MX2007008462A - Nueva forma de sal de un agonista de dopamina. - Google Patents

Nueva forma de sal de un agonista de dopamina.

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Stuart Peter Green
Olivier Alain Lazzari
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Abstract

La presente invencion se refiere a una nueva forma de sal del agonista de dopamina 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il] piridin-2-amina (I) (ver formula (I)): mas particularmente, la presente invencion se refiere a di-(1S)-alcanforsulfonato (di-S -camsilato) de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin -2-amina y a procedimientos para la preparacion de intermedios utilizados en la preparacion de composiciones que contienen esta sal y a los usos de esta sal.

Description

NUEVA FORMA DE SAL DE UN AGONISTA DE DOPAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva forma de sal del agonista de dopamina 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na (I) Mas particularmente, la presente invención se refiere a d?-(1 S)-alcanforsulfonato (di-S-camsilato) de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y a procedimientos para la preparación de intermedios utilizados en la preparación de composiciones que contienen esta sal y a los usos de esta sal ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la memoria de la solicitud de patente internacional WO2004/052372, se ha demostrado que el compuesto de formula (I) es un agonista selectivo de D3, util para el tratamiento y/o la prevención de la disfunción sexual, por ejemplo la disfuncion sexual femenina (FSD), en particular el trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD) y la disfuncion sexual masculina, en particular la disfunción eréctil masculina (MED) La disfuncion sexual masculina, tal como se hace referencia a ella en la presente, pretende incluir trastornos eyaculatopos tales como eyaculacion precoz, anorgasmia (incapacidad de lograr el orgasmo) o trastornos del deseo tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD, falta de ínteres en las relaciones sexuales) La disfuncion sexual femenina, tal como se hace referencia a ella en la presente, pretende incluir el trastorno del deseo sexual hipoactivo, el trastorno de la excitación sexual, trastornos orgasmicos y trastornos de dolor sexual Este compuesto es también util para tratar trastornos neuropsiquiatpcos y trastornos neurodegenerativos La forma de base libre del compuesto 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na tiene un bajo punto de fusión y es además delicuescente Estas propiedades hacen que el compuesto sea una opción indeseable para inclusión en una formulación farmacéutica Cabe destacar que se ha descubierto que el monohidrato de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na tiene la ventaja de poseer las propiedades requeridas para poder ser formulado como un producto farmacéutico A saber, no es delicuescente, tiene un alto punto de fusión, no es higroscópico y tiene forma cristalina.
A su vez, el monohidrato de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na posee las siguientes propiedades ventajosas que lo hacen incluso más compatible con las condiciones empleadas en la fabricación a escala comercial de un fármaco, a saber No se deshidrata después de 3,5 horas bajo condiciones de 0% humedad relativa (HR) a 30°C Típicamente, se esperaría que un hidrato farmacéutico se deshidratara dentro de algunas horas de exposición a 0% HR Además, tras calentar una muestra de monohidrato de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na en un flujo de 0% HR, el evento de deshidratación se observó a 85°C Ésta es una temperatura mucho más alta que la se esperaría normalmente para una sal hidratada Dicha estabilidad cinética es conveniente para permitir que el compuesto pueda molerse exitosamente antes de la formulación Muchos hidratos no son estables a las condiciones ásperas del secamiento al vacío requerido en el aislamiento de un fármaco No obstante, el monohidrato de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na sería estable en dicho procedimiento ya que, tras la exposición a presión parcial reducida a 40°C, el hidrato permanece bajo hasta 10mbar SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto la presente invención se refiere a una nueva forma de sal del agonista de dopamina 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na (I) más particularmente, la presente invención se refiere a d?-(1S)-alcanforsulfonato (di-S-camsilato) de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y a procedimientos para la preparación de intermedios utilizados en la preparación de composiciones que contienen esta sal y a los usos de esta sal BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 Análisis gravimétpco isotérmico de monohidrato de di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na a 40, 45, 80 y 85°C El material se mantuvo a una temperatura seleccionada con un flujo de nitrógeno de 0% HR La sal de di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na se deshidrata a 85°C, 0%HR Muchos hidratos se perderían a 30°C/0%HR, en donde A = peso B = tiempo inicial Figura 2 Sorción de agua de monohidrato de di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na) a 30°C La sorción a 90%HR es 0,316% (p/p) de peso seco Este valor se refiere a agua no ligada y se suma a aquel implicado en la red cristalina, en donde C = contenido de agua D = humedad (% HR).
Figura 3 Comparación de la sorción de agua del monohidrato de di S-camsilato de 5- [(2R,5S)-5-metil-4-prop¡lmorfol¡n-2-il]piridin-2-amina con la base libre, di-D-tartrato y sal de hidrobromuro a 30°C.
Figura 4 Patrón de PXRD simulado para monohidrato de di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met¡l-4-propilmorfol¡n-2-il]p¡ridin-2-amína, en donde: F = escala 2-teta Figura 5 Patrón de PXRD real para monohídrato de di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propílmorfolin-2-il]pirídin-2-amina.
Figura 6 Termograma de DSC para monohidrato de di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina, en donde: T = temperatura G = flujo de calor.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende las siguientes modalidades: a) di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina: b) El compuesto de acuerdo con a) en la forma de un monohidrato c) El compuesto de acuerdo con b) que tiene picos principales característicos en su patrón de difracción de rayos X de polvo de 6,3, 12,7, 15,1 , 16,3 y 25,6 grados 2T d) El compuesto de acuerdo con a), b) o c) que tiene un exceso enantiomérico de por lo menos 80% e) El compuesto de acuerdo con d) que tiene un exceso enantiomépco de por lo menos 95% f) Una composición farmacéutica que comprende di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable g) Una composición farmacéutica de acuerdo con f), en la que el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na es en la forma de un monohidrato h) Un procedimiento para la preparación de monohidrato de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X) con ácido (1 S)-10-alcanforsulfón?co en un disolvente adecuado i) Un procedimiento de acuerdo con h) en el que el disolvente es acetona/agua j) Un procedimiento de acuerdo con i) en el que la cantidad de agua utilizada está en el intervalo de 0,7L a 1 L de agua por kg de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na k) Un procedimiento de acuerdo con i), en el que la cantidad de agua utilizada está en el intervalo de 0,8L a 0,9L de agua por kg de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na I) Un compuesto de fórmula (Vil) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables El compuesto de la invención puede existir, dependiendo de las condiciones atmosféricas (temperatura y humedad), en formas no solvatadas y solvatadas El término 'solvato' se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua Por consiguiente, la presente invención adicionalmente comprende los solvatos farmacéuticamente aceptables de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na y monohidrato de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es aquel que define hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados de metal-ión - véase Pol morphism in Pharmaceutical Solids de K R Morris (Ed H G Bnttain, Marcel Dekker, 1995) Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua se aislan del contacto directo entre sí interviniendo las moléculas orgánicas En hidratos de canal, las moléculas de agua yacen en canales reticulados en los que están próximas a otras moléculas de agua En los hidratos coordinados de metal-ión, las moléculas de agua están ligadas al ion metálico Cuando el disolvente o el agua están firmemente ligados, el complejo tendrá una estequiometpa bien definida independiente de la humedad No obstante, cuando el disolvente o el agua están apenas ligados, como en los solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma.
También dentro del alcance de la invención se encuentran complejos de componentes múltiples (además de sales y solvatos) en los que el fármaco y por lo menos un otro componente está presente en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión de fármaco-hospedante) y co-cristales. Estos últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están ligados entre sí a través de interacciones no covalentes, pero que podrían además ser un complejo de molécula neutra con una sal. Los co-cristales se pueden preparar por cristalización por fusión, por recristalización a partir de disolventes o moliendo físicamente los componentes juntos - véase Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para un análisis general de complejos de componentes múltiples, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (Agosto 1975).
La invención también incluye todos los polimorfismos y hábitos cristalinos de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina y monohidrato de di-S-camsilato 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina.
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina y su monohidrato, en los que uno o más átomos se reemplazan con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en el compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150,170 y 180, y azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de tejido de sustrato y/o fármaco Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono -14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en función de su facilidad de incorporación y medios de detección La sustitución con isótopos más pesados tales como deuteno, es decir 2H, puede producir determinadas ventajas terapéuticas provocadas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida m vivo o menores requerimientos de dosis y, en consecuencia se puede preferir en algunas circunstancias La sustitución con isótopos de emisión de positrones, como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser util en los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación de los receptores del sustrato Los compuestos marcados isotópicamente de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l- 4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na en general se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en el experimental adjunto, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, p ej , D20, d6-acetona, d6-DMSO El monohidrato de di-S-camsilato 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-amina se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema Aquellos con experiencia en la técnica pueden conocer otros métodos sintéticos que pueden, de igual modo, ponerse en práctica Esquema 1 Se deja reaccionar 2-am?no-5-bromop?r?d?na con (i) 2,5-hexand?ona y ácido p-toluensulfónico, bajo condiciones Dean-Stark en un disolvente adecuado (tal como heptano), para producir la bromo-pipdina protegida (II) La bromo-pipdina (II) se trata luego con (n) n-butil litio en un disolvente adecuado (tal como éter butí co terciario metílico) a temperatura reducida Se añade luego una disolución de amida (III) para producir la cloro cetona (IV) Esta cetona se convierte luego en epóxido (V) por (ni) reducción con un agente reductor adecuado (tal como borohidruro de sodio), en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano), seguido de tratamiento con una base adecuada (tal como hidróxido de sodio) El epóxido (V) se somete a (iv) ataque nucleófilo con (S)-(+)-2-am?no-1 -propanol (VI) en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano) a temperatura elevada para producir amina (Vil) La amina (Vil) se convierte luego en el compuesto (Vlll) por (v) alquilación reductiva con propionaldehído en presencia de un agente reductor adecuado (tal como tpacetoxiborohidruro de sodio) El compuesto (Vlll) se convierte en el compuesto (IX) por (vi) desprotección con hidroxilamma en un disolvente adecuado (tal como etanol), a temperatura elevada El compuesto (X) se genera por (vn) cic zación del compuesto (IX) bajo condiciones acidas Finalmente, se genera monohidrato de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na (XI) por (vm) reacción del compuesto (X) con ácido (1S)-10-alcanforsulfonico en un disolvente adecuado (tal como acetona/agua), seguida de cristalización de la sal El d?-S-cams?lato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables tienen utilidad como un agonista selectivo de D3 en el tratamiento de patologías Por consiguiente, en una primera modalidad adicional, la presente invención provee el uso de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en medicina El di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser particularmente adecuados para tratar la disfunción sexual femenina, la disfunción eréctil masculina, dolor, neurodegeneración, depresión y trastornos psiquiátricos Por consiguiente, en una segunda modalidad adicional, la presente invención provee el uso de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la disfunción sexual, las enfermedades adecuadas incluyen disfunción sexual femenina (FSD), en particular el trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD) y disfunción eréctil masculina (MED) La disfunción sexual masculina, tal como se hace referencia a ella en la presente, tiene como fin incluir trastornos eyaculatopos tales como eyaculación precoz, anorgasmia (incapacidad de lograr el orgasmo) o trastornos del deseo tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD, falta de interés en las relaciones sexuales) La disfunción sexual femenina, tal como se hace referencia a ella en la presente, incluye el trastorno del deseo sexual hipoactivo, el trastorno de la excitación sexual, trastornos orgásmicos y trastornos de dolor sexual En una tercera modalidad adicional, la presente invención provee el uso de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para tratar la disfunción eréctil masculina En una cuarta modalidad adicional, la presente invención provee el uso de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para tratar la disfunción sexual femenina, en particular el trastorno de la excitación sexual y el trastorno del deseo sexual hipoactivo La sal de la presente invención también puede tener utilidad en el tratamiento del dolor, particularmente, aunque sin limitarse a ello, el dolor nociceptivo crónico El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante destinado a advertir sobre un peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del entorno exterior El sistema funciona a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y es activado por estímulos nocivos vía mecanismos de transducción periféricos (véase Millan, 1999, Prog Neurobiol , 57, 1 -164 para un análisis) Estas fibras sensoriales se conocen como nocirreceptores y son axones de diámetro característicamente pequeño con bajas velocidades de conducción Los nocirreceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección topográficamente organizada a la médula espinal, la ubicación del estímulo. Los nocírreceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptivas de las que existen dos tipos principales: las fibras A-delta (mielinadas) y las fibras C (no mielinadas). La actividad generada por el aporte del nocirreceptor se transfiere, después un procesamiento complejo en el asta dorsal, ya sea directamente o vía los núcleos de transmisión del tronco encefálico, al tálamo ventrobasal y luego a la corteza, en donde se genera la sensación de dolor.
El dolor en general se puede clasificar como agudo o crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y es breve (usualmente desaparece a las doce semanas o antes). Usualmente se asocia con una causa específica tal como una lesión específica y a menudo es intenso. Es la clase de dolor que puede aparecer después de lesiones específicas provocadas por una cirugía, trabajos odontológicos, un esguince o una distensión muscular. El dolor agudo por lo general no provoca ninguna respuesta psicológica persistente. En cambio, el dolor crónico es un dolor a largo plazo, típicamente persiste por más de tres meses y conduce a problemas psicológicos y emocionales importantes. Los ejemplos comunes de dolor crónico son el dolor neuropático (p. ej., neuropatía diabética dolorosa, neuralgia post-herpética), síndrome del túnel carpiano, dorsalgia, cefalea, dolor de cáncer, dolor artrítico y dolor crónico post-quirúrgico.
Cuando ocurre una lesión sustancial al tejido corporal, a través de una enfermedad o un traumatismo, se alteran las características de activación del nocirreceptor y hay sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente en donde terminan los nocirreceptores. Estos efectos conducen a una mayor sensación de dolor. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles para promover comportamientos protectores que pueden permitir mejores procesos de reparación. La expectativa normal sería que la sensibilidad vuelva a normalizarse una vez que la lesión haya sanado. No obstante, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad sobrevive al proceso de cura y a menudo se debe a la lesión en el sistema nervioso. Esta lesión produce anormalidades en las fibras de los nervios sensoriales asociadas con la inadaptación y la actividad aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768) El dolor clínico está presente cuando un malestar y una sensibilidad anormal caracterizan los síntomas del paciente Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar distintos síntomas de dolor Dichos síntomas incluyen 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, punzante o con sensación de ardor, 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia), y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer et al , 1994, Textbook of Pain, 13-44) Si bien los pacientes que padecen distintas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por lo tanto, pueden requerir estrategias de tratamiento diferentes El dolor también puede dividirse entonces en una cantidad de subtipos diferentes de acuerdo con una patofisiología diferente, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático El dolor nociceptivo es inducido por una lesión o por estímulos intensos con el potencial de causar una lesión Los aferentes del dolor son activados mediante la transduccion de estímulos por parte de los nocirreceptores en el sitio de la lesión y activan las neuronas de la médula espinal al nivel de su terminación Esto se transmite luego por las vías medulares hacia el cerebro, en donde se percibe el dolor (Meyer et al , 1994, Textbook of Pain, 13-44) La activación de los nocirreceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes Las fibras A-delta mielinadas se transmiten rápidamente y son las responsables de sensaciones intensas y punzantes, mientras que las fibras C no mielmadas se transmiten a una velocidad inferior y provocan dolor sordo o fijo y continuo El dolor nociceptivo moderado a intenso es una característica prominente del dolor por traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/distensiones musculares, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post-operatono (dolor que sigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor post-traumático, cólico renal, dolor de cáncer y dorsalgia El dolor de cáncer puede ser un dolor crónico, tal como el dolor asociado con un tumor (p ej , dolor oseo, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con una terapia para el cáncer (p ej , síndrome post-quimioterapia, síndrome de dolor post-quirúrgico o síndrome post-radiación) El dolor de cáncer puede ocurrir también en respuesta a la quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia La dorsalgia puede deberse a hernias o roturas de discos intervertebrales o a anormalidades de las carillas articulares lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o al ligamento longitudinal posterior La dorsalgia se puede resolver en forma natural pero en algunos pacientes, en los que persiste por más de 12 semanas, se torna una afección crónica que puede ser particularmente debilitante El dolor neuropático actualmente se define como dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso El daño nervioso puede ser causado por traumatismos y enfermedades, y por lo tanto la expresión 'dolor neuropático' abarca muchos trastornos con etiologías diversas Éstos incluyen, aunque sin limitarse a ello, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dorsalgia, neuropatía de cáncer, neuropatía de VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor post-apoplejía central y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión en la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia vitamínica El dolor neuropático es patológico, ya que no tiene una función protectora, por lo general está presente después de que la causa original se ha disipado y comúnmente dura años, lo que disminuye significativamente la calidad de vida del paciente (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964) Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp , 6, S141 -S147, Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964) Incluyen dolor espontaneo, que puede ser continuo, y dolor paroxismal o anormal evocado, como hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo) El proceso inflamatorio es una sene compleja de eventos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a una lesión tisular o a la presencia de sustancias extrañas, lo que produce tumefacción y dolor (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56) El dolor artrítico es el dolor inflamatorio mas común La enfermedad reumatoidea es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoidea es una causa común de discapacidad La etiología exacta de la artritis reumatoidea se desconoce, pero las hipótesis corrientes sugieren que pueden ser importantes tanto los factores genéticos como los microbiológicos (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pam, 397-407) Se ha estimado que prácticamente 16 millones de americanos padecen artrosis sintomática o enfermedad articular degenerativa, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años de edad, y se espera que esta cifra ascienda a 40 millones a medida que envejece la población, convirtiendo a éste en un problema de salud publica de enorme magnitud (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother , 36, 679-686, McCarthy et al , 1994, Textbook of Pain, 387-395) La mayoría de los pacientes con artrosis buscan atención médica por el dolor asociado La artritis tiene un impacto significativo en la función psicosocial y física, y se sabe qe es la causa principal de discapacidad en la vejez La espondilitis anquilosante es también una enfermedad reumática que provoca artritis de la columna vertebral y de las articulaciones sacroilíacas Varia de episodios intermitentes de dorsalgia que ocurren a lo largo de la vida hasta una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, las articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, que incluye dolor asociado con la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) El dolor visceral es dolor asociado con las visceras que abarcan los órganos de la cavidad abdominal Estos órganos incluyen los órganos sexuales, el bazo y parte del sistema digestivo El dolor asociado con las visceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo Los trastornos gastrointestinales (Gl) comúnmente detectados que causan dolor incluyen el trastorno intestinal funcional (FBD) y la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) Estos trastornos gastrointestinales incluyen una amplia gama de patologías que actualmente se controlan solo moderadamente, incluyendo, con respecto al trastorno intestinal funcional, reflujo gastro-esofágico, dispepsia, síndrome de intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS), y con respecto al síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, las cuales producen todas regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen dolor asociado con dismenorrea, cistitis y pancreatitis, y dolor pélvico.
Se ha de observar que algunos tipos de dolor tienen etiologías múltiples y, por lo tanto, se pueden clasificar en más de un área, p. ej., la dorsalgia y el dolor de cáncer tienen tanto componentes nociceptivos como neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen: dolor provocado por trastornos músculo-esqueléticos que incluyen mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoideas), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogénesis, polimiositis y piomiositis; dolor cardíaco y vascular, incluyendo dolor provocado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma e isquemia músculo-esquelética; dolor de cabeza, como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea histamínica, cefalea tipo tensión, cefalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares; y dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
Por consiguiente, en una quinta modalidad adicional preferida, la presente invención puede proveer también el uso de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-¡l]piridin-2-amina y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor. Asimismo, la presente invención puede proveer también el uso de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor nociceptivo crónico.
En una sexta modalidad adicional preferida, la presente invención puede proveer también el uso de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina y sus polimorfismos y solvatos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para tratar trastornos neuropsiquiátpcos o trastornos neurodegenerativos, los cuadros adecuados pueden incluir hipertensión, neurodegeneración, trastornos psiquiátricos, depresión (p ej , depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres estériles, depresión importante, depresión inducida por abuso de menores, depresión posparto y síndrome del anciano malhumorado), trastornos de episodios aislados o recurrentes de depresión importante, trastornos distimicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, adelgazamiento, insomnio, despertar en horas muy tempranas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica, trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico, trastorno de la conducta, trastorno de perturbación del comportamiento, tpcotilomanía, cleptomanía, trastorno de hiperactividad con falta de atención (ADHD), alteraciones del comportamiento asociadas con un retraso mental, trastorno autístico, trastorno de personalidad fronteriza, trastorno de la personalidad evitativo, trastornos de la ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada, labilidad emocional, llanto patológico, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delusorios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delusiones o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos anímicos psicóticos tales como trastorno depresivo grave, trastornos anímicos asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con el trastorno bipolar, trastornos anímicos asociados con esquizofrenia, trastornos de la alimentación (p ej , anorexia nerviosa y buhmia nerviosa), obesidad, trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discmesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido-acinético, trastornos de movimiento extra-piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno inducido por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discmesia tardía inducida por neurolépticos y temblores posturales inducidos por medicación, dependencias químicas y adicciones (p ej , dependencias o adicciones al alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepmas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como una adicción al juego, y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica, síndrome de las piernas inquietas, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, apoplejías, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandesa, angiopatía amiloide cerebral, delirio, demencia, deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento (ARCD) y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, demencias mixtas de origen vascular y degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, demencia de infartos múltiples, demencia alcohólica u otras demencias asociadas con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismos cerebrales, demencia asociada con la enfermedad de Huntmgton, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia relacionada con el VIH o el sida, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo de Lewy difuso, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP), traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, enfermedades desmielinantes del sistema nervioso, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, discinesia asociada con la terapia agonista de dopamma, retraso mental, trastornos de aprendizaje que incluyen el trastorno de la lectura, trastorno de la matemática o un trastorno de la expresión escrita, deterioro cognitivo relacionado con la vejez, trastornos amnésicos, parkinsonismo inducido por neurolepticos, discmesias tardías y trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, trastornos endocrinos (p ej , hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tubo digestivo (que implican cambios en la movilidad y secreción), cefalea histamínica, migraña, dolor, hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada con trastornos vasculares), trastorno del sueño (cataplexia) y choque En otra modalidad, la presente invención incluye además los usos anteriormente mencionados en los que el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na es en la forma de un monohidrato La actividad del receptor de dopamina D3 se puede determinar usando los métodos descritos en la publicación internacional WO 2004/052372, que se incorpora a la presente por referencia Usando este ensayo, el monohidrato de di-S-camsilato de 5-[(2RS,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na tiene una potencia funcional en el receptor de D3 expresada como un EC50, de 21 nM y 476 veces la selectividad para D3, en comparación con D2 La selectividad se calcula como el valor EC50 de D2 dividido por el valor EC50 de D3 Los ensayos adecuados para determinar la utilidad de los compuestos de la invención en distintos cuadros de dolor se describen a continuación Dolor neuropático La actividad de un compuesto en el tratamiento de dolor neuropático se puede medir de acuerdo con el siguiente protocolo de prueba Animales se albergan ratas macho Sprague Dawley en grupos Se mantiene a todos los animales bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (luces encendidas a 07h OOmm) con acceso libre a alimento y agua Todos los experimentos fueron realizados por un observador ciego a los tratamientos y de acuerdo con la Home Office Animáis (Scientific Procedures) Act 1986 [Ley de Animales de 1986 de la Oficina Central (Procedimientos Científicos)].
Modelo de rata de dolor neuropático por lesión por constricción crónica (CCI) La CCI del nervio ciático se llevó a cabo tal como lo describieron previamente Bennett y Xie (Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain:33:87-107, 1988). Se anestesiaron los animales con una mezcla de 2% isofluorano/02. Se rasuró el muslo posterior derecho y se le pasó un hisopo con 1 % yodo. Los animales se transfirieron luego a una manta homeotérmica durante el período del procedimiento y se mantuvo la anestesia durante la cirugía vía un cono nasal. Se cortó la piel a lo largo de la línea del fémur. El nervio ciático común se expuso en el medio del muslo por disección roma a través del bíceps crural. Se liberaron aproximadamente 7 mm de nervio proximal a la trifurcación ciática, insertando fórceps debajo del nervio, y se levantó suavemente el nervio hacia afuera del muslo. Se efectuó una sutura debajo del nervio usando fórceps y se ató en un nudo simple hasta que se sintió una leve resistencia y luego se hizo un doble nudo. El procedimiento se repitió hasta que se ataron 4 ligaduras (seda 4-0) de modo flojo alrededor del nervio con un espacio de aprox 1 mm. La incisión se cerró en capas y la herida se trató con antibióticos tópicos.
Neuropatía diabética inducida por estreptozocina (STZ) en la rata Se indujo la diabetes mediante una única inyección intraperitoneal de estreptozotocina (50mg/kg) recién disuelta en disolución salina estéril al 0,9%. La inyección de estreptozotocina induce una alodinia mecánica reproducible dentro de 3 semanas, que dura por lo menos 7 semanas (Chen SR and Pan HL. Hypersensitivity of Spinothalamic Tract Neurons Associated With Diabetic Neuropathic Pain in Rats. J Neurophysiol 87: 2726-2733, 2002).
Evaluación de alodinia estática y dinámica Alodinia estática Los animales se habituaron a jaulas de prueba con fondo de alambre antes de la evaluación de la alodinia. Se evaluó la alodinia estática por aplicación de filamentos von Frey (Stoelting, Wood Dale, Illinois, EE UU ) en orden de fuerza ascendente (0,6, 1 , 1 ,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 gramos) a la superficie plantar de las patas posteriores Cada filamento von Frey se aplicó a la pata durante un máximo de 6 segundos, o hasta que ocurrió una respuesta de retraimiento Una vez que se establecía una respuesta de retraimiento a un filamento von Frey, se volvía a probar la pata, comenzando con el filamento debajo de aquel que producía el retraimiento, y posteriormente con el resto de los filamentos en secuencia de fuerza descendente hasta que no ocurría ningún otro retraimiento La fuerza más alta de 26g levantó la pata como también produjo una respuesta, por lo tanto se representa como el valor límite A cada animal se le probaron de este modo ambas patas posteriores La cantidad más baja de fuerza requerida para producir una respuesta se registro como un umbral de retraimiento de pata (PWT) en gramos La alodinia estática se definió como presente si los animales respondían a un estímulo de 4g o menos, que es inocuo en ratas (Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain are they signalled by distinct ppmary sensory neurones? Pa?n,1999,83 303-11 ) Alodinia dinámica Se evaluó la alodinia dinámica frotando levemente la superficie plantar de la pata posterior con un capullo de algodón Para evitar registrar la actividad motora general, se tomó la precaución de realizar este procedimiento en ratas totalmente habituadas no activas Se llevaron a cabo por lo menos dos mediciones en cada punto de tiempo, cuya media representó la latencia de retraimiento de la pata (PWL) Si no se exhibía ninguna reacción dentro de los 15 segundos, se concluía el procedimiento y los animales se asignaban a este tiempo de retraimiento Una respuesta de retraimiento de dolor a menudo estaba a acompañada por retroceso o lamedura repetidos de la pata La alodinia dinámica se consideró presente si los animales respondían al estímulo del algodón dentro de los 8 seg de comenzar a frotarlo (Field et al, 1999) Dolor nociceptivo La actividad de un compuesto en el tratamiento del dolor nociceptivo se puede medir de acuerdo con los siguientes procedimientos de prueba Placa caliente Procedimiento experimental se dispusieron ratas macho Sprague Dawley en una placa caliente (Ugo Basile, Italia) mantenida a 55 ± 5°C Se mide el tiempo entre la disposición del animal sobre la placa caliente y la aparición de lameduras de la pata posterior o delantera, temblores o saltos de la superficie Se efectúan las mediciones básales y los animales se vuelven a evaluar tras la administración del fármaco El tiempo límite para latencias de placa caliente se fija en 20 segundos para prevenir daño al tejido Ovapohisterectomía (OVX) Procedimiento experimental se disponen ratas hembra Sprague Dawley en una cámara anestésica y se anestesian con una mezcla 2% isofluorano / 02 Durante la cirugía, la anestesia se mantiene mediante un cono nasal Se efectúa la OVX vía una incisión en la línea media (2cm de longitud) en la línea alba, mientras el animal se encuentra sobre una manta de calor Los ligamentos de los ovarios y el cuello uterino se ligan con seda 5-0, usando una técnica de pinzamiento simple Luego se extirpan los ovarios y el útero La pared abdominal se cierra usando 4 suturas simples ininterrumpidas y la piel se cierra usando 4 grapas para heridas Inmediatamente después de la cirugía, los animales se disponen en cámaras de Plexiglass individuales Una vez que el animal se ha recuperado de la anestesia, se registran las posturas corporales abdominales cada 30 minutos en distintos puntos de tiempo Las posturas calificadas son la posición gibada, contracción del músculo del abdomen asociada con movimientos ascendentes de la extremidad posterior, elongación del cuerpo y aplastamiento del bajo abdomen contra el piso Cada uno de estos comportamientos se califica como una postura Brennan Procedimiento experimental se disponen ratas macho Sprague Dawley en una cámara anestésica y se anestesian con una mezcla de 2% isofluorano / 02 Durante la cirugía, la anestesia se mantiene mediante un cono nasal El aspecto plantar de la pata posterior derecha se lava con 50% etanol Se efectúa una incisión longitudinal de 1 cm con una hoja número 1 1 a través de la piel y la fascia del aspecto plantar del piel, comenzando a 0,5 cm del borde proximal del talón y extendiendo hacia los dedos del pie El músculo plantaps se eleva usando fórceps y se realiza una incisión longitudinal, el origen del músculo y la inserción permanecen intactos Después de la hemostasis con presión moderada, se cierra la piel con dos suturas simples de seda trenzada Modelo de artrosis inducida por mono-vodoacetato (MÍA) Se anestesian ratas macho Sprague-Dawley de 6 semanas de vida (SD, Japan SLC o Charles River Japan) con pentobarbital Se rasura el sitio de inyección y se lava con 70% etanol Se inyectan 25 µl de disolución MÍA o disolución salina en la articulación de la rodilla derecha, usando una aguja 29G 7, 14, 19 y 20 días después de la inyección de MÍA, se adiestra a las ratas para medir la carga de peso (WB) sin su tensión 21 días después de la inyección de MÍA, se mide la WB en dos de cada pata posterior y el déficit de WB se calcula como en 10,2 Se define el valor del déficit WB como "pre-valor " Se dispone el grupo experimental en forma pareja en consideración del pre-valor y el pre pre-valor Después de la administración de los compuestos de prueba o vehículo, se mide la WB en dos de cada pata posterior Modelo de dolor de cáncer Estos experimentos utilizaron ratones C3H/HeN macho adultos (Nihon SLC, Shizuoka, Japón) Se alojaron los ratones de acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health) en un vivario mantenido a 22 °C con un ciclo de luz-oscuridad que alternaba cada 12 horas, y se les suministró alimento y agua a voluntad Se ha descrito el protocolo de inyección de sarcoma utilizado Después de la inducción de anestesia general con una inhalación de isofluran (2%), se realizó una incisión superficial en la piel subyacente a la rótula, usando una tijera Mora El ligamento rotuliano se cortó luego, exponiendo el cóndilo del fémur distal Se insertó una aguja de gauge 30 al nivel de la incisura intercondílea y en el canal medular para crear una vía central inicial Después de crearla, se utilizó una aguja de gauge 29 para efectuar la vía final hacia el hueso Se efectuó luego una depresión de 0,5 mm usando una fresa dental semicircular en un aplicador dental neumático a alta velocidad, que servía como retención mecánica para el tapón de resina dental Se inyectaron luego 20 µl de medio esencial mínimo (Sigma, inyección de control) o 20 µl de medio que contenía células de sarcoma osteolítico 1 x105 2472 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, inyección de sarcoma) usando una aguja de gauge 29 y una jeringa de 25 ce Para evitar el derrame de células fuera del hueso, se cerró el sitio de inyección con resina dental, seguido de irrigación copiosa con agua filtrada El cierre de la herida se logró usando grapas para heridas (Becton Dickinson, San José, California) Se quitaron las grapas para heridas en el día 5 a fin de la interferencia con la prueba de comportamiento Evaluación de alodinia estática y dinámica Alodinia estática Procedimiento tal como el anteriormente descrito para dolor neuropático Alodinia dinámica Procedimiento tal como el anteriormente descrito para dolor neuropático Retraimiento de pata con calor radiante Procedimiento experimental el retraimiento de la pata térmica se evalúa usando la prueba plantar en rata (Ugo Basile, Italia), siguiendo un método modificado de Hargreaves et al , 1988 Se habitúan las ratas al aparato que consiste en tres cajas Perspex individuales en una mesa de vidrio elevada Se ubica una fuente de calor radiante móvil debajo de la mesa, se enfoca hacia la pata posterior y se registran las latencias de retraimiento de la pata (PWL) Hay un valor límite automático de 22,5 s para prevenir daño a los tejidos Las PWL se toman 2-3 veces para ambas patas posteriores de cada animal, cuya media representa valores iniciales para las patas derecha e izquierda El aparato se calibra para obtener una PWL de aproximadamente 10 s Soporte de peso Procedimiento experimental se examinan los animales para hipersensibilidad en la prueba de soporte de peso, usando un "medidor de incapacitancia" (Linton Instruments, Diss, Norfolk, Reino Unido) Las ratas se posicionaron con las extremidades delanteras hacia arriba en una pendiente Perspex y se midió la distribución de peso de la extremidad posterior vía transductores de fuerza debajo de cada una de las patas posteriores Cada animal se dispone en el aparato y se observa la carga de peso ejercida por las patas posteriores La diferencia en el soporte de peso se calcula restando la pata ípsilateral (lesionada) de la pata contralateral (normal) y esto constituye los datos en bruto Dolor inflamatorio La actividad del compuesto en el tratamiento del dolor inflamatorio se puede medir de acuerdo con el siguiente protocolo de prueba Deficiencias en la carga de peso inducida por CFA en ratas Se dejan en ayunas durante toda la noche ratas SD macho de 7 semanas de vida Se inyecta CFA (300 µg de Mycobacterium Tuberculosis H37 RA (Difco Laboratories) en 100 µL de parafina líquida (Wako)) en la planta del pie de la pata derecha posterior de la rata Dos días después de la administración de CFA, se miden los cambios en la distribución de peso de la pata posterior entre las extremidades izquierda (ípsilateral) y derecha (contralateral) como un índice de dolor, usando el medidor de mcapacitancia Linton (Linton Instrumentation, Reino Unido) El compuesto de prueba suspendido en 0,1 % MC (Wako) se administra en forma oral en un volumen de 1 mL por 100 g de peso corporal Se dispone a cada animal en el aparato y se mide la carga de peso ejercida por las patas posteriores antes, 1 , 2 y 4 horas después de la administración del fármaco Hiperalqesia mecánica inducida por carragenina en ratas Se dejan en ayunas durante toda la noche ratas SD macho de 4 semanas de vida La hiperalgesia se induce por inyección intraplantar de Lambda-carragenma (0,1 ml de 1 % p/p disolución salina, Zushikagaku) El compuesto de prueba (1 ml de 0,1 % met?lcelulosa/100g de peso corporal) se administra en forma oral después de 5,5 horas de la inyección de carragenina Se mide el umbral de retraimiento de la pata (gramo) por analgesímetro (Ugo Basile) después de 3,5, 4,5, 6,5 y 7,5 horas de la inyección de carragenma (Randall L O & Selitto I J , Arch Int Pharmacodyn 111 , 409-419, 1957) Hiperalgesia térmica inducida por carraaenma (CITH) en la rata Se evaluó la hiperalgesia térmica usando la prueba plantar en la rata (Ugo Basile, Comedo, Italia), de acuerdo con un método modificado de Hargreaves et al (1988) En síntesis, se habituaron las ratas al aparato que consistía en tres cajas Perspex individuales sobre una mesa de vidrio Se colocó una fuente de calor radiante móvil debajo de la mesa y se enfocó hacia la pata deseada Se registraron las latencias de retraimiento de la pata (PWL) tres veces para ambas patas posteriores de cada animal, cuya media representó el valor inicial para las patas posteriores izquierda y derecha Se calibró el aparato para obtener una PWL de aproximadamente 10 s en ratas no sometidas previamente a experimentación Para prevenir daño a los tejidos de la zona plantar, se observó un tiempo límite de 22,5 segundos Se inyectó lambda carragenina en forma mtraplantar (100 µl, 20 mg/ml) a la pata posterior derecha y se tomaron registros básales de PWT 2 h después de la administración Dolor visceral La actividad de un compuesto en el tratamiento de dolor visceral se puede medir de acuerdo con los siguientes protocolos de prueba Existen varios modelos para determinar si un compuesto es eficaz para tratar trastornos de las visceras Estos modelos incluyen un modelo LPS (Eutamene H eí al, J Pharmacol Exp Ther 2000 295 (1 ) 162-7), un modelo TNBS (Diop L et al, Gastroenterology 1999, 116, 4(2) A986), un modelo IBD (Clemett D, Markham A, Drugs 2000 Abr, 59(4) 929-56), un modelo de dolor pancreático (Isla AM, Hosp Med 2000 Jun; 61 (6):386-9) y un modelo de dolor no digestivo visceral (Boucher M et al, J Urol 2000 Jul;164(1 ):203-8).
Alodinia visceral crónica inducida por TNBS en ratas En este modelo experimental de distensión colónica en ratas despiertas, la inyección previa de ácido trinitrobencensulfónico (TNBS) en el colon proximal redujo el umbral de dolor visceral.
Materiales y métodos: Se utilizan ratas Sprague-Dawley macho. Se alojan 3 animales por jaula en un entorno regulado (20 ± 1 °C, 50 ± 5% humedad, con luz de 8:00 am a 8:00 pm). En el día 0, bajo anestesia (cetamina 80 mg/kg i.p.; acepromazina 12 mg/kg i.p.), la inyección de TNBS (50 mg/kg en etanol 30%), o disolución salina (1 ,5 ml/kg) para ratas de control se lleva a cabo en la pared del colon proximal (1 cm del ciego). Después de la cirugía, los animales se alojan individualmente en jaulas de polipropileno y se mantienen en un entorno regulado (20 ± 1 °C, 50 + 5% humedad, con luz de 8:00 a.m. a 8:00 p.m.) durante 7 días. En el día 7 después de la administración de TNBS, se inserta un balón (5-6 cm de longitud) por el ano, y se mantiene en esa posición (la punta del balón a 5 cm del ano) adhiriendo el catéter a la base del extremo. La administración oral del compuesto de prueba se lleva a cabo 1 h antes del ciclo de distensión colónica: el balón se infla progresivamente por etapas de 5 mm Hg (0,667 kPa), de 0 a 75 mm Hg, durando cada etapa de inflación 30 s. Cada ciclo de distensión colónica es controlado por un baróstato convencional. El umbral (mm Hg) corresponde a la presión que produjo la primera contracción abdominal, y el ciclo de distensión luego continúa. El umbral colónico se determina después del desempeño de cuatro ciclos de distensión en el mismo animal.
Hipersensibilidad rectal inducida por LPS en ratas Se ha demostrado que la inyección ¡ntraperitoneal de lipo-polisacárido bacteriano (LPS) induce la hiperalgesia rectal en ratas despiertas.
Materiales y métodos los animales se preparan quirúrgicamente para electromiografía se anestesian las ratas por inyección intrapeptoneal de acepromazina (0,6 mg/kg) y cetamina (120 mg/kg) Se implantan tres grupos de tres electrodos en la musculatura oblicua abdominal externa, justo superior al ligamento inguinal Se exteriorizan los electrodos en la parte inferior del cuello y se protegen con un tubo de vidrio unido a la piel Los animales se alojan individualmente en jaulas de polipropileno y se mantienen en un ambiente de temperatura controlada (21 °C) Se proveen alimento (miniesferas UAR, Epinay, Francia) y agua a voluntad Los registros electromiográficos comienzan cinco días después de la cirugía La actividad eléctrica de los músculos abdominales estriados se registra con una máquina de electroencefalografía (Mini Vlll Alvar, París, Francia) usando una constante de tiempo breve (0,03 s) para eliminar las señales de baja frecuencia (< 3 Hz) y una velocidad de papel de 3,6 cm/mm Se registran los incrementos de impulsos como un índice de contracciones abdominales Procedimiento de distensión las ratas se disponen en túneles plásticos (6 cm diámetro x 25 cm de largo), en donde no se pueden mover, escapar ni girar, con el fin de evitar el daño al balón Se acostumbra a los animales a este procedimiento durante cuatro días antes de la distensión rectal con el fin de minimizar las reacciones de tensión durante los experimentos El balón utilizado para la distensión es un catéter de embolectomía arterial (Fogarty, Edwards Laboratories Inc ) La distensión rectal se lleva a cabo por inserción del balón (2 mm de diámetro x 2 cm de largo) en el recto, a 1 cm del ano, y se fija un catéter en la base del extremo Se infla progresivamente con agua tibia por etapas de 0,4 ml, de 0 a 1 ,2 ml, durando cada etapa de inflación 5 min Para detectar un posible derrame, el volumen de agua introducida en el balón se vigila por eliminación completa con una jeringa al final del período de distensión El compuesto de la invención se puede administrar solo o en combinación con uno o más de otros fármacos En general, se administrará como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables El término 'excipiente' se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el compuesto de la invención. La opción de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de administración.
Los agentes activos auxiliares adecuados que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen: 1 ) Prostaglandinas naturales o sintéticas o sus esteres. Las prostaglandinas adecuadas para uso en la presente incluyen compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E^ prostaglandina E2, 13, 14 - dihidroprostaglandina E1 ? prostaglandina E2, eprostinol, prostaglandinas naturales sintéticas y semisintéticas y sus derivados, incluyendo aquellos descritos en la publicación internacional WO-00033825 y/o en US 6.037346 expedida el 14 de marzo de 2000, todas incorporadas a la presente por referencia, PGE0, PGE,, PGA^ PGBL PGFÍ a, 19-hidroxi-PGA!, 19-hidroxi-PGBL PGE2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi-PGB2, PGE3a, carboprost trometamina dinoprost, trometamina, dinoprostona, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostuna, tiaprost y moxisilato; 2) compuestos antagonistas del receptor adrenérgico a también conocidos como adrenorreceptores a o receptores a o bloqueantes a. Los compuestos adecuados para uso en la presente incluyen: los bloqueantes del receptor adrenérgico a tal como se describe en la solicitud PCT WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998, cuyas descripciones relacionadas con los receptores adrenérgicos a se incorporan a la presente por referencia e incluyen el receptor adrenérgico a-i o bloqueantes del receptor adrenérgico a2 selectivos y bloqueantes del receptor adrenérgico no selectivos, los bloqueantes del receptor adrenérgico a-i adecuados incluyen: fentolamina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosin, indoramin, naftopidil, tamsulosin, dapiprazol, fenoxibenzamina, idazoxan, efaraxan, yohimbina, rauwolfa alcaloides, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591 , doxazosin, terazosin, abanoquil y prazosin; los bloqueantes del bloqueante a2 de la publicación US 6.037.346 [14 de marzo de 2000] dibenamina, tolazolina, trimazosin y dibenamina; receptores adrenérgicos a tal como se describe en las patentes estadounidenses: 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007; 3.527.761 ; 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009, 4 252 721 y 2 599 000, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia, los bloqueantes del receptor adrenérgico a2 incluyen clonidina, papaverina, hidrocloruro de papaverina, opcionalmente en presencia de un agente capotónico tal como pirxamina, 3) compuestos donantes de NO (agonistas de NO) Los compuestos donantes de NO adecuados para uso en la presente incluyen nitratos orgánicos, como mono di o tp-nitratos o esteres de nitrato orgánico incluyendo tpnitrato de gliceplo (también conocido como nitroglicerina), 5-monon?trato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaentntol, tetranitrato de eptptilo, nitroprúsido sódico (SNP), 3-mols?dom?na de morfohnosidnonimina, S-nitroso- N-acetil penicihlamina (SNAP) S-nitroso-N-glutatión (SNO-GLU), N-hidroxi - L-arginina, amilnitrato, linsidomina, clorhidrato de hnsidomina, (SIN-1 ) S-nitroso - N-cisteína, diazenio d?olatos,(NONOatos), 1 ,5-pentanod?n?trato, L-argineno, ginseng, zizphi fructus, molsidomina, Re - 2047, derivados de maxisi to anitrosilado tales como NMI-678-11 y NMI-937 tal como se describe en la solicitud PCT publicada WO 0012075, 4) abridores o moduladores del canal de potasio Los abridores/moduladores del canal de potasio adecuados para uso en la presente incluyen nicorandil, cromokahm, levcromakahm, lemakahm, pinacidil, c azóxido, minoxidil, capbdotoxina, glibupda, 4-am?n? pipdina, BaCI2, 5) agentes vasodilatadores Los agentes vasodilatadores adecuados para uso en la presente incluyen nimodepina, pmacidil, ciclandelato, isoxsuppna, cloroprumazina, Rec 15/2739, trazodona, 6) agonistas de tromboxano A2, 7) agentes activos del SNC, 8) alcaloides ergot, los alcaloides ergot adecuados se describen en la patente estadounidense 6 037 346 expedida el 14 de marzo de 2000 e incluyen acetergamma, brazergolma, bromergunda, cianergolma, delorgotplo, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotplo, lisergida, mesulergma, metergolina, metergotamina, nicergohna, pergolida, propisergida, protergupda y tergupda, 9) compuestos que modulan la acción de factores natriuréticos, en particular el factor natpurético atpal (también conocido como péptido natpurético atpal), factores natriuréticos del tipo B y C tales como inhibidores o endopeptidasa neutra, 10) compuestos que inhiben la enzima convertidora de angiotensina tales como enapril, e inhibidores combinados de la enzima convertidora de angiotensina y endopeptidasa neutra, tales como omapatrilat. 11 ) antagonistas del receptor de angiotensina tales como losartan; 12) sustratos para NO-sintasa, tales como L-arginina; 13) agonistas del calcio tales como amlodipina; 14) antagonistas de receptores e inhibidores de endotelina o enzima convertidora de endotelina; 15) agentes reductores del colesterol tales como estatinas (p. ej., atorvastatina/ marca Lipitor) y fibratos; 16) agentes antiplaquetarios y antitrombóticos, p. ej., tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros inhibidores de trombina, heparina, inhibidores del factor activador de tromboplastina; 17) agentes sensibilizadores de insulina tales como rezulin y agentes hipoglucémicos tales como glipizida; 18) inhibidores de acetilcolinesterasa tales como donezipil; 19) agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos; 20) moduladores del receptor de estrógenos y/o agonistas de estrógenos y/o antagonistas de estrógenos, preferentemente raloxifeno o lasofoxifeno, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fen¡l]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuya preparación se detalla en la publicación internacional WO 96/21656; 21 ) un inhibidor de PDE, más particularmente un inhibidor de PDE 2, 3, 4, 5, 7 u 8, preferentemente inhibidor de PDE2 o PDE5 y más preferentemente un inhibidor de PDE5 (véase a continuación), preferentemente teniendo dichos inhibidores un IC50 contra la enzima respectiva inferior a 100nM (con la salvedad de que los inhibidores de PDE 3 y 4 se administren únicamente en forma tópica o por inyección en el pene); 22) proteína intestinal vasoactiva (VIP), miméticos de VIP, análogo de VIP, más particularmente mediados por uno o más de los subtipos de receptores de VIP VPAC1 , VPAC o PACAP (péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria), uno o más de un agonista del receptor de VIP o un análogo de VIP (p. ej., Ro-125-1553) o un fragmento de VIP, uno o más de un antagonista del receptor adrenérgico a con combinación de VIP (p ej , Invicorp, Aviptadil), 23) un agonista o modulador del receptor de melanocortina (particularmente del subtipo MC3 o MC4) o mejorador de melanocortina, tal como melanotan II, PT-14, PT-141 o los compuestos reivindicados en las publicaciones internacionales WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401 , WO-00058361 , WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358, 24) un agonista, antagonista o modulador del receptor de serotonina, más particularmente agonistas, antagonistas o moduladores para receptores 5HT1A (incluyendo VML 670), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y/o 5HT6, incluyendo aquellos descritos en las publicaciones internacionales WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993, 25) un agente de reemplazo de testosterona (incluyendo deshidroandrostendiona), testosterona (Tostrelle), dihidrotestosterona o un implante de testosterona, 26) estrógeno, estrógeno y medroxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona (MPA) (es decir, como una combinación), o estrógeno y el agente para reemplazo de hormonas metil testosterona (p ej , HRT especialmente Premapn, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestpl, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolone), 27) un modulador de transportadores para noradrena na, dopamina y/o serotonma, tales como bupropión, GW-320659, 28) un agonista y/o modulador del receptor pupnérgico, 29) un antagonista del receptor de neurocinina (NK), incluyendo aquellos descritos en la publicación internacional WO-09964008, 30) un agonista, antagonista o modulador del receptor de opioides, preferentemente agonistas para el receptor ORL-1 , 31 ) un agonista, antagonista o modulador para receptores de oxitocina, preferentemente un agonista o modulador selectivo de oxitocma, 32) moduladores de receptores canabinoides, 33) un inhibidor de SEP (SEPi), por ejemplo un SEPi que tiene un IC50 inferior a 100 nM, más preferentemente inferior a 50 nM Preferentemente, los inhibidores de SEP de acuerdo con la presente invención tienen una selectividad 30 veces mayor, más preferentemente 50 veces mayor para SEP que la endopeptidasa neutra NEP EC 3 4 24 1 1 y la enzima convertidora de angiotensina (ECA) Preferentemente, el SEPi también tiene una selectividad 100 veces mayor que la enzima convertidora de endotelma (ECE), 34) un antagonista o modulador para el receptor de NPY (particularmente los subtipos Y1 y Y5), 35) un antagonista o modulador de globulina que se une a la hormona sexual que inhibe la unión de estrógenos y /o andrógenos, 36) un inhibidor de argmasa II, 37) un agonista, antagonista o modulador para receptores de vasopresina, preferentemente selectivos para el receptor de V1a, 38) un inhibidor de PDE5 Los inhibidores de PDE5 adecuados incluyen 5-[2-etox?-5-(4-met?l-1-p?peraz?n?lsulfon?l)fen?l]-1-met?l-3-n-prop?l-1 ,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona (sildenafil), particularmente sildenafil citrato, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexah?dro-2-met?l-6-(3,4-met?lend?ox?fen?l)-p?raz?no[2',1 ' 6,1]p?pdo[3,4-b]?ndol-1 ,4-d?ona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etox?-5-(4-et?l-p?peraz?n-1-?l-1 -sulfon?l)-fen?l]-5-met?l-7-prop?l-3H-?m?dazo[5,1-f][1 ,2,4]tpaz?n-4-ona (vardenafil), 5-(5-Acet?l-2-butox?-3-p?r?d?n?l)-3-et?l-2-(1-et?l-3-azet?d?n?l)-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona, 5-(5-Acet?l-2-propox?-3-p?r?d?n?l)-3-et?l-2-(1-?soprop?l-3-azet?d?n?l)-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona, -[2-etox?-5-(4-et?lp?peraz?n-1 -?lsulfon?l)p?r?d?n-3-?l]-3-et?l-2-[2-metox?et?l]-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metox?benc?l)am?no]-2-[(2S)-2-(h?drox?met?l)p?rrol?d?n-1 -?l]-N-(p?r?m?d?n-2-?lmet?l)p?r?m?d?na-5-carboxam?da (TA-1790), 3-(1-met?l-7-oxo-3-prop?l-6,7-d?h?dro-1 H-p?razolo[4,3-d]p?pm?d?n-5-?l)-N-[2-(1-met?lp?rrol?d?n-2-?l)et?l]-4-propoxibencensulfonamida (DA 8159) y sus sales farmacéuticamente aceptables 39) Un agonista selectivo del receptor de dopamma D4 tal como 2-[(4-p?pd?n-2-?lp?peraz?n-1 -?l)met?l]-1 H-bencimidazol (ABT724), 40) uno o mas inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI) tales como dapoxetina, paroxetina, 3-[(d?met?lam?no)met?l]-4-[4-(met?lsulfan?l)fenox?]bencensulfonam?da (Ejemplo 28, WO 0172687), 3-[(d?met?lam?no)met?l]-4-[3-met?l-4-(met?lsulfan?l)fenox?] bencensulfonamida (Ejemplo 12, WO 0218333), N-met?l-N-({3-[3-met?l-4-(met?lsulfan?l)fenox?]-4-p?r?d?n?l}met?l)am?na (Ejemplo 38, solicitud PCT no PCT/IB02/01032), 41 ) uno o más inhibidores de NEP, preferentemente en los que dicho NEP es EC 3 4 24 11 y más preferentemente en los que dicho inhibidor de NEP es un inhibidor selectivo para EC 3 4 24 11 , más preferentemente un inhibidor de NEP selectivo para EC 3 4 24 11 , que tiene un IC50 inferior a 100nM (p ej , ompatplat, sampatnlat) Los compuestos inhibidores de NEP adecuados se describen en la publicación EP-A-1097719, los valores IC50 contra NEP y ACE se pueden determinar usando los métodos descritos en la solicitud de patente publicada EP1097719-A1 , párrafos
[0368] a
[0376], 42) agonistas del receptor de melanocortina (p ej , Melanotan II y PT141 ) y agonistas selectivos de MC3 y MC4 (p ej , THIQ) 43) inhibidores del transporte de monoamina, como Noradrenalina (norepinefpna), inhibidores de reabsorción (NRI), incluyendo NRI selectivos tales como reboxetina, ya sea en su forma racémica (R,R/S,S) o forma enantiomérica ópticamente pura (S,S), por ejemplo (S,S)-reboxet?na) Por referencia cruzada de la presente con los compuestos contenidos en las patentes y solicitudes de patentes que se pueden utilizar de acuerdo con la invención, se entiende los compuestos terapéuticamente activos definidos en las reivindicaciones (en particular en la reivindicación 1 ) y en los ejemplos específicos (los cuales se incorporan todos a la presente por referencia) Las patentes y solicitudes de patentes a las que se hizo referencia previamente se incorporan adicionalmente a la presente por referencia Si se administra una combinación de agentes activos, se puede administrar simultanea, separada o secuencialmente Las composiciones farmacéuticas adecuadas para liberación del compuesto de la presente invención y los métodos para su preparación serán obvios para la persona con experiencia en la técnica Dichas composiciones y métodos para su preparación se pueden hallar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995), que se incorpora a la presente por referencia.
El compuesto de la invención se puede administrar en forma oral. La administración oral puede implicar deglución, de modo que el compuesto ingrese al tubo digestivo, y/o administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto ingresa al torrente circulatorio directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi o nano-particulados, líquidos, matrices semisólidas o sólidas, o polvos; pastillas (incluyendo las rellenas con líquido); gomas de mascar; geles; formas de dosificación con dispersión rápida; películas; óvulos; pulverizaciones; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras (elaboradas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por reconstitución de un sólido, por ejemplo a partir de un sachet.
El compuesto de la invención también se puede usar en formas de dosificación de disolución rápida o desintegración rápida, tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, de Liang y Chen (2001 ), que se incorpora a la presente por referencia.
Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede conformar entre 0,5% en peso y 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 1 % en peso y 60% en peso de la forma de dosificación Además del fármaco, los comprimidos en general contienen un desintegrante Los ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón de sodio, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcpstalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pre-gelatinizado y alginato sódico En general, el desintegrante comprenderá entre 1 % en peso y 25% en peso, preferentemente entre 5% en peso y 20% en peso de la forma de dosificación Los aglutinantes en general se emplean para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimidos Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcpstalina, gelatina, azucares, polietilenglicol, gomas sintéticas y naturales, polivmilpirrohdona, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa Los comprimidos pueden también contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por atomización, anhidro y similares), mamtol, xihtol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcpstalina, almidón y fosfato de calcio dibasico dihidratado Opcionalmente, los comprimidos pueden también comprender agentes activos de superficie, tales como lauplsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco Cuando están presentes, los agentes activos de superficie pueden comprender entre 0,2% en peso y 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre 0,2 % en peso y 1 % en peso del comprimido Los comprimidos en general también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, esteapl fumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con laupl sulfato de sodio Los lubricantes en general comprenden entre 0,25% en peso y 10% en peso, preferentemente entre 0,5 % en peso y 3% en peso del comprimido Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporíferos, conservantes y agentes que enmascaran el gusto Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de desintegrante y entre aproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o por rodillo para formar comprimidos Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas se pueden granular en húmedo, en seco o por fusión, congelar por fusión o extruirse antes de formar los comprimidos La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta, puede incluso encapsularse La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms Tablets, Vol 1 , de H Lieberman y L Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980), que se incorpora a la presente por referencia Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de película delgada solubles en agua o expansibles en agua típicamente dóciles que se pueden disolver rápidamente o adherir a las mucosas y típicamente comprenden un compuesto de la invención, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsionante, un agente modificador de viscosidad y un disolvente Algunos componentes de la formulación pueden desempeñar más de una función El compuesto de la invención puede ser soluble o msoluble en agua Un compuesto soluble en agua típicamente comprende entre 0,5% en peso y 80% en peso, más típicamente entre 20% en peso y 50% en peso de solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Alternativamente, el compuesto de la invención puede ser en la forma de esferas multiparticuladas.
El polímero formador de película se puede seleccionar entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, saporíferos y mejoradores del gusto, conservantes, agentes estimulantes salivales, agentes de enfriamiento, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, ingredientes para carga, agentes anti-espuma, tensioactivos y agentes que enmascaran el gusto.
Las películas de acuerdo con la invención típicamente se preparan por secado evaporativo de películas delgadas acuosas recubiertas con un soporte desprendible o papel. Esto se puede efectuar en un túnel o estufa de secado, típicamente un secador-recubridor combinado, o por liofilización o vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación prolongada, lenta, por pulsos, controlada, direccionada y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente estadounidense No. 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se hallan en Pharmaceutical Technology On-line. 25(2), 1-14, de Verma et al (2001 ), que se incorpora a la presente por referencia. El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada se describe en la publicación WO 00/35298, que se incorpora a la presente por referencia El compuesto de la invención también se puede administrar directamente al torrente circulatorio, al músculo o a un órgano interno Los medios adecuados para administración parenteral incluyen administración intravenosa, intra-artepal, intrapeptoneal, intratecal, intraventpcular, mtrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión Las formulaciones parenterales son típicamente disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferentemente hasta un pH entre 3 y 9) pero, en algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una disolución estéril no acuosa o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril libre de pirógeno La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede lograr fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por el experto en la técnica La solubilidad del compuesto de la invención utilizada en la preparación de disoluciones parenterales se puede aumentar por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes mejoradores de solubilidad Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación prolongada, lenta, por pulsos, controlada, direccionada y programada Por lo tanto, el compuesto de la invención se puede formular como una suspensión o como un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para administración de absorción lenta implantado que provee liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y semi-sólidos y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas con fármaco.
El compuesto de la invención también se puede administrar en forma tópica, (intra)dérmica o transdérmica a la piel o mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, ungüentos, polvos, apositos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden emplear liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar mejoradores de penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (Octubre 1999), que se incorpora a la presente por referencia.
Otros medios de administración tópica incluyen liberación por electroporación, ¡ontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (p. ej.,. Powderject™, Bioject™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación prolongada, lenta, por pulsos, controlada, direccionada y programada.
El compuesto de la invención también se puede administrar en forma intranasal o por inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, como una pulverización en aerosol a partir de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que use electrohidrodinamia para producir un vapor fino), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsante adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina.
El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una disolución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención, que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender el activo, un propulsante o propulsantes como disolvente y un tensioactivo opcional, como sorbitan trioleato, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación en polvo seco o suspensión, el fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para administración por inhalación (típicamente inferior a 5 micrómetros). Esto se puede lograr por un método de trituración apropiado, como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho fluido, procesamiento fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por aspersión.
Se pueden formular cápsulas (elaboradas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador a fin de contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como N-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma del monohidrato, preferentemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una disolución de formulación adecuada para uso en un atomizador que utiliza electrohidrodinamia para producir un vapor fino puede contener entre 1 µg y 20mg del compuesto de la invención por operación y el volumen de operación puede variar entre 1 µl y 100µl. Una formulación típica puede comprender el compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio Los disolventes alternativos que se pueden utilizar en lugar de propilenglicol incluyen ghcerol y polietilenglicol Los saporíferos adecuados, como metanol y levomentol, o edulcorantes, como sacarina o sacarina sódica, se pueden añadir a esas formulaciones de la invención que tienen como fin el uso para administración inhalada/intranasal Las formulaciones para administración mhalada/intranasal se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA Las formulaciones para liberación modificada incluyen liberación prolongada, lenta, por pulsos, controlada, direccionada y programada En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la dosis unitaria se determina mediante una válvula que suministra una cantidad dosificada Las unidades de acuerdo con la invención típicamente se administran en una dosis medida o "bocanada" que contiene el compuesto de la invención El compuesto de la invención se puede administrar en forma rectal o vaginal, por ejemplo en la forma de un supositorio, óvulo o enema La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden emplear vanas alternativas como apropiadas Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación prolongada, lenta por pulsos, controlada, direccionada y programada El compuesto de la invención también se puede administrar directamente al ojo o la oreja, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o disolución micronizada en disolución salina isotónica estéril con ajuste de pH Otras formulaciones adecuadas par administración ocular y aural incluyen ungüentos, geles, implantes biodegradables (p ej , esponjas con gel absorbible, colágeno) e implantes no biodegradables (p ej , silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas Un polímero tal como ácido poliacphco entrecruzado, alcohol de pohvinilo, acido hialuronico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropohsacápdo, por ejemplo, goma gelano, se pueden incorporar junto con un conservante, como cloruro de benzalconio Dichas formulaciones también se pueden administrar por lontoforesis Las formulaciones para administración ocular/aural se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación prolongada, lenta, por pulsos, controlada, direccionada o programada El compuesto de la invención se puede combinar con entidades macromoleculares solubles, como ciclodextpna y sus derivados adecuados o polímeros que contienen pohetilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, índice de disolución, enmascaramiento del gusto, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración ya mencionados Los complejos de farmaco-ciclodextpna, por ejemplo, en general se encuentran útiles para la mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración Se pueden utilizar tanto los complejos de inclusión como los de no inclusión Como una alternativa a la complejización directa con el fármaco, la ciclodextpna se puede utilizar como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante Las más comunmente utilizadas para estos fines son las alfa, beta y gamma-ciclodextpnas, cuyos ejemplos se pueden hallar en las solicitudes de patentes internacionales Nos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148, que se incorporan a la presente por referencia Si resulta conveniente administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el proposito de tratar una enfermedad o cuadro en particular, esta dentro del alcance de la invención que dos o más composiciones farmacéuticas, por lo menos una de las cuales contiene el compuesto de la invención, puedan convenientemente combinarse en la forma de un estuche adecuado para co-admmistración de las composiciones Por lo tanto, el estuche de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene el compuesto de la invención, y medios para retener separadamente dichas composiciones, como un envase, frasco dividido o paquete de aluminio dividido Un ejemplo de dicho estuche es el envase alveolado familiar utilizado para envasar comprimidos, cápsulas y similares El estuche de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos o para titular las composiciones separadas unas de otras Para ayudar al cumplimiento terapéutico, el estuche típicamente comprende instrucciones para administración, y se puede proveer con la llamada ayuda memoria Experimental Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) La Calorimetría de Exploración Diferencial se llevó a cabo usando un Perkm Elmer Diamond DSC en recipientes de aluminio con orificios y tapas Se calentaron aproximadamente 3 mg de las muestras a 20°C por minuto durante un intervalo de 30 a 250°C con purga de gas nitrógeno Análisis Termogravimétpco (TGA) fabricado por TA Instruments, modelo 2950 Se mantuvieron aproximadamente 8 mg de la muestra a temperatura de análisis en un recipiente abierto con flujo de nitrógeno a 0%HR durante un mínimo de 30 min Los resultados representan la estabilidad cinética del hidrato durante el período de tiempo durante el cual se expuso la muestra Sorción de Vapor Dinámica (DVS) Analizador de sorción automático, Modelo DVS- 1 Fabricado por Surface Measurements Systems Ltd, Reino Unido Se expone un sólido (10-20mg) a un entorno de humedad relativa controlada (%HR) y se registra el cambio de peso durante el transcurso de tiempo La humedad se escalonó de 0 a 90 hasta 0%HR en intervalos de 15%HR Se necesita lograr un índice de sorcion de 0,0005%/m?n en cada humedad, antes de la exposición a la humedad siguiente en el método Cuando una muestra es delicuescente, no siempre se logra la sorción de equilibrio Difracción de Rayos X de Polvo (PXRD) Los patrones PXRD se obtuvieron usando un difractómetro de rayos X de polvo Bruker-AXS Ltd D5000 equipado con un cambiador de muestra automático, un goniómetro theta-theta, hendiduras de divergencia de haz automático, un monocromador secundario y un contador de centelleos La muestra se analizó como una capa de polvo en un montaje de espécimen de oblea de silicio El espécimen se rotó mientras se irradiaba con rayos x K-alfa! de cobre (longitud de onda = 1 5406 Angstroms) con el tubo de rayos X funcionando a 40 kV/40 mA Los análisis se llevaron a cabo con el goniómetro funcionando en modo continuo, regulado para un recuento de 5 segundos por etapa de 0,02° para un intervalo dos theta de 2o a 55° Los picos obtenidos para el monohidrato de di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na se alinearon contra aquellos del patrón calculado a partir de la estructura cristalina simple Los ángulos 2-theta y sus intensidades relativas para el patrón de polvo simulado se calcularon a partir de la estructura cristalina simple, usando el módulo de "Difracción de Polvo Reflex" de Accelrys Materials Studio™ [versión 2 2] Los parámetros de simulación correspondientes en cada caso fueron Longitud de onda = 1 ,540562 A (Cu Ka) Factor de polarización = 0,5 Perfil seudo-Voigt (U = 0,01 , V = -0,001 , W = 0,002) Como ha de apreciar la persona experimentada, las intensidades relativas de los distintos picos dentro de las Tablas expuestas a continuación pueden variar debido a una cantidad de factores tales como, por ejemplo, los efectos de orientación de los cristales en el haz de rayos X o de la pureza del material que se esté analizando o del grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones del pico pueden también desplazarse para variaciones en la altura de la muestra pero las posiciones del pico permanecerán sustancialmente como se define en las Tablas.
La persona con experiencia apreciará también que las mediciones que usan una longitud de onda diferente producirán desplazamientos diferentes de acuerdo con la ecuación Bragg - n? = 2d sin ?.
Dichos patrones PXRD adicionales generados por el uso de longitudes de onda alternativas se consideran representaciones alternativas de los patrones PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención y, como tales, se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto de la invención se puede sintetizar de acuerdo con los procedimientos expuestos a continuación. Cuando las preparaciones se llevan a cabo en escalas diferentes, se exponen los métodos adecuados para llevar a cabo las síntesis tanto de gran escala como de escala más pequeña. Se emplean las siguientes abreviaturas y definiciones: TBME éter butílico terciario metílico DCM Diclorometano IPA Alcohol isopropílico miz pico de espectro de masas HCl Ácido clorhídrico NaOH Hidróxido de sodio MS espectro de masas M Multiplete Q Cuartete S Singlete T Triplete Br Ancho Kg Kilogramos L Litro G gramos CDCI3 cloroformo deuterizado ppm Partes por millón Los espectros de RMN se obtuvieron usando un espectrómetro Varían Inova de 300 MHz, disolviendo la muestra en un disolvente apropiado.
Los espectros de masas se obtuvieron usando un sistema de LC-MS que consiste en un sistema HPLC Thermo-Finnigan Surveyor en combinación con un espectrómetro de masas de trampa iónica Thermo Finnigan LCQ. 5-Bromo-2-(2,5-d?met?lp?rrol-1-?l)p?r?d?na Se disolvieron 2-am?no-5-bromop?r?d?na (6,0 kg, 34,7 mol), 2,5-hexand?ona (4,35 kg, 38,2 mol) y ácido p-toluensulfónico (12 g) en heptano (36 L) y se sometió a reflujo bajo condiciones Dean Stark durante toda la noche El equipo se reguló para destilación y se eliminó el heptano (18 L) por destilación La mezcla se enfrió hasta 20°C durante 60 minutos Se añadieron gérmenes de cristal y la mezcla se granuló a 20°C durante 2 horas y luego a 5°C durante toda la noche El producto se recogió por filtración, se lavó con heptano (2x6 L) y se secó a 45°C al vacío durante la noche Rendimiento = 80% (7,0 kg) dH (CDCI3 300MHz) 2,20 (6H, s), 5,95 (2H, s), 7,15 (1 H, d), 7,95 (1 H, d), 8,70 (1 H, s) ppm MS m/z 253 (MH+, isótopo Br) 2-Cloro-1 -f6-(2,5-d?met?lp?rrol-1 -?l)p?r?d?n-3-?l1etanona Se enfrió una disolución de 5-bromo-2-(2,5-d?met?lp?rrol-1-?l)p?r?d?na (1 ,00 kg 3,98 mol) en TBME (7,5 L) a -70°C Se añadió n-butil litio (2,5N en hexano, 1 ,73 L, 4,32 mol) gota a gota durante 1 hora, manteniendo la temperatura entre -74°C y -69°C La mezcla se agitó luego a una temperatura entre -74°C y -69°C durante otros 15 minutos Se añadió luego gota a gota una disolución de 2-cloro-N-metox?-N-met?lacetam?da (0,65 kg, 4,72 mol) en TBME (3,0 L) durante 100 minutos, manteniendo la temperatura entre -73°C y -67°C La mezcla resultante se agitó luego a temperatura entre -73 y -67°C durante otros 100 minutos Se añadió luego HCl 2N (5,0 L) gota a gota durante 45 minutos, permitiendo que la temperatura se eleve entre -70°C y 17°C durante la adición Se añadieron TBME (4,0 L) y agua (2,0 L) a la suspensión resultante y la mezcla se agitó antes de dejar que se separaran las fases La capa orgánica se lavó con agua (2,0 L) y NaHC03 acuoso (0,13 kg en 2,0 L de agua) y agua (2,0 L) antes de concentrarse in vacuo Se añadió IPA (1 ,50 L) al residuo y la mezcla se calentó hasta reflujo La mezcla se dejó luego enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, antes de enfriarse hasta 8-12°C durante 1 hora El producto se recogió por filtración, se lavó con IPA (2x0,1 L) y se secó a 45°C al vacío durante toda la noche Rendimiento 78,8% (0,78 kg), dH (CDCI3, 300 MHz) 2,20 (6H, s), 4,70 (2H, s), 5,95 (2H, s), 7,35 (1 H, d), 8,40 (1 H, dd), 9,15 (1 H, d) ppm MS m/z 249 (MH+) 2-(2,5-D?met?lp?rrol-1-?l)-5-ox?ran?lp?r?d?na " Se añadió agua (1 ,08 kg) gota a gota a una suspensión de borohidruro de sodio (0,17 kg, 4,36 mol) en 1 ,4-d?oxano (6,49 L), a 16°C, y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente Se añadió una disolución de 2-cloro-1-[6-(2,5-d?met?lp?rrol-1-?l)p?pd?n-3-?l]etanona (1 ,08 kg, 4,35 mol) en tetrahidrofurano (2,16 L) durante 1 hora y la disolución resultante se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente Cuando se había consumido todo el 2-cloro-1-[6-(2,5-d?met?lp?rrol-1-?l)p?r?d?n-3-?l]etanona, la mezcla de reacción se enfrió hasta 19°C y se trató con HCl concentrado (36% p/p) (1 ,08 L) durante 40 minutos La mezcla se enfrió hasta 11 °C y se añadió NaOH (32% p/p) (1 ,64 L) durante 45 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C La mezcla se dejó luego granular a temperatura ambiente durante toda la noche Cuando se había consumido todo el intermedio de cloroalcohol, se añadieron DCM (5,0 L) y agua (5,0 L) y la mezcla se agitó antes de dejar que se separaran las fases La fase acuosa se extrajo con DCM (2,50 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x1 ,0 L) y se concentraron in vacuo Rendimiento 98% (0,92 kg) dH (CDCI3, 300 MHz) 2,10 (6H, s), 2,90 (1 H, dd), 3,25 (1 H, dd), 4,00 (1 H, dd), 5,90 (2H, s), 7,20 (1 H, d), 7,70 (1 H, dd), 8,40 (1 H, d) ppm MS m/z 215(MH+) (2S)-2-r((RS)-2-[6-(2.5-d?met?l-1 H-p?rrol-1-?np?r?d?n-3-?ll-2-h?drox?et?l) prop?lam?nopropan-1 -ol Se calentó una mezcla de 2-(2,5-d?met?lp?rrol-1-?l)-5-ox?ran?lp?r?d?na (0,65 kg, 3,04 mol), (S)-(+)-2-am?no-1 -propanol (0,30 kg, 3,95 mol) en tolueno (6,50 L) a reflujo durante toda la noche La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron DCM (6,5 L) y agua (1 ,30 L), y se permitió que se separaran las fases Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,96 kg, 4,56 mol) a la capa orgánica, seguido de propionaldehído (0,48 L, 6,68 mol) y ácido acético glaciar (0,17 L, 3,04 mol) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de enfriar rápidamente con agua (1 ,20 L) y una disolución acuosa de carbonato de potasio (1 ,00 kg en 3,23 kg de agua) y se permitió que se separaran las fases La fase acuosa se extrajo con DCM (1 ,20 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (0,60 L), agua (0,30 L) y se concentró in vacuo Rendimiento 89% (0,89 kg, el material se aisló en aproximadamente 70% de pureza) dH (CDCI3, 300 MHz) 0,8-1 ,0 (6H, m), 1 ,50-1 ,70 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,50-3,15 (5H, m), 3,50 (2H, dd), 4,80 (1 H, dd), 5,90 (2H, s), 7,20 (1 H, m), 7,80-7,90 (1 H, m), 8,60 (1 H, m) ppm MS m/z 332 (MH+) El intermedio de amina se caracterizó como dH (CDCI3, 300 MHz) 1 ,10 (3H, t), 2,10 (6H, s), 2,7-3,2 (3H, m), 3,45 (1 H, m), 3,70 (H, dd), 4,85 (1 H, m), 5,90 (2H, s), 7,20 (1 H, d), 7,90 (1 H, dd), 8,60 (1 H, d) ppm MS m/z 290 (MH+) (2S)-2-f (RS)-2-[6-(2 5-d?met?l-1 H-p?rrol-1 -?l)p?pd?n-3-?ll-2-h?drox?et?l am?nolpropan-1 -ol Se añadió agua (15,0 L) a una suspensión de borohidruro de sodio (4,11 kg, 109 mol) en tetrahidrofurano (140 L), a 15°C, y la disolución resultante se agitó a 15°C Se añadió una disolución de 2-cloro-1-[6-(2,5-d?met?lp?rrol-1-?l)p?r?d?n-3-?l]etanona (30,0 kg, 120,6 mol) en tetrahidrofurano (100 L) y agua (15 L) durante 40 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C La disolución resultante se agitó durante 60 minutos a 15°C Cuando se había consumido todo el 2-cloro-1-[6-(2,5-d?met?lp?rrol-1-?l)p?r?d?n-3-?l]etanona, la mezcla de reacción se trató con HCl concentrado (27% p/p, 47 kg) durante 80 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C La mezcla se enfrió hasta 15°C y se añadió NaOH (34% p/p, 79 kg) durante 60 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C La mezcla se granuló luego a 20°C durante toda la noche Cuando se había consumido todo el intermedio de cloroalcohol, se separó la fase acuosa Se añadieron DCM (150 L) y agua (140 L) y la mezcla se agitó antes de dejar que se separaran las fases La fase orgánica se lavó con agua (2x30 L) Se añadieron (S)-(+)-2-am?no-1-propanol (17,2 kg, 229 mol) y tetrahidrofurano (15 L) durante 20 minutos El equipo se reguló para destilación y se reemplazó DCM con tetrahidrofurano para obtener un volumen final de 160 litros La mezcla de reacción se dejó a reflujo durante toda la noche Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió DCM (150 L) y la mezcla se lavó con agua (3x30 L) El equipo se reguló para destilación y se reemplazaron el tetrahidrofurano y el DCM con acetonitplo para producir un volumen final de 84 litros Se añadió aaa-tnfluorotolueno (300 L) durante 60 minutos, la mezcla se enfrió hasta 5°C durante 8 horas y se granuló a 5°C durante 6 horas El producto se recogió por filtración, se lavó con aaa-tnfluorotolueno (2x30 L) y se secó a 45°C al vacío durante toda la noche Rendimiento = 65% (22,7 kg) dH (CDCI3, 300 MHz) 1 ,10 (3H, t), 2,10 (6H, s), 2,7-3,2 (3H, m), 3,45 (1 H, m), 3,70 (H, dd), 4,85 (1 H, m), 5,90 (2H, s), 7,20 (1 H, d), 7,90 (1 H, dd), 8,60 (1 H, d) ppm MS m/z 290 (MH+) El intermedio de epóxido se caracterizó como dH (CDCI3, 300 MHz) 2,10 (6H, s), 2,90 (1 H, dd), 3,25 (1 H, dd), 4,00 (1 H, dd), 5,90 (2H, s), 7,20 (1 H, d), 7,70 (1 H, dd), 8,40 (1H, d) ppm MS m/z 215 (MH+) (2S)-2-r((RSV2-r6-(2 5-d?met?l-1 H-p?rrol-1 -?l)p?r?d?n-3-?p-2-h?drox?et?r> prop?lam?nolpropan-1 -ol Se añadió propionaldehído (5,02 kg, 86,4 mol) durante 10 minutos a una disolución de (2S)-2-[{(RS)-2-[6-(2,5-d?met?l-1 H-p?rrol-1-?l)p?r?d?n-3-?l]-2-h?drox?et?l} am?no]propan-1-ol (22,7 kg, 78,6 mol) en DCM (123 L) a 20°C La disolución resultante se agitó a 20°C durante 2 horas y luego se dejó asentar antes de añadirse a una suspensión de tpacetoxiborohidruro de sodio (25,8 kg, 122 mol) en DCM (123 L) durante 90 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora, antes de enfriarse rápidamente con una disolución acuosa de carbonato de potasio (36,4 kg en 136 L de agua) y se permitió que las fases se separaran La fase orgánica se lavó con agua (2x23 L) El equipo se reguló para destilación y se elimino el DCM (190 L) por destilación para producir un volumen final de 45 litros La mezcla se dejó enfriar hasta 20°C Rendimiento 100% (51 ,1 kg, 50,9% p/p en DCM) 8d (CDCI3, 300 MHz) 0,8-1 ,0 (6H, m), 1 ,50-1 ,70 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,50-3,15 (5H, m), 3,50 (2H, dd), 4,80 (1 H, dd), 5,90 (2H, s), 7,20 (1 H, m), 7,80-7,90 (1 H, m), 8,60 (1 H, m) ppm MS m/z 332 (MH+) (2S)-2-|((RS)-2-f6-am?nop?pd?n-3-?l)-2-h?drox?et?l|(prop?l)am?nolpropan-1-ol Se combinaron (2S)-2-[{(R,S)-2-[6-(2,5-d?met?l-1 H-p?rrol-1-?l)p?r?d?n-3-?l]-2-h?drox?et?l} prop?lam?no]propan-1-ol (0,90 kg, 2,71 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (0,56 kg, 8,05 mol), etanol (5,20 L) y agua (0,45 L) y se calentó hasta reflujo durante toda la noche La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo Se añadió agua (1 ,50 L) y la suspensión se enfrió hasta 5°C La suspensión resultante se añadió en porciones a una mezcla de HCl concentrado (36% p/p, 0,25 L) y agua (3,10 L) Se añadió DCM (1 ,00 L) y se dejó que se separaran las fases La fase acuosa se lavó con DCM (2x0 40 L) antes de combinar con DCM (1 ,60 L) y convertir a una base con NaOH 10N (1 ,45 L) Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con DCM (1 ,60 L) y la fase orgánica combinada se lavó con NaOH 1 ,4N (0,70 L), NaOH 0,9N (0,55 L), agua (0,50 L), agua (0,25 L) y se concentró m vacuo Rendimiento 87% (0,55 kg) Se combinaron (2S)-2-[{(R,S)-2-[6-(2,5-d?met?l-1 H-p?rrol-1-?l)p?r?d?n-3-?l]-2-h?drox?et?l} prop?lam?no]propan-1-ol (51 ,1 kg, 50,9% p/p en DCM, 78,5 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (16,4 kg, 236 mol), bicarbonato de sodio (3,30 kg, 39,3 mol) y etanol (136 L) El equipo se reguló para destilación y se reemplazó DCM con etanol para producir un volumen final de 130 litros La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó durante toda la noche a esta temperatura La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 10,5 horas a reflujo antes de enfriarse hasta temperatura ambiente El equipo se reguló para destilación al vacío y se reemplazó el etanol con agua para obtener un volumen final de 120 litros La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se granuló durante toda la noche El producto secundario se aisló por filtración y se lavó con agua (13 L) El filtrado se acidificó con HCl (22% p/p, 13,2 kg) y se lavó con DCM (3x26 L) antes de combinar con DCM (78 L), agua (39 L) y convertir a una base con NaOH (40% p/p, 38,7 kg) Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con DCM (52 L) y la fase orgánica combinada se lavó con NaOH (4,4% p/p, 14,6 kg) y agua (2x9 L) Rendimiento 93% (196,3 kg, 9,5% p/p en DCM) dH (CDCI3, 300 MHz), 0,85 (3H, t), 0,95 (3H, m) 1,40-1 ,60 (2H, m), 2,40-2,80 (4H, m), 2,95-3,10 (1 H, m), 3,40 (1 H, d), 3,45 (1H, d), 4,45 (2H, br), 4,55 (1H, m), 6,50 (1 H, d), 7,45 (1H, d), 8,00 (1H, s) ppm MS m/z 254 (MH+) 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?llp?r?d?n-2-am?na (Compuesto A) y 5-[(2S,5S)- 5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?llp?pd?n-2-am?na (Compuesto B) Se añadió en porciones una disolución de (2S)-2-[{(2RS)-2-[6-am?nop?r?d?n-3-?l)-2-hidroxietil} (prop?l)am?no]propan-1-ol (0,50 kg, 1 ,97 mol) en DCM (1 ,0 L) a ácido sulfúrico concentrado (98% p/p) (1 ,10 L), manteniendo la temperatura por debajo de 25°C La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió hasta 5°C a 10°C Se añadió agua (2,0 L) gota a gota y se dejó que se separaran las fases La fase acuosa se lavó con DCM (0,5 L) y luego se añadió gota a gota una disolución de NaOH (1 ,71 kg) en agua (11 ,0 L) Se añadió DCM (1 ,5 L) y se permitió que se separaran las fases La fase acuosa se extrajo con DCM (0,5 L) y la fase orgánica combinada se lavó con agua (0,5 L), agua (2x0,25 L) y se concentró m vacuo Rendimiento 82% (0,38 kg) Se añadió (2S)-2-[{(2RS)-2-[6-am?nop?r?d?n-3-?l)-2-h?drox?et?l} (prop?l)am?no]propan-1-ol en DCM (9,04% p/p, 340,6 kg, 122 mol) durante 3,5 horas a ácido sulfúrico concentrado (98% p/p, 119,4kg, 1217 mol), manteniendo la temperatura por debajo de 30°C La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió hasta 5°C Se añadió agua (145 L) durante 2 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C y se dejó que se separaran las fases A la fase acuosa se le añadió DCM (92 L) y amoníaco acuoso (35% p/p, 130 kg, 2678 mol) durante 2 horas, manteniendo la temperatura inferior a 30°C Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con DCM (31 L) y la fase orgánica combinada se lavó con agua (2x16 L) El equipo se reguló para destilación y se reemplazó el DCM con acetona para obtener un volumen final de 120 litros Rendimiento 92,5% (123,3kg, 21 ,5% p/p en acetona) dH (CDCI3, 300 MHz), 0,85 (3H, 2t), 1 ,00 (3Hx0,45, d, diastereoisómero A), 1 ,10 (3Hx0,55, d, diastereoisómero B) 1 ,40-1 ,60 (2H, m), 2,20-2,90 (5H, m), 3,30-3,90 (2H, m), 4,20 (2H, br), 4,20-4,30 (1 H, m), 6,50 (1 H, m), 7,45 (1 H, m), 8,05 (1 H, m) ppm MS m/z236 (MH+) La relación del diastereoisómero A y el diastereoisómero B se determina por 1 H-RMN después de medir la relación de las señales dH 1 ,00ppm y dH 1 , 10ppm 5-[(2R.5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?llp?r?d?na-2-am?na. d?((1S)-10-alcanforsulfonato) monohidrato A una disolución de 5-[(2S,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?na-2-am?na y 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?na-2-am?na (2,62 kg, 11 ,1 mol) en acetona (31 ,4 L) se le añadió una disolución de ácido (1 S)-10-alcanforsulfón?co (5,11 kg, 22,0 mol) en agua (2,29 L) y acetona (5,24 L) La disolución se agitó a 20°C durante 15 minutos, se añadieron gérmenes de cristal y la mezcla se granuló a 20°C durante toda la noche El producto se recogió por filtración, se lavó con acetona (2x2,6 L) y se secó a 40°C al vacío durante toda la noche Rendimiento 34% (2,71 kg).
A una disolución de 5-[(2S,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridina-2-amina y 5-[(2R5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-¡l]piridina-2-amina (143,7 kg, 21 ,5% p/p en acetona, 131 mol) en acetona (343 L) se le añadió una disolución de ácido (1 S)-10-alcanforsulfónico (63,3 kg, 256 mol) en agua (24 L). La disolución se agitó a 20°C durante 15 minutos, se añadieron gérmenes de cristal y la mezcla se granuló a 20°C durante toda la noche. El producto se recogió por filtración, se lavó con acetona (62 L) y se secó a 45°C al vacío durante toda la noche. Rendimiento 37,8% (35,6 kg). dH (CDCI3, 300 MHz) 0,7 (6H, s), 0,9 (3H, t), 1 ,05 (6H, s), 1 ,2-1 ,35 (7H, m), 1 ,5- 1 ,75 (2H, m), 1 ,8 (2H, d), 1 ,8-1 ,9 (2H, m), 1 ,95 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,40 (2H, d), 2,55-2,7 (2H, m), 2,90 (2H, d), 2,95-3,35 (5H, m), 3,65 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 7,0 (1 H, d), 7,95 (2H, m), 8,15 (2H, br), 9,8 (2H, br) ppm. MS m/z 236 (MH+).
Picos PXRD característicos del patrón calculado para monohidrato de di S-camsilato de 5-r(2R5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-illpiridin-2-amina Picos característicos principales: Picos PXRD característicos para monohidrato de di S-camsilato de 5-f(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-illpiridin-2-amina

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1 - di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na
2 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la forma de un monohidrato
3 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene picos principales característicos en su patrón de difracción de rayos X de polvo, generado usando rayos X K-alfa! de cobre (longitud de onda = 1 ,54056 Angstroms), de 6,3, 12,7, 15,1 , 16,3 y 25,6 grados 2T
4 - Una composición farmacéutica que comprende di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable
5 - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el di S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?pd?n-2-am?na es en la forma de un monohidrato
6 - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en medicina
7 - El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual
8 - El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la disfunción sexual es la disfunción eréctil masculina o la disfunción sexual femenina
9 - El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátpcos o trastornos neurodegenerativos
10 - Un procedimiento para la preparación de monohidrato de di S-camsilato de 5- [(2R,5S)-5-met?l-4-prop?lmorfol?n-2-?l]p?r?d?n-2-am?na, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X) con ácido (1S)-10-alcanforsulfón?co en un disolvente adecuado 11 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente es acetona/agua 12 Un compuesto de fórmula (Vil) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
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