JP2008521789A - クロマン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)
【化１】
Figure 2008521789

（式中、Ａ、R1、R2、R3、R4及びR5が本明細書に定義された通りである）の化合物を提供する。式(Ｉ)の化合物は、一種のドーパミンアゴニスト、より詳しくはD2よりもD3について選択的であるアゴニストの一種である。これらの化合物は、神経精神障害、神経変性障害、疼痛及び性機能障害の治療及び／又は予防に有用である。

Description

本発明は、ドーパミンアゴニストの一種、より詳しくはD2よりもD3に対して選択的であるアゴニストの一種に関する。これらの化合物は、神経精神障害、神経変性障害、疼痛及び性機能障害、例えば女性性機能障害(FSD)、特に女性の性的興奮障害(FSAD)、及び男性性機能障害、特に男性勃起障害(MED)の治療及び／又は予防に有用である。本明細書に引用される男性性機能障害には、射精障害、例えば早漏、無オルガスム症(オルガスムを達成することができないこと)又は欲求障害、例えば性的欲求低下障害(HSDD；性的な興味の欠如)が含まれる。
本発明は、クロマンの化学分野に属する化合物を包含する。クロマン種の他の例は、WO
96/30333、European Journal of Medicinal Chemistry (1976), 11(3), 251-6；Journal of Medicinal Chemistry (2004), 47(16), 3927-30；Bioorganic and Medicinal Chemistry (1999), 7(2), 335-341；Journal of Chromatography , A, (1995), 704(1), 83-7；Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(24), 4245-50；European Journal of Medicinal Chemistry (1991), 26(5), 497-504；Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1998), 25(8), 833-54；European Journal of Medicinal Chemistry (1976), 11(3), 257-62；WO 90/12795；Journal of Medicinal Chemistry (1972), 15(8), 863-5；及びUS 4,801,605を含む刊行物中に見出すことができる。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2008521789
 〔式中、Ａは、C−R6であり;
R1は、Ｈ、(C1−C6)アルキル及び(C3−C8)環式アルキルから選ばれ；
R2は、(C1−C6)アルキル及び(C3−C8)環式アルキルから選ばれ、ここにおいて前記(C1−C6)アルキルは、フェニル又はHetによって場合により置換されており；
R3は、Ｈ又は(C1−C6)アルキルから選ばれ；
R4は、Ｈ、CN、O(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、Cl、Ｆ及び(C1−C6)アルキルから選ばれ、ここにおいて前記(C1−C6)アルキルは、OHによって場合により置換されており；
R5は、Ｈ、OH、O(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、CN、NH2及びHetから選ばれ；
R6は、Ｈ、(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、CN、Cl、Ｆ及びHetから選ばれ、ここにおいて前記(C1−C6)アルキルは、OH又はNH2によって場合により置換されており；
ここにおいてHetは、それぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員芳香族複素環であり、ここにおいて前記複素環は、１〜３個の(C1−C6)アルキル基によって場合により置換されており；
ここにおいてフェニルは、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、Cl又はＦから独立して選ばれる１〜５個の基によって場合により置換されている〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグを提供するが、
但し：
ａ) R4、R5及びR6の全ては、Ｈを同時に表すことができず；
ｂ) R3、R5及びR6がＨである場合、R4はOCH3であることはできず；
ｃ) R3、R4及びR6がＨである場合、R5はOCH3であることができず；
ｄ) R3、R4及びR5がＨである場合、R6はCH3であることはできず;
ｅ) R1及びR2がｎ−プロピルであり、R3がＨであり、R4がＨであり、そしてR5はＨである場合、R6はC(O)NH2であることはできず；
ｆ) R1及びR2がｎ−プロピルであり、R3がＨであり、R4及びR5がOCH3である場合、R6はＨであることはできず；
ｇ) R1、R3及びR5がＨであり、R2及びR4がCH3である場合、R6はCH3であることはできず；
ｈ) R1及びR2がｎ−プロピルであり、R3はＨであり、R4がＨであり、そしてR5がＨである場合、R6は、CH2OHであることはできず；
ｉ) R1及びR2がｎ−プロピルであり、R3がＨであり、R4がＨであり、そしてR6がＨである場合、R5はOHであることはできず；そして
ｊ) R1がＨであり、R2がエチルであり、R3がＨであり、R4がＨであり、そしてR5がＨである場合、R6はClであることはできない。
上記の定義において、必要な炭素原子数を含むアルキル基は、非分枝又は分枝であることができる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。環式アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
式(Ｉ)の化合物の医薬上許容しうる塩には、その酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。
式(Ｉ)の化合物の医薬上許容しうる塩は、式(Ｉ)の化合物及び、必要に応じて所望の酸又は塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集められるか又は溶媒の蒸発によって回収することができる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から作られる。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸ニ水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩の塩が含まれる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から作られる。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が含まれる。
また、酸及び塩基の半塩として、例えば半硫酸塩及びヘミカルシウム塩を形成することができる。
適切な塩の総説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley−VCH, 2002)参照。
式(Ｉ)の化合物の医薬上許容しうる溶媒和物には、その水和物が含まれる。
また、その多形体は、本発明の式(Ｉ)の化合物の範囲に含まれる。
式(Ｉ)の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含み、このため２つ又はそれ以上の立体異性体の形態で存在する。ジアステレオ異性体の分離は、式(Ｉ)の化合物又はその適切な塩若しくは誘導体の立体異性体の混合物から慣用の技術、例えば分別結晶化、クロマトグラフィ又はH.P.L.Cによって実施することができる。また、式(Ｉ)の化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から若しくは適切なキラル支持体を用いた対応するラセミ体を例えばH.P.L.C.によって分割することによって又は対応するラセミ体を必要に応じて適切な光学活性な酸若しくは塩基と反応させて形成されたジアステレオ異性体の塩を分別結晶化することによって製造することができる。
本発明のジアステレオ異性体は、式(Ia)及び(Ib)：
Figure 2008521789
 の化合物を含む。
本明細書における式(Ｉ)の化合物に対する記述は、式(Ia)及び(Ib)の化合物を包含することを理解すべきである。
本発明の一実施態様は、式(Ia)及び(Ib)の化合物を含む。別の実施態様において、本発明は式(Ia)の化合物を含む。
さらなる別の実施態様において、本発明は式(Ib)の化合物を含む。
第１の別の実施態様において、R1は、Ｈ及び(C1−C6)アルキルから選ばれる。
第２の別の実施態様において、R1は、Ｈ、メチル、エチル及びプロピルから選ばれる。
第３の別の実施態様において、R1は、Ｈ、エチル及びｎ−プロピルから選ばれる。
第４の別の実施態様において、R1は、Ｈである。
第１の別の実施態様において、R2は、(C1−C6)アルキル及び(C3−C8)環式アルキルから選ばれ、ここにおいて前記(C1−C6)アルキルは、フェニルによって場合により置換されている。
第２の別の実施態様において、R2は、(C1−C6)アルキルであり、ここにおいて前記(C1−C6)アルキルは、フェニルによって場合により置換されている。
第３の別の実施態様において、R2は、(C1−C3)アルキルであり、ここにおいて前記(C1−C3)アルキルは、フェニルによって場合により置換されている。
第４の別の実施態様において、なお、R2は(C1−C3)アルキルである。
第５の別の実施態様において、R2は、ｎ−プロピルである。
第１の別の実施態様において、R3は、Ｈ、メチル又はエチルから選ばれる。
第２の別の実施態様において、R3は、Ｈである。
第１の別の実施態様において、R4は、Ｈ、CN、O(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、Cl及びＦから選ばれる。
第２の別の実施態様において、R4は、Ｈ、CN、OCH3、C(O)NH2、Cl、Ｆから選ばれる。
第３の別の実施態様において、R4は、Ｈ、CN、Cl及びＦから選ばれる。
第４の別の実施態様において、R4は、Ｈ、Cl及びＦから選ばれる。
第５の別の実施態様において、R4は、Ｈ及びＦから選ばれる。
第６の別の実施態様において、Ｒ4は、Ｈである。
第１の別の実施態様において、R5は、Ｈ、OH、O(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、CN及びNH2から選ばれる。
第２の別の実施態様において、R5は、Ｈ、OH、C(O)NH2、CN及びNH2から選ばれる。
第３の別の実施態様において、R5は、Ｈ、OH、C(O)NH2及びCNから選ばれる。
第４の別の実施態様において、R5は、Ｈ、OH及びC(O)NH2から選ばれる。
第５の別の実施態様において、R5は、Ｈ及びOHから選ばれる。
第６の別の実施態様において、R5は、OHである。
第１の別の実施態様において、R6は、Ｈ、(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、CN、Cl、Ｆ及びHetから選ばれ、ここにおいて前記(C1−C6)アルキルは、OHによって場合により置換されている。
第２の別の実施態様において、R6は、Ｈ、C(O)NH2、CN、Ｆ及びHetから選ばれる。
第３の別の実施態様において、R6は、Ｈ、C(O)NH2、CN及びHetから選ばれる。
第４の別の実施態様において、R6は、Ｈ、C(O)NH2及びCNから選ばれる。
第５の別の実施態様において、R6は、Ｈ、C(O)NH2及びCNから選ばれる。
第６の別の実施態様において、R6は、C(O)NH2及びCNから選ばれる。
第７の別の実施態様において、R6は、C(O)NH2である。
第１の別の実施態様において、Hetは、それぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５員芳香族複素環であり、前記複素環は、(C1−C6)アルキルによって場合により置換されている。
第２の別の実施態様において、Hetは、それぞれＮ及びＯから独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含んでなる５〜６員芳香族複素環であり、前記複素環は(C1−C6)アルキルによって場合により置換されている。
第３の別の実施態様において、Hetは、それぞれＮ及びＯから独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含んでなる５員芳香族複素環であり、前記複素環は(C1−C3)アルキルによって場合により置換されている。
第４の別の実施態様において、Hetは、それぞれＮ及びＯから独立して選ばれる２個のヘテロ原子を含んでなる５員芳香族複素環であり、前記複素環はメチルによって場合により置換されている。
第５の別の実施態様において、Hetは、イミダゾリル又は5−メチル2−オキサゾリルである。
本発明は、式(Ｉ)の化合物の定義に合った、先に記載された本発明の特定の実施態様の全ての組み合わせを包含することは理解すべきである。
本発明の代表的な化合物には、
3−(ジエチルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド(実施例４)；
3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド(実施例５)；
3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボニトリル(実施例13)；
3−(ジプロピルアミノ)クロマン−6−カルボニトリル(実施例14)；
7−ヒドロキシ−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド(実施例16)；
3−[エチル(プロピル)アミノ]−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド(実施例17)；
3−(ジプロピルアミノ)−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド(実施例18);
3−(ジプロピルアミノ)クロマン−7−カルボキサミド(実施例19);
3−(ジプロピルアミノ)−8−フルオロクロマン−6−カルボキサミド(実施例22);
N−エチル−6−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−プロピルクロマン−3−アミン(実施例23);
及びそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグが含まれる。
本発明のさらなる代表的な化合物としては、
(3S)−3−(ジエチルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド(実施例４)；
(3S)−3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド(実施例5)；
(3S)−3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボニトリル(実施例13)；
(3S)−7−ヒドロキシ−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド(実施例16)；
(3S)−3−[エチル(プロピル)アミノ]−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド(実施例17)；
(3S)−3−(ジプロピルアミノ)−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド(実施例18)；
(3S)−3−(ジプロピルアミノ)クロマン−7−カルボキサミド(実施例19)；
(3S)−N−エチル−6−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−プロピルクロマン−3−アミン(実施例23)；及び
それらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグが含まれる。
本発明のさらなる代表的な化合物としては、
(3S)−3−(ジエチルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド(実施例４)；
(3S)−3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド(実施例５)；
(3R)−7−ヒドロキシ−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド(実施例16)；
(3R)−3−[エチル(プロピル)アミノ]−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド(実施例17)；
(3R)−3−(ジプロピルアミノ)−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド(実施例18)；及び
それらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグが含まれる。
さらなる実施態様において、本発明は、
式(Ｉ)において：
Ａは、C−R6及びＮから選ばれ；
R1及びR2は、それぞれＨ、(C1−C6)アルキルから独立して選ばれ、前記アルキルは、フェニル；及び(C3−C8)環式アルキルによって場合により置換されており；
R3は、すでに上記定義された通りであり；
R4は、Ｈ及びハロから選ばれ；
R5は、Ｈ、OH、O(C1−C6)アルキルから選ばれるか、又は
R6と組み合わせて(C2−C5)アルキレン結合を形成することができ、前記結合は、場合によりアルケン基を組み込んでおり、前記結合はそれぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１−２個のヘテロ原子を場合により組み込んでおり；そして
R6は、Ｈ、C(O)NH2、CO2H、C(O)O(C1−C6)アルキル、NHSO2(C1−C6)アルキル、NHC(O)(C1−C6)アルキル、ハロ、それぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１−３個のヘテロ原子を含んでなる５−６員芳香族複素環；(C1−C6)アルキル、前記アルキルはOHによって
場合により置換されている；から選ばれるか、又はR5と組み合わせて(C2−C5)アルキレン結合を形成することができ、前記結合は、場合によりアルケン基を組み込んでおり、前記結合は、それぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１−２個のヘテロ原子を場合により組み込んでいる；式(Ｉ)の化合物及びその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグを包含するが、
但し：ＡがCR6であり、R1及びR2がプロピルであり、R3がＨであり、R4がOHであり、R5がＨである場合、R6はＨであることはできず；
ＡがCR6であり、R1及びR2がプロピルであり、R3がＨであり、R4がＨであり、R5がＨである場合、R6はBr、Ｈ、CO2H、C(O)NH2又はOMeであることはできず；
ＡがCR6であり、R1及びR2がプロピルであり、R3がＨであり、R4がＨである場合、R5及びR6は、−O−CH−CH−結合であることはできず；
ＡがCR6であり、R1がＨであり、R2がＨ又はプロピルであり、R3がＨであり、R5がＨであり、R6がＨである場合、R4はBrであることはできず；
ＡがCR6であり、R1がｎ−プロピル又はメチルシクロプロピルであり、R2がｎ−プロピルであり、R3がＨであり、R5がＨであり、R6がＨである場合、R4はBrであることはできない。
本発明の化合物は、種々のやり方で知られている方法で製造することができる。以下の経路は、式(Ｉ)の化合物の合成方法を説明し；式(Ia)及び(Ib)の化合物を適当な分割技術で単離することができることは当業者には知られている。
R1〜R5が記載された通りであり、R6がCN又はCONH2である式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム１に記載された方法に従って製造することができる。
Figure 2008521789
式(II)の化合物は、van Niet等(J. Med. Chem. 2000; 43; 3549)又はBrisander等(J. Org. Chem. 1998; 63; 5362)又はAndersson等(WO 9012795)の方法と同様にして得ることができる。
PGは、適切なＮ保護基、典型的にベンジル又はアリル、より典型的にベンジルを表す。
工程(ａ)：還元的アミノ化
還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、そして場合により酢酸の存在下でアミン(II)を過剰のアルデヒド、R2(O)H(若しくはR1(O)H又は過剰の(C3−C8)環式アルキルのケトン)と反応させて式(III)の化合物を得る。PGは、T.W. Greene 及び P. Wutz.によって“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載されたような適切なＮ保護基である。
この反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中、例えば20℃〜80℃の温度で１〜72時間、出発物質を撹拌するか又は適切な溶媒、例えばジクロロエタン又はエタノール中、適切なルイス酸触媒、例えば四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドを用いて、例えば50℃〜100℃の温度で１〜18時間、アミン(II)を過剰のR2(O)H(若しくは過剰のR1(O)H又は(C3−C8)環式アルキルのケトン)と共に加熱し、続いて適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて中間体イミン／イミニウム種を還元するか又は適切な触媒、例えば酸化白金又は炭素上のパラジウム上で水素化することによって実施することができる。
典型的な条件は：
R2(O)H(若しくはR1(O)H又は(C3−C8)環式アルキルのケトン)1.4〜20モル当量(eq)、Na(OAc)3BH1.5〜3.5eq、場合により酢酸1eqの存在下、テトラヒドロフラン(THF)中、室温(rt)で５〜72時間(hr)である。
工程(ｂ)−脱保護
式(IV)の化合物を得るための化合物(III)の脱保護は、T.W. Greene 及び P. Wutz.によって“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載された標準的な方法論を用いて行うことができる。
一実施態様において、PGはベンジルである。このような脱保護についての典型的な条件は：
ギ酸アンモニウム５〜10eq、10％Pd／C、メタノール又はエタノール中、反応液の還流温度付近で１〜26時間であるか、又は10％Pd／C、エタノール中、40℃、１気圧H2下で約３時間である。
式(Ｖ)の化合物は、工程(ａ)において前に記載した方法を用いた式(IV)のアミンとアルデヒドR1(O)Hとの反応によって製造することができる。
工程(ｃ)−ヨウ素化
場合により適切な溶媒(例えばMeCN)中、場合により触媒、例えばトリフルオロメタンスルホン酸(トリフリック酸)又はトリフルオロ酢酸の存在下、室温(rt)で適切な温和なヨウ素化剤、例えばＮ−ヨードスクシンイミドを用いて式(Ｖ)の化合物をヨウ素化して式(VI)の化合物を得る。
典型的な条件は：
Ｎ−ヨードスクシンイミド１eq、トリフルオロ酢酸中、室温で18時間である。
工程(ｄ)−シアノ化反応
Tschaen等(Syn. Comm. 1994; 24; 887)の方法に従って式(VI)のヨウ化物をシアノ化して式(VII)の化合物を得る。
典型的な条件は：Zn(CN)2 0.45〜0.7eq、Pd(PPh3)4 約0.05 eq、N,N−ジメチルホルムアミド中、90〜100℃で４〜18時間
又はZn(CN)2、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(Pd2(DBA)3 dppf)、N,N−ジメチルホルムアミド中、100℃で２時間である。
工程(ｅ)−ニトリル加水分解
式(VII)のニトリルの加水分解は、適切な溶媒中、酸又は塩基の存在下で、場合により高められた温度で実施して式(Ｉ)のアミドを得ることができる。典型的に式(Ｉ)のニトリルを、室温と反応液の還流温度との間の温度でアルコール性溶媒(例えば2−メチル2−プロパノール)中の金属水酸化物(例えばLi、Ｋ又はCs)で処理する。
典型的な条件は：
過剰のKOH、ニトリル(VII)、2−メチル−2−プロパノール中、還流で72時間までである。
別法として、式(VI)(式中、R1〜R5は、本明細書に記載された通りである)の化合物は、以下のスキーム２に従って製造することができる：
Figure 2008521789
式(VIII)の化合物は、van Niet等(J. Med. Chem. 2000; 43; 3549)、又はBrisander等(J. Org. Chem. 1998; 63; 5362)又はAndersson等(WO 9012795)の方法と同様にして得ることができる。
工程(ｃ)に前記したように式(VIII)の化合物をヨウ素化して式(IX)の化合物を得る。
工程(ａ)に前記したように式(IX)の化合物とR2(O)H(又は(C3−C8)環式アルキルのケトン)との反応により式(VI)の化合物を得る。
別法として、R1〜R5は本明細書に記載された通りであり、そしてR6はCNである式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム３に従って製造することができる。
Figure 2008521789
工程(ｃ)に前記した方法を用いて式(II)の化合物をヨウ素化して式(Ｘ)の化合物を得る。
工程(ｄ)に上記した方法に従って式(Ｘ)の化合物をシアノ化して式(XI)の化合物を得る。
工程(ａ)に前記したように式(XI)の化合物をR2(O)H(又は(C3−C8)環式アルキルのケトン)で還元的アミノ化して式(XII)の化合物を得る。工程(ｂ)に前記したように式(XII)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を得る。
工程(ａ)に前記したように式(XIII)の化合物をR1(O)Hで還元的アミノ化して式(Ｉ)の化合物を得る。
R1〜R5が本明細書に記載された通りであり、そしてR6がCONH2である式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム４に従って製造することができる。
Figure 2008521789
 R7は、C1−C6アルキル又はベンジル、典型的にC1−C4アルキル及びより典型的にCH3を表す。
工程(ｆ)−カルボニル化
CO雰囲気下、適切な溶媒、例えばDMF中、R7OH、適切な塩基、例えばEt3Nの存在下、高められた温度で適切な遷移金属触媒(例えばPd又はNi)を用いて式(VI)のヨウ化物をカルボニル化して式(XIV)の化合物を得る。
典型的な条件は：
Pd(dppf)Cl2：CH2Cl2 0.2eq、Et3N 2eq、N,N−ジメチルホルムアミド及びMeOH中、CO(g)下、90℃で８時間である。
工程(ｇ)−加水分解
式(XIV)のエステルの加水分解は、適切な溶媒中、酸又は塩基の存在下、場合により高められた温度で実施して酸(XV)を得ることができる。典型的には水性溶媒(MeOH、エタノール、ジオキサン、THF)中、室温と反応液の還流温度の間の温度で式(XIV)のエステルを金属水酸化物(Li、Na、Ｋ又はCs)で処理する。
典型的な条件は：
過剰水性NaOH、式(XIV)のエステル、ジオキサン中、室温で72時間までである。
工程(ｈ)−アミド合成
(ｉ) 適切な溶媒中、式(XV)の酸のアシルクロリド誘導体＋アンモニア、場合により過剰の酸受容体又は
(ii) 適切な溶媒(例えばEtOAc、DCM)中、式(XV)の酸を慣用のカップリング剤(例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSCDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC))＋アンモニアと共に、場合により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)又は1−ヒドロキシ7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)の存在下、過剰の酸受容体、のいずれかを用いた式(XV)のカルボン酸からアミド(Ｉ)への転化。
典型的な条件は：
酸(XV)の酸塩化物(その場で生成)、過剰のアンモニア、場合により過剰の３°アミン、例えばEt3N、ヒューニッヒ塩基又はＮ−メチルモルホリン(NMM)、DCM又はTHF中、加熱なしで１〜24時間である。
より典型的な条件は：
50℃と反応液の還流温度の間で２時間、酸(XV)をDCM中のSOCl2で処理し、続いて0.88アンモニア又は気体アンモニアを添加し、室温で２〜18時間撹拌する。
R1はＨを表し、そしてR2 R3〜R5は本明細書に記載された通りであり、PGは前記の通りであり、そしてR6はCONH2である式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム５に記載した方法に従って製造することができる。
Figure 2008521789
工程(ｅ)に前記した方法を用いて式(XI)の化合物を加水分解して式(XVI)の化合物を得る。
工程(ａ)に上記した方法に従って式R2(O)Hのアルデヒド(又は(C3−C8)環式アルキルのケトン)を還元的アミノ化して式(XVII)の化合物を得る。
工程(ｂ)に前記したように式(XVII)の化合物を脱保護して式(Ｉ)の化合物を得る。
R1及びR2が本明細書に記載された通りであり、R3及びR4はＨであり、R5はOHであり、そしてR6はCN又はCONH2である式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム６に記載した方法に従って製造することができる。
Figure 2008521789
PG2は、適切なＯ保護基、典型的にC1−C4アルキル基、より典型的にメチルを表す。
PG3は、適切なＯ保護基を表し、そして典型的にベンジルである。
式(XVIII)の化合物は、van Niet等(J. Med. Chem. 2000; 43; 3549)又はBrisander等(J. Org. Chem. 1998; 63; 5362)又はAndersson等(WO 9012795)又はCorey等(J. Am. Chem. Soc. (1993), 115(20), 9327-8)の方法と同様に得ることができる。
工程(ｉ)：還元的アミノ化
還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、そして場合により酢酸の存在下でケトン(XVIII)をアミンPGNH2と反応させて式(XIX)の化合物を得る。PGは、T.W. Green及びP. Wutzによって“Protecting Groups in Organic Synthesi”に記載された適切なＮ保護基である。典型的に、PGはベンジル又はアリル、より典型的にベンジルである。
この反応は、出発物質を適切な溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中、例えば０℃〜80℃の温度で１〜72時間撹拌するか、又は適切なルイス酸触媒、例えば四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドを用いて式(XVIII)のケトンをPGNH2と共に適切な溶媒、例えばジクロロエタン又はエタノール中、例えば50℃〜100℃の温度で１〜18時間加熱し、続いて適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて中間体イミン／イミニウム種を還元するか又は適切な触媒、例えば酸化白金若しくは炭素上のパラジウムで水素化分解することによって実施することができる。
典型的な条件は：
PGNH2 1.0〜５eq、Na(OAc)3BH 1.5〜3.5eq、場合により酢酸１eqの存在下、テトラヒドロフラン中、室温で５〜72時間である。
工程(ａ)に前記したように、式(XIX)の化合物をR2(O)Hで還元的アミノ化して式(XX)の化合物を得る。
工程(ｂ)−脱保護
式(XXI)の化合物を得るための式(XX)の化合物の脱保護は、T.W. Greene及びP. Wutz.によって“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載されたような標準的な方法論を用いて行うことができる。
典型的に、PG2はメチルである。このような脱保護の典型的な条件は：
48％臭化水素酸、約80℃で１〜48時間である。
工程(ｃ)に前記した方法を用いて式(XXI)の化合物をヨウ素化して式(XXII)の化合物を得る。
工程(ｊ)−保護
適切な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド)中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、室温で適切な求電子試薬、例えば臭化ベンジルを用いて式(XXII)の化合物を保護して式(XXIII)の化合物を得る。
典型的な条件は：
臭化ベンジル1.05eq、炭酸カリウム３eq、N,N−ジメチルホルムアミド中、室温で18時間である。
工程(ｄ)に上記した方法に従ってシアノ化して式(XXIV)の化合物を得る。
式(XXIV)の化合物の加水分解は、工程(ｅ)に前記した方法と同様に実施して式(XXV)の化合物を得ることができる。工程(ｂ)に前記したように式(XXV)の化合物を脱保護して式(Ｉ)の化合物を得る。
R1がＨを表さない場合、式(Ｉ)の化合物は、工程(ａ)に前記載したように適切なカルボニル化合物との反応によって製造することができる。R6がCNを表す式(Ｉ)の化合物が式(XXIV)の化合物から、前記のような工程(ｂ)及び(ａ)に従う反応によって直接製造することができることは、当業者によって認められる。
別法として、R1及びR2は本明細書に記載された通りであり、R3及びR4はＨであり、R5はＨ以外の本明細書に記載された通りであり、そしてR6はCN又はCONH2である式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム７に記載した方法に従って製造することができる。
Figure 2008521789
式(XXVI)の化合物は、キラルHPLC又は従来の塩分割方法論によって式(XIX)の化合物から製造することができる。
式(XXVII)の化合物は、工程(ａ)に前記した方法と同様にして式(XXVI)の化合物から製造することができる。
式(XXVIII)の化合物は、工程(ｂ)に前記した方法と同様にして式(XXVII)の化合物から製造することができる。
式(XXIX)の化合物は、工程(ｃ)に前記した方法と同様にして式(XXVIII)の化合物から製造することができる。
式(XXX)の化合物は、工程(ｄ)に前記した方法と同様にして式(XXIX)の化合物から製造することができる。
式(XXXI)の化合物は、工程(ｊ)に前記した方法と同様にして式(XXX)の化合物から製造することができる。
式(XXXII)の化合物は、工程(ｅ)に前記した方法と同様にして式(XXXI)の化合物から製造されることができる。
式(Ｉ)の化合物は、工程(ｂ)に前記した方法と同様にして式(XXXII)の化合物から製造することができる。
式(Ｉ)の化合物は、工程(ａ)に前記した方法と同様にして式(Ｉ)の化合物から製造することができる。
別法として、式(XXIV)の化合物は、以下のスキーム８に示すように式(XXII)の化合物から製造することができる。
Figure 2008521789
式(XXXIII)の化合物は、工程(ｄ)に前記した方法と同様にして式(XXII)の化合物から製造することができる。
式(XXIV)の化合物は、工程(ｊ)に前記した方法と同様にして式(XXXIII)の化合物から製造することができる。
R1〜R4及びR6は本明細書に記載された通りであり、そしてR5はCN又はCONH2を表す式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム９に記載した方法に従って製造することができる。
Figure 2008521789
工程(ｋ)−トリフレート形成
化合物(XXI)からそのトリフレート(XXXIV)への転化は、適切な溶媒、例えばDCM又はTHF中、適切な塩基、例えばEt3N又はＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下でトリフレート化試薬、例えばＮ−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により実施することができる。
この変換に典型的な条件は、Ｎ−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)1.05eq 及びEt3N 1.1eq、DCM中、室温で18時間である。
工程(ｌ)−シアノ化反応
Tschaen等(Syn. Comm. 1994; 24; 887)の方法に従って、式(XXXIV)のトリフレートをシアノ化して式(XXXV)の化合物を得る。
典型的な条件は：
Zn(CN)2 0.7eq、Pd(PPh3)4 0.1eq、dppf 0.2eq、LiCl １eq、N,N−ジメチルホルムアミド中、約100℃で約３時間である。
式(XXXVI)のカルボキサミドは、工程(ｅ)に前記したように加水分解によって式(XXXV)のニトリルから製造することができる。
式(Ｉ)のアミンは、工程(ｂ)に前記したように脱保護反応によって式(XXXV)のカルボキサミドから製造することができる。
R1がＨを表さない式(Ｉ)の化合物は、工程(ａ)に前記したような還元的アミノ化によって製造することができる。
R1〜R5は本明細書に記載された通りであり、そしてR6はＨ又はCNである式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム１０に記載した方法に従って製造することができる。
Figure 2008521789
式(XXXVII)の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はSawada等(Pest. Manag. Sci.
Vol 59; (1); 2002; 36-48)の方法と同様にして得ることができる。
工程(ｍ)−エポキシ化：
式(XXXVIII)の化合物は、Yang等(J. Org. Chem. 1995; 60; 3887)の方法を用いて式(XXXVII)の化合物をエポキシ化することによって得ることができる。
典型的な条件は：
1,1,1−トリフルオロアセトン10eq、過剰のEDTANa2、NaHCO3 7.7eq、オキソン(R)５eq、MeCN中、約０℃で約１時間である。
工程(ｎ)−開環
式(XXXIX)の化合物は、適切な溶媒(例えばMeOH、エタノール)中、高められた温度で18時間まで式(XXXVIII)のエポキシドと式R2NH2のアミンとを反応させることによって製造することができる。典型的な条件は：
R2NH2 １当量、エタノール中、還流で約２時間である。
工程(ｏ)−アジリジン形成
式(XL)のアジリジンは、J. Org. Chem. 2003; 68(13); 5160に記載された標準ミツノブ条件で、式(XXXIX)の化合物を反応させることによって製造することができる。
典型的な条件は：
(XXXIX)１eq、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)1.5eq、PPh3 1.5eq、THF中、室温で約２時間である。
工程(ｐ)−水素化
R6がＨである式(Ｉ)の化合物は、式(XL)の化合物を水素化することによって製造される。典型的に、これはH2雰囲気下、適切なアルコール性溶媒、例えばH2O、MeOH又はエタノール中、適切な触媒、例えばPd／Cの存在下、室温と約60℃の間で触媒水素化によって実施することができる。
典型的な条件は：
木炭上の10％パラジウム、エタノール中、１気圧H2で、室温で約３時間である。
式(XLI)の化合物は、工程(ｃ)に前記した方法を用いてR6がＨである式(Ｉ)の化合物から製造される。
R6がCNである式(Ｉ)の化合物は、工程(ｄ)に前記した方法を用いて式(XLI)の化合物から製造される。
R1〜R5は本明細書に記載された通りであり、そしてR6はHetを表す式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム１１に記載した方法に従って製造することができる。
Figure 2008521789
工程(ｑ)−複素環形成
式(Ｉ)の化合物は、標準的な化学変化を用いて、又はPergamon press 1984 及び 1996によって発行されたComprehensive Heterocyclic Chemistry I 及び IIに記載された方法、及びその中に引用された方法と同様にして式(XLII)の化合物から製造することができる。
式(Ｉ)の化合物は、標準的な化学反応及び化学変化を用いて式(Ｉ)の別の化合物に転化することができる。
例えば、R2が保護基、典型的にベンジルである場合、工程(ｂ)に前記したように、この保護基を除去してR1がHを表す式(Ｉ)の化合物を得る。これは、実施例３及び７〜10に例示する。
R1がＨでない場合、式(Ｉ)の化合物は、R1がＨである式(Ｉ)の化合物から工程(ａ)に前記したようにアルデヒドR1'C(O)Hとの還元的アミノ化反応によって得ることができる。これは、実施例４に例示する。
R6がCONH2を表す場合、式(Ｉ)の化合物は、R6がCNを表す式(Ｉ)の化合物から加水分解によって製造することができる。これは、酸性(例えばconc. H2SO4, AcOH／BF3)又は塩基性条件(例えばｔ−ブタノール中のKOH)下で実施することができる。典型的に、ｔ−ブタノール中のKOH ６当量を用いて反応の還流温度で約18時間、ニトリル化合物を処理する。これは、実施例11に例示する。
R1〜R3及びR5〜R6は本明細書に記載された通りであり、そしてR4はCNを表す式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム１２に記載した方法に従っ製造することができる。
Figure 2008521789
工程(ｃ)に前記した方法を用いて式(XLIII)の化合物をヨウ素化して式(XLIV)の化合物を得る。
上記工程(ｄ)に記載した方法に従って式(XLIV)の化合物をシアノ化して式(Ｉ)の化合物を得る。
上記スキームに記載された工程の順序は、合成にとって適当ならば、変更することができることは当業者に認められる。さらに、適切な保護／脱保護戦略を使用する必要がありうる。
さらに、上のスキームにおいて、式(II)、(XI)、(XVI)、(XIX)及び(XXVI)のある種の化合物は、式(Ｉ)の化合物の定義に包含され、式(IV)、(Ｖ)、(VII)、(XIII)、(XLII)及び(XLIII)の化合物も同様であることは当業者に認められる。これらの化合物の便宜的な番号付けは、単にスキームを明確にするためにのみ採用した。
前記方法に用いた上記の反応の全て及び新規な出発物質の製造は従来通りであり、そして適当な試薬及びそれらの性能又は製造についての反応条件並びに所望の生成物の単離方法は、文献の先例並びに本明細書の実施例及び製造を参照して当業者によく知られている。さらにまた、式(Ｉ)の化合物は、共通の一般知識からと同様にスキーム、文献の先例並びに本明細書に記載された実施例及び製造から直接又は同様にして合成することができることは当業者に明らかである。
本発明の化合物は、疾患状態の治療において選択的D3アゴニストとして有用性を有する。D2及びD3アゴニストの両方として活性である多くの先行技術の化合物がある；しかしながら、このような化合物の使用は、悪心、嘔吐、失神、低血圧及び徐脈を含む多くの副作用を伴い、その幾つかは深刻な不安の原因となる。
以前から前記先行技術の化合物の有効性は、D2をアゴナイズ(agonize)する能力に由来すると考えられており；D2アゴニズムが上記詳述した副作用の原因として関与するにちがいないと推論されているが、なんら理論によって拘束されるものではない。
本発明は、選択的D3アゴニストの種類を提供する。これらは有効であると同時に、非選択的な先行技術の化合物に伴う副作用を軽減することが見出された。
従って、本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。以下の実施態様において、式(Ｉ)の化合物に対する記述は、先に定義された但し書きａ)〜ｊ)と共に又はなしで前記化合物を含む。
本発明の化合物は、特に性機能障害、女性性機能障害、例えば性的欲求低下障害、女性の性的興奮障害、女性オルガスム障害及び性交疼痛障害；男性勃起障害、高血圧、神経変性、うつ病、疼痛及び精神障害の治療に有用である。
従って、本発明は、性機能障害を治療又は予防する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、男性勃起障害を含む男性性機能障害に有用である。男性勃起障害(MED)(別名男性勃起不全)は、「満足な性行為のための陰茎勃起を得る及び／又は維持することができないこと」として定義される(NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993)。
全ての程度(軽度、中程度及び完全な不能症)の勃起障害(ED)の有病率は、40〜70歳の男性で52％であり、70歳を超える男性ではより高い比率となることが推定されている(Melman et al 1999, J. Urology, 161, p5-11)。その状態は、個人及びそのパートナーの生活の質においてかなりネガティブな影響があり、多くの場合不安と緊張が高まり、うつ病や自尊心の低下に至る。20年前、MEDは主として心理的障害であると考えられていたが(Benet et al 1994 Comp. Ther., 20: 669-673)、現在では多くの人についてその根底に器質的原因があることが知られている。その結果、正常な陰茎勃起の機構及びMEDの病態生理学の同定において多くの進歩がなされてきた。
陰茎勃起は、陰茎の海綿体平滑筋及び血管系の収縮及び弛緩のバランスに依存する血行動態の現象である(Lerner et al 1993, J. Urology, 149, 1256-1255)。また、海綿体平滑筋(Corpus cavernosal smooth muscle)は、本明細書において海綿体平滑筋(corporal smooth muscle)又は複数の意味で海綿体(corpus cavernosa)として引用される。海綿体平滑筋が弛緩すると海綿体の小柱空間への血流が増加し、周囲の膜に対して海綿体を拡大して流出する静脈を圧縮する。これにより血圧が非常に上昇して勃起が起こる(Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431)。
勃起過程で生じる変化は、複雑であり、末梢及び中枢神経系及び内分泌系を含む高度に調整された制御が必要である(Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431)。海綿体平滑筋の収縮は、シナプス後部のα1アドレナリン受容体の活性化を経て交感神経系のノルアドレナリン神経支配によって調節される。MEDは、海綿体の内在性平滑筋緊張力における増加と関連している可能性がある。しかしながら、海綿体平滑筋の弛緩過程は、非アドレナリン作動性、非コリン作動性(NANC)の神経伝達が部分的に介在している。カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)及び血管作動性腸ペプチド(VIP)といったようなNO以外に陰茎中に見出される多くの他のNANC神経伝達物質がある。この弛緩に介在する役割を果たす主な弛緩因子は一酸化窒素(NO)であり、これは一酸化窒素シンターゼ(NOS)によってＬ−アルギニンから合成される(Taub et al 1993 Urology, 42, 698-704)。海綿体平滑筋緊張力の低下は、NOが海綿体の弛緩を誘発するのを助けることができると考えられる。男性において性的刺激中に、ニューロン及び内皮からNOが放出され、平滑筋細胞及び内皮に位置する可溶性のグアニル酸シクラーゼ(sGC)に結合して活性化し、細胞内サイクリックグアノシン3',5'−モノフォスフェート(cGMP)レベルにおける上昇をもたらす。cGMPにおけるこの増加は、プロテインキナーゼＧの活性化を含むと考えられる未知の機構(おそらくCa2+ポンプの活性化及びCa2+活性化されたK+チャネルによる)を経て細胞内カルシウム濃度([Ca2+]i)の減少による海綿体の弛緩をもたらす。
性的な行動の調整について複数の可能性のある部位が中枢神経系内で確認されている。鍵となる神経伝達物質は、セロトニン、ノルエピネフリン、オキシトシン、一酸化窒素及びドーパミンであると考えられている。これらの鍵となる１つの神経伝達物質作用を模倣することによって性機能を調整することができる。ドーパミンD3受容体は、報酬、情動及び認知プロセスに関与する領域である脳の辺縁領域においてほとんど独占的に発現される。
なんら理論によって拘束されないが、「黒質線状体のドーパミン作動性経路が完全であることは、自発運動の制御におけるその役割のため、交尾行動の表示に必須でもある。より性機能に特定すると、ドーパミンが視床下部の室傍核に位置するオキシトシン作動性ニューロン、そしておそらく脊髄内の勃起前仙椎副交感神経核(pro-erectile sacral parasympathetic nucleus)に作用することによって陰茎勃起を誘発することができる可能性がある」と考えられる。現在では、重要な部位はD3であり、以前に考えられていたD2単独ではないと考えられる。
本質的に、D3受容体のアゴニズムは、性的な行動を惹起する。
従って、本発明は、男性性機能障害、特に、限定するわけではないが、男性勃起障害を治療又は予防する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
軽度から中程度のMEDの患者は、本発明の化合物を用いた治療から恩恵を受けるはずであり、そして重度のMEDの患者も反応しうる。しかしながら、初期の研究では、軽度、中程度及び高度のMEDの患者の反応速度は、選択的D3アゴニスト／PDE5阻害剤の組み合わせでより大きくなることがあることが示唆されている。軽度、中程度及び高度のMEDは、当業者に知られている用語であるが、ガイダンスは、The Journal of Urology, vol. 151, 54-61 (Jan 1994)に見出すことができる。
初期の研究は、以下に記載したMEDの患者群は、選択的D3アゴニスト及びPDE5i及び／又はNEPi(又は以下に提示された他の組み合わせ)を用いた治療から恩恵を受けるはずであることを示唆している。これらの患者群は、Clinical Andrology vol. 23, no.4, p773-782及びMosby−Wolfeによって発行されたI. Eardley and K. Sethiaによる書物“Erectile Dysfunction−Current Investigation and Management”の第3章にさらに詳細に記載されており、以下：心因性の、器質性の、血管性の、内分泌学的な、神経性の、動脈遺伝子性の、薬物−誘発性の性機能障害(乳腺刺激性の)及び海綿体の要因と関連がある性機能障害、特に静脈遺伝子が原因である性機能障害である。
従って、本発明は、限定されるわけではないが、特に勃起障害を治療するための、PDE5阻害剤と組み合わせた薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。適切なPDE5阻害剤は、本明細書に記載されている。
別の実施態様において、本発明の化合物は、FSADを含む女性性機能障害(FSD)の治療又は予防に有用である。
本発明によれば、FSDは、女性が性的な発現において満足を見いだすことが困難である又は不可能であると定義することができる。FSDは、いくつかの多様な女性の性障害についての集合名である(Leiblum, S.R. (1998) − Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999) − Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385−391)。女性は、欲求の欠如、興奮又はオルガスム困難、性交に伴う疼痛又はこれらの問題の組み合わせを有することがありうる。数種類の疾患、薬物療法、損傷又は心理的問題によりFSDが生じることがありうる。発症における治療は、FSDの特定のサブタイプ、主に欲求及び興奮障害の治療を対象としている。
FSDの部類は、正常な女性の性的反応：欲求、興奮及びオルガスムの段階と対比することによって定義するのが最良である(Leiblum, S.R. (1998) − Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106)。欲求又はリビドーは、性的な発現の推進力である。その症状としては、しばしば興味があるパートナーと一緒の時、又は他の色情的な刺激に曝された時のいずれかの性的な思考が含まれる。興奮は性的刺激に対する血管性の反応であり、その重要な成分は生殖器の充血であり、膣の潤滑増加、膣の伸長及び生殖器の感覚／感受性の高まりが含まれる。オルガスムは、クライマックスに達した性的な緊張の解放である。
したがって、FSDは、女性が通常、欲望、興奮又はオルガスムのこれらの段階のいずれかにおいて不十分な又は不満足な反応を有するときに生じる。FSDの部類には性的欲求低下障害、性的刺激障害、オルガスム障害及び性交疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は(女性の性的興奮障害におけるように)性的刺激に対する生殖器の反応を改善するが、その際、性交に伴う関連する疼痛、苦痛、及び不快感をも改善することができ、そして他の女性性障害を治療する。
性的欲求低下障害は、女性が性的な欲求を全く又はほとんど持たず、そして性的な思考又は想像が全く又はほとんどない場合にみられる。この種のFSDは、自然閉経又は外科的閉経のいずれかによる低いテストステロンレベルによって生じることがある。他の原因としては、疾病、薬物療法、疲労、うつ病及び不安が含まれる。
女性の性的興奮障害(FSAD)は、性的な刺激に対する生殖器の不十分な反応を特徴とする。生殖器は、正常な性的興奮の特徴である充血を起こさない。膣壁があまりなめらかでないため、性交に痛みが伴う。オルガスムが妨げられることがある。興奮障害は、閉経時又は分娩後及び授乳期中に低下したエストロゲンによって、同様に血管性の成分による疾病、例えば糖尿病及びアテローム性動脈硬化症によって生じることある。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、例えば選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRI)又は抗高血圧剤を用いた治療から生じる。
性交疼痛障害(性交疼痛症及び膣痙を含む)は、貫入から生じる疼痛を特徴とし、そしてそれは潤滑、子宮内膜症、骨盤腹膜炎、炎症性大腸疾患又は尿管の問題を軽減する薬物療法によって生じることがある。
前述したように、D3は、性的な行動の開始因子であると考えられる。陰核は、陰茎の相同器官であると考えられる(Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69)；男性において勃起反応が起こる同じ機構が、FSDに関連する影響を有する女性において生殖器の血流増加を生じる。さらに能動性(proceptivity)及び受容性(receptivity)において変化がある。
従って、本発明の一実施態様によれば、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害又は性交疼痛障害を含む女性の性機能障害を治療又は予防する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
一実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、性的興奮障害、オルガスム障害及び性的欲求低下障害の治療又は予防に有用であり、そしてさらなる実施態様において、性的興奮障害の治療又は予防に有用である。
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、女性の性的興奮障害及び随伴性の性的欲求低下障害を有する被験者の治療に有用である。
米国精神医学会(American Psychiatric Association)の診断統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual)(DSM)IVは、女性の性的興奮障害(FSAD)を以下のように定義している：
「・・・性的活動が完了するまで性的な興奮の十分な潤滑−腫張反応を達成又は維持することが持続できない又は反復できない。障害により顕著な苦痛又は対人的な困難が生じるに違いない。・・・」。
興奮反応は、骨盤における血管充血、膣の潤滑並びに外性器の拡大及び腫張からなる。障害により顕著な苦痛及び／又は対人的な困難を生じる。
FSADは、閉経前の、閉経期前後の及び、閉経後の(±ホルモン補充療法(HRT))女性に影響を及ぼす非常に一般的な性的障害である。それは、うつ病、循環器病、糖尿病及び泌尿生殖(UG)障害といったような随伴性障害と関連している。
FSADの初期の結果は、充血／腫張の欠如、潤滑の欠如及び生殖器の気持ちがいい感覚の欠如である。FSADの第二期の結果は、性的な欲求の低下、性交中の疼痛及びオルガスムの達成困難である。
最近では、少なくともFSADの症状を有する患者の比率について血管の基準があると仮定されており(Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90,1998)、この見解を支持する動物データがある(Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997)。
R.J. Levinは、その理由を「・・・男性及び女性生殖器は、共通の組織原基から発生学的に生じ、[すなわち]男性及び女性の生殖器の構造は、互いに相同器官であることが示されている。従って、陰核は、陰茎の相同器官であり、そして陰唇は陰嚢の相同器官である。・・・」と教示している(Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69)。
有効性について調査中であるFSAD治療の候補薬は、主として男性生殖器に血行を促進する勃起の機能障害治療である。
本発明の化合物は、正常な性的興奮反応−すなわち膣、陰核及び、陰唇の充血に至る生殖器の血流の増加を回復する手段を提供するのに好都合である。これにより、血漿漏出を経た膣の潤滑の高まり、膣の伸展性の増加及び生殖器の感度上昇が生じる。従って、本発明は、正常な性的興奮反応を回復又は強化する手段を提供する。
従って、本発明の一実施態様において、女性の性的興奮障害を治療又は予防する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本明細書において女性生殖器とは「生殖器は、内部及び外部の群からなる。内部器官は骨盤内に位置し、そして卵巣、卵管、子宮及び膣から構成される。外部器官は尿生殖隔膜の表面上そして骨盤帯の下にある。それは恥丘、大陰唇及び小陰唇、陰核、前庭、前庭球、及び大前庭腺からなる」(Gray's Anatomy, C.D. Clemente, 13th American Edition)。
本発明の化合物は、FSDを有する患者の以下の下位集団：ホルモン補充療法をしている又はしてない若年、老齢、閉経前、閉経期前後、閉経後の女性において用途が見出される。
本発明の化合物は、
ｉ）血管性の病因、例えば心臓血管又はアテローム硬化型の疾患、高コレステロール血症、タバコ喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹外陰の血管系に対する外傷性の損傷。
ii）神経性の病因、例えば脊髄損傷又は多発性硬化症を含む中枢神経系の疾患、糖尿病、振せん麻痺、脳血管障害、末梢神経疾患、外傷又は根治的な骨盤手術。
iii）ホルモン／内分泌腺の病因、例えば視床下部／下垂体／生殖腺系の機能障害、又は卵巣の機能障害、膵臓の機能障害、外科的又は医学的去勢、アンドロゲン欠乏症、プロラクチンの高い循環レベル、例えば過プロラクチン血症、自然閉経、早期卵巣不全、甲状腺機能亢進及び甲状腺低下。
iv）心因性の病因、例えばうつ病、強迫性障害、不安障害、出産後のうつ病／「ベイビーブルー」、情動及び関係の問題、パフォーマンス不安(performance anxiety)、結婚の不一致、非機能的態度、性的恐怖症、宗教的な抑制又は心的外傷となる過去の経験。
ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRis)を用いた治療及び他の抗うつ剤の治療(三環式抗うつ薬及びメジャートランキライザー)、抗高血圧療法、交感神経遮断薬、慢性的な経口避妊薬の治療から生じる薬剤誘発性の性機能障害：から生じるFSDを有する患者に用途が見出される。
本発明の化合物は、うつ病治療にも有用である。
ドーパミンD3受容体は、報酬、情動及び認知過程に関与する領域である脳の辺縁領域においてほとんど独占的に発現される。数種類の抗うつ剤を用いた慢性治療は、辺縁領域でD3の発現を高めることが知られており、そしてデシプラミンの抗うつ効果は、新線条体(ドーパミンD2受容体に富んだ領域)ではなく側座核(D3に富んだ領域)に注射した時にスルプリド(D2／D3アンタゴニスト)によって遮断することができる。さらに、抗うつ剤の効果は、うつ病の臨床前モデル及びD3選択的なアゴニストであるプラミペキソールで治療した患者において観察された。入手可能な情報によればD3受容体は、抗うつ作用に介在し、そして選択的D3受容体アゴニストは、新しい種類の抗うつ薬となることが示唆されている。抗うつ剤が他の精神障害に有効であることは知られているので、D3アゴニストは、精神医学的な疾患を治療する可能性を有すると考えられる。
適切な状態としては、うつ病(例えば癌患者のうつ病、パーキンソン患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性の症状のうつ病、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病及び気難しい老人症候群(grumpy old man syndrome))、全般性不安障害、恐怖症(例えば広場恐怖、対人恐怖及び単純な恐怖)、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、摂食障害(例えば神経性食欲不振症及び神経性過食症)、薬物依存(例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する嗜癖)、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害(例えば痴呆、健忘障害及び加齢に伴う認知機能低下(ARCD))、パーキンソン病(例えばパーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘発性振せん麻痺及び遅発性ジスキネジア)、内分泌障害(例えば高プロラクチン血症)、統合失調症の陰性症状、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、注意欠如多動性障害(ADHD)、情動不安定、病的泣き、睡眠病(脱力発作)及びショックが含まれる。
さらなる実施態様において、本発明は、うつ病又は精神障害を治療する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
適切な抑うつ性条件及び精神障害は、上記の通りである。
また、本発明の化合物は、神経変性；ニューロトキシン中毒を含む神経変性源；視路の神経変性、例えば網膜、視神経及び／又は後頭葉における視路の卒中によって生じる視力喪失；てんかん発作；及び脳へのグルコース及び／又は酸素供給障害の治療に有用性を有する。
従って、本発明は神経変性を治療又は予防する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
また、本発明の化合物は、疼痛、特に慢性侵害受容性疼痛の治療に有用性を有するが、これに限定されるわけではない。
生理学的な疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するために設計された重要な保護機構である。その系は、一次知覚ニューロンの特定の設定で作動し、そして末梢の伝達機構を経た侵害刺激によって活性化される(総説についてはMillan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164参照)。これらの知覚繊維は、侵害受容器として知られており、そして伝導速度の遅い直径の小さな軸索を特徴としている。侵害受容器は、脊髄に対して形状的に組織化された突起によって、侵害刺激の強度、持続期間及び質、刺激の場所をコード化する。侵害受容器は、侵害受容神経繊維上に見出され、これには２つの主なタイプ、Ａδ線維(有髄)及びＣ線維(無髄)がある。侵害受容器の入力によって生成された活性は、後角で複雑に処理された後、直接又は脳幹の中継核を経て視床腹側基底、次いで皮質に伝達され、ここで痛覚が生じる。
疼痛は、一般に急性又は慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然生じ、そして一時的である(通常12週又はそれ未満)。それは、通常、特定の原因、例えば特定の損傷と関連しており、そして多くの場合、激しく、重度である。手術、歯科作業、挫傷又は捻挫から生じる特定の損傷後に生じうるような疼痛である。急性疼痛は、一般になんら持続性の心理的反応を生じることはない。これに対して、慢性疼痛は、典型的に３ヵ月より長く持続する長期的な疼痛であり、重大な心理的及び情動の問題に至る。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛(例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛)、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎の疼痛及び慢性術後疼痛である。
疾患又は外傷を経て、実質的な損傷が身体組織に生じるとき、侵害受容器活性化の特徴が変化し、末梢において損傷の周辺で局所的にそして侵害受容器が終結する中央で増感がある。これらの影響により痛覚が高められる。急性疼痛では、これらの機構は、修復過程の実施がより可能となる保護行動の促進に有用でありうる。損傷が治癒したら、感受性が正常に戻ることが通常、期待される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、治癒過程よりも過敏症がずっと長く続き、これは神経系損傷のためであることが多い。この損傷は、多くの場合、適応不全及び異常活性と関連した知覚神経繊維の異常をもたらす(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
患者の症状で不快感と異常感受性を特徴とする場合、臨床的な疼痛が存在する。患者たちは、かなり異なる傾向があり、種々の疼痛症状が存在しうる。このような症状としては、１）鈍い、焼けるような又は突き刺すようなものでありうる自発痛；２）侵害刺激に対して誇張された疼痛反応(痛覚過敏)；及び３）通常、非侵害性の刺激によって生じる疼痛が含まれる(allodynia − Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)。種々の形態の急性及び慢性疼痛にかかっている患者は、類似の症状を有することがあるが、根底にある機構は異なることがあり、そのため異なる治療戦略が必要となりうる。従って、疼痛は異なる病態生理学に従って侵害受容、炎症性及び神経因性疼痛を含む多くの異なるサブタイプに分類することもできる。
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって又は損傷の原因となる可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心路は、損傷部位の侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その末端レベルで脊髄のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路から中継されて脳へに至り、そこで疼痛が知覚される(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経繊維を活性化する。有髄Ａδ線維は急速に伝達し、激しい及び突き刺すような痛覚の原因となり、一方、無髄C線維はより遅い速度で伝達し、鈍い又はうずくような疼痛を伝達する。中程度から重度の急性の侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞及び急性膵炎、術後痛(あらゆるタイプの外科的手技の後の疼痛)、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛及び背痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、慢性疼痛、例えば腫瘍関連の疼痛(例えば骨痛、頭痛、顔面痛又は内臓痛)又は癌治療と関連する疼痛(例えば化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群又は放射線照射後症候群)であることがありうる。また、癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法又は放射線療法に反応して生じることもある。背痛は、ぎっくり腰若しくは破裂した椎間板又は腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋若しくは後縦靭帯の異常によることがある。背痛は自然に回復することがあるが、12週を超えて持続する患者では、慢性状態となり、特に消耗性となりうる。
神経因性疼痛は、今のところ、神経系における原発病変又は機能障害によって開始される又は生じる疼痛として定義される。神経損傷は、外傷及び疾患によって生じることがあり、従って「神経因性疼痛」なる用語には、多様な病因による多くの障害が包含される。これらには、末梢神経疾患、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢神経系の卒中後疼痛及び慢性アルコール中毒症に伴う疼痛、甲状腺低下、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん及びビタミン欠乏が含まれるが、これらに限定されない。神経因性疼痛は保護的役割を有しないため、病的である。最初の原因が消失した後も存在することが多く、一般に何年も持続して、かなり患者の生活の質を低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神経因性疼痛の症状は治療するのが困難であり、同じ疾患の患者間でさえ異質であることが多い(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。それには自発痛が含まれ、これは連続的な及び発作性の又は異常に惹起された疼痛、例えば痛覚過敏(侵害刺激に対する高められた感受性)及びアロディニア(通常、非侵害性刺激に対する感受性)でありうる。
炎症性過程は、組織損傷又は外来物質の存在に反応して活性化され、腫脹及び疼痛に帰着する生化学的及び細胞現象の複雑な系である(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。関節炎の疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国における最も一般的な慢性炎症性状態の一つであり、関節リウマチは障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は、知られていないが、現在の仮説では、遺伝的及び微生物学的な要因の両方が重要でありうることが示唆されている(Grennan & Jayson,
1994, Textbook of Pain, 397-407)。ほとんど1600万人のアメリカ人が症候的な骨関節炎(OA)又は変形性関節症を有し、そのほとんどが60歳を超えており、これは集団の年齢が高まるにつれ4000万人まで高まることが予想され、莫大な規模の社会的健康問題となることが推定されている(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395)。骨関節炎のほとんどの患者は、付随する疼痛のため、医学的な対応を求めている。関節炎は、心理社会及び身体的機能において有意な影響を有し、後の人生における障害の主要な原因となることが知られている。また、強直性脊椎炎は、脊椎及び仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ病である。生活の至るところで生じる背痛の断続的なエピソードは、脊椎、末梢の関節及び他の体器官を攻撃する重度の慢性疾患に至る。
別のタイプの炎症性疼痛は、内臓痛であり、それは炎症性大腸疾患(IBD)と関連する疼痛を含む。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓と関連する疼痛である。これらの器官には、性器官、脾臓及び消化器系の部分が含まれる。内臓と関連する疼痛は、消化性内臓痛と非消化性内臓痛に分けることができる。疼痛を生じる一般に見られる胃腸(GI)障害には、機能性消化管障害(FBD)及び炎症性大腸疾患(IBD)が含まれる。これらのGI障害には、今のところ適度に抑制することしかできない広範囲にわたる疾患状態が含まれ、FBDに関しては、食道逆流、消化不良、過敏性大腸症候群(IBS)及び機能性腹痛症候群(FAP)、そしてIBDに関しては、クローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎が含まれ、これらの全ては定期的に内臓痛を生じる。他のタイプの内臓痛としては、月経困難、膀胱炎及び膵臓炎及び骨盤痛と関連する疼痛が含まれる。
ある種の疼痛は複数の病因があり、従って複数の領域に分類することができ、例えば背痛及び癌性疼痛は侵害受容及び神経因性成分の両方を有することに注意する必要がある。
他のタイプの疼痛には、
・筋痛、線維筋痛症、脊椎炎、セロネガティブ(非リウマチ様)関節症、関節外リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発筋炎及び化膿性筋炎を含む筋骨格系疾患から生じる疼痛；
・アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、硬皮症及び骨格筋虚血によって生じる疼痛を含む心臓及び血管性の疼痛；
・頭部疼痛、例えば片頭痛(前兆を伴う片頭痛及び前兆なしの片頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛及び血管障害と関連する頭痛；並びに
・歯痛、耳疼痛、口内焼灼感症候群及び側頭下顎筋筋膜疼痛を含む口腔顔面痛：
が含まれる。
従って、本発明は、疼痛を治療又は予防する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。さらなる実施態様において本発明は、慢性侵害受容性疼痛を治療又は予防する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
性機能障害、うつ病、神経変性、疼痛及び精神障害の治療におけるその役割に加えて、本発明の化合物は、多くのさらなる適応症に有効となる可能性がある。従って、本発明は、高血圧、早漏、肥満、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、内分泌障害(例えば高プロラクチン血症)、血管痙攣(特に大脳血管系における)、小脳性運動失調、胃腸管障害(自動運動性及び分泌における変化を含む)、月経前症候群、筋線維痛症候群、ストレス尿失禁、慢性発作性片側頭痛、及び頭痛(血管障害と関連する)を治療する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療の必要なヒトを含む、哺乳動物の被験者に、有効量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、多形体又はプロドラッグを投与することからなる、上記本明細書に挙げた、状態、疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
本明細書に治療に対する全ての記述には、治癒的、待期的及び予防的な治療が含まれることは認められる。
D3／D2アゴニスト結合アッセイ
Gonazalez等(Eup. J Pharmacology 272 (1995) R1−R3)は、D3及び／又はD2ドーパミン受容体での化合物の結合能力、そしてこのような化合物の結合選択性を測定するためのアッセイを開示している。従って、このアッセイは、結合アッセイとして本明細書に参照する。
D3／D2アゴニスト機能性アッセイ
D3及び／又はD2ドーパミン受容体で化合物の活性を機能的に測定するための適切なアッセイは、WO2004／052372に公開されている。
上記の機能性アッセイを用いて、本発明の化合物は、全て1000nM未満及びD2よりもD3に対して10倍の選択性の、EC50として表されるD3受容体における機能性の効力を示した。例えば、実施例１、４、５、12、13、14、16、18及び19〜24の化合物は、全て500nM未満及びD2よりもD3に対して20倍を超える選択性の、EC50として表されるD3受容体における機能性の効力を示した。
実施例５の化合物は、83nM及びD2よりもD3について120倍の選択性の、EC50として表されるD3受容体における機能性の効力を有した。実施例14の化合物は、27nM及びD2よりもD3に対して370倍の選択性の、EC50として表されるD3受容体における機能性の効力を有した。実施例16の化合物は、10nM及びD2よりもD3に対して118倍の選択性の、EC50として表されるD3受容体における機能性の効力を有した。実施例23の化合物は、33nM及びD2よりもD3に対して303倍の選択性の、EC50として表されるD3受容体における機能性の効力を有した。選択性は、D2のEC50値をD3のEC50値で割って算出した。ここで、D2のEC50値は、＞10000であり、10000の数を計算に用いた。
疼痛アッセイ
種々の疼痛状態における本発明の化合物の有用性を測定するために適切なアッセイを以下に記載する。
神経因性疼痛
神経因性疼痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコールに従って測定することができる。
動物：雄Sprague Dawleyラットを群で収容した。全ての動物を12時間明／暗周期(07時間00分で照光)下に保持し、食物及び水を自由に摂らせた。全ての実験は、処置を知らない観察者によってHome Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986.に従って実施した。
神経因性疼痛の慢性絞縮傷(CCI)ラットモデル
坐骨神経のCCIは、Bennett及びXieによって以前に記載された通り実施した(Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain: 33:87-107, 1988)。２％イソフルオラン／O2混合物で動物に麻酔した。右後大腿を剪毛し、１％ヨウ素を塗布した。次いで、処置期間中は動物を恒温毛布へ移し、手術中はノーズコーンを経て麻酔を維持した。皮膚を大腿骨の線に沿って切断した。大腿二頭筋を鈍的切開することによって総坐骨神経を大腿中央で露出させた。神経の下に鉗子を挿入して坐骨の三分枝近くで約７mmの神経を解放し、神経を大腿から穏やかに持ち上げた。鉗子を用いて縫合糸を神経下で引っ張り、わずかな抵抗力が感知されるまで簡単な結び目で結び、次いで二重に結んだ。４本の結紮糸(4−0絹)を約１mm間隔でゆるやかに神経に結びつけるまで手順を繰り返した。切り目を層で閉じ、創傷を局所抗生剤で治療した。
ラットにおけるストレプトゾシン(STZ)−誘発性糖尿病神経障害
0.9％滅菌生理食塩水中に新たに溶解したストレプトゾトシン(50mg／kg)を単一腹腔内投与して糖尿病を誘発させた。ストレプトゾトシン注射して３週以内に再現可能な機械的アロディニアを誘発し、少なくとも７週間持続させた(Chen and Pan, (Chen SR and Pan HL. Hypersensitivity of Spinothalamic Tract Neurons Associated With Diabetic Neuropathic Pain in Rats. J Neurophysiol 87: 2726−2733, 2002)。
静的及び動的アロディニアの評価
静止的アロディニア
アロディニア評価前に、動物をワイヤー底面の試験ケージに順化させた。後足の足底表面にフォンフレイ毛(Stoelting, Wood Dale, Illinois, USA.)を用いて上向きの順に力(0.6、１、1.4、２、４、６、８、10、15及び26グラム)を適用して静的アロディニアを評価した。最大６秒間、又は引っ込め反応が生じるまで各フォンフレイ毛を適用した。フォンフレイ毛に対する引っ込め反応を確かめたら、引っ込めを生じた１つの下のフィラメントで出発し、続いて引っ込めが生じなくなるまで下向きの順序で残りのフィラメントを用いて足を再テストした。従って、反応を誘発すると同時に足を持ち上げる26ｇの最大の力は、カットオフ点(cut off point)を表す。各動物では、このように両方の後足を試験した。反応を誘発するのに必要な最も低い量の力をグラムにおける足引っ込め閾値(PWT)として記録した。静的アロディニアは、動物が４ｇ又はそれ未満の刺激に反応した場合に存在すると定義され、これは実験未使用のラットにおいて非侵害性である(Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurones? Pain,1999;83:303-11)。
動的アロディニア
動的アロディニアは、綿棒で軽く後足の足底表面をなでることによって評価した。一般的な運動活動性を回避するため、この方法は、活動的でない十分に順化させたラットで実施するように注意した。それぞれの時点で少なくとも２回の測定を行い、その平均値を足引っ込め潜伏時間(paw withdrawal latency)(PWL)として表す。15秒以内に反応を示さなかった場合、手順を終了し、動物をこの引っ込め時間に割り当てた。疼痛の引っ込め反応は、しばしば、足を振り回す又はなめることを繰り返し伴う。動的アロディニアは、動物が愛撫的態度を始める８秒以内にワタ刺激に反応した場合に存在するとみなした(Field et al, 1999)。
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコールに従って測定することができる。
ホットプレート
実験手順：雄Sprague Dawleyラットを55±５℃に維持したホットプレート(Ugo Basile, Italy)上に置いた。ホットプレート上に動物を配置して、前足又は後足をなめる、震わせる又は表面からジャンプする、いずれかが発生した間の時間を測定した。ベースライン測定を行い、薬物投与後に動物を再評価した。ホットプレート潜伏時間(hot plate latencies)のカットオフ時間(cut off time)は、組織損傷を予防するため20秒に設定した。
卵巣子宮摘出術(OVX)
実験手順：雌Sprague Dawleyラットを麻酔室に置き、２％イソフルオラン／Ｏ2混合物で麻酔をかけた。手術中、ノーズコーンを経て麻酔を維持した。白線における正中切開(長さ２cm)を経てOVXを実施し、その間、動物を加熱毛布上においた。単一クランプ技術を用いて卵巣索及び子宮頸を5−0の絹糸で結紮し、次いで卵巣及び子宮を除去した。４本の単純な断続縫合を用いて腹壁を閉じ、４つの創傷クリップを用いて皮膚を閉じた。動物を手術した直後に、個々のプレキシグラス室中に置いた。動物が麻酔から回復したら、腹部の体の姿勢を種々の時点で30分間、箱中で記録した。評価した姿勢は、ねこ背の位置、後脚の内部運動に伴う腹筋の収縮、体の伸張、及び床に対する下腹部のつぶれである。これらの行動のそれぞれを１つの姿勢として評価した。
ブレナン(Brennan)
実験手順：雄Sprague Dawleyラットを麻酔室に置き、２％イソフルオラン／O2混合物で麻酔をかけた。手術中は、ノーズコーンを経て麻酔を維持した。右の後足の足底面を50％エタノールで洗浄した。11番のブレードを用いて足の足底面の皮膚及び筋膜を通して踵の近くの端0.5cmから始めて指の方へ延長して１cmの長さで縦に切開した。鉗子を用いて足底筋を持ち上げ、縦方向に切り込み、筋肉の起点及び着点は、無損傷のままにした。穏やかな圧力で止血した後、編まれた絹の２本の単純な縫合糸で皮膚を閉じた。
一ヨード酢酸塩(MIA)−誘発性OAモデル
雄６週齢のSprague−Dawley (SD, Japan SLC or Charles River Japan)ラットをペントバルビタールで麻酔した。注射部位を剪毛し、70％エタノールで洗浄した。29Gの針を用いてMIA溶液又は生理食塩水25μlを右膝関節に注射した。MIA注射後７、14、19及び20日に、ストレスなしで体重負荷(WB)を測定するためにラットを訓練した。MIA注射後の21日に、各後足の２つのWBを測定し、そしてWBの不足を10.2中のようにして算出した。プレ値(pre value)としてWB不足値(WB deficit value)を定義する。プレ値及びプレプレ値(prepre value)を考慮して均一に実験群に配置した。試験化合物又は賦形剤を投与した後、それぞれの後足のうちの２つのWBを測定した。
癌性疼痛モデル
これらの実験では、成体雄C3H／HeNマウス(日本SLC、静岡、日本)を用いた。明暗周期を12時間で交替させて22℃に維持した動物飼養場中で、National Institutes of Healthの指針に従ってマウスを収容し、食物及び水を自由に摂取させた。使用した肉腫注射プロトコールが記載されている。イソフルラン(２％)の吸入により全身麻酔を誘発した後、モーラ鋏を用いて膝蓋骨上にある皮膚を表面切開した。次いで、膝蓋靭帯を切断し、遠位の大腿骨顆を露出させた。30−ゲージ針を顆間の切痕のレベルで骨髄管中に挿入し、最初の核経路を作った。最初の核を作った後、29−ゲージ針を用いて骨中への最終的な経路を作った。次いで、含気性歯科用の高速ハンドピース中の半円形バーを用いて、歯科用レジンプラグを機械的に保定するのに役立つ0.5mmの陥没を作った。次いで、29−ゲージの針及び25ccのシリンジを用いてα−最小必須培地(Sigma;疑似注射)20μl又は１×105 2472骨融解性肉腫細胞(American Type Culture Collection, Rockville, Maryland;肉腫注射)を含む培地20μlを注射した。骨の外側に細胞が漏出するのを防止するため、注射部位を歯科用レジンで閉じ、続いて濾過水で大量に灌注した。創傷閉鎖は、自動創傷クリップを用いて実施した(Becton Dickinson, San Jose, California)。創傷クリップを日５にはずし、行動試験を妨げないようにした。
静的及び動的アロディニアの評価
静的アロディニア
前記の神経因性疼痛についての手順
動的アロディニア
前記の神経因性疼痛についての手順
放射熱による足の引っ込め
実験手順：ラット底側試験(Ugo Basile, Italy)を用いてHargreaves et al., 1988の改良された方法に従って熱による足の引っ込めを評価した。高いガラステーブル上に３つの別々のパースペックスボックスからなる装置にラットを順化させた。可動性の放射熱源をテーブルの下に置き、後足に焦点を合わせて足引っ込め潜伏時間(PWL)を記録した。自動カットオフ点を22.5秒にして組織損傷を予防した。それぞれの動物の両方の後足についてPWLを２〜３回取り、その平均値は左右の後足についてのベースラインを表す。装置を較正して約10秒のPWLを得た。
体重負荷
実験手順：“incapacitance tester” (Linton Instruments, Diss, Norfolk, U.K.)を用いて体重負荷試験で過敏症について動物を試験した。パースペックススロープ上にラットを前肢で配置し、各後足の下の力変換器により後脚重量分布を測定した。各動物を装置中に置き、後足によって及ぼされる体重負荷に注意した。同側の(負傷した)足を反対
側の足(正常)から差し引くことによって体重負荷における差分を算出し、これを生データとした。
炎症性疼痛
炎症性疼痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコールに従って測定することができる。
ラットにおけるCFA−誘発性体重負荷欠陥
雄７週齢のＳＤラットを一夜絶食させた。CFA(流動パラフィン(Wako)100μL中のヒト結核菌(Mycobacterium Tuberculosis)H37 RA (Difco Laboratories)300μg)をラットの右後足蹠に注射した。CFA投与２日後に、Linton Incapacitanceテスター(Linton Instrumentation, UK)を用いて左の(同側の)及び右の(反対側の)肢との間の後足重量分布における変化を疼痛の指標として測定した。試験化合物を0.1％MC(Wako)中に懸濁し、体重100ｇ当たり１mLの容積で経口的に投与した。各動物を装置中に置き、後足にかかる体重負荷を薬剤投与の前、１、２及び４時間後に測定した。
ラットにおけるカラゲニン−誘発性機械的痛覚過敏
雄４週齢のSDラットを一夜絶食させた。ラムダ−カラゲニン(生理食塩水中の１％w/v溶液0.1ml，Zushikagaku)の足底内注射によって痛覚過敏を誘発させた。試験化合物(0.1％メチルセルロース／100ｇ体重１ml)をカラゲニン注射後で5.5時間で経口的に与えた。カラゲニン注射の3.5、4.5、6.5及び7.5時間後に無痛覚計(Ugo Basile)によって足引っ込め閾値(グラム)を測定した(Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111,
409-419, 1957)。
ラットにおけるカラゲナン−誘発性熱痛覚過敏(CITH)
Hargreaves等によって改良された方法(1988)に従って、ラット底側試験(Ugo Basile, Comerio, Italy)を用いて熱痛覚過敏を評価した。簡潔には、ガラステーブル上で３つの別々のパースペックスボックスからなる装置にラットを順化させた。可動性の放射熱源をテーブルの下に置き所望の足に焦点を合わせた。足引っ込め潜伏時間(PWL)を各動物の両方の後足について３回記録し、その平均値は、左右の後足についてのベースラインを表す。装置を較正して実験未使用のラットにおいて約10秒のPWLを得た。足底領域の組織損傷を予防するため、22.5秒のカットオフで観察した。ラムダカラゲナンを右後足の足底内に注射し(100μl、20mg／ml)、投与後２時間、PWTのベースライン記録を取った。
内臓痛
内臓痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコールに従って測定することができる。
化合物が内臓障害の治療に有効かどうかを測定するためにいくつかのモデルが入手可能である。これらのモデルとしては、LPSモデル(Eutamene H et al, J Pharmacol Exp Ther 2000 295 (1): 162-7)、TNBSモデル(Diop L. et al, Gastroenterology 1999, 116, 4(2): A986)、IBDモデル(Clemett D, Markham A, Drugs 2000 Apr；59(4): 929-56)、膵臓疼痛モデル(Isla AM, Hosp Med 2000 Jun;61(6): 386-9)及び内臓非消化性疼痛モデル(Boucher M et al, J Urol 2000 Jul;164(1): 203-8)が含まれる。
ラットにおけるTNBS−誘発性慢性内臓アロディニア
覚醒ラットにおける結腸拡張のこの実験的なモデルでは、トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を結腸近位に予め注射して内臓疼痛閾値を低下させた。
物質及び方法：雄Sprague−Dawleyラットは用いた。制御された環境でケージ当たり３匹の動物を収容した(20±１℃、湿度50±５％、午前8時00分〜午後8時00分に照光)。日０に、麻酔下(ケタミン80mg／kg i.p.；アセプロマジン12mg／kg i.p.)、TNBS(30％エタノール中の50mg／kg)、又は対照ラットについては生理食塩水(1.5ml／kg)の注射を、結腸壁近位(盲腸から１cm)に実施した。手術後、動物をポリプロピレンケージ中に個々に収容し、制御された環境(20±１℃、湿度50±５％、午前8時00分〜午後8時00分に照光)中に７日間保持した。TNBS投与の７日後、バルーン(５−６cm長)を肛門から挿入し、尾の基部にカテーテルをテーピングすることによって位置を保持した(肛門から５cmバルーンのチップ)。試験化合物の経口投与を結腸拡張周期の１時間前に実施した：５mm Hg(0.667kPa)刻みで、０から75mm Hgまで次第にバルーンを膨張させ、膨張の各段階を30秒持続した。結腸拡張の各周期は、標準圧調節器によって制御した。閾値(mm Hg)は最初の腹筋収縮を生じる圧力に対応させ、そこで拡張周期を中断した。結腸の閾値は、同じ動物で拡張を４周期実施した後に測定した。
ラットにおけるLPS−誘発性直腸過敏症
細菌性のリポ多糖類(LPS)の腹腔内投与は、覚醒ラットにおける直腸痛覚過敏を誘発することが示された。
物質及び方法：筋電図記録法用に動物を外科的に準備した：アセプロマジン(0.6mg／kg)及びケタミン(120mg／kg)の腹腔内投与によってラットに麻酔した。３つの群の３本の電極を鼡径靭帯のすぐ上の外腹斜筋系に差し込んだ。電極を頚部の裏に露出させ、皮膚に取り付けたガラス管によって保護した。動物をそれぞれポリプロピレンケージに収容し、温度制御された室(21℃)中で保持した。食物(UARペレット，Epinay, France)及び水を自由に摂らせた。
筋電図検査法の記録を手術の５日後に開始した。低周波シグナル(＜3Hz)を除去するため短時定数(0.03秒)及び3.6cm／分の紙速度を用いて脳波計装置(Mini VIII Alvar, Paris, France)で腹筋の横紋筋の電気的活動を記録した。スパイクバーストを腹筋収縮の指標として記録した。
拡張手順：バルーンへの損傷を防止するためラットが移動、逃避又は回転することができないプラスチックトンネル(直径６cm×長さ25cm)中にラットを置いた。実験中にストレス反応を最小限にするため直腸拡張の前に４日間動物をこの手順に慣らした。拡張に用いるバルーンは、動脈塞栓除去カテーテルである(Fogarty, Edwards Laboratories Inc.)。肛門から１cmのところで直腸にバルーン(直径２mm×長さ２cm)を挿入することによって直腸拡張を実施し、そしてカテーテルを尾の基部で固定した。0.4ml刻みで０から1.2mlまで微温湯で次第に膨張させ、膨張の各段階は５分持続させた。可能な漏出を検出するため、バルーン中に入れた水量を拡張期間の終わりにシリンジで完全に除去して確認した。
本発明の化合物の組み合わせに使用するのに適切な補助活性剤としては、
１) 天然由来の又は合成プロスタグランジン若しくはそのエステル。本明細書に使用について適切なプロスタグランジンには、化合物、例えばアルプロスタジル、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE0、13、14−ジヒドロプロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、エプロスチノール(eprostinol)、全て参照により本明細書に組み込まれたWO-00033825及び／又は2000年3月14日に発行されたUS 6,037,346に記載されたものを含む天然合成及び半合成プロスタグランジン及びその誘導体、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロキシ−PGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、PGE2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシPGB2、PGE3α、カルボプロストトロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスチューン(sulprostune)、チアプロスト及びモキシシレートが含まれる；
２）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト化合物、別名α−アドレナリン受容体又はα受容体又はα遮断薬。本明細書における使用に適した化合物としては、1998年6月14日に公開されたPCT出願WO99/30697に記載されたα−アドレナリン受容体遮断薬、この開示は、アルファアドレナリン受容体に関して参照により本明細書に組み込まれていおり、及び選択的α1−アドレナリン受容体又はα2−アドレナリン受容体遮断薬及び非選択的アドレナリン受容体遮断薬が含まれ、適切なα1−アドレナリン受容体遮断薬としては、フェ
ントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン(efaraxan)、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、レコルダチ15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシン；US 6,037,346[2000年3月14日]のα2−遮断薬遮断薬、ジベナルニン(dibenarnine)、トラゾリン、トリマゾシン及びジベナルニン(dibenarnine)；米国特許第4,188,390号；同第4,026,894号；同第3,511,836号；同第4,315,007号；同第3,527,761号；同第3,997,666号；同第2,503,059号；同第4,703,063号；同第3,381,009号；同第4,252,721号及び同第2,599,000号に記載されたα−アドレナリン受容体、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれている；が含まれ、α2−アドレナリン受容体遮断薬としては、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリン、場合により齲蝕作用剤(cariotonic agent)、例えばピルキサミン(pirxamine)の存在下で；が含まれる。
３) NO−ドナー(NO−アゴニスト)化合物。本明細書における使用に適したNO−ドナー化合物としては、有機硝酸塩、例えばモノ、ジ又はトリニトレート又は有機硝酸エステル、例えばトリニトログリセリン(別名ニトログリセリン)、イソソルビド5−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、エリトリチルテトラニトレート、ニトロプルシドナトリウム(SNP)、3−モルホリノシドノニミンモルシドミン、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNAP)、S−ニトロソ−N−グルタチオン(SNO−Glu)、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、リンシドミンクロロハイドレート、(SIN−1)S−ニトロソ−N−システイン、ジアゼニウムジオレート(NONOエート)、1,5−ペンタンジニトレート、L−アルギニン、チョウセンニンジン(ginseng)、タイソウ(zizphi fructus)、モルシドミン、Re−2047、ニトロシル化されたマキシシリト(maxisylyte)誘導体、例えば公開されたPCT出願WO 0012075に記載されたNMI−678−11及びNMI−937；が含まれる。
４） カリウムチャネル開放剤又はモジュレーター。本明細書における使用に適切なカリウムチャネル開放剤／モジュレーターとしては、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、4−アミニピリジン、塩化バリウムが含まれる；
５) 血管拡張薬。本明細書における使用に適切な血管拡張薬としては、ニモデピン(nimodepine)、ピナシジル、シクランデラート、イソクスプリン、クロロプルマジン、Rec 15/2739、トラゾドンが含まれる；
６) トロンボキサンA2アゴニスト；
７) CNS活性剤；
８) 麦角アルカロイド;適切な麦角アルカロイドは、2000年3月14日に発行された米国特許第6,037,346号に記載されており、そしてアセテルガミン(acetergamine)、ブラゼルゴリン(brazergoline)、ブロメルグリド(bromerguride)、シアネルゴリン(cianergoline)、デロルゴトリル(delorgotrile)、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルグ酸ジエチルアミド、メスレルギン、メテルゴリン、メタエルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド(propisergide)、プロテルグリド及びテルグリドが含まれる；
９) ナトリウム利尿因子の作用を調節する化合物、特に心房性ナトリウム利尿因子(別名心房性ナトリウム利尿ペプチド)、Ｂタイプ及びＣタイプのナトリウム利尿因子、例えば阻害剤又は中性エンドペプチダーゼ；
10) アンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物、例えばエナプリル、及びアンジオテンシン変換酵素と中性エンドペプチダーゼとを合わせた阻害剤、例えばオマパトリラト(omapatrilat)；
11) アンギオテンシン受容体アンタゴニスト例えばロサルタン；
12) 一酸化窒素シンターゼについての基質、例えばL−アルギニン；
13) カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン；
14) エンドセリン受容体のアンタゴニスト及び阻害剤又はエンドセリン変換酵素；
15) コレステロール低下剤、例えばスタチン(例えばアトロバスタチン／Lipitor−商標)及びフィブレート剤；
16) 抗血小板物質及び抗血栓症薬、例えばtPA、uPA、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；
17) インスリン増感剤、例えばレズリン及び血糖低下剤、例えばグリピジド；
18) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネジピル；
19) ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤；
20) エストロゲン受容体モジュレーター及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、例えばラロキシフェン又はラソフォキシフェン、(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール及びその医薬上許容しうる塩、その製造はWO 96/21656に詳述されている；
21) PDE阻害剤、より詳しくはPDE 2、3、4、5、7又は8阻害剤、典型的にPDE2又はPDE5阻害剤そして最も典型的にPDE5阻害剤(以下、参照)、前記阻害剤は、個々の酵素に対して好ましくは100nM未満のIC50を有する(但し、PDE 3及び4阻害剤は、局所的に又は陰茎への注射によってのみ投与される)；
22) 血管作動性の腸タンパク質(VIP)、VIP模倣剤、VIP類似体、より詳しくはVIP受容体サブタイプVPAC1,VPAC又はPACAP(ペプチドを活性化する下垂体性アデニル酸シクラーゼ)の１つ又はそれ以上が介在するもの、１つ又はそれ以上のVIP受容体アゴニスト又はVIP類似体(例えばRo 125 1553)又はVIP断片、１つ又はそれ以上のα−アドレナリン受容体アンタゴニストとVIPとの組み合わせ(例えばインビコルブ(Invicorp)、アビプタジル)；
23) メラノコルチン受容体(特にMC3又はMC4サブタイプの)アゴニスト又はモジュレーター又はメラノコルチン増強剤、例えばメラノタンII、PT−14、PT−141又はWO−09964002、WO−00074679、WO−09955679、WO−00105401、WO−00058361、WO−00114879、WO−00113112、WO−09954358に記載された化合物；
24) セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター、より詳しくは5HT1A(VML 670を含む)、5HT2A、5HT2C、5HT3及び／又は5HT6受容体、WO−09902159、WO−00002550及び／又はWO−00028993に記載されたものを含むについてのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター；
25）テストステロン代替剤(デヒドロアンドロステンジオンを含む)、テストステルノン(testosternone)(Tostrelle)、ジヒドロテストステロン又はテストステロンインプラント；
26) エストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又はメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)(すなわち組み合わせとして)、又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン補充療法の薬剤(例えばHRT、特にプレマリン、セネスチン、オエストロフェミナール(Oestrofeminal)、エキン(Equin)、エストレース、エストロフェム、エレステソロ(Elleste Solo)、エストリング(Estring)、イーストラデルムTTS(Eastraderm TTS)、イーストラデルムマトリックス(Eastraderm Matrix)、デルメストリル(Dermestril)、プレムファーゼ(Premphase)、プレエンプロ(Preempro)、プレムパック(Prempak)、プレミク(Premique)、エストラテスト、エストラテストHS、チボロン)；
27) ノルアドレナリン、ドーパミン及び／又はセロトニンについてのトランスポータのモジュレーター、例えばブプロピオン、GW−320659；
28) プリン作動性受容体アゴニスト及び／又はモジュレーター；
29) ニューロキニン(NK)受容体アンタゴニスト、WO-09964008に記載されたものを含む；
30) オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター、好ましくはORL−1受容体のアゴニスト；
31) オキシトシン受容体についてのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又はモジュレーター；
32) カンナビノイド受容体のモジュレーター；
33) SEP阻害剤(SEPi)、例えば100ナノモル未満、より好ましくは50ナノモル未満でIC50を有するSEPi。好ましくは、本発明のSEP阻害剤は、中性エンドペプチダーゼNEP EC 3.4.24.11及びアンギオテンシン変換酵素(ACE)よりもSEPについて選択性が30倍を超える、より好ましくは50倍を超える。また、SEPiはエンドセリン変換酵素(ECE)よりも100倍を超える選択性を有することが好ましい。
34) NPYについてのアンタゴニスト又はモジュレーター(特にY1及びY5サブタイプ)受容体；
35) エストロゲン及び／又はアンドロゲンが結合するのを阻害する性ホルモン結合グロブリンアンタゴニスト又はモジュレーター；
36) アルギナーゼII阻害剤；
37) バソプレシン受容体についてのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター、好ましくはV1a受容体について選択的であるもの；
38) PDE5阻害剤。適切なPDE5阻害剤としては、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル] −1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シリデナフィル)、特にシリデナフィルクエン酸塩；(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2',1': 6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351又はタダラフィル)；2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)；5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン；5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン；5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン；4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(TA−1790)；3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド(DA 8159)及びそれらの医薬上許容しうる塩が含まれる；
39) 選択的ドーパミンD4受容体アゴニスト、例えば2−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール(ABT724)；
40) １つ又はそれ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えばダポキセチン、パロキセチン、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−[4−(メチルスルファニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド(実施例28、WO 0172687)、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−[3−メチル−4−(メチルスルファニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド(実施例12、WO 0218333)、N−メチル−N−(｛3−[3−メチル−4−(メチルスルファニル)フェノキシ]−4−ピリジニル｝メチル)アミン(実施例38、PCT出願第PCT/IB02/01032号)；
41) １つ又はそれ以上のNEP阻害剤、好ましくは前記NEPがEC 3.4.24.11であり、そしてより好ましくは、前記NEP阻害剤はEC 3.4.24.11についての選択的阻害剤であり、より好ましくは、選択的NEP阻害剤は、EC 3.4.24.11についての選択的阻害剤であり、これは100nM未満のIC50を有し(例えばオムパトリラト(ompatrilat)、サムパトリラト)、適切なNEP阻害剤化合物は、EP-A-1097719に記載されている；NEP及びACEに対するIC50値は、公開された特許出願EP1097719 A1段落[0368]〜[0376]に記載された方法を用いて測定することができる；
42) メラノコルチン受容体アゴニスト(例えばメラノタンII及びPT141)及び選択的MC3及びMC4アゴニスト(例えばTHIQ)；
43) モノアミン輸送阻害剤、特にノルアドレナリン再取込阻害剤(NRI)(例えばレボキセチン)：が含まれる。
本発明に従って使用することができる特許及び特許出願に含まれる化合物に対する本明細書における相互参照によって、本発明者らは、治療活性化合物を特許請求の範囲(特に請求項１)及び具体的な実施例(その全ては参照により本明細書に組み込まれる)に定義された化合物として意味する。
前記組み合わせは、性機能障害の治療において特に有用性を有する。
活性剤の組み合わせを投与する場合、それは、同時に、別々に、又は順次投与することができる。
式(Ｉ)の化合物は、単独で投与することができるが、意図する投与経路及び標準医薬業務に関して選ばれた適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で一般に投与される。
従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物及び医薬上許容しうる希釈剤又は担体を含んでなる組成物を提供する。
例えば、式(Ｉ)の化合物は、即時型の、遅延性の、調整された、持続型の、パルス型の又は制御された放出用途のために、錠剤；マルチ−又はナノ−微粒子、液体又は粉末を含んでなる軟質又は硬質カプセル剤；ロゼンジ(液体充填されたものを含む)；咀嚼剤；ゲル；急速分散性の剤形；被膜；腔坐剤；スプレー剤；及び口内／粘膜付着性の貼付剤の形態で経口的に、頬側に又は舌下に投与することができ、これらは香味剤又は着色剤を含むことができる。
このような錠剤は、賦形剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、ナトリウムデンプングリ
コール酸塩、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合体シリケート、及び造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチン及びアカシアを含むことができる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクを含むことができる。
また、同様のタイプの固形組成物は、ゼラチンカプセル中に充填剤として使用することもできる。これに関する好ましい賦形剤としてはラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤については、式(Ｉ)の化合物を種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、乳化剤及び／又は懸濁化剤、及び希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、並びにそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質又は硬質カプセル剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースから作られる)中の充填剤として使用することができ、そして典型的に担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適切な油、及び１つ又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、例えばサシェから固形物を再構成することによって製造することができる。
また、本発明の化合物は、急速溶解性、急速崩壊性の剤形、例えばLiang及びChenによってExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986(2001)に記載されたものに使用するができる。
ヒト又は動物に使用するための消耗品の経口被膜は、典型的には急速溶解性又は粘膜付着性であることができる柔軟な水溶性又は水膨潤性薄膜剤形であり、そして典型的には式(Ｉ)の化合物、被膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘度改質剤及び溶媒を含んでなる。製剤のいくつかの成分は、複数の機能を果たすことができる。
式(Ｉ)の化合物は、水溶性又は不溶性であることができる。水溶性化合物は、典型的に溶質を１質量％〜80質量％、より典型的に20質量％〜50質量％を含む。あまり可溶性でない化合物は、組成物のうちでより大きい比率、典型的に溶質の88質量％までを含むことができる。別法として、式(Ｉ)の化合物は、多粒子性ビーズの形態であることができる。
被膜形成性ポリマーは、天然ポリサッカリド、タンパク質又は合成親水コロイドから選ぶことができ、そして典型的には0.01〜99質量％の範囲、より典型的には30〜80質量％の範囲で存在する。
他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味料及び香味増強剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒(油を含む)、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤及び矯味剤が含まれる。
本発明による被膜は、はく離できる裏張り支持体又は紙上にコートされた薄い水性の被膜を蒸発乾燥することによって典型的に製造される。これは、乾燥オーブン又はトンネル、典型的に複合塗工乾燥機中で、又は凍結乾燥する又は真空処理することによって実施することができる。
また、式(Ｉ)の化合物は、非経口的に、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内又は皮下に投与することができ、又はそれは注入技術によって投与することができる。このような非経口投与では、他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに十分な塩又はグルコースを含むことができる滅菌水溶液の形態で使用することが最良である。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化しなければならない(好ましくはpH３〜９)。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者によく知られた標準医薬技術によって容易に実施される。
また、式(Ｉ)の化合物は、乾燥粉末吸入器から典型的に乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えばラクトースでドライブレンド中、又は混合成分粒子として、例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合して)で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かいミストを発生する電気水力学を用いたアトマイザー)又はネブライザーから、適切な噴射剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを用いて又は用いずにエアゾールスプレーとして、又は点鼻薬として鼻腔内に又は吸入によって投与することができる。鼻内使用では、粉末は、生体付着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール又は活性成分を分散、可溶化、又は延長放出するための適切な代替剤、噴射剤(複数可)、溶媒及び場合により界面活性剤として、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸を含んでなる、本発明の化合物(複数可)の溶液又は懸濁液を含有する。
乾燥粉末又は懸濁製剤中に使用する前に、製剤は、吸入によって供給するのに適したなサイズに微粉砕される(典型的に５ミクロン未満)。これは、ナノ粒子を形成するためのスパイラルジェットミル処理、流動層ジェットミル処理、超臨界溶液処理のようななんらかの適当な粉砕方法、高圧均質化、又は噴霧乾燥によって実施することができる。
吸入器又は注入器に使用するためのカプセル剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えばラクトース又はデンプン、及び性能調節剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのパウダーミックスを含んで処方することができる。ラクトースは、無水又は一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが含まれる。
細かいミストを発生させるために電気水力学を用いるアトマイザーに使用するための適切な溶液製剤は、作動当たり本発明の化合物１μgから20mgまでを含むことができ、そして作動容積は１μlから100μlまで変化することができる。典型的な製剤は、式(Ｉ)の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒にはグリセロール及びポリエチレングリコールが含まれる。
吸入／鼻腔内投与を意図する本発明のそれらの製剤には、適切な香味剤、例えばメントール及びレボメントール又は甘味剤、例えばサッカリン又はサッカリンナトリウムを加えることができる。
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばPGLAを用いて即時及び／又は調節放出するように処方することができる。調節放出製剤としては、遅延性、持続性、パルス型、制御型、標的設定された及びプログラムされた放出が含まれる。
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリー又は浣腸剤の形態で直腸又は経膣的に投与することができる。カカオ脂は、従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて、種々の代替物を用いることができる。
直腸／膣に投与するための製剤は、即時放出及び／又は調節放出するように処方することができる。調節放出製剤には、遅延性、持続性、パルス型、制御型、標的設定された及びプログラムされた放出が含まれる。
また、眼経路によって投与することもできる。眼への使用では、等張性のpH調整された滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液として又は好ましくは、場合により保存剤、例えばベンジルアルコニウムクロリドと組み合わせた、等張性のpH調整された滅菌生理食塩水中の溶液として化合物を処方することができる。別法として、ペトロラタムのような軟膏剤中に処方することができる。
局所的に皮膚に適用するには、式(Ｉ)の化合物は、例えば１つ又はそれ以上の以下：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水との混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含んでなる適切な軟膏剤として処方することができる。別法として、例えば１つ又はそれ以上の以下：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁又は溶解された適切なローション剤又はクリームとして処方することができる。
また、式(Ｉ)の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接及び非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能及び／又は安定性の性質を変えることができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形及び投与経路について一般に有用である。薬物との直接複合体形成に代わるものとしてシクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。α−、β−および、γ−シクロデキストリンは最も一般に使用され、そして適切な例はWO-A-91/11172、WO-A-94/02518及びWO-A-98/55148に記載されている。
例えば特定の疾患又は状態を治療するためには活性化合物の組み合わせを投与することが望ましいため、そのうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含む２つ又はそれ以上の医薬組成物は、組成物を同時投与するための適切なキット形態で都合よく組み合わせることができることは本発明の範囲内にある。
従って、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つは本発明の式Ｉの化合物を含む２つ又はそれ以上の別々の医薬組成物、及び前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割されたビン、又は分割されたホイルパケットからなる。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングに使用されるよく知られているブリスターパックである。
本発明のキットは、例えば経口及び非経口の異なる剤形を投与するため、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、又は互いに別々の組成物を滴定するために特に適している。コンプライアンスを助けるため、キットには、典型的に投与の指示が含まれており、いわゆる記憶補助で提供することができる。
本発明を以下の非限定的な実施例で説明するが、その中で以下の略語及び定義を用いた：
αD 587nmでの旋光性
Ac2O 無水酢酸
APCI 大気圧化学イオン化
Arbacel(R) 濾過剤
br ブロード
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bu ブチル
CDCl3 クロロホルム−d1
CD3OD メタノール−d4
δ 化学シフト
ｄ 二重線
dd 二重の二重線
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq (モル)当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
ｈ 時間
HCl 塩化水素
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
HR M/S 高分解能質量スペクトル
IPA イソプロピルアルコール
KOAc 酢酸カリウム
ｍ 多重線
Me メチル
MeCN アセトニトリル
M/S 質量スペクトル
min 分
NMR 核磁気共鳴
ｑ 四重線
r.t. 室温
ｓ 一重線
sat 飽和した
ｔ 三重線
td 二重線の三重線
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC／t.l.c 薄層クロマトグラフィ
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、すべての場合において所望の構造と一致した。特性化学シフト(δ)は、主要なピークの表示については慣用の略語：例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；br、ブロードを用いてテトラメチルシランからの低磁場の100万分率δHで示した。一般的な溶媒について以下の略語を用いた：CDCl3、ジューテリオクロロホルム；DMSO、ジメチルスルホキシド。略語psiは、平方インチ当たりのポンドを意味し、そしてLRMSは低分解能質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィ(TLC)を用いた場合、シリカゲル60 F254プレートを用いたシリカゲルTLCのことであり、Rfは、TLCプレート上で化合物が進んだ距離を溶媒先端が進んだ距離によって分ったものである。
実施例１
(3S)−3−[ベンジル(エチル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 塩化チオニル(1.30ml、17.82mmol)をジクロロメタン(20ml)中の製造11からの酸(620mg、1.78mmol)の溶液に加え、そして溶液を還流下で１時間加熱した。冷却された混合物を減圧下で蒸発させ、残留固形物をジクロロメタン(10ml)中に溶解しそして0.88アンモニア(15ml)で処理した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで相を分離した。有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下で蒸発させて淡橙色の粉末454mgとして標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz)δ：1.04 (t, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.99 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 311[MH]+
[α]D ＝＋101.17(メタノール中ｃ＝0.11)
実施例２
(3S)−3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 塩化チオニル(1.0ml)をジクロロメタン(５ml)中の製造12の酸(120mg、0.36mmol)の溶液に加え、そして溶液を50℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン(５ml)中に再溶解し、そしてこの溶液を氷浴中で冷却した。溶液にアンモニアを10分間バブリングし、そして反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物をジクロロメタン(50ml)と水(50ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて黄色の油69mgとして標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.87 (t, 3H), 1.47 (q, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.93 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.22−7.34 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 325[MH]+
実施例３
(3S)−3−(エチルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 エタノール(15ml)中の実施例１の化合物(420mg，1.35mmol)、10％Pd／C(42mg)及びギ酸アンモニウム(623mg、13.5mmol)の混合物を還流下で26時間加熱した。さました混合物を、Arbocel(R)を通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：5：0〜90：10：1〜0：100：0)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。生成物をジクロロメタン：メタノール(95：5)溶液中に懸濁し、不溶性の物質を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物290mgを得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.33 (t, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.15 (q, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.27−4.40 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.46 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 221[MH]+
[α]D ＝＋5.40(メタノール中ｃ＝0.10)
実施例４
(3S)−3−(ジエチルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 アセトアルデヒド(0.41ml、7.26mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)中の実施例３のアミン(80mg、0.36mmol)の溶液に加え、溶液を10分間撹拌した。酢酸(22mg、0.36mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(115mg、0.55mmol)を加え、反応液に栓をし、室温で５時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム溶液(15ml)の添加によって反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル(２×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留した橙色の油を、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：5：1〜90：10)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、ゴム61mgとして標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.05 (t, 6H), 2.71 (q, 4H), 2.83−2.98 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 249[MH]+
[α]D ＝＋87.35(メタノール中ｃ＝0.12)
実施例５
(3S)−3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 実施例４に記載した方法と同様の方法に従って、実施例３のアミン及びプロピオンアルデヒドから淡黄色の固形物として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.92 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.58 (t, 2H),
2.70 (q, 2H), 2.84−2.99 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 263[MH]+
[α]D ＝＋65.41(メタノール中ｃ＝0.10)
実施例６
(3S)−3−[シクロブチル(エチル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 シクロブタノン(69mg，0.99mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)中の実施例３のアミン(67mg、0.30mmol)の溶液に加え、そして溶液を10分間撹拌した。酢酸(18mg、0.30mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(96mg、0.46mmol)を加え、そして反応液を室温で18時間撹拌した。TLC分析は出発物質が残っていることを示したので、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシクロブタノン(１ml)中に懸濁し、そして室温で72時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(96mg、0.46mmol)を加え、そして反応液をさらに18時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム溶液(15ml)を添加して反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル(２×15ml)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：5：0〜90：10：1)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、無色のゴム(44mg)として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.02 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.90−2.07 (m, 4H), 2.65 (q, 2H), 2.81−2.94 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.61 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 275[MH]+
[α]D ＝＋79.11(メタノール中ｃ＝0.11)
実施例７
(3S)−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 ギ酸アンモニウム(41mg、0.66mmol)をメタノール(５ml)中の実施例２からの化合物(43mg、0.13mmol)及び10％Pd／C(21mg)の溶液に加え、混合物を還流下で２時間加熱した。さました混合物を、Arbocel(R)を通して濾過し、さらにメタノールで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：5：0.5〜90：10：1)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油25mgとして標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.93 (t, 3H), 1.53 (m, 2H), 2.69 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 235[MH]+
[α]D ＝＋28.01(メタノール中ｃ＝0.10)
実施例８
(3S)−3−(ブチルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製しなかったことを除いて実施例７に記載したのと同様の方法に従って製造20の化合物からオフホワイトのフォームとして標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.95 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.28 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.63 (dd, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 249[MH]+
[α]D ＝＋21.8(メタノール中ｃ＝0.10)
実施例９
(3S)−3−(ペンチルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 実施例７に記載した方法に従って製造21の化合物から、収率77％で白色固形物として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.92 (t, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.54 (q, 2H), 2.70 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.28 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.63 (dd, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 263[MH]+
実施例10
(3S)−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 実施例７に記載した方法に従って製造22の化合物から収率50％で白色固形物として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：2.69 (dd, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.07 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.15−7.30 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.62 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 319[MNa]+
[α]D ＝＋9.4(メタノール中ｃ＝0.10)
実施例11
(3S)−3−[メチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2008521789
 2−メチル−2−プロパノール(20ml)中の製造14の化合物(1.37ｇ、5.9mmol)及び水酸化カリウム(１ｇ、17.8mmol)の混合物を還流下で18時間加熱した。TLC分析は出発物質が残っているのを示したので、さらなる水酸化カリウム(333mg、5.9mmol)を加え、そして混合物をさらに２時間撹拌した。さました混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(300ml)と水(200ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留した黄色の油をシリカゲル上へ予め吸着させ、そしてジクロロメタン：メタノール(90：10)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物をジクロロメタン(50ml)に溶解し、塩化水素ガスを10分間バブリングし、溶液を減圧下で蒸発させて白色固形物(1.15ｇ)として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz, 回転異性体)δ：1.04 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.92, 2.96 (2xs, 3H), 3.20 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 249[MH]+
[α]D ＝−83.83(メタノール中ｃ＝0.1)
微量分析：C, 51.94; H, 7.44; N, 8.55．C14H20N2O2；HCl;2H2Oの理論値C, 52.41; 7.85; N, 8.73％
実施例12
(3S)−3−(ジエチルアミノ)クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 アセトアルデヒド(0.1ml、1.73mmol)をテトラヒドロフラン(５ml)中の製造17のアミン(35mg、0.17mmol)の氷冷溶液に加え、溶液に栓をし、30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(13mg、0.2mmol)を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。TLC分析は出発物質が残っているのを示したので、さらなるアセトアルデヒド(0.1ml、1.73mmol)を加え、反応液を０℃でさらに１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(75ml)に溶解し、ブライン(50ml)で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留油を、ジクロロメタン：メタノール(98：2〜95：5)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、そして溶離液として酢酸エチル：ペンタン(50：50)を用いて繰り返して標題化合物(39mg)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：1.06 (t, 6H), 2.67 (q, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.15 (m, 1H),
3.90 (t, 1H), 4.36 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.37 (s, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 231[MH]+
実施例13
(3S)−3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 アセトアルデヒド(0.2ml、3.7mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(56mg、0.89mmol)を、テトラヒドロフラン(５ml)中の製造18のアミン(80mg、0.37mmol)の冷却した(−10℃)溶液に加え、反応液を室温で72時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(80ml)とブライン(40ml)との間で分配し、層を分離した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留した黄色の油をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール(98：2)を用いて標題化合物(34mg)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.88 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.45 (q, 2H), 2.52 (t, 2H),
2.63 (q, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.90 (t, 1H), 4.35 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.35 (s, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 245[MH]+
実施例14
(3S)−3−(ジプロピルアミノ)クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 プロピオンアルデヒド(52μl，0.72mmol)をテトラヒドロフラン(５ml)中の製造18のアミン(130mg、0.60mmol)の溶液に加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(178mg、0.84mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留した黄色の油を、酢酸エチル：ペンタン(10：90〜20：80)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固形物(115mg)として標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.88 (t, 6H), 1.45 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.84 (d, 2H),
3.13 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.37 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 259[MH]+
[α]D ＝＋89.42(ｃ＝0.1、メタノール)
実施例15
(3S)−3−[(2−フェニルプロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 実施例７に記載した方法に従って製造23の化合物から、定量的収率で白色固形物として標題化合物を得、無色の油83mgとして生成物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.85 (m, 2H), 2.68 (dt, 5H), 3.07 (m, 2H), 3.9 (t, 1H), 4.27 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.63 (d, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 311[M+H]+
[α]D ＝＋11.4(メタノール中ｃ＝0.10)
実施例16
7−ヒドロキシ−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 メタノール(５ml)中の製造30のN−ベンジル−N−(6−カルボキサミド−7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル)−N−プロピルアミン(60mg、0.14mmol)、ギ酸アンモニウム(150mg、2.3mmol)及び木炭上の10％パラジウム(50mg)の混合物を80℃で15分間加熱した。さました混合物を、Arbocel(R)を通して濾過し、メタノール、次いでジクロロメタンで完全に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム90：10：1を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固形物29mgとして標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.9 (t, 3H), 1.45−1.55 (m, 2H), 2.6−2.8 (m, 3H), 2.9 (dd, 1H), 3.1−3.2 (m, 1H), 3.9 (dt, 1H), 4.2 (d, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.05 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 251[MH]+
この異性体混合物を、Chiralpak ADH(150×21.5mm)HPLCカラム上で分離した。移動相、30％イソプロピルアルコール、ヘキサン(70％)、トリフルオロ酢酸(0.3％)及びジエチルアミン(0.2％)、流速15ml／分。
試料標品163mgをIPA中に溶解、ＸμL注入。
保持時間3.996分(実施例16Ａ)及び7.042分(実施例16Ｂ)で２つの主要なピークが得られた。
純粋な粗試料を、ジクロロメタン(20ml)と塩化ナトリウムを加えた水酸化アンモニウム溶液(５ml)との間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。試料を、ジクロロメタン：メタノール(90：10〜60：30)を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィによってさらに精製し、淡黄色の粉末99mg(0.43eqジエチルアミンで汚染された)として実施例16Ａ、そしてオフホワイト固形物131mg(0.79eqジエチルアミンで汚染された)として実施例16Ｂを得た。
実施例16Ａ：1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.98 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.81 (t, 2H), 3.08 (dd, 1H), 3.37 (br, m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 251[MH]+
[α]D ＝−18.0(メタノール中ｃ＝0.1185)
実施例16Ｂ：1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.98 (t, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.87 (t, 2H), 3.13 (dd, 1H), 3.43 (br, m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 251[MH]+
[α]D ＝+16.8(メタノール中ｃ＝0.1415)
別法として、実施例16Ａは、製造53の化合物(2.95ｇ、6.86mmol)から、80℃で３時間、メタノール(100ml)中のギ酸アンモニウム(4.32ｇ、68.6mmol)及び活性炭上の10％パラジウム(300mg)との反応によって単一の鏡像異性体として直接得た。さました混合物をArbocel(R)で濾過し、メタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発し、残留物を、10％MeOH／EtOAc、続いてEtOAc：メタノール：水酸化アンモニウム90：10：1を用いて溶出してシリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄色の固形物1.70ｇとして標題化合物を得た。
LRMS：m/z APCI+ 251[MH]+
TLC 10％MeOH/EtOAc Rf＝0.1
実施例17
3−[エチル(プロピル)アミノ]−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 アセトアルデヒド(0.10ml，1.80mmol)をテトラヒドロフラン(５ml)中の実施例16の7−ヒドロキシ−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド(30mg、0.12mmol)の溶液に加え、次いで酢酸(７mg、0.12mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(38mg、0.18mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。水(10ml)、次いでアンモニア溶液(１ml)を加え、混合物を酢酸エチル(２×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン：メタノール(98：2〜90：10)を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、オフホワイトの結晶質固形物23mgとして標題化合物を得た。
MP 139−141℃；1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.86 (t, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.73−2.87 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.86 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.50＋7.59 (2s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 279[MH]+
実施例18
3−(ジプロピルアミノ)−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 プロピオンアルデヒド(８mg、0.132mmol)をテトラヒドロフラン(５ml)中の実施例16の7−ヒドロキシ−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド(30mg、0.12mmol)の溶液に加え、次いで酢酸(７mg、0.12mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(38mg、0.18mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。水(10ml)、次いでアンモニア水(１ml)加え、混合物を酢酸エチル(２×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン：メタノール(95：5〜90：10)を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、オフホワイトの結晶質固形物15mgとして標題化合物を得た。
MP 153−156℃；1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.82−0.98 (m, 6H), 1.40−1.57 (m, 4H), 2.47−2.61 (m, 4H), 2.71−2.88 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.89 (t, 1H), 4.28 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 293[MH]+
実施例19
(3S)−3−(ジプロピルアミノ)クロマン−7−カルボキサミド
Figure 2008521789
 ジクロロメタン(10ml)中の製造42の化合物(240mg、1.0mmol)、プロピオンアルデヒド(81μl、1.1mmol)、酢酸(59μl、1.0mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(326mg、1.5mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水(50ml)とジクロロメタン(50ml)との間で分配し、層を分離した。水相をジクロロメタン(50ml)でさらに抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100：0：0〜90：10：1)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して白色固形物100mgを得た。これをChiralpak AS−Hカラム及びイソプロパノール：ヘキサン：ジエチルアミン(30：70：0.1)の溶離液を用いてHPLCによってさらに精製し、白色固形物８mgとして鏡像異性体１を得た。さらに溶出して白色固形物として鏡像異性体である標題化合物２，12mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.90 (t, 6H), 1.42−1.55 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 277[MH]+
実施例20
3−(プロピルアミノ)クロマン−7−オール
Figure 2008521789
 ギ酸アンモニウム(424mg、6.7mmol)をエタノール(10ml)中の製造26の化合物(200mg、0.67mmol)及び活性炭上の10％パラジウム(20mg)に少しずつ加え、混合物を窒素下100℃で３時間加熱した。さました混合物をArbocel(R)のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、Dowex(R) 50W8−X200イオン交換樹脂及び水：0.88アンモニア(100：0〜95：5)の溶出勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、透明なゴムとして標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.97 (t, 3H), 1.50−1.60 (m, 2H), 2.54−2.59 (dd, 1H), 2.66 (dd, 2H), 2.90−2.98 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.82 (d, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 208[MH]+
実施例21
(+)−8−フルオロ−N−プロピルクロマン−3−アミン塩酸塩
Figure 2008521789
 エタノール(70ml)中の製造38の化合物(2.85ｇ，1.0mmol)及び活性炭上の10％パラジウム(250mg)の混合物を１気圧及び室温で３時間水素化した。Arbocel(R)を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液として酢酸エチル：ペンタン(25：75)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して黄色の油(1.58ｇ)を得た。
この試料(150mg)を、Chiralpak ADH 250×20mmカラムを用い、溶離液としてヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン：トリフルオロ酢酸(70：30：0.2：0.3)を用いて220nmで検出してHPLCによってさらに精製して鏡像異性体１を得た。
さらに溶出して鏡像異性体２を得た。画分を含む化合物を減圧下で蒸発させ、生成物をジクロロメタン(10ml)に溶解し、溶液を炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。生成物をエーテル中に再溶解し、エーテル性塩酸を加え、溶液を減圧下で蒸発させて白色固形物(39mg)として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.00 (t, 3H), 1.68−1.77 (m, 2H), 2.98−3.12 (m, 3H), 3.34−3.40 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 6.85−7.01 (m, 3H).
LRMS：m/z APCI+ 210[MH]+
[α]D ＝＋38.92(ｃ＝0.0925，メタノール)
実施例22
3−(ジプロピルアミノ)−8−フルオロクロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 tert−ブタノール(８ml)中の製造41の化合物(398mg、1.44mmol)及び水酸化カリウム(323mg、5.77mmol)の混合物を還流下で４時間加熱した。さました反応混合物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)との間で分配し、層を分離した。水溶液をさらに酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させてベージュ色の固形物(260mg)を得た。これを、Chiralpak AD−Hカラム及び溶離液としてメタノール：エタノール(50：50)を用いてHPLCで精製して鏡像異性体1.27mgを得た。さらに溶出して鏡像異性体２の標題化合物30mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.92 (t, 6H), 1.42−1.57 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 7.42−7.50 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 295[MH]+
[α]D ＝＋68.48(ｃ＝0.165，メタノール)
実施例23
(S)−エチル−[6−(1H−イミダゾール−2−イル)−クロマン−3−イル]−プロピルアミン
Figure 2008521789
 製造43の物質(84mg，0.3mmol)をMeOH(８ml)に溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.32mmol、1.05eq)を加えた。混合物を還流下に４時間加熱した。溶媒を蒸発させて6M HCl(aq)(８ml)を加え、混合物を還流下に２時間加熱した。
混合物を氷／水浴中で冷却し、0.880NH3(aq)を慎重に添加して中和した。形成された懸濁液をジクロロメタン(3x20ml)で抽出し、蒸発させて無色の油(22mg)を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.92 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.18 (m,1H), 3.93 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.59 (s, 1H)
LRMS：m/z APCI+ 286(MH+)
TLC 95／5／0.5 CH2Cl2／MeOH／NH3 Rf＝0.1
実施例24
(S)−エチル−[6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−クロマン−3−イル]−プロピルアミン
Figure 2008521789
 製造46の物質(推定0.612mmol)をTHF中に取り、Burgess試薬((メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド507mg，３eq)を加えた。混合物を還流下に４時間加熱し、さましてMeOHで希釈し、真空下で蒸発させて褐色の油を得た。これを、２％MeOH／CH2Cl2から10％ ２％MeOH／CH2Cl2への勾配溶出を用いてSiO2カラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色油として標題化合物を得た(２工程で79mg 37％)。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.55−2.63 (m, 2H), 2.68−2.77 (m, 2H), 2.86−3.01 (m, 2H), 3.15−3.22 (m, 1H), 3.93−3.98 (m, 1H), 4.32−4.39 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.71 (s, 1H)
以下の製造は、前記実施例の製造に用いたある種の中間体の合成を説明する：
製造１
N−ベンジル−N−[(3S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル]−N−エチルアミン
Figure 2008521789
 アセトアルデヒド(8.67ml、154.6mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)中の(S)−3−(ベンジルアミノ)クロマン(J. Org. Chem. 63; 16; 1998; 5365) (1.85ｇ, 7.73mmol)の溶液に加え、溶液を室温で20分撹拌した。酢酸(0.44ml、7.73mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.46ｇ、11.60mmol)を加え、フラスコに栓をし、反応を室温で18時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム溶液(30ml)を添加して反応液をクエンチし、混合物を酢酸エチル(２×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール(99：1〜98：2)の溶出勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の油として標題化合物1.82ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：1.05 (t, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.86 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.20−7.39 (m, 5H).
LRMS：m/z APCI+ 268[MH]+
微量分析 実測値：C, 80.69; H, 7.93; N, 5.24.C18H21NOの理論値C, 80.86; H, 7.92; N, 5.24％.
製造２
N−ベンジル−N−[(3S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル]−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 プロピオンアルデヒド(3.17ml、44.0mmol)をテトラヒドロフラン(200ml)中の(S)−3−(ベンジルアミノ)クロマン(J. Org. Chem. 63, 16, 1998, 5365)(7.5ｇ，31.3mmol)、酢酸(1.8ml，31.0mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(18.6ｇ，87.7mmol)の溶液に加え、反応液を室温で20時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(750ml)を添加して反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル(２×300ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて無色の油として標題化合物8.76ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.88 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.87 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.20−7.40 (m, 5H).
LRMS：m/z APCI+ 282[MH]+
製造３
(S)−3−(プロピルアミノ)クロマン
Figure 2008521789
 メタノール(50ml)中の製造２(2.5ｇ、8.9mmol)の化合物、ギ酸アンモニウム(2.8ｇ、44.0mmol)及び活性炭上の10％パラジウム(250mg)の混合物を100℃で１時間加熱した。さました混合物を、Arbocel(R)を通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて黄色油として標題化合物1.9ｇを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.96 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.10 (dd, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 192[MH]+
製造４
N−メチル−N−[(3S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル]−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 ホルムアルデヒド(3.8ml，37％aq，44.5mmol)をテトラヒドロフラン(50ml)中の製造３のアミンの溶液(1.7g、8.9mmol)に加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.7ｇ、22mmol)を加え、そして反応液を室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(300ml)を加えて、混合物を酢酸エチル(２×200ml)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて無色の油として標題化合物1.76ｇを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.92 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.82−3.01 (m, 3H), 3.90 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 206[MH]+
製造５
N−ベンジル−N−[(3S)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ2H−クロマン−3イル]アミン
Figure 2008521789
 N−ヨードスクシンイミド(1.5ｇ、6.7mmol)をトリフルオロ酢酸(30ml)中の(S)−3−(ベンジルアミノ)クロマン(J. Org. Chem. 63, 16, 1998, 5365)(1.6ｇ，6.7mmol)の氷冷溶液に少しずつ加え、次いで反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を氷上へ注ぎ、混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、次いで固体炭酸水素ナトリウムを用いてpH８−９に注意深く塩基性にした。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて黄色の油として標題化合物2.76ｇを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：2.65 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 4.20 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.27−7.40 (m, 6H).
LRMS：m/z APCI+ 366[MH]+
製造６
N−ベンジル−N−エチル−N−[(3S)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル]アミン
Figure 2008521789
 製造５に記載した手順に従って製造１の化合物から収率88％で褐色の油として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.02 (t, 3H), 2.63 (q, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.86 (t, 1H), 4.23 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.17−7.37 (m, 7H).
LRMS：m/z APCI+ 394[MH]+
製造７
N−[(3S)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル]−N−メチル−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 製造５に記載した手順に従って製造４の化合物から褐色の固形物として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.92 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.80−3.00 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 332[MH]+
製造８
N−ベンジル−N−[(3S)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル]−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 プロピオンアルデヒド(0.83ml、11.5mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)中の製造５のアミン(３ｇ、8.2mmol)の溶液に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。酢酸(0.47ml、8.2mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.8ｇ、23mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)及びブライン(150ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて無色の油として標題化合物3.15ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.88 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.20−7.35 (m, 7H).
LRMS：m/z APCI+ 408[MH]+
製造９
メチル(3S)−3−[ベンジル(エチル)アミノ]クロマン−6−カルボキシレート
Figure 2008521789
 メタノール(15ml)、トリエチルアミン(1.62ml、11.6mmol)及びジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(0.95ｇ、1.16mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中の製造６のヨウ化物(2.28ｇ、5.80mmol)に加えた。飽和するまで、一酸化炭素を溶液にバブリングし、次いで一酸化炭素でさらに３回パージした。次いで、反応液を一酸化炭素雰囲気下で90℃に８時間加熱し、そして室温でさらに18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留した赤色／褐色の固形物を、ペンタン：酢酸エチル(100：0〜80：20)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の油として標題化合物650mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.03 (t, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.26 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 326[MH]+
[α]D ＝＋94.4(エタノール中のｃ＝0.113)
製造10
メチル(3S)−3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキシレート
Figure 2008521789
 製造９に記載した手順に従って製造８のヨウ化物から標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.84 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.20−7.30 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 7.75 (s, 1H).
LRMS：m/z ES+ 340[MH]+
製造11
(3S)−3−[ベンジル(エチル)アミノ]クロマン−6−カルボン酸塩酸塩
Figure 2008521789
 水酸化ナトリウム溶液(20ml、2N，40mmol)をジオキサン(20ml)中の製造９のエステル(595mg、1.83mmol)の溶液に加え、溶液を室温で72時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(25ml)中に溶解した。濃塩酸を用いて溶液をpH１に酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。固形物を熱イソプロピルアルコール(２×)で磨砕し、不溶性物質を濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発させて橙色の油として標題化合物620mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.16 (t, 3H), 2.82 (q, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.40 (m, 1H),
3.95 (m, 2H), 4.13 (t, 1H), 4.39 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.23−7.36 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 312[MH]+
製造12
(3S)−3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボン酸
Figure 2008521789
 水酸化ナトリウム溶液(20ml、2N)中の製造10のエステル(620mg、1.8mmol)及びメタノール(10ml)の混合物を還流下で18時間加熱した。さました溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水(10ml)とジクロロメタン(20ml)との間で分配した。1M塩酸を用いて水層をpH ６−７に酸性化し、これをジクロロメタン：メタノール(容積で90：10)(全体で40ml)の溶液で抽出した。これらの有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて褐色の油として標題化合物428mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.85 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.04 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.20−7.37 (m, 5H), 7.39 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 324[MH]+
製造13
(3S)−3−(ベンジルアミノ)クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(505mg、0.44mmol)、続いてシアン化亜鉛(456mg、3.9mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の製造５のヨウ化物(2.9ｇ、8.0mmol)の溶液に加え、反応液を90℃で４時間撹拌した。さました反応混合物を酢酸エチル(250ml)と水(250ml)との間で分配し、層を分離した。水相をさらに酢酸エチル(200ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留した褐色の油を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール(100：0〜98：2)を用いて標題化合物1.26ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：2.70 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.39 (d, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 265[MH]+
[α]D ＝＋47.8(メタノール中ｃ＝0.1)
製造14
(3S)−3−[メチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(460mg、0.39mmol)、続いてシアン化亜鉛(655mg、5.6mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中の製造7のヨウ化物(2.64ｇ、7.97mmol)の溶液に加え、反応液を100℃で18時間撹拌した。さました反応混合物を酢酸エチル(250ml)と水(200ml)との間で分配し、層を分離した。有機相をブライン(200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留した褐色の油をシリカゲル上へ予め吸着させ、これを、溶離液として酢酸エチル：ペンタン(25：75)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の油として標題化合物1.54ｇを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.91 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (m, 2H),
2.80−2.90 (m, 3H), 4.05 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 231[MH]+
[α]D ＝67.85(メタノール中ｃ＝0.1)
製造15
(3S)−3−[ベンジル(エチル)アミノ]クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 アセトアルデヒド(0.32ml、5.7mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中の製造13のアミン(150mg、0.57mmol)の氷冷溶液に加え、溶液を30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(43mg、0.68mmol)を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。TLC分析は出発物質が残っているのを示したので、さらにアセトアルデヒド(0.64ml，11.4mmol)を加え、そして反応液を室温でさらに18時間撹拌した。さらにアセトアルデヒド(0.32ml、5.7mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(72mg、1.14mmol)を加え、反応液を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(100ml)と水(100ml)と間で分配し、層を分離した。有機相をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留物黄色油を、ジクロロメタン：メタノール(100：0〜98：2)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して標題化合物(125mg)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：1.08 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.96 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.23−7.35 (m, 7H).
LRMS：m/z APCI+ 315[MNa]+
製造16
(3S)−3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 プロピオンアルデヒド(446μl、6.18mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(389mg、6.21mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)中の製造13のアミン(681mg、2.6mmol)の溶液に加え、反応液を室温で72時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル(150ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)との間で分配した。層を分離し、有機相をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して減圧下で蒸発させた。残留した黄色の油を、酢酸エチル：ペンタン(5：95〜10：90)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油として標題化合物455mgを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.87 (t, 3H), 1.48 (q, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.88 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.94 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.23−7.37 (m, 7H).
LRMS：m/z APCI+ 307[MH]+
製造17
(3S)−3−(エチルアミノ)クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 エタノール(30ml)中の製造15の化合物(110mg、0.37mmol)及び10％Pd／C(50mg)の混合物を１気圧及び40℃で３時間水素化した。Arbocel(R)を通して混合物を濾過し、さらにエタノールで徹底的に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留した黄色の油を、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98：2：0.2〜96：4：0.4)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油として標題化合物42.5mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.16 (t, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.77 (q, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 203[MH]+
製造18
(3S)−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 ギ酸アンモニウム(469mg、7.43mmol)をメタノール(10ml)中の製造16の化合物(455mg、1.49mmol)及び活性炭上の10％パラジウム(220mg)の混合物に加え、反応液を還流下で1.5時間撹拌した。さました反応液を、Arbocel(R)を通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて残留物をジクロロメタン(100ml)とアンモニア(60ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて無色の油として標題化合物287mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.05 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 217[MH]+
製造19
(3S)−3−(ベンジルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 2−メチル−2−プロパノール(20ml)中の製造13のニトリル(1.46ｇ，5.5mmol)及び水酸化カリウム(927mg，16.5mmol)の混合物を還流下で18時間加熱した。TLC分析は出発物質が残っているのを示したので、さらに水酸化カリウム(927mg、16.5mmol)及び2−メチル−2−プロパノール(10ml)を加え、反応液をさらに３時間加熱した。さました反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(250ml)と水(150ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて白色固形物として標題化合物1.17ｇを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：2.71 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.28 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.25−7.38 (m, 5H), 7.62 (dd, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 283[MH]+
製造20
(3S)−3−[ベンジル(ブチル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 ブチルアルデヒド(0.09ml、1.0mmol)、続いて酢酸(0.04ml、0.71mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(420mg、1.9mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中の製造19のアミン(200mg，0.71mmol)の溶液に加え、反応液を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)とナトリウム炭酸水素塩溶液(75ml)との間で分配し、層を分離した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて無色の油として標題化合物252mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.86 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 339[MH]+
製造21
(3S)−3−[ベンジル(ペンチル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 製造20に記載した手順に従って製造19のアミン及びバレルアルデヒドから無色の油として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.92 (t, 3H), 1.35−1.55 (m, 6H), 2.61 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.27 (dd, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 353[MH]+
製造22
(3S)−3−[ベンジル(2−フェニルエチル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 フェニルアセトアルデヒド(0.10ml、0.89mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中の製造19のアミン(180mg、0.64mmol)の溶液に加え、溶液を１時間撹拌した。酢酸(36μl、0.64mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(378mg、1.78mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。TLC分析は出発物質が残っているのを示したので、さらにフェニルアセトアルデヒド(0.10ml、0.89mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(189mg、0.89mmol)を加え、反応液をさらに18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)との間で分配し、層を分離した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留油を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール(98：2)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：2.72 (t, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.93 (d, 2H), 3.20 (m, 1H),
3.86 (s, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.26 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.09−7.32 (m, 10H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 387[MH]+
製造23
(3S)−3−[ベンジル(2−フェニルプロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド
Figure 2008521789
 フェニルプロピオンアルデヒド(0.085ml、0.65mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中の製造19のアミン(130mg、0.46mmol)の溶液に加え、溶液を２時間撹拌した。酢酸(26μl、0.46mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(273mg、1.3mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)との間で分配し、層を分離した。有機相を乾燥(MgSO4)し、そして減圧下で蒸発させた。残留油を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール(98：2)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.8 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.89 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.91 (t, 1H), 4.26 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.0−7.4 (m, 10H), 7.5 (d, 1H), 7.57 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 401[MH]+
[α]D ＝＋85.2(メタノール中ｃ＝0.1)
製造24
N−ベンジル−N−[7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル]アミン
Figure 2008521789
 ベンジルアミン(4.06ml、37.1mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)中の7−メトキシ−2H−クロマン−3(4H)−オン(J. Am. Chem. Soc. (1993), 115(20), 9327−8)(6.02ｇ，33.8mmol)の溶液に滴加した。次いで酢酸(1.93ml，33.8mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.73g，50.63mmol)を加え、反応液を窒素下、室温で20時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)を添加して反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル(２×80ml)で抽出した。合わせた有機層を2M HCl(３×50ml)で抽出した後、水性抽出液を炭酸カリウムでpH10に調整し、その後、酢酸エチル(３×80ml)で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させ、粗残留物を、溶離液として酢酸エチル：ペンタン(10：90〜30：70)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、遊離塩基2.34ｇ及び酢酸塩1.01ｇの混合物として標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：2.58 (dd, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (q, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.20 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.20−7.40 (m, 4H).
LRMS：m/z APCI+ 270[MH]+
製造25
N−ベンジル−N−[7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル]−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 プロピオンアルデヒド(0.85ml、11.7mmol)をテトラヒドロフラン(50ml)中の製造24の(N−ベンジル−N−[7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル]アミン(3.02ｇ、11.2mmol)、酢酸(0.64ml、11.2mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.56ｇ、16.8mmol)の溶液に加え、反応液を室温で48時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム溶液(40ml)を添加して反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル(２×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて無色の油として標題化合物3.25ｇを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.84 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.84(t, 1H), 4.23 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.40(d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.25 (t, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 312[MH]+
製造26
3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−7−オール
Figure 2008521789
 製造25のN−ベンジル−N−[7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル]−N−プロピルアミン(3.23ｇ、10.37mmol)を48％臭化水素酸(30ml)中で18時間還流させた後、さました。反応混合物をさました後、N−ベンジル−N−[7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル]−N−プロピルアミンを真空下で濃縮し、トルエンと共に共沸混合した。残留物をジクロロメタン(80ml)と水(80ml)との間で分配し、アンモニア溶液でpH11に調整した。水層をジクロロメタン(２×30ml)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して暗赤色の残留物を得た。残留物を、エーテル：ペンタン(5：95〜2：8)を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、褐色の油として標題化合物2.13ｇを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.85 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.81 (t, 1H), 4.20 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.34 (d, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 298[MH]+
製造27
3−[ベンジル(プロピル)アミノ]−6−ヨードクロマン−7−オール
Figure 2008521789
 製造26の3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−7−オール(2.34g，7.87mmol)をトリフルオロ酢酸(20ml)中に溶解し、−10℃に冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド(1.77ｇ、7.87mmol)を加え、反応液を−10℃で１時間、次いで室温で８時間撹拌した。pH８に達するまで反応を氷及び炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチル(２×80ml)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して褐色の残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィMeOH／ジクロロメタン(2／98)によって精製し、赤色の油として標題化合物2.37ｇを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.84 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.46−2.59 (m, 2H), 2.70−2.80 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.81 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.22−7.36 (m, 5H).
LRMS：m/z APCI+ 424[MH]+
製造28
N−ベンジル−N−(6−ヨード−7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル)−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 製造27の3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−7−オール(145ｇ、0.34mmol)を炭酸カリウム(140mg、1mmol)と共にジメチルホルムアミド(５ml)中に溶解し、これに臭化ベンジル(0.043ml、0.36mmol)を加え、反応混合物を窒素下で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(50ml)と水(10ml)との間で分離した。水層をジクロロメタン(２×10ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ペンタン1：20を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油124mgとして生成物を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.9 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.80 (d, 2H), 3.1−3.2 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.3 (s, 1H), 7.2−7.5 (m, 10H), 8.0 (s, 5H).
LRMS：m/z APCI+ 514[MH]+
製造29
N−ベンジル−N−(6−カルボニトリル−7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル)−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg、0.04mmol)及びシアン化亜鉛(30mg、0.26mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(５ml)中の製造28のN−ベンジル−N−(6−ヨード−7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル)−N−プロピルアミン(224mg、0.44mmol)の溶液に加え、反応液を90℃で0.5時間撹拌した。第２アリコートのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg、0.04mmol)、及びシアン化亜鉛(30mg、0.26mmol)を加え、反応液を0.5時間加熱し、この後、追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg、0.04mmol)を加え、これを４回繰り返し、次いで反応液を90℃で18時間撹拌した。反応液をさまし、減圧下で蒸発させた。残留した黄色の油を、溶離液として酢酸エチル：ペンタン(10：90)を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、粘性の油として標題化合物を得、それはゆっくりと結晶化した63mg。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.9 (t, 3H), 1.45−1.55 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.15 (dq, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (t, 1H), 4.3 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.2−7.5 (m, 11H).
LRMS：m/z APCI+ 413[MH]+
製造30
N−ベンジル−N−(6−カルボキサミド−7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル)−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 2−メチル−2−プロパノール(３ml)中の製造29のN−ベンジル−N−(6−カルボニトリル−7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル)−N−プロピルアミン(63mg、0.15mmol)及び水酸化カリウム(25mg、0.46mmol)の混合物を還流下で18時間加熱した。TLC分析は出発物質が残っているのを示したので、さらに水酸化カリウム(40mg)を加え、反応液をさらに３時間加熱した。さました反応混合物を減圧下で蒸発させて残留物をジクロロメタン(２×10ml)と水(５ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて標題化合物60mgを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.9 (t, 3H), 1.45−1.55 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 2H), 2.8−2.95 (m, 2H), 3.1−3.2 (m, 1H), 3.7−3.8 (m, 2H), 3.9 (t, 1H), 4.3 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.6 (bs, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.2−7.4 (m, 10H), 7.6 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 431[MH]+
製造31
3−[ベンジル(プロピル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−7イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2008521789
 ジクロロメタン(20ml)中の製造26のアルコール(１ｇ，3.37mmol)、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.26ｇ、3.54mmol)及びトリエチルアミン(516μl、3.7mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50ml)と炭酸カリウム水溶液との間で分配し、層を分離した。水溶液をさらにジクロロメタン(50ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：ペンタン(30：70〜100：0)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、透明な油として標題化合物1.3ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.83 (t, 3H), 1.42−1.53 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.99 (dd, 1H), 4.32 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 430[MH]+
製造32
3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−7−カルボニトリル
Figure 2008521789
 N,N−ジメチルホルムアミド(２ml)中の製造31の化合物(1.3ｇ，3.03mmol)、シアン化亜鉛(249mg、2.12mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(174mg、0.3mmol)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(336mg、0.6mmol)及び塩化リチウム(128mg，3.03mmol)の混合物を100℃で３時間撹拌した。さました混合物を水で希釈し、エーテル(２×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上へ予め吸着させてジクロロメタン：ペンタン(30：70〜50：50)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、褐色の結晶質固形物として標題化合物730mgを得た。
1H NMR(DMSO−d6, 400MHz)δ：0.78 (t, 3H), 1.36−1.41 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.00−3.10 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.99 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.17−7.35 (m, 8H).LRMS：m/z APCI+ 307[MH]+
製造33
3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−7−カルボキサミド
Figure 2008521789
 tert−ブタノール(15ml)中の製造32の化合物(720mg，2.35mmol)及び水酸化カリウム(527mg、9.4mmol)の混合物を還流下で２時間加熱した。さました溶液を水(50ml)で希釈し、混合物をブライン(50ml)と酢酸エチル(50ml)との間で分配した。層を分離し、水相をさらに酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させてベージュ色の固形物740mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.83 (t, 3H), 1.42−1.54 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.15−7.38 (m, 8H).
LRMS：m/z APCI+ 325[MH]+
製造34
4−ブロモ−2−フルオロ−1−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン
Figure 2008521789
 臭化プロパルギル(14.9ml、100mmol)、続いて炭酸カリウム(27.6ｇ、200mmol)をアセトン(400ml)中の4−ブロモ−2−フルオロフェノール(10.9ml、100mmol)の溶液に加え、反応液を室温で72時間撹拌した。反応液を水(300ml)で希釈し、混合物をエーテル(２×500ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて黄色の油として標題化合物23ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：2.58 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H).
製造35
6−ブロモ−8−フルオロ−2H−クロメン
Figure 2008521789
 N,N−ジエチルアニリン(50ml)中の製造34の化合物(５ｇ、21.9mmol)の溶液を220℃(反応温度)に４時間加熱してからさました。混合物を2M塩酸(100ml)とエーテル(100ml)との間で分配し、層を分離した。有機相をさらに2M塩酸(100ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン(2：98)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、褐色の油として標題化合物2.8ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：4.90 (s, 2H), 5.85 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.06 (d, 1H).
製造36
6−ブロモ−4−フルオロ−1a,7b−ジヒドロ−2H−オキシレノ[c]クロメン
Figure 2008521789
 1,1,1−トリフルオロアセトン(20ml，275mmol)をアセトニトリル(150ml)中の製造35の化合物(6.3ｇ、27.5mmol)及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(0.4M，100ml)の氷冷溶液に加えた。炭酸水素ナトリウム(18ｇ、213mmol)及びオキソン(R)(84.5ｇ、137mmol)の混合物を１時間かけて少しずつ加え、添加が完了したら、反応液を０℃で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(500ml)と水(500ml)との間で分配して層を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて標題化合物(8.7ｇ)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：3.83 (dd, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 7.20−7.35 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 264[MNH4]+
製造37
6−ブロモ−8−フルオロ−4−(プロピルアミノ)クロマン−3−オール
Figure 2008521789
 エタノール(100ml)中の製造36の化合物(8.7ｇ、27.5mmol)及びプロピルアミン(2.25ml、27.5mmol)の混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル：ペンタン(5：95〜50：50)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、褐色の油として標題化合物4.48ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.96 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.78 (m, 1H),4.00 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 7.18 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 304, 306[MH]+
製造38
6−ブロモ−4−フルオロ−1−プロピル−1,1a,2,7b−テトラヒドロクロムメノ[3,4−b]アジレン
Figure 2008521789
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.3ml、21.7mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)中の製造37の化合物(4.4ｇ、14.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(5.7ｇ、21.7mmol)の溶液に加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル：ペンタン(5：95〜10：90)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固形物として標題化合物2.3ｇを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.94 (t, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.30−2.46 (m, 4H), 3.90 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (s, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 286, 288 [MH]+
製造39
8−フルオロ−6−ヨード−N−プロピルクロマン−3−アミン
Figure 2008521789
 N−ヨードスクシンイミド(1.04ｇ、4.6mmol)を０℃でテトラヒドロフラン(15ml)中の実施例22の化合物(970mg、4.6mmol)の溶液に少しずつ加えた。反応液を室温に加温させてさらに18時間撹拌した。反応液を氷上へ注意深く注ぎ、炭酸カリウムを用いて混合物を塩基性にし、次いで酢酸エチル(２×200ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて定量的収率で褐色の油として標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.96 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.01 (m, 1H),
3.21 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (d, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 336[MH]+
製造40
8−フルオロ−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の製造39の化合物(1.54ｇ、4.6mmol)、シアン化亜鉛(378mg、3.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(265mg、0.46mmol)及び1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(510mg、0.92mmol)の混合物を100℃で２時間加熱した。混合物をさまして減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン中に溶解し、酢酸エチル：ペンタン(40：60〜100：0)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、褐色の油として標題化合物600mgを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.96 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 3.02 (m, 1H),
3.21 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.17−7.22 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 235[MH]+
製造41
3−(ジプロピルアミノ)−8−フルオロクロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 ジクロロメタン(10ml)中の製造40の化合物(600mg、2.56mmol)、プロピオンアルデヒド(280μl、3.84mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(815mg、3.84mmol)の混合物を室温で72時間撹拌した。水(30ml)を添加して反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン(２×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン(5：95〜10：90)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、油として標題化合物588mgを得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：0.86 (t, 6H), 1.42 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.19 (m, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 277[MH]+
製造42
3−(プロピルアミノ)クロマン−7−カルボキサミド
Figure 2008521789
 ギ酸アンモニウム(1.36ｇ、21.6mmol)をエタノール(30ml)中の製造33の化合物(700mg、2.16mmol)及び活性炭上の10％パラジウム(70mg)の混合物に少しずつ加え、混合物を窒素下100℃で３時間加熱した。さらにギ酸アンモニウム(500mg、7.94mmol)を加え、反応をさらに１時間継続した。さました混合物を、Celite(R)及びArbocel(R)のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留した橙色の固形物をシリカゲル上へ予め吸着させ、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：5：0.5)を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、淡橙色固形物410mgを得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.97 (t, 3H), 1.50−1.60 (m, 2H), 2.63−2.74 (m, 3H), 3.06−3.15 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H).
LRMS：m/z APCI+ 235[MH]+
製造43
(3S)−3−エチル−プロピル−アミノ)−クロマン−6−カルボキシミド酸メチルエステル
Figure 2008521789
 MeOH(10ml)中の実施例13の化合物(87mg、0.35mmol)の溶液にHClガスを５分間バブリングした。次いで、反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥状態にし、生成した固形物をジクロロメタン(50ml)とNaHCO3(飽和aq−40ml)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させ、オフホワイトの固形物として標題化合物(87mg)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ：1.0 (t, 3H), 1.45 (br, 3H), 1.9 (br, 2H), 3.0 (br, 2H), 3.2 (br, 2H), 3.4 (br, 2H), 3.74 (br, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.55 (br, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.76 (br, 1H)
LRMS m/z APCI+ 277 (MH+)
TLC 95／5／0.5 CH2Cl2／MeOH/NH3 Rf＝0.29
製造44
(3S)−3−(エチルプロピルアミノ)−クロマン−6−カルボン酸
Figure 2008521789
 実施例13の化合物(600mg，2.456mmol，１eq)を6M HCl(aq)(20ml)中に取り、還流下に20時間加熱した。反応液をさまし、真空下で蒸発させ、そしてトルエンで３回を共沸混合した。固形残留物をIPAで２回磨砕し、不溶性物質を濾過して除去した。濾液を真空下で蒸発させて褐色の固形物を得、これをトルエンで共沸混合×３して淡褐色の吸湿性フォーム
(708mg，96％)を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：1.00 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 3.37 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.42−4.55 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (s, 1H).
LRMS m/z ES+ 264 (MH+)
TLC 15％ MeOH／CH2Cl2 Rf 0.03
製造45
(3S)−3−(エチルプロピルアミノ)−クロマン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシプロピル)アミド
Figure 2008521789
 製造44の化合物(285mg、0.951mmol、1eq)をCH2Cl2(15ml)に懸濁し、塩化チオニル(0.69ml、9.510mmol、10eq)を加え、還流に３時間加熱した。混合物を室温にさまして真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン(15ml)中に取り、1−アミノプロパン−2−オール(86mg、1.14mmol、1.2eq)、続いて水(15ml)中のNa2CO3(302mg)の溶液を加えた。二相混合物を室温で72時間撹拌し、次いで層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を真空下で除去した。褐色の残留物を、５％MeOH／CH2Cl2〜90／10／1のCH2Cl2／MeOH，NH3への勾配溶出を用いてSiO2カラム上でフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、淡褐色の油(200mg，66％，ジアステレオ異性体の混合物)を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.90 (t, 3H), 1.06 (m, 3H), 1.19 (m, 3H), 1.30 (m, 1H),
1.48 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2,82−3.00 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.89−3.97 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.74−6.81 (m, 1H), 7.57−7.63 (m, 2H)
LRMS m/z APCI+, 321 (MH+)
製造46
(3S)−3−(エチルプロピルアミノ)−クロマン−6−カルボン酸−2−オキソプロピル)−アミド
Figure 2008521789
 製造45の化合物(196mg、0.612mmol、１eq)をジクロロメタン(15ml)中に取り、４Åモレキュラーシーブ(過剰)を加えた。N−メチルモルホリン−N−オキシド(124mg、0.917mmol、1.5eq)及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(23mg、0.122mmol、0.2eq)を加えた。反応液を室温で一夜撹拌した。arbocelのプラグを通して混合物を濾過し、真空下で蒸発させて黒ずんだ褐色の油を得た。この物質を、さらに精製することなく前の実施例25を製造するために用いた。
LRMS m/z APCI+ 319(MH+)
LRMS m/z APCI−317(MH+)
製造47
(S)−(+)−N−ベンジル−N−[7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル]−アミン
Figure 2008521789
 MeCN、流速15ml／分の移動相を用いてChiralpak−AS−Hカラム上のHPLCによって製造24の物質を個々の鏡像異性体に分離して標題化合物を得た。
RT ＝ 5.22分
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：2.58 (dd, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (q, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.20 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.20−7.40 (m, 4H).
[α]D ＝＋57.86(メタノール中ｃ＝4.8mg／ml)
t.l.c10％EtOAc／ペンタンRf＝0.5
製造48
(S)−N−ベンジル−N−[7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3−イル]−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 製造47の化合物(1.75ｇ、6.5mmol)を製造25に記載したものと類似の条件で処理して白色固形物として標題化合物(1.59ｇ、79％)を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.84 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.84(t, 1H), 4.23 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.40(d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.25 (t, 2H).
LRMS：m/z APCI+ 312 [MH]+
TLC ２％ MeOH／DCM Rf＝0.9
製造49
(S)−3−[ベンジル(プロピル)アミノ]クロマン−7−オール
Figure 2008521789
 製造48の化合物(5.8ｇ、18.6mmol)を製造26に記載したものと類似の条件に付した。後処理した後、反応液から淡褐色の油として標題化合物を得、それをさらに精製することなく次に用いた。
TLC ５％ MeOH/DCM Rf＝0.55
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.84 (t, 3H), 1.41−1.52 (m, 2H), 2.46−2.61 (m, 2H), 2.73−2.82 (m, 2H), 3.06−3.16 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.79−3.86 (m, 1H), 4.17−4.23 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.28(d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.15−7.37 (m, 5H)
LRMS ：m/z ES+ 298[MH]+
製造50
(S)−3−[ベンジル(プロピル)アミノ]−6−ヨードクロマン−7−オール
Figure 2008521789
 製造49の化合物(18.6mmol)を製造27に記載したものと類似の条件に付した。後処理した後、物質をSiO2上に予め吸着させ、10％〜30％Et2O／ペンタンへの勾配溶出を用いてSiO2カラム上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、淡色の油として標題化合物(6.52ｇ)を得た。
TLC 10％ Et2O／ペンタン Rf＝0.05
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.84 (t, 3H), 1.41−1.54 (m, 2H), 2.50−2.61 (m, 2H), 2.74−2.84 (m, 2H), 3.05−3.16 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.80−3.90 (m, 1H), 4.19−4.25 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.16−7.38 (m, 6H)
LRMS ：m/z ES+ 424[MH]+
ES- 422[MH]
製造51
(S)−3−[ベンジル(プロピル)アミノ]−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボニトリル
Figure 2008521789
 N,N−ジメチルホルムアミド(80ml)中の製造50の化合物(6.5ｇ、15.4mmol)、シアン化亜鉛(1.26ｇ、10.76mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(883mg、1.53mmol)及び1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.7ｇ、3.07mmol)を100℃で18時間加熱した。混合物をさまして減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン(×２)と共に共沸混合し、H2O(２×100ml)とEt2O(４×250ml)との間で分配し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を真空下で除去した。粗物質をトルエンに溶解し、酢酸エチル：ペンタン(10：90〜40：60)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を蒸発させて50％EtOAc／ペンタンで磨砕し、淡緑色の固形物(3.2ｇ)を得た。
t.l.c 20％ EtOAc／ペンタン Rf＝0.45
[α]D ＝＋124.90(メタノール中ｃ＝2.6mg／ml)
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.85 (t, 3H), 1.41−1.54 (m, 2H), 2.50−2.63 (m, 2H), 2.82 (d, 2H), 3.07−3.16 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.94−4.00 (m, 1H), 4.25−4.33 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.16−7.26 (m, 6H)
LRMS ：m/z APCI+ 323[MH]+
製造52
(S)−N−ベンジル−N−(6−カルボニトリル−7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル)−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 製造51の物質(3.2ｇ、9.9mmol)を炭酸カリウム(2.06mg、14.9mmol)と共にジメチルホルムアミド(140ml)中に溶解し、これに臭化ベンジル(1.24ml、10.4mmol)を加え、反応混合物を窒素下、60℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル(２×300ml)と水(300ml)との間で分離し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して真空下で濃縮し、トルエンと共に×２共沸混合して緑色の油を得た。残留物を、100％ペンタン〜酢酸エチル：ペンタン1：5の勾配溶出を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、淡色の油として生成物4.05ｇを得た。
1H NMR(d6−DMSO, 400MHz)δ：0.76(t, 3H), 1.30−1.42 (m, 2H), 2.41−2.53 (m, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.96−3−07 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.97−4.07 (m, 1H), 4.24−4.32 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.15−7.47 (m, 11H).
LRMS：m/z APCI+ 413[MH]+
TLC10％EtOAc／ペンタン Rf＝0.4
[α]D ＝＋46.44(メタノール中ｃ＝４mg／ml)
製造53
(S)−N−ベンジル−N−(6−カルボキサミド−7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−3イル)−N−プロピルアミン
Figure 2008521789
 2−メチル−2−プロパノール(75ml)中の製造52の物質(4.05ｇ、9.8mmol)及び水酸化カリウム(3.3ｇ、59mmol)の混合物を還流下で18時間加熱した。さました反応混合物を減圧下で蒸発させて残留物をEtOAc(２×300ml)と水(300ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。粗物質をトルエンに溶解し、酢酸エチル：ペンタン(10：90〜60：40)の溶出勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を蒸発させて白色固形物(2.95ｇ)を得た。
TLC 20％EtOAc／ペンタン Rf＝0.05
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ：0.85(t, 3H), 1.42−1.54 (m, 2H), 2.50−2.63 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 3.09−3.17 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.93−4.01 (m, 1H), 4.27−4.33 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.17−7.48 (m, 10H), 7.76 (s, 1H)
LRMS：m/z APCI+ 431[MH]+

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2008521789
     の化合物並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグ。
    式中、Ａは、C−R6であり;
    R1は、Ｈ、(C1−C6)アルキル及び(C3−C8)環式アルキルから選ばれ；
    R2は、(C1−C6)アルキル及び(C3−C8)環式アルキルから選ばれ、ここにおいて該(C1−C6)アルキルは、フェニル又はHetによって場合により置換されており；
    R3は、Ｈ又は(C1−C6)アルキルから選ばれ；
    R4は、Ｈ、CN、O(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、Cl、Ｆ及び(C1−C6)アルキルから選ばれ、ここにおいて該(C1−C6)アルキルは、OHによって場合により置換されており；
    R5は、Ｈ、OH、O(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、CN、NH2及びHetから選ばれ；
    R6は、Ｈ、(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、CN、Cl、Ｆ及びHetから選ばれ、ここにおいて該(C1−C6)アルキルは、OH又はNH2によって場合により置換されており；
    ここにおいてHetは、それぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員芳香族複素環であり、ここにおいて該複素環は、１〜３個の(C1−C6)アルキル基によって場合により置換されており；
    ここにおいてフェニルは、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、Cl又はＦから独立して選ばれる１〜５個の基によって場合により置換されており、
    但し、
    ａ) R4、R5及びR6の全ては、Ｈを同時に表すことができず；
    ｂ) R3、R5及びR6がＨである場合、R4はOCH3であることはできず；
    ｃ) R3、R4及びR6がＨである場合、R5はOCH3であることができず；
    ｄ) R3、R4及びR5がＨである場合、R6はCH3であることはできず;
    ｅ) R1及びR2がｎ−プロピルであり、R3がＨであり、R4がＨであり、そしてR5はＨである場合、R6はC(O)NH2であることはできず；
    ｆ) R1及びR2がｎ−プロピルであり、R3がＨであり、R4及びR5がOCH3である場合、R6はＨであることはできず；
    ｇ) R1、R3及びR5がＨであり、R2及びR4がCH3である場合、R6はCH3であることはできず；
    ｈ) R1及びR2がｎ−プロピルであり、R3はＨであり、R4がＨであり、そしてR5がＨである場合、R6は、CH2OHであることはできず；
    ｉ) R1及びR2がｎ−プロピルであり、R3がＨであり、R4がＨであり、そしてR6がＨである場合、R5はOHであることはできず；そして
    ｊ) R1がＨであり、R2がエチルであり、R3がＨであり、R4がＨであり、そしてR5がＨである場合、R6はClであることはできない。
  2. R3がＨである請求項１に記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグ。
  3. R1は、Ｈ、メチル、エチル及びプロピルから選ばれ；
    R2は、(C1−C6)アルキルであり、ここにおいて該(C1−C6)アルキルは、フェニルによって場合により置換されており；
    R4は、Ｈ、CN、Cl及びＦから選ばれ；
    R5は、Ｈ、OH、C(O)NH2、CN及びNH2から選ばれ；
    R6は、Ｈ、C(O)NH2、CN及びHetから選ばれる；
    請求項１又は２記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグ。
  4. (3S)−3−(ジエチルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド；
    (3S)−3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボキサミド；
    (3S)−3−[エチル(プロピル)アミノ]クロマン−6−カルボニトリル；
    3−(ジプロピルアミノ)クロマン−6−カルボニトリル;
    7−ヒドロキシ−3−(プロピルアミノ)クロマン−6−カルボキサミド；
    3−[エチル(プロピル)アミノ]−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド；
    3−(ジプロピルアミノ)−7−ヒドロキシクロマン−6−カルボキサミド；
    (3S)−3−(ジプロピルアミノ)クロマン−7−カルボキサミド；
    3−(ジプロピルアミノ)−8−フルオロクロマン−6−カルボキサミド；及び
    (3S)−N−エチル−6−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−プロピルクロマン−3−アミン
    から選ばれる請求項１又は２記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグ。
  5. 薬剤として使用するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
  6. ドーパミンD3受容体が介在する疾患又は状態を治療又は予防する薬剤として使用するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  7. 無条件で、性機能障害を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜４いずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  8. 性機能障害が男性勃起障害である請求項７記載の使用。
  9. 性機能障害が女性性機能障害である請求項７記載の使用。
  10. 女性の性機能障害が性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害又は性交疼痛障害から選ばれる請求項９記載の使用。
  11. うつ病又は精神障害を治療する薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
  12. 神経変性を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
  13. 無条件で、疼痛を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
  14. 治療の必要なヒトを含む哺乳動物の被験者に有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを投与することからなる、男性性機能障害、女性性機能障害、神経変性、うつ病又は精神障害及び疼痛から選ばれる状態、疾患又は障害の治療又は予防方法。
  15. 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び医薬上許容しうる希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
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