
２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）し、
濃縮して結晶性残渣を得た。これを酢酸エチル/へキサ
ンから再結晶し、標題化合物320mg（57％）を黄色固体
として得た。 mp 186〜190℃１ H-NMR（CDCl3）δ 9.25 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J
=8.8 Hz), 8.21 (1H, brs), 7.82~7.77 (2H, m), 7.68~
7.52 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.10(1H, dd,
J=1.8, 8.8 Hz), 3.81 (3H, s)
【０１０９】実施例２ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)カルバミン酸エチル 実施例１記載の手法に従い標題化合物を調製した。ただ
し、メチル・クロロホルメートの代りにエチル・クロロ
ホルメートを用いた。 mp 159〜161℃ IR (KBr)υ 1695, 1580, 1540, 1345, 1240, 1060, 92
0, 720 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 9.22 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J
=8.8 Hz), 8.16 (1H, brs), 7.82~7.75 (2H, m), 7.68~
7.50 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.10(1H, dd,
J=8.8, 1.8 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.33 (3H,
t, J=7.3 Hz)
【０１１０】実施例３ N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
ドール−3−イル]カルバミン酸エチル 工程１：3−アミノ−6−クロロ−2−(3−メチルベンゾ
イル)−1H−インドール−1−カルボン酸エチル 標題化合物は実施例１工程２に記載の手法に従い、4−
クロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニト
リル（実施例１、工程１）および2−ブロモ−3’−メチ
ルアセトフェノン（イベリン、ジェラルド、およびジェ
ロジ（R. Yveline, G. Gerard, and M. Geroges）、Che
m. Pharm. Bull.、1992、40、1170）から調製した。 tlc：Rf＝0.5（25％酢酸エチル/へキサン） 工程２：3−アミノ−6−クロロ−2−(3−メチルベンゾ
イル)−1H−インドール 3−アミノ−6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H
−インドール−1−カルボン酸エチル（工程１、6.4ｇ、
18 mmol）、K2CO3（6.3ｇ、45 mmol）、EtOH（50ml）お
よび水（30ml）の混合物を還流温度で２０時間加熱し
た。混合物を濃縮し、次いで、水（30ml）を残渣に加え
た。得られる混合物をジクロロメタン（80ml × ２）で
抽出し、抽出液を組み合わせ、乾燥した（MgSO4）。溶
媒を除去し、褐色無定型固体4.3ｇ（84％）を得た。 mp 80〜88℃１ H-NMR（CDCl3）δ 7.63 (1H, br s), 7.60~7.38 (5H,
m), 7.23 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J=1.8,
8.8 Hz), 5.56 (2H, br s), 2.45 (3H, s) 工程３：N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1
H−インドール−3−イル]カルバミン酸エチル 標題化合物を実施例１工程３記載の手法に従い、3−ア
ミノ−6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イ
ンドール（工程２）およびエチル・クロロホルメートか
ら調製した。 mp 154〜157℃１ H-NMR（CDCl3）δ 9.20 (1H, br s), 8.29 (1H, br
s), 8.22 (1H, d, J=8.8Hz), 7.61~7.53 (2H, m), 7.45
~7.39 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.08(1H, d
d, J=8.8, 1.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.46 (3
H, s), 1.33 (3H,t, J=7.0 Hz)
【０１１１】実施例４ N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イン
ドール−3−イル]カルバミン酸エチル 工程１：3−アミノ−6−クロロ−2−(3−クロロベンゾ
イル)−1H−インドール−1−カルボン酸エチル 標題化合物を実施例１工程２記載の手法に従い、4−ク
ロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニトリ
ル（実施例１、工程１）および2−ブロモ−3’−クロロ
アセトフェノン（木原、樫本、および小林、Tetrahedro
n、1992、48、67〜78）から調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.25 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.74 (1
H, dd, J=1.5, 2.2 Hz),7.58 (1H, dt, J=1.5, 7.7 H
z), 7.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47~7.43 (1H, m), 7.3
7 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz),
5.86 (2H, br s),3.84 (2H, q, J=7.0 Hz), 0.93 (3H,
t, J=7.0 Hz) 工程２：3−アミノ−6−クロロ−2−(3−クロロベンゾ
イル)−1H−インドール 標題化合物を実施例３工程２記載の手法に従い、3−ア
ミノ−6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イ
ンドール−1−カルボン酸エチル（工程１）から調製し
た。 Mmp 99〜102℃１ H-NMR（CDCl3）δ 7.78 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.68 (1
H, ddd, J=1.5, 1.8, 7.3 Hz), 7.55~7.44 (4H, m), 7.
25 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J=1.8, 8.8 H
z), 5.68 (2H, br s) 工程３：N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1
H−インドール−3−イル]カルバミン酸エチル 標題化合物を実施例１工程３記載の手法に従い、3−ア
ミノ−6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イ
ンドール（工程２）およびエチル・クロロホルメートか
ら調製した。 mp 188〜189℃１ H-NMR（CDCl3）δ 9.08 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J
=8.8 Hz), 8.16 (1H, brs), 7.78 (1H, t, J=1.8 Hz),
7.70~7.57 (2H, m), 7.50 (1H, t, J=7.7 Hz),7.32 (1
H, d, J=1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.8, 9.2 Hz), 4.2
5 (2H, q, J=7.0Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz)
【０１１２】実施例５ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)尿素 工程１：3−アミノ−2−ベンゾイル−6−クロロインド
ール 標題化合物を実施例３工程２記載の手法に従い、3−ア
ミノ−2−ベンゾイル−6−クロロ−1Ｈ−インドール−1
−カルボン酸エチル（実施例１、工程２）から調製し
た。 mp 128〜130℃１ H-NMR（CDCl3）δ 7.85~7.76 (2H, m), 7.64 (1H, br
s), 7.59~7.49 (4H, m), 7.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.
02 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 5.60 (2H, br s) 工程２：N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドー
ル−3−イル)尿素 3−アミノ−2−ベンゾイル−6−クロロインドール（工
程１、60mg、0.21 mmol）を酢酸（10ml）に溶かした溶
液にシアン酸ナトリウム（14mg、0.21 mmol）を加え、
その混合物を90℃で1.5時間攪拌した。冷却後、該混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）に注ぎ、酢酸エチ
ル（40ml × ２）で抽出し、乾燥（MgSO4）後濃縮し
た。残渣固形物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ
ーによりヘキサン/酢酸エチル（1/１）で溶出精製し、
標題化合物10mg（15％）を黄色固体として得た。 mp 196〜200℃ IR (KBr)ν 1660, 1620, 1570, 1540, 1500, 1320, 123
0, 920 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 9.12 (1H, br s), 8.22 (1H, m),
7.88~7.50 (6H, m), 7.40~ 7.28 (2H, m), 5.38 (2H, b
r s)
【０１１３】実施例６ N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
ドール−3−イル]尿素 標題化合物を実施例５工程２記載の手法に従い、3−ア
ミノ−6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イ
ンドール（実施例３、工程２）から調製した。 mp＞280℃１ H-NMR（CDCl3）δ 9.84 (1H, br s), 8.96 (1H, s),
8.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69~ 7.61 (2H, m), 7.45~
7.36 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 5.29
(2H, br s), 2.58 (3H, s)
【０１１４】実施例７ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−N’−エチル尿素 3−アミノ−2−ベンゾイル−6−クロロ−1Ｈ−インドー
ル−1−カルボン酸エチル（実施例１の工程２、500mg、
1.46 mmol）をジクロロメタン（20ml）およびピリジン
（1.0ml）に溶かした溶液にフェニル・クロロホルメー
ト（250mg、1.6mmol）を加え、その混合物を室温で１時
間攪拌した。該混合物を2N HCl水（10ml）に注ぎ、ジク
ロロメタン（30ml × ２）で抽出し、乾燥（MgSO4）後
濃縮、650mgの黄色無定型固体を得た。これらの固体を
ピリジン（20ml）に溶解し、次いで、エチルアミン（70
％水溶液、0.56ml、7.0 mmol）を加えた。室温で30分間
攪拌後、混合物を水（30ml）に注加し、ジクロロメタン
（30ml × ２）で抽出した。有機抽出物を2N HCl水（50
ml）および食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）後
濃縮した。残渣固形物をフラッシュ・カラムクロマトグ
ラフィーによりヘキサン/酢酸エチル（３/２）で溶出精
製し、黄色固形物を得た。酢酸エチル/へキサンから再
結晶して、標題化合物160mg（33％）を黄色固形物とし
て得た。 mp 222〜235℃ IR (KBr)ν 1620, 1570, 1540, 1450, 1320, 1255, 123
0 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 9.33 (1H, br s), 8.27 (1H, d, J
=8.8 Hz), 8.19 (1H, brs), 7.83~7.73 (2H, m), 7.67~
7.52 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.07(1H, dd,
J=8.8, 1.8 Hz), 4.93 (1H, br s), 3.42~3.26 (2H,
m), 1.20 (3H, t, J=7.3 Hz)
【０１１５】実施例８ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−N’−メチル尿素標題化合物を実施例７記載の手
法に従い調製した。ただし、エチルアミンの代りにメチ
ルアミン（40％水溶液）を用いた。 mp 270〜275℃ IR (KBr)ν 1660, 1620, 1570, 1540, 1500, 1320, 123
0, 920 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.28 (1H, br s), 9.28 (1H, br
s), 8.20~8.10 (1H, m),7.91~ 7.80 (2H, m), 7.67~7.4
8 (3H, m), 7.43~7.33 (1H, m), 7.04~6.95 (1H, m),
6.13 (1H, br s), 2.85 (3H, s)
【０１１６】実施例９ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−N’−プロピル尿素 標題化合物を実施例７記載の手法に従い調製した。ただ
し、エチルアミンの代りにプロピルアミンを用いた。 mp 234〜236℃ IR (KBr)ν 1630, 1565, 1450, 1320, 1255, 1230 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 9.68 (1H, br s), 9.23 (1H, br
s), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 7.88~7.79 (2H, m), 7.64
~7.48 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.01(1H, d
d, J=8.8, 1.8 Hz), 5.66 (1H, br s), 3.30~3.15 (2H,
m), 1.68~1.50 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz)
【０１１７】実施例１０ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−N’−イソブチル尿素 標題化合物を実施例７記載の手法に従い調製した。ただ
し、エチルアミンの代りにイソブチルアミンを用いた。 mp 235〜238℃ IR (KBr)ν 1630, 1560, 1320, 1255, 1230, 1060, 98
0, 930 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.02 (1H, br s), 9.23 (1H, br
s), 8.28~8.10 (1H, m),7.92~7.87 (2H, m), 7.70~7.47
(3H, m), 7.35 (1H, s), 7.10~6.94 (1H, m),6.02 (1
H, br s), 3.20~3.00 (2H, m), 1.91~1.71 (1H, m), 0.
95 (6H, d, J=6.6 Hz)
【０１１８】実施例１１ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−N’−(2−メトキシエチル)尿素 標題化合物を実施例７記載の手法に従い調製した。ただ
し、エチルアミンの代りに２−メトキシエチルアミンを
用いた。 mp 208〜212℃ IR (KBr)ν 1630, 1565, 1450, 1320, 1250, 1100, 985
cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 9.29 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J
=8.8 Hz), 8.16 (1H, brs), 7.81~7.75 (2H, m), 7.64~
7.51 (3H, m), 7.26 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J=8.8,
1.8 Hz), 5.29 (1H, br s), 3.59~3.46 (4H, m), 3.38
(3H, s)
【０１１９】実施例１２ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−4−モルホリンカルボキシアミド 標題化合物を実施例７記載の手法に従い調製した。ただ
し、エチルアミンの代りにモルホリンを用いた。 mp 168〜170℃ IR (KBr)ν 1630, 1580, 1540, 1480, 1320, 1250, 112
0 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.27 (1H, br s), 8.37 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.06 (1H, br s), 7.82~7.75 (2H, m), 7.7
0~7.52 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.09(1H, d
d, J=8.8, 1.8 Hz), 3.82~3.75 (4H, m), 3.68~3.58 (4
H, m) 実施例１３ N’−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イ
ンドール−3−イル]−N,N−ジメチル尿素 標題化合物を実施例７記載の手法に従い、3−アミノ−6
−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール
−1−カルボン酸エチル（実施例４、工程１）およびジ
メチルアミンから調製した。 mp 214〜21℃１ H-NMR（CDCl3）δ 10.02 (1H, br s), 8.37 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.05 (1H, br s), 7.78 (1H, t, J=1.8 H
z), 7.68 (1H, dt, J=1.5, 1.5, 7.3 Hz), 7.59 (1H, d
dd, J=1.5, 1.8, 8.1 Hz), 7.47 (1H, t, J=7.7 Hz),
7.24 (1H, d, J=1.8Hz), 7.06 (1H, dd, J=1.8, 9.2 H
z), 3.14 (6H, s)
【０１２０】実施例１４ N’−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イ
ンドール−3−イル]−N−ヒドロキシ−N−メチル尿素 標題化合物を実施例７記載の手法に従い、3−アミノ−6
−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール
−1−カルボン酸エチル（実施例４、工程１）およびN−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から調製した。 mp 205〜206℃１ H-NMR（CDCl3 + 3滴のDMSO-d6）δ 10.47 (2H, br
s), 9.63 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (1
H, br s), 7.73 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.56 (1H, d,J=8.
1 Hz), 7.48 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J=1.
5, 7.7 Hz), 3.27 (3H, s)
【０１２１】実施例１５ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−N’−イソプロピル尿素 3−アミノ−2−ベンゾイル−6−クロロ−1Ｈ−インドー
ル−1−カルボン酸エチル（実施例３の工程２、3500m
g、1.4 mmol）をジクロロメタン（20ml）およびピリジ
ン（1.0ml）に溶かした溶液に、フェニル・クロロホル
メート（250mg、1.6 mmol）を加え、この混合物を室温
で1時間攪拌した。該混合物を2N HCl水（10ml）に注
ぎ、ジクロロメタン（30ml × ２）で抽出した。抽出物
を乾燥（MgSO4）後濃縮し、550mgの黄色無定型固体を得
た。これらの固体をピリジン（20ml）に溶解し、次い
で、イソプロピルアミン（0.5 ml、5.9 mmol）を室温で
加えた。1時間攪拌後、混合物を2N HCl水（50ml）に注
ぎ、ジクロロメタン（30ml × ２）で抽出した。併合し
た抽出物を乾燥（MgSO4）後濃縮した。得られる無定型
固形物をエタノールに溶かし、2N KOH水（5 ml）を室温
で加えた。1時間攪拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチル
（50ml × ２）で抽出した。併合した抽出物を乾燥（Mg
SO4）後濃縮した。残渣の黄色無定型固体をフラッシュ
・クロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル（２/
１）で溶出精製し、黄色固形物を得た。酢酸エチル/へ
キサンから再結晶して、標題化合物210mg（50％）を黄
色固形物として得た。 mp 265〜266℃ IR (KBr)ν 1620, 1560, 1325, 1255, 1225, 990, 920
cm-1 １ H-NMR（DMSO-d6）δ 11.34 (1H, br s), 8.82 (1H, b
r s), 7.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84~7.76 (2H, m),
7.68~7.52 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.03 (1
H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=7.3 Hz), 3.8
0~3.62 (1H, m), 1.03 (6H, d, J=6.6 Hz)
【０１２２】実施例１６ N’−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3
−イル)−N,N−ジメチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い調製した。た
だし、イソプロピルアミンの代りにジメチルアミン塩酸
塩を用いた。 mp 222〜223℃ IR (KBr)ν 1660, 1580, 1540, 1500, 1360, 1320, 126
0, 1020, 920 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.09 (1H, br s), 8.40 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.01 (1H, br s), 7.86~7.77 (2H, m), 7.6
8~7.52 (3H, m), 7.25 (1H, d, J=1.Hz), 7.06 (1H, d
d, 8.8, 1.8 Hz), 3.14 (6H, s)
【０１２３】実施例１７ N’−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3
−イル)−N,N−ジエチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い調製した。た
だし、イソプロピルアミンの代りにジエチルアミンを用
いた。 mp 196〜198℃ IR (KBr)ν 1640, 1580, 1480, 1340, 1260, 1020 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.11 (1H, br s), 8.40 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.00 (1H, br s), 7.81~7.74 (2H, m), 7.6
6~7.52 (3H, m), 7.23 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.06(1H, d
d, 8.8, 1.8 Hz), 3.50 (4H, q, J=7.3 Hz), 3.14 (6H,
t, J=7.3 Hz)
【０１２４】実施例１８ N’−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3
−イル)−N−エチル−N−メチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い調製した。た
だし、イソプロピルアミンの代りにN−エチルメチルア
ミンを用いた。 mp 159〜161℃ IR (KBr)ν 1650, 1620, 1580, 1540, 1480, 1320, 125
5, 1020 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.08 (1H, br s), 8.39 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.05 (1H, br s), 7.85~7.78 (2H, m), 7.6
7~7.52 (3H, m), 7.23 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.05(1H, d
d, J=8.8, 1.8 Hz), 3.51 (4H, q, J=7.0 Hz), 3.12 (3
H, s), 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz)
【０１２５】実施例１９ N’−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3
−イル)−N−メチル−N−プロピル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い調製した。た
だし、イソプロピルアミンの代りにN−メチルプロピル
アミンを用いた。 mp 168〜171℃ IR (KBr)ν 1650, 1620, 1580, 1540, 1480, 1320, 125
5, 1020 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.08 (1H, br s), 8.38 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.06 (1H, br s), 7.85~7.75 (2H, m), 7.6
6~7.49 (3H, m), 7.23 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.05(1H, d
d, J=8.8, 1.8 Hz), 3,42 (2H, t, J=7.Hz), 3.13 (3H,
s), 1.82~1.68(2H, m), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz)
【０１２６】実施例２０ N’−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3
−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い調製した。た
だし、イソプロピルアミンの代りにN−(2−メトキシエ
チル)メチルアミンを用いた。 mp 66〜72℃ IR (KBr)ν 1650, 1580, 1535, 1480, 1340, 1255, 112
0, 1010, 920 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 9.91 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J
=8.8 Hz), 8.10 (1H, brs), 7.86~7.77 (2H, m), 7.67~
7.50 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.05(1H, dd,
8.8, 1.8 Hz), 3.62 (4H, s), 3.41 (3H, s), 3.17 (3
H, s) 実施例２１ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−4−メチル−1−ピペラジンカルボキシアミド 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い調製した。た
だし、イソプロピルアミンの代りに1−メチルピペラジ
ン二塩酸塩を用いた。 mp 168〜170℃ IR (KBr)ν 1630, 1580, 1540, 1480, 1320, 1260 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.22 (1H, br s), 8.36 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.09 (1H, br s), 7.82~7.73 (2H, m), 7.6
8~7.50 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.06(1H, d
d, 8.8, 1.8 Hz), 3.70~3.60 (4H, m), 2.52~2.42 (4H,
m), 2.35 (3H,s)
【０１２７】 実施例２２N’−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−イン
ドール−3−イル)−N−ヒドロキシ−N−メチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い調製した。た
だし、イソプロピルアミンの代りにN−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩を用いた。 mp 208〜214℃ IR (KBr)ν 1610, 1565, 1500, 1460, 1330, 1225, 117
0, 920 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.51 (1H, br s), 9.34 (1H, br
s), 9.21 (1H, s), 8.37(1H, d, J=8.8 Hz), 7.88~7.80
(2H, m), 7.65~7.50 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=1.8 H
z), 7.04 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 3.28 (3H, s) 実施例２３ N’−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3
−イル)−N−メトキシ−N−メチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い調製した。た
だし、イソプロピルアミンの代りにN,O−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩を用いた。 mp 180〜182℃１ H-NMR（CDCl3）δ 10.46 (1H, br s), 8.39 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.16 (1H, br s), 7.84~7.77 (2H, m), 7.6
8~7.52 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.09(1H, d
d, J= 8.8, 1.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.24 (3H, s)
【０１２８】実施例２４ N’−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イ
ンドール−3−イル]−N,N−ジメチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い、3−アミノ
−6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インド
ール−1−カルボン酸エチル（実施例３、工程１）およ
びジメチルアミンから調製した。 Mmp 198〜200℃１ H-NMR（CDCl3）δ 10.05 (1H, br s), 8.36 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.14 (1H, br s), 7.62~7.53 (2H, m), 7.4
6~7.38 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.04(1H, d
d, J=8.8, 1.8 Hz), 3.12 (6H, s), 2.45 (3H, s)
【０１２９】実施例２５ N’−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イ
ンドール−3−イル]−N−ヒドロキシ−N−メチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い、3−アミノ
−6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インド
ール−1−カルボン酸エチル（実施例３、工程１）およ
びN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から調製した。 Mmp 212〜215℃１ H-NMR（CDCl3）δ 10.50 (1H, br s), 9.78 (1H, br
s), 9.43 (1H, br s), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70~
7.60 (2H, m), 7.50~7.30 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J=
8.8, 1.8 Hz), 3.27 (3H, s), 2.45 (3H, s)
【０１３０】実施例２６ N’−[6−クロロ−2−(シクロヘキシルカルボニル)−1H
−インドール−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル尿素 工程１：3−アミノ−6−クロロ−2−(シクロヘキシルカ
ルボニル)−1H−インドール−1−カルボン酸エチル 標題化合物を実施例１の工程２記載の手法に従い、4−
クロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニト
リル（実施例１、工程１）および２−ブロモアセチルシ
クロヘキサン（ロットフィールド、シャード（Lotfiel
d, Schaad）、J. Am. Chem. Soc.、1954、76、35）から
調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.14 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.45 (1
H, d, J=8.4 Hz), 7.26(1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 5.66
(2H, br), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.95~2.72 (1H,
m), 2.00~1.10 (13H, m) 工程２：N’−[6−クロロ−2−(シクロヘキシルカルボ
ニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシ−N−
メチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い、3−アミノ
−6−クロロ−2−(シクロヘキシルカルボニル)−1H−イ
ンドール−1−カルボン酸エチルおよびN,O−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩から調製した。 mp 208〜210℃ IR (KBr)ν 3238, 2928, 1657, 1645, 1582, 1547, 149
1, 1350 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.17 (1H, br s), 8.51 (1H, br
s), 8.23 (1H, d, J=8.9Hz), 7.25 (1H, dd, J=0.7, 1.
8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=1.8, 8.9 Hz), 3.89 (3H, s),
3.25 (3H, s), 2.93 (1H, tt, J=3.1, 11.5 Hz), 1.93
~1.24 (10H, m)
【０１３１】実施例２７ N’−[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−2−フロ
イル)−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシ−N−
メチル尿素 工程１：3−アセトキシメチル−2−(ブロモアセチル)フ
ラン 3−アセトキシメチル−2−アセチルフラン（1.7ｇ、9.3
mmol、Acta ChemicaScanndinavia、1990、44、916に記
載の手法に従い調製）を酢酸（30ml）に溶かした。この
溶液にピリジニウム・トリブロミド（3.3ｇ、10.2 mmo
l）を加え、得られる混合物を室温で3時間攪拌した。該
混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水で塩
基性とした。この混合物を酢酸エチル（100ml）で抽出
した。有機抽出物を食塩水（100ml）で洗浄し、乾燥（M
gSO4）し、濃縮、標題化合物2.3ｇ（95％）を得た。１ H-NMR（CDCl3）δ 7.54 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.65 (1
H, d, J=1.6 Hz), 5.38(2H, s), 4.37 (2H, s), 2.09
(3H, s) 工程２：2−[3−（アセトキシメチル）−2−フロイル]
−3−アミノ−6−クロロ−1H−インドール−1−カルボ
ン酸エチル 標題化合物を実施例１の工程２記載の手法に従い、4−
クロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニト
リル（実施例１、工程１）および3−アセトキシメチル
−2−(ブロモアセチル)フラン（工程１）から調製し
た。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.27 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.51 (1
H, dd, J=8.2 Hz), 7.43(1H, d, J=1.6 Hz), 7.27 (1H,
dd, J=2.0, 8.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=1.6 Hz), 5.50
(2H, s), 4.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.14 (3H, s), 1.0
3 (3H, t, J=7.1Hz)。NHのシグナルは観察されなかっ
た。 工程３：N’−[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−
2−フロイル)−1H−インドール−3−イル]−N−メトキ
シ−N−メチル尿素 標題化合物を実施例１５（工程２）記載の手法に従い、
2−[3−（アセトキシメチル）−2−フロイル]−3−アミ
ノ−6−クロロ−1H−インドール−1−カルボン酸エチル
およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から調
製した。 mp 221〜222℃ IR (KBr)ν 3329, 1663, 1576, 1545, 1491, 1475, 141
2, 1352, 1263, 1056, 999, 972, 897, 775 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 11.22 (1H, br s), 9.40 (1H, br
s), 8.57 (1H, d, J=8.6Hz), 7.69 (1H, d, J=1.3 Hz),
7.36 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.0, 8.9
Hz), 6.66 (1H, d, J=1.5 Hz), 4.81 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 3.28 (3H, s)。OH基にもとづくシグナルは観察
されなかった。
【０１３２】実施例２８ N’−[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−2−フロ
イル)−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い、2−[3−
（アセトキシメチル）−2−フロイル]−3−アミノ−6−
クロロ−1H−インドール−1−カルボン酸エチル（実施
例２７、工程２）およびジメチルアミンから調製した。 mp 238℃（分解） IR (KBr)ν 3335, 3126, 2937, 1645, 1618, 1557, 156
4, 1543, 1483, 1414, 1344, 1259, 1190, 1059, 991 c
m-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 11.36 (1H, br s), 10.06 (1H, br
s), 8.19 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.8 H
z), 7.55 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=1.8,
8.9 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 5.30 (1H, br s),
4.81 (2H, br s), 3.02 (6H, s)
【０１３３】実施例２９ N’−[6−クロロ−2−[(4−メチル−2−ピリジニル)カ
ルボニル]−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシ−
N−メチル尿素 工程１：3−アミノ−6−クロロ−2−[(4−メチル−2−
ピリジニル)カルボニル]−1H−インドール−1−カルボ
ン酸エチル 標題化合物を実施例１の工程２記載の手法に従い、4−
クロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニト
リル（実施例１、工程１）および2−ブロモアセチル−4
−メチルピリジン臭素酸塩（ケイス（F. H. Case）ら、
J. Am. Chem. Soc.、1956、78、5842）から調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.46 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.22 (1
H, d, J=1.8 Hz), 7.89(1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.4 H
z), 7.24 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.20 (1H,br d, J
=4.8 Hz), 5.97 (2H, br s), 3.80 (2H, q, J=7.0 Hz),
2.46 (3H, s),0.90 (3H, t, J=7.0 Hz) 工程２：3−アミノ−6−クロロ−2−[(4−メチル−2−
ピリジニル)カルボニル]−1H−インドール 標題化合物を実施例３の工程２記載の手法に従い、3−
アミノ−6−クロロ−2−[(4−メチル−2−ピリジニル)
カルボニル]−1H−インドール−1−カルボン酸エチル
（工程１）から調製した。 mp 195〜196℃１ H-NMR（DMSO-d6）δ 11.11 (1H, br s), 8.59 (1H,
d, J=5.1 Hz), 8.17 (1H,s), 7.52 (1H, d, J=8.8 Hz),
7.33 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.29 (1H, d, J=4.8Hz), 6.
96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 6.03 (2H, br s), 2.48
(3H, s) 工程３：N’−[6−クロロ−2−[(4−メチル−2−ピリジ
ニル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]−N−メ
トキシ−N−メチル尿素 3−アミノ−6−クロロ−2−[(4−メチル−2−ピリジニ
ル)カルボニル]−1H−インドール（工程２、400mg、1.4
0 mmol）をジクロロメタン（40ml）に溶かした溶液に、
ピリジン（0.55ml）およびフェニル・クロロホルメート
（0.26ml、2.10mmol）を室温で添加した。0.5時間攪拌
後、MeOH（１ ml）を加え、次いで、得られる混合物を
濃縮した。残渣を酢酸エチル（200ml）で希釈し、2N HC
l（50ml× ２）および飽和炭酸水素ナトリウム水（50m
l）で洗浄、乾燥（MgSO4）した。有機層を濃縮して結晶
性残渣726mgを得た。残渣をピリジン（10ml）に溶解
し、次いで、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（571mg、7.01mmol）を室温で加えた。混合物を１１０
℃で６時間加熱、濃縮した。残渣を酢酸エチル（200m
l）で希釈し、水（30ml × ３）で洗浄、乾燥（MgSO4）
した。溶媒を除去後、残渣固形物を酢酸エチルから再結
晶して、標題化合物303mg（58％）を黄色固体として得
た。 mp 199〜200℃ IR (KBr)ν 3271, 1699, 1614, 1591, 1574, 1545, 148
7, 1350, 1205 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 11.93 (1H, br s), 11.31 (1H, br
s), 8.62 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.57 (1H, d, J=9.2 H
z), 8.21 (1H, t, J=0.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J=0.5,
1.8 Hz), 7.35 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=1.8, 9.1 H
z), 3.96 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.49 (3H, s)
【０１３４】実施例３０ N’−[6−クロロ−2−[(4−クロロ−2−ピリジニル)カ
ルボニル]−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシ−
N−メチル尿素 工程１：3−アミノ−6−クロロ−2−[(4−クロロ−2−
ピリジニル)カルボニル]−1H−インドール−1−カルボ
ン酸エチル 標題化合物を実施例１工程２記載の手法に従い、4−ク
ロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニトリ
ル（実施例１、工程１）および2−(ブロモアセチル)−4
−クロロピリジン臭素酸塩＊から調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.50 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.20 (1
H, d, J=1.8 Hz), 8.06(1H, d, J=2.6 Hz), 7.52 (1H,
d, J=8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.8, 5.1 Hz),7.25 (1
H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 6.06 (2H, br s), 3.86 (2H,
q, J=7.0 Hz),0.96 (3H, t, J=7.0 Hz)＊ 2−(ブロモアセチル)−4−クロロピリジン臭素酸塩は
以下のように調製した；4−クロロ−2−ピリジンカルボ
ニトリル：4−クロロピリジン−N−オキシド（5.00ｇ、
38.6 mmol）およびトリメチルシリルシアニド（4.84
ｇ、46.3 mmol）をジクロロメタン（60ml）中混合した
混合物を０℃に冷却し、これに塩化N,N−ジメチルカル
バモイル（3.8ml、40.5 mmol）を滴下した。この混合物
を外界温度まで昇温させ、１６時間攪拌した。混合物を
０℃に冷却し、30％ K2CO3水溶液（100ml）を加えた。
粗生成物をジクロロメタン（100ml × ２）で抽出し、
該有機抽出物を乾燥（MgSO4）、蒸発して4−クロロ−2
−ピリジンカルボニトリル（5.35ｇ、100％）を得た。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.63 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.72 (1
H, d, J=2.6 Hz), 7.55(1H, dd, J=1.8, 5.1 Hz) 2−アセチル−4−クロロピリジン：4−クロロ−2−ピリ
ジンカルボニトリル（5.35ｇ、34.6 mmol）をベンゼン
（50ml）およびエーテル（50ml）に溶かした溶液を０℃
に冷却し、これに２M MeMgI/エーテル溶液（23ml、46.3
mmol）を２０分にわたり滴下した。0.5時間後、この混
合物を外界温度まで昇温させ、2時間攪拌を続けた。混
合物を０℃に冷却し、２M HCl水（100ml）を加えた。該
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水（〜80ml）で塩基性
とし、有機層を分離し、乾燥（MgSO 4）した。溶媒除去
後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより酢酸
エチル/ヘキサン（１：５）で溶出精製し、2−アセチル
−4’−クロロピリジン3.60ｇ（60％）を得た。１ H-NMR（DMSO-d6）δ 8.59 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.04
(1H, d, J=1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.8, 5.1 Hz),
2.72 (3H, s) 2−(ブロモアセチル)−４−クロロピリジン臭化水素酸
塩：2−(ブロモアセチル)−４−クロロピリジン臭化水
素酸塩を、マッケニス、ターンブル、ボウマンおよびタ
マキ（H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowm
an, and E. Tamaki,J. Org. Chem., 1963, 28, 383-387
S）の方法に従い、2−アセチル−4−クロロピリジンか
ら調製した。１ H-NMR（DMSO-d6）δ 8.74 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.05
(1H, d, J=1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J=2.2, 5.5 Hz),
5.02 (2H, s) 工程２：3−アミノ−6−クロロ−2−[(4−クロロ−2−
ピリジニル)カルボニル]−1H−インドール 標題化合物を実施例３工程２記載の手法に従い、3−ア
ミノ−6−クロロ−2−[(4−クロロ−2−ピリジニル)カ
ルボニル]−1H−インドール−1−カルボン酸エチル（工
程１）から調製した。 mp 234〜235℃１ H-NMR（DMSO-d6）δ 10.94 (1H, br s), 8.78 (1H,
d, J=5.5 Hz), 8.14 (1H,d, J=2.2 Hz), 7.92 (1H, d,
J=8.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 7.51 (1H,
d, J=1.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz) 工程３：N’−[6−クロロ−2−[(4−クロロ−2−ピリジ
ニル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]−N−メ
トキシ−N−メチル尿素 標題化合物を実施例２９工程３記載の手法に従い、3−
アミノ−6−クロロ−2−[(4−クロロ−2−ピリジニル)
カルボニル]−1H−インドール（工程２）から調製し
た。 mp 228〜229℃ IR (KBr)ν 3317, 1697, 1605, 1578, 1545, 1493, 134
8, 1313, 1236, 775, 742 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 11.61 (1H, br s), 11.32 (1H, br
s), 8.68 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.9 H
z), 8.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.1,
5.3 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=
2.0, 9.1 Hz), 3.96(3H, s), 3.29 (3H, s)
【０１３５】実施例３１ N’−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イ
ンドール−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル尿素 標題化合物を実施例２９工程３記載の手法に従い、3−
アミノ−6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−
インドール（実施例４、工程２）から調製した。 mp 167〜169℃ IR (KBr)ν 3231, 1668, 1616, 1576, 1541, 1485, 134
8, 1312, 1240, 920, 748 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 10.35 (1H, br s), 8.37 (1H, d,
J=8.9 Hz), 8.19 (1H, br s), 7.78 (1H, br s), 7.68
(1H, br d, J=7.6 Hz), 7.58 (1H, br d, J=8.7Hz), 7.
49 (1H, dd, J=7.6, 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J=1.3 H
z), 7.09 (1H, dd,J=1.8, 8.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.2
3 (3H, s)
【０１３６】実施例３２ N’−[6−クロロ−2−[(4−メトキシ−2−ピリジニル)
カルボニル]−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシ
−N−メチル尿素 工程１：3−アミノ−6−クロロ−2−[(4−メトキシ−2
−ピリジニル)カルボニル]−1H−インドール−1−カル
ボン酸エチル 標題化合物を実施例１工程２記載の手法に従い、4−ク
ロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニトリ
ル（実施例１、工程１）および2−(ブロモアセチル)−4
−メトキシピリジン臭素酸塩＊から調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.42 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.22 (1
H, d, J=1.8 Hz), 7.61(1H, d, J=2.9 Hz), 7.51 (1H,
d, J=8.4 Hz), 7.27~7.23 (1H, m), 6.89 (1H,dd, J=2.
6, 5.9 Hz), 5.96 (2H, br s), 3.95 (3H, s), 3.84 (2
H, q, J=7.0 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.0 Hz)＊ 2−(ブロモアセチル)−4−メトキシピリジン臭素酸塩
は以下のように調製した；4−メトキシ−2−ピリジンカ
ルボニトリル：標題化合物は4−クロロ−2−ピリジンカ
ルボニトリルの調製について記載した手法を用い、4−
メトキシピリジン−N−オキシドから調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.51 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.22 (1
H, d, J=2.6 Hz), 7.01(1H, dd, J=2.5, 5.9 Hz), 3.91
(3H, s) 2−アセチル−4−メトキシピリジン：標題化合物は2−
アセチル−4−クロロピリジンの調製について記載した
手法を用い、4−メトキシ−2−ピリジンカルボニトリル
から調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.49 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.58 (1
H, d, J=2.6 Hz), 6.98(1H, dd, J=2.6, 5.5 Hz), 3.91
(3H, s), 2.72 (3H, s) 2−(ブロモアセチル)−4−メトキシピリジン臭素酸塩：
標題化合物はマッケニス、ターンブル、ボウマンおよび
タマキ（H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E.R. Bow
man, and E. Tamaki, J. Org. Chem., 1963, 28, 383-3
87S）の方法に従い、2−アセチル−4−メトキシピリジ
ンから調製した。１ H-NMR（DMSO-d6）δ 8.61 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.66
(1H, d, J=2.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.6, 5.9 Hz),
5.03 (2H, s), 3.97 (3H, s) 工程２：N’−[6−クロロ−2−[(4−メトキシ−2−ピリ
ジニル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]−N−
メトキシ−N−メチル尿素 標題化合物を実施例１５記載の手法に従い、3−アミノ
−6−クロロ−1−エトキシカルボニル−2−[(4−メトキ
シ−2−ピリジニル)カルボニル]−1H−インドール−1−
カルボン酸エチル（工程１）およびN,O−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩から調製した。 mp 184〜185℃ IR (KBr)ν 3258, 1680, 1589, 1566, 1537, 1481, 135
2, 1308, 1217, 1157, 1126, 1024 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 12.01 (1H, br s), 11.29 (1H, br
s), 8.54~8.57 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.
38 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.00~7.05 (2H, m), 3.97 (3H,
s), 3.96 (3H, s), 3.29 (3H, s)
【０１３７】実施例３３ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)メタンスルホンアミド 3−アミノ−2−ベンゾイル−6−クロロ−1Ｈ−インドー
ル−1−カルボン酸エチル（実施例１の工程２、200mg、
0.58 mmol）をピリジン（５ml）に溶かした溶液に塩化
メタンスルホニル（0.07ml、0.87 mmol）を加えた。７
２時間攪拌後、混合物を水（100ml）に注ぎ、ジエチル
エーテル（100ml）で抽出した。有機抽出液を10％クエ
ン酸水（50ml）、水（50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水（50 ml）水（50ml）および食塩水（50ml）で順次洗
浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒除去後、残渣（287mg）
をDMF（5ml）に溶解し、LiＩ（362mg、2.7 mmol）を加
えた。混合物を１２０℃に5時間加熱し、冷却後、水（1
00ml）とジエチルエーテル（100ml）に振り分けた。有
機層を分取し、水（100ml）、食塩水（100ml）で洗浄、
乾燥（MgSO4）した。溶媒除去後、残渣をフラッシュ・
クロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン（１：
４）で溶出精製し、標題化合物（59mg、29％）を黄色固
体として得た。 mp 215〜218℃ IR (KBr)ν 1640, 1520, 1340, 1150 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 11.13 (1H, s), 8.91 (1H, s), 7.
99 (1H, d, J=8.8 Hz),7.94~7.84 (2H, m), 7.72~7.52
(3H, m), 7.48 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.12 (1H,dd, J=1.
5, 8.8 Hz), 2.87 (3H, s)
【０１３８】実施例３４ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)プロパンスルホンアミド 標題化合物を実施例３３記載の手法に従い、3−アミノ
−2−ベンゾイル−6−クロロ−1Ｈ−インドール−1−カ
ルボン酸エチル（実施例１の工程２）および塩化1−プ
ロパンスルホニルから調製した。 mp 164〜167℃ IR (KBr)ν 1620, 1510, 1340, 1320, 1240, 1145 cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 8.94 (1H, br s), 8.31 (1H, br
s), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 7.88~7.76 (2H, m), 7.73
~7.52 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.18(1H, d
d, J=8.8, 1.8 Hz), 3.10~2.98 (2H, m), 1.90~1.72 (2
H, m), 0.94 (3H,t, J=7.7 Hz)
【０１３９】実施例３５ N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド 標題化合物を実施例３３記載の手法に従い、3−アミノ
−2−ベンゾイル−6−クロロ−1Ｈ−インドール−1−カ
ルボン酸エチル（実施例１の工程２）および塩化p−ト
ルエンスルホニルから調製した。 mp 223〜225℃１ H-NMR（CDCl3）δ 8.68 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.
4 Hz), 8.09 (1H, br s), 7.68~ 7.38 (7H, m), 7.28
(1H, d, J=1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz),
7.00 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.19 (3H, s) IR (KBr)ν 1640, 1600, 1520, 1340, 1320, 1240, 116
0, 1090 cm-1
【０１４０】実施例３６ N−[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−イ
ンドール−3−イル]メタンスルホンアミド 標題化合物を実施例３３記載の手法に従い、3−アミノ
−6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1Ｈ−インド
ール−1−カルボン酸エチル（実施例３の工程１）およ
び塩化メタンスルホニルから調製した。 mp 164〜166℃１ H-NMR（CDCl3）δ 8.66 (1H, br s), 8.40 (1H, br
s), 8.11 (1H, d, J=8.8Hz), 7.65~7.58 (2H, m), 7.52
~7.47 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.19(1H, d
d, J=8.8, 1.8 Hz), 2.94 (3H, s), 2.48 (3H, s)
【０１４１】実施例３７ N−[6−クロロ−2−(3−ニトロベンゾイル)−1H−イン
ドール−3−イル]メタン スルホンアミド工程１：3−アミノ−6−クロロ−2−(3
−ニトロベンゾイル)−1Ｈ−インドール−1−カルボン
酸エチル 標題化合物を実施例１工程２記載の手法に従い、4−ク
ロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニトリ
ル（実施例１、工程１）および2−ブロモ−3’−ニトロ
アセトフェノンから調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.62~8.54 (1H, m), 8.38~8.28 (1
H, m), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.7
Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 7.57 (1H,d, J=
8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 6.03 (2H, b
r s), 3.88 (2H,q, J=7.0 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.0 H
z) 工程２：N−[6−クロロ−2−(3−ニトロベンゾイル)−1
H−インドール−3−イル]メタンスルホンアミド 標題化合物を実施例３３記載の手法に従い、3−アミノ
−6−クロロ−2−(3−ニトロベンゾイル)−1Ｈ−インド
ール−1−カルボン酸エチル（工程１）および塩化メタ
ンスルホニルから調製した。 mp 209〜212℃１ H-NMR（DMSO-d6）δ 9.64 (1H, br s), 8.52~8.46 (2
H, m), 8.20 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.88~7.78 (2H, m),
7.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.4,1.8 H
z), 2.69 (3H, s)
【０１４２】実施例３８ N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イン
ドール−3−イル]メタンスルホンアミド 工程１：3−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−6−クロ
ロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−1−
カルボン酸エチル 3−アミノ−6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H
−インドール−1−カルボン酸エチル（実施例４の工程
１、507mg、1.25 mmol）をジクロロメタン（15ml）に溶
かした溶液に、ピリジン（0.32ml、4.04 mmol）および
塩化メタンスルホニル（0.16ml、2.02 mmol）を加え
た。１９時間攪拌後、追加のピリジン（1.3ml、16.2 mm
ol）および塩化メタンスルホニル（0.32ml、4.04 mmo
l）を加え、混合物を１７時間還流により加熱し、次い
で、室温に冷却した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（20
0ml）と2M HCl水（100ml）間に振り分けた。有機層を分
離し、2MHCl水（100ml × ２）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（100ml × ３）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒
除去後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより
酢酸エチル/ヘキサン（１：４）で溶出精製し、標題化
合物（532mg、74％）を油状物として得た。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.30 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.80 (1
H, br s), 7.62~7.26 (5H, m), 4.14 (2H, q, J=7.0 H
z), 3.51 (6H, s), 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz) 工程２：N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1
H−インドール−3−イル]メタンスルホンアミド 3−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−6−クロロ−2−
(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−1−カルボン
酸エチル（工程１、532mg、0.998mmol）をエタノール
（15ml）に溶かし、この溶液に水酸化カリウム（395m
g、5.99mmol）水（8ml）溶液を室温で加えた。外界温度
で1時間攪拌後、混合物を約10mlに濃縮し、酢酸エチル
（150ml）と水（100ml）間に振り分けた。有機層を分取
し、水（100ml）で洗浄、乾燥（MgSO4）した。溶媒留去
して得られる結晶性残渣をエタノール/へキサンから結
晶化し、標題化合物182mg（48％）を得た。 mp 196〜197℃１ H-NMR（CDCl3）δ 8.68 (1H, br s), 8.35 (1H, s),
8.13 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.82~7.51 (4H, m), 7.39 (1
H, d, J=1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=1.8, 9.2 Hz), 2.9
8 (3H, s)
【０１４３】実施例３９ N−[2−(3−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−イン
ドール−3−イル]メタンスルホンアミド 工程１：3−アミノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−6−ク
ロロ−1H−インドール−1−カルボン酸エチル 標題化合物を実施例１工程２記載の手法に従い、4−ク
ロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニトリ
ル（実施例１、工程１）および2−ブロモ−3’−ブロモ
アセトフェノンから調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.25 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.90 (1
H, t, J=1.8 Hz), 7.64~7.59 (2H, m), 7.54 (1H, d, J
=8.4 Hz), 7.34~7.26 (2H, m), 5.87 (2H, br s), 3.84
(2H, q, J= 7.0 Hz), 0.89 (3H, t, J=7.0 Hz) 工程２：N−[2−(3−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1
H−インドール−3−イル]メタンスルホンアミド 標題化合物を実施例３８記載の手法に従い、3−アミノ
−2−(3−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インド
ール−1−カルボン酸エチル（工程１）および塩化メタ
ンスルホニルから調製した。 mp 184〜185℃１ H-NMR（CDCl3 + ２滴のDMSO-d6）δ 11.26 (1H, br
s), 9.02 (1H, br s), 8.00 (1H, t, J=1.6 Hz), 7.96
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H, dt, J=1.3, 1.3,7.7 H
z), 7.75 (1H, ddd, J=1.1, 1.8, 8.1 Hz), 7.48 (1H,
d, J=1.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.7, 8.1 Hz), 7.12
(1H, dd, J=1.8, 9.2 Hz), 2.86 (3H, s)
【０１４４】実施例４０ N−(2−ベンゾイル−6−フルオロ−1H−インドール−3
−イル)メタンスルホンアミド 工程１： 2−[(エトキシカルボニル)アミノ]−4−フル
オロベンゾニトリル 標題化合物を実施例１（方法B）工程１記載の手法に従
い、2−アミノ−4−フルオロベンゾニトリルから調製し
た。 Ttlc：Rf＝0.7（25％酢酸エチル/へキサン） 工程２：3−アミノ−2−ベンゾイル−6−フルオロ−1H
−インドール−1−カルボン酸エチル 標題化合物を実施例１工程２記載の手法に従い、2−
[(エトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロベンゾニ
トリル（工程１）および2−ブロモアセトフェノンから
調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 7.94 (1H, dd, J=2.7, 10.3 Hz),
7.76~7.72 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=5.5, 8.8 Hz),
7.51~7.39 (3H, m), 7.06 (1H, ddd, J=2.7, 8.8,10.3
Hz), 5.87 (2H, br s), 3.74 (2H, q, J=7.3 Hz), 0.84
(3H, t, J=7.3 Hz) 工程３：N−(2−ベンゾイル−6−フルオロ−1H−インド
ール−3−イル)メタンスルホンアミド 標題化合物を実施例３８記載の手法に従い、3−アミノ
−2−ベンゾイル−6−フルオロ−1H−インドール−1−
カルボン酸エチル（工程２）および塩化メタンスルホニ
ルから調製した。 mp 166〜168℃ IR (KBr)ν 3350, 3250, 1740, 1630, 1505, 1450, 133
5, 1260, 1140, 960 860cm-1 １ H-NMR（CDCl3）δ 8.76 (1H, br s), 8.39 (1H, br
s), 8.18 (1H, dd, J=5.4, 10.1 Hz), 7.86~7.82 (2H,
m), 7.69~7.58 (3H, m), 7.05~6.98 (2H, m), 2.97 (3
H, s)
【０１４５】実施例４１ N−[5−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イン
ドール−3−イル]メタンスルホンアミド 工程１：3−アミノ−5−クロロ−2−(3−クロロベンゾ
イル)−1H−インドール−1−カルボン酸エチル 標題化合物を実施例１工程２記載の手法に従い、5−ク
ロロ−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンゾニトリ
ル（ゲロッテ（K. O. Geolotte）ら、J. Heterocyclic
Chem.、1990、27、1549）および2−ブロモ−3’−クロ
ロアセトフェノン（木原（M. Kihara）ら、Tetrahedro
n、1992、48、67〜78）から調製した。１ H-NMR（CDCl3）δ 8.15 (1H, dd, J=10, 1Hz), 7.75
(1H, t, J=1.5 Hz), 7.60~ 7.43 (4H, m), 7.36 (1H,
t, J=8 Hz), 5.78 (2H, br s), 3.83 (2H, q, J=7 Hz), 0.92 (3H, t, J=7 Hz)工程２：N−[5−クロロ−2
−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]
メタンスルホンアミド 標題化合物を実施例３８記載の手法に従い、3−アミノ
−5−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1−エトキシ
カルボニル−1H−インドール（工程１）および塩化メタ
ンスルホニルから調製した。 mp 220.5〜221.2℃ IR (KBr)ν 3340, 1640, 1520, 760, 730 cm-1 １ H-NMR（CDCl3 + ２滴のDMSO-d6）δ 11.15 (1H, br
s), 8.89 (1H, s), 8.02(1H, s), 7.86 (1H, s), 7.78
(1H, d, J=8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8 Hz), 7.53(1H, t,
J=8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8 H
z), 2.86 (3H, s)
【０１４６】実施例１〜４１にて調製した化合物の化学
構造を以下の表に要約する。
【０１４７】
【化２２】
【０１４８】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 29/00 29/00 (72)発明者 内田 力 愛知県知多郡武豊町字五号地２ ファイ ザー製薬株式会社 中央研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/40 C07D 401/06 C07D 405/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 （但し、式中、 Ｒ1は水素またはＣ１〜４アルキル；Ｒ２はＣ(＝Ｌ’)
    Ｒ3 またはSO2Ｒ4；Ｙは直接の結合またはＣ１〜４アル
    キレン；ＬおよびＬ’は独立して酸素または硫黄であ
    る； Ｑは以下のものから選択される： (Ｑ-a) Ｃ１〜６アルキル、 (Ｑ-b) ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、 (Q-c) Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、
    Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立し
    て選択される１個もしくは２個の置換基により任意に置
    換されたC3〜７シクロアルキル、 (Q-d) フェニルまたはナフチルであって、該フェニルお
    よびナフチルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ
    １〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ニ
    トロ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、S(O)mＲ5、SO2N
    H2、SO2N(C1~4アルキル)２、アミノ、Ｃ１〜４アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、NR1C(O)R5、C
    N、Ｃ１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４アルキル−OR5
    から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基
    により任意に置換されていてもよい、 (Q-e) ５員環の単環芳香族基であって、O、SおよびNか
    ら選択される1個のヘテロ原子を含み、さらに任意に該
    ヘテロ原子に加えて1個、2個もしくは3個の窒素原子を
    含むものであり、さらに該単環芳香族基は、ハロ、Ｃ
    １〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキ
    シ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキ
    シ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４ア
    ルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４
    アルキル−OR5から独立して選択される1個、2個もしく
    は3個の置換基により任意に置換されていてもよいもの
    である、および (Q-f) ６員環の単環芳香族基であって、1個の窒素原子
    を含み、さらに任意に1個、2個もしくは3個の窒素原子
    を含むものであり、さらに該単環芳香族基は、ハロ、Ｃ
    １〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキ
    シ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキ
    シ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４ア
    ルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４
    アルキル−OR5から独立して選択される1個、2個もしく
    は3個の置換基により任意に置換されていてもよいもの
    である； Ｒ3は−OR6、−NR7R8、N(OR1)R7 または式： 【化２】 で示される基である； Ｚは直接の結合、酸素、硫黄またはNR5である； Ｒ4はＣ１〜6アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
    １〜４アルキル−OH、−NR7R8、フェニルまたはナフチ
    ルであり、該フェニルおよびナフチルは、ハロ、Ｃ
    １〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキ
    シ、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜４アルコ
    キシから独立して選択される1個、2個もしくは3個の置
    換基により任意に置換されていてもよい； Ｒ5はＣ１〜４アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜４アルキ
    ルである； Ｒ6はＣ１〜４アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ
    １〜４アルキル−Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロ置換Ｃ
    １〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−フェニルまたはフ
    ェニルであり、該フェニル部分は、ハロ、Ｃ１〜４アル
    キル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ジ
    （Ｃ１〜４アルキル）アミノおよびニトロから独立して
    選択される1個もしくは２個の置換基により任意に置換
    されていてもよい； Ｒ7およびＲ8は以下のものから独立して選択される： (a) 水素、 (b) ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミ
    ノ、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）アミノから独立して選択される1個の置換基により
    任意に置換されたＣ１〜6アルキル、 (c) ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ア
    ルコキシから独立して選択される1個の置換基により任
    意に置換されたＣ3〜7シクロアルキル、 (d) ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ア
    ルコキシから独立して選択される1個の置換基により任
    意に置換されたＣ１〜４アルキル−Ｃ3〜7シクロアルキ
    ル、および (f) Ｃ１〜４アルキル−フェニルまたはフェニルであ
    って、該フェニル部分は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハ
    ロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコ
    キシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ（Ｃ
    １〜４アルキル）アミノおよびCNから独立して選択され
    る1個もしくは２個の置換基により任意に置換されてい
    てもよい； Ｘはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキ
    ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ
    １〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、ア
    ミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノおよびCNから独立
    して選択される； ｍは０、１または２；ｎは０、１、２または３；および
    ｒは１、２または３である。） で示される化合物またはその製剤学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピル
    またはブチル；Ｒ２はＣ(＝Ｌ’)Ｒ3 またはSO2Ｒ4；Ｙ
    は直接の結合、メチレン、エチレン、トリメチレンまた
    はテトラメチレン；ＬおよびＬ’は酸素であり； Ｑは以下のものから選択されるものであり： (Q-c) Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４ アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独
    立して選択される１個もしくは２個の置換基により任意
    に置換されたC3〜７シクロアルキル、 (Q-d) フェニルまたはナフチルであって、該フェニル
    およびナフチルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換
    Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、
    ニトロ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、S(O)mＲ5、SO2N
    H2、SO2N(C1~4アルキル)２、アミノ、Ｃ１〜４アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、NR1C(O)R5、C
    N、Ｃ１〜４アルキル−OHおよびＣ１〜４アルキル−OR5
    から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基
    により任意に置換されていてもよい、 (Q-e) チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラゾリ
    ル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾ
    リルから選択される５員環の単環芳香族基であって、該
    単環芳香族基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ
    １〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハ
    ロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アル
    キル−OHおよびＣ１〜４アルキル−OR5から独立して選
    択される1個、2個もしくは3個の置換基により任意に置
    換されていてもよいものである、および (Q-f) ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
    ジニル、トリアジニルおよびテトラジニルから選択され
    る６員環の単環芳香族基であって、該単環芳香族基は、
    ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４ア
    ルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ
    １〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル−OHおよび
    Ｃ１〜４アルキル−OR5から独立して選択される1個、2
    個もしくは3個の置換基により任意に置換されていても
    よいものである； Ｒ3は−OR6、−NR7R8、N(OR1)R7 または式： 【化３】 で示される基であり； Ｚは直接の結合、酸素またはNR5であり； Ｒ4はＣ１〜6アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
    １〜４アルキル−OH、−NR7R8、または、ハロ、Ｃ
    １〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキ
    シ、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜４アルコ
    キシから独立して選択される1個もしくは２個の置換基
    により任意に置換されたフェニルであり； Ｒ5はＣ１〜４アルキルまたはCF3であり； Ｒ6はＣ１〜４アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルまたは
    ハロ置換Ｃ１〜４アルキルであり； Ｒ7およびＲ8は以下のものから独立して選択されるもの
    であり： (a) 水素、 (b) ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミ
    ノ、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）アミノから独立して選択される1個の置換基により
    任意に置換されたＣ１〜6アルキル、 (c) ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ア
    ルコキシから独立して選択される1個の置換基により任
    意に置換されたＣ3〜7シクロアルキル； Ｘはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびCN
    から独立して選択される； ｍは０、１または２；ｎは０、１または２；およびｒは
    １、２または３である；ことを特徴とする請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素、メチルまたはエチル；Ｒ２
    はＣ(＝O)Ｒ3 またはSO2Ｒ4；Ｙは直接の結合またはメ
    チレンであり； Ｑは以下のものから選択されるものであり： (Q-c) メチル、エチルまたはヒドロキシにより任意に
    置換されたC3〜７シクロアルキル、 (Q-d) ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４ア
    ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ
    １〜４アルコキシ、ニトロおよびアミノから独立して選
    択される1個もしくは2個の置換基により任意に置換され
    たフェニル、 (Q-e) チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラゾリ
    ルおよびトリアゾリルから選択される５員環の単環芳香
    族基であって、該単環芳香族基は、F、Cl、Br、メチ
    ル、エチル、プロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、
    エトキシ、CF3O−、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
    ミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキ
    シプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メト
    キシエチルおよびエトキシメチルから独立して選択され
    る1個もしくは２個の置換基により任意に置換されてい
    てもよいものである、および (Q-f) ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピ
    リダジニルから選択される６員環の単環芳香族基であっ
    て、該単環芳香族基は、F、Cl、Br、メチル、エチル、
    プロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、CF3
    O−、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロ
    キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
    ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチルお
    よびエトキシメチルから独立して選択される1個もしく
    は２個の置換基により任意に置換されていてもよいもの
    である； Ｒ3は−OR6、−NR7R8、N(OR1)R7 または式： 【化４】 で示される基であり； Ｚは酸またはNR5であり； Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、ヒドロ
    キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
    ヒドロキシブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
    ミノ、または、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピ
    ル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシもしくはCF3
    O−により任意に置換されたフェニルであり；Ｒ5はメチ
    ル、エチルまたはプロピルであり； Ｒ6はメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロブチ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCF3であ
    り； Ｒ7およびＲ8は以下のものから独立して選択されるもの
    であり： (a) 水素、 (b) メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
    メトキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチルまた
    はメトキシメチル； ＸはF、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、
    メトキシ、ニトロまたはCNである； ｎは０または１；およびｒは２である； ことを特徴とする請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が水素またはメチル；Ｒ２はＣ(＝O)
    Ｒ3 またはSO2Ｒ4；Ｙは直接の結合であり； Ｑは以下のものから選択されるものであり： (Q-c) シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
    ル、メチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、 (Q-d) F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、ブチ
    ル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、CF3O−、ニトロおよ
    びアミノから独立して選択される1個もしくは2個の置換
    基により任意に置換されたフェニル、 (Q-e) チエニルまたはフリルであって、該チエニルお
    よびフリルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピ
    ル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、CF3O−、
    アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメ
    チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ
    キシブチル、メトキシメチル、メトキシエチルまたはエ
    トキシメチルにより任意に置換されていてもよい、およ
    び (Q-f) F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、CF3、
    ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、CF3O−、アミノ、メ
    チルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒド
    ロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチ
    ル、メトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシメ
    チルにより任意に置換されたピリジル；Ｒ3は−OR6、−
    NR7R8、N(OR1)R7または式： 【化５】 で示される基であり； Ｚは酸素またはNR5であり； Ｒ4はメチル、エチルまたはプロピル、CF3、ヒドロキシ
    エチル、ヒドロキシプロピル、アミノ、または、F、C
    l、Br、メチル、エチル、プロピル、CF3、ヒドロキシ、
    メトキシ、エトキシもしくはCF3O−により任意に置換さ
    れたフェニルであり； Ｒ5はメチル、エチルまたはプロピルであり； Ｒ6はメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロブチ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCF3であ
    り； Ｒ7およびＲ8は以下のものから独立して選択されるもの
    であり： (a) 水素、 (b) メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
    ブチル、イソブチル、ペンチル、メトキシエチルまたは
    メトキシメチル； ＸはF、Cl、Br、メチルまたはメトキシであり；そして
    ｎは１である； ことを特徴とする請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Qが以下のものから選択される： (Q-c) シクロヘキシル、 (Q-d) F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、ニト
    ロ、メトキシまたはCF3により任意に置換されたフェニ
    ル、 (Q-e) メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチ
    ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキ
    シブチル、メトキシメチル、メトキシエチルまたはエト
    キシメチルにより任意に置換されたフリル、および (Q-f) F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、CF3、
    ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはCF3O−により任
    意に置換されたピリジル； Ｒ3は−OR6、−NR7R8、N(OR1)R7 または式： 【化６】 で示される基である； Ｚは酸素またはNR5である； Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、または、メチルもし
    くはエチルにより任意に置換されたフェニルである； Ｒ5はメチルまたはエチルである； Ｒ6はメチル、エチルまたはプロピルである； Ｒ7およびＲ8は以下のものから独立して選択される： (a) 水素、 (b) メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
    ブチル、イソブチル、ペンチル、メトキシエチルまたは
    メトキシメチル； ＸはF、ClまたはBrである；およびｎは１である； ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Qがシクロヘキシル、クロロフェニル、
    ブロモフェニル、メチルフェニル、ニトロフェニル、ヒ
    ドロキシメチルフリル、メチルピリジル、クロロピリジ
    ルまたはメトキシピリジルであり； Ｒ3がメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エ
    チルアミノ、プロピルアミノ、イソブチルアミノ、メト
    キシルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
    ノ、−Ｎ(CH3)C2H5、−Ｎ(CH3)C3H7、イソプロピルアミ
    ノ、−N(OH)CH3、−Ｎ(OCH3)CH3、−Ｎ(CH2CH2OCH3)C
    H3、４−モルホリンまたは４−メチルピペラジニルであ
    り； Ｒ4がメチル、プロピルまたはメチルフェニルであり；
    そしてＸがＦまたはClである； ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 以下の化合物： N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)カルバミン酸メチル； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)カルバミン酸エチル； N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル]カルバミン酸エチル； N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル]カルバミン酸エチル； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)尿素； N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル]尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−エチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−メチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−プロピル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−イソブチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−(2−メトキシエチル）尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−４−モルホリンカルボキシアミド； N'−[６−クロロ−２−(３−クロロベンゾイル)−1H−
    インドール−３−イル]−N,N−ジメチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−クロロベンゾイル)−1H−
    インドール−３−イル]−N−ヒドロキシ−Ｎ−メチル尿
    素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−イソプロピル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N,N−ジメチル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N,N−ジエチル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−エチル−N−メチル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−メチル−N−プロピル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−(２−メトキシエチル)−N−メチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミ
    ド； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−ヒドロキシ−N−メチル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−メトキシ−N−メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−メチルベンゾイル)−1H−
    インドール−３−イル]−N,N−ジメチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−メチルベンゾイル)−1H−
    インドール−３−イル]−N−ヒドロキシ−N−メチル尿
    素； N'−[６−クロロ−２−(シクロヘキシルカルボニル)−1
    H−インドール−３−イル]−N−メトキシ−N−メチル尿
    素； N'−[６−クロロ−２−(３−ヒドロキシメチル−２−フ
    ロイル)−1H−インドール−３−イル]−N−メトキシ−N
    −メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−ヒドロキシメチル−２−フ
    ロイル)−1H−インドール−３−イル]−N,N−ジメチル
    尿素； N'−[６−クロロ−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)
    カルボニル]−1H−インドール−３−イル]−N−メトキ
    シ−N−メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−[(４−クロロ−２−ピリジニル)
    カルボニル]−1H−インドール−３−イル]−N−メトキ
    シ−N−メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−クロロベンゾイル)−1H−
    インドール−３−イル]−N−メトキシ−N−メチル尿
    素； N'−[６−クロロ−２−[(４−メトキシ−２−ピリジニ
    ル)カルボニル]−1H−インドール−３−イル]−N−メト
    キシ−N−メチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)メタンスルホンアミド； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)プロパンスルホンアミド； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド； N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド； N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド； N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド； N−[2−(3−ブロモベンゾイル)−６−クロロ−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド； N−(2−ベンゾイル−6−フルオロ−1H−インドール−3
    −イル)メタンスルホンアミド；およびN−[5−クロロ−
    2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]
    メタンスルホンアミド； から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 以下の化合物： N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)カルバミン酸エチル； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)尿素； N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル]尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−エチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−メチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−プロピル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−イソブチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−(2−メトキシエチル）尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−クロロベンゾイル)−1H−
    インドール−３−イル]−N,N−ジメチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−クロロベンゾイル)−1H−
    インドール−３−イル]−N−ヒドロキシ−Ｎ−メチル尿
    素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−Ｎ’−イソプロピル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N,N−ジメチル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N,N−ジエチル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−メチル−N−プロピル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−ヒドロキシ−N−メチル尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−メトキシ−N−メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−メチルベンゾイル)−1H−
    インドール−３−イル]−N,N−ジメチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−ヒドロキシメチル−２−フ
    ロイル)−1H−インドール−３−イル]−N−メトキシ−N
    −メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)
    カルボニル]−1H−インドール−３−イル]−N−メトキ
    シ−N−メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−[(４−クロロ−２−ピリジニル)
    カルボニル]−1H−インドール−３−イル]−N−メトキ
    シ−N−メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−[(４−メトキシ−２−ピリジニ
    ル)カルボニル]−1H−インドール−３−イル]−N−メト
    キシ−N−メチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)メタンスルホンアミド； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)プロパンスルホンアミド； N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド； N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド； N−[2−(3−ブロモベンゾイル)−６−クロロ−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド； N−(2−ベンゾイル−6−フルオロ−1H−インドール−3
    −イル)メタンスルホンアミド；およびN−[５−クロロ
    −2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イ
    ル] メタンスルホンアミド； から選択されることを特徴とする請求項７記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 以下の化合物： N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)尿素； N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル]尿素； N'−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)−N−メトキシ−N−メチル尿素； N'−[６−クロロ−２−(３−ヒドロキシメチル−２−フ
    ロイル)−1H−インドール−３−イル]−N−メトキシ−N
    −メチル尿素； N−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−
    イル)メタンスルホンアミド； N−[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド； N−[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−イン
    ドール−3−イル] メタンスルホンアミド；およびN−[2
    −(3−ブロモベンゾイル)−６−クロロ−1H−インドー
    ル−3−イル] メタンスルホンアミド； から選択されることを特徴とする請求項８記載の化合
    物。
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