KR100997033B1 - 도파민 아고니스트의 신규한 염 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 도파민 아고니스트인 화학식 I의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민의 신규한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112007056970558-pct00018
더욱 특히, 본 발명은 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-(1S)-캄포설포네이트 (디-S-캄실레이트) 및 그의 제조방법, 그의 제조에 사용된 중간체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
도파민 아고니스트, 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-(1S)-캄포설포네이트, 침해수용성 통증, 성기능장애

Description

도파민 아고니스트의 신규한 염 형태{NOVEL SALT FORM OF A DOPAMINE AGONIST}
본 발명은 도파민 아고니스트인 화학식 I의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민의 신규한 염 형태에 관한 것이다:
Figure 112007056970558-pct00001
더욱 특히, 본 발명은 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-(1S)-캄포설포네이트 (디-S-캄실레이트) 및 그의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
국제특허출원 WO2004/052372의 명세서에 따르면, 화학식 I의 화합물은 성기능장애, 예를 들어, 여성 성기능장애 (female sexual dysfunction; FSD), 특히 여성 성적흥분장애 (female sexual arousal disorder; FSAD) 및 남성 성기능장애, 특히 남성 발기부전 (MED)의 치료 및/또는 예방에 유용한 선택적 D3 아고니스트인 것으로 제시되어 있다. 본 명세서에서 언급하는 남성 성기능장애는 조루증과 같은 사정 장애, 불감증 (오르가즘에 도달할 수 없음) 또는 성욕감퇴장애 (HSDD; 성에 대한 흥미 결여)와 같은 욕망 장애를 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 언급된 여성 성기능장애는 성욕감퇴장애, 성적흥분장애, 오르가즘 장애 및 성교 통증 장애를 포함하는 것을 의미한다. 이 화합물은 또한, 신경정신과적 장애 및 신경변성 장애를 치료하는 데에도 유용하다.
화합물 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민의 유리-염기 형태는 낮은 융점을 가지며, 또한 조해성이다. 이들 특성은 이 화합물을 약제학적 제제에 포함시키는 것이 바람직하지 않은 선택인 것으로 만든다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물은 약제로서 제제화될 수 있도록 하는데 필요한 특성을 갖는다는 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 즉, 이것은 조해성이 아니며, 높은 융점을 가지고, 비흡습성이며, 결정성 형태이다.
더구나, 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물은 약품의 상업적 규모의 제조에 사용되는 조건에 대해서 이 화합물이 더 잘 적합하도록 하는 다음과 같은 추가의 유리한 특성을 갖는다:
● 이것은 30℃에서 0% 상대습도 (RH)의 조건 하에서 3.5 시간 후에도 탈수되지 않는다. 일반적으로, 약제학적 수화물은 0% RH에 대한 노출 몇 시간 이내에 탈수될 것으로 예상될 수 있다. 더구나, 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물의 샘플을 0% RH의 흐름에서 가열하면, 85℃에서 탈수 현상이 관찰되었다. 이것은 수화된 염에 대해서 통상적으로 예상될 수 있는 것보다 훨씬 더 고온이다. 이러한 동력학적 안정성은 화합물이 제제화 전에 성공적으로 분쇄되도록 허용하는데 바람직하다.
● 대부분의 수화물은 약품의 단리 시에 필요한 엄격한 진공 건조조건에 대해서 안정하지 않다. 그러나, 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물은 40℃에서 감소된 분압에 노출시키는 것과 같은 공정에서 안정하여 10 mbar까지 저하된 분압에서도 수화물이 유지될 수 있다.
본 발명은 다음의 구체예들을 포함한다:
a) 하기 화학식의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트:
Figure 112007056970558-pct00002
b) 일수화물의 형태인 a)에 따르는 화합물.
c) 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 6.3, 12.7, 15.1, 16.3 및 25.6° 2θ의 특징적인 주피크를 갖는 b)에 따른 화합물.
d) 에난티오머 초과도(enantiomeric excess)가 80% 이상인 a), b) 또는 c)에 따르는 화합물.
e) 에난티오머 초과도가 95% 이상인 d)에 따르는 화합물.
f) 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
g) 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물이 일수화물의 형태인 f)에 따르는 약제학적 조성물.
h) 화학식 X의 화합물을 적합한 용매 중에서 (1S)-10-캄포설폰산과 반응시키는 것을 포함하는, 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물의 제조 방법:
Figure 112007056970558-pct00003
i) 용매가 아세톤/물인 h)에 따르는 방법.
j) 사용된 물의 양이 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 1 ㎏당 0.7 L 내지 1 L 범위인 i)에 따르는 방법.
k) 사용된 물의 양이 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 1 ㎏당 0.8 L 내지 0.9 L 범위인 i)에 따르는 방법.
l) 화학식 VII의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물:
Figure 112007056970558-pct00004
본 발명의 화합물은 주변 조건 (온도 및 습도)에 따라서 비용매화되거나 용 매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 명세서에서 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 따라서, 본 발명은 추가로 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물을 포함한다.
유기 수화물에 대해서 현재 수용되고 있는 분류 시스템은 분리 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위결합된 수화물을 정의하는 것이다 (참조: Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)). 분리 부위 수화물은 중간에 개입된 유기 분자에 의해 물 분자가 서로 직접적으로 접촉하는 것으로부터 격리된 것이다. 채널 수화물에서 물 분자는 격자 채널 (lattice channel) 내에 있으며, 여기에서 이들은 다른 물 분자에 이웃한다. 금속-이온 배위결합된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단하게 결합된 경우에, 복합체는 습도와는 무관하게 명확한 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합된 경우에는, 물/용매 함량이 습도 및 건조 조건에 따라 좌우될 것이다. 이러한 경우에는 비화학량론이 기준이 될 것이다.
또한, 본 발명의 범주 내에는 약물 및 적어도 하나의 다른 성분이 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 다성분 복합체 (염 및 용매화물은 아님)가 포함된다. 이러한 유형의 복합체는 포접체 (약물-호스트 (host) 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 일반적으로, 비공유적 상호작용을 통해서 함께 결합된 중성 분자 구성성분의 결정성 복합체로 정의되지만, 중성 분자와 염의 복합체일 수도 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해서, 용매로부터의 재결정화에 의해서, 또는 성분들을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다 (참조: Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M.J. Zaworotko (2004)). 다성분 복합체에 대한 일반적인 검토에 대해서는 문헌 (J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975))을 참고로 한다.
본 발명은 또한, 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물의 모든 다형체 및 결정벽 (crystal habit)을 포함한다.
본 발명은 또한, 하나 또는 그 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 원자 질량 또는 질량수가 자연적으로 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 치환된 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 일수화물의 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 내에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예에는 2H 및 3H와 같은 수소의 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소의 동위원소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소, 및 35S와 같은 황의 동위 원소가 포함된다.
본 발명의 특정한 동위원소적으로-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 혼입시킨 화합물은 약물 및/또는 기질 조직분포시험에서 유용하다. 그들의 혼입의 용이성 및 신속한 검출수단에 비추어서 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 이러한 목적으로 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 필요성으로 인하여 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부의 환경에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소에 의한 치환은 기질 수용체 점유 (occupancy)를 검사하기 위한 양전자 방출 토포그라피 (Positron Emission Topography; PET) 시험에서 유용할 수 있다.
5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트의 동위원소적으로-표지된 화합물은 일반적으로, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 통상적인 기술에 의해서, 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소적으로-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실험예에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는 것, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO가 포함된다.
5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물은 이하의 반응식에 따라서 제조될 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 동등하게 실행가능할 수 있는 다른 합성방법을 알 수 있을 것이다.
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2-아미노-5-브로모피리딘을 딘-스타크 (Dean-Stark) 조건 하에 적합한 용매 (예를 들어, 헵탄) 중에서 (i) 2,5-헥산디온 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 보호된 브로모-피리딘 (II)을 수득한다. 그 후, 브로모-피리딘 (II)을 저하된 온도에서 적합한 용매 (예를 들어, 삼급-부틸 메틸 에테르) 중에서 (ii) n-부틸 리튬으로 처 리한다. 그 후, 아미드 (III)의 용액을 첨가하여 클로로 케톤 (IV)을 수득한다. 그 후에, 이 케톤을 (iii) 적합한 용매 (예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중에서 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드)와 반응시키고, 이어서 적합한 염기 (예를 들어, 수산화나트륨)으로 처리함으로써 에폭사이드 (V)로 전환시킨다. 에폭사이드 (V)를 상승된 온도에서 적합한 용매 (예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중의 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 (VI)에 의한 친핵성 공격에 적용하여 아민 (VII)을 수득한다. 그 후, 아민 (VII)을 (v) 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에서 프로피온알데히드로 환원적 알킬화시킴으로써 화합물 (VIII)로 전환시킨다. 화합물 (VIII)은 (vi) 상승된 온도에서 적합한 용매 (예를 들어, 에탄올) 중의 하이드록실아민으로 탈보호시킴으로써 화합물 (IX)로 전환시킨다. 화합물 (X)은 (vii) 화합물 (IX)를 산성 조건 하에서 폐환시킴으로써 생성된다. 마지막으로, 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물 (XI)은 (viii) 화합물 (X)을 적합한 용매 (예를 들어, 아세톤/물) 중에서 (1S)-10-캄포설폰산과 반응시키고, 이어서 염을 결정화시킴으로써 생성된다.
5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 질병 상태의 치료 시에 선택적 D3 아고니스트로서 유용성을 갖는다.
따라서, 첫번째 추가의 구체예에서, 본 발명은 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허 용되는 용매화물의 의약으로서의 용도를 제공한다.
5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 여성 성기능장애, 남성 발기부전, 통증, 신경변성, 우울증 및 정신과적 장애를 치료하는데 특히 적합할 수 있다.
따라서, 두번째 추가의 구체예에서, 본 발명은 여성 성기능장애 (FSD), 특히 여성 성적흥분장애 (FSAD) 및 남성 성기능장애, 특히 남성 발기부전 (MED)을 포함하는 적합한 상태의 성기능장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 명세서에서 언급된 것으로서 남성 성기능장애는 조루증과 같은 사정 장애, 불감증 (오르가즘에 도달할 수 없음) 또는 성욕감퇴장애 (HSDD; 성에 대한 흥미가 결여됨)와 같은 욕망 장애를 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 언급된 여성 성기능장애는 성욕감퇴장애, 성적흥분장애, 오르가즘 장애 및 성교 통증 장애를 포함하는 것을 의미한다.
세번째 추가의 구체예에서, 본 발명은 남성 발기부전을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
네번째 추가의 구체예에서, 본 발명은 여성 성기능장애, 특히 여성 성적흥분 장애 및 성욕감퇴장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 염은 또한, 통증, 특히 만성적 침해수용성 통증 (chronic nociceptive pain) (단, 이것으로 제한되지는 않는다)의 치료에 유용성을 가질 수 있다.
생리학적 통증은 외부 환경으로부터의 잠재적으로 유해한 자극으로 인한 위험을 경고하도록 디자인된 중요한 방어기전이다. 이 시스템은 일차 감각성 뉴론 (primary sensory neuron)의 특정한 셋트를 통해서 작동하며, 말초변환기전 (peripheral transducing mechanism)을 통한 유해한 자극에 의해서 활성화된다 (검토를 위한 참조: Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). 이들 감각섬유는 침해수용체 (nociceptor)로 알려져 있으며, 느린 전도속도를 갖는 특징적으로 작은 직경의 축삭 (axon)이다. 침해수용체는 유해한 자극의 강도, 지속기간 및 품질, 및 척수에 대한 그들의 토포그라피적으로 조직화된 투영에 의한 자극의 위치를 암호화한다. 침해수용체는 두가지 주된 유형인 A-델타 섬유 (수초를 가짐) 및 C 섬유 (무수 탈락됨)가 있는 침해수용성 신경섬유 상에 존재한다. 침해수용체 입력 (input)에 의해서 생성된 활성은 후각 (dorsal horn)에서의 복잡한 처리 후에, 직접적으로 또는 뇌간 중계핵을 통해서 복측기저 시상에 전이된 다음에, 피질에 전이되어 여기에서 통증의 감각이 발생된다.
통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 감작 스럽게 시작하며, 단명한다 (통상적으로는 12 주일 또는 그 미만). 이것은 통상적으로 특정의 손상과 같은 특정한 원인과 연관되며, 종종 예리하고 맹렬하다. 이것은 수술, 치과 작업, 좌상 (strain) 또는 염좌로 인한 특정의 손상 후에 나타날 수 있는 종류의 통증이다. 급성 통증은 일반적으로 어떤 지속적인 심리학적 반응도 야기하지 않는다. 반대로, 만성 통증은 일반적으로 3 개월 이상 동안 지속하고, 상당한 심리학적 및 감정적 문제를 유도하는 장기간의 통증이다. 만성 통증의 통상적인 예는 신경병성 통증 (예를 들어, 통증성 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통), 수근관 증후군, 배부통 (back pain), 두통, 암성 통증, 관절통 및 만성적 수술-후 통증이다.
질병 또는 외상에 의해서 상당한 손상이 체조직에 대해서 일어나는 경우에, 침해수용체 활성화의 특징은 변화되며, 여기에서는 손상 주위에서 국소적으로 및 침해수용체가 종결하는 중앙에서 말초적인 감각이 있다. 이들 효과는 통증의 증가된 감각을 유도한다. 급성 통증에서, 이들 기전은 복구 과정이 더 잘 일어날 수 있게 할 수 있는 보호적 행동을 촉진시키는데 유용할 수 있다. 손상이 치유되면 민감성이 정상적으로 복귀한다는 것이 정상적인 예상되는 것이다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서 과민성은 치유과정보다 휠씬 더 오래 남으며, 종종 신경계 손상에 기인한다. 이러한 손상은 종종, 부적응 및 비정상적인 활성과 연관된 감각 신경섬유에서의 이상을 유도한다 (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
임상적 통증은 환자들의 증상 중에 불쾌함 및 비정상적인 민감도가 특징인 경우에 존재한다. 환자는 매우 이질적인 경향이 있으며, 다양한 통증 증상을 나타낼 수 있다. 이러한 증상에는 다음의 증상들이 포함된다: 1) 둔하거나, 타는 듯하거나 찌르는 듯할 수 있는 자발적 통증; 2) 유해한 자극에 대한 과장된 통증 반응 (통각과민); 및 3) 통상적으로는 무해한 자극에 의해서 생성된 통증 (이질통 - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 다양한 급성 및 만성 통증의 다양한 형태를 앓고 있는 환자는 비록 유사한 증상을 가질 수 있지만, 원기전 (underlying mechanism)은 다를 수 있으며, 따라서 상이한 치료방법이 필요할 수 있다. 따라서, 통증은 또한 침해수용성, 염증성 및 신경병증성 통증을 포함하는 상이한 병태생리학에 따라서 다수의 상이한 서브타입으로 분류될 수 있다.
침해수용성 통증은 조직 손상에 의해서, 또는 손상을 야기하는 잠재력이 있는 강렬한 자극에 의해서 유도된다. 구심성 통증은 손상의 부위에서 침해수용체에 의한 자극의 변환에 의해서 활성화되며, 그들의 종결의 수준에서 척수 내의 뉴론을 활성화시킨다. 그 후, 이것은 척수로 위쪽으로 뇌까지 중계하여 전달되며, 여기에서 통증이 자각된다 (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 침해수용체의 활성화는 두가지 유형의 구심성 신경섬유를 활성화시킨다. 수초가 있는 A-델타 섬유는 빠르게 전파하여, 예리하고 찌르는 듯한 통증 감각의 원인이 되는 반면에, 수초 탈락된 C 섬유는 더 느린 속도로 전파하여 둔하거나 쑤시는 통증을 전달한다. 중등도 내지 중증의 급성 침해수용성 통증은 중추신경계 외상, 좌상/염좌, 화상, 심근경색 및 급성 췌장염으로 인한 통증, 수술-후 통증 (모든 유형의 수술 절차 이후의 통증), 외상후 통증, 신산통, 암성 통증 및 배부통의 두드러진 특징이다. 암 성 통증은 종양 관련된 통증 (예를 들어, 뼈의 통증, 두통, 안면통 또는 내장통) 또는 암 치료법과 연관된 통증 (예를 들어, 화학요법-후 증후군, 만성적 수술-후 통증 증후군 또는 방사선요법-후 증후군)과 같은 만성 통증일 수 있다. 암성 통증은 또한, 화학요법, 면역요법, 호르몬요법 또는 방사선요법에 대한 반응에서 나타날 수도 있다. 배부통은 추간판탈출증 또는 요추 면관절, 천장 관절, 부척추근 또는 후종인대의 이상에 기인할 수 있다. 배부통은 자연적으로 해소될 수 있지만, 12 주일 이상 동안 지속하는 일부의 환자에게서 이것은 특히 쇠약하게 할 수 있는 만성적 상태가 된다.
신경병성 통증은 현재 신경계에서의 초감염소 또는 기능부전에 의해서 개시되거나 야기되는 통증으로 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질병에 의해서 야기될 수 있으며, 따라서 용어 '신경병성 통증'은 다양한 병인론을 갖는 다수의 장애를 포함한다. 이들에는 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 배부통, 암성 신경병증, HIV 신경병증, 환지통, 수근관 증후군, 중추성 뇌졸중-후 통증, 및 만성 알콜중독, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍과 연관된 통증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 신경병성 통증은 이것이 방어적 역할을 갖지 않기 때문에 병리학적인 것이다. 이것은 종종 원래의 원인이 사라진 후에도 꽤 오랫동안 존재하며, 통상적으로는 수년 동안 존재하고, 환자의 생활의 질을 상당히 저하시킨다 (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 신경병성 통증의 증상은 종종 동일한 질병을 갖는 환자들 사이에서조차도 이질적이기 때문에 치료하기가 어렵다 (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 이들에는 연속적일 수 있는 자발적 통증, 및 통각과민증 (유해한 자극에 대한 증가된 민감성) 및 이질통 (정상적으로는 무해한 자극에 대한 민감성)과 같은 발작성 또는 비정상적으로 유발된 통증이 포함된다.
염증 과정은 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 대한 반응으로 활성화된 생화학적 및 세포성 현상의 복잡한 시리즈로 팽윤 및 통증을 야기한다 (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). 관절통이 가장 통상적인 염증성 통증이다. 류마티스성 질병은 선진국에서 가장 통상적인 만성적인 염증성 상태이며, 류마티스성 관절염은 무능력의 가장 통상적인 원인이다. 류마티스성 관절염의 정확한 병인론은 알려지지 않았지만, 현재의 가설은 유전적 및 미생물학적 인자 둘 다가 중요할 수 있음을 시사한다 (Grennan & Jayson, 1994, Textbook pf Pain, 397-407). 거의 1600만 명의 미국인이 증후성 골관절염 (OA) 또는 퇴행성 관절질환을 가지며, 이들 중의 대부분은 60 세 이상인 것으로 추정되며, 집단의 연령이 높아짐에 따라서 4000만 명까지 증가할 것으로 예상되며, 따라서 이것은 상당히 중요한 공중보건상의 문제가 된다 (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). 골관절염이 있는 대부분의 환자는 연관된 통증으로 인하여 의학적 관심을 구하고 있다. 관절염은 심리사회적 및 신체적 기능에 상당한 영향을 미치며, 만년에 무능력이 되는 선도적 원인인 것으로 알려져 있다. 강직성 척추염도 또한, 척추 및 천정 관절의 관절염을 야기하는 류마티스성 질병이다. 이것은 일생에 걸쳐서 나타나는 간헐적인 배부 통의 에피소드로부터 척추, 말초 관절 및 그 밖의 다른 신체 기관을 공격하는 중증의 만성 질환까지 다양하다.
또 다른 유형의 염증성 통증은 염증성 장질환 (IBD)과 연관된 통증을 포함하는 내장통이다. 내장통은 복강의 기관을 포함하는 내장과 연관된 통증이다. 이들 기관은 성기, 비장 및 소화기계의 일부분을 포함한다. 내장과 연관된 통증은 소화기 내장통 및 비소화기 내장통으로 분류될 수 있다. 통상적으로 직면하는, 통증을 야기하는 위장관 (GI) 장애에는 기능적 장장애 (FBD) 및 염증성 장질환 (IBD)이 포함된다. 이들 GI 장애에는 FBD에 관해서는 위-식도 역류, 소화불량, 과민성 장증후군 (IBS) 및 기능적 복통 증후군 (FAPS), 및 IBD에 관해서는 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염을 포함하는 (이들은 모두 규칙적으로 내장통을 발생시킨다), 현재는 단지 중등도로 조절되는 광범한 질병 상태가 포함된다. 그 밖의 다른 유형의 내장통에는 월경불순, 방광염 및 췌장염과 연관된 통증 및 골반통이 포함된다.
통증의 일부 유형은 다수의 병인론을 가지며, 따라서 한가지 이상의 영역으로 분류될 수 있으며, 예를 들어, 배부통과 암성 통증은 침해수용성 및 신경병성 성분 둘 다를 갖는다는 것을 주목하여야 한다.
그 밖의 다른 유형의 통증에는 다음이 포함된다:
● 근육통, 섬유근통, 척추염, 혈청반응-음성 (비-류마티스성) 관절병, 비관절성 류마티즘, 디스트로핀병증 (dystrophinopathy), 글리코겐 분해, 다발성근염 및 화농성근염을 포함하는 근골격 질환으로 인한 통증;
● 협심증, 심근경색, 승모판 협착증, 심막염, 레이노 현상 (Raynaud's phenomenon), 공피증 및 골격근 허혈에 의해서 야기된 통증을 포함하는 심장 및 혈관성 통증;
● 편두통 (전조가 있는 편두통 및 전조가 없는 편두통을 포함), 군발성 두통, 긴장성 두통, 혼합형 두통 및 혈관장애와 연관된 두통과 같은 두통; 및
● 치통, 이통, 구강작열감 증후군 및 측두하악골 근막통을 포함하는 구강안면 통증.
따라서, 다섯 번째의 추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 또한 통증의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하는데 있어서의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공할 수 있다. 추가로, 본 발명은 또한, 만성 침해수용성 통증의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하는데 있어서의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공할 수 있다.
여섯 번째의 추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 또한 신경정신과적 장애 또는 신경변성 장애를 치료하는 의약을 제조하는데 있어서의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 및 그의 다형체 및 약제학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공할 수도 있으며; 적합한 상태에는 고혈압, 신경변성, 정신과적 장애, 우울증 (예를 들어, 암환자의 우울증, 파킨슨 환자의 우울증, 심근경색-후 우울증, 준증후군성 증후적 우울증 (subsyndromal symptomatic depression), 불임 여성의 우울증, 주요 우울증, 소아 학대 유도성 우울증(child abuse induced depression), 분만후 우울증, 및 그럼피 올드 맨 증후군 (grumpy old man syndrome)), 단일 에피소드성 또는 재발성 주요 우울성 장애, 기분부전 장애, 우울 신경증 및 신경증적 우울증, 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침의 각성 (early morning waking) 또는 정신운동 지체를 포함하는 멜랑콜리 우울증; 식욕 증가, 과수면증, 정신운동 초조 또는 흥분성, 계절성 정서장애 및 소아과 우울증을 포함하는 비정형적 우울증 (또는 반응성 우울증); 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 장애; 품행 장애; 파괴적 행동 장애; 발모벽, 도벽, 주의력 결핍 과잉운동 장애 (ADHD); 정신 지체와 연관된 행동 장애, 자폐성 장애; 경계선 성격장애; 회피성 성격장애; 광장공포증이 존재 또는 부재하는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정한 공포증, 예를 들어, 특정 동물 공포증, 사회적 불안증, 사회적 공포증, 강박 장애, 외상-후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 장애, 및 범불안 장애와 같은 불안 장애; 감정적 불안정성, 병적 울음; 정신분열증 및 그 밖의 다른 정신병적 장애, 예를 들어, 정신분열형 장애, 분열정동성 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상 또는 환각이 있는 정신병적 장애, 불안의 정신병적 에피소드, 정신병과 연관된 불안증, 중증 주요 우울성 장애와 같은 정신병적 기분 장애; 급성 조증 및 양극성 장애와 연관된 우울증과 같은 정신병적 장애와 연관된 기분 장애; 정신분열증과 연관된 기분 장애; 섭식 장애 (예를 들어, 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증), 비만; 운동마비, 가족적 돌발 운동이상을 포함하는 운동이상, 강직, 투렛 증후군 (Tourette's syndrome), 스코트 증후군 (Scott syndrome), PALSYS 및 운동불능-근경직 증후군과 같은 운동 장애; 약물-유도된 운동 장애, 예를 들어, 신경이완제-유도된 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도된 급성 근긴장이상, 신경이완제-유도된 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도된 지연성 운동이상증 및 약물-유도된 체위성 진전과 같은 추체외로 운동 장애; 화학물질 의존성 및 탐닉성 (예를 들어, 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조디아제핀, 니코틴 또는 페노바르비탈에 대한 의존성 또는 탐닉성) 및 도박에 대한 탐닉증과 같은 행동적 탐닉증; 및 녹내장 및 허혈성 망막증과 같은 안과적 장애; 하지 불안 증후군, 헌팅톤병 (Huntington's disease), 다발성 경화증, 경도 인지장해, 다운 증후군 (Down's syndrome), 네덜란드-유형의 아밀로이드증을 갖는 유전적 뇌출혈, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 섬망, 치매, 노화-관련된 인식저하 (ARCD), 및 건망성 및 그 밖의 다른 인식성 또는 신경변성 장애, 예를 들어, 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 기억 장애, 실행기능의 상실, 혈관성 치매, 혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질 기저 변성 (cortical basal degeneration), 다발-경색 치매, 알콜성 치매 또는 그 밖의 다른 약물-관련된 치매, 두개강내 종양 또는 뇌종양과 연관된 치매, 헌팅톤병과 연관된 치매, 피크병 (Pick's disease), 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease), HIV 또는 AIDS-관련된 치매, 광범성 루이소체 (diffuse Lewy body) 유형의 알츠하이머병, 파킨슨병에 의한 전측두엽성 치매 (FTDP), 두부 외상, 척수 손상, 신경계의 탈수초성 질병, 말초 신경병증, 통증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 근 위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 도파민 아고니스트 치료법과 연관된 운동이상, 정신 지체, 읽기 장애, 산술 장애 또는 쓰기 장애를 포함하는 학습 장애; 노화-관련된 인식저하, 건망성 장애, 신경이완제-유도된 파킨슨병, 지연성 운동이상, 및 급성 및 만성 신경변성 장애; 월경전 증후군, 섬유근통 증후군, 스트레스성 요실금, 내분비 장애 (예를 들어, 과프로락틴혈증), 혈관경련 (특히 뇌혈관에서), 소뇌성 운동실조, 위장관 장애 (운동성 및 분비에서의 변화를 수반), 군발성 두통, 편두통, 통증, 만성 발작성 편두통, 두통 (혈관 장애와 연관됨), 수면 장애 (탈력발작) 및 쇼크가 포함될 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 추가로 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트가 일수화물의 형태인 상기 언급된 용도를 포함한다.
도파민 D3 수용체에서의 활성은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 WO 2004/052372에 기술된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 이 시험에 의하면 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물은 21 nM의 EC50으로 표현된 D3 수용체에서의 기능적 효력 및 D2에 비해서 D3에 대해서 476 배의 선택성을 갖는다. 선택성은 D2 EC50 값을 D3 ED50 값으로 나누어줌으로써 계산된다.
다양한 통증 상태에서 본 발명의 화합물의 유용성을 측정하기에 적합한 시험방법은 이하에 기술된다:
신경병성 통증
신경병성 통증을 치료하는데 있어서의 화합물의 활성은 이하의 시험 프로토콜에 따라서 측정될 수 있다.
동물: 수컷 스프라그 도울리 랫트를 군별로 수용한다. 모든 동물은 먹이와 물은 마음대로 먹게 하면서 12 시간 명/암 주기 (07 시 00 분에 점등) 하에서 유지시킨다. 모든 실험은 홈오피스 애니멀즈 (과학적 방법) 액트 (Home Office Animals (Scientific Procedures) Act) 1986에 따라서 치료에 대해서 모르는 관찰자에 의해서 수행된다.
신경병성 통증의 만성 수축손상 ( CCI ) 랫트 모델
좌골 신경의 CCI를 베네트 (Bennett)와 자이 (Xie) (Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain:33:87-107, 1988)에 의해서 이미 기술된 바와 같이 수행되었다. 동물은 2% 이소플루오란/O2 혼합물로 마취시켰다. 오른쪽 뒤의 대퇴부를 면도하고, 1% 요오드에 의해서 약솜으로 처리하였다. 그 후, 동물을 시험방법의 지속기간 동안에 항온성 블랭킷 (homeothermic blanket)에 옮기고, 수술 중에는 노즈콘 (nose cone)을 통해서 마취상태를 유지시켰다. 피부를 대퇴골의 라인을 따라서 절단하였다. 총좌골신경 (common sciatic nerve)을 대퇴 이두근을 통한 둔적박리 (blunt dissection)에 의해 대퇴부의 중간에서 노출시켰다. 약 7 ㎜의 신경을 신경 아래에 겸자 (forceps)를 삽입함으로써 좌골신경 삼분기에 대해서 근접해서 자유롭게 하고, 신경을 대퇴부 밖으로 부드럽게 들어올렸다. 봉합부는 겸자를 사용하여 신경 아래로 잡아당기고, 약간의 저항이 느껴질 때까지 단순한 매듭으 로 묶은 다음에, 이중으로 매듭을 지었다. 4 개의 결찰사 (4-0 실크)가 신경 주위에 약 1 ㎜ 간격을 두고 느슨하게 묶여 질 때까지 과정을 반복하였다. 절개부는 층으로 덮었으며, 창상부는 국소용 항생제로 치료하였다.
랫트에서 스트렙토조신 ( STZ )-유도된 당뇨병 신경병
당뇨병은 0.9% 멸균 식염수에 신선하게 용해된 스트렙토조토신 (50 ㎎/㎏)을 단일 복강내 주사함으로써 유도되었다. 스트렙토조토신 주사는 3 주일 이내에 적어도 7 주일 동안 지속하는 재현가능한 기계적 이질통을 유도한다 (Chen SR and Pan HL. Hypersensitivity of spinothalamic Tract Neurons Associated With Diabetic Neuropathic Pain in Rats. J Neurophysiol 87: 2726-2733, 2002).
정적 및 동적 이질통의 평가
정적 이질통
동물은 이질통을 평가하기 전에 와이어 바닥의 시험 케이지에 순응시켰다. 정적 이질통은 뒷발의 발바닥 표면에 올림차순의 힘 (0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 및 25 그램)으로 본프레이 모발 (von Frey hairs; Stoelting, Wood Dale, Illinois, USA)을 적용함으로써 평가되었다. 각각의 본프레이 모발은 최대 6 초 동안, 또는 움츠림 반응이 나타날 때까지 발에 적용되었다. 일단 본프레이 모발에 대한 움츠림 반응이 정착되면, 발은 움츠림을 나타낸 것 아래의 필라멘트에서 시작하여 재시험하고, 계속해서 나머지 필라멘트는 움츠림이 나타나지 않을 때까지 내림차순 힘을 적용하였다. 26 g의 최고 힘이 발을 들어올릴 뿐만 아니라 반응을 유도하였으며, 따라서 컷오프 포인트 (cut off point)를 나타내었다. 각각의 동물은 두 개의 뒷발을 모두 이러한 방식으로 시험하였다. 반응을 유도하는데 필요한 힘의 최소량을 그램 단위로 하여 발 움츠림 역치 (paw withdrawal threshold; PWT)로 기록하였다. 정적 이질통은 동물이 순수한 랫트에서는 무해한 4 g 또는 그 미만의 자극에 대해서 반응하는 경우에 존재하는 것으로 정의되었다 (Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurons? Pain, 1999;83:303-11).
동적 이질통
동적 이질통은 뒷발의 발바닥 표면을 면봉으로 가볍게 때려줌으로써 평가하였다. 일반적인 운동활성을 피하기 위해서, 활동적이 아닌 완전히 순응된 랫트에서 이 과정을 수행하기 위하여 주의를 기울였다. 각각의 시점에서 적어도 2 회의 측정을 수행하였으며, 이들의 평균치는 발 움츠림 잠복시간 (paw withdrawal latency; PWL)을 나타내었다. 반응이 15 초 이내에 나타나지 않으면 과정을 종료하고, 동물에는 이 움츠림 시간을 부여하였다. 통증 움츠림 반응은 종종 발을 반복해서 움츠리거나 핥는 것을 수반하였다. 동적 이질통은 동물이 면봉 자극에 대해서 때리는 것을 시작한 지 8 초 이내에 반응한 경우에 존재하는 것으로 간주되었다.
침해수용성 통증
침해수용성 통증의 치료에 있어서의 화합물의 활성은 이하의 시험 프로토콜에 따라서 측정되었다.
핫플레이트 ( hotplate )
실험과정: 수컷 스프라그 도울리 랫트를 55±5℃로 유지되는 핫플레이트 (Ugo Basile, Italy) 상에 놓는다. 동물을 핫플레이트 상에 놓는 것과 앞 또는 뒷발을 핥거나 떨거나 표면을 뛰어오르는 것 사이의 시간을 측정한다. 기준선 측정을 수행하고, 동물은 약물 투여 후에 재평가하였다. 핫플레이트 잠복시간에 대한 컷오프 시간은 조직 손상을 방지하기 위해서 20초로 설정한다.
자궁난소절제술 ( OVX )
실험과정: 암컷 스프라그 도울리 랫트를 마취실에 넣고, 2% 이소플루오란/O2 혼합물로 마취시킨다. 수술 중에 마취는 노즈콘을 통해서 유지시킨다. OVX는 백선에서 중앙 절개 (길이 2 ㎝)를 통해서 수행하는 한편, 동물은 가열블랭킷 (heat blanket) 상에 둔다. 난소 인대와 경부를 단일 클램프 기술 (single clamp technique)을 사용하여 5-0 실크로 결찰한다. 그 후, 난소와 자궁을 분리한다. 복벽을 4 개의 단순한 단속적 봉합을 사용하여 밀폐시키고, 피부를 4 개의 창상 클립 (wound clips)을 사용하여 밀폐시킨다. 수술한 직후에 동물을 개별적인 플렉시글라스 챔버 (plexiglass chamber) 내에 넣는다. 일단 동물이 마취상태로부터 회복되면, 복부 자세를 다양한 시점에서 30 분 빈 (bin)으로 기록한다. 기록되는 자세는 척추후만 위치, 뒷다리를 안쪽으로 이동시키는 것과 연관된 복부의 근육의 수축, 신체의 스트레칭 (stretching), 및 바닥에 대해서 아랫배를 밀어붙이는 것이다. 이들 각각의 행동은 한가지 자체로 점수를 매긴다.
브레넌 ( Brennan )
실험방법: 수컷 스프라그 도울리 랫트를 마취실에 넣고, 2% 이소플루오란/O2 혼합물로 마취시킨다. 수술 중에 마취는 노즈콘을 통해서 유지시킨다. 오른쪽 뒷발의 발바닥 부분을 50% 에탄올을 씻는다. 1 ㎝ 길이의 세로방향 절개는 발뒤꿈치의 기부 가장자리로부터 0.5 ㎝에서 시작하여 발끝쪽으로 연장시켜서, 근발의 발바닥 부분의 피부 및 근막을 통해서 11 호 칼날을 사용하여 만든다. 족저근을 겸자를 사용하여 들어올리고, 세로 방향으로 절개하며, 근육 기점과 삽입물은 온전히 유지시킨다. 온화한 압력을 가하여 지혈시킨 후에, 꼰 실크를 사용한 두개의 단순한 봉합에 의해서 피부를 밀폐시킨다.
모노- 요오도아세테이트 ( MIA )-유도된 OA 모델
6 주령의 수컷 스프라그 도울리 랫트 (SD, Japan SLC 또는 Charles River Japan)를 펜토바르비탈로 마취시켰다. 주사 부위는 면도를 하고, 70% 에탄올로 씻는다. 25 ㎕의 MIA 용액 또는 식염수를 29G 바늘을 사용하여 오른쪽 슬관절 내에 주사한다. MIA 주사한 지 7, 14, 19 및 20 일 후에, 그들의 스트레스 없이 체중 지탱 (weight bearing; WB)을 측정하도록 랫트를 훈련시킨다. MIA 주사한 지 21 일 후에, 두 개의 뒷발 각각에 대한 WB를 측정하고, WB 결함은 10.2에서와 같이 계산한다. WB 결함값은 "선행값 (pre value)"으로 정의한다. 시험화합물 또는 비히클을 투여한 후에, 두 개의 뒷발 각각에 대한 WB를 측정하였다.
암성 통증 모델
이들 실험은 성숙한 수컷 C3H/HeN 마우스 (Nihon SLC, Shizuoka, Japan)를 사용하였다. 마우스는 12-시간 교대 명-암 주기를 가지고 22℃에서 유지되는 동물사육장에서 국립보건원 (National Institute of Health) 지침에 따라서 수용하였으며, 먹이와 물은 마음대로 먹도록 하였다. 사용된 육종 주사 프로토콜은 기술되어 있다. 이소플루란 (2%)을 흡입시켜 전신마취를 유도한 후에, 모라 가위 (Mora scissors)를 사용하여 슬개골을 덮는 피부에 표재성 절개부를 만들었다. 그 후, 슬개골 인대를 절단하여 원위 대퇴골의 관절구를 노출시켰다. 30-게이지 바늘을 관절구내 절흔 (notch)의 수준에서 및 수관 내로 삽입하여 초기 코어 경로 (initial core pathway)를 발생시켰다. 초기 코어를 만든 후에, 29-게이지 바늘을 사용하여 뼈 내에 최종 경로를 만들었다. 그 후,공기식 치과용 고속 핸드피스 (pneumatic dental high speed handpiece)에서 반구 버 (half-round bur)를 사용하여 0.5-㎜ 함요부를 만들어서 치과용 수지 플러그를 위한 기계적 체류부를 제공하였다. 그 후, 20 ㎕ α-최소 필수배지 (Sigma; 모조 주사 (sham injection) 또는 1×105 2472 골용해성 육종 세포 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland; 육종 주사)를 함유하는 20 ㎕ 배지를 29-게이지 바늘 및 0.25 ㏄ 시린지를 사용하여 주사하였다. 뼈의 밖으로 세포가 누출하는 것을 방지하기 위하여 주사 부위는 치과용 수지로 밀폐시키고, 이어서 여과된 물로 대량 관주하였다. 창상 폐쇄는 자동 창상 클립 (auto wound clips; Becton Dickinson, San Jose, California)을 사용하여 수행하였다. 행동 시험에 대한 간섭을 방지하기 위해서 5 일째에 창상 클립을 제거하였다.
정적 및 동적 이질통의 평가
정적 이질통
방법은 신경병성 통증에 대해서 상술한 바와 같다.
동적 이질통
방법은 신경병성 통증에 대해서 상술한 바와 같다.
복사열 발 움츠림
실험방법: 열에 의한 발 움츠림은 하그리브스 (Hargreaves) 등 (1988)의 변형된 방법에 따른 랫트 발바닥 시험 (Ugo Basile, Italy)을 사용하여 평가한다. 랫트를 상승된 유리 테이블 상의 3 개의 개별적인 퍼스펙스 상자 (perspex boxes)로 구성된 장치에 순응시킨다. 이동성 복사열 공급원을 테이블 아래에 위치시켜 뒷발에 초점을 맞추고, 발 움츠림 잠복시간 (PWL)을 기록한다. 여기에서는 조직 손상을 방지하기 위하여 자동 컷오프 시간을 22.5 초로 한다. PWL은 각각의 동물의 뒷발 두 개 모두에 대해서 2-3 회 측정하며, 그의 평균은 오른쪽 및 왼쪽 뒷발에 대한 기준선을 나타낸다. 장치를 검정하여 약 10 초의 PWL을 제공한다.
체중 지탱
실험방법: 동물은 "활동불능화 시험기 (incapacitance tester)" (Linton Instruments, Diss, Norfolk, U.K.)를 사용하여 체중-지탱 시험에서 과민성에 대해서 검사한다. 랫트는 그들의 앞다리를 퍼스펙스 슬로프 (slope) 상에 올려 놓게 위치시켰으며, 뒷다리 체중 분포는 각각의 뒷다리 아래의 힘변환기 (force transducer)에 의해서 기록하였다. 각각의 동물을 장치 내에 넣고, 뒷발에 의해서 나타나는 체중 지탱을 기록한다. 체중 지탱의 차이는 동측의 (손상된) 발을 반대쪽의 발 (정상)에서 빼줌으로써 계산되며, 이것이 원데이타를 구성한다.
염증성 통증
염증성 통증의 치료에 있어서의 화합물의 활성은 이하의 시험 프로토콜에 따라서 측정될 수 있다.
랫트에서 CFA-유도된 체중 지탱 결함
7-주령의 수컷 SD 랫트를 밤새 단식시킨다. CFA (100 ㎕의 액체 파라핀 (Wako) 중의 300 ㎍의 마이코박테리움 튜버큘로시스 (Mycobacterium Tuberculosis) H37 RA (Difco Laboratories))를 랫트의 오른쪽 뒤의 풋패드 (footpad)에 주사한다. CFA를 투여한 지 2 일 후에, 왼쪽 (동측) 및 오른쪽 (반대쪽) 다리 사이에서 뒷발 체중 분포의 변화를 린톤 (Linton) 활동불능화 시험기 (Linton Instrumentation, UK)를 사용하여 통증의 지수로 측정한다. 0.1% MC (Wako) 내에 현탁된 시험 화합물을 체중 100 g당 1 ㎖의 용적으로 경구 투여한다. 각각의 동물을 장치 내에 위치시키고, 뒷발에 의해서 나타나는 체중 부하를 약물 투여 전, 및 1, 2 및 4 시간 후에 측정한다.
랫트에서 카라기난-유도된 기계적 통각과민
4-주령의 수컷 SD 랫트를 밤새 단식시킨다. 통각과민은 람다-카라기난 (식염수 중의 1% w/v 용액 0.1 ㎖, Zushikaguka)을 발바닥내에 주사함으로써 유도된다. 시험 화합물 (1 ㎖의 0.1% 메틸셀룰로즈/100 g 체중)은 카라기난 주사한 지 5.5 시간 후에 경구적으로 투여한다. 발 움츠림 역치 (그램)는 카라기난 주사한 지 3.5, 4.5, 6.5, 및 7.5 시간 후에 아날게시메터 (analgesimeter; Ugo Basile)에 의해서 측정한다 (Randall L.O. & Selitto I.J., Arch . Int . Pharmacodyn . 111, 409-419, 1957).
랫트에서 카라기난 -유도된 온도 통각과민 ( CITH )
온도 통각과민 (thermal hyperalgesia)은 하그리브스 등 (1988)의 변형된 방법에 따른 랫트 발바닥 시험 (Ugo Basile, Comerio, Italy)을 사용하여 평가하였다. 간략하면, 랫트를 유리 테이블 상의 3 개의 개별적인 퍼스펙스 상자로 구성된 장치에 순응시켰다. 이동성 복사열 공급원을 테이블 아래에 위치시켜 원하는 발에 초점을 맞추었다. 발 움츠림 잠복시간 (PWL)을 각각의 동물의 뒷발 두 개 모두에 대해서 3 회 기록하였으며, 이들의 평균은 왼쪽 및 오른쪽 뒷발에 대한 기준선을 나타내었다. 장치는 순수한 랫트에서 약 10 초의 PWL을 제공하도록 검정하였다. 발바닥 구역의 조직 손상을 방지하기 위하여22.5 초의 컷오프가 관찰되었다. 람다 카라게난은 오른쪽 뒷발의 발바닥 내에 주사하였으며 (100 ㎕, 20 ㎎/㎖), PWT의 기준선 기록은 투여한 지 2 시간 후에 수행하였다.
내장통
내장통을 치료하는데 있어서의 화합물의 활성은 이하의 시험 프로토콜에 따라서 측정될 수 있다.
화합물이 내장의 장애를 치료하는데 효과적인지 여부를 측정하기 위해서는 몇 가지 모델을 이용할 수 있다. 이들 모델에는 LPS 모델 (Eutamene H et al, J Pharmacol Exp Ther 2000 295 (1):162-7), TNBS 모델 (Diop L. et al , Gastroenterology 1999, 116, 4(2): A986), IBD 모델 (Clemett D, Markham A, Drugs 2000 Apr;59(4):929-56), 췌장 통증 모델 (Isia AM, Hosp Med 2000 Jun;61(6):386-9) 및 내장 비소화성 통증 모델 (Boucher M et al, J Urol 2000 Jul;164(1):203-8)이 포함된다.
랫트에서 TNBS -유도된 만성 내장 이질통
깨어 있는 랫트에서 결장 팽만의 이러한 실험적 모델에서, 근위 결장 내로 트리니트로벤젠설폰산 (TNBS)의 사전 주사는 내장통 역치를 저하시켰다.
물질 및 방법: 수컷 스프라그-도울리 랫트가 사용된다. 동물은 조절된 환경 (20±1℃, 50±5% 습도, 8:00 am부터 8:00 pm까지 점등)에서 케이지당, 3 마리를 수용한다. 0 일에 마취 (케타민 80 ㎎/㎏, i.p.; 아세프로마진 12 ㎎/㎏ i.p.) 하에서 TNBS (에탄올 30% 중에서 50 ㎎/㎏), 또는 대조군 랫트의 경우에는 식염수 (1.5 ㎖/㎏)를 근위 결장벽 (맹장으로부터 1 ㎝) 내에 주사한다. 수술 후에, 동물은 폴리프로필렌 케이지 내에 개별적으로 수용하고, 조절된 환경 (20±1℃, 50±5% 습도, 8:00 am부터 8:00 pm까지 점등)에서 7 일 동안 유지시켰다. TNBS를 투여한 지 7 일 후에, 풍선 (5-6 ㎝ 길이)을 항문으로 삽입하고, 꼬리의 기부에 카테터를 테이핑함으로써 바른 위치 (항문으로부터 5 ㎝에 풍선의 끝)에 유지시킨다. 시험 화합물의 경구 투여는 결장 팽만 주기 1 시간 전에 수행한다: 풍선은 0 ㎜Hg로부터 75 ㎜Hg까지 5 ㎜Hg (0.667 kPa)의 단계씩 점진적으로 팽창되며, 각각의 팽창 단계는 30 초 동안 지속한다. 결장 팽만의 각각의 주기는 표준 바로스탯 (barostat)에 의해서 조절된다. 역치 (㎜Hg)는 첫번째 복부 수축을 생성시킨 압력에 상응하며, 그 후 팽만의 주기는 중단한다. 결장 역치는 동일한 동물에 대해서 4 주기의 팽만을 수행한 후에 결정된다.
랫트에서 LPS -유도된 직장 과민성
박테리아 리포-폴리사카라이드 (LPS)의 복강내 주사는 깨어 있는 랫트에서 직장 통각과민을 유도하는 것으로 나타났다.
물질 및 방법: 동물은 근전도검사를 위해서 외과적으로 준비한다: 랫트는 아세프로마진 (0.6 ㎎/㎏) 및 케타민 (120 ㎎/㎏)을 복강내 주사함으로써 마취시킨다. 3 개의 전극의 3 가지 군을 서혜인대 바로 위의 외복사근조직 (abdominal external oblique musculature) 내에 이식한다. 전극을 목의 뒤에서 밖으로 노출시키고, 피부에 부착된 유리 튜브로 보호한다. 동물은 폴리프로필렌 케이지 내에 개별적으로 수용하고, 온도-조절실 (21℃)에서 유지시킨다. 먹이 (UAR pellets, Epinay, France)와 물은 마음대로 먹게 제공한다.
근전도 기록은 수술한 지 5 일 후에 시작한다. 복부 횡문근의 전기적 활성은 저주파수 시그날 (< 3Hz)을 제거하기 위한 단시간 상수 (0.03 s) 및 3.6 ㎝/분의 종이 속도를 사용하여 뇌파계 장치 (Mini VIII Alvar, Paris, France)로 기록한다. 극파 폭발 (spike bursts)은 복부 수축의 지수로 기록된다.
팽만방법: 풍선에 대한 손상을 방지하기 위하여 랫트가 움직이거나, 도망가거나 회전할 수 없는 플라스틱 터널 (직경 6 ㎝×길이 25 ㎝) 내에 랫트를 위치시킨다. 동물은 실험 중에 스트레스 반응을 최소화하기 위하여 직장 팽만 전에 4 일 동안 이 과정에 익숙하게 한다. 팽만을 위해서 사용된 풍선은 동맥 색전절제술 카테터 (arterial embolectomy catheter; Fogarty, Edwards Laboratories Inc.)이다. 직장 팽만은 항문으로부터 1 ㎝ 위치에서 직장 내로 풍선 (직경 2 ㎜×길이 2 ㎝)을 삽입함으로써 수행되며, 카테터는 꼬리의 기부에서 고정된다. 이것은 0 ㎖로부터 1.2 ㎖까지 0.4 ㎖의 단계씩 미지근한 물을 사용하여 점진적으로 팽창되며, 각각의 팽창 단계는 5 분 동안 지속한다. 가능한 누출을 검출하기 위해서, 풍선 내에 도입된 물의 용적을 팽만기의 종료시에 시린지를 사용하여 완전히 제거함으로써 체크한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 이것은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제제로서 투여될 수 있다. 용어 '부형제'는 본 명세서에서 본 발명의 화합물이 아닌 모든 성분을 기술하기 위해서 사용된다. 부형제의 선택은 대부분 투여의 특정한 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투약형의 성질과 같은 인자들에 따라서 좌우될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 보조적 활성 약제에는 다음의 물질들이 포함된다:
1) 천연적으로 존재하거나 합성적인 프로스타글란딘 또는 그의 에스테르. 본 발명에서 사용하기에 적합한 프로스타글란딘에는 알프로스타딜, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E0, 13,14-디하이드로프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 에 프로스티놀, WO-00033825 및/또는 US 6,037,346 (2000 년 3 월 14 일에 허여됨; 이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술된 것을 포함하는 천연, 합성 및 반합성 프로스타글란딘 및 그의 유도체, PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1 α, 19-하이드록시 PGA, 19-하이드록시-PGB1, PGE2, PGB2, 19-하이드록시-PGA2, 19-하이드록시-PGB2, PGE3 α, 카보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 디노프로스톤, 리포프로스트, 게메프로스트, 메테노프로스트, 설프로스툰, 티아프로스트 및 목시실레이트가 포함된다;
2) α-아드레날린수용체 또는 α-수용체 또는 β-차단제로도 공지되어 있는 α-아드레날린성 수용체 길항제 화합물. 본 발명에서 사용하기에 적합한 화합물에는 다음의 화합물이 포함된다: α-아드레날린성 수용체에 관한 그의 기술 내용이 본 명세서에 포함되어 있으며, 선택적 α1-아드레날린수용체 또는 α2-아드레날린수용체 차단제 및 비선택적 아드레날린수용체 차단제를 포함하는 PCT 출원 WO99/30697 (1998 년 6 월 14 일에 공개됨) (적합한 α1-아드레나린수용체 차단제에는 펜톨아민, 펜톨아민 메실레이트, 트라조돈, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 탐술로신, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파락산, 요힘빈, 라우볼파 (rauwolfa) 알칼로이드, 리코르다티 (Recordati) 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, 독사조신, 테라조신, 아바노퀼 및 프라조신이 포함된다); US 6,037,346에 기술된 α2-차단제 차단제 디벤아르닌, 톨라졸린, 트라미조신 및 디벤 아르닌; US 특허 4,188,390, 4,026,894, 3,511,836, 4,315,007, 3,527,761, 3,997,666, 2,503,059, 4,703,063, 3,381,009, 4,252,721 및 2,599,000 호 (이들은 각각 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술된 바와 같은 α-아드레날린성 수용체; 임의로 퍼크사민 (pirxamine)과 같은 캐리오토닉 (cariotonic) 약제의 존재 하의 클로니딘, 파파베린, 파파베린 하이드로클로라이드를 포함하는 α2-아드레날린수용체 차단제;
3) NO-공여체 (NO-아고니스트) 화합물. 본 발명에서 사용하기에 적합한 NO-공여체 화합물에는 글리세릴 트리니트레이트 (니트로글리세린으로도 공지됨), 이소소르비드 5-모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트, 나트륨 니트로프루사이드 (SNP), 3-모르폴리노시드논이민 몰시도민, S-니트로소-N-아세틸 페니실라민 (SNAP), S-니트로소-N-글루타치온 (SNO-GLU), N-하이드록시-L-아르기닌, 아밀니트레이트, 인시도민, 린시도민 클로로하이드레이트, (SIN-1) S-니트로소-N-시트레닝, 디아제늄 디올레이트 (NONOates), 1,5-펜탄디니트레이트, L-아르기닌, 인삼, 지즈피 프럭토스 (zizphi fructus), 몰시도민, Re-2047, 공개된 PCT 출원 WO 0012075에 기술된 것으로 NMI-678-11 및 NMI-937과 같은 니트로실화 맥시실라이트 유도체를 포함하는 모노-, 디- 또는 트리-니트레이트와 같은 유기 니트레이트, 또는 유기 니트레이트 에스테르가 포함된다;
4) 칼륨 채널 개방제 또는 변조물질. 본 발명에서 사용하기에 적합한 칼륨 채널 개방제/변조물질에는 니코란딜, 크로모칼림, 레브크로마칼림, 레마칼림, 피나시딜, 클리아족사이드, 미녹시딜, 캐리브도톡신, 글리부라이드, 4-아미니 피리딘, BaCl2가 포함된다;
5) 혈관확장제. 본 발명에서 사용하기에 적합한 혈관확장제에는 니모데핀, 피나시딜, 사이클란델레이트, 이속수프린, 클로로프루마진, Rec 15/2739, 트라조돈이 포함된다;
6) 트롬복산 A2 아고니스트;
7) CNS 활성제;
8) 맥각 알칼로이드. 적합한 맥각 알칼로이드는 US 특허 제 6,037,346 호 (2000 년 3 월 14 일에 허여됨)에 기술되어 있으며, 아세테르가민, 브라즈제르골린, 브로메르구라이드, 시아네르골린, 델로르고트릴, 디술레르긴, 에르고노빈 말리에이트, 에르고타민 타르트레이트, 에티술에르긴, 레르고트릴, 라이세르자이드, 메술레르긴, 메테르골린, 메테르고타민, 니세르골린, 퍼골라이드, 프로피서지드, 프로테르구라이드, 및 테르구라이드를 포함한다;
9) 억제제 또는 중성 엔도펩티다제와 같이 나트륨이뇨성 인자, 특히 심방 나트륨이뇨성 인자 (또한, 심방 나트륨이뇨성 펩타이드로도 공지됨), B 형 및 C 형 나트륨이뇨성 인자의 작용을 변조시키는 화합물;
10) 에나프릴과 같은 안지오텐신-전환효소를 억제하는 화합물, 및 오마파트릴라트와 같은 안지오텐신-전환 효소 및 중성 엔도펩티다제의 배합 억제제;
11) 로사르탄과 같은 안지오텐신 수용제 길항제;
12) L-아르기닌과 같은 NO-신타제에 대한 기질;
13) 암로디핀과 같은 칼슘 채널 차단제;
14) 엔도텔린 수용체 및 억제제 또는 엔도텔린-전환효소의 길항제;
15) 스태틴 (예를 들어, 아토르바스타틴/립토르 (Liptor)-상품명) 및 피브레이트와 같은 콜레스테롤 저하제;
16) 항혈소판 및 항혈전제, 예를 들어, tPA, uPA, 와파린, 히루딘 및 그 밖의 다른 트롬빈 억제제, 헤파린, 트롬보플라스틴 활성화 인자 억제제;
17) 레줄린과 같은 인슐린 감작화제 및 글리피자이드와 같은 혈당저하제;
18) 도네지필과 같은 아세틸콜린에스테라제 억제제;
19) 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염증제;
20) 에스트로겐 수용체 변조물질 및/또는 에스트로겐 아고니스트 및/또는 에스트로겐 길항제, 바람직하게는 랄록시펜 또는 라소폭시펜, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 (이들의 제조방법은 WO 96/21656에 상세히 기술되어 있다);
21) 바람직하게는 각각의 효소에 대해서 100 nM 미만의 IC50을 갖는 PDE 억제제, 더욱 특히는 PDE 2, 3, 4, 5, 7 또는 8 억제제, 바람직하게는 PDE2 또는 PDE5 억제제, 가장 바람직하게는 PDE5 억제제 (이하 참조) (단, PDE 3 및 4 억제제는 단지 국소적으로, 또는 음경에 주사에 의해서 투여된다);
22) 혈관활성 장단백질 (vasoactive intestinal protein; VIP), VIP 유사체, VIP 동족체, 더욱 특히는 VIP 수용체 서브타입 (subtypes) VPAC1, VPAC 또는 PACAP (뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩타이드)에 의해서 매개되는 것, 하나 또는 그 이상의 VIP 수용체 아고니스트 또는 VIP 동족체 (예를 들어, Ro-125-1553) 또는 VIP 단편, 하나 또는 그 이상의 α-아드레날린수용체 길항제와 VIP 배합물 (예를 들어, 인비코프 (Invicorp), 아비프타딜 (Aviptadil));
23) 멜라노탄 II, PT-14, PT-141, 또는 WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358에 특허청구된 화합물과 같은 멜라노코르틴 수용체 (특히 MC3 또는 MC4 서브타입) 아고니스트 또는 변조물질 또는 멜라노코르틴 인핸서;
24) WO-09902159, WO-00002550 및/또는 WO-00028993에 기술된 것을 포함하는 세로토닌 수용체 아고니스트, 길항제 또는 변조물질, 더욱 특히는 5HT1A (VML 670을 포함), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 및/또는 5HT6 수용체에 대한 아고니스트, 길항제 또는 변조물질;
25) 테스토스테론 대용제 (데하이드로안드로스텐디온을 포함), 테스토스테르논 (토스트렐 (Tostrelle)), 디하이드로테스토스테론 또는 테스토스테론 이식물;
26) 에스트로겐, 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA) (즉, 배합물로서), 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대체요법제 (예를 들어, HRT, 특히 프레마린 (Premarin), 세네스틴 (Cenestin), 에스트로페미날 (Oestrofeminal), 에퀸 (Equin), 에스트레이스 (Estrace), 에스트로펨 (Estrofem), 엘레스테 솔로 (Elleste Solo), 에스트링 (Estring), 이스트라덤 (Eastraderm), TTS, 이스트라덤 매트릭스, 더메스트릴 (Dermestril), 프렘페이스 (Premphase), 프림프로 (Preempro), 프렘팩 (Prempak), 프레미크 (Premique), 에스트라테스트 (Estratest), 에스트라테스트 HS, 티볼론 (Tibolone));
27) 부프로피온, GW-320659와 같은 노르아드레날린, 도파민 및/또는 새로토닌에 대한 트랜스포터의 변조물질;
28) 퓨린작동성 수용체 아고니스트 및/또는 변조물질;
29) WO-09964008에 기술된 것을 포함하는 뉴로키닌 (NK) 수용체 길항제;
30) 아편양 수용체 아고니스트, 길항제 또는 변조물질, 바람직하게는 ORL-1 수용체에 대한 아고니스트;
31) 옥시토신 수용체에 대한 아고니스트, 길항제 또는 변조물질, 바람직하게는 선택적 옥시토신 아고니스트 또는 변조물질;
32) 칸나비노이드 수용체의 변조물질;
33) SEP 억제제 (SEPi), 예를 들어, 100 나노몰 미만, 더욱 바람직하게는 50 나노몰 미만의 IC50을 갖는 SEPi.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 SEP 억제제는 중성 엔도펩티다제 NEP EC 3.4.24.11 및 안지오텐신 전환효소 (ACE)에 비해서 SEP에 대해서 30-배 이상, 더욱 바람직하게는 50-배 이상 더 큰 선택성을 갖는다. 바람직하게는, SEPi는 또한 엔 도텔린 전환효소 (ECE)에 비해서 100-배 이상의 선택성을 갖는다.
34) NPY (특히 Y1 및 Y5 서브타입) 수용체에 대한 길항제 또는 변조물질;
35) 에스트로겐 및/또는 안드로겐이 결합하는 것을 억제하는 성호르몬 결합 글로불린 길항제 또는 변조물질;
36) 아르기나제 II 억제제;
37) 바람직하게는 V1a 수용체에 대해서 선택적인, 바소프레신 수용체에 대한 아고니스트, 길항제 또는 변조물질;
38) PDE5 억제제. 적합한 PDE5 억제제에는 다음의 화합물이 포함된다: 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필), 특히 실데나필 시트레이트; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351 또는 타달라필); 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아미드 (TA-1790);3-(1-메틸-7- 옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드 (DA8159) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염;
39) 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 (ABT724)과 같은 선택적 도파민 D4 수용체 아고니스트;
40) 다폭세틴, 파록세틴, 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸설파닐)페녹시]벤젠설폰아미드 (실시예 28, WO 0172687), 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시] 벤젠설폰아미드 (실시예 12, WO 0218333), N-메틸-N-({3-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸)아민 (실시예 38, PCT 출원 제 PCT/IB02/01032 호)과 같은 하나 또는 그 이상의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI);
41) 100 nM 미만의 IC50을 갖는, 바람직하게는 NEP가 EC 3.4.24.11인 하나 또는 그 이상의 NEP 억제제, 더욱 바람직하게는 EC 3.4.24.11에 대한 선택적 억제제인 NEP 억제제, 더욱 바람직하게는 EC 3.4.24.11에 대한 선택적 억제제인 선택적 NEP 억제제 (적합한 NEP 억제제 화합물은 EP-A-1097719에 기술되어 있다); NEP 및 ACE에 대한 IC50 값은 공개된 특허출원 EP1097719-A1, 단락 [0368] 내지 [0376]에 기술된 방법을 사용하여 측정될 수 있다;
42) 멜라노코르틴 수용제 아고니스트 (예를 들어, 멜라노탄 II 및 PT141) 및 선택적 MC3 및 MC4 아고니스트 (예를 들어, THIQ);
43) 라세믹 (R,R/S,S) 또는 광학적으로 순수한 (S,S) 에난티오머 형태인 레복세틴, 예를 들어, (S,S)-레복세틴과 같은 선택적 NRIs를 포함하는 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제 (NRIs)와 같은 모노 아민 수송 억제제.
본 발명에 따라 사용될 수 있는, 특허 및 특허출원에 포함된 화합물에 대하여 본 명세서에서 교차 참조함으로써 본 발명자들은 특허청구범위 (특히 제 1 항)에 정의된 바와 같은 치료학적 활성 화합물 및 구체적인 실시예 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다)를 나타낸다. 상기 언급된 특허 및 특허출원은 본 명세서에 추가로 참고로 포함된다.
활성 약제의 배합물이 투여되는 경우에, 이들은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 송달하는데 적합한 약제학적 조성물, 및 그들의 제조방법은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 쉽게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그들의 제조방법은 예를 들어, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995); 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다)에서 볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 하는 삼키기, 및/또는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가도록 하는 협측, 혀 및 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제에는 정제; 멀티- 또는 나노-미립자, 액체, 반고체 또는 고체 매트릭스 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캅셀제; 로젠지 (액체- 충진된 것을 포함); 츄 (chews); 겔; 속분산성 투약형; 필름; 오뷸 (ovules); 스프레이; 및 협측/점막접착성 (mucoadhesive) 패취와 같은 고체, 반-고체 및 액체 시스템이 포함된다.
액체 제제에는 현탁제, 용액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캅셀 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨) 내의 충진물로 사용될 수 있으며, 일반적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈, 또는 적합한 오일, 및 하나 또는 그 이상의 유화제 및/또는 현탁화제을 포함한다. 액체 제제는 또한, 예를 들어, 새쉬 (sachet)로부터의 고체의 재구성에 의해서 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 (Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986)에 기술된 것과 같은 속용성, 속방출성 투약형으로 사용될 수 있다.
정제 투약형의 경우에는, 용량에 따라서 약물은 투약형의 0.5 중량% 내지 80 중량%, 더욱 일반적으로는 투약형의 1 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에도 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 전젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투약형의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 차지할 수 있다.
결합제는 일반적으로, 정제 제제에 응집성을 부여하기 위해서 사용된다. 적합한 결합제에는 미세결정성 셀룰로즈, 젤라틴, 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 전젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 포함된다. 정제는 또한 락토즈 (일수화물, 스프레이-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 디하이드레이트와 같은 희석제를 함유할 수 있다.
정제는 또한, 임의로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80과 같은 표면활성제, 및 이산화규소 및 탈크와 같은 활주제를 포함할 수도 있다. 존재하는 경우에, 표면활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 차지할 수 있으며, 활주제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 차지할 수 있다.
정제는 또한, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유할 수도 있다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%를 차지할 수 있다.
그 밖의 다른 이용가능한 성분들에는 항산화제, 착색제, 방향제, 보존제, 미각-차폐제가 포함된다.
정제의 예는 약 80% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드 (blend)는 직접적으로, 또는 롤러 (roller)에 의해서 압착하여 정제를 형성시킬 수 있다. 정제 블렌드 또는 정제의 일부분은 선택적으로 정제화하기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결, 또는 압출시킬 수 있다. 최종 제제는 하나 또는 그 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며; 이것은 캅셀화될 수도 있다.
정제의 제제화는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 (Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. 1 by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980))에 언급되어 있다.
인체 및 수의과 용도를 위한 소모성 경구용 필름은 일반적으로, 빠르게 용해하거나 점막접착성일 수 있으며, 일반적으로 본 발명의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-변형제 및 용매를 포함할 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투약형이다. 제제의 일부 성분은 한가지 이상의 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 수용성이거나 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 일반적으로 용질의 0.5 중량% 내지 80 중량%, 더욱 일반적으로는 20 중량% 내지 50 중량%를 구성한다. 덜 가용성인 화합물은 조성물의 더 큰 비율, 일반적으로 용질의 88 중량% 이하를 차지할 수 있다. 대신으로, 본 발명의 화합물은 멀티-미립자 비드의 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 프로테인 또는 합성 하이드로콜로 이드로부터 선택될 수 있으며, 일반적으로 0.01 내지 99 중량% 범위, 더욱 일반적으로는 30 내지 80 중량% 범위로 존재한다.
그 밖의 다른 이용가능한 성분에는 항산화제, 착색제, 방향제 및 향미 증진제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공용매 (오일을 포함), 연화제, 벌크화제, 소포제 (anti-foamimg agent), 계면활성제 및 미각-차폐제가 포함된다.
본 발명에 따르는 필름은 일반적으로, 박리가능한 배면 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이것은 건조 오븐 또는 터널, 일반적으로 결합된 코터 드라이어 (combined coater dryer)에서, 또는 동결-건조시키거나 진공화함으로써 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함된다.
본 발명의 목적에 따르는 적합한 변형 방출 제제는 US 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투성 및 코팅된 입자와 같은 그 밖의 다른 적합한 방출 기술에 대한 상세한 사항은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 (Pharmaceutical Technology On - line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001))에 제시되어 있다. 조절 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 사용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 WO 00/35298에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 혈류에, 근육에 또는 내부 기관 내에 직접적으로 투여될 수도 있다. 비경구적 투여를 위한 적합한 방법에는 정맥내, 동맥내. 복강 내, 초내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액낭내, 및 피하 투여가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치에는 니들 (마이크로니들 포함) 주사기, 니들-부재 주사기 및 주입 기술이 포함된다.
비경구용 제제는 일반적으로, 염, 카보하이드레이트 및 완충제 (바람직하게는 3 내지 9의 pH)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용예의 경우에 이들은 더욱 적합하게는 멸균 비수성 용액으로, 또는 멸균된 발열성물질-부재 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 건조된 형태로 제제화될 수 있다.
멸균 조건 하에서, 예를 들어, 동결건조에 의한 비경구용 제제의 제조는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있는 표준 약제학적 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구용 용액의 제조에 사용된 본 발명의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적절한 제제화 기술을 사용함으로써 증가시킬 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로, 또는 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데포제로 투여하기 위한 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예로는 약물-코팅된 스텐트 (stent), 및 약물-부하된 폴리(디-락트-코글리콜)산 (PGLA) 마이크로스피어를 포함하는 반고체 및 현탁액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 피부 또는 점막에 국소적으로, 피(내)로, 또는 경 피적으로 투여될 수도 있다. 이러한 목적을 위한 대표적인 제제에는 겔, 하이드로겔, 로숀, 용액, 크림, 연고, 더스팅 파우더 (dusting powders), 드레싱 (dressings), 포움 (foams), 필름, 피부 패취, 웨이퍼 (wafers), 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 리포좀이 또한 사용될 수도 있다. 대표적인 담체에는 알콜, 물, 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 증진제가 혼입될 수도 있다 (참조예: J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999): 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다).
국소 투여의 다른 수단에는 전기천공 (electroporation), 이온도입 (iontophoresis), 포노포레시스 (phonophoresis), 소노포레시스 (sonophore-sis) 및 마이크로니들 또는 니들-부재 (예를 들어, 파우더젝트 (Powderject™), 바이오젝트 (Bioject™) 등) 주사에 의한 송달이 포함된다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 비내로, 또는 건조 분말 흡입기로부터 일반적으로 건조 분말의 형태로 (혼합물로, 예를 들어, 락토즈와의 건식 블렌드로 단독으로, 또는 예를 들어, 포스파티딜콜린과 같은 포스포리피드와 혼합된 혼합 성분 입자로) 흡입에 의해서, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않은 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (atomiser) (바람직하게는, 전기유체역학을 사용하여 미세한 미스트 (fine mist)를 생성시키는 아토마이저) 또는 네불라이저 (nebuliser)로부터의 에어로졸 스프레이로, 또는 비내 드롭제 (drops)로 투여될 수도 있다. 비내 사용을 위해서, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수도 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네불라이저는 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성성분을 분산시키거나, 가용화시키거나, 방출을 연장하는데 적합한 대용제, 용매로서 추진제(들), 및 소르비탄 트리올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 임의의 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의해서 송달하기에 적합한 크기 (일반적으로 5 미크론 미만)로 미분화된다. 이것은 스피랄 젯트 밀링 (spiral jet milling), 유동상 젯트 밀링, 나노입자를 형성시키는 초임계 유체공정 (supercritical fluid processing), 고압 균질화, 또는 스프레이 건조와 같은 어떤 적절한 분쇄방법에 의해서도 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캅셀 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨), 블리스터 (blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제 및 l-로이신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 변형제의 분말 믹스 (mix)를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토즈는 무수물이거나 일수화물의 형태일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 그 밖의 다른 적합한 부형제에는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 소르비톨, 크실리톨, 프럭토즈, 슈크로즈 및 트레할로즈가 포함된다.
전기유체역학을 사용하여 미세한 미스트를 생성시키는 아토마이저에서 사용하기에 적합한 용액 제제는 발동작용 (actuation)당 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 발동 용량은 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 변화할 수 있다. 대표적인 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매에는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
메탄올 및 레보메탄올과 같은 적합한 방향제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 흡입/비내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비내 투여를 위한 제제는 예를 들어, PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함된다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 송달하는 밸브 (valve)를 사용하여 결정된다. 본 발명에 따르는 단위는 일반적으로 본 발명의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프 (puff)"를 투여하도록 배열된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 좌제, 페사리 (pessary) 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아버터 (cocoa butter)는 전통적인 좌제 기제이지만, 다양한 대용물이 필요에 따라서 사용될 수 있다.
직장/질내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 대표적으로는 등장성이며 pH-조정된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 드롭의 형태로, 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수도 있다. 눈 및 귀에 투여하기에 적합한 그 밖의 다른 제제에는 연고제, 겔, 생물분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생물분해성 (예를 들어, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립상 또는 소포상 시스템, 예를 들어, 니오좀 (niosome) 또는 리포좀이 포함된다. 교차-결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알우론산, 셀룰로즈성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈 또는 메틸 셀룰로즈, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 고무 (gelan gum)와 같은 중합체가 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한, 이온도입에 의해서 송달될 수도 있다. 눈/귀에 투여하기 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함된다.
본 발명의 화합물은 전술한 투여 모드 중의 어떤 것에서나 사용하기 위해서 그의 용해도, 용해속도, 미각-차폐, 생체이용율 및/또는 안정성을 개선시키기 위하여 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체 와 같은 가용성 고분자 물질과 배합될 수 있다.
약물-사이클로덱스트린 복합체는 예를 들어, 대부분의 투약형 및 투여 경로에 대해서 일반적으로 유용한 것으로 나타났다. 봉입 및 비봉입 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화에 대한 대용으로서, 사이클로덱스트린이 보조적 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적으로 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이며, 그의 예는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 국제특허출원 제 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148 호에서 볼 수 있다.
예를 들어, 특정의 질병 또는 상태를 치료할 목적으로는 활성 화합물의 배합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 두 개 또는 그 이상의 약제학적 조성물 (이들 중의 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유한다)은 편리하게는 조성물의 공동-투여에 적합한 키트의 형태로 배합될 수 있는 것도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
따라서, 본 발명의 키트는 두 개 또는 그 이상의 별개의 약제학적 조성물 (이들 중의 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유한다), 및 용기, 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷 (foil packet)과 같이 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캅셀제 등의 포장을 위해서 사용되는 통상적인 블리스터 팩 (blister pack)이다.
본 발명의 키트는 상이한 투약형, 예를 들어, 경구 및 비경구 투약형을 투여하거나, 별개의 조성물을 상이한 투약 간격으로 투여하거나, 별개의 조성물을 서로 에 대해서 적정하는데 특히 적합하다. 순응성 (compliance)을 도와주기 위해서, 키트는 일반적으로, 투여를 위한 지침을 포함하며, 소위 메모리 에이드 (memory aid)가 제공될 수 있다.
도 1은 40, 45, 80 및 85℃에서 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물의 등온적 중량분석을 나타낸 것이다. 물질은 0% RH 및 질소의 유동 하에 선택된 온도에서 유지되었다. 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 염 데하이드레이트는 85℃, 0% RH에서 유지되었다. 대부분의 수화물은 30℃/0% RH에서 상실될 수 있다.
도 2는 30℃에서 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물의 물 수착을 나타낸 것이다. 90% RH에서의 수착은 건조 중량의 0.316% (w/w)이다. 이 값은 비결합된 물에 관한 것이며, 결정 격자에 포함되는 물에 추가되는 것이다.
도 3은 30℃에서 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물의 수착을 유리 염기, 디-D-타트레이트 및 하이드로브로마이드와 비교하여 나타낸 것이다.
도 4는 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물에 대한 모의 PXRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물에 대한 실제 PXRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 6은 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물에 대한 DSC 열분석도이다.
시차주사열량분석 (DSC): 시차주사열량분석은 구멍과 뚜껑이 있는 알루미늄 팬에서 퍼킨 엘머 다이아몬드 (Perkin Elmer Diamond) DSC를 사용하여 수행되었다. 약 3 ㎎의 샘플을 질소 가스 퍼지 하에서 30 내지 250℃의 범위에 걸쳐 분당 20℃로 가열하였다.
열중량분석 (TGA): TA 인스트루먼츠 (TA Instruments)에 의해서 제조된 모델 2950. 약 8 ㎎의 샘플을 최소 30 분 동안, 0% RH 질소 유동 하에 개방 팬 (open pan)에서 분석 온도로 유지시켰다. 결과는 샘플이 노출된 시간에 걸쳐서 수화물의 반응속도적 안정성 (kinetic stability)을 나타낸다.
동적 증기수착 (DVS): 자동화 수착분석기 모델 DVS-1. 서페이스 메져먼트 시스템스 리미티드 (Surface Measurements Systems Ltd. UK)에 의해서 제조됨. 고체 (10-20 ㎎)를 조절된 상대습도 (%RH) 환경에 노출시키고, 시간 경과에 따른 중량 변화를 기록한다. 습도는 15% RH 간격으로 0 → 90 → 0% RH로 단계적으로 변화시켰다. 이 방법에서는 다음 단계에 노출시키기 전에 각각의 습도에서 0.0005%/분의 수착 속도를 수득하는 것이 필요하다. 샘플이 조해성인 경우에는, 평형 수착이 항상 달성되지 않는다.
분말 X-선 회절 (PXRD): PXRD 패턴은 자동 샘플교환기 (automatic sample changer), 세타-세타 측각기 (theta-theta goniometer), 자동빔분기슬리트 (automatic beam divergence slit), 이차 단색분광기 (secondary monochromator) 및 섬광계수기 (scintillation counter)가 장착된 브루커-AXS 리미티드 (Bruker-AXS Ltd.)의 D5000 분말 X-선 회절계를 사용하여 수득하였다. 샘플을 실리콘 웨이퍼 재물대 상에서 분말층으로 분석하였다. 표본을 40 kV/40 mA에서 작동하는 X-선 튜브를 사용하여 구리 K-알파1 X-선 (파장 = 1.5406 옹스트롬)을 조사하면서 회전시켰다. 분석은 2° 내지 55°의 2θ 범위에 걸쳐서 0.02° 단계당 5 초 카운트로 설정한 연속 모드로 주행하는 측각기를 사용하여 수행되었다.
5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물에 대해서 수득된 피크는 단결정구조로부터 계산된 패턴으로부터의 피크에 대비하여 정렬되었다.
모의 분말 패턴에 대한 2-θ 각, 및 상대적 강도는 액설리즈 머티리얼즈 스튜디오 (Accelrys Materials Studio™; version 2.2)의 "반사분말회절 (Reflex Powder Diffraction)"을 사용하여 단결정구조로부터 계산되었다. 적절한 모의 파라메터는 각각의 경우에 다음과 같다:
파장 = 1.540562 Å (Cu Kα)
편극인자 = 0.5
슈도-보이트 프로필 (Pseudo-Voigt Profile) (U = 0.01, V = -0.001, W = 0.002)
숙련된 전문가에 의해서 인식될 수 있는 바와 같이, 이하에 제시된 표 내의 다양한 피크의 상대적 강도는 예를 들어, X-선 빔에서 결정의 배향효과 또는 분석할 물질의 순도 또는 샘플의 결정도와 같은 다수의 인자로 인하여 달라질 수 있다. 피크 위치는 또한 샘플 높이에서의 변동에 따라 이동할 수 있지만, 피크 위치는 실질적으로 제시된 표에 정의된 바와 같이 유지될 수 있다.
숙련된 전문가는 또한, 다양한 파장을 사용한 측정이 브래그 식 (Bragg equation) nλ = 2d sinθ에 따라 상이한 이동을 야기할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
대체 파장을 사용함으로써 생성된 이러한 추가의 PXRD 패턴은 본 발명의 결정성 물질의 PXRD 패턴의 대체 표현인 것으로 간주되며, 그 자체로 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 이하의 방법에 따라서 합성될 수 있다. 제조는 다양한 스케일로 수행된다는 점에서, 대규모 및 소규모 합성 둘 다를 수행하기에 적합한 방법이 제시된다. 이하의 약어 및 정의가 사용된다:
TBME 삼급-부틸 메틸 에테르
DCM 디클로로메탄
IPA 이소프로필 알콜
m/z 질량 스펙트럼 피크
HCl 염산
NaOH 수산화나트륨
MS 질량 스펙트럼
m 다중선
q 사중선
s 단일선
t 삼중선
br 브로드
㎏ 킬로그램
L 리터
g 그램
CDCl3 중수소화된 클로로포름
ppm 백만부당 부
NMR 스펙트럼은 샘플을 적절한 용매에 용해시킴으로써 배리안 이노바 (Varian Inova) 300 MHz 분광계를 사용하여 수득하였다.
질량 스펙트럼은 더모 피니간 (Thermo Finnigan) LCQ 이온-트랩 질량 분광계와 함께 더모-피니간 서베이어 (Thermo-Finnigan Surveyor) HPLC 시스템으로 구성된 LC-MS 시스템을 사용하여 수득하였다.
5- 브로모 -2-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘
Figure 112007056970558-pct00006
2-아미노-5-브로모피리딘 (6.0 ㎏, 34.7 mol), 2,5-헥산디온 (4.35 ㎏, 38.2 mol) 및 p-톨루엔설폰산 (12 g)을 헵탄 (36 L)에 용해시키고, 딘스타크 조건 하에서 밤새 환류시켰다. 증류를 위한 장치를 설치하고, 헵탄 (18 L)을 증류에 의해서 제거하였다. 혼합물을 60 분 동안 20℃로 냉각시켰다. 종자 결정을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2 시간 및 이어서 5℃에서 밤새 과립화시켰다. 생성물을 여과에 의해서 수거하고, 헵탄 (2×6 L)으로 세척하여 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 수율 = 80% (7.0 ㎏), δH (CDCl3, 300 MHz) 2.20 (6H, s), 5.95 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.70 (1H, s) ppm. MS m/z 253 (NH+, Br 동위원소).
2- 클로로 -1[6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘-3-일]에타논
Figure 112007056970558-pct00007
TBME (7.5 L) 중의 5-브로모-2-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘 (1.00 ㎏, 3.98 mol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 N; 1.73 L, 4.32 mol)을 -74℃ 내지 -69℃ 사이의 온도를 유지시키면서 1 시간에 걸쳐서 적가하였다. 그 후, 혼합물을 -74℃ 내지 -69℃ 사이의 온도에서 추가로 15 분 동안 교반하였다. 그 후, TBME (3.0 L) 중의 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.65 ㎏, 4.72 mol)의 용액을 -73℃ 내지 -67℃ 사이의 온도를 유지시키면서 100 분에 걸쳐서 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 추가로 100 분 동안 -73℃ 내지 -67℃ 사이의 온도에서 교반하였다. 그 후, 2 N HCl (5.0 L)을 45 분에 걸쳐서 적가하는데, 온도는 첨가하는 중에 -70℃에서 17℃로 상승하도록 하였다. TBME (4.0 L) 및 물 (2.0 L)을 생성된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 상을 분리시켰다. 유기층을 물 (2.0 L), 및 수성 NaHCO3 (2.0 L의 물 중의 0.13 ㎏) 및 물 (2.0 L)로 세척한 후에 진공 중에서 농축시켰다. IPA (1.50 L)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 환류하도록 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반한 후에 1 시간 동안 8-12℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해서 수거하고, IPA (2×0.1 L)로 세척하여 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 수율 78.8% (0.78 ㎏), δH (CDCl3, 300 MHz) 2.20 (6H, s), 4.70 (2H, s), 5.95 (2H, s), 7.35 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 9.15 (1H, d) ppm. MS m/z 249 (MH+).
2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5- 옥시라닐피리딘
Figure 112007056970558-pct00008
물 (1.08 ㎏)을 16℃에서 1,4-디옥산 (6.49 L) 중의 나트륨 보로하이드라이드 (0.17 ㎏, 4.36 mol)의 현탁액에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (2.16 L) 중의 2-클로로-1-[6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘-3-일]에타논 (1.08 ㎏, 4.35 mol)의 용액을 1 시간에 걸쳐서 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 모든 2-클로로-1-[6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘-3-일]에타논이 소비되면, 반응 혼합물을 11℃로 냉각시키고, 진한 HCl (36% w/w) (1.08 L)로 40 분에 걸쳐서 처리하였다. 혼합물을 11℃로 냉각시키고, NaOH (32% w/w) (1.64 L)를 25℃ 이하의 온도를 유지시키면서 45 분에 걸쳐서 적가 하였다. 그 후, 혼합물을 밤새 실온에서 과립화시켰다. 모든 클로로알콜 중간체가 소비되면, DCM (5.0 L) 및 물 (5.0 L)을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 상을 분리시켰다. 수성상을 DCM (2.50 L)으로 추출하고, 유기상을 합하여 물 (2×1.0 L)로 세척하고, 진공 중에서 농축시켰다. 수율 98% (0.92 ㎏), δH (CDCl3, 300 MHz) 2.10 (6H, s), 2.90 (1H, dd), 3.25 (1H, dd), 4.00 (1H, dd), 5.90 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.40 (1H, d) ppm. MS m/z 215 (MH+).
(2S)-2-[{( RS )-2-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-3-일]-2-하이드록시에틸} 프로필아미노 ]프로판-1-올
Figure 112007056970558-pct00009
톨루엔 (6.50 L) 중의 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-옥시라닐피리딘 (0.65 ㎏, 3.04 mol), (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 (0.30 ㎏, 3.95 mol)의 혼합물을 밤새 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (6.5 L) 및 물 (1.30 L)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.96 ㎏, 4.56 mol)를 유기층에 첨가하고, 이어서 프로피온알데히드 (0.48 L, 6.68 mol) 및 빙초산 (0.17 L, 3.04 mol)을 30℃ 이하의 온도를 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 물 (1.20 L) 및 탄산칼륨의 수용액 (3.23 ㎏의 물 중의 1.00 ㎏)으로 켄칭하고, 상을 분리시켰다. 수 성상을 DCM (1.20 L)으로 추출하고, 유기상을 합하여 물 (0.60 L), 물 (0.30 L)로 세척하고, 진공 중에서 농축시켰다. 수율 89% (0.89 ㎏, 물질은 약 70% 순도로 분리시켰다), δH (CDCl3, 300 MHz) 0.8-1.0 (6H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.50-3.15 (5H, m), 3.50 (2H, dd), 4.80 (1H, dd), 5.90 (2H, s), 7.20 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.60 (1H, m) ppm. MS m/z 332 (MH+). 중간체 아민은 다음과 같이 특정화되었다: δH (CDCl3, 300 MHz) 1.10 (3H, t), 2.10 (6H, s), 2.7-3.2 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.70 (1H, dd), 4.85 (1H, m), 5.90 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.60 (1H, d) ppm. MS m/z 290 (MH+).
(2S)-2-[{(RS)-2-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-3-일]-2-하이드록시에틸}아미노]프로판-1-올
Figure 112007056970558-pct00010
물 (15.0 L)을 15℃에서 테트라하이드로푸란 (140 L) 중의 나트륨 보로하이드라이드 (4.11 ㎏, 109 mol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 15℃에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (100 L) 및 물 (15 L) 중의 2-클로로-1-[6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘-3-일]에타논 (30.0 ㎏, 120.6 mol)의 용액을 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 40 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 용액을 15℃에서 60 분 동안 교반하였다. 모든 2-클로로-1-[6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘-3-일]에타논이 소 비되면, 반응 혼합물을 30℃ 이하의 온도를 유지시키면서 진한 HCl (27% w/w, 47 ㎏)로 80 분에 걸쳐서 처리하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, NaOH (34% w/w, 79 ㎏)를 30℃ 이하의 온도를 유지시키면서 60 분에 걸쳐서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 20℃에서 밤새 과립화시켰다. 모든 클로로알콜 중간체가 소비되면, 수성상을 분리시켰다. DCM (150 L) 및 물 (140 L)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후에 상을 분리시켰다. 유기상을 물 (2×30 L)로 세척하였다. (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 (17.2 ㎏, 229 mol) 및 테트라하이드로푸란 (15 L)을 20 분에 걸쳐서 첨가하였다. 증류를 위한 장치를 설치하고, DCM을 테트라하이드로푸란으로 대체시켜 최종 용적을 160 리터로 만들었다. 반응 혼합물을 밤새 환류하도록 놓아두었다. 실온으로 냉각시킨 후에, DCM (150 L)을 첨가하고, 혼합물을 물 (3×30 L)로 세척하였다. 증류를 위해서 장치를 설치하고, 테트라하이드로푸란과 DCM을 아세토니트릴로 대체하여 최종 용적을 84 리터로 만들었다. ααα-트리플루오로톨루엔 (300 L)을 60 분에 걸쳐서 첨가하고, 혼합물을 8 시간에 걸쳐서 5℃로 냉각시키고, 5℃에서 6 시간 동안 과립화시켰다. 생성물을 여과하여 수거하고, ααα-트리플루오로톨루엔 (2×30 L)으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 수율 = 65% (22.7 ㎏), δH (CDCl3, 300 MHz) 1.10 (3H, t), 2.10 (6H, s), 2.7-3.2 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.70 (H, dd), 4.85 (1H, m), 5.90 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.60 (1H, d) ppm. MS m/z 290 (MH+). 중간체 에폭사이드는 다음과 같이 특정화되었다: δH (CDCl3 300 MHz) 2.10 (6H, s), 2.90 (1H, dd), 3.25 (1H, dd), 4.00 (1H, dd), 5.90 (2H, s), 7.20 (1H,d), 7.70 (1H, dd), 8.40 (1H, d) ppm. MS m/z 215 (MH+).
(2S)-2-[{( RS )-2-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-3-일]-2-하이드록시에틸} 프로필아미노 ]프로판-1-올
Figure 112007056970558-pct00011
프로피온알데히드 (5.02 ㎏, 86.4 mol)를 20℃에서 DCM (123 L) 중의 (2S)-2-[{(RS)-2-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-3-일]-2-하이드록시에틸}아미노]프로판-1-올 (22.7 ㎏, 78.6 mol)의 용액에 10 분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 정치시키고, 그 후에 이것을 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 90 분에 걸쳐서 DCM (123 L) 중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (25.8 ㎏, 122 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 탄산칼륨의 수용액 (136 L의 물 중의 36.4 ㎏)으로 켄칭하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 물 (2×23 L)로 세척하였다. 증류를 위한 장치를 설치하고, DCM (190 L)을 증류시켜 제거하여 최종 용적을 45 리터로 만들었다. 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 수율 100% (51.1 ㎏, DCM 중의 50.9% w/w). δH (CDCl3 300 MHz) 0.8-1.0 (6H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.50-3.15 (5H, m), 3.50 (2H, dd), 4.80 (1H, dd), 5.90 (2H, s), 7.20 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.60 (1H, m) ppm. MS m/z 332 (MH+).
(2S)-2-[{( RS )-2-[6- 아미노피리딘 -3-일)-2-하이드록시에틸}(프로필)아미노]프로판-1-올
Figure 112007056970558-pct00012
(2S)-2-[{(R,S)-2-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-3-일]-2-하이드록시에틸}프로필아미노]프로판-1-올 (0.90 ㎏, 2.71 mol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.56 ㎏, 8.05 mol), 에탄올 (5.20 L) 및 물 (0.45 L)을 배합하고, 밤새 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 물 (1.50 L)을 첨가하고, 현탁액을 5℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 진한 HCl (36% w/w, 0.25 L) 및 물 (3.10 L)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. DCM (1.00 L)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 DCM (2×0.40 L)으로 세척한 후에 DCM (1.60 L)과 배합시키고, NaOH 10 N (1.45 L)로 염기성으로 만들었다. 상을 분리시킨 후에, 수성상을 DCM (1.60 L)으로 추출하고, 유기상을 합하여 NaOH 1.4 N (0.70 L), NaOH 0.9 N (0.55 L), 물 (0.50 L), 물 (0.25 L)로 세촉하고, 진공 중에서 농축시켰다. 수율 87% (0.55 ㎏).
(2S)-2-[{(R,s)-2-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-3-일]-2-하이드록시에틸}프로필아미노]프로판-1-올 (51.1 ㎏, DCM 중의 50.9% w/w, 78.5 mol), 하이드 록실아민 하이드로클로라이드 (16.4 ㎏, 236 mol), 중탄산나트륨 (3.30 ㎏, 39.3 mol) 및 에탄올 (136 L)을 배합하였다. 증류를 위한 장치를 설치하고, DCM을 에탄올로 대체시켜 최종 용적을 130 리터로 만들었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 유지시켰다. 반응 혼합물을 환류하도록 가열하고, 환류 하에서 10.5 시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 진공 증류를 위해서 장치를 설치하고, 에탄올을 물로 대체하여 최종 용적을 120 리터로 만들었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 과립화시켰다. 부산물을 여과에 의해서 분리시키고, 물 (13 L)로 세척하였다. 여액을 HCl (22% w/w, 13.2 ㎏)로 산성화시키고, DCM (3×26 L)으로 세척한 후에 DCM (78 L), 물 (39 L)과 배합시키고, NaOH (40% w/w, 38.7 ㎏)로 염기성으로 만들었다. 상을 분리시킨 후에, 수성상을 DCM (52 L)으로 추출하고, 유기상을 합하여 NaOH (4.4% w/w, 14.6 ㎏) 및 물 (2×9 L)로 세척하였다. 수율 93% (196.3 ㎏, DCM 중의 9.5% w/w).
δH (CDCl3, 300 MHz) 0.85 (3H, t), 0.95 (3H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.40-2.80 (4H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.40 (1H, d), 3.45 (1H, d), 4.45 (2H, br), 4.55 (1H, m), 6.50 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.00 (1H, s) ppm. MS m/z 254 (MH+).
5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 (화합물 A) 및 5-[(2S,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 (화합물 B)
Figure 112007056970558-pct00013
DCM (1.0 L) 중의 (2S)-2-[{(2RS)-2-[6-아미노피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸}(프로필)아미노]프로판-1-올 (0.50 ㎏, 1.97 mol)의 용액을 온도를 25℃ 이하로 유지시키면서 진한 황산 (98% w/w) (1.10 L)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 5℃ 내지 10℃ 사이로 냉각시켰다. 물 (2.0 L)을 적가하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 DCM (0.5 L)으로 세척한 다음에, 물 (11.0 L) 중의 NaOH (1.71 ㎏)의 용액에 적가하였다. DCM (1.5 L)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 DCM (0.5 L)으로 추출하고, 유기상을 합하여 물 (0.5 L), 물 (2×0.25 L)로 세척하고, 진공 중에서 농축시켰다. 수율 82% (0.38 ㎏).
DCM 중의 (2S)-2-[{(2RS)-2-[6-아미노피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸}(프로필)아미노]프로판-1-올 (9.04% w/w, 340.6 ㎏, 122 mol)을 30℃ 이하의 온도를 유지시키면서 진한 황산 (98% w/w, 119.4 ㎏, 1217 mol)에 3.5 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 5℃로 냉각시켰다. 물 (145 L)을 30℃ 이하의 온도를 유지시키면서 2 시간에 걸쳐서 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성상에 30℃ 이하의 온도를 유지시키면서 DCM (92 L) 및 수성 암모니아 (35% w/w, 130 ㎏, 2678 mol)를 2 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 상을 분리시킨 후, 수성상을 DCM (31 L)으로 추출하고, 유기상을 합하여 물 (2×16 L)로 세척하였다. 증류를 위한 장치를 설치하고, DCM을 아세톤으로 대체시켜 최종 용적을 120 리터로 만들었다. 수율 92.5% (123.3 ㎏, 아세톤 중의 21.5% w/w).
δH (CDCl3, 300 MHz) 0.85 (3H, 2t), 1.00 (3H×0.45, d, 부분입체이성질체 A), 1.10 (3H×0.55, d, 부분입체이성질체 B), 1.40-1.60 (2H, m), 2.20-2.90 (5H, m), 3.30-3.90 (2H, m), 4.20 (2H, br), 4.20-4.30 (1H, m), 6.50 (1H, m), 7.45 (1H, m), 8.05 (1H, m) ppm. MS m/z 236 (MH+). 부분입체이성질체 A 및 부분입체이성질체 B의 비는 δH 1.00 ppm 및 δH 1.10 ppm 시그날의 비를 측정한 후에 1H-NMR에 의해서 결정한다.
5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디((1S)-10-캄포설포네이트) 일수화물
Figure 112007056970558-pct00014
아세톤 (31.4 L) 중의 5-[(2S,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 및 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 (2.62 ㎏, 11.1 mol)의 용액에 물 (2.29 L) 및 아세톤 (5.24 L) 중의 (1S)-10-캄포설폰산 (5.11 ㎏, 22.0 mol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 15 분 동안 교반하고, 종자 결정을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 과립화하였다. 생성물을 여과에 의해서 수거하고, 아세톤 (2×2.6 L)으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 수율 34% (2.71 ㎏).
아세톤 (343 L) 중의 5-(2S,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 및 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 (143.7 ㎏, 아세톤 중의 21.5% w/w, 131 mol)의 용액에 물 (24 L) 중의 (1S)-10-캄포설폰산 (63.3 ㎏, 256 mol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 15 분 동안 교반하고, 종자 결정을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 과립화시켰다. 생성물을 여과에 의해서 수거하고, 아세톤 (62 L)으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 수율 37.8% (35.6 ㎏).
δH (CDCl3, 300 MHz) 0.7 (6H, s), 0.9 (3H, t), 1.05 (6H, s), 1.2-1.35 (7H, m), 1.5-1.75 (2H, m), 1.8 (2H, d), 1.8-1.9 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.55-2.7 (2H, m), 2.90 (2H, d), 2.95-3.35 (5H, m), 3.65 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.7 (1H, m), 7.0 (1H, d), 7.95 (2H, m), 8.15 (2H, br), 9.8 (2H, br) ppm. MS m/z 236 (MH+).
5-[(2R,5S)-5- 메틸 -4- 프로필모르폴린 -2-일]피리딘-2-아민 디-S- 캄실레이트 일수화물에 대해서 계산된 패턴으로부터의 특징적 PXRD 피크
주요 특징적 피크:
각 2-θ (도) 강도 (%) 각 2-θ (도) 강도 (%)
6.3 27.3 17.6 9.9
10.9 75.9 18.0 15.9
12.3 18.3 18.8 15.4
12.7 10.7 19.3 29.6
14.0 15.0 21.7 13.5
14.4 10.2 21.9 25.9
15.1 100.0 22.4 32.2
16.3 68.8 23.2 35.0
16.4 28.0 23.5 20.4
16.6 22.1 25.6 9.4
17.3 31.6 27.9 8.5
5-[(2R,5S)-5- 메틸 -4- 프로필모르폴린 -2-일]피리딘-2-아민 디-S- 캄실레이트 일수화물에 대한 특징적 PXRD 피크
주요 특징적 피크:
각 2-θ (도) 강도 (%) 각 2-θ (도) 강도 (%)
6.3 90.6 25.6 100.0
10.9 6.1 27.2 15.8
12.7 98.3 28.5 7.6
14.0 23.1 32.3 6.1
15.1 58.4 34.7 9.7
16.3 23.6 38.7 8.8
17.3 12.4 39.7 10.5
19.1 7.1 39.8 6.0
19.8 24.5 41.1 7.1
21.7 5.8 46.9 10.5
23.2 10.2 47.0 6.0

Claims (12)

  1. 하기 화학식의 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물:
    Figure 712009001808499-pct00025
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 구리 K-알파1 X-선 (파장 = 1.54056 Å)을 사용하여 생성된 분말 X-선 회절패턴에서 6.3, 12.7, 15.1, 16.3 및 25.6° 2θ의 특징적 주요 피크를 갖는 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 따르는 화합물을 포함하는, 성기능장애의 치료를 위한 의약.
  8. 제 7 항에 있어서, 성기능장애가 남성 발기부전 또는 여성 성기능장애인 의약.
  9. 제 1 항 또는 제 3 항에 따르는 화합물을 포함하는, 신경정신과적 장애 또는 신경변성 장애의 치료를 위한 의약.
  10. 하기 화학식 X의 화합물을 적합한 용매 중에서 (1S)-10-캄포설폰산과 반응시키는 것을 포함하는, 5-[(2R,5S)-5-메틸-4-프로필모르폴린-2-일]피리딘-2-아민 디-S-캄실레이트 일수화물의 제조 방법:
    [화학식 X]
    Figure 112007056970558-pct00016
  11. 제 10 항에 있어서, 용매가 아세톤과 물의 혼합 용매인 방법.
  12. 삭제
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