CN101541790A - 吡唑类似物 - Google Patents

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CN101541790A CNA2007800432018A CN200780043201A CN101541790A CN 101541790 A CN101541790 A CN 101541790A CN A2007800432018 A CNA2007800432018 A CN A2007800432018A CN 200780043201 A CN200780043201 A CN 200780043201A CN 101541790 A CN101541790 A CN 101541790A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其中R1为F或H，且涉及制备这些化合物的方法、制备这些化合物中所用的中间体、含有这些化合物的组合物及这些化合物的用途。本发明化合物适用于众多疾病、病症及病况，尤其适用于过敏性及呼吸道疾病、病症及病况。

Description

吡唑类似物
【技术领域】
本发明涉及用于治疗疾病及病况的化合物、组合物及方法。详言之，本发明涉及用于治疗过敏性及呼吸道疾病、病症及病况的化合物、组合物及方法。本发明进一步涉及式(I)化合物：
Figure A20078004320100071
或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其中R1为F或H。
详言之，本发明涉及4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}-苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺及4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，及这些化合物的每一者的药学上可接受的盐及溶剂合物，且涉及制备这些化合物的方法，制备这些化合物中所用的中间体，含有这些化合物的组合物及这些化合物的用途。
【背景技术】
白三烯(LT)为在众多疾病(包括炎性疾病及过敏性疾病病态)中起关键作用的一组高度有效的脂质介体(Samuelsson，B.，1983，Leukotrienes：Science 220，568-575)。酶5-脂肪氧合酶(5-LO)将花生四烯酸转化为白三烯A4(LTA4)，接着白三烯A4可由酶LTA4水解酶水解为白三烯B4(LTB4)，或可通过LTC4合成酶介导的催化反应反应形成白三烯C4(LTC4)。
已由实验方法展示白三烯B4、C4、D4及E4在哮喘所涉及的炎症中起作用。此外，已报导吸入的LTC4及白三烯D4(LTD4)为至今所研究的人类受试者的最有效的支气管收缩剂。也已报导LTC4及LTD4可能使炎性细胞迁移至哮喘气管中(O′Byrne，Chest，第111卷，(2)：27)。
5-脂肪氧合酶(5-LO)路径的激活引起许多促发炎性白三烯脂质介体的生物合成。白三烯在过敏性及呼吸道疾病中的关键作用已使用若干种缺乏LT的动物模型(尤其5-LO剔除小鼠)加以证实(Leuchr onContract No.QLG1-CT-2001-01521，Review，The Leukotrienes：Signaling Molecules in Chronic and Degenerative Diseases：Byrum，R.S.，Goulet，J.L.，Snouwaert，J.N.，Griffiths，R.J.&Koller，B.H.(1999)，J Immunol 163，6810-6819.Bailie，M.B.，Standiford，T.J.，Laichalk，L.L.，Coffey，M.J.，Strieter，R.& Peter s-Golden，M.(1996)，J.Immunol.157，5221-5224)。此外，干扰LT的生物合成及作用的药物已作为针对哮喘及过敏性鼻炎的新颖药物而市售(Drazen，J.F.，Israel，E.&O′Byrne，P.(1999)，N.Engl.J.Med.340，197-206)。关于脂肪氧合酶抑制剂的评论文章参见H.Masamune及L.S.Melvin，Sr.：Annual Reports inMedicinal Chemistry，1989，24，第71-80页(Adademic)。
详言之，4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基硫基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺先前在人类临床试验中测试(US 5,883,106及EP0787127)。
需要提供作为良好药物候选物的新5-LO抑制剂。这些5-LO抑制剂应展示良好效能，具有高水平的选择性且具有尤其适于提供有效治疗同时使副作用减至最小或消除副作用的特性。
【发明内容】
现已发现作为5-LO的有效及选择性抑制剂的化合物，且这些化合物提供优于此项技术中已知的那些化合物的副作用概况。
在本发明的一实施方式中，提供式(I)化合物：
Figure A20078004320100091
或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其中R1为F或H。
在本发明的另一实施方式中，提供式(Ia)化合物：
Figure A20078004320100092
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
本发明的另一实施方式是针对式(Ib)化合物：
Figure A20078004320100093
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在本发明的另一实施方式中，提供式(V)化合物，其适用作制造式(Ia)化合物的合成中间体
Figure A20078004320100101
在另一实施方式中，本发明涉及如上文所定义的用作药物的式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物。
本发明的另一实施方式是针对治疗需要该治疗的受试者的疾病、病症或病况的方法，包含向该受试者投与式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其中该疾病、病症或病况是选自下述：
·任何类型、病因或病理的哮喘，尤其为选自下述一员的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、过敏性哮喘、异位性支气管IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性气喘、真气喘、由病理生理性障碍引起的内源性哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明显的特发性气喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性气喘、运动诱发性哮喘、过敏原诱发性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘、非过敏性哮喘、初期哮喘、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎；
·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞及肺气肿；
·任何类型、病因或病理的阻塞性或炎性气道疾病，尤其为选自下述一员的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括与COPD相关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD、特征为不可逆进行性气管阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其它药物疗法所继发的气管过度反应的加剧及与肺性高血压相关的气道疾病；
·任何类型、病因或病理的支气管炎，尤其为选自下述一员的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎(arachidic bronchitis)、卡他性支气管炎(catarrhalbronchitis)、格鲁布性支气管炎(croupus bronchitis)、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎(productivebronchitis)、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；
·急性肺损伤；
·任何类型、病因或病理的支气管扩张，尤其为选自下述一员的支气管扩张：柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、毛细支气管扩张、囊性支气管扩张(cystic bronchiectasis)、干性支气管扩张及滤泡性支气管扩张(follicular bronchiectasis)。
本发明的另一实施方式是针对式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物的用途，其是用于制造供治疗选自下述的疾病、病症或病况的药物：
·任何类型、病因或病理的哮喘，尤其为选自下述一员的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、过敏性哮喘、异位性支气管IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性气喘、真气喘、由病理生理性障碍引起的内源性哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明显的特发性气喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性气喘、运动诱发性哮喘、过敏原诱发性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘、非过敏性哮喘、初期哮喘、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎；
·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞及肺气肿；
·任何类型、病因或病理的阻塞性或炎性气道疾病，尤其为选自下述一员的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括与COPD相关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD、特征为不可逆进行性气管阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其它药物疗法所继发的气管过度反应的加剧及与肺性高血压相关的气道疾病；
·任何类型、病因或病理的支气管炎，尤其为选自下述一员的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；
·急性肺损伤；
·任何类型、病因或病理的支气管扩张，尤其为选自下述一员的支气管扩张：柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、毛细支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张及滤泡性支气管扩张。
本发明的另一实施方式是针对式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物的用途，其是用于治疗5-LO介导的疾病、病症或病况。
本发明的一实施方式是针对式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物的用途，其是用于制造供治疗5-LO-介导的疾病、病症或病况的药物。
本发明的另一实施方式是针对药物组合物，其包含式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物，及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一实施方式提供制备式(Ia)化合物的方法，其中该方法包括：
使2，4-二氟苯乙酮与4-{3-[(三异丙基甲硅烷基)硫基]苯基}-四-氢-2H-吡喃-4-甲酰胺在合适碱存在下且在合适溶剂存在下(视情况以合适额外试剂移除保护基)接触历时适当时间及温度，以产生4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
使4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺与至少一种合适试剂接触以促进吡唑形成，从而产生式(Ia)化合物。
本发明的另一实施方式提供制备式(Ib)化合物的方法，其中该方法包括：
使4-(3-溴苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺与至少一种合适试剂接触以促进吡唑形成，从而产生式5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑的化合物；且接着
使5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑与4-{3-[(三异丙基甲硅烷基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺化合物在合适催化剂存在下接触形成式(Ib)化合物。
根据本揭示案，熟习此项技术者将了解其它及进一步的实施方式。
【实施方式】
除非另外说明，否则本发明中的表述″式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物″意欲鉴别选自下述的化合物：式(Ia)化合物、式(Ia)化合物的药学上可接受的盐、式(Ia)化合物的药学上可接受的溶剂合物、式(Ia)化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物、式(Ib)化合物、式(Ib)化合物的药学上可接受的盐、式(Ib)化合物的药学上可接受的溶剂合物及式(Ib)化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物。
短语″治疗有效″意欲限定化合物或药物组合物的量，或在组合疗法的状况下限定活性成份的组合量。此量或组合量将达到治疗有关病况的目标。
本文用于描述本发明的术语″治疗″除非另外限定，否则意谓投与化合物、药物组合物或组合以实现预防性、缓解性、支持性、恢复性或治愈性治疗。
本文用于描述本发明的术语″预防性治疗″意谓将化合物、药物组合物或组合投予受试者以抑制或阻止有关病况在受试者体内，尤其明显易患有关病况的群体的受试者或成员体内出现。
本文用于描述本发明的术语″缓解性治疗″意谓将化合物、药物组合物或组合投予受试者以医治病况的病征及/或症状，而不必变更有关病况的进程或潜在病因。非限制性实例包括减轻疼痛、不适、肿胀或发热。
本文用于描述本发明的术语″支持性治疗″意谓将化合物、药物组合物或组合作为疗法方案的一部分投予受试者，但该疗法不限于化合物、药物组合物或组合的投与。非限制性实例包括将化合物或组合与手术同时、之前或之后投予受试者；及将化合物或组合与其它药物或药剂组合一起投与。除非另外明确说明，否则支持性治疗可包含预防性、缓解性、恢复性或治愈性治疗，尤其当化合物或药物组合物与支持性疗法的另一组份组合时。
本文用于描述本发明的术语″恢复性治疗″意谓将化合物、药物组合物或组合投予受试者以变更病况的潜在进程或病因。非限制性实例包括增加肺病的第一秒用力呼气量(FEV 1)，抑制进行性神经破坏、减少与疾病或病症有关且相关的生物指针，及其类似情形。
本文用于描述本发明的术语″治愈性治疗″意谓将化合物、药物组合物或组合投予受试者以达到使疾病或病症完全缓解，或使疾病或病症在该治疗后探测不到的目的。
除非另外说明，否则本文所用的″本发明化合物″意谓如上文所定义的式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐及溶剂合物，及同位素标记的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物。
在本发明中，当对化学名称与化学结构之间的一致性存在疑问时，化学结构支配所论述化合物的描述。
本发明化合物可以完全非晶形至完全结晶范围内的固态连续体形式存在。术语″非晶形″是指一种状态，在该状态下物质在分子层级上缺乏长程有序性，且视温度而定可呈现固体或液体的物理特性。通常这些物质不产生特征性X射线衍射图案，且更正式地描述为液体(尽管呈现固体特性)。加热后，固体特性即转变为液体特性，此可由状态变化，通常二阶状态变化(″玻璃转变″)来表征。术语″结晶″是指一种固相，在该固相下物质在分子层级上具有规则有序的内部结构且产生具有明确峰值的特征性X射线衍射图案。这些物质当充分加热时将也呈现液体特性，但固体至液体的变化可由相变，通常一阶相变(″熔点″)来表征。
本发明化合物也可以未溶剂化及溶剂化形式存在。本文使用术语″溶剂合物″描述包含本发明化合物及化学计量的量的一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时，采用术语″水合物″。
本发明的范畴内也包括多组份复合物(除盐及溶剂合物外)，其中药物及至少一种其它组份是以化学计量的量或非化学计量的量存在。此类型的复合物包括笼形物(药物-主体包合复合物)及共晶体。后者通常定义为中性分子成份经由非共价相互作用结合在一起的晶体复合物，但也可为中性分子与盐的复合物。可通过熔融结晶、通过自溶剂再结晶或通过将组份以物理方式研磨在一起来制备共晶体，参见ChemCommun，17，1889-1896，O.Almarsson及M.J.Zaworotko(2004)。关于多组份复合物的一般评论参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
本发明化合物在处于合适条件下时也可以介晶态(介晶相或液晶)存在。介晶态为介于真正结晶状态与真正液体状态(熔融物或溶液)之间的中间态。因温度变化所引起的介晶现象描述为″热致性″，且因添加第二组份(诸如水或另一溶剂)所引起的介晶现象描述为″溶致性″。可能形成溶致性介晶相的化合物描述为″两亲媒性″且由具有离子(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)极性头部基团或非离子(诸如-N-N+(CH3)3)极性头部基团的分子组成。更多信息参见Crystals and thePolarizing Microscope，N.H.Hartshorne及A.Stuart，第4版(Edward Arnold，1970)。
本发明的范畴内也包括式I化合物的代谢物，亦即，在投与药物后活体内形成的化合物。本发明的代谢物的一些实例包括：
(i)甲基的羟基甲基衍生物(-CH3-＞-CH2OH)：
(ii)叔胺基的仲胺基衍生物(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)
(iii)苯基部分的酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；及
(iv)酰胺基的羧酸衍生物(-CONH2-＞COOH)。
本发明的范畴内包括式I化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，包括展现一种以上类型的异构现象的化合物及其一或多者的混合物。也包括平衡离子具有光学活性的酸加成盐。
可通过使式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的胺基取代基与合适酸反应而使本发明化合物形成酸加成盐。除药物候选物的其它所要特性外，呈盐形式的本发明化合物可具有尤其适于药物候选物的溶解度特征。
式(Ia)化合物的药学上可接受的盐或式(Ib)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐。
合适酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。实例包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、苯扎盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦麸胺酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、1，5-萘二磺酸盐及羟萘甲酸盐(xinofoate)。
也可形成酸及碱的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。
关于合适盐的评论参见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(Ia)化合物的药学上可接受的盐或式(Ib)化合物的药学上可接受的盐可通过三种方法中之一或多者制备：
(i)使式(Ia)化合物或式(Ib)化合物与所要酸反应；
(ii)自式(Ia)或(Ib)化合物的合适前体移除酸不稳定或碱不稳定保护基；
(iii)通过与适当酸或碱反应或藉助于合适离子交换管柱将式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的一种盐转化为另一种盐。
本发明也包括所有药学上可接受的同位素标记的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物，其中一或多个原子经具有相同原子数，但原子质量或质量数与自然界中主要存在者的原子质量或质量数不同的原子置换。
经同位素标记的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物一般可由熟习此项技术者已知的习知技术，或由与在所附实例及制备中描述的那些方法类似的方法，使用适当经同位素标记的试剂替代先前采用的未标记试剂来制备。
某些经同位素标记的式I化合物(例如并有放射性同位素的经同位素标记的式I化合物)适用于药物及/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由于其易于并入性及现成探测手段而尤其适用于此目的。
以诸如氘(亦即2H)的较重同位素进行取代可提供某些治疗优势，其是由较高代谢稳定性(例如，增长的活体内半衰期或减少的剂量要求)所产生，且因此在一些状况下可为优选的。
以正电子发射性同位素(诸如11C、18F、15O及13N)进行取代可适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占有率。
如本文所用，术语″5-LO介导的疾病″或″5-LO介导的病症″或″5-LO介导的病况″分别是指5-LO通过控制5-LO自身或5-LO引起白三烯释放，或产生或作用响应于5-LO而加剧或分泌的其它类似化合物起作用的任何疾病、病症或病况(尤其任何病理病况)。
现已发现式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物尤其适用于治疗5-LO介导的疾病、病症或病况。5-LO介导的疾病、病症或病况的实例包括(但不限于)过敏性及非过敏性气管疾病、病症或病况。
过敏性及非过敏性气管疾病、病症或病况的实例包括选自下述的疾病、病症及病况：
·任何类型、病因或病理的哮喘，尤其为选自下述一员的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、过敏性哮喘、异位性支气管IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性气喘、真气喘、由病理生理性障碍引起的内源性哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明显的特发性气喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性气喘、运动诱发性哮喘、过敏原诱发性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘、非过敏性哮喘、初期哮喘、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎；
·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞及肺气肿；
·任何类型、病因或病理的阻塞性或炎性气道疾病，尤其为选自下述一员的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括与COPD相关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD、特征为不可逆进行性气管阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其它药物疗法所继发的气管过度反应的加剧及与肺性高血压相关的气道疾病；
·任何类型、病因或病理的支气管炎，尤其为选自下述一员的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；
·急性肺损伤；
·任何类型、病因或病理的支气管扩张，尤其为选自下述一员的支气管扩张：柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、毛细支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张及滤泡性支气管扩张。
可以本发明化合物治疗的疾病、病症或病况的其它实例包括列于表I的疾病、病症或病况：
表I
(a)炎症，包括(但不限于)吸烟引发的气管炎症及炎症加重的咳嗽，
(b)关节炎，诸如类风湿性关节炎、脊椎关节病变、全身性红斑狼疮关节炎、青少年关节炎、骨关节炎及痛风关节炎；
(c)神经炎；
(d)疼痛(亦即，化合物用作止痛剂)，诸如伤害感受性疼痛或神经病变性疼痛；
(e)发热(亦即，化合物用作退热剂)；
(f)肺部肉状瘤病及硅肺病；
(g)心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、心肌梗塞(诸如，心肌梗塞后指征)、血栓形成、充血性心脏衰竭、心脏再灌注损伤及与高血压及/或心脏衰竭有关的并发症，诸如血管器官损伤；
(h)心肌症；
(i)中风，诸如缺血性中风及出血性中风；
(j)局部缺血，诸如大脑局部缺血及心脏/冠脉绕道引起的局部缺血或局部缺血引发的心肌损伤；
(k)再灌注损伤，包括缺血后再灌注损伤；
(l)肾再灌注损伤；
(m)脑水肿或脑损伤；
(n)神经外伤及脑外伤，诸如闭合性头部损伤；
(o)神经退化性病症；
(p)中枢神经系统病症(其包括(例如)具有发炎及细胞凋亡要素的病症)，诸如阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s Disease)、肌萎缩性侧索硬化、重症肌无力、脊髓损伤及周边神经病变；
(q)肝病；
(r)高胆固醇血症及血脂异常；
(s)肠胃病况，包括胃炎、胃静脉曲张、发炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、胃炎、大肠急躁症及溃疡病(包括溃疡性结肠炎及胃溃疡)；
(t)肾炎；
(u)眼科疾病，诸如视网膜炎、视网膜病变(诸如糖尿病性视网膜病变)、葡萄膜炎、眼畏光、非青光眼性视神经萎缩及年龄相关的黄斑部变性(ARMD)(诸如ARMD-萎缩形式)；
(v)眼科病况，诸如角膜移植排斥反应、眼部新血管生成、视网膜新血管生成(诸如，损伤或感染后的新血管生成)及晶状体后纤维组织增生；
(w)青光眼，诸如原发性开角型青光眼(POAG)、青少年原发性开角型青光眼、闭角型青光眼、假性剥脱型青光眼、前部缺血性视神经病变(AION)、高眼压症、赖格尔综合征(Reiger′s syndrome)、正常眼压性青光眼、新生血管性青光眼、眼部炎症及皮质类固醇引发的青光眼；
(x)眼组织的急性损伤及眼外伤，诸如创伤后青光眼、外伤性视神经病变及视网膜中央动脉阻塞(CRAO)；
(y)糖尿病，包括I型糖尿病及II型糖尿病；
(z)糖尿病性肾病变；
(aa)皮肤相关的病况，诸如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、硬皮病及血管生成病症；
(bb)病毒及细菌感染，诸如败血症、败血性休克、革兰氏阴性败血症(gram negative sepsis)、疟疾、脑膜炎、机会性感染、感染或恶性肿瘤所继发的恶病质、后天性免疫不全综合征(AIDS)所继发的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关的复合症)、肺炎、单纯疱疹感染、鼻病毒感染及疱疹病毒；
(cc)感染引起的肌痛；
(dd)流行性感冒；
(ee)内毒素性休克；
(ff)中毒性休克综合征；
(gg)自体免疫疾病，诸如移植物抗宿主反应及同种异体移植排斥反应；
(hh)骨骼再吸收疾病，诸如骨质疏松；
(ii)多发性硬化症；
(jj)雌性生殖系统病症，诸如子宫内膜异位症、痛经、阴道炎及念珠菌症；
(kk)病理性但非恶性病况，诸如血管瘤(诸如婴幼儿血管瘤)、鼻咽血管纤维瘤及骨缺血性坏死；
(mm)良性及恶性肿瘤/肿瘤形成，包括任何类型的癌症，诸如结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞产生的肿瘤形成(上皮癌)(诸如基底细胞癌)、腺癌、胃肠癌(诸如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌及胃癌)、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳癌、皮肤癌(诸如，鳞状细胞癌及基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)及影响全身上皮细胞的其它已知癌症；
(nn)全身性红斑狼疮(SLE)；
(oo)血管生成，包括肿瘤形成；
(pp)肿瘤转移；
(qq)纤维化疾病；
(rr)出血；
(ss)凝血；
(tt)急性期反应，如感染及败血症及休克期间所见的那些急性期反应(例如，
(uu)败血性休克、血液动力学休克等)；
(vv)厌食症；
(ww)分枝杆菌感染；
(xx)伪狂犬病；
(yy)鼻气管炎；
(zz)HIV；
(aaa)肉状瘤病；
(bbb)疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)；
(ccc)细胞巨大病毒(CMV)；
(ddd)水痘-带状疱疹病毒(VZV)；
(eee)EB病毒(Epstein-Barr virus)；
(fff)人类疱疹病毒-6(HHV-6)；
(ggg)人类疱疹病毒-7(HHV-7)、人类疱疹病毒-8(HHV-8)；
(hhh)肌生成；
(iii)粘蛋白过量产生，及/或粘液分泌过多；
(jjj)过敏症，包括过敏性鼻炎；
(kkk)组织破坏；
(lll)病征及症状，诸如气促性咳嗽；
(mmm)血液病症，包括再生不良性贫血；
(nnn)脊椎关节病，包括腰spondylanhrosis及腰脊椎关节病；
(ooo)雄性生殖系统病症；
(ppp)头痛，包括偏头痛、窦性头痛及紧张性头痛；
(qqq)牙痛；
(rrr)风湿热；
(sss)结缔组织损伤或病症；
(ttt)肥胖；
(uuu)肺部病症及疾病(例如，高氧性肺泡损伤)；
(vvv)肾结石；
(www)伤口愈合；
(xxx)轻度损伤；
(yyy)辐射损伤；
(zzz)滑囊炎；
(aaaa)血管疾病；
(bbbb)肺水肿；
(cccc)结膜炎；
(dddd)肌腱炎；
(eeee)皮质性痴呆症；
(ffff)牙龈炎；
(gggg)损伤后发生的肿胀；
(hhhh)结节性动脉周围炎；
(iiii)甲状腺炎；
(kkkk)多肌炎；
(llll)白塞氏综合征(Behcet′s syndrome)；
(mmmm)肾病综合征；及
(nnnn)过敏。
如上文表I(d)中所述，认为式(I)化合物适用于治疗一系列与疼痛有关的病症。
生理性疼痛为一种重要的保护机制，其经设计以对来自外部环境的潜在有害刺激的危险发出警告。该系统经一组特定主要感觉神经元运作且经周边转导机制由伤害性刺激激活(评论参见，Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。这些感觉纤维称作伤害感受器且在特征上为具有缓慢传导速率的小直径轴突。伤害感受器编码伤害性刺激的强度、持续时间及品质且根据其向脊髓的区域性组织化投射来编码刺激位置。伤害感受器见于伤害感受神经纤维上，这些神经纤维主要有两种类型：A-δ纤维(有髓鞘)及C纤维(无髓鞘)。由伤害感受器输入所产生的活性在背角中复杂处理后直接或经由脑干转播核转移至腹侧基底视丘，且接着继续转移至皮层上，于皮层上产生疼痛感。
疼痛一般可分为急性或慢性。急性疼痛突然开始且短暂存在(一般12周或更短时间)。其一般与特定起因(诸如特定损伤)有关且常常为急剧且严重的。其为可在由手术、牙科作业、劳损或扭伤引起的特定损伤后发生的疼痛类型。急性疼痛一般不导致任何持续的心理反应。相反地，慢性疼痛为长期疼痛，其通常持续超过3个月且导致显著的心理及情绪问题。慢性疼痛的常见实例为神经痛(例如疼痛性糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌痛、关节炎性疼痛及慢性手术后疼痛。
当经由疾病或外伤对身体组织发生实质性损伤时，伤害感受器激活作用的特征改变且在周边，局部处于损伤周围且中心处于伤害感受器终止处，存在敏化作用。这些效应导致疼痛感增强。在急性疼痛中，这些机制可适用于促进保护行为，这些保护行为可更好地使修复过程进行。正常预期一旦损伤痊愈敏感性即回复正常。然而，在许多慢性疼痛状况下，过敏性远比痊愈过程持久且经常归因于神经系统损伤。此损伤通常导致与不适应及异常活性相关的感觉神经纤维异常(Woolf及Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
当患者症状中表现不适及异常敏感性特征时，存在临床疼痛。患者往往大不相同且可存在不同疼痛症状。这些症状包括：1)自发性疼痛，其可为钝痛、灼痛或刺痛；2)对伤害性刺激的过度疼痛反应(痛觉过敏)；及3)由正常无害刺激产生的疼痛(痛觉异常-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管经受不同形式的急性及慢性疼痛的患者可具有相似症状，但基本机制可能不同，且因此可能需要不同治疗策略。因此也可根据不同病理生理学将疼痛分为若干不同亚型(包括伤害感受性疼痛、发炎性疼痛及神经病变性疼痛)。
伤害感受性疼痛是由组织损伤或由可能引起损伤的强烈刺激引起。疼痛传入是由损伤位点处的伤害感受器转导刺激而激活，且以其终止水准激活脊髓中的神经元。接着，此沿着脊髓径向上转播至大脑，于大脑中感觉到疼痛(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。伤害感受器的激活将激活两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维快速递送且造成剧痛及刺痛感觉，同时无髓鞘的C纤维以较低速率递送且传送钝痛或酸痛。中等至严重急性伤害感受性疼痛为来自中枢神经系统外伤、劳损/扭伤、灼伤、心肌梗塞及急性胰腺炎、手术后疼痛(任何类型的手术程序后的疼痛)、外伤后疼痛、肾绞痛、癌痛及背痛的疼痛的显著特征。癌痛可为慢性疼痛，诸如与肿瘤相关的疼痛(例如骨痛、头痛、面痛或内脏痛)或与癌症疗法相关的疼痛(例如化学疗法后综合征、慢性手术后疼痛综合征或放射后综合征)。癌痛也可响应于化学疗法、免疫疗法、激素疗法或放射疗法而产生。背痛可归因于椎间盘突出或破裂，或腰椎面关节、骶髂关节、脊椎旁肌肉或后纵向韧带异常。背痛可自然消退但在背痛持续超过12周的一些患者中，其变成可尤其使人虚弱的慢性病况。
目前神经病变性疼痛定义为由神经系统内的原发性病变或功能障碍启始或引起的疼痛。神经损害可由外伤及疾病引起，且因此术语″神经病变性疼痛″涵盖具有不同病因的多种病症。这些病症包括(但不限于)周边神经病变、糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌性神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕管综合征、中风后中枢疼痛及与慢性酒精中毒、甲状腺功能低下、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫症及维生素缺乏症相关的疼痛。神经病变性疼痛因其不具有保护作用而为病理性的。其常常在原始起因消散后长期存在，通常持续数年，显著降低患者的生活品质(Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经病变性疼痛的症状难以治疗，因为其通常即使在患有相同疾病的患者之间也不同(Woolf及Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。其包括自发性疼痛(其可为持续的)及阵发性或异常诱发性疼痛，诸如痛觉过敏(对伤害性刺激的敏感性增加)及痛觉异常(对正常无害刺激的敏感性)。
发炎过程为响应于组织损伤或外来物质的存在而激活的一系列复杂的生物化学及细胞事件，其导致肿胀及疼痛(Levine及Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-56)。关节炎性疼痛为最常见的发炎性疼痛。类风湿性疾病为发达国家中最常见的慢性发炎性病况之一且类风湿性关节炎为残疾的常见原因。类风湿性关节炎的确切病因未知，但当前假设提出遗传及微生物因素均可能具重要性(Grennan及Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。据估计几乎一千六百万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退化性关节疾病，其中大多数患者超过60岁，且预计此数字将随人口年龄的增长而增加至四千万，从而使得此成为极大的公共健康问题(Houge及Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。大多数患有骨关节炎的患者由于相关疼痛而寻求医治。关节炎对社会心理及身体功能具有显著影响且已知其为后期生活中残疾的主要原因。强直性脊椎炎亦为风湿性疾病，其引起脊椎及骶髂关节的关节炎。其范围为终生出现的间歇性发作背痛至侵犯脊椎、周边关节及其它身体器官的严重慢性疾病。
另一类型的发炎性疼痛为内脏痛，其包括与发炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏痛为与涵盖腹腔器官的内脏相关的疼痛。这些器官包括性器官、脾及消化系统的部分。与内脏相关的疼痛可分为消化性内脏痛及非消化性内脏痛。通常所遭遇的引起疼痛的胃肠(GI)病症包括功能性肠病(FBD)及发炎性肠病(IBD)。这些胃肠病症包括广泛范围的目前仅得以适度控制的疾病病状，其包括：就FBD而言，胃食管逆流、消化不良、大肠急躁症(IBS)及功能性腹痛综合征(FAPS)；及就IBD而言，克罗恩氏病、回肠炎及溃疡性结肠炎，其均有规律地产生内脏痛。其它类型的内脏痛包括与痛经、膀胱炎及胰腺炎相关的疼痛及骨盆痛。
应注意一些类型的疼痛具有多种病因，且因此可归入一个以上领域内，例如背痛与癌痛均具有伤害感受性要素及神经病变性要素。
其它类型的疼痛包括：
·由肌肉骨骼病症引起的疼痛，包括肌痛、肌肉纤维疼痛、脊椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、营养不良、肝糖病、多肌炎及脓性肌炎；
·心脏及血管痛，包括由绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象(Raynaud′s phenomenon)、硬皮病及骨骼肌局部缺血引起的疼痛；
·头痛，诸如偏头痛(包括有预兆的偏头痛及无预兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛、混合性头痛及与血管病症相关的头痛；及
·口面痛，包括牙痛、耳痛、灼口综合征及颞下颌肌筋膜疼痛。
本发明的另一实施方式为式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐及溶剂合物的用途，其用于制造适用于治疗5-LO介导的疾病、病症或病况的药物，该疾病、病症或病况优选(但非独占地)选自下述：
·任何类型、病因或病理的哮喘，尤其为选自下述一员的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、过敏性哮喘、异位性支气管IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性气喘、真气喘、由病理生理性障碍引起的内源性哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明显的特发性气喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性气喘、运动诱发性哮喘、过敏原诱发性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘、非过敏性哮喘、初期哮喘、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎；
·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞及肺气肿；
·任何类型、病因或病理的阻塞性或炎性气道疾病，尤其为选自下述一员的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括与COPD相关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD、特征为不可逆进行性气管阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其它药物疗法所继发的气管过度反应的加剧及与肺性高血压相关的气道疾病；
·任何类型、病因或病理的支气管炎，尤其为选自下述一员的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；
·急性肺损伤；
·任何类型、病因或病理的支气管扩张，尤其为选自下述一员的支气管扩张：柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、毛细支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张及滤泡性支气管扩张。
除了适用于人类治疗外，本发明化合物也适用于伴侣动物、外来动物及农场动物(包括哺乳动物)的兽医治疗以治疗本发明揭示案揭示的5-LO介导的疾病、病症或病况。举例而言，本发明化合物适用于治疗马、犬或猫的5-LO介导的疾病、病症或病况。
在本发明的另一实施方式中，本发明化合物也可与一或多种其它治疗剂组合使用。该用于治疗5-LO介导的疾病的组合可向患者共投与以获得一些特定所要的最终治疗结果，诸如(但不限于)表I中所列的疾病、病症或病况中的任一者或其组合的治疗。
如本文所用，与本发明化合物及一或多种其它治疗剂有关的术语″共投与″及″组合″意谓且是指并包括以下含义：
·将本发明化合物与治疗剂的该组合同时投与需要治疗的患者，当将这些组份一起配制为单一剂型时，该剂型将这些组份大体上同时释放至该患者，
·将本发明化合物与治疗剂的该组合大体上同时投与需要治疗的患者，当将这些组份彼此分开地配制为独立剂型时，该患者大体上同时服用这些独立剂型，其后将这些组份大体上同时释放至该患者，
·将本发明化合物与治疗剂的该组合相继投与需要治疗的患者，当将这些组份彼此分开地配制为独立剂型时，该患者在各次给药之间以显著时间间隔连续服用这些独立剂型，其后将这些组份在大体上不同的时间释放至该患者；及
·将本发明化合物与治疗剂的该组合相继投与需要治疗的患者，当将这些组份一起配制为单一剂型时，该剂型在相同及/或不同时间同时、连续及/或交迭投予该患者(其中各部分可由相同或不同途径投与)后以受控方式释放这些组份。
可与本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物组合使用的其它治疗剂的合适实例包括下表II的那些治疗剂。在可与本发明化合物共投与的众多治疗剂中，一或多种5-LO抑制剂为此项技术中已知。
表II
(a)5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；
(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗剂；
(c)组织胺受体拮抗剂，包括H1及H3拮抗剂；
(d)用于减充血用途的α1-及α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂；
(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱剂；
(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制剂，诸如茶碱；
(g)色甘酸钠；
(h)COX抑制剂，非选择性与选择性COX-1或COX-2抑制剂(诸如，NSAID)；
(i)糖皮质类激素或DAGR(皮质激素受体的离散激动剂)；
(j)对内源性炎性实体有效的单克隆抗体；
(k)β2激动剂，包括长效β2激动剂；
(l)整联蛋白拮抗剂；
(m)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；
(n)激肽-B1-受体拮抗剂及激肽-B2-受体拮抗剂；
(o)免疫抑制剂，包括IgE路径抑制剂，及环孢素；
(p)基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂，例如MMP9及MMP12；
(q)速激肽NK1、NK2及NK3受体拮抗剂；
(r)蛋白酶抑制剂，例如弹性蛋白酶；
(s)腺苷A2a受体激动剂及A2b拮抗剂；
(t)尿激酶抑制剂；
(u)作用于多巴胺(dopamine)受体的化合物，例如D2激动剂；
(v)NFκB路径的调节剂，例如IKK抑制剂；
(w)细胞因子信号转导路径的调节剂，诸如syk激酶、JAK激酶抑制剂、p38激酶、EGF-R或MK-2；
(x)可分类为粘液溶解剂或止咳剂及粘液促动药的药剂；
(y)抗生素；
(z)抗病毒剂；
(aa)疫苗；
(bb)炎症趋化因子；
(cc)上皮钠通道(ENaC)阻断剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂；
(dd)P2Y2激动剂及其它核苷酸受体激动剂；
(ee)血栓素抑制剂；
(ff)烟酸(Niacin)；
(gg)PGD2合成及PGD2受体的抑制剂(DP1及DP2/CRTH2)；
(hh)粘着因子，包括VLAM、ICAM及ELAM；
(ii)他汀类药物或用于高胆固醇血症的其它治疗剂；胆固醇及脂质吸收抑制剂(例如，烟碱酸、烟酸、胆固醇转运体)。
其它治疗剂可自身投与，以与一或多种其它本发明化合物的混合物形式投与，或以医药制剂形式投与，该医药制剂除含有惯用药学上无害的赋形剂外含有有效剂量的至少一种本发明化合物作为活性成份。″添加剂″包含在″赋形剂″的含义内(参见下文)。
本发明的一实施方式因此为式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物的用途，其与表II中所列的任何化合物组合用于治疗5-LO-介导的疾病、病症或病况。根据本发明的另一实施方式，该5-LO介导的疾病、病症或病况是选自表I中所列的那些疾病、病症或病况。
本发明的另一实施方式为式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物的用途，其与表II中所列的任何化合物组合用于制造供治疗表I中所列的任何病症的药物。
在一实施方式中，提供治疗疼痛的方法。在此实施方式中，该方法包括向有需要的受试者单独或与另一活性剂组合投与治疗有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。疼痛可包括伤害感受性疼痛或神经病变性疼痛。其它活性剂可包括GABA类似物，诸如加巴喷丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)，阿片(opiod)，诸如吗啡碱(morphine)、非类固醇消炎药(NSAID)、COX-2抑制剂、类固醇或类花生酸路径的调节剂。
在一实施方式中，提供治疗有需要的受试者的病理性肝病的方法。在此实施方式中，该方法包括向受试者单独或与另一活性剂组合投与式(Ia)或(Ib)化合物。肝病可包括(例如)肝硬化、脂肪肝、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、良性肝肿瘤及其类似病况。因此，可将诸如抗病毒剂、过氧化体增殖剂激活受体(PPAR)-γ配位体(诸如，噻唑啶二酮)、转化生长因子β抑制剂及其类似物的其它活性剂与本发明化合物共投与。
在一实施方式中，提供治疗骨质疏松症的方法。在此实施方式中，该方法包括向有需要的受试者单独或与另一活性剂组合投与有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。
在一实施方式中，提供治疗代谢综合征的方法。在此实施方式中，该方法包括向有需要的受试者单独或与另一活性剂组合投与式(Ia)或(Ib)化合物。
在一实施方式中，提供治疗有需要的受试者的病理性高胆固醇的方法。在此实施方式中，该方法包括向受试者单独或与另一活性剂组合投与治疗有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。因此，可将胆固醇改质剂或调节剂与本发明的式(I)化合物、式(Ia)化合物或式(Ib)化合物组合投与。这些胆固醇改质剂或调节剂包括(但不限于)例如HMG-CoA还原酶抑制剂(或″他汀类药物″)，诸如洛伐他汀(lovastatin，Mevacor)、阿托伐他汀(atorvastatin，Lipitor)、普伐他汀(pravastatin，Pravachol)及斯伐他汀(simvastatin，Zocor)；角鲨烯单加氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合成酶抑制剂)、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；普罗布可(probucol)；烟酸；纤维酸酯，诸如安妥明(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)及吉非罗齐(gemfibrizol)；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸错隔剂；及LDL(低密度脂蛋白)受体诱发剂。
在一实施方式中，提供治疗有需要的受试者的心血管病况的方法。在此实施方式中，该方法包括向受试者单独或与另一活性剂组合投与有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。这些其它活性剂可包括盐皮质激素受体调节剂，诸如埃普利酮(eplerenone)或螺内酯，血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂，诸如喹那普利(quinapril，Accupril)或福辛普利(fosinopril，Monopril)；血管收缩素受体拮抗剂；维生素B-6(也称为吡哆醇(pyridoxine))及其药学上可接受的盐，诸如盐酸盐；维生素B-12(也称为氰钴胺素(cyanocobalamin))；β-肾上腺素受体阻断剂；叶酸或其药学上可接受的盐或酯，诸如钠盐及甲基葡萄糖胺盐；及抗氧化剂维生素，诸如维生素C及E及β胡萝卜素。
在一实施方式中，提供治疗有需要的受试者的肿瘤形成的方法。在此实施方式中，该方法包括向受试者单独或与另一活性剂组合投与有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。因此，可将以下其它活性剂与本发明化合物一起投与：诸如α-二氟甲基鸟胺酸(DFMO)、5-FU-血纤维蛋白原、皂荚叶酸(acanthifolic acid)、胺基噻二唑、布喹那钠(brequinarsodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸盐硬脂酸盐、阿糖胞苷结合物、Lilly DATHF、MerrelDow DDFC、地扎胍宁(dezaguanine)、二脱氧胞苷、二脱氧鸟苷、迪多(didox)、Yoshitomi DMDC、脱氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉滨(fazarabine)、氟脲苷、氟达拉宾磷酸盐(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶、N-(2′-呋喃基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、异丙基吡、Lilly LY-188011、LillyLY-264618、甲苄普利(methobenzaprim)、甲胺喋呤、Wellcome MZPES、去甲亚精胺、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁(pentostatin)、哌利特森(piritrexim)、普卡霉素(plicamycin)、Asahi ChemicalPL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋啉(tiazofurin)、ErbamontTIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制剂、酪胺酸蛋白激酶抑制剂、Taiho UFT、尿胞素(uricytin)、Shionogi 254-S、醛磷酰胺类似物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、贝他布昔(bestrabucil)、布度钛(budotitane)、Wakunaga CA-102、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺、American CyanamidCL-286558、Sanofi CY-233、昔布拉塔(cyplatate)、DegussaD-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺氮芥、二铂细胞生长抑制剂(diplatinum cytostatic)、Erba远程霉素(distamycin)衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、艾莫司汀(elmustine)、ErbamontFCE-24517、雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam(1，7-庚二醇二胺基苯磺酸盐)、异环磷酰胺(ifosfamide)、异丙铂(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、二溴卫矛醇(mitolactol)、Nippon KayakuNK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥赛力铂(oxaliplatin)、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀(prednimustine)、Proter PTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、SmithKlineSK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀(spiromus-tine)、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替罗昔隆(teroxirone)、四氯环己铂(tetraplatin)、三甲密醇(trimelamol)、Taiho 4181-A、阿克拉霉素(aclarubicin)、放线菌素D(actinomycin D)、放线菌普拉酮(actinoplanone)、Erbamont ADR-456、阿普辛宁衍生物(aeroplysininderivative)、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda大茴香霉素(Nippon Soda anisomycin)、蒽环霉素(anthracycline)、噁嗪霉素-A(azino-mycin-A)、比素卡林(bisucaberin)、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-MyersBMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、博莱霉素硫酸盐、苔藓虫素-1(bryostatin-1)、Taiho C-102 7、刺胞霉素(calichemycin)、色霉素(chromoximycin)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、KyowaHakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、迪曲比星B(ditrisarubicin B)、Shionogi DOB-41、羟道诺红霉素(doxorubicin)、羟道诺红霉素-血纤维蛋白原(doxorubicin-fibrinogen)、依沙米星-A(elsamicin-A)、表柔比星(epirubicin)、三羟异黄酮(erbstatin)、依索比星(esorubicin)、埃斯波霉素A1(esperamicin-A1)、埃斯波霉素A1b(esperamicin-A1b)、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星(fostriecin)、Fujisawa FR-900482、格利巴汀(glidobactin)、格瑞佳啶A(gregatin-A)、格林卡霉素(grincamycin)、除莠霉素(herbimycin)、黄胆素(idarubicin)、隐杯伞素(illudins)、上总霉素(kazusamycin)、可赛芮定(kesarirhodins)、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa HakkoKT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、SmithKline M-TAG、新恩奈汀(neoenactin)、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRIInternational NSC-357704、恶溶菌素(oxalysine)、恶诺霉素(oxaunomycin)、培洛霉素(peplomycin)、皮拉丁(pilatin)、吡柔比星(pirarubicin)、凝血酶原(porothramycin)、吡林达霉素A(pyrindamycin A)、Tobishi RA-I、雷帕霉素(rapamycin)、根胆酸(rhizoxin)、罗多比星(rodorubicin)、斯巴米星(sibanomicin)、思文霉素(siwenmycin)、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、SnowBrand SN-07、索拉吉星-A(sorangicin-A)、巴梭霉素(sparsomycin)、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SSPharmaceutical SS-9816B、斯堡霉素B(steffimycin B)、Taiho4181-2、他利霉素(talisomycin)、Takeda TAN-868A、特番特辛(terpentecin)、噻噁嗪(thrazine)、曲克扎林A(tricrozarin A)、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024佐柔比星(zorubicin)、α-胡萝卜素(alpha-carotene)、α-二氟甲基-精胺酸、阿曲汀(acitretin)、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸭脚木碱(alstonine)、胺萘非特(amonafide)、安菲斯尼(amphethinile)、安吖啶(amsacrine)、Angiostat、放射菌素(ankinomycin)、抗新普拉通A10(antineoplaston A10)、抗新普拉通A2(antineoplaston A2)、抗新普拉通A3(antineoplaston A3)、抗新普拉通A5(antineoplastonA5)、抗新普拉通AS2-1(antineoplaston AS2-1)、Henkel APD、蚜肠霉素甘胺酸盐(aphidicolin glycinate)、门冬酰胺酶(asparaginase)、Avarol、酒精菊素(baccharin)、巴塔斯林(batracylin)、氟幼脲(benfluron)、苯并曲普(benzotript)、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群(bisantrene)、Bristo-MyersBMY-40481、Vestar boron-10、溴异环磷酰胺(bromofos famide)、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺(caracemide)、氯美噻唑盐酸盐(carmethizole hydrochloride)、Ajinomoto CDAF、氯磺胺喹噁啉(chlorsulfaquinoxalone)、Chemex CHX-2053、ChemexCHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲(clanfenur)、克莱弗登酮(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、康塔卡(Contracan)、Yakult Honsha CPT-11、克里哪醇(crisnatol)、库拉德姆(curaderm)、细胞松弛素B(cytochalasinB)、阿糖胞苷(cytarabine)、西妥昔汀(cytocytin)、Merz D-609、DABIS顺丁烯二酸盐、达卡巴嗪(dacarbazine)、达特羟吡咔唑(datelliptinium)、膜海鞘素B(didemnin-B)、二血卟啉酯醚(dihaematoporphyrin ether)、二氢仑哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、远程霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo PharmarDM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、艾立普宾(elliprabin)、依利醋铵(elliptinium acetate)、Tsumura EPMTC、麦角胺(ergotamine)、依托泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、芬维A胺(fenretinide)、Fujisawa FR-57704、硝酸镓、芫花瑞香素(genkwadaphnin)、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、灰树花多糖(grifolan)NMF-5N、十六烷基磷酸胆碱、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、羟基脲(hydroxyurea)、BTGICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、异谷酰胺(isoglutamine)、异维甲酸(isotretinoin)、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American CyanamidL-623、白细胞调节素(leukoregulin)、氯尼达明(lonidamine)、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、麦辛(marycin)、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、美巴龙(merbarone)、部花青衍生物(merocyanine derivative)、甲基苯胺吖啶、Molecular Genetics MGI-136、茗萘酊(minactivin)、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、莫哌达醇(mopidamol)、莫维A胺(motretinide)、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酰基)胺基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-酰化-脱氢丙胺酸、那法扎琼(nafazatrom)、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物(nocodazolederivative)、Normosang、NCINSC-145813、NCI NSC-361456、NCINSC-604782、NCI NSC-95580、奥曲肽(octreotide)、Ono ONO-112、奥奎诺辛(oquizanocine)、Akzo Org-10172、番卡替他汀(pancratistatin)、帕折普汀(pazelliptine)、Warner-LambertPD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌(piroxantrone)、聚血卟啉(polyhaematoporphyrin)、聚苦味酸(polypreic acid)、Efamol卟啉、吗丙嗪(probimane)、甲基苄肼(procarbazine)、丙谷胺(proglumide)、Invitron蛋白酶连接素I、Tobishi RA-700、雷佐生(razoxane)、Sapporo Breweries RBS、限制素-P(restrictin-P)、雷特普汀(retelliptine)、视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK&F-104864、SumitomoSM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、褐舌藻醇(spatol)、螺环丙烷衍生物、螺锗、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、斯曲泊啶酮(strypoldinone)、棕叶藻酮(Stypoldione)、Suntory SUN0237、Suntory SUN 2071、超氧化歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉酚(taxol)、Teijin TEI-0303、替尼泊甙(teniposide)、阿朴菲型异喹啉生物碱(thaliblastine)、Eastman Kodak TJB-29、三烯酚(tocotrienol)、拓扑酶抑素(Topostin)、Teijin TT-82、Kyowa HakkoUCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、长春碱硫酸盐(vinblastine sulfate)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春斯曲酰胺(vinestramide)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春曲醇(vintriptol)、长春利定(vinzolidine)、睡茄素(withanolide)、Yamanouchi YM-534、胃肠激素(uroguanylin)、康普瑞汀(combretastatin)、海兔毒素(dolastatin)、黄胆素、表柔比星、雌莫司汀(estramustine)、环磷酰胺、9-胺基-2-(S)-喜树碱、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan，Camptosar)、依西美坦(exemestane)、色胺瑞林(decapeptyl，tryptorelin)或Ω-3脂肪酸。
本发明的适用组合疗法的一特定实例为包含式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物与糖皮质类激素(或DAGR(糖皮质激素受体的离散激动剂)的组合。糖皮质类激素的实例包括(但不限于)泼尼松(prednisone)、  泼尼龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(bechlometasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松丙酸盐(fluticasone propionate)、环索奈德(cicleson ide)及糖酸莫美他松(mometasone furoate)。适用于与本发明化合物组合的DAGR化合物的实例包括(但不限于)国际专利申请公开案WO/2000/06522及WO/2004/005229中所描述的DAGR化合物。
本发明的适用组合疗法的另一特定实例为包含式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物与COX抑制剂(非选择性或选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)，诸如布洛芬(ibuprofen)或塞内昔布(celecoxib))或其药学上可接受的盐的组合。
本发明的适用组合疗法的另一特定实例为包含式(Ia)或(Ib)化合物或其治疗学上可接受的盐及溶剂合物与β2激动剂的组合。β2激动剂的实例包括(但不限于)沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formeterol)、QAB-149及卡莫特罗(carmoterol)。
本发明的适用组合疗法的另一特定实例为包含式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物与毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱剂的组合。M3受体拮抗剂的实例包括(但不限于)噻托品(tiotropium)、异丙托溴胺(ipatropium)、氧托铵(oxitropium)、哌仑西平(perenzepine)及替仑西平(telenzepine)。
本发明的适用组合疗法的另一特定实例为包含式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物与组织胺受体拮抗剂(其实例包括H1及H3拮抗剂)的组合。
由于(例如)出于治疗特定疾病或病况的目的，可能需要组合投与活性化合物，因此可便利地将两种或两种以上药物组合物(其中至少一者含有本发明的化合物)组合成以适于组合物共投与的试剂盒形式，此属于本发明的范畴。
因此，本发明的试剂盒包含两种或两种以上单独药物组合物(其中至少一者含有本发明的式I化合物)及独立保存这些组合物的构件，诸如容器、分隔瓶或分隔箔袋。该试剂盒的实例为用于包装片剂、胶囊及其类似物的常见发泡包装。
本发明的试剂盒尤其适于(例如)口服及非经肠投与不同剂型，适于以不同给药间隔投与单独组合物，或适于参考彼此来滴定单独组合物。为促进顺应性，该试剂盒通常包含给药说明，且可能具有所谓的记忆辅助物。
对于向人类患者给药而言，本发明化合物的每日总剂量通常是在0.01mg至2,000mg的范围内，当然，此视给药模式而定。在本发明的另一实施方式中，本发明化合物的每日总剂量通常是在0.1mg至500mg范围内。在本发明的又一实施方式中，本发明化合物的每日总剂量通常是在1mg至300mg范围内。每日总剂量可以单次剂量或分次剂量投与，且根据医师判断可能会超出本文所给出的典型范围。
这些剂量基于具有约65kg至70kg体重的一般人类受试者。医师将能容易地确定体重超出该范围的受试者(诸如婴儿及老人)的剂量。
在气雾剂的状况下，剂量单位藉助于递送经计量的量的阀来确定。通常配置本发明的单位以投与含有0.001mg至10mg本发明化合物的经计量的剂量或″喷吹量(puff)″。每日总剂量通常将在0.001mg至40mg的范围内，其可以单次剂量投与，或更通常以分次剂量全天投与。
根据本发明的一实施方式，因此提供包含式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物，及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
术语″赋形剂″在本文中用于描述除本发明化合物以外的任何成份。赋形剂的选择将在很大程度上视以下因素而定：诸如特定给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响及剂型性质。术语″赋形剂″涵盖稀释剂、载剂及佐剂。
适于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法将为熟习此项技术者显而易见的。这些组合物及其制备方法可见于(例如)Remington′s Pharmaceutical Sciences，第19版(MackPublishing Company，1995)中。
本发明化合物可口服投与。口服投与可包含吞咽，以使化合物进入胃肠道，或可采用颊内给药或舌下给药，藉此使化合物自口直接进入血流中。
适于口服投与的配制物包括固体配制物，诸如片剂，含有微粒、液体或粉末的胶囊，口含剂(包括充液型)，咀嚼剂，多微粒及纳米微粒，凝胶，固体溶液，脂质体，膜，胚珠，喷雾；及液体配制物。
液体配制物包括悬浮液、分散液、溶液、糖浆及酏剂。这些配制物可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体配制物也可通过固体的复水(例如)自药囊制备。在一实施方式中，液体配制物为本发明的微米尺寸化化合物(视情况与如下文所定义的可溶性巨分子实体(诸如，环糊精及其合适衍生物)组合)的实时制备的口服悬浮液。
本发明化合物也可作为快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang及Chen(2001)中所述的剂型。
对于片剂剂型而言，视剂量而定，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占1重量％至25重量％。在本发明的一实施方式中，崩解剂将占剂型的5重量％至20重量％。
一般使用粘合剂以赋予片剂配制物以内聚性。合适粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯啶酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙。
片剂也可视情况包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80)及助流剂(诸如二氧化硅及滑石粉)。若存在，则表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂一般也含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠，及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占0.25重量％至10重量％。在本发明的一实施方式中，润滑剂占片剂的0.5重量％至3重量％。
其它可能成份包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂、防腐剂及掩味剂。
例示性片剂含有多达约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
可将片剂掺合物直接压缩或通过滚筒压缩以形成片剂。或者，可在制片前对片剂掺合物或部分掺合物进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤压。最终配制物可包含一或多个层且可经涂布或不经涂布；其甚至可经囊封。
片剂配制物论述于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷，H.Lieberman及L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中。
供人类或兽医用的可消耗口服膜通常为可弯的水溶性或水可膨胀的薄膜剂型，其可迅速溶解或粘附于粘膜且通常包含本发明化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改质剂及溶剂。该配制物的一些组份可执行一种以上功能。
成膜聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成水胶体，且通常占0.01至99重量％的范围，更通常占30至80重量％的范围。
其它可能成份包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂及香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、缓和剂、膨化剂、消泡剂、界面活性剂及掩味剂。
本发明的膜通常通过将涂布于可剥落衬底支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥而制备。此可在干燥烘箱或干燥隧道(通常为组合式涂布干燥器)中进行，或通过冷冻干燥或抽真空进行。
可将用于口服投与的固体配制物配制为立即释放型及/或修饰释放型。修饰释放型配制物包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型及程序化释放型配制物。
用于本发明目的的合适修饰释放型配制物描述于美国专利第6,106,864号中。其它合适释放技术(诸如高能分散及渗透性且经涂布的颗粒)的细节见于Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，Verma等人(2001)中。在WO 00/35298中描述使用口嚼片以达到控制释放。
也可将本发明化合物直接投与至血流、肌肉或体内器官中。适于非经肠给药的方法包括静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、鞘内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅内给药、肌肉内给药及皮下给药。适于非经肠给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
也可将本发明化合物局部投与至皮肤或粘膜，亦即表皮投与或经皮投与。
本发明化合物也可通常以干粉的形式(单独地，作为(例如)呈与乳糖的干掺合物形式的混合物；或作为(例如)与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合的混合组份颗粒)自使用或不使用合适推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选为使用电流体动力学来产生细雾的雾化器)或喷雾器以气雾喷雾鼻内投与。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或用于活性物质的分散、增溶或延期释放的合适替代剂、作为溶剂的推进剂及可选的界面活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
于吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡药及药筒可经配制以含有本发明化合物、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)与效能改质剂(诸如1-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水的或为单水合物形式。其它合适赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
于使用电流体动力学来产生细雾的雾化器中使用的合适溶液配制物每次致动可含有1μg至20mg本发明化合物，且致动量可在1μ1至100μl范围内。典型配制物可包含本发明化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将合适芳香剂(诸如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至那些预期用于鼻内给药的本发明配制物中。
可使用(例如)PGLA将用于鼻内给药的配制物配制为立即释放型及/或修饰释放型。修饰释放型配制物包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型及程序化释放型配制物。
本发明化合物也可通常以于等张、pH值经调整的无菌生理盐水中的微米尺寸化悬浮液或溶液滴剂的形式直接投与至眼睛或耳朵。
可将本发明化合物与可溶巨分子实体(诸如环糊精及其合适衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)组合，以便改良其以上述任何给药模式使用的溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或稳定性。合适环糊精为磺基丁基乙基环糊精(SBECD)。优选环糊精为羟基丙基β-环糊精HPBCD(CAS号：128446-35-5)。
举例而言，发现药物-环糊精复合物一般适用于多数剂型及给药途径。包合复合物及非包合复合物均可使用。作为与药物直接错合的替代情形，环糊精可用作辅助添加剂，亦即用作载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的者为α环糊精、β环糊精及γ环糊精，其实例可见于国际专利申请案第WO 91/11172号、第WO 94/02518号及第WO98/55148号中。
根据一优选实施方式，本发明化合物尤其适于以口服途径投与。
可以熟习此项技术者已知的多种方式制备式(I)化合物。以下途径说明这些化合物的这些制备方式；一般熟习此项技术者将显而易见其它途径也为同等可用的。
可根据以下方法制备式(Ia)化合物，其中术语″tips″意谓三异丙基甲硅烷基：
Figure A20078004320100431
该过程的第一步可通过使化合物(VI)与化合物(VII)在合适溶剂存在下且在合适碱存在下接触来进行。合适碱包括与芳族亲核取代反应相容的碱。合适碱的实例包括(但不限于)叔丁醇钾及氢化钠。用于此反应的合适溶剂的实例包括(但不限于)甲苯、四氢呋喃、二噁烷及二甲氧基乙烷。此外，可添加另一合适试剂以移除保护基。可添加以移除保护基的合适试剂的实例包括(但不限于)氟化四丁基铵、氟化铯及少量水。可在多种合适温度下进行反应。通常，可在约24℃至约110℃的温度下，优选在约85℃至约95℃的温度下进行反应。更佳地，可在约90℃的温度下进行反应。使反应进行足以形成可接受产率的产物的时间。通常，反应进行约2小时至约10小时。优选地，反应进行约4小时。
反应的第二步可通过使化合物(V)与合适试剂接触且使用促进吡唑形成的合适条件进行。可能需要在这些条件下进行反应以使区域异构吡唑的出现率最小。可用于此特定反应的试剂的一适用实例为N，N′-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，随后以甲肼处理。其它这些适用条件为此项技术中已知且可见于(例如)′Handbook of HeterocyclicChemistry′，A.R.Katritzky及A.F.Pozharskii，第2版，(Pergamon，2000)及其中引用的参考文献中。
式(Ib)化合物可根据以下方法制备：
Figure A20078004320100441
该过程的第一步可在与上文针对(Ia)的第二步所述的那些条件类似的条件下进行。举例而言，可使化合物(IV)与N，N′-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛接触，随后以甲肼处理。合成化合物(II)的两种替代合适途径揭示于本发明申请案的实例中。相信第一步经式(III)中间体烯胺的形成来进行：
Figure A20078004320100451
中间体(III)的形成可(例如)经HPLC跟踪。
此反应的第二步是在合适催化剂存在下进行。用于此偶合反应的合适催化剂的实例为钯催化剂。可用于此反应的合适催化剂的特定实例包括四三苯膦钯、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、乙酸钯或二氯-(1，2-双-二苯膦基-乙烷)-钯(II)。
此反应的第二步也是在合适溶剂存在下进行。可用于进行此反应的合适溶剂的实例包括异丙醇、甲醇或二噁烷。对于按比例放大方案而言，可使用2-甲基四氢呋喃。
此反应中也可使用多种合适碱。可用于此反应中的合适碱的实例包括叔丁醇钾、碳酸铯或磷酸钾。对于按比例放大方案而言，可使用甲醇钠。
也可添加其它合适试剂以促进反应。可添加以促进反应的其它合适试剂的实例包括氟化铯、水、氯化四乙铵或氟化四丁铵。
也可将其它合适配体添加至反应中。可添加至反应中的其它合适配体的实例包括(例如)双(2-二苯膦基苯基)醚、1，1′-双(二苯-膦基)二茂铁或9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)二苯并吡喃。
可在多种合适温度下进行此反应。通常，反应可在约24℃至约110℃的温度下，优选在溶剂回流温度下进行。
产物(Ib)自粗反应产物的纯化可如本发明申请案的实例中所述进行。
在本发明申请案的实例中描述得到化合物(Ib)的第二步骤的按比例放大方案。
熟习此项技术者将了解在式(Ia)或(Ib)化合物合成中的任何阶段，保护分子中之一或多个敏感基团以防止非所要的副反应为必要或合意的。式(Ia)或(Ib)化合物的制备中所用的保护基可以习知方式使用。例如，参见描述于′Protective Groups in Organic Synthesis′，Theodora W Green及Peter G M Wuts，第3版，(John Wiley and Sons，1999)，尤其第2章，第17-245页(″Protection for the HydroxylGroup″)中的那些方式。
如前页中所说明，本发明式(Ia)或(Ib)化合物的合成中所用的起始物质为市售的或可如本申请案的实例中所述制备。
如本文针对式(Ia)或(Ib)化合物所定义的新颖中间体、其所有药学上可接受的盐及复合物，及其药学上可接受的盐的如本文所定义的所有溶剂合物及复合物也在本发明范畴内。
实例及制备
在本发明的另一实施方式中，提供制备式(Ia)或(Ib)化合物的方法，及与这些方法有关的说明，其包含如下步骤：
实例1：
Figure A20078004320100461
4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
步骤1：4-(3-溴苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
在室温下，将由EP 108114所述的过程制备的4-(3-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(1.05kg，3.95mol)在98％H2SO4(3.00L)中搅拌40小时。接着将混合物倒至冰上，且将极精细的悬浮液过滤且以H2O彻底洗涤直至洗液pH值为中性。将白色固体以己烷洗涤且接着在35-40℃下真空干燥产生1119g(99.8％产率)纯度为99.9％的产物。LC/MS：经10分钟5％-100％CH3CN:H2O-0.01％TFA梯度：4.68min。(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.50-7.49(m，1H)，7.4 3-7.40(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.27(d，J＝7.92Hz，1H)7.06(s，1H)，5.00(br s，1H)3.71(dt，J＝11.7，3.7Hz，2H)，3.42(t，J＝10.7Hz，2H)，2.38(d，J＝13.6Hz，2H)，1.75(t d，J＝12.2，4.3Hz，2H)。
步骤2：4-(3-(三异丙基甲硅烷基硫基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
替代方法1
将步骤1中制备的4-(3-溴苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(300g，1.06mol)、叔丁醇钠(122g，1.27mol)、Pd(OAc)2(4.74g，0.0211mol)及DIPPF(1，1-双(二异丙基膦基)二茂铁)(10.6g，0.0253mol)置于烧瓶中，该烧瓶经N2排空且填充3次。添加无水二噁烷(2.3L)且将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中添加三异丙基硅烷硫醇(221g，1.16mol)且将所得混合物加热至回流。在1小时后停止回流，且使混合物冷却至室温。接着，将混合物倒至乙酸乙酯(7L)中，接着将其以H2O(2×4L)及盐水(2L)洗涤。将经合并的水洗液以乙酸乙酯(3L)反萃取，接着将其以H2O(2×2L)及盐水(1L)洗涤。将经合并的有机层经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥。向固体中添加乙酸乙酯(0.5L)且将混合物在旋转蒸发器上搅拌产生精细悬浮液。接着添加己烷(1.5L)且使悬浮液静置1小时。将固体过滤，以1∶1乙酸乙酯-己烷(1L)洗涤且接着以己烷洗涤。将所得褐色固体真空干燥产生334g(80％产率)纯度为99％的产物。自滤液获得第二批料，将其如先前洗涤且干燥产生另外15g产物，总产率为84％。LC/MS：经10分钟5％-100％CH3CN:H2O-0.01％TFA梯度：9.35min。394.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.52-7.51(m，1H)7.42-7.39(m，1H)，7.22-7.21(m，2H)，5.35(br s，1H)，5.13(br s，1H)3.78-3.75(m，4H)2.36-2.32(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.27-1.16(m，3H)，1.05(d，J＝7.25Hz，18H)。
步骤2：4-(3-(三异丙基甲硅烷基硫基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
替代方法2
将3颈烧瓶(顶置式搅拌器，氮气入口，橡胶盖)以氮气吹扫。添加步骤1中所制备的4-(3-溴苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(10g，0.03519mol)。添加叔丁醇钠(4.1g，0.04223mol)。添加无水甲苯。甲苯应尽可能无水，由KF测定＜0.01％水即足够。开始搅拌。将反应混合物以4个真空/氮气吹扫循环来吹扫，各循环保持60托真空历时30秒。添加硫醇(9.1g，0.04223mol)，确保不将氧气引入容器中。加热至75℃。添加PdCl2(二苯-膦基二茂铁)(0.258g，0.00035mol)。继续加热至回流(反应温度约为107℃)，历时最少1小时。混合物应在30分钟内达到回流。
使反应混合物冷却至25℃。添加乙酸乙酯(300mL，30mL/g)且将所得悬浮液搅拌30分钟。将悬浮液经硅藻土(30g)过滤。将硅藻土以乙酸乙酯冲洗以达到冲洗目的(100mL，待冲洗的产物)，将滤液组合。在70托下在30℃下，使滤液经真空蒸馏浓缩，直至移除80％滤液量。经5分钟向浆液中添加己烷(200mL，每克待结晶的产物20毫升)以达到结晶目的。搅拌且使混合物冷却至5℃。将混合物在5℃下保持最少1小时。通过过滤分离产物。将滤饼以己烷(100mL，待冲洗的产物)冲洗。将滤饼在过滤器上干燥至LOD不超过5％。在45-50℃下在真空下将固体干燥至LOD不超过1.5％。产生12g(85％产率)。
上文所示的任何mL/g量是指溴基甲酰胺的克数。
步骤3：5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑的制备
替代方法1
将4-溴苯乙酮(10.60g，53.25mmol)及N，N′-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2.5当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(15mL)溶液在125℃下加热3小时。将暗红色溶液冷却至室温。通过旋转蒸发移除挥发物产生红色粘稠油状物。向此物质中添加无水N，N′-二甲基甲酰胺(15mL)及甲肼(7.6g，160mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，且接着在75℃下加热4小时。通过旋转蒸发移除挥发物且将粗残余物溶于少量二氯甲烷中。将此红色溶液施加至硅胶滤筒上。将滤筒分别以乙酸乙酯与己烷的20∶80混合物洗脱。将适当级分合并且浓缩产生12.5g白色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.87-3.95(m，J＝2.22Hz，3H)6.29-6.36(m，1H)7.31(dd，J＝8.36Hz，2H)7.52-7.56(m，1H)7.62(dd，J＝2.05Hz，2H)。
步骤3：5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑的制备
替代方法2
将4-溴苯乙酮(20.0g；0.10mol)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(28.5mL；0.20mol)在DMF(12mL)中一起混合且加热至110℃历时4小时。将反应期间产生的甲醇与水蒸馏(6.2mL)。使混合物冷却至25℃。添加甲基叔丁基醚(100mL)及甲肼(21.2mL；0.40mol)且将混合物搅拌隔夜。将反应混合物以1 M氯化铵水溶液(3×40mL)及水(40mL)洗涤。将有机相通过共沸蒸馏使用迪恩-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)干燥。作为蒸馏的替代，使溶液经无水硫酸镁滤筒干燥。使溶液经硅胶滤筒(60g)过滤。以甲基叔丁基醚自滤筒冲洗产物。将含有产物的级分合并且通过蒸馏浓缩至约70mL。添加庚烷(120mL)且继续蒸馏直至釜温度达到98.4℃。收集约100mL馏出物。使混合物冷却至40℃。将混合物接晶种且将温度保持在40℃下历时30分钟，同时开始结晶。将混合物经90分钟缓慢冷却至0℃。将混合物保持在0℃下，历时30分钟。将混合物过滤且将固体以冷却(0℃)庚烷洗涤(3×)。将固体在过滤器上干燥。获得乳白色结晶固体(16.3g；68％产率)。
标题化合物的NMR数据如替代方法1所示。
步骤4：4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
在氮气氛下，将5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(0.50g，2.10mmol)、4-{3-[(三异丙基甲硅烷基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(0.83g，2.10mmol)、四(三苯膦基)钯(0)(243mg，0.10当量)、双[(2-二苯-膦基)]苯基醚(113mg，0.10当量)及1.0M于THF中的叔丁醇钾(6.3mmol，3当量)于含有5％水的iPrOH(15mL)中的混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温且添加7mL 1N HCl。通过添加水(30mL)使产物沉淀。将沉淀物通过吸滤收集且以水(2×20mL)及冷乙醚(4×20mL)洗涤。将黄褐色固体溶解于少量含有1％甲醇的二氯甲烷中且施加至140g硅胶滤筒。将滤筒以丙酮：己烷梯度洗脱。将适当级分浓缩且以甲醇湿磨产生呈白色固体状的产物(710mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.84(m，3H)2.40(d，J＝13.54Hz，3H)3.43-3.51(m，1H)3.72(d，J＝11.34Hz，3H)3.84(s，3H)6.40(d，J＝1.46Hz，1H)7.02(s，1H)7.22-7.30(m，2H)7.34(d，J＝8.05Hz，1H)7.38-7.43(m，2H)7.45-7.52(m，3H)。HRMS计算值M+H：394.1589，实验值394.1630。
步骤4：4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备-按比例放大替代方法
将4-{3-[(三异丙基甲硅烷基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(200g，0.51mol)、5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(126g，0.53mol)及2-甲基四氢呋喃(2,000mL，每克tips甲酰胺10毫升)置于反应器中且以氮气喷射同时加热至60℃。将甲醇钠(244.0mL，1.07mol，以甲醇钠于甲醇中的25重量％溶液形式添加)添加至反应器中且再继续喷射30分钟。将PdCl2DPPF(3.7g，0.005mol)添加至反应器中且将混合物加热至70℃。一旦tips甲酰胺的量小于起始量的1％，即将混合物冷却至0℃。将混合物保持在0℃下，历时1小时。将混合物过滤且将固体以2-甲基四氢呋喃(3×2.5mL/g)洗涤。使固体在过滤器上干燥。使固体返回干净反应器中且在20℃下以水(2,000mL，10mL/g)湿磨2小时。将混合物过滤且将固体以水(2,000mL，2×5mL/g)洗涤。使固体在过滤器上干燥。使固体返回含有Si-硫醇(90.0g，0.5g/g)及THF(约12.8L，70mL/g)的干净反应器中。将混合物加热至60-65℃且保持2小时。使混合物冷却至25℃且过滤。将Si-硫醇以THF(约0.9L，5mL/g)洗涤。将溶液蒸馏至10mL/g的浓度。将混合物冷却至25℃且添加己烷(422.5mL，5mL/g)。将混合物过滤且将固体以己烷(422.5mL，5mL/g)洗涤。在70℃下，将固体在真空烘箱中干燥。
对于2-甲基四氢呋喃及水而言，mL/g是指tips甲酰胺的克数。对于Si-硫醇、四氢呋喃及己烷而言，mL/g是指标题化合物的克数。
步骤5：4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的纯化
使自步骤4，按比例放大方案获得的粗标题化合物(181.0g，1.0当量)返回至含有Si-硫醇(每克标题化合物0.5克)及THF(每克标题化合物75毫升)的干净反应器中。将混合物加热至60-65℃且保持隔夜。使混合物冷却至25℃且过滤。将Si-硫醇以THF(每克标题化合物5毫升)洗涤。将溶液蒸馏至10mL/g的浓度。在蒸馏期间，产物可在反应器壁上结块。使混合物冷却至25℃。添加己烷(每克标题化合物5毫升)且将混合物保持30分钟。过滤混合物且使固体在过滤器上干燥。将反应器以甲醇冲洗以移除残余THF。使固体返回至含有甲醇(每克标题化合物20毫升)的反应器中。将混合物加热至回流且保持隔夜。将混合物冷却至20℃且保持2小时。将混合物过滤。在70℃下，将固体在真空烘箱中干燥。获得162g纯标题化合物(85％产率)。标题化合物的NMR数据如步骤4所示。
上文所示的任何mL/g量是指粗标题化合物的克数。
实例2
Figure A20078004320100521
4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
步骤1：4-{3-[(4-乙酰基-3-氟苯基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
将2，4-二氟苯乙酮(0.40g，2.54mmol)、4-{3-[(三异丙基甲硅烷基)硫基]苯基}-四-氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(1.0g，2.54mmol)、氟化四丁基铵(0.66g，2.54mmol)及叔丁醇钾(THF中1.0M，2.54ml，2.54mmol)添加至无水甲苯(10ml)中。将混合物温至90℃且搅拌4小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯(100ml)连同1.0N HCl(6ml)一起添加。接着，将混合物搅拌30分钟，且通过吸滤收集米色沉淀物。将粗产物在硅胶上以二氯甲烷与丙酮的70∶30混合物洗脱而进一步纯化。将适当级分浓缩为浅褐色固体(0.61g，64％)。
步骤2：4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
将4-{3-[(4-乙酰基-3-氟苯基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(650mg，1.74mmol)添加至无水N，N′-二甲基甲酰胺(5ml)中。接着添加N，N′-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.03g，8.7mmol，5.0当量)且将溶液在100℃下加热4小时。在减压下蒸发挥发物且将红色残余物溶解于无水N，N′-二甲基甲酰胺(5ml)中。将此溶液冷却至0℃且添加甲肼(2ml)。将溶液在0℃下搅拌1小时且接着在室温下搅拌10小时。通过旋转蒸发移除挥发物。将粘稠油状残余物溶解于少量二氯甲烷中且施加至硅胶滤筒上。使用自7∶3比率的二氯甲烷与丙酮至2∶8比率的二氯甲烷与丙酮的梯度洗脱滤筒。将适当级分浓缩且以甲醇湿磨产生白色固体(329mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.77-1.86(m，2H)2.4(s，2H)3.48(s，1H)3.61(s，1H)3.69-3.76(m，5H)6.37(s，1H)7.04(s，1H)7.10(d，J＝8.42Hz，1H)7.14(d，J＝10.98Hz，1H)7.26(s，1H)7.40(d，J＝3.29Hz，1H)7.42-7.50(m，4H)7.53(s，1H)。HRMS计算值M+H：412.1495，实验值412.1555。
实例3
荧光强度5-LO酶测定
已观测到参考文献中所包括的早期化合物(诸如，4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(在与下文所揭示的测试条件相同的测试条件下，IC50＝867nM))以类似效力抑制重组人类5-LO酶。酶测定基于花生四烯酸依赖性反应中非荧光化合物2′，7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯(H2DCFDA)经5-LO氧化至荧光2′，7′二氯荧光素。底物H2DCFDA的乙酸酯基的酯裂解必须在氧化前发生。这是通过使用重组人类5-LO的粗溶胞物制剂来达到。酶测定液(40L)含有50mM Tris(pH7.5)、2mM CaCl2、2mM EDTA、3μM花生四烯酸(Nu-Chek Prep；#S-1133)、10μM ATP、10μMH2DCFDA(Invitrogen；#D399)、抑制剂(不同浓度)及重组人类5-LO酶(每孔1.25μL粗溶胞物)。
将抑制剂(溶解于DMSO中)以1μL涂于384孔测定盘(Corning#3654)中，随后添加20μL含有5-LO酶及H2DCFDA的溶液。将酶及H2DCFDA预培育5分钟以允许染料在添加至测定盘之前乙酸酯基裂解。抑制剂及酶/染料混合物预培育10分钟后，通过添加含有花生四烯酸及ATP的底物溶液来开始测定。使酶促反应在室温下进行20分钟且通过添加40μL乙腈来终止。在盘读取器中使用对于荧光素的标准波长读取测定盘。使用4-参数拟合使用7倍抑制剂浓度(一式两份)及3倍连续稀释物计算抑制剂的IC50。各盘的对照不包括抑制剂(0％作用)且包括25μM 4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯硫基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(100％作用)。所测试的最高抑制剂浓度通常为25μM。测定中最终DMSO浓度为2.5％。
  化合物   IC50
  (Ia)   204nM
  (Ib)   229nM
实例4
呕吐评估
已观测到早期化合物以对于诸如哮喘或发炎病症的疾病治疗性抑制5-脂肪氧合酶所预期的曝露类似的曝露口服投与后使人类产生恶心及呕吐。这些化合物投与后，这些胃肠症状的出现限制其临床效用。
进行实验以区分口服化合物的溶解及吸收期间局部胃肠催吐刺激与经血流的全身性曝露期间所产生的催吐刺激。先前，发现化合物经全身性曝露、而不是局部集中于胃肠道内的溶解及吸收部位产生了恶心及呕吐。这表明改变化合物释放位置或减缓化合物溶解的配制物改变将不能有效减少胃肠副反应。这些发现是在将4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺通过使用负载剂量IV输注，随后缓慢输注以经持续30分钟至1小时的时间达到峰值血液含量而投予8-12kg有目的杂交的米格鲁犬(purpose-bredbeagle dog)之后观测到。更特定言之，将化合物于磷酸盐缓冲生理食盐水中稀释至一定浓度，使用输注泵经静脉导管投与10ml/kg总量，其中总剂量的约90％在前5分钟内递送，且剩余剂量经随后25分钟投与。产生接近于口服递送所见的全身性药物动力学性质的曝露的类似递送方法预期会产生类似结果。并不预期较迅速的给药方法及所得高血浆浓度会将适用化合物与非适用化合物区分开。举例而言，IV推注式给药可产生比化合物在胃肠道吸收后所达到的更高的峰值血浆浓度及全身性胃肠反应，将具有可接受的峰值血浆浓度及治疗功效。
在化合物投与期间及之后，观测犬的任何不期望的临床作用，大多数显著的为呕吐或其它胃肠不适病征。在前6小时内获得周期性血清及血浆样本以记录5-脂肪氧合酶的全身性抑制以及化合物的曝露水准。先前化合物引起呕吐而在胃肠道无任何局部溶解或吸收提供给不具类似非所要作用且在诸如哮喘的炎性疾病治疗中将具有增加效用的新颖化合物进行鉴定的机会。在一研究中，将4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯硫基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺以10mg/kg、30mg/kg及60mg/kg静脉内投与以及以30mg/kg通过口服途径投与。对于所有犬均观测到呕吐，严重性的频率随剂量增加。相对比而言，在另一研究中，将4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺以5mg/kg IV剂量投与，产生100％抑制5-LO酶而未观测到呕吐的曝露。通过口服途径以10mg/kg及100mg/kg的剂量进一步投与4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺仅致使以100mg/kg投与的一条犬产生呕吐。在另一实验中，将4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺以100mg/kg、300mg/kg及600mg/kg的剂量口服投与，仅观测到以100mg/kg剂量投与的两条犬及以300mg/kg的剂量投与的一条犬产生呕吐。在600mg/kg的状况下未观测到呕吐。
这些来自犬的数据表明人类体内可达到如通过5-脂肪氧合酶抑制所测量的4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的有效水平，而无显著呕吐发生。
这改良的副作用概况表示优于4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯硫基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的进步，该化合物在临床试验中引起30％人类受试者恶心或呕吐。应了解，犬由4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺引起的呕吐的显著减少将说明人类恶心或呕吐的减少或消除。
实例5
从人全血产生类花生酸：
已观测到参考文献中所包括的先前化合物(诸如4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(在与下文所揭示的测试条件相同的测试条件下，IC50＝261nM))以类似效能抑制人全血中离子载体所引发的LTB4产生。根据此领域中所建立的观点，此资料表明化合物抑制人全血中目标(5-LO)的能力。自健康或哮喘人供体采集人全血置于10ml肝素化试管(Vacutainer tubes；BectonDickenson，Franklin Lakes，NJ)中。将所采集的血液汇集且使用Multi-Drop 384-孔分配器(Titertek，Huntsville，Alabama)将80μl分配至384孔聚丙烯盘的各孔中。将不同浓度的化合物溶解于DMSO中，接着使用PlateMate Plus自动移液台(Matrix Technologies，Hudson，NH)以2微升/孔添加至血液中。将化合物在室温下与血液一起预培育10分钟，随后以溶解于60％乙醇中的40μl钙离子载体(A23187，Sigma Chemical Co，St.Louis，MO，目录号C-7522)及30μl花生四烯酸(S-1133，NU-Chek PREP，Inc.，Elysian，MN，目录号S-1133)刺激。在37℃下于浅水浴中培育15分钟后，将血液在4℃下以800g离心分离10分钟，收集上清液，且根据制造商说明(Cayman Chemical Company，Ann Arbor，MI)通过ELISA测量白三烯及前列腺素含量。该测定是以2.5％DMSO的最终浓度进行。此测定的结果展示如下：
HWB/LTB4：离子载体引发的来自人全血的LTB4
  化合物   IC50   IC80   IC90
  (Ia)   152nM   357nM   1310nM
  (Ib)   135nM   397nM   716nM
实例6
大鼠气囊中角叉菜胶引发的类花生酸产生：
已观测到参考文献中所包括的先前化合物(诸如4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(在与下文所揭示的测试条件相同的测试条件下，3mpk＝对照的20％))以类似效能抑制大鼠气囊中角叉菜胶所引发的类花生酸产生。根据此领域中所建立的观点，此资料表明化合物活体内抑制目标(5-LO)的能力。对于结果的正确解释而言，应注意占对照的百分比愈低，测试化合物活性愈高。研究中使用雄性刘易斯大鼠(Lewis rat)(175-200g)(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)。通过将20ml无菌空气皮下注射至背部的肩胛内区域从而产生气囊。使囊发育1天。在给药前，对动物(每组6只)禁食，自由取用水，历时16-24小时。在将溶解于生理食盐水中的2ml 1％角叉菜胶悬浮液(FMC BioPolymer，Philadelphia，PA，目录号GP209-NF)注射至囊前1小时，通过管饲法投与药物或媒剂。在角叉菜胶注射后3小时，将1ml于生理食盐水中的50μg/ml钙离子载体(A23187，Sigma Chemical Co，St.Louis，M，目录号C-7522)注射至囊中且10分钟后通过灌洗收集囊液。在4℃下将囊液以3500rpm离心分离10分钟，且收集上清液以供分析。根据制造商说明通过ELISA测定白三烯含量(Cayman ChemicalCompany，Ann Arbor，MI)。
剂量mg/kg (Ia)占对照的％ (Ib)占对照的％
  媒剂   100   100
  1   25.74   20.24
  3   0   5.23
  10   0   2.30
应了解，本文提供的实例仅为说明性的且不应理解为限制意义。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物：
Figure A2007800432010002C1
或其药学上可接受的盐及溶剂合物，
其中R1为F或H。
2.如权利要求1的化合物，其具有式(Ia)：
Figure A2007800432010002C2
或其药学上可接受的盐及溶剂合物。
3.如权利要求1的化合物，其具有式(Ib)：
Figure A2007800432010002C3
或其药学上可接受的盐及溶剂合物。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其用作药物。
5.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其用于治疗与5-LO受体有关的疾病、病症及病况。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其用于治疗选自下述的疾病、病症及病况：
·任何类型、病因或病理的哮喘，尤其为选自下述中的一员的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、过敏性哮喘、异位性支气管IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性气喘、真气喘、由病理生理性障碍引起的内源性哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明显的特发性气喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性气喘、运动诱发性哮喘、过敏原诱发性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘、非过敏性哮喘、初期哮喘、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎；
·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞及肺气肿；
·任何类型、病因或病理的阻塞性或炎性气道疾病，尤其为选自下述中的一员的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括与COPD相关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD、特征为不可逆进行性气管阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其它药物疗法所继发的气管过度反应的加剧及与肺性高血压相关的气道疾病；
·任何类型、病因或病理的支气管炎，尤其为选自下述中的一员的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；
·急性肺损伤；
·任何类型、病因或病理的支气管扩张，尤其为选自下述中的一员的支气管扩张：柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、毛细支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张及滤泡性支气管扩张。
7.在需要这种治疗的受试者中治疗5-LO介导的疾病、病症或病况的方法，该方法包括给予所述受试者如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及其溶剂合物。
8.如权利要求7的方法，其中所述5-LO介导的疾病、病症或病况是选自权利要求6中所描述的那些疾病、病症或病况。
9.一种如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及其溶剂合物的用途，其是用于制造适用于治疗5-LO介导的疾病、病症或病况的药物。
10.如权利要求9的用途，其中该5-LO介导的疾病、病症或病况是选自如权利要求6所述的疾病、病症或病况。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物，及药学上可接受的赋形剂。
12.一种如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及溶剂合物与一种多种选自下述的治疗剂的组合：
(a)5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；
(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗剂；
(c)组织胺受体拮抗剂，包括H1及H 3拮抗剂；
(d)用于减充血用途的α1-及α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂；
(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱剂；
(f)PDE抑制剂，例如PDE 3、PDE4及PDE5抑制剂，诸如茶碱；
(g)色甘酸钠；
(h)COX抑制剂，非选择性与选择性COX-1或COX-2抑制剂(诸如，NSAI D)；
(i)糖皮质类激素或DAGR(类皮质激素受体的离散激动剂)；
(j)对内源性炎性实体有效的单克隆抗体；
(k)β2激动剂，包括长效β2激动剂；
(l)整联蛋白拮抗剂；
(m)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；
(n)激肽-B1-受体拮抗剂及激肽-B2-受体拮抗剂；
(o)免疫抑制剂，包括IgE路径抑制剂，及环孢素；
(p)基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂，例如MMP9及MMP12；
(q)速激肽NK1、NK2及NK3受体拮抗剂；
(r)蛋白酶抑制剂，例如弹性蛋白酶；
(s)腺苷A2a受体激动剂及A2b拮抗剂；
(t)尿激酶抑制剂；
(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂；
(v)NFκB路径的调节剂，例如IKK抑制剂；
(w)细胞因子信号转导路径的调节剂，诸如syk激酶、JAK激酶抑制剂、p38激酶、EGF-R或MK-2；
(x)可分类为粘液溶解剂或止咳剂及粘液促动药的药剂；
(y)抗生素；
(z)抗病毒剂；
(aa)疫苗；
(bb)炎症趋化因子；
(cc)上皮钠通道(ENaC)阻断剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂；
(dd)P2Y2激动剂及其它核苷酸受体激动剂；
(ee)血栓素抑制剂；
(ff)烟酸(Niacin)；
(gg)PGD2合成及PGD2受体的抑制剂(DP1及DP2/CRTH2)；
(hh)粘着因子，包括VLAM、ICAM及ELAM；
(ii)他汀类药物或用于高胆固醇血症的其它治疗剂；胆固醇及脂质吸收抑制剂(例如，烟碱酸、烟酸、胆固醇转运体)。
13.-种制造如权利要求2的化合物的方法，该方法包含使式(V)化合物：
Figure A2007800432010006C1
与N，N′-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛接触，随后以甲肼处理的步骤。
14.一种制造如权利要求3的化合物的方法，该方法包含使式(II)化合物：
Figure A2007800432010006C2
与式(VII)化合物：
Figure A2007800432010006C3
在合适催化剂存在下接触的步骤。
15.一种式(V)化合物：
Figure A2007800432010006C4
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