CN101115737B

CN101115737B - 多巴胺激动剂的盐类形式

Info

Publication number: CN101115737B
Application number: CN2006800042826A
Authority: CN
Inventors: 斯图亚特·彼得·格林; 奥利维尔·阿兰·拉扎里; 邓肯·查尔斯·米勒; 法布里斯·亨利·萨林格
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 2005-02-07
Filing date: 2006-01-26
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2026-01-26
Also published as: DOP2006000030A; TWI314930B; ES2364345T3; KR100997033B1; NL1031087A1; US20060183740A1; GT200600040A; IL184395A0; ZA200605491B; UY29365A1; CN101115737A; WO2006082511A1; JP2008529997A; MX2007008462A; HN2006004827A; RU2007130150A; CA2595815C; KR20070094647A; AR053122A1; EP1848709B1

Abstract

本发明涉及多巴胺激动剂5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基吗啉-2-基)吡啶-2-胺(I)的新颖盐类形式：

Description

多巴胺激动剂的盐类形式

Figure DEST_PATH_GA20187665200680004282601D00011

更具体地，本发明涉及5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-(1S)-樟脑磺酸盐(二-S-樟脑磺酸盐)及制备用于制造该盐的中间体、制备含有该盐的组合物的方法，和该盐的用途。

根据国际专利申请WO2004/052372的说明书，已表明(I)式的化合物为可用于治疗和/或预防性功能障碍(例如女性性功能障碍(FSD)，特别是女性性兴奋障碍(FSAD)，和男性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍(MED))的选择性D3激动剂。本文所称男性性功能障碍旨在包括射精异常，例如早泄、性高潮缺乏(不能达到性高潮)或欲望紊乱，例如性欲过低障碍(HSDD：性兴趣缺乏)。本文所称女性性功能障碍旨在包括性欲过低障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍和性疼痛障碍。该化合物还可用于治疗神经精神障碍和神经变性疾病。

化合物5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺的游离碱形式具有低熔点并且是易潮解的。这些性质使该化合物对于加入药学制剂中是一种不太理想的选择。

引人注意的是，已经发现5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物具有能够将其配制为药物所必需性质的优点。亦即其不是易潮解的，其具高熔点，且其非吸湿性的且其为结晶形式。

此外，5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物具有使其更适用于药品商业规模制造所用条件的以下附加有利性质，即：

在0％相对湿度(RH)、30℃的条件下3.5个小时后其不会脱水。一般会预期药物水合物在暴露于0％RH中数小时内会脱水。而且，在0％RH气流中将5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物样品加热时，在85℃下才观察到脱水。该温度比水合的盐通常预期的温度高得多。对允许该化合物在配制前成功地被磨碎而言，此种动力学稳定性是所期望的。

在分离药物所需的严格真空干燥条件下，许多水合物并不稳定。然而，5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物过程中会是稳定的，因为在40℃暴露于降低分压下，低至10mbar时该水合物仍可保留。

本发明包括以下实施方式：

a)5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐：

b)一水合物形式的根据a)的化合物。

c)根据b)的在其粉末X射线衍射图谱中具有2θ为6.3、12.7、15.1、16.3和25.6度的特征主峰的化合物。

d)具有至少80％对映体过量的根据a)、b)或c)的化合物。

e)具有至少95％对映体过量的根据d)的化合物。

f)包含5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐和药学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

g)根据f)的药物组合物，其中5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐为一水合物形式。

h)用于制备5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物的方法，包括使(X)式化合物与(1S)-10-樟脑磺酸在合适的溶剂中反应。

i)根据h)的方法，其中溶剂为丙酮/水。

j)根据i)的方法，其中所使用的水的量在每Kg 5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺0.7L到1L水的范围内。

k)根据i)的方法，其中所使用的水的量在每Kg 5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺0.8L到0.9L水的范围内。

l)(VII)式的化合物及其药学可接受的的盐和溶剂化物。

根据大气条件(温度和湿度)，本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。本文中使用术语“溶剂化物”描述包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂为水时使用术语“水合物”。因此，本发明另外包括5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐的药学可接受的溶剂化物和5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物。

用于有机水合物的目前被接受的分类体系为定义分离位点、通道或金属离子配位水合物的体系-参阅Polymorphism in Pharmaceutical Solids byK.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。

分离位点水合物是其中通过插入有机分子使水分子不能直接接触而彼此分离的水合物。在通道水合物中水分子位于晶格通道中，它们在此与其他水分子相邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。

当溶剂或水紧密结合时，络合物会具有与湿度无关的明确定义的化学计量。然而当溶剂或水弱结合(如在通道溶剂化物与吸湿性化合物中) 时，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这些情况下，非化学计量属于正常。

本发明范围还包括多成分络合物(除了盐和溶剂化物外)，其中药物和至少一种其他成分以化学计量或非化学计量的量存在。该类型的络合物包括包合物(药物-受体包合络合物)和共晶体。后者通常被定义为通过非共价相互作用结合到一起的中性分子成分的结晶络合物，但是也可以是中性分子与盐的络合物。可通过溶体结晶，通过从溶剂中再结晶，或通过物理方法将成分一起研磨制备共晶体-参阅Chem Commun，17，1889-1896，by O.Almarsson and M.J.Zaworotko(2004)。对于多成分络合物的综述，参阅J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，by Haleblian(1975年8月)。

本发明还包括5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐和5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物所有的多晶型和晶癖。

本发明包括5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其一水合物的所有药学可接受的同位素标记化合物，其中-种或多种原子替换为下述原子：其具有相同原子序数但是原子质量或质量数与自然中占据主导地位的原子质量或质量数不同。

适用于包含在本发明化合物内的同位素实例包括氢同位素(如²H和 ³H)、碳同位素(如¹¹C、¹³C和¹⁴C)、氮同位素(如¹³N和¹⁵N)、氧同位素(如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O)以及硫同位素(例如³⁵S)。

本发明的特定同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即 ¹⁴C)尤其可用于该目的，因为它们容易易于掺入且检测手段简便。

用更重的同位素如氘(即²H)取代可得到更大代谢稳定性产生的特定治疗优点，例如体内半衰期增大或必需剂量减少，因此在某些情况下是优选的。

用正电子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可用在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检测底物受体占有率。

通常可通过本领域技术人员公知的常规技术，或通过与所附实验所述类似的方法，使用适当的同位素标记试剂取代之前使用的未标记试剂，制备5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐的同位素标记化合物。

根据本发明的药学可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可被同位素取代(例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO)的溶剂化物。

可根据以下流程图制备5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物。本领域技术人员可以意识到其他同样可以实用的合成方法。

流程图1

可以在Dean-Stark条件下在合适的溶剂(如庚烷)中使2-氨基-5溴吡啶与2，5-己二酮和对甲苯磺酸反应(i)，得到受保护的溴代吡啶(II)。然后(ii)在低温下在合适的溶剂(如叔丁基甲基醚)中用正丁基锂处理溴吡啶(II)。然后加入酰胺(III)溶液以产生氯酮(IV)。然后(iii)通过在合适溶剂(如四氢呋喃)中用合适的还原剂(例如硼氢化钠)将该酮还原转化为环氧化物(V)；接着用合适的碱(例如氢氧化钠)处理。(iv)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中在升高的温度下用(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(VI)亲核攻击环氧化物(V)产生胺(VII)。然后(v)用丙醛在合适还原剂(例如三乙酰氧硼氢化钠)存在时通过还原性烷化将胺(VII)转化为化合物(VIII)。(vi)在合适的溶剂(例如乙醇)中高温下用羟胺去保护将化合物(VIII)转化为化合物(IX)。(vii)在酸性条件下通过化合物(IX)环化产生化合物(X)。(viii)最后在合适溶剂(如丙酮/水)中通过使化合物(X)与(1S)-10-樟脑磺酸反应然后结晶该盐产生5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物(XI)。

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物可用作治疗疾病的选择性D3激动剂。

因此，在第一个附加的实施方式中，本发明提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物在医学中的用途。

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物可尤其适用于治疗女性性功能障碍、男性勃起功能障碍、疼痛、神经变性、抑郁症和精神病。

因此，在第二个附加的实施方式中，本发明提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物在制造用于治疗和/或预防性功能障碍药物中的用途；合适的病症包括女性性功能障碍(FSD)，特别是女性性兴奋障碍(FSAD)，和男性性功能障碍(FSD)，特别是男性勃起功能障碍(MED)。本文所称男性性功能障碍旨在包括射精异常，例如早泄、性高潮缺乏(不能达到性高潮)，或欲望紊乱，例如性欲过低障碍(HSDD：性兴趣缺乏)。本文所述女性性功能障碍旨在包括性欲过低障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍和性疼痛障碍。

在第三个附加的实施方式中，本发明提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物在制备用于治疗男性勃起功能障碍药物中的用途。

在第四个附加的实施方式中，本发明提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物在制备用于治疗女性性功能障碍，特别是女性性兴奋障碍和性欲过低障碍的药物中的用途。

本发明的盐还可用于治疗疼痛，特别是(但不仅限于)慢性伤害感受性的疼痛。

生理疼痛是旨在警告危险的保护性机制，所述危险来自外界环境的潜在有害刺激。该体系通过一特定组的初级感觉神经元作用并经由外周转导机制被有害刺激激活(参阅Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164综述)。这些感觉纤维称为伤害感受器，且其特征为具有慢传导速度的小直径轴突。伤害感受器编码有害刺激的强度、持续时间和质量，并通过它们对脊索的拓扑学组织投影编码刺激的位置。伤害感受器发现于感受伤害的神经纤维上，所述纤维存在两种主要类型：A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)。在背角中复合加工后，伤害感受器输入产生的活性或者直接地，或者通过脑干交接核转移至腹侧基底丘脑，然后转移至皮层，在那里产生疼痛的感觉。

疼痛一般可分为急性或慢性的。急性疼痛突然开始，并且持续时间短(通常在12周内或更短)。其通常与特定的原因(如特定的伤害)相关并且急剧而严重。其为特定的伤害后可发生的疼痛种类，所述伤害由外科手术、牙齿科作业、拉伤或扭伤引起。急性疼痛一般不引起持久的心理反应。相反，慢性疼痛是长期的疼痛，通常持续多于三个月并引起严重的心理和情绪问题。慢性疼痛的一般实例为神经性疼痛(例如疼痛的糖尿病性神经病、治疗后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎痛和慢性手术后疼痛。

当通过疾病或外伤对身体组织造成严重伤害时，伤害感受器活化的特征被改变，并且在外周(位于损伤周围)和中央(伤害感受器终止处)处存在感受作用。这些效果导致疼痛感增强。在急性疼痛中，这些机制可用于促进能够更好地使修复过程发生的保护行为。正常的预期为当损伤痊愈后敏感性恢复正常。然而，在许多慢性痛状况下，超敏性远远长于恢复过程且其通常由神经系统损伤引起。这种损伤通常导致与适应不良和异常行为相关的感受神经纤维异常(Woolf & Salter，2000，Science，288，1765-1768)。

患者症状中有不舒服及异常敏感性特征时出现临床疼痛。患者往往非常不同并可出现多种疼痛症状。这些症状包括：1)自发性疼痛，可以是钝痛、灼热感或刺痛；2)对有害刺激的夸张疼痛应答(痛觉过敏)：和3)由通常无害刺激产生的疼痛(触摸痛-Meyer等，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管遭受多种形式急性疼痛和慢性疼痛的患者可具有类似的症状，但基本的机制可以不同，并且因此可需要不同的治疗策略。因此根据不同的病理生理学，疼痛也可以被分为多种不同亚型，包括伤害感受疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。

伤害感受疼痛由组织损伤引起，或由可能引起损伤的强烈刺激引起。通过损伤位点的伤害感受器的刺激转导激活疼痛的导入，并在其终止阶段激活脊索中的神经元。然后沿脊髓束上传至脑部，在那里感受疼痛(Meyer等，1994，Textbook of Pain，13-44)。伤害感受器的活化可激活两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维快速传送并响应急剧和刺痛的感觉，而无髓鞘的C纤维以缓慢速率传送并传达钝痛或酸痛。中度到重度急性伤害感受疼痛是来自中枢神经系统外伤、拉伤/扭伤、灼伤、心肌梗塞和急性胰腺炎、手术后疼痛(任何类型手术程序后的疼痛)、外伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背痛的疼痛的主要特性。癌症疼痛可以是慢性疼痛，例如肿瘤相关疼痛(例如骨痛、头痛、面痛或内脏痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如化疗后综合征、慢性手术后疼痛综合征或放疗后综合征)。癌症疼痛也可由于化学疗法、免疫疗法、激素疗法或放射性疗法而产生。背痛可由于椎间盘突出或破裂引起，或腰椎小面关节、骶骨关节、脊旁肌或后纵韧带异常引起。背痛可自然消除，但是在一些背痛持续超过12周的患者中，其成为特别使人衰弱的慢性病症。

神经性疼痛目前定义为由神经系统原发性损伤或功能障碍诱发或引起的疼痛。神经损伤可以由外伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括具有不同原因的许多病症。这些病症包括但不仅限于外周神经病、糖尿病性神经病、泡疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、中枢性中风后疼痛和与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓受伤、Parkinson’s症、癫痫症和维生素缺乏症相关的疼痛。神经性疼痛是病态的，因为其不具有保护性功能。其通常在初始病因消除后仍明显存在(通常延续数年)，严重地降低了患者的生活质量(Woolf and Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为它们甚至在患有相同疾病的患者间也通常是异源的(Woolf & Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf andMannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。其包括可以是连续的、阵发的或异常激发的自发性疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激提高的敏感性)和触摸痛(对通常无害刺激的敏感性)。

炎性过程是响应组织损伤或外来物质存在而被激活的一系列复杂的生物化学和分子活动，其引起肿胀和疼痛(Levine and Taiwo，1994，Textbookof Pain，45-56)。关节炎痛是最为常见的炎性疼痛。风湿病是发达国家中最为常见的慢性炎性病症之一，而风湿性关节炎是残疾的常见病因。风湿性关节炎的确切病因未知，但是目前的假说认为遗传因素和微生物学因素均可能是重要的(Grennan & Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。已经估计约一千六百万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退行性关节疾病，其中大部分年龄超过60岁，且随着人口年龄的增加，患病者预期增加至四千万，使得这成为非常重要的公众健康问题(Houge & Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等，1994，Textbook of Pain，387-395)。由于伴随的疼痛，大部分骨关节炎患者会寻求医疗照顾。关节炎对社会心理功能和生理功能具有重大的影响，并已知是晚年残疾的主要原因。强直性脊柱炎也是引起脊柱关节炎和骶骨关节炎的风湿性疾病。其从贯穿一生的间歇性发作背痛变化为侵蚀脊柱、外周关节和其他身体器官的严重慢性病。

另一类型炎性疼痛为包括与炎性肠病(IBD)相关的内脏疼痛。内脏疼痛为与内脏(包括腹腔内器官)相关的疼痛。这些器官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏相关的疼痛可分为消化性内脏痛和非消化性内脏痛。常见的包括引起疼痛的胃肠(GI)病，包括功能性肠炎(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI疾病包括目前仅适度控制的大范围疾病状态，就FBD而言包括胃食道逆流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)，并且就IBD而言包括Crohn’s症、回肠炎和溃疡性结肠炎，其全部定期地产生内脏疼痛。其他类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎相关的疼痛以及骨盆痛。

应该注意一些类型的疼痛具有多重病因，因此可归类在多于一种的范围内，例如背痛和癌症疼痛兼具伤害感受成分和神经性成分。

其他类型的疼痛包括：

·由肌肉骨骼疾病，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清反应阴性(非风湿性)关节病、非关节风湿病、肌营养不良症、肝糖分解、多肌炎和脓肌炎引起的疼痛；

·心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、Raynaud’s现象、scleredoma和骨骼肌肉缺血引起的疼痛；

·头痛，例如偏头痛(包括有先兆的偏头痛和无先兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛的混合性头痛以及与血管病相关的头痛；和

·口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口综合征和颞下颌肌筋膜疼痛。

因此，在第五个优选的实施方式中，本发明还可提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛。此外本发明还可提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性伤害感受疼痛。

在本发明第六个优选的实施方式中，本发明还可提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐及其多晶型和药学可接受的溶剂化物制备药物的用途，所述药物用于治疗神经精神障碍或神经变性疾病；合适的病症可包括高血压、神经变性、精神病、抑郁症(例如癌症患者的抑郁症、Parkinson′s患者的抑郁症、心肌梗塞后的抑郁症、亚综合征抑郁、不孕妇女的抑郁症、重性抑郁症、儿童受虐引发的抑郁症、产后抑郁症和脾气暴躁老人综合征)、单一发作或复发性重性抑郁症、心境恶劣症、抑郁性神经症和精神官能性抑郁症、忧郁症抑郁(包括食欲减退、体重减少、失眠、早醒失眠或精神运动迟钝)；非典型抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增强、嗜睡、精神运动激动或兴奋、季节性情感异常和儿童抑郁症；双相障碍或狂躁抑郁症，例如I型双相障碍、II型双相障碍和循环性精神病；行为障碍；破坏性行为障碍；拔毛癖、盗窃癖、注意缺陷多动障碍(ADHD)；与智障相关的行为障碍、自闭症；边缘性人格障碍；回避型人格障碍；焦虑症，例如具有或不具有广场恐怖的惊恐性障碍、不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症、特异恐怖症症(例如特异动物恐怖症症、社交焦虑症、社交恐怖症)、强迫症、应激障碍(包括创伤后应激障碍和急性应激障碍)及一般焦虑症；情绪不稳定、病理性哭泣；精神分裂症及其他精神病，例如精神分裂症样精神病、情感分裂性精神病、妄想症、短期精神病、分享型精神病、具有妄想和幻觉的精神病、精神性焦虑症发作、与精神病相关的焦虑症、精神性情绪障碍，例如严重的重性抑郁症；与精神病相关的情绪障碍如急性躁狂，和与双相障碍相关的抑郁症；与精神分裂症相关的情绪障碍；饮食障碍(例如神经性厌食症和神经性贪食症)、肥胖症；运动失调，例如运动不能、运动障碍(包括家族性阵发运动障碍)、痉挛、Tourette’s综合征、Scott综合征、PALSYS和运动不能-僵硬综合征；锥体束外运动失调，诸如药物治疗诱导的运动失调，例如抗神经病药引发的Parkinson综合征、抗神经病药恶性综合征、抗神经病药诱发的急性肌张力障碍、抗神经病药诱发的急性静坐不能、抗神经病药诱发的迟发性运动障碍和药物治疗诱发的姿势性震颤；化学品依赖性和成瘾(例如对酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮卓、尼古丁或苯巴比妥有依赖性或成瘾)及行为成瘾，例如赌瘾；以及眼疾，例如青光眼和缺血性视网膜病；腿多动综合、Huntington’s症、多发性硬化症、轻度认知缺损、Down’s综合征、中风、遗传性脑出血伴荷兰型淀粉样变性、大脑淀粉样血管病、谵妄、痴呆、与年龄有关的认知下降(ARCD)和健忘症以及其他认知或神经变性病，例如Parkinson’s症(PD)、Huntington’s症(HD)、Alzheimer′s症、老年性痴呆、Alzheimer′s型痴呆、记忆障碍、执行功能损失、血管性痴呆、血管和变性起源混合性痴呆、与Parkinson′s症相关的痴呆、与进行性核上性麻痹相关的痴呆、与外皮基质变性相关的痴呆、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与Huntington’s症相关的痴呆、Pick′s症、Creutzfeldt-Jakob症、HIV或AIDS相关的痴呆、弥散性路易体型Alzheimer′s症、具有帕金森氏症的额颞型痴呆(FTDP)、头部创伤、脊髓损伤、神经系统的脱髓鞘性病、外周神经病、疼痛、大脑淀粉样血管病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍，智障、学习障碍(包括阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍)；年龄相关的认知下降、健忘症、精神安定剂诱发的帕金森氏综合征、迟发性运动障碍，以及急性和慢性神经变性症；月经前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性失禁、内分泌失调(例如高泌乳素血症)、血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)、小脑性共济失调、胃肠道紊乱(涉及运动性和分泌的改变)、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、慢性发作性偏头痛、头痛(与血管病有关)、睡眠障碍(猝倒)和休克。

在另一实施方式中，本发明还包括上述用途，其中5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐为一水合物形式。

对多巴胺D3受体活性可通过使用WO 2004/052372(通过引用并入本文)中描述的方法测定。使用该测定法可知，5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物具有的对D3受体的功能效力表达为EC50时是21nM，且对D3的选择性是D2的476倍。选择性用D2EC50值除以D3EC50值来计算。

下文描述用于测定本发明化合物在多种疼痛病症中效用的合适测定法：

神经性疼痛

可根据以下测试方案测定化合物治疗神经性疼痛的活性。

动物：雄性Sprague Dawley大鼠分组居住。任意提供食物和水的情况下在12小时光照/黑暗循环(上午7:00整开灯)中饲养所有动物。所有的实验由不了解处理的观察者根据Home Office Animals(Scientific Procedures)Act 1986完成。

神经性疼痛的慢性缩窄性损伤(CCI)

如Bennett和Xie(Bennett GJ，Xie YK.A peripheral mononeuropathy inrat that produces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain：33：87-107，1988)所述进行坐骨神经CCI。用2％异氟醚/O2混合物麻醉动物。右后大腿剃毛并用1％碘酒擦拭。然后在该操作过程中将动物移至恒温毯上，并于手术期间经由鼻锥维持麻醉。沿着股骨线剪开皮肤。经由股二头肌通过钝器解剖将一般坐骨神经暴露于股骨中间。通过向神经下插入镊子并将神经轻轻举离大腿释放约7mm最接近坐骨三分叉的神经。使用镊子将缝合线从神经下拉出并打一个简单的结，直到感到轻微的阻碍为止，然后打双结。重复该操作，直至4根线(丝4-0)以约1mm的间距围绕神经宽松地系上。在各层中将切口闭合并用局部抗生素处理伤口。

链脲佐菌素(streptozocin，STZ)在大鼠中引发糖尿病性神经病

通过一次腹膜内注射刚刚溶解在0.9％无菌盐水里的链脲佐菌素(50mg/kg)引发糖尿病。链脲佐菌素注射在3周内引发可再现的机械性异常疼痛，其可持续至少7周(Chen SR and Pan HL.Hypersensitivity ofSpinothalamic Tract Neurons Associated With Diabetic Neuropathic Pain inRats.J Neurophysiol 87：2726-2733，2002)。

评估静态和动态异常疼痛

静态异常疼痛

在评估异常疼痛之前使动物习惯金属线底部的测试笼子。通过升序的力(0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)将von Frey毛发(Stoelting，Wood Dale，Illinois，USA.)施加在后爪跖面上以评估静态异常疼痛。每根vonFbrey毛发施加在爪上最多6秒，或直至缩回反应发生。一旦对vonFrey毛发的缩爪反应建立，再测试该爪，使用产生缩回的细丝之下的细丝开始测试，并接着使用剩余的细丝以渐小的力顺序直至不发生缩回。最大的力26g举起爪子并引发反应，因此代表截止点。各动物两只后爪均用此种方式测试。记录引发反应的最小的力作为以克计的缩爪阈值(PWT)。如果动物对小于或等于4g的刺激(其对初次实验的大鼠无害)应答，定义为存在静态异常疼痛(Field MJ，Bramwell S，Hughes J，Singh L.Detectionof static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models ofneuropathic pain：are they signalled by distinct primary sensory neurones？Pain，1999；83：303-11)。

动态异常疼痛

通过用棉花棒轻击后爪跖面评估动态异常疼痛。为了避免记录一般的运动活动，在完全习惯(其不具活动性)的大鼠中小心进行该程序。各时间点至少进行两次测量，其均值代表缩爪潜伏期(paw withdrawallatency，PWL)。如果15秒内没有显示反应，则终止该程序并动物被指定为该缩爪时间。疼痛缩回反应常伴随重复畏缩或舔爪。如果动物在击打开始8秒内响应棉刺激，则认为存在动态异常疼痛(Field等，1999)。

伤害感受疼痛

根据以下检测方法测定化合物治疗伤害感受疼痛的活性。

热板

实验程序：雄性Sprague Dawley大鼠被置于维持在55℃±5℃的热板(Ugo Basile，Italy)上。测定将动物置于热板上和舔前爪或后爪、摇动或跳离表面之间的时间。进行基线测量并在用药后再评估动物。热板潜伏期的截止时间设定为20秒以防止组织损伤。

卵巢子宫切除术(OVX)

实验程序：雌性Sprague Dawley大鼠置于麻醉室中，并用2％异氟醚/O2混合物麻醉。手术期间经由鼻锥维持麻醉。在动物置于热毯上的同时通过中线切开(长度2cm)沿白线进行OVX。使用单钳技术用5-0丝结扎子宫卵巢系带和子宫颈。然后取走卵巢和子宫。使用4次简单的间断缝合法闭合腹壁，并使用4个伤口夹缝合皮肤。手术后立刻将动物置于单独树脂玻璃室内。一旦动物从麻醉中恢复，于各时间点以30分钟时间间隔记录腹体姿势。记录的姿势为驼背姿势、腹部与后肢向内运动相关的肌肉收缩、身体的伸展和下腹蹲靠地面。各行为记录为一种姿势。

Brennan

实验程序：雄性Sprague Dawley大鼠被置于麻醉室中，并用2％异氟醚/O2混合物麻醉。手术期间经由鼻锥维持麻醉。用50％乙醇清洁右后爪跖面。用11号刀片从离脚跟最近边缘0.5cm处开始朝向脚趾延伸，经由脚跖面皮肤和筋膜切开1cm长的纵向切口。用镊子举起跖肌并纵向切开，肌起端和肌附着保持完整。轻压止血后，用编织丝的两个单纯缝合缝合皮肤。

单-碘乙酸酯(MIA)引发的OA模型

用戊巴比妥麻醉6周龄的雄性Sprague Dawley(SD，Japan SLC orCharles River Japan)大鼠。注射部位剃毛并用70％乙醇清洁。使用29G针头将25μl MIA溶液或盐水注入右膝关节内。MIA注射后7、14、19和20天后训练大鼠以测量没有其应激的情况的负重(WB)。MIA注射后二十一天测量两后爪各自的WB并该WB不足计算为10.2。定义该WB不足值为“预值(pre value)”。考虑预值和前预值(prepre value)将实验组平均安排。施用测试化合物或载体后，测量两后爪各自的WB。

癌症痛模型

这些实验使用成年雄性C3H/HeN小鼠(Nihon SLC，Shizuoka，Japan)。根据美国国家健康协会(National Institutes of Health)的指导将小鼠安置于动物饲养室(保持在22℃，具有12小时轮流的光照/黑暗循环)内，并任意提供食物和水。使用的肉瘤注射方法已经描述。经吸入异氟醚(2％)一般麻醉处理后，使用Mora剪刀在覆盖膝盖骨的皮肤上切出浅表切口。然后切开膝盖骨韧带，使股骨远端骨节暴露。在踝间窝的高度将30规格的针头插入髓管以产生初核心路径。制成该初核心后，使用29规格的针头制造进入骨的终路径。然后在气动牙科用高速手持机头上使用半圆锉制造0.5mm的凹陷，用作牙科树脂填料的机械固位。然后使用29规格针头和25cc注射器注射20μl α-最低基础培养基(Sigma；假性注射)或20μl含有1×10⁵ 2472溶骨肉瘤细胞(American Type Culture Collection，Rockville，Maryland；肉瘤注射)的培养基。为了防止细胞从骨头中漏出，用牙科树脂封闭注射位点，然后用过滤水大量冲洗。使用自动伤口缝合夹(BectonDickinson，San Jose，California)完成伤口缝合。第5天去除伤口缝合夹以免干扰行为测试。

评估静态和动态异常疼痛

静态异常疼痛

如上所述用于神经性疼痛的程序。

动态异常疼痛

如上所述用于神经性疼痛的程序。

辐射热爪缩回

实验程序：热爪缩回依照Hargreaves等，1988的改良方法使用大鼠跖测试(Ugo Basile，Italy)评估。使大鼠习惯由置于架高的玻璃桌上的三个独立有机玻璃盒组成的装置。移动的辐射热源位于桌下并聚焦在后爪上，记录爪缩回潜伏期(PWL)。在22.5秒有自动截止点以避免组织损伤。各动物的两只后爪记录2-3次PWL，其均值代表了右后爪和左后爪的基线。校准该装置以得到约10秒的PWL。

负重

实验程序：在负重实验中使用“失能测试器”(Linton Instruments，Diss，Norfolk，U.K.)检测动物的超敏性。将大鼠的前肢靠在有机玻璃斜面上，并借助各后爪下的力传感器测量后肢重量分布。各动物置于装置内并记录后爪所施加的重量负荷。通过从对侧爪(正常)的负重中减去同侧(受伤的)爪计算负重的差异，且这构成了原始数据。

炎性疼痛

可根据以下测试方法测量化合物在治疗炎性疼痛中的活性。

CFA诱导的大鼠负重不足

雄性7周龄SD大鼠禁食过夜。向大鼠右后爪垫内注射CFA(100μL液体石蜡(Wako)中的300μg结核分支杆菌(Mycobacterium Tuberculosis)H37 RA(Difco Laboratories))。施用CFA后两天，使用Linton失能测试器(Linton Instrumentation，UK)测量左侧(同侧的)和右侧(对侧的)肢间后爪重量分布的变化作为疼痛指数。以每100g体重1mL体积口服施用悬浮于0.1％MC(Wako)的测试化合物。各动物置于设备内并测量给药前、给药后1、2和4小时后爪施加的重量负荷。

角叉菜胶诱导的大鼠机械性痛觉过敏

雄性4周龄SD大鼠禁食过夜。通过跖内注射λ角叉菜胶(0.1mL 1％w/v盐水溶液，Zushikagaku)。角叉菜胶注射5.5小时后口服测试化合物(每100g体重1ml 0.1％的甲基纤维素)。角叉菜胶注射后3.5、4.5、6.5和7.5小时后通过痛觉测量计(Ugo Basile)测量爪缩回阈值(克)。(RandallL.O. & Selitto I.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.111，409-419，1957)

角叉菜胶诱导的大鼠热痛觉过敏(CITH)

热痛觉过敏依照Hargreaves等，1988的改良方法使用大鼠跖测试(Ugo Basile，Italy)评估。简言之，使大鼠习惯由玻璃桌上的三个独立有机玻璃盒组成的装置。移动的辐射热源位于桌下并聚焦在目的爪上。各动物的两只后爪记录三次PWL，其均值代表了左后爪和右后爪的基线。校准该装置以得到对于初次实验的鼠约10秒的PWL。为了避免组织损伤，采用22.5秒的截止点。将λ角叉菜胶跖内注射入右后爪(100μl，20mg/ml)并在给药后2小时进行PWL的基线记录。

内脏痛

可根据以下测试方法测量化合物在治疗内脏痛中的活性。

可使用几种模式确定化合物是否在治疗内脏病症中有效。这些模型包括LPS模型(Eutamene H等，J Pharmacol Exp Ther 2000295(1)：162-7)、TNBS模型(Diop L.等，Gastroenterology 1999，116，4(2)：A986)、IBD模型(Clemett D，Markham A，Drugs 2000 Apr；59(4)：929-56)、胰腺痛模型(Isla AM，Hosp Med 2000Jun；61(6)：386-9)和内脏非消化性疼痛模型(Boucher M等，JUrol 2000Jul；164(1)：203-8)。

TNBS诱导的大鼠慢性内脏异常疼痛

在清醒的大鼠结肠膨胀的实验模型中，先前将三硝基苯磺酸(trinitrobenzenesulfonic acid(TNBS))注射进近侧结肠可降低内脏痛的阈值。

材料和方法：使用雄性Sprague-Dawley大鼠。在经调控的环境(20±1℃，50±5％湿度，光照上午8:00至下午8:00)中以每笼三只安置动物。第0天在麻醉下(氯胺酮80mg/kg，腹膜内注射；乙酰丙嗪12mg/kg，腹膜内注射)，向近侧结肠壁(离盲肠1cm)内注射TNBS(30％乙醇中50mg/kg)或对对照大鼠而言注射盐水(1.5m1/kg)。手术后将动物单独安置于聚丙烯笼子里并在7天内保持在经调控的环境(20±1℃，50±5％湿度，光照上午8:00至下午8:00)中。TNBS给药后第7天，经肛门插入气球(5-6cm长)并通过将导管粘在尾巴基部保持其位置(气球顶端距离肛门5cm)。结肠膨胀循环(以5mm Hg的步长将气球从0mm Hg逐步膨胀到75mm Hg，各膨胀步骤持续30秒)前1小时将测试化合物口服给药。各结肠膨胀循环通过标准恒压器控制。阈值(mm Hg)对应于产生第一次腹部收缩的压力，然后可中止膨胀循环。在同一动物上进行四次膨胀循环后测定结肠阈值。

LPS引发的大鼠直肠超敏性

腹膜内注射细菌脂多糖(LPS)已经显示引发清醒的大鼠直肠痛觉过敏。

材料和方法：以外科手术方式准备动物用于肌电描记术(electromyography)：腹膜内注射乙酰丙嗪(0.6mg/kg)和氯胺酮(120mg/kg)麻醉大鼠。将三组电极(每组三个)植入腹外部斜肌组织(就在腹股沟韧带上方)内。电极在颈部背后穿出并由附着在皮肤上的玻璃管保护。动物独立安顿在聚丙烯笼中并置于温控室(21℃)内。食物(UAR小粒，Epinay，France)和水任意提供。

手术后五天开始肌电扫描记录。使用脑电图描扫器(Mini VIII Alvar，Paris，France)用短时间常数(0.03s)和3.6cm/min的纸张速度记录腹部纹状肌的电活动以除去低频信号(＜3Hz)。

膨胀程序：将大鼠置于塑料管(6cm直径x25cm长)内，它们在那里不能移动、逃跑或转身，从而避免气球受损。在直肠膨胀前使动物适应四天该程序，从而使实验中应激反应最小化。用于膨胀的气球是一种动脉栓子切除术导管(Fogarty，Edwards Laboratories Inc.)。通过将气球(2cm直径x2cm长)插入直肠(离肛门1cm处)内并将导管固定在尾巴基部进行直肠膨胀。用温水以每步0.4ml使气球从0ml逐渐膨胀至1.2ml，每个膨胀步骤持续5分钟。为了检测可能的泄漏，在膨胀结束时通过用注射器完全取出来检查气球中引入的水体积。

本发明的化合物可单独施用或者与一种或多种其他药物组合施用。一般而言，其作为与一种或多种药学可接受的赋形剂结合的制剂施用。本文使用术语“赋形剂”用以描述除本发明化合物外的任何成分。赋形剂的选择主要取决于例如施用的具体模式、赋形剂对可溶性和稳定性的影响以及剂型性质等因素。

可以与本发明化合物组合使用的合适的辅助性活性剂包括：

1)天然存在或合成的前列腺素或其酯。本文适用的前列腺素包括以下化合物，例如前列地尔(alprostadil)、前列腺素E₁、前列腺素E₀、13，14-二氢前列腺素E₁、前列腺素E₂、eprostinol、天然合成与半合成前列腺素及其衍生物(包括2000年3月14日授权的US6,037,346和/或WO-00033825(全部通过引用并入本文)中所述的那些)、PGE₀、PGE₁、PGA₁、PGB₁、PGF₁α、19-羟基-PGA₁、19-羟基-PGB₁、PGE₂、PGB₂、19-羟基-PGA₂、19-羟基-PGB₂、PGE₃α、卡前列素(carboprost)氨丁三醇、地诺前列素(dinoprost)氨丁三醇、地诺前列酮(dinoprostone)、里波前列素(lipoprost)、吉美前列素(gemeprost)、美特前列素(metenoprost)、索普斯秋(sulprostune)、噻前列素(tiaprost)和莫西赛利(moxisylate)。

2)α-肾上腺素受体拮抗剂化合物，也称为α-肾上腺素受体或α-受体或α-阻断剂。本文适用的化合物包括：如1998年6月14日公开的PCT申请WO99/30697所述的α-肾上腺素受体阻断剂(其涉及α-肾上腺素受体的公开内容通过引用并入本文)，其包括选择性α1-肾上腺素受体或α-肾上腺素阻断剂和非选择性肾上腺素受体阻断剂，合适的α1-肾上腺素受体阻断剂包括：酚妥拉明(phentolamine)、甲基磺酸酚妥拉明(phentolaminemesylate)、曲唑酮(trazodone)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、吲哚拉明(indoramin)、萘哌地尔(naftopidil)、坦洛新(tamsulosin)、达哌唑(dapiprazole)、酚苄明(phenoxybenzamine)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaraxan)、育亨宾(yohimbine)、罗芙木(rauwolfa)生物碱、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL89.0591、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、阿巴诺喹(abanoquil)和(prazosin)哌唑嗪；来自US 6,037,346(2000年3月14日)的α-阻断剂阻断剂：迪本纳林(dibenarnine)、妥拉唑林(tolazoline)和曲马唑嗪(trimazosin)；如美国专利4,188,390、4,026,894、3,511,836、4,315,007、3,527,761、3,997,666、2,503,059、4,703,063、3,381,009、4,252,721和2,599,000(各专利通过引用并入本文)中所述的α-肾上腺素受体；α2-肾上腺素受体阻断剂，包括：可乐定 (clonidine)、罂粟碱(papaverine)、盐酸罂粟碱，可选存在的健龋剂(cariotonic agent)如匹拉明(pirxamine)。

3)NO-供体(NO-激动剂)化合物。本文适用的NO供体化合物包括有机硝酸盐，如单、一、二或三-硝酸盐或有机硝酸酯，其包括三硝酸甘油酯(也称为硝酸甘油)、5-单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、四硝酸季戊四醇酯、丁四醇四硝酸酯、亚硝基铁氰化钠(SNP)、3-吗啉代斯得酮亚胺吗多明(3-morpholinosydnonimine molsidomine)、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)、S-亚硝基-N-谷胱甘肽(SNO-GLU)、N-羟基-L-精氨酸、亚硝酸异戊酯、林西多明(linsidomine)、碱式氯化林西多明、(SIN-1)S-亚硝基-N-半胱氨酸、二醇二氮烯鎓(diazenium diolates)、(NONOates)、1，5-戊烷二硝酸酯、L-精氨酸、人参、红枣(zizphifructus)、吗多明、Re-2047、亚硝基化麦西来特(nitrosylatedmaxisylyte)衍生物，如已公开的PCT申请WO 0012075中描述的NMI-678-11和NMI-937；

4)钾通道开放剂或调节剂。本文适用的钾通道开放剂/调节剂包括尼可地尔(nicorandil)、克莫卡林(cromokalim)、左克罗卡林(levcromakalim)、来马卡林(lemakalim)、吡那地尔(pinacidil)、克里赛德(cliazoxide)、米诺地尔(minoxidil)、北非蝎毒素(charybdotoxin)、格列本脲(glyburide)、4-胺基吡啶、BaCl₂；

5)血管扩张剂。本文适用的血管扩张剂包括尼莫地平(nimodepine)、吡那地尔(pinacidil)、环扁桃酯(cyclandelate)、异克舒令(isoxsuprine)、chloroprumazine、Rec 15/2739、曲唑酮；

6)血栓素A2激动剂；

7)CNS活性剂；

8)麦角生物碱；合适的麦角生物碱描述于2000年3月14日授权的美国专利6,037,346，并包括乙酰二氢麦角胺(acetergamine)、溴麦角林(brazergoline)、溴麦角脲(bromerguride)、氰麦角林(cianergoline)、迪罗崔俄(delorgotrile)、地舒勒近(disulergine)、马来酸麦角新碱(ergonovine maleate)、酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)、乙舒麦角 (etisulergine)、麦角腈(lergotrile)、麦角二乙胺(lysergide)、美舒麦角(mesulergine)、甲麦角林(metergoline)、甲基麦角胺(metergotamine)、麦角溴烟酯(nicergoline)、培高利特(pergolide)、普罗麦角(propisergide)、丙麦角脲(proterguride)和特麦角脲(terguride)；

9)调节钠尿因子(特别是心房利钠尿因子(也称为心房利钠尿肽)、B型和C型利钠尿因子)作用的化合物，例如抑制剂或中性肽链内切酶；

10)抑制血管紧张素转化酶的化合物(例如依那普利(enapril))，和血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶的组合抑制剂，例如奥马曲拉(omapatrilat)；

11)血管紧张素受体拮抗剂，如氯沙坦(losartan)；

12)NO-合酶的底物，例如L-精氨酸；

13)钙通道阻断剂，如氨氯地平(amlodipine)；

14)内皮素受体拮抗剂和抑制剂，或内皮素转化酶；

15)胆固醇降低剂，如抑制素(statins)(例如阿托伐他汀(atorvastatin)/立普妥(Lipitor)-商标)和非诺贝特(fibrate)；

16)抗血小板剂和抗血栓剂，例如tPA、uPA、华法林(warfarin)、水蛭素(hirudin)和其他凝血酶抑制剂、肝素(heparin)、凝血质活化因子抑制剂；

17)胰岛素增效剂，例如瑞素灵(rezulin)和降血糖剂如格列吡嗪(glipizide)；

18)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如donezipil；

19)类固醇或非类固醇消炎剂；

20)雌激素受体调节剂和/或雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂，优选雷洛昔芬(raloxifene)或拉索昔芬(lasofoxifene)、(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇及其药学可接受盐，其制法在WO96/21656中详述；

21)PDE抑制剂，更具体为PDE 2、3、4、5、7或8抑制剂，优选PDE2或PDE5抑制剂，最优选PDE5抑制剂(见下文)，所述抑制剂优选具有小于100nM的针对相应酶的IC50(在PDE3和4抑制剂仅局部或通过注射进阴茎而施用的条件下)；

22)作用于血管的肠蛋白质(VIP)、VIP模拟物、VIP类似物，更具体地借助于VIP受体亚型VPAC1、VPAC或PACAP(脑下垂体腺苷酸环化酶活化肽)之一或多种、VIP受体激动剂或VIP类似物(例如Ro-125-1553)或VIP片断之一或多种，与VIP组合的α-肾上腺素受体拮抗剂(例如英比可(Invicorp)、阿肽地尔(Aviptadil))之一或多种而介导的；

23)黑皮质素受体(特别是MC3或MC4亚型)激动剂或调节剂或黑皮质素增强剂，例如美那诺坦II(melanotan II)、PT-14、PT-141或WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358中所要求保护的化合物；

24)5-羟色胺受体激动剂、拮抗剂或调节剂，更具体地为5HT1A(包括VML670)、5HT2A、5HT2C、5HT3和/或5HT6受体的激动剂、拮抗剂或调节剂，包括WO-09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中所述的那些；

25)睾酮置换剂(包括脱氢雄烯二酮)、睾酮(托斯崔里(Tostrelle))、二氢睾酮或睾酮植入物；

26)雌激素，雌激素和甲羟孕酮或醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate(MPA))(即作为组合)，或雌激素和甲基睾酮激素置换治疗剂(例如HRT，特别是倍美力(Premarin)、西林斯汀(Cenestin)、欧斯托飞秘(Oestrofeminal)、依喹(Equin)、艾史崔斯(Estrace)、诺坤复(Estrofem)、艾斯特索罗(Elleste Solo)、艾斯最(Estring)、依斯托德(Eastraderm)TTS、Eastraderm Matrix、得美素(Dermestril)、普力飞斯(Premphase)、普力安罗(Preempro)、普力巴克(Prempak)、普力米格(Premique)、爱斯替(Estratest)、爱斯替(Estratest)HS、替勃龙(Tibolone))；

27)去甲肾上腺素、多巴胺和/或血清素运载体的调节剂，例如丁氨苯丙酮(bupropion)、GW-320659；

28)嘌呤型受体激动剂和/或调节剂；

29)神经激肽(NK)受体拮抗剂，包括WO-09964008中描述的那些；

30)鸦片受体激动剂、拮抗剂或调节剂，优选ORL-1受体激动剂；

31)催产素受体激动剂、拮抗剂或调节剂，优选选择性催产素激动剂或调节剂；

32)大麻素受体调节剂；

33)SEP抑制剂(SEPi)，例如具有至少小于100纳摩尔(更优选至少小于50纳摩尔)IC₅₀的SEPi。

优选地，本发明的SEP抑制剂比中性内肽酶NEP EC 3.4.24.11和血管紧张素转换酶(ACE)对SEP的选择率大30倍，更优选大50倍。还优选该SEPi具有比内皮素转换酶(ECE)大100倍的选择性。

34)NPY(特别是Y1和Y5亚型)受体的拮抗剂或调节剂。

35)抑制雌激素和/或雄激素结合的性激素结合球蛋白拮抗剂或调节剂。

36)精氨酸酶II抑制剂，

37)加压素受体激动剂、拮抗剂或调节剂，优选对V1a受体具选择性

38)PDE5抑制剂。合适的PDE5抑制剂包括：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))，特别是柠檬酸西地那非；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他达那非(tadalafil))；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-[(3-氯-4-甲氧苄基)胺基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺 (TA-1790)；3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(DA 8159)及其药学可接受的盐。

39)选择性多巴胺D4受体激动剂，例如2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑(ABT724)。

40)一种或多种选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，例如达泊西汀(dapoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、3-[(二甲胺基)甲基]-4-[4-(甲硫烷基)苯氧基]苯磺酰胺(WO 0172687的实施例28)、3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫烷基)苯氧基]苯磺酰胺(WO 0218333的实施例12)、N-甲基-N-({3-[3-甲基-4-(甲硫烷基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺(PCT申请号PCT/IB02/01032的实施例38)。

41)一种或多种NEP抑制剂，优选其中所述NEP为EC 3.4.24.11并更优选其中所述NEP抑制剂为EC 3.4.24.11的选择性抑制剂，更优选选择性NEP抑制剂是EC 3.4.24.11的选择性抑制剂，其具有小于100nM的IC₅₀(例如欧巴崔拉(ompatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat))，合适的NEP抑制剂化合物为EP-A-1097719中描述的化合物；针对NEP和ACE的IC50值可以使用公开的专利申请EP1097719-A1中[0368]到[0376]段所述段方法确定；

42)黑皮质素受体激动剂(例如美那诺坦II和PT141)和选择性MC3和MC4激动剂(例如THIQ)。

43)单胺转运抑制剂，例如去甲肾上腺素(正肾上腺素)再吸收抑制剂(NRI)，包括选择性NRI例如瑞波西汀(reboxetine)，其为外消旋(R，R/S，S)或光学纯(S，S)对映体形式，如(S，S)-瑞波西汀。

通过交叉引用专利和专利申请中包含的可用于本发明的化合物，我们是指如权利要求(特别是权利要求1)和具体实施例(所有都通过引用并入本无)中所定义的治疗活性化合物。上面引用的专利和专利申请通过引用并入本文。

如果施用活性剂的组合，则它们可同时地、单独地或顺序地施用。

适用于输送本发明化合物的药物组合物及其制备方法会是本领域技术人员显而易见的。这类组合物及其制备方法可见于Remington’sPharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company，1995)，其通过引用并入本文。

本发明的化合物可口服给药。口服给药包括吞咽(化合物藉此进入胃肠道)和/或颊给药、舌部给药或舌下给药，藉此化合物从口直接进入血流内。

适用于口服给药的配方包括固体、半固体和液体体系，如锭剂；含有多颗粒或毫微颗粒、液体、半固体或固体基质或粉末的软胶囊或硬胶囊；含片(包括填充液体的含片)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；薄膜；卵状体；喷剂；和颊贴片剂/粘膜粘着剂。

液体配方包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这类配方可用作软胶囊和硬胶囊(其例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填料并通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体配方也可通过固体(如来自小胶囊)重组而制得。

本发明的化合物还可用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如由Liang和Chen(2001)在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(其通过引用并入本文)中所描述的剂型。

对锭剂剂型而言，药物可根据剂量构成该剂型的0.5重量％到80重量％，更一般地为该剂型的1重量％到60重量％。除药物之外，锭剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化的淀粉和海藻酸钠。通常崩解剂会构成剂型的1重量％到25重量％，优选5重量％到20重量％。

粘结剂通常用于使锭剂配方得到粘合性质。合适的粘结剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化的淀粉、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素。锭剂还可包含稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

锭剂还可任选地包含表面活性剂(例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80)和助流剂(如二氧化硅和滑石)。当存在表面活性剂时，其可构成锭剂重量的0.2％到重量的5％，而助流剂可构成锭剂重量的0.2％到1％。

锭剂通常含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常构成锭剂的的0.25重量％到10重量％，优选0.5重量％到3重量％。

其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及遮味剂。

示例性的锭剂含有多至80％的药物，从约10重量％到约90重量％的粘结剂，从约0重量％到约85重量％的稀释剂，从约2重量％到约10重量％的崩解剂，和从约0.25重量％到约10重量％的润滑剂。

锭剂混合物可直接或通过滚轮压缩形成锭剂。锭剂混合物或部分混合物在压片前可经湿粒化、干粒化或熔态粒化、熔态凝结或挤出。最终配方可包含一层或多层，并可包衣或不包衣；其甚至可以被胶囊化。

锭剂的配制在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，by H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中讨论，该资料通过引用并入本文。

供人或兽医使用的消耗性口服薄膜通常为柔软的水溶性或水膨胀性薄膜剂型，其可快速溶解或能粘着粘膜，并通常包含本发明的化合物、成膜聚合物、粘结剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改变剂和溶剂。该配方的一些组分可发挥不止一种功能。

本发明的化合物可以是水溶性的或非水溶性的。水溶性化合物通常包含溶质的0.5重量％到80重量％，更一般地从20重量％到50重量％。低溶解性化合物可占组合物的更高比例，通常高达溶质的88重量％。或者，本发明的化合物可以是多微粒珠的形式。

成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质或合成的水胶体，并通常以0.01重量％到99％重量的范围，更一般地以30重量％到80重量％的范围存在。

其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、防泡剂、表面活性剂和遮味剂。

本发明的薄膜通常通过蒸发干燥已涂布于可揭去背托或纸张上的液体薄膜制备。这可在干燥箱或干燥通道(一般为组合的涂布干燥器)内完成，或通过冷冻干燥或真空抽干完成。

用于口服的固体配方可以配制为立刻和/或改良释放。改良释放配方包括延缓的、持久的、脉冲的、受控的、定向的和程序控制的释放。

用于本发明目的的合适的改良释放配方描述于美国专利号6,106,864。其他合适的释放技术(如高能分散以及渗透和包衣颗粒)可见于Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，by Verma et al(2001)，所述资料通过引用并入本文。为了达到受控性释放的口香糖用途描述于WO00/35298，所述资料通过引用并入本文。

本发明的化合物还可直接给药到血流中、肌肉中或内脏器官中。用于肠胃外给药的合适手段包括静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射、椎管内注射、心室内注射、尿道内注射、胸骨内注射、颅内注射、肌内注射、滑膜内注射和皮下注射。用于肠胃外给药的合适设备包括针(包括微针)注射器、无针注射器和注入技术。

肠胃外配方一般为水溶液，其可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH从3到9)，但是对某些应用而言，它们可被更适合地配制为与合适的载体(如无菌无热源水)一起使用的无菌的非水溶液或干燥形式。

在无菌条件下(例如通过冷冻干燥)制备肠胃外配方可使用本领域技术人员公知的标准制药技术容易地实现。

可通过使用适当的配制技术(例如掺入增溶剂)提高制备注射溶液时使用的本发明化合物的溶解性。

用于肠胃外给药的配方可配制为立刻释放和/或改良地释放。改良的释放配方包括延缓的、持久的、脉冲的、受控的、定向的和程序控制的释放。因此本发明的化合物可配制为悬浮液或固体、半固体或用于给药的触变液体(其用作植入储存剂，为活性化合物提供改良的释放)。这类配方的实例包括包被了药物的支架和半固体和含有承载药物的聚(dl-乳酸-共-羟基乙酸)(poly(dl-lactic-coglycolic)acid，PGLA)微球的悬浮液。

本发明的化合物还可局部地、皮(内)地或经皮地施用于皮肤或粘膜。用于该目的的一般配方包括凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、软膏、散粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、扁片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可使用脂质体。一般的载体包括乙醇、水、矿物油、液态石蜡、白色石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可掺入渗透增强剂，参阅例如Finnin和Morgan(1999年10月)J Pharm Sci，88(10)，955-958，所述资料通过引用并入本文。

局部给药的其他手段包括通过电穿孔、离子透入法、超声透入法超声促渗法和微针或无针(例如Powderject^TM、Bioject^TM等)注射而输送。

用于局部给药的配方可配制为立刻释放和/或改良地释放。改良的释放配方包括延缓的、持久的、脉冲的、受控的、定向的和程序控制的释放。

还可以鼻内施用或通过吸入施用本发明的化合物，所述化合物一般以干粉的形式(可以单独存在于例如与乳糖的混合物中，作为混合物)，或以混合物组分颗粒存在，例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器中吸入，或在使用或未使用合适推进剂(如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)时从加压容器、泵、喷器、喷雾器(优选使用电流体动力学以产生细致喷雾的喷雾器)或雾化器中以喷雾剂的形式吸入，或为滴鼻剂。对鼻内用途而言，所述粉末可包含生物黏附剂，例如壳聚糖或环糊精。

所述加压的容器、泵、喷器、喷雾器或雾化器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或适用于分散、溶解或延长活性剂释放的其他溶剂、作为溶剂的推进剂和可选的表面活性剂如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。

在以干粉或悬浮液配方使用前，将药物产物微粒化为适于通过吸入输送的合适尺寸(通常小于5微米)。这可通过任何合适的粉碎方法(例如螺旋气流粉碎法、流化床气流粉碎法、形成毫微颗粒的超临界液体加工法或喷雾干燥)完成。

用于吸入器或吹入器的胶囊(如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡剂和药筒可配制为含有本发明化合物、合适的粉末基(如乳糖或淀粉)和性能改性剂(如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或者一水合物的形式，优选后者。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

使用电流体动力学产生精细喷雾的喷雾器中使用的合适溶液配方每次开动可包含1μg到20mg本发明的化合物，且开动体积可以在1μl到100μl间变化。一般的配方可包含本发明化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的其他溶剂包括甘油和聚乙二醇。

可向旨在用于吸入/鼻内给药的本发明配方内添加合适的调味剂(如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(如糖精或糖精钠)。

用于吸入/鼻内给药的配方可配制为立刻释放剂和/或通过使用例如PGLA配制为改良释放剂。改良释放配方包括延缓的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序控制的释放。

对干粉吸入器和气雾剂而言，可借助于阀门确定剂量单元，所述阀门能够输送测定的数量。本发明的单元一般安排为给予含有本发明化合物的计量剂量或“喷量(puff)”。

本发明的化合物可以以例如栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式经直肠或经阴道给予。可可脂为传统的栓剂基质，但是适当时也可使用多种替代物。

用于经直肠/经阴道给予的配方可配制为立刻释放剂和/或改良释放剂。改良释放配方包括延缓的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序控制的释放。

本发明的化合物还可直接给予至眼睛或耳朵，一般形式为等渗的、pH调整过的、无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液滴剂。其他适用于经眼和经耳给予的配方包括软膏剂、凝胶、生物可分解的(例如可吸收凝胶海绵、胶原)和不可生物分解的(例如硅酮)植入物、扁片、镜片和微粒系统或囊泡系统，例如类脂质体(niosomes)或脂质体。聚合物(如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻璃酸)、纤维聚合物(如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(如琼脂糖胶(gelan gum))可以与防腐剂(如氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride))掺合在一起。这类配方还可通过离子透入法投送。用于眼/鼻给予的配方可配制为立刻释放剂和/或改良释放剂。改良释放配方包括延缓的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序控制的释放。

本发明的化合物可与可溶性大分子实体(如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合以改善其在任一上述给药模式中使用时的溶解性、溶解速率、遮味性、生物可利用性和/或稳定性。

例如发现药物-环糊精络合物通常可用于大部分剂型和给药方法。包合络合物和非包合络合物均可使用。作为与药物直接络合的选择，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可见于国际专利申请号WO 91/11172、WO94/02518和WO 98/55148，这些专利通过引用并入本文。

只要期望给药活性化合物组合用于例如治疗特定疾病或病症的目的，那么本发明范围就包括两种或更多药物组合物(其中至少一种包含本发明的化合物)可便利地组合为试剂盒的形式，所述试剂盒适用于联合给药组合物。

因此本发明的试剂盒包含两种或更多独立的药物组合物(其中至少一种包含本发明的化合物)和用于独立地保存所述组合物的装置，例如容器、分量瓶或分份箔包。这类试剂盒的一个实例为用于包装锭剂、胶囊等的熟知气泡式包装。

本发明的试剂盒特别适用于给药不同的剂型(例如口服和肠胃外的剂型)、适用于以不同剂量间隔给药独立的组合物，或适用于相互滴定各独立的组合物。为了协助对预定疗程的服从性，该试剂盒一般包含用药指示，并可随同提供所谓的记忆辅助物。

附图说明

图1

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物在40℃、45℃、80℃和85℃下的等温重量分析。用0％RH的氮流将材料维持在选择的温度下。5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐在85℃、0％RH下脱水。在30℃/0％RH下会损失大量水合物。

图2

30℃下5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物的吸水性。90％RH的吸附性为干重的0.316％(w/w)。该值与非结合水有关，并不包含晶格中所含水。

图3

在30℃下比较5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物与游离碱、二-D-酒石酸盐和氢溴酸盐的吸水性。

图4

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物的模拟PXRD图谱。

图5

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物的真实PXRD图谱。

图6

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物的DSC热谱图。

实验

差示扫描热量法(DSC)：使用Perkin Elmer Diamond DSC在有孔和盖的铝皿中进行差示扫描热量法。在氮气冲洗下，在30℃到250℃范围内以每分钟20℃将约3mg样品加热。

热重分析(TGA)：用2950型TA仪器进行。在0％RH氮流下将约8mg样品在敞口的皿内维持在分析温度下至少30分钟。结果代表该水合物在样品暴露时间内的动态稳定性。

动态蒸气吸附(DVS)：DVS-1型自动吸附分析仪。由SurfaceMeasurements Systems Ltd.UK制造。固体(10-20mg)暴露于受控的相对湿度(％RH)环境内并在一段时间后记录重量的改变。湿度以15％RH的步长从0％到90％再到0％RH。暴露于该方法中下一湿度前在各湿度中需要达到0.0005％/分钟的吸附速率。当样品易潮解时，不能总达到平衡吸附。

粉末X射线衍射(PXRD)：使用Bruker-AXS Ltd.D5000粉末X射线衍射仪(其配有自动换样器、θ-θ测角仪、自动束流发散狭缝、次级单色仪和闪烁计数器)获得PXRD图谱。以硅晶片试样架上粉末薄层的形式分析样品。当使用X射线管(其在40kv/40mA下操作)用铜K-α1X射线(波长＝1.5406埃)照射时旋转试样。用测角仪(其在2°到55°的2θ角范围内以每0.02°步长5秒钟计数的连续模式设置操作)进行分析。

获得的5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物峰与得自单晶结构计算图谱的峰比对。

模拟的粉末图谱的2θ角和相对强度使用Accelrys Materials Studio^TM的“Reflex Powder Diffraction”模块[2.2版]从单晶结构计算。各种情况下合适的模拟参数为：

极化因子＝0.5

Pseudo-Voigt图谱(U＝0.01，V＝-0.001，W＝0.002)

如本领域技术人员所知，下文所给表格中多个峰的相对强度可根据诸多因素而改变，例如晶体在X射线束中的方向效应，或分析用材料的纯度，或样品结晶的程度。峰的位置也可因样品高度的改变而变化，但是峰的位置基本保持为如下表中所定义的。

技术人员还明白，根据Bragg等式(nλ＝2d sinθ)，使用不同的波测量长将产生不同的位移。

通过使用其他波长而产生的这类其他PXRD图谱被认为是本发明结晶材料PXRD图谱的其他表示法，因此也属于本发明的范围。

可根据如下程序合成本发明的化合物。其中制备以不同的规模进行，给出大规模和小规模合成都适于进行的方法。使用下面的缩写和定义：

TBME 叔丁基甲基醚

DCM 二氯甲烷

IPA 异丙醇

m/z 质谱峰

HCl 氢氯酸

NaOH 氢氧化钠

MS 质谱

m 多重峰

q 四重峰

s 单峰

t 三重峰

br 宽

Kg 千克

L 升

g 克

CDCl₃ 氘代氯仿

ppm 每百万分之份数

使用Varian Inova 300MHz光谱仪通过将样品溶解在合适的溶剂中获得NMR光谱。

使用由Thermo-Finnigan Surveyor HPLC体系和Thermo Finnigan LCQ离子阱质谱仪组合的LC-MS体系获得质谱。

5-溴-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶

将2-氨基-5-溴吡啶(6.0Kg，34.7摩尔)、2，5-己二酮(4.35Kg，38.2摩尔) 和对甲苯磺酸(12g)溶解于庚烷(36L)中并在Dean Stark条件下回流过夜。设定仪器进行蒸馏，并通过蒸馏去除庚烷(18L)。用60分钟将混合物冷却至20℃。加入晶种并在20℃下将混合物颗粒化2小时，然后在5℃颗粒化过夜。通过过滤收集产物，用庚烷(2×6L)洗涤并在真空中于45℃干燥过夜。产率＝80％(7.0Kg)δ_H(CDCl₃300MHz)2.20(6H，s)、5.95(2H，s)、7.15(1H，d)、7.95(1H，d)、8.70(1H，s)ppm。MS m/z 253(MH⁺，Br同位素)。

2-氯-1-[6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶-3-基]乙酮

将5-溴-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶(1.00Kg 3.98摩尔)的TBME(7.5L)溶液冷却至-70℃。在1小时内逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5N；1.73L，4.32摩尔)，维持温度在-74℃到-69℃之间。然后在-74℃到-69℃之间的温度下将该混合物再搅拌15分钟。然后在100分钟内逐滴添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.65Kg，4.72摩尔)的TBME(3.0L)溶液，保持温度在-73℃到-67℃之间。然后在-73℃到-67℃之间将所得混合物再搅拌100分钟。然后在45分钟内逐滴添加2N HCl(5.0L)，在添加过程中允许温度从-70℃升高到17℃。向所得悬浮液中加入TBME(4.0L)和水(2.0L)并搅拌混合物直至各相分离。真空浓缩前用水(2.0L)和水性NaHCO₃(2.0L水中0.13Kg)和水(2.0L)先后洗涤有机层。向残留物中加入IPA(1.50L)并将混合物加热至回流。然后使得混合物冷却至室温并搅拌过夜，之后冷却至8℃-12℃，保持1小时。通过过滤收集产物，经IPA洗涤(2×0.1L)并在45℃下真空中干燥过夜。产率78.8％(0.78Kg)、δ_H(CDCl₃，300MHz)2.20(6H，s)、4.70(2H，s)、5.95(2H，s)、7.35(1H，d)、8.40(1H，dd)、9.15(1H，d)ppm。MS m/z 249(MH⁺)。

2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-5-环氧乙烷基吡啶

于16℃向硼氢化钠(0.17Kg，4.36摩尔)在1，4-二噁烷中的悬浮液中逐滴加入水(1.08Kg)并在室温下搅拌所得溶液。在1小时中加入2-氯-1-[6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶-3-基]乙酮(1.08Kg，4.35摩尔)的四氢呋喃(2.16L)溶液并在室温下将所得溶液搅拌45分钟。当全部2-氯-1-[6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶-3-基]乙酮消耗时，将反应混合物冷却至19℃并用浓HCl(36％w/w)(1.08L)处理40分钟。将混合物冷却至11℃并在45分钟内加入NaOH(32％w/w)，维持温度在25℃下。然后使得混合物在室温下颗粒化过夜。当所有氯醇中间产物消耗后，加入DCM(5.0L)和水(5.0L)并搅拌混合物直至相分离。用DCM(2.50L)萃取水相并用水(2×1.0L)洗涤合并的有机相，并真空浓缩。产率98％(0.92Kg)δ_H(CDCl₃，300MHz)2.10(6H，s)、2.90(1H，dd)、3.25(1H，dd)、4.00(1H，dd)、5.90(2H，s)、7.20(1H，d)、7.70(1H，dd)、8.40(1H，d)ppm。MS m/z 215(MH⁺)。

(2S)-2-[{(RS)-2-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]-2-羟乙基}丙氨基]丙-1-醇

将2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-5-环氧乙烷基吡啶(0.65Kg，3.04摩尔)和(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(0.30Kg，3.95摩尔)在甲苯(6.50L)中的混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，加入DCM(6.5L)和水(1.30L)，并使得相分离。向有机层中加入三乙酰氧硼氢化钠(0.96Kg，4.56摩尔)，然后逐滴加入丙醛(0.48L，6.68摩尔)和冰醋酸(0.17L，3.04摩尔)，保持温度在30℃以下。室温下搅拌反应混合物1小时，直至用水(1.20L)和碳酸钾水溶液(3.23Kg水中1.00Kg)中止反应，并使各相分离。用DCM(1.20L)萃取水相并先后用水(0.60L)、水(0.30L)洗涤合并的有机相并真空浓缩。产率89％(0.89Kg，材料以约70％纯度分离)δ_H(CDCl₃，300MHz)0.8-1.0(6H，m)、1.50-1.70(2H，m)、2.10(6H，s)、2.50-3.15(5H，m)、3.50(2H，dd)、4.80(1H，dd)、5.90(2H，s)、7.20(1H，m)、7.80-7.90(1H，m)、8.60(1H，m)ppm。MS m/z 332(MH⁺)。中间产物胺的特征为δ_H(CDCl₃，300MHz)1.10(3H，t)、2.10(6H，s)、2.7-3.2(3H，m)、3.45(1H，m)、3.70(H，dd)、4.85(1H，m)、5.90(2H，s)、7.20(1H，d)、7.90(1H，dd)、8.60(1H，d)ppm。MS m/z 290(MH+)。

(2S)-2-[{(RS)-2-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]-2-羟乙基}氨基]丙-1-醇

于15℃向硼氢化钠(4.11Kg，109摩尔)的四氢呋喃(140升)悬浮液中加入水(15.0L)并在15℃搅拌所得溶液。在40分钟中加入2-氯-1-[6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶-3-基]乙酮(30.0Kg，120.6摩尔)在四氢呋喃(100L)和水(15L)溶液。在15℃将所得溶液搅拌60分钟。当全部2-氯-1-[6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶-3-基]乙酮消耗时，将反应混合物用浓HCl(27％w/w，47Kg)处理80分钟，维持温度在30℃以下。将混合物冷却至15℃，并且在60分钟内加入NaOH(34％w/w，79kg)，温度维持在30℃以下。然后将混合物在20℃颗粒化过夜。当所有氯醇中间体消耗时，分离水相。加入DCM(150L)和水(140L)并搅拌混合物直至相分离。用水(2×30L)洗涤有机相。在20分钟内加入(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(17.2Kg，229摩尔)和四氢呋喃(15L)。设定仪器进行蒸馏，并用四氢呋喃置换DCM 以得到160升最终体积。反应混合物回流过夜。冷却至室温后，加入DCM(150L)并用水(3×30L)洗涤混合物。设定装置进行蒸馏，并用乙腈置换四氢呋喃和DCM以得到84升的最终体积。用60分钟添加ααα-三氟甲苯(300L)，用8小时将混合物冷却至5℃并在5℃颗粒化6小时。通过过滤收集产物，用ααα-三氟甲苯(2×30L)洗涤并在45℃下真空干燥过夜。产率＝65％(22.7Kg)δ_H(CDCl₃，300MHz)1.10(3H，t)、2.10(6H，s)、2.7-3.2(3H，m)、3.45(1H，m)、3.70(H，dd)、4.85(1H，m)、5.90(2H，s)、7.20(1H，d)、7.90(1H，dd)、8.60(1H，d)ppm。MS m/z 290(MH⁺)。中间产物环氧化物的特征为δ_H(CDCl₃，300MHz)2.10(6H，s)、2.90(1H，dd)、3.25(1H，dd)、4.00(1H，dd)、5.90(2H，s)、7.20(1H，d)、7.70(1H，dd)、8.40(1H，d)ppm。MS m/z 215(MH⁺)。

在20℃下在0分钟内向(2S)-2-[{(RS)-2-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]-2-羟乙基}氨基]丙-1-醇(22.7Kg，78.6摩尔)的DCM(123L)中添加丙醛(5.02Kg，86.4摩尔)。在20℃下将所得溶液搅拌2小时，然后使其沉降，接着在90分钟内将其加入三乙酰氧硼氢化钠(25.8Kg，122摩尔)在DCM(123L)中的悬浮液中，并维持温度在30℃以下。在20℃将反应混合物搅拌1小时，之后用碳酸钾水性溶液(36.4Kg在136L水中)终止反应，并使得各相分离。用水(2×23L)洗涤有机相。设定装置进行蒸馏，并通过蒸馏将DCM(190L)去除以得到45升的最终体积。将混合物冷却至20℃。产率100％(51.1Kg，50.9％w/w于DCM中)。δ_H(CDCl₃，300MHz)0.8-1.0(6H，m)、1.50-1.70(2H，m)、2.10(6H，s)、2.50-3.15(5H，m)、 3.50(2H，dd)、4.80(1H，dd)、5.90(2H，s)、7.20(1H，m)、7.80-7.90(1H，m)、8.60(1H，m)ppm。MS m/z 332(MH⁺)。

(2S)-2-[{(RS)-2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羟乙基}(丙基)氨基]丙-1-醇

将(2S)-2-[{(R，S)-2-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]-2-羟乙基}丙氨基]丙-1-醇(0.90Kg，2.71摩尔)、盐酸羟胺(0.56Kg，8.05摩尔)、乙醇(5.20L)和水(0.45L)混合并加热至回流过夜。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。加入水(1.50L)并将悬浮液冷却至5℃。将所得悬浮液逐份加入浓盐酸(36％w/w，0.25L)和水(3.10L)的混合物中。加入DCM(1.00L)并使得各相分离。用DCM(2×0.40L)洗涤水相，然后与DCM(1.60L)混合并用NaOH 10N(1.45L)碱化。各相分离后用DCM(1.60L)萃取水相，并先后用NaOH 1.4N(0.70L)、NaOH 0.9N(0.55L)、水(0.50L、水(0.25L)洗涤合并的有机相，并真空浓缩。产率87％(0.55Kg)。

将(2S)-2-[{(RS)-2-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]-2-羟乙基}丙氨基]丙-1-醇(51.1Kg，50.9％w/w在DCM中，78.5摩尔)、盐酸羟胺(16.4Kg，236摩尔)、碳酸氢钠(3.30Kg，39.3摩尔)和乙醇(136L)混合。设定装置进行蒸馏，并用乙醇置换DCM以得到130升最终体积。反应混合物冷却至室温并在该温度下保持过夜。反应混合物加热至回流并在回流下搅拌10.5小时，然后冷却至室温。设定装置进行真空蒸馏，并用水置换乙醇以得到120升的最终体积。混合物冷却至室温并颗粒化过夜。通过过滤分离副产品并用水(13L)洗涤。用HCl(22％w/w，13.2Kg)酸化滤液并用DCM(3×26L)洗涤，然后与DCM(78L)、水(39L)混合并用NaOH(40％w/w，38.7Kg)碱化。各相分离后用DCM(52L)萃取水相，并用NaOH(4.4％w/w，14.6Kg)和水(2×9L)洗涤合并的有机相。产率93％(196.3Kg，在DCM中9.5％w/w)。

δ_H(CDCl₃，300MHz)、0.85(3H，t)、0.95(3H，m)1.40-1.60(2H，m)、2.40-2.80(4H，m)、2.95-3.10(1H，m)、3.40(1H，d)、3.45(1H，d)、4.45(2H，br)、4.55(1H，m)、6.50(1H，d)、7.45(1H，d)、8.00(1H，s)ppm。MS m/z254(MH⁺)。

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺(化合物A)和5-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺(化合物B)

将(2S)-2-[{(2RS)-2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羟乙基}(丙基)氨基]丙-1-醇(0.50Kg，1.97摩尔)的DCM(1.0L)溶液逐份加入浓硫酸(98％w/w)(1.10L)中，保持温度在25℃以下。将混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至5℃到10℃之间。逐滴加入水(2.0L)并使得各相分离。用DCM(0.5L)洗涤水相然后将其逐滴加入NaOH(1.71Kg)的水(11.0L)溶液中。加入DCM(1.5L)并使得各相分离。用DCM(0.5L)萃取水相并先后用水(0.5L)、水(2×0.25L)洗涤合并的有机相，并真空浓缩。产率82％(0.38Kg)。

在3.5小时内向浓硫酸(98％w/w，119.4Kg，1217摩尔)中加入(2S)-2-[{(2RS)-2-[6-氨基吡啶-3-yl]-2-羟乙基}(丙基)氨基]丙-1-醇的DCM溶液(9.04％w/w，340.6Kg，122摩尔)，保持温度在30℃以下。在室温下将混合物搅拌1小时，然后冷却至5℃。在2小时内加入水(145L)，保持温度在30℃下，并使得各相分离。在2小时内向水相中添加DCM(92L)和氨水(35％w/w，130Kg，2678摩尔)，维持温度在30℃以下。各相分离后，用DCM(31L)萃取水相并用水(2×16L)洗涤有机相。设定装置进行蒸馏，并用丙酮置换DCM以得到120升的最终体积。产率92.5％(123.3Kg，在丙酮中21.5％w/w)。

δ_H(CDCl₃，300MHz)、0.85(3H，2t)、1.00(3H×0.45，d，非对映异构体 A)、1.10(3H×0.55，d，非对映异构体B)1.40-1.60(2H，m)、2.20-2.90(5H，m)、3.30-3.90(2H，m)、4.20(2H，br)、4.20-4.30(1H，m)、6.50(1H，m)、7.45(1H，m)、8.05(1H，m)ppm。MS m/z 236(MH⁺)。非对映异构体A和非对映异构体B的比例在测定δ_H 1.00ppm和δ_H 1.10ppm信号比例后通过1H-NMR确定。

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-((1S-10-樟脑磺酸盐)一水合物

向5-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺和5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺(2.62Kg，11.1摩尔)的丙酮(31.4L)溶液中加入(1S)-10-樟脑磺酸(5.11Kg，22.0mol)在水(2.29L)和丙酮(5.24L)中的溶液。溶液在20℃搅拌15分钟，加入晶种并在20℃将混合物颗粒化过夜。通过过滤收集产品，用丙酮(2×2.6L)洗涤并在40℃真空下干燥过夜。产率34％(2.71Kg)。

向5-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺和5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺(143.7Kg，在丙酮中21.5％w/w，131摩尔)的丙酮(343L)溶液中加入(1S)-10-樟脑磺酸(63.3Kg，256mol)的水(24L)溶液。溶液在20℃搅拌15分钟，加入晶种并在20℃将混合物颗粒化过夜。通过过滤收集产品，用丙酮(62L)洗涤并在45℃真空下干燥过夜。产率37.8％(35.6Kg)。

δ_H(CDCl₃，300MHz)0.7(6H，s)、0.9(3H，t)、1.05(6H，s)、1.2-1.35(7H，m)、1.5-1.75(2H，m)、1.8(2H，d)、1.8-1.9(2H，m)、1.95(2H，m)、2.25(2H，m)、2.40(2H，d)、2.55-2.7(2H，m)、2.90(2H，d)、2.95-3.35(5H，m)、3.65(1H，m)、4.10(1H，m)、4.7(1H，m)、7.0(1H，d)、7.95(2H，m)、8.15(2H，br)、9.8(2H，br)ppm。MS m/z 236(MH⁺)。

得自5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物的计算图谱的特征性PXRD峰

主要特征性峰：

2-θ角 (度)	强度 (％)	2-θ角 (度)	强度 (％)
				6.3	27.3	17.6	9.9
10.9	75.9	18.0	15.9
				12.3	18.3	18.8	15.4
12.7	10.7	19.3	29.6
				14.0	15.0	21.7	13.5
14.4	10.2	21.9	25.9
				15.1	100.0	22.4	32.2
16.3	68.8	23.2	35.0
				16.4	28.0	23.5	20.4
16.6	22.1	25.6	9.4
				17.3	31.6	27.9	8.5

5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物的特征性PXRD峰

2-θ角 (度)	强度 (％)	2-θ角 (度)	强度 (％)
				6.3	90.6	25.6	100.0
10.9	6.1	27.2	15.8
				12.7	98.3	28.5	7.6
14.0	23.1	32.3	6.1
				15.1	58.4	34.7	9.7
16.3	23.6	38.7	8.8
				17.3	12.4	39.7	10.5
19.1	7.1	39.8	6.0

[0296]

2-θ角 (度)	强度 (％)	2-θ角 (度)	强度 (％)
				19.8	24.5	41.1	7.1
21.7	5.8	46.9	10.5
				23.2	10.2	47.0	6.0

Claims

1.5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐：

2.如权利要求1所述的化合物的一水合物形式。

3.如权利要求2所述的化合物，其在使用铜K-α1X射线(波长＝1.54056埃)得到的粉末X射线衍射图谱上具有2θ为6.3、10.9、12.7、14.0、15.1、16.3、17.3、19.1、19.8、21.7、23.2、25.6、27.2、28.5、32.3、34.7、38.7、39.7、39.8、41.1、46.9和47.0度的特征主峰。

4.药物组合物，包含5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐和药物学可用稀释剂或载体。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐为一水合物的形式。

6.如权利要求1到3中任意一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性功能障碍。

7.如权利要求6所述的用途，其中性功能障碍为男性勃起功能障碍或女性性功能障碍。

8.如权利要求1到3中任意一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗神经精神障碍或神经变性疾病。

9.用于制备5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物的方法，包括在合适溶剂中使(X)式的化合物

与(1S)-10-樟脑磺酸反应。

10.如权利要求9所述的方法，其中溶剂为丙酮和水的混合物。