SK281577B6 - Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny, schopné inhibovať 5-lipoxygenázový enzým, všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli, pričom substituenty vo všeobecnom vzorci (I) majú význam uvedený v opise. Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečbe zápalových ochorení, alergií a kardiovaskulárnych ochorení cicavcov a tiež ako aktívna zložka farmaceutických prípravkov na ošetrenie uvedených ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových heterocyklických zlúčenín, ktoré inhibujú aktivitu lipogenázového enzýmu a sú užitočné pri liečbe alebo zmierňovaní zápalových ochorení, alergií a kardiovaskulárnych ochorení cicavcov. Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Kyselina arachidónová je známa ako biologický prekutzor niekoľkých skupín biologicky aktívnych endogénnych metabolitov. Prvý stupeň v metabolizme kyseliny arachidónovej je jej uvoľnenie z membránových fosfolipidov, prostredníctvom fosfolipázy A2. Kyselina arachidónová je potom metabolizovaná buď cyklooxygenázou na prostaglandíny, zahrnujúce prostacyklín a tromboxány, alebo lipoxygenázou na hydroperoxo- mastné kyseliny, ktoré môžu byť ďalej premenené na leukotriény.

Leukotriény sú osobitne silné zlúčeniny, ktoré vyvolávajú mnoho druhov biologických efektov, často od nanomolámej do pikomolámej oblasti koncentrácie. Peptidoleukotriény (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sú dôležité bronchokonstriktory a vazokonstriktory a tiež spôsobujú výron plazmy zvýšením permeability kapilár. LTB₄ je silné chemotaktické činidlo, zvyšujúce vtok leukocytov a vyvolávajúce ich následnú degranuláciu v mieste zápalu. Patofyziologická úloha leukotriénov sa považuje za príčinu mnohých humánnych chorobných stavov, ako sú astma a podobné obštrukčné ochorenia dýchacích ciest alergická rinitis, reumatoidná artritída a dna, psoriáza a atopická dermatitis, syndróm respiračnej úzkosti u dospelých (ARDS), zápalové črevné ochorenia (napr. Crohnova choroba), endotoxínový šok, artérioskleróza a kardiovaskulárne ochorenia (napr. ischémiou vyvolané poškodenia srdca) a glomeruláma nefiitis. Akákoľvek látka, ktorá inhibuje aktivitu lipoxygenázy má značnú terapeutickú hodnotu pre ošetrenie akútnych a chronických zápalových stavov.

Prehľad lipoxygenázových inhibítorov je uvedený v H. Masamune a L. S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, 71 - 80,(Academic). V poslednom čase sú ďalšie príklady inhibítorov lipoxygenázy uvedené v EP 462 830 A2, EP 0505 122 Al, EP 0540 1 65 Al.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

Ar^;---X'--- Ar. x^:—-Ar'--.----R¹ !I)

R a ich farmaceutický prijateľné soli, kde

Ar¹ predstavuje heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru zahrnujúceho imidazolylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, 1,2,3-triazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, indolylskupinu, indazolylskupinu, benziinidazolylskupinu, ktorá je viazaná na X¹ prostredníctvom kruhového dusíkového atómu a ktorá môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogénskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v každom z alkylových zvyškov;

X¹ predstavuje priamu väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

Ar² predstavuje fenylénskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogénskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlika, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénom substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

X² predstavuje -A-X- alebo -X-A-skupinu, kde Aje priama väzba alebo alkylénskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a X je oxyskupina, tioskupina, sulfinylskupina alebo sulfonylskupina;

Ar³ predstavuje fenylénskupinu, pyridylénskupinu, tienylénskupinu, fiírylénskupinu, oxazolylénskupinu alebo tiazolylénskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogénskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v každom z alkylových zvyškov,

R¹ a R² predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dohromady tvoria -D’-Z-D²-skupinu, ktorá spolu s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojená, tvorí kruh obsahujúci 3 až 8 atómov, v ktorom D¹ a D² predstavuje vždy alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a Z je priama väzba alebo oxyskupina, tioskupina, sulfinylskupina, sulfonylskupina alebo vinylénskupina a D¹ a môžu byť substituované alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka a

Y predstavuje CONR’R⁴, CN, COOR³, COR³ alebo CSNR³R⁴, kde R³ a R⁴ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Halogénom substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka je prednostne trifluónnetylskupina a halogénom substituovanou alkoxylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka je prednostne trifluórmetoxyskupina.

Prednostný súbor zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar znamená 1,4-fenylénskupinu a Ar³ znamená 1,3 fenylén- alebo 5-fluór-l,3-fenylénskupinu V rámci tohto prednostného súboru zlúčenín majú osobitne prednostný význam zlúčeniny, v ktorých:

1. Ar¹ predstavuje 2-alkylimidazolylskupinu,

X¹ predstavuje priamu väzbu,

Y predstavuje CONH₂ a

2. Ar predstavuje pyrolylskupinu,

X¹ predstavuje CH₂,

Y predstavuje CONH₂.

Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečbe alebo zmierňovaní zápalových ochorení, alergií a kardiovaskulárnych ochorení cicavcov a sú tiež aktívnymi zložkami farmaceutických prípravkov.

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

SK 281577 Β6

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ môže byť pripravená rôznymi metódami. Tak napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripravuje reakciami opísanými v reakčnej schéme 1.

Reakčná schéma 1

V prvom predvedení zlúčenina všeobecného vzorca (Π) v ktorej Q je nahraditeľná skupina, sa kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (ΠΙ) v prítomnosti vhodnej bázy.

V druhom celku zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorej Q je nahraditeľná skupina, sa kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti bázy. Vhodná nahraditeľná skupina Q je halogénskupina alebo sulfonyloxyskupina napríklad fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetánsulfonyloxyskupina, metánsulfonyloxy- alebo p-toluénsulfonyloxyskupina, ktoré sa dajú vyrobiť bežnými metódami. Bázu, ktorej sa venuje prednost, pri kondenzácii, je možné vybrať zo súboru zahrnujúceho napríklad hydroxidy, alkoxidy, uhličitany alebo hydridy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný alebo amíny, ako je trietylamín, diizopropyletylamín alebo dimetylaminopyridín. Prednostné inertné rozpúšťadla zahrnujú napríklad acetón, acetonitril, dichlórmetán, Ν,Ν-dimetylacetamid, N, N-dimetylforrnamid, dimetylsulfoxid, dioxán alebo tetrahydrofurán. Reakčné teploty ležia prednostne v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku rozpúšťadla, avšak keď je to potrebné môžu byť použité i nižšie alebo vyššie teploty. Reakčný čas obyčajne leží v rozmedzí od niekoľkých hodín do niekolkých dní. Účelne sa reakcia môže uskutočňovať v prítomnosti vhodných katalyzátorov, napríklad tetrakis(1rifenyifosfmjpaládia, chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého, oxidu medného, j odídu medného, bromidu medného alebo chloridu medného.

Pripadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (Π) (alebo V), kde Q je hydroxylovú skupina a Aje alkylénskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylénskupina, kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (H) (alebo IV) v podmienkach reakcie podľa Mitsunobu. Vhodné kondenzačné činidlá sú napríklad dietylazodikarboxylát a trifenylfosfln a prednostné inertné rozpúšťadlá zahrnujú dichlórmetán, tetrahydrofurán a toluén. Reakčné teploty sa predenostne pohybujú medzi 0 °C a teplotou miestnosti, avšak keď je to potrebné môžu byť teploty tiež vyššie alebo nižšie. Reakčný čas sa obyčajne pohybuje od niekoľkých minút do niekoľkých hodín.

Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X znamená tioskupinu oxidovaná obvyklými metódami, λ/hodné oxidačné činidlá sú peroxid vodíka, peroxykyseliny, ako je m-chlórperoxybenzoová alebo peroxyoctová kyselina, sódiumperoxidát alebo peroxysulfát alkalického kovu, ako je peroxymonosulfát draselný. Prednostné inertné rozpúšťadlá sú acetón, dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofurán alebo voda. Reakčné teploty ležia prednostne v rozmedzí od 0 “C do teploty miestnosti, ale keď je to nevyhnutné môžu byť tiež nižšie alebo vyššie. Reakčný čas sa pohybuje od niekoľkých minút do niekoľkých hodín.

Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov (Π), (ΠΙ), (TV) a (λ/) sa môžu vyrobiť postupmi, ktoré sú odborníkom v tomto odboru dobre známe. Známe zlúčeniny môžu byť pripravené skôr publikovanými metódami, analógy známych zlúčenín môžu byť pripravené obdobnými metódami.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (Π), (Uf), (IV) a (V) môžu byť izolované štandardnými metódami a purifikácia sa môže vykonávať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odboru dobre známe, ako je destilácia, prekryštalizovanie a chromatografické metódy.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú jedno alebo viaceré asymetrické centrá sa môžu nachádzať v rôznych stereoizomérických formách. Všetky tieto individuálne formy alebo ich zmesi zahŕňa rozsah vynálezu. Rôzne izoméry sa môžu získať štandardnými metódami. Napríklad racemické zmesi môžu byť separované na individuálne enatioméiy štandardnými metódami štepenia. Individuálne diastereoméry sa môžu získať stereoselektívnou syntézou alebo separáciou zmesí frakcionalizačnou kryštalizáciou alebo chromatografiou.

S ohľadom na to, že zlúčeniny podľa vynálezu sú bázické látky, sú všetky schopné tvoriť široký rad adičných solí s rôznymi anorganickými alebo organickými kyselinami. Adičné soli kyselín môžu byť ľahko pripravené reakciou nových zlúčenín podľa vynálezu s vybranými minerálnymi alebo organickými kyselinami vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Žiaduce pevné soli môžu byť potom získané zrážaním alebo opatrným odparením rozpúšťadiel.

Kyseliny, ktoré sa používajú na výrobu farmaceuticlty prijateľných adičných solí kyselín uvedených zlúčenín podľa vynálezu sú tie kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, acetát, fúmaráty, tartráty, sukcináty, maleáty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (to znamená l,ľ-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové soli).

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú tiež kyselinové skupiny, sú schopné tvoriť soli s bázami s rôznymi farmaceutický prijateľnými katiónmi. Príklady takých solí zahrnujú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli. Tieto soli je možné pripraviť bežnými postupmi. Chemické bázy, ktoré sa používajú ako reagencie na prípravu farmaceutický prijateľných solí s bázami podľa vynálezu sú zlúčeniny, ktoré tvoria netoxické soli s bázami. Osobitne výhodné netoxické soli s bázami zahrnujú tie soli, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik a horčík. Tieto soli môžu byť ľahko pripravené reakciou zlúčenín podľa vynálezu s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmaceutický prijateľné katióny a odparením výsledného roztoku do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne sa nechajú pripraviť miešaním roztokov kyslých zlúčenín v nižších alkanoloch s vhodnými alkooxidmi alkalických kovov a potom odparením výsledného roztoku do sucha, uvedeným spôsobom. Vo všetkých prípadoch sa prednostne pridávajú stechiometrické množstvá činidiel na dosiahnutie úplnosti reakcie a maximálnych výťažkov požadovaného finálneho produktu.

SK 281577 Β6

Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktivitu 5-lipoxygenázového enzýmu. Inhibícia môže byť demonštrovaná in vitro postupmi, pri ktorých sa používajú iezidentné bunky peritoneálnej dutiny (RPC) potkana (Japanese Joumal of Inflanimation: 1987, 7, 145 - 150) a heparínizovaná úplná ľudská krv (HWB) (Br. J. of Pharmacol.: 1990, 99, 113 -118). Tieto skúšky určujú účinok zlúčenín podľa vynálezu na metabolizmus arachidónovej kyseliny. Všetky nasledujúce príklady testované v uvedených skúškach preukázali účinnosť pri inhibícä lypoxygenázovej aktivity. Niektoré prednostné zlúčeniny vykázali nízku hodnotu ÍC₅o, v rozmedzí od 0,01 do 1 μΜ, s ohľadom na lipoxygenázovú aktivitu.

Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať enzým lipoxygenázu umožňuje týmto zlúčeninám ovplyvňovať symptómy vyvolané endogennými metabolitmi vzniknutými z arachidónovej kyseliny u cicavcov, najmä u ľudských subjektov. Zlúčeniny sú preto cenné pri prevencn a ošetrovaní takých chorobných stavov, v ktorých je hromadenie metabolitov arachidónovej kyseliny kauzatívnym faktorom, ktorý napr. vyvoláva alergickú bronchiálnu astmu, kožné choroby, reumatoidnú artritídu a osteoartritídu.

Osobitne sú zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli užitočné pri liečbe alebo zmierňovaní zápalových chorôb ľudí.

Pri liečbe rôznych uvedených chorobných stavov môžu byť zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podávané humánnemu subjektu samotné alebo prednostne v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami vo farmaceutických prípravkoch, vyrobených štandardnými farmaceutickými postupmi. Zlúčeniny môžu byť podávané orálne alebo parenterálne konvenčným spôsobom.

Keď sa zlúčeniny podávajú pacientom na prevenciu alebo liečbu zápalových ochorení, používa sa orálna dávka v rozmedzí od asi 0,1 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne, prednostne asi 0,1 až asi 4 mg/kg denne pri použití jednorazovej alebo niekoľkých čiastkových dávok. Keď je potrebné parenterálne podanie, pohybuje sa účinná dávka v rozmedzí od asi 0,05 do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné použiť dávkovanie pomimo tohto rozmedzia, pretože dávkovanie sa nevyhnutne mení v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a odpovedi individuálneho pacienta rovnako ako od charakteru symptómov pacienta a účinnosti určitej zlúčeniny, ktorá má byť podaná.

Pri orálnej aplikácii môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné sob podávané napr. vo forme tabliet, práškov, pastiliek, sirupov, kapsúl alebo vodných roztokov a suspenzií. Na výrobu tabliet na orálnu aplikáciu sa používajú bežné nosiče, ako je laktóza a kukuričný škrob. Tiež sa pridávajú lubrikanty, ako je stearát horečnatý. Na prípravu kapsúl sa používajú vhodné riedidlá ako je laktóza a sušený kukuričný škrob. Pri výrobe vodných suspenzií na orálne použitie sa účinná látka mieša s emulzným alebo suspenzným činidlom. Keď je to potrebné, môžu sa pridať tiež sladidlá a/alebo dochucovacie alebo farbiace látky. Na intramuskulámu, intraperitoneálnu, subkutánnu a intravenóznu aplikáciu sa obyčajne pripravujú sterilné roztoky účinnej látky, v ktorých sa pH upravuje na vhodnú hodnotu a udržiava sa na nej pomocou tlmivého roztoku. Pri intravenóznom podávaní sa celková koncentrácia roztoku reguluje tak, aby bol izotonický.

Osobitne pri liečbe astmy sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, okrem toho, môžu aplikovať humánnym pacientom vo forme inhalácie. Na tieto účely sa používa sprej alebo inhalačná hmla, v súlade so všeobecnou praxou.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Spektrá protónovej magnetickej rezonancie (NMR) boli merané pri 270 MHz, keď nie je uvedené iným spôsobom a polohy píkov sú vyjadrené v ppm smerom dole od tetrametylsilánu. Tvar pikov je označovaný nasledujúcim spôsobom: s-singlet, d-doublet, t-triplet, m-multiplet a br-široký tvar.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 l-[3-Fluór-5-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopentán-l-karboxamid

A. Etyl l-(3-benzyloxy-5-fluórfenyl)cyklopentán-l-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví z etyl 3-benzyloxy-5-fluórfenylacetátu rovnakým spôsobom, ktorý je použitý pri príprave etyl-4-(3-benzyloxy-5-fluórfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu s výnimkou použitia 1,4-dibrómbutánu miesto bis-(2-chlóretyl)éteru.

1H NMR (CDCL₃)5: 7,49 - 7,28 (5 H, m), 6,81-6,75 (1 H, m), 6,69 (1 H, ddd, J=9,9, 2,2, 2,2 Hz), 6,56 (1 H ddd, J = = 10, 2,2, 2,2 Hz) 5,02 (2H s), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,67-2,52 (2H, m), 1,93-1,60 (6H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz).

B. Etyl l-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)cyklopentán-l-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví z etyl l-(3-benzyloxy-5-fluórfenyl)cyklopentán-l-karboxylátu rovnakým spôsobom, ktorý je použitý pri príprave etyl 4-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu. 1H NMR (CDCL₃)8: 6,68 - 6,58 (2H, m), 6,48 (1H, ddd, J = 10, 2,2, 2,2 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,47 - 2,31 (2H, m), 1,73-1,33 (6H, m), 1,19, (3H, t, J = 7,0 Hz).

C. Etyl l-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopentán-l-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví z etyl l-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)cyklopentán-l-karboxylátu rovnakým spôsobom, ktorý je použitý pri príprave etyl 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu (príklad 2).

1H NMR (CDCL₃)8: 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,80-6,78 ( ÍH,m), 6,73 (1H, ddd, J = 9,5, 2,2, 2, 2 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 10, 2,2, 2,2 Hz), 5,08 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,64 - 2,55 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,93 -1,68 (6H, m), 1,17 (3H, t, J =.7 ,0 Hz).

D. l-[5-Fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopentán-l-kaiboxamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etyl l-[3-fluór-5-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopentán-l-karboxylátu rovnakým spôsobom, ktorý je použitý pri príprave 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu (príklad 5). 1H NMR (CDCL₃)8:7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,02 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 2,2, 2,2 Hz), 6,78 (1H, ddd, J = 2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,65 (1H, ddd,

SK 281577 Β6

J = 2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,11 (2H, br. s.), 5,12 (2H, s), 2,52 - 2,40 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,13-1,82 (6H, m).

Príklad 2

Etyl 4-[5-fluór-3-[4-(2-metyliniidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát

A. Etyl 4-(2-metyiimidazol-l-yl)benzoát

Zmes 50 g (0,6 mol) 2-metylimidazolu, 100 g (0,6 mol) etyl 4-fluórbenzoátu a 415 g (3 mol) uhhčinatu draselného v 1,5 1 suchého DMSO sa zahrieva pri 120 °C 66 hodín pod atmosférou dusíka. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do 1 1 ľadovej vody a extrahuje dietyléterom (2 x 750 ml). Organická fáza sa premyje 500 ml vody a 500 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšná pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán.. Získa sa 47 g 33 % titulnej zlúčeniny vo forme žltých ihličiek.

IH NMR (CDCLj)ô: 8,22 - 8,12 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,10-6,69 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz), 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

B. 4-(2-Metylimidazol-l-yl)benzylalkohol

K roztoku 46 g (0,2 mol) etyl 4-(2-metylimidazol-l-yljbenzoátu v 11 suchého CH₂C1₂ ochladeného na -75 ’C pod atmosférou dusíka sa opatrne v priebehu 30 minút pridá 540 ml (0,93M v hexáne) diizobutylalumíniumhydridu a potom sa reakčná zmes pomaly ohreje na teplotu okolia. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa opatrne 30 ml metanolu. Pridá sa 500 ml 30 % vodného roztoku vínanu sodnodraselného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Nerozpustné látky sa odstránia filtráciou a organická fáza sa separuje, premyje 500 ml vody, vysuší síranom horečnatým a odparí. Výsledná pevná látka sa prekryštalizuje z etanolu (asi 300 ml) a získa sa 35,6 g 95 % titulnej zlúčeniny vo forme bielych ihličiek.

IHNMR( DMSO-dejS: 7,50-7,33 (4H, m), 7,25 (IH, d, J = = 1,1 Hz), 6,90 (IH, d, J = 1,1 Hz), 5,33 (IH, t, J = 6,0 Hz), 4,56 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,27 (3H, s).

C. Hydrochlorid 4-(2-metylimidazol-l-yl)benzjdchloridu

Mieša sa 1,28 g, (6,8 mmol) 4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyllkoholu v 5 ml SOC1₂ pri teplote okolia 30 minút a potom sa prchavé látky odstránia pri zníženom tlaku. Výsledná surová látka sa premyje minimálnym množstvom suchého etanolu a vysuší vo vákuu. Získa sa 1,65 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

IH NMR ( DMSO-d^jb: 7,91 (IH, d, J = 1,84 Hz), 7,79 (IH, d, J = 1,84 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,80 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,89 (2H, s), 2,56 (3H,s).

D. Dietyl 3-benzyloxy-5-fluórfenylmalonát

K miešanému roztoku 110,2 g (688 mmol) dietylmalonátu vil dioxánu, pri 0 °C pod atmosférou dusíka sa pridá po častiach 27,5 g (688 mmol, 60 % disperzia v minerálnom oleji) hydridu sodného. Po 20 minútovom miešaní pri 0 °C a 80 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 98,7 g, (688 mmol) bromidu meďnatého a 96,7 g (344 mmol) roztoku 3-benzyloxy-5-fluórfenylbromidu (J. Med. Chem., 1992, 35, 2600) v 100 ml dioxánu, potom sa výsledná suspenzia zohrieva pri teplote spätného toku za miešania 4,5 hodiny. Reakcia sa zastaví pridaním 120 ml 6N chlorovodíka pri 0 °C, rozriedi 1 litrom vody a extrahuje sa n-hexánom (3 x 700 ml). Spojené extrakty sa premyjú dvakrát 500 ml vody, 500 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, 500 ml vody a 500 ml roztoku chloridu sodného, sušia sa pri použití síranu horečnatého a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa 147,5 g surového produktu vo forme jantárovej kvapaliny. Čistenie sa vykonáva stĺpcovou chromatografiou (1,7 kg silikagélu, etylacetát v hexáne, zvyšujúci sa pomer etylacetátu z 5 % na 20 %) a získa sa 60,8 g zmesi titulnej zlúčeniny a dietylmalonátu v pomere 1 : 1 ako bezfarebná kvapalina. Výťažok titulnej zlúčeniny je 34 %.

IH NMR (CDCL₃)8: 7,46 - 7,31 (5H, M), 6,85-6,81 (IH, M), 6,76 (IH, ddd, J = 1,82, 2,20, 9,16 Hz), 6,66 (IH, ddd, J = 2,20, 2,56,10,62 Hz), 5,04 (2H, s), 4,54 (IH, s), 4,30 - 4,16 (4H, m), 1,32 - 1,22 (6H, m).

Etyl 3-benzyloxy-5-íluórfenylacetát

Uvedená zmes 1,0 g dietyl-3-benzyloxy-5-fluórfenylmalonátu a dietylmalonátu (v pomeru asi 1 : 1,2,), 10 ml DMSO, 0,1 ml vody a 346 mg LiCl sa umiestni do banky s guľatým dnom s objemom 50 ml vybavenej magnetickým miešadlom a kondenzátorom. Zmes sa ohrieva pri spätnom toku 5 hodín. Potom sa naleje do 50 ml vody a extrahuje sa n-hexánom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 50 ml vody, 50 ml roztoku chloridu sodného a sušia sa Na₂SO₄. Po odstránení rozpúšťadiel sa získa 283 mg 57 % etyl 3-benzyloxy-5-fluór-fenylacetátu vo forme žltého oleja

IH NMR (CDCL₃)5: 7,50 - 7,30 (5H, m), 6,77 - 6,50 (3H, m), 5,02 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,56 (2H, s), 1,26 (3H,t, J = 7,3 Hz)

F. Etyl 4-[3-(benzyloxy)-5-fluórfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát

K miešanej zmesi 17,5 g (61 mmol) etyl 3-(benzyloxy)-5-fluórfenylacetátu a 1,32 g (6 mmol) 15-crown-5 v 300 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti po častiach pridá 5,37 g (134 mmol, 60 % disperzia v minerálnom ole_r ji) hydridu sodného. Po 25 minútach miešania pri teplote miestnosti sa pridá 1,32 g (6 mmol) jodidu sodného a 9,1,4 g (61 mmol) bis(2-chlóretyl)éteru. Za 24 hodín sa zmes zriedi 500 ml 0,5 N chlorovodíka a extrahuje sa éterom (3 x x 500 ml). Spojené extrakty sa premyjú 500 ml vody, 500 ml hydrogenuhličitanu sodného, 500 ml vody a 500 ml roztoku chloridu sodného, sušia sa síranom horečnatým a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa 26,15 g surového produktu vo forme žltej kvapaliny. Pri použití stĺpcovej chromatografie na 1 kg silikagélu, (20 % etylacetát v n-hexáne) sa získa 12,7 g 58 % titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tekutiny.

IH NMR (CDCLj)5: 7,45 - 7,31 (5H, m), 6,81 - 6,78 (IH, m), 6,70 (IH, ddd, J = 1,83,2,20,10,25 Hz), 6,59 (IH, ddd, J = 2,20,2,20,10,25 Hz), 5,03 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 6,96 Hz), 3,92 (2H, ddd, J = 3,29, 4,03, 11,72 Hz), 3,54 (2H, ddd, J = 2,20, 1,35, 11,72 Hz), 2,50 - 2,40 (2H, m), 1,92 (2H, ddd, J = 4,03, 11,35, 13,55 Hz), 1,19, (3H, t, J = 6,96 Hz)

G. Etyl 4-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxyIát

Zmes 2,70 g (7,5 mmol) etyl 4-[3-(benzyloxy)-5-fluórfenyi]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu a 0,27 g 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,27 g) v 100 ml etanolu sa mieša pod atmosférou vodíka 3,25 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a odparením filtrátu sa získa 2,01 g (kvantitatívny výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kvapaliny.

IH NMR (CDCLj)8: 6,72 - 6,62 (2H, m), 6,47 (IH, ddd, J = 2,20, 2,20, 10,25 Hz), 5,40 (IH, br s), 4,17 (2H, q, J = = 6,96 Hz), 3,98 - 3-89 (2H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 2,50 5

SK 281577 Β6

- 2,41 (2H, m),2,00-1,86 (2H, m), 1,24, (3H, t, J = 6,96 Hz).

H. Etyl 4-[5-fluór-3-[4-(2-metyliinidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát

Miešaná zmes 2,01 g (7,5 mmol) etyl 4-(5-íluór-3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxyiátu,

I, 82 g (7,5 mmol) hydrochloridu 4-(2-metylimidazol-l-yl)benzylchloridu a 5,18 g (37,5 mmol) uhličitanu draselného v 30 ml dimetylformamidu sa zohrieva 1,33 hodín pri 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi zmesou 200 ml etylacetátu a toluénu (2 :1). Potom sa zmes premyje vodou (4 x 100 ml), 100 ml roztoku chloridu sodného, suší sa síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 3,38 g surového produktu vo forme jantárovo zafarbenej pevnej látky. Prekryštalizovaním zo zmesi 25 ml izopropyléteru a 2 ml etylacetátu sa získa 2,22 g 68 % titulnej zlúčeniny.

1H NMR (CDCL₃)S: 7,55 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,50 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,20, 2,20 Hz), 6,75 (1H, ddd, J = = 2,20, 2,20, 10,26 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 2,20, 2,20, 10,26 Hz), 5,09 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,33 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 2,51-2,42 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,01-1,86 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,33 Hz).

Príklad 3 4-Acetyl-4-[5-íluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

A. 4-[3-(Benzyloxy)-5-lluórfenyl]-4-hydroxymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

K miešanému roztoku 1,54 g (4,3 mmol) etyl 4-[3-benzyloxy)-5-fluórfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu v 150 ml éteru sa pridá 0,16 g (4,3 mmol) lítiumahimíniumhydridu v troch dávkach. Výsledná suspenzia sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Nadbytok hydridu sa rozloží pridaním nasýteného roztoku vodného síranu sodného. Zmes sa zriedi 100 ml 10 % vodnej kyseliny sírovej a oddelí sa organická vrstva. Eterová vrstva sa premyje 100 ml vody, 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 100 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnatým a koncentruje do sucha. Získa sa 1,28 g 94 % titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

1H NMR (CDCL₃)ô:7,44-7,33 (5H, m), 6,78-6,58 (3H, m) 5,05 (2H, s), 3,84-3,73 (2H, m), 3,62-3,48 (4H, m), 2,13 -

- 2,00 (2H, m), 1,95-1,82 (2H, m), 1,09 (1H, t, J = 6,96 Hz).

B. 4-[3-(Benzyloxy)-5-fluórfenyl]-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán mg (0,2 mmol) tetra-n-propylamóniumperutenátu sa naraz pridá k miešanej zmesi 1,28 g (4,0 mmol) 4-[3-(benzyloxy)-5-fluórfenyl]-4-hydroxymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyránu a 0,70 g (6,0 mmol) N-oxidu N-metylmorfolínu a 2 g práškovitého molekulového sita, ktoré má veľkosť častíc 3 A, pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Po 20 minútach sa pridá 30 mg (0,085 mmol) tetra-n-propylamóniumperutenátu a 0,30 g (2,6 mmol) N-oxidu N-metylmorfolmu a miešanie pokračuje ešte 30 minút. Zmes sa chromatografiije na 110 g silikagélu (25 % etylacetát v n-hexáne). Získa sa 1,08 g 86 % titulnej zlúčeniny ako bezfarebná kvapalina.

1H NMR (CDCL₃)ô: 9,38 (1H, s), 7,44-7,32 (5H, m), 6,70-6,58 (3H, m), 5,03 (2 H, s), 3,89 (2H, ddd, J = 4,03, 4,03,

12,09 Hz), 3,62-3,51 (2H, m), 2,38-2,28 (2 H, m), 2,09 -1,98(2H, m)

C. 4-[3-(Benzyloxy)-5-fluórfenyl]-4-(l-hydroxyetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

K miešanému roztoku 1,08 g (3,4 mmol) 4-[3-(benzyloxy)-5-íluórfenyl]-4-fonnyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyránu v 16 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridá 5,3 ml (5,1 mmol) 0.96M roztoku metylmagnéziumbromidu. Zmes sa mieša cez noc, zriedi sa 40 ml nasýteného vodného chloridu ammonného a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 40 ml vody a 40 ml roztoku chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a koncentrujú sa do úplného sucha. Čistenie sa uskutočúuje stĺpcovou chromatografiou na 150 g silikagélu, ako elučné činidlo sa používa zvyšujúce sa množstvo (z 40 % na 60 %) etylacetátu v n-hexáne. Získa sa 0,71 g 63 titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tekutiny.

1H NMR (CDCLj )δ: 7,47-7,32 (5H, m), 6,73-6,70 (1H, m), 6,67-6,60 (2H, m), 5,05 (2H, s), 3,85-3,75 (2H, m), 3,64 (1H, dt, J = 6,96, 6,96 Hz), 3,47-3,27 (2 H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 2,06-2,00 (1H, m), 1,93-1,78 (2H, m), 1,11 (1H, d, J = 6,96 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,96 Hz).

D. 4-(5-Fluór-3-hydroxyfenyl)-4-(l-hydroxyetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

Titulná zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 2G na prípravu etyl 4-[5-fluór-3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu pri použití 4-(l-hydroxyetyl)-4-[3-(benzyloxy)-5-fluórfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyránu.

1H NMR (CDCLj)S: 9,70 (1H, brs), 6,60-6,52 (2H, m), 6,40 (1H, ddd, J = 2,20, 2,20,10,63 Hz), 4,62 (1H, br d, J = = 4,76 Hz), 3,77-3,61 (2H, m), 3,54-3,41 (1H, m), 3,30 - 3,12 (2H, m), 2,11-2,00 (1H, m), 1,95-1,72 (3H, m), 0,70 (3H, d, J = 6,23).

E. d-AcetyM-^-fluór-S-hydroxyfenylj-S/l.S^-tetrahydro-2H-pyrán

Titulná zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 3B na prípravu 4-[3-(benzyloxy)-5-fluórfenyl]-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyránu pri použití 4-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)-4-( 1 -hydroxyetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyránu.

1H NMR (CDCL₃)5: 6,61 (1H, d, J = 1,84, 2,20, 9,90 Hz), 6,55-6,47 (2H, m), 5,90 (1H, br. s), 3,85 (2H, ddd, J = 4,40, 4,40,12,09 Hz), 3,59 (2H, ddd, J = 2,20, 9,42, 12,09 Hz), 2,40-2,29 (2H, m), 2,19-2,18 (2H, m), 1,97 (3H, s).

F. 4-Acetyl-4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

Titulná zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 2H na prípravu etyl 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát pri použití 4-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)-4-(l-hydroxyetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyránu miesto etyl 4-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

1H NMR (CDCLj )δ: 7,54 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,47 Hz), 7,02 (1H, d, J = = 1,47 Hz), 6,72-6,61 (3H, m), 5,08 (2H, s), 3,84 (2H, ddd, J = 4,40, 4,40, 12,09 Hz), 3,58 (2H, ddd, J = 2,57, 9,52, 12,09 Hz), 2,38 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,20 (2H, ddd, J = 4,40,9,52,14,29 Hz), 1,95 (3H, s).

SK 281577 Β6

Príklad 4 4-[5-Fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovákyselina

Miešaná zmes 1,10 g (25 mmol) etyl 4-[5-fluór-3-[4(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu z príídadu 2, 0,13 g (30 mmol, 5 ml) vodného roztoku hydroxidu litneho, 15 ml etanolu a 15 ml tetrahydrofuránu sa refluxuje 24 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuj e IN roztokom chlorovodíka. Prchavé látky sa odstránia odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v zmesi 20 ml vody a fosfátového tlmivého roztoku (pH = 7,5) a ohrieva pri spätnom toku 30 minút. Po ochladení na 0 °C sa pevná látka získa filtrovaním, premyje sa vodou a éterom a suší sa na konštantnú hmotnosť vo vákuu pri 80 “C počas 14 hodín. Získa sa 0,98 g 96 % titulnej zlúčeniny ako pevnej bielej látky.

IH NMR ( DMSO-d«)ó: 7,62 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,30 (IH, d, J = 1,10 Hz), 6,92 (IH, d, J = 1,10 Hz), 6,90-6,76 (3H, m), 5,19 (2H, S), 3,84-3,75 (2

H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,36-2,27 (2H, m), 2,29 (3H, s),

I, 88-1,75 (2H, m)

Príklad 5 4-[5-Fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzylaxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

K miešanej suspenzii 616 mg (1,5 mmol) 4-[5-fluór-3[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny v 20 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka sa pridá 419 mg (3,3 mmol) oxalylchloridu. Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C 30 minút a potom pri teplote miestnosti ďalšiu 1 hodinu. Výsledná biela suspenzia sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa pridá k 20 ml 26 % miešaného vodného roztoku amoniaku. Po 70 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa zhromaždi filtráciou pevná látka, táto látka sa premyje vodou a suší vo vákuu pri teplote 80 °C cez noc do konštantnej hmotnosti. Získa sa 337 mg 54 % titulnej zlúčeniny.

IH NMR ( DMSO-dtjS: 7,61 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,30 (IH, d, J = 1,08 Hz), 7,24 (IH, br s), 7,08 (IH, br s), 6,92 (IH, d, J = 1,08 Hz), 6,89-6,82 (2H, m), 6,80-6,75 (IH, m), 5,18 (2H, s), 3,66-3,57 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 2,44-2,35 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,84-1,72 (2H, m).

Príklad 6 N,N-Dimetyl-4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

K miešanej suspenzii 100 mg (0,24 mmol) 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny, 98 mg (1,2 mmol) hydrochloridu dimetylamínu a 253 mg (2,5 mmol) trietylamínu v 50 ml terahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 44 mg (0,27 mmol) dietylkyanofosfonátu. Po 10 minútach sa reakčná zmes zriedi 50 ml vody a extrahuje 50 ml etylacetátu. Extrakt sa premyje 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnafým a skoncentruje. Čistenie zvyšku sa uskutočňuje stĺpcovou chromatografiou na 50 g silikagélu pri gradientnej polarite elučného činidla z dichlórmetánu do 5 % metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 117 mg surového produktu vo forme bezfarebnej peny. Prekryštalizovanim zo zmesi izopropyléter/etylacetát(l : 1) sa získa 51 mg 50 % titulnej zlúčeniny.

IH NMR (CDC1₃)8: 7,54 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,33 (2H d, J = 8,43 Hz), 7,04 (IH, d, J = 1,10 Hz), 7,01 (IH, d, J = = 1,10 Hz), 6,69-6,58 (3H, m), 5,08 (2H, s), 3,93-3,85 (2H,

m), 3,83-3,72 (2H, m), 2,67 (6H, br s), 2,38 (3H, s), 2,28 -

- 2,19 (2H, m), 2,05-1,92 (2H, m).

Príklad 7 4-Kyano-4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

A. 4-Kyano-4-(3-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2F, len s tým rozdielom, že sa použije (3-metoxyfenyl)acetonitril miesto etyl 4-[3-(benzyloxy)-5-fluórfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

IH NMR (CDClj)5: 7,34 (IH, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,02 -

- 6,98 (2H, m), 6,93-6,84 (IH, m), 4,19-3,75 (4H, m), 3,84 (3H, s), 2,22-1,98 (4H,m).

B. 4-Kyano-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 20B, len s tým rozdielom, že sa použije 4-kyano-4(3-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán miesto metyl 1 -(3-fluór-5-metoxyfenyl)cyklopent-3-én-l-karboxylátu IH NMR (CDClj)5: 7,36-7,21 (IH, m), 7,10-6,95 (2H, m), 6,89-6,77 (IH, m), 5,79 (IH, s), 4,21-4,03 (2H, m), 4,00 -

- 3,80 (2H, m), 2,25-1,95 (4H, m).

C. 4-Kyano-4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán

4-Kyano-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán sa nechá reagovať s 4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyLchloridom a získa sa titulná zlúčenina v 38 % výťažku ako bezfarebné ihličky. Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 2H.

IH NMR (CDClj)ô: 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42-7,29 (3H, m), 7,19-6,93 (5H, m), 5,15 (2H, s), 4,16-3,81 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,22-2,00 (4H, m).

IR(KBr): n 1610, 1585, 1519, 1489, 1416, 1391 cm’¹ Teplota topenia: 153-154 °C.

Príklad 8 4-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

A. 4-(2-Metylimidazol-l-yl)fenyljodid

K miešanému roztoku 13,6 g (165 mmol) 2-metylimidazolu v 500 ml dimetylformamidu sa po častiach pridá 6,60 g (165 mmol, 60 % disperzia v minerálnom oleji) hydridu sodného. Výsledná biela suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút, pridá sa 33,3 g (150 mmol) 4-fluórjódbenzénu a zmes sa ohrieva na 100 °C. Po 16 hodinách sa väčšina dimetylformamidu odstráni odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi 500 ml zmesi etylacetát/toluén (2 : 1) a 250 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a premyje 250 ml vody. Produkt sa extrahuje 10 % vodným chlorovodíkom (2 x x 200 ml) a spojené vodné extrakty sa neutralizujú 30 % vodným hydroxidom draselným. Výsledná suspenzia sa extrahuje zmesou etylacetát/toluén (2 : 1, 3 x 250 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 2 x 250 ml vody, 250 ml roztoku chloridu sodného, sušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa do sucha. Zvyšok sa prekryštalizuje z toluénu. Získa sa21,9g51% titulnej zlúčeniny špinavo bielej pevnej látky.

IH NMR (CĽXľlj)S: 7,65-7,61 (2H, m), 7,32-7,26 (2H, m), 7,33 (IH, d, J = 1,47 Hz),6,98 (IH, d, J = 1,47 Hz), 2,83 (3H,s).

SK 281577 Β6

B. Etyl 4-(3-brómfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát

K miešanému roztoku 41,3 g (170 mmol) etyl 3-brómfenyiacetátu (Guenther, O. a kol. Chem. Ber., 1967, 100, 425) a 3,74 g (17 mmol) 15-crown-5 vil dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá po častiach 14,8 g (370 mmol, 60 disperzia v minerálnom oleji) hydridu sodného. Po 40 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 25,5 g (170 mmol) jodidu sodného, 30,4 g (210 mmol) bis(2-chlóietyl)éteru. Po 10,5 hodinách sa pri zníženom tlaku odstráni väčšina dimetylformamidu. Zvyšok sa preleje 500 ml zmesi etylacetátu a toluénu (1 : 1) a premyje 500 ml 0,5N chlorovodíka. Vodná fáza sa extrahuje 2 x 500 ml zmesi etylacetátu a toluénu (1 : 1) a spojené extrakty sa premyjú 250 ml vody, 250 ml nasýteného roztoku hydrogénhličitanu sodného, 2 x 250 ml vody a 250 ml roztoku chloridu sodného, sušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa 56,8 g surového produktu v podobe oranžovej kvapaliny. Čistením stĺpcovou chromatografiou na 700 g silikagélu (15 a potom 20 % etylacetát v n-hexáne) sa získa 36,5 g 69 titulnej zlúčeniny vo forme žltej kvapaliny.

1H NMR (CDClj)5: 7,52 (1H, dd, J = 1,83,1,83 Hz), 7,40 (1H, ddd, J = 1,83, 1,83, 7,70 Hz), 7,31 (1H, ddd, 1,83,

I, 83, 7,70 Hz), 7,31 (1H, ddd, 1,83, 1,83, 8,06 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,70,8,06 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,33 Hz), 3,94 (2H, ddd, J = 3,29,4,03, 11,73 Hz), 3,56 (2H, ddd, J = 2,20,

II, 73, 13,56 Hz), 2,50 (2H, ddd, J = 2,20, 3,29, 11,36 Hz), 1,94 (2H, ddd, J = 4,03, 11,36, 13,56 Hz), 1,20 (3H, t, J = = 7,33 Hz).

C. 4-(3-Brómfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina

Miešaná zmes 36,5 g (117 mmol) etyl 4-(3-brómfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu, 6,14 g (146 mmol, 50 ml) vodného roztoku hydroxidu lítneho, 150 ml metanolu a 150 ml tetrahydrofuránu sa refluxuje počas 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdefí medzi 100 ml éteru a 300 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu draselného. Eterová fáza sa oddelí, extrahuje 2xl00mll0% vodného roztoku hydroxidu draselného a odloží. Spojené vodné extrakty sa okyslia koncentrovaným chlorovodíkom a výsledná biela zrazenina sa zhromaždí filtráciou, premyje sa vodou a suší do konštantnej hmotnosti vo vákuu pri teplote 80 ’C. Získa sa 26,4 g 79 % titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

1H NMR (CDC1₃)ô: 7,55 (1H, dd, J = 1,83, 1,83 Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 1,46, 1,83, 8,06 Hz), 7,35 (1H, ddd, J = 1,46,

I, 83, 8,06 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,06, 8,06, Hz), 3,94 (2H, ddd, J = 3,67, 4,03, 12,09 Hz), 3,62 (2H, ddd, J = 1,83,

II, 72, 12,09 Hz), 2,50 (2H, m), 1,97 (2H, ddd, J = 4,03, 11,72, 13,92 Hz).

D. Metyl 4-(3-metylsulfínylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán4-karboxylát

K miešanému roztoku 19,1 g (67 mmol) 4-(3-brómfenyl)3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny v 650 ml tetrahydrofuránu sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pridá 100 ml (160 mmol) roztoku n-butyllítia (1,60 M roztoku v n-hexáne). Po 45 minútach sa pomaly v priebehu 30 minút pridá roztok 8,84 g (94 mmol) dimetyldisulfidu v 50 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri -78 “C ďalších 70 minút a potom 3 hodiny pri teplote okolia. K výslednej suspenzii sa pridá 500 ml 2 N chlorovodíka a oddelia sa fázy. Vodná fáza sa extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa premyjú vodou (4 x 100 ml) 100 ml roztoku chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a skoncentrujú do sucha.

Zvyšok (21,5 g) sa rozpustí v 100 ml metanolu, pridá sa 100 ml 10 % metanolického chlorovodíka, ohrieva sa pri teplote spätného toku pri súčasnom miešaní počas 13 hodín. Pridá sa ďalšia časť (100 ml) 10 % metanolického chlorovodíka a ohrievanie pokračuje ďalších 7 hodín. Prchavé látky sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí v 500 ml etylacetátu. Roztok sa premyje 2 x 500 ml vody, 250 ml nasýteného roztoku vodného hydrogénuhličitanu sodného, 250 ml vody a 250 ml roztoku chloridu sodného. Vodné fázy sa spoja a extrahujú 2 x 250 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa sušia síranom horečnatým a skoncentrujú do sucha.

17,9 g tohto produktu sa rozpustí v 200 ml metanolu a ochladí na 0 °C. Pridá sa 16,0 g (75 mmol) roztoku jodistanu sodného v 200 ml vody a výsledná suspenzia sa mieša 1 hodinu pri 0 °C. Reakčná zmes sa zriedi 500 ml vody a extrahuje 200 ml dichlórmetánu a 3 x 200 ml 10 % metanolu v dichlórmetáne. Spojené extrakty sa premyjú 200 ml roztoku chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a skoncentrujú do sucha. Čistenie sa vykonáva stĺpcovou chromatografiou na 700 g silikagélu (etylacetát). Získa sa 12,2 g 64 % titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej kvapaliny, ktorá sa pri státí mení na pevnú látku.

1H NMR (CDClj)ó: 7,71-7,68 (1H, m), 7,55-7,50 (3H, m), 4,02-3,92 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,62-3,50 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,62-2,52 (2H, m), 2,06-1,59 (2H, m).

E. Metyl 4-(3-merkaptofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát

12,2 g (43 mmol) metyl 4-(3-metylsulfinylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu sa rozpustí v 50 ml arihydridu trifluóroctovej kyseliny a ohrieva pri teplote spätného toku 30 minút. Prchavé látky sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí v 100 ml metylalkoholu. V priebehu 5 minút sa pridá 100 ml trietylamínu a zmes sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml etylacetátu, roztok sa premyje 200 ml nasýteného roztoku vodného chloridu amónneho a 200 ml roztoku chloridu sodného, suší sa síranom horečnatým a skoncentruje do sucha. Získa sa surová titulná zlúčenina vo forme svetlo čiernej tekutiny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

1H NMR (CDC1₃)S: 7,30-7,13 (3H, m), 4,00-3,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,64-3,48 (2H, m), 2,58-2,48 (2H, m), 2,04-1,93 (2H, m).

F. Etyl 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyltiofenyl]3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát

Roztok 1,04 g (3,5 mmol) metyl 4-(3-merkaptofenyl)3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu, 0,89 g (3,5 mmol) 4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyljodidu, 673 mg (7 mmol) t-butoxidu sodného a 162 mg (0,14 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia v 20 ml suchého etanolu sa ohrieva pri teplote spätného toku a mieša sa cez noc. Prchavé látky sa odstránia odparením a zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 100 ml roztoku chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a skoncentrujú do sucha. Získa sa 1,09 g surového produktu vo forme hnedej kvapaliny. Čistenie sa vykoná stĺpcovou chromatografiou na 50 g silikagélu (metanol v dichlórmetáne, zvyšujúci sa obsah metanolu z 0 % na 4 %). Získa sa 0,90 g titulnej zlúčeniny.

1H NMR (CDC1₃)5: 7,51-6,98 (10H, m), 4,15 (2H, d, J = = 6,96 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,61-3,50 (3H, m), 2,55 8

SK 281577 Β6

- 2,45 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,01, 1,90 (2H, m), 1,18 (3H, t, J = 6,96 Hz).

G. 4-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)fenyltiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina

K roztoku etyl 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyltiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu získaného opísaným spôsobom v zmesi 20 ml tetrahydrofuránu a 20 ml metanolu sa pridá vodný roztok 0,42 g (10 mmol) hydroxidu lítneho a zmes sa ohrieva pri teplote spätného toku 11 hodín pri súčasnom miešaní. Prchavé látky sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml éteru a 100 ml vody a éterová fáza sa extrahuje 2 x 50 ml IN vodného hydroxidu draselného. Spojené vodné fázy sa neutralizujú IN vodným chlorovodíkom a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zrazenina sa zhromaždi filtráciou, premyje vodou a suší vo vákuu pri 80 °C. Získa sa 488 mg titulnej zlúčeniny (35 %, vztiahnuté na metyl 4-(3-metylsulfmylfenyl)-3, 4,5,6-2H-tetrahydropyrán-4-karboxylát).

IH NMR (CDCl₃)S:7,49-7,37 (7H, m), 7,34-7,29 (IH, m), 7,30 (IH, d, J = 1,10 Hz), 6,91 (IH, d, J = 1,10 Hz), 3,90 -

- 3,78 (2H, m), 3,49-3,36 (2H, m), 2,38-2,28 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,88-1,76 (2H, m).

H. 4-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)fenyltiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

K miešanej suspenzii 217 mg (0,55 mmol) 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyltiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny sa pri teplote 0 °C pridá 254 mg (2,0 mmol) oxalylchloridu. Výsledný roztok sa mieša pri 0 °C počas 30 minút a potom pri teplote miestnosti ďalších 20 minút Prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa pridá k 30 ml miešaného vodného roztoku amoniaku a miešanie pokračuje ešte jednu hodinu. Po ochladení na 0 ’C sa získajú filtráciou zrazeniny, tie sa premyjú vodou a sušia do konštantnej hmotnosti vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 207 mg 96 % titulnej zlúčeniny. III NMR (DMSO-díjó: 7,49-7,26 (10H, m), 7,10 (IH, br s), 6,90 (IH, d, J = 1,10 Hz), 3,78-3,68 (2H, m), 3,52-3,40 (2H, m), 2,46-2,36 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,86-1,64 (2H,m).

Príklad 9 4-[3-[4-(Pyrol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

A. Etyl 4-[3-[4-(pyrol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8F, na výrobu etyl 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu pri použití 4-(pyrol-l-ylmetyl)fenyljodidu (EP 488 602 Al) miesto 4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyljodidu.

IH NMR (CDClj)5: 7,38-7,34 (IH, m), 7,28-7,18 (5H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,43 Hz), 6,68 (2H, t, J = 2,20 Hz), 6,19 (2H, t, J = 2,20 Hz), 5,05 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,33 Hz), 3,96-3,86 (2H, m), 3,59-3,49 (2H, m), 2,50-2,42 (2H, m),

I. 99-1,85 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,33 Hz).

B. 4-[3-[4-(Pyrol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8G, na výrobu 4-[3-[4-(2-metyliimdazol-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny pri použití etyl 4-[3-[4-(pyrol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrón-4-karboxylátumiesto etyl 4-[3[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

IH NMR (CDC1₃)ô:7,40-7,37 (IH, m), 7,32-7,25 (4H, m), 7,23-7,16 (IH, m), 7,04 (2H, d, J = 8,43 Hz), 6,68 (2H, t, J = 2,20 Hz), 6,19 (2H, t, J = 2,20 Hz), 5,05 (2H, s), 3, 963,87 (2H, m), 3,66-3,55 (2H, m), 2,51-2,41 (2H, m), 2,001,88 (2H, m).

C. 4-[3-[4-(Pyrol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Suspenzia 0,36 g (0,93 mmol) 4-[3-[4-(pyrol-l-ylmctyl)fcnyitio]fenyl]-3,4,5,6-tctrahydro-2II-pyrán-4-karboxylovej kyseliny, 0,44 g (5,58 mmol) hydrogénuhličitanu amónneho a 0,28 g (1,12 mmol) 2-etoxy-l-etoxykarbonyl1,2-dihydrochinolínu v 20 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Hydrogénuhličitan amónny a 2-etoxy-l-etoxykarbonyll,2-dihydrochinolín sa pridáva tak dlho, kým sa kyselina nespotrebuje. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml dichlórmetánu a premyje 50 ml vody. Organický extrakt sa premyje 50 ml ľadovej 1 N kyseliny chlorovodíkovej, 50 ml vody a 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, suší sa síranom horečnatým a skoncentruje do sucha. Prekryštalizovanim zvyšku z etylacetátu sa získa 198 mg 54 % titulnej zlúčeniny.

IH NMR (DMSO-dťjS: 7,38-7,25 (6H, m), 7,18-7,03 (4H, m), 7,80 (2H, t, J = 2,20 Hz), 6,02 (2H, t, J = 2,20 Hz), 5,09 (2H, s), 3,77-3,66 (2H, m), 3,50-3,38 (2H, m), 2,42-2,32 (2H, m), 1,82-1,68 (2H, m).

Príklad 10 N-Metyl-4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným ,y príklade 5 s tým rozdielom, že sa miesto vodného amoniaku použije vodný 40 % metylamín. Prebytok metylaminu sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa zriedi 100 ml vody a extrahuje 2 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a skoncentrujú. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky.

IH NMR ( DMSO-dfsjô: 7,69 (IH, br s), 7,61 (2H, d, J = = 8,43 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,29 (IH, d, J = 1,10 Hz), 6,91 (IH, d, J = 1,10 Hz), 6,90-6,80 (2H, m), 6,79 - 6,70 (IH, m), 5,17 (2H, s), 3,75-3,65 (2H, m), 3,48-3,36 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,90-1,77 (2H, m).

Príkladll 4-[5-Fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-tiokarboxamid

K miešanému roztoku 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu z príkladu 5 v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 236 mg (0,53 mmol) sulfidu fosforečného a 176 mg (2,1 mmol) hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa zohrieva 4 hodiny pri 40 ’C. Zmes sa skoncentruje vo vákuu. K zvyšku sa pridá 100 ml vody a zmes sa extrahuje 2 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa sušia síranom sodným a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (LiChropprep-NH₂) a potom prostredníctom p-TLC a pri použití zmesi dichlórmetán/metanol (10 : 1) ako elučného činidla. Získa sa 38 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

1H-NMR (CDC1₃)«: 7,67-7,49 (3H, m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,03 (IH, d, J = 1,47 Hz), 7,01 (IH, d, J = 1,46 Hz), 6,98-6,62 (4H, m), 5,09 (2H, s), 3,95-3,80 (2H, m), 2,70-2,55

SK 281577 Β6 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,30-2,14 (2H, m). IR (KBr) v: 1620, 1590,1520, 1420,1140 cm¹.

Teplota topenia 167 -170 °C.

Príklad 12 4-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

A 4-[(2-Metylimidazol-l-ylmetyl)fenyljodid

Zmes 0,66 g (8,0 mmol) 2-metylimidazolu, 2,38 g (8,0 mmol) 4-jódbenzylbromidu (J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3360) a 2,21 g (16 mmol) uhličitanu draselného v 100 ml acetonitrilu sa mieša pri teplote spätného toku 15 hodín. Po ochladení sa zrazenina sfiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml éteru a 100 ml vody. Éterová fáza sa oddelí, premyje 100 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnatým a koncentruje. Čistenie sa vykonáva stĺpcovou chromatografiou na 50 g silikagélu (metanol v dichlórmetáne, zvyšujúci sa obsah metanolu z 0 % na 5 %). Získa sa 1,05 g 44 % titulnej zlúčeniny.

1H NMR (CDC1₃)ó: 7,67 (2H, d, J = 8,42 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,10 Hz), 6,82 (2H, d, J = 1,10 Hz), 6,79 (2H, s, J = = 8,42 Hz), 4,99 (2H, s), 2,32 (3H, s).

B. Etyl 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8F, na výrobu etyl 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu pri použití 4-[(2-metylimidazol-l-yl)metyl]fenyljodidu miesto 4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyljodidu.

1H NMR (CDC1₃)5: 7,40-6,82 (10 H, m), 5,27 (2H, s), 4,13 (2H, q, J - 6,96 Hz), 3,96-3,86 (2H, m), 3,61-3,47 (2H, m), 2,52-2,42 (2H, m), 2,33 (3H, m), 1,99-1,87 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 6,96 Hz).

C. 4-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovákyselina

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8G, na výrobu 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny pri použití etyl 4-[3-[4-(2-metyliinidazol-l-ylmetyl)fenyitio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu miesto etyl 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyltio]fenyl]3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

1H NMR (CDClj)ô: 7,56-7,52 (1H, m), 7,45-7,40 (1H, m), 7,36-7,23 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,42 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,46 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,42 Hz), 6,79 (1H, d, J = = 1,46 Hz), 4,98 (2H, s), 3,96-3,86 (2H, m), 3,74-3,62 (2H, m), 2,57-2,47 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,97-1,83 (2H, m).

D. 4-[3-[4-(2-Metyiimidazol-l-ylrnetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9C, na výrobu 4-[3-[4-[(pyrol-l-yl)metyl]fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetiahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu pri použití 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)fenyltio]tényl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny miesto 4-[3-[4(pyro-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny.

1H NMR (CDC1₃)Ô: 7,39-7,36 (1H, m), 7,37-7,19 (5H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,47 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,47 Hz), 5,20 (2H, br s), 5,04 (2H, s), 3,82-3,72 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,35-2,29 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m).

Príklad 13 l-[5-Fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklohexán-l-karboxamid

A. Etyl l-(3-benzyloxy-5-fluórfenyl)cyklohexán-l-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví z etyl 3-benzyloxy-5-fluórfenylacetátu spôsobom opísaným v príklade 2F, s tým rozdielom, že sa použije 1,5-dibrómpentán miesto bis(2-chlóretyl)éteru.

1H NMR (CDClj)8: 7,48-7,27 (5H, m), 6,84-6,80 (1H, m), 6,73 (1H, ddd, J = 10, 2,2, 2,2 Hz), 6,56 (1H, ddd, J = 10, 2,2, 2,2 Hz), 5,02 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,49-2,32 (2H, m), 1,77-1,35 (8H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz).

B. Etyl l-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)cyklohexán-l-kaŕboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví z etyl l-(3-benzyloxy-5-fluórfenyl)cyklohexán-l-karboxylátu spôsobom opísaným v príklade 2G.

1H NMR (CDC1₃)ô: 6,72-6,63 (2H, m), 6,47 (1H, ddd, J = = 2,2, 2,2, 10 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,48-2,33 (2H, m), 1,75-1,35 (8 H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz).

C. Etyl l-(5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl] -cyklohexán-l-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví z etyl l-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)-cyklohexán-l-kaftoxylátu spôsobom opísaným v príklade 2H.

1HNMR(CDC1₃)8:7,55 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,86-6,83 (1H, m), 6,76 (1H, ddd, J = 2,2,2,2, 9,7 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 2,2, 2,2 10 Hz), 5,08 (2H, s), 4,12 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 2,49-2,38 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,79-1,58 (6H, m), 1,53-1,32 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz).

D. 1 -(5-Fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklohexán-l-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví z etyl l-[3-fluór-5[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]-fenyl]cyklohexán-l-karboxylátu spôsobom opísaným v príklade 5.

1H NMR(CDC1₃)8:7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1H, s), 6,96 (1H, s), 6,95 (1H, m), 6,83 (1H, ddd, J = 2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,56 (1H, ddd, J = 2,2, 2,2 9,5 Hz), 6,10 (2H, br s), 5,11 (2H, s), 2,60-2,35 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,79-1,50 (8H, m).

Príklad 14 l-[5-Fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopent-3-én-l-karboxamid

A. Metyl 5-fluór-3-metoxyfenylacetát

K miešanej zmesi 3,3 g (15,7 mmol) metyl 5-fluór-3-hydroxyfenylacetátu a 1,82 g (50 mmol) uhličitanu draselného v 30 ml dimetylformamidu sa pridá 1,82 g (50 mmol) metyljodidu pri tepíote miestnosti a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedi 50 ml vody a extrahuje éterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a skoncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na 150 g oxidu kremičitého (hexán/etylacetát 10 : 1). Ziska sa 495 mg 55 % metyl 5-fluór-3-metoxyfenylacetátu vo forme bezfarebného oleja.

1H NMR (CDC1₃)§: 6,64-6,57 (2H, m), 6,53 (1H, ddd, J = = 2,2,2,211 Hz), 3,79 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,57 (2H, s).

SK 281577 Β6

B. Metyl l-(3-fluór-3-metoxyfenyl)cyklopent-3-én-l-karboxyiát

K miešanému roztoku 708 mg (3,6 mmol) metyl 5-fluór-3-metoxyfenylacetátu v 10 ml tetrahydrofuránu sa v priebehu 15 minút pri teplote -30 °C pridá 1 M roztok t-butoxidu draselného v 4,0 ml (4,0 mmol) tetrahydrofuránu. Po 1 hodinovom miešam pri rovnakej teplote sa pridá po kvapkách roztok 526 mg (4,0 mmol) cis-l,4-dichlóibut-2-énu v 2 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa behom dvoch hodín ohreje na teplotu miestnosti, potom sa ochladí na -30 °C a pridá sa 1,0 M roztok t-butoxidu draselného v 4,0 ml (4,0 mmol) tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa rozloží pridaním roztoku nasýteného vodného chloridu amonného a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a skoncentrujú vo vákuu. Čistenie sa uskutočňuje stĺpcovou chromatografiou na 150 g oxidu kremičitého (hexán/etylacetát 20 : 1). Získa sa 495 mg 55 % metyl l-(5-fluór-3-metoxyfenyl)cyklopent-3-én-l-kaiboxylátu vo forme bezfarebného oleja.

1H NMR (CDC1₃)5: 6,67-6,60 (2H, m), 6,49 (1H, ddd, J = = 11, 2,2, 2,2 Hz), 5,75 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,36 (2H, d, J = 15 Hz), 2,72 (2H, d, J = 15 Hz).

C. Metyl l-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)cyklopent-3-én-l-karboxylát

K miešanému roztoku 495 mg (2,0 mmol) metyl l-(5-fluór-3-metoxyfenyl)cyklopent-3-én-l-karboxylátu v 10 ml suchého dichlórmetánu sa pridá IM roztok bromidu boritého v 10 ml (10 mmol) dichlórmetánu pri -78 °C a zmes sa mieša ďalšiu jednu hodinu pri rovnakej teplote. Reakčná zmes sa rozloží pridaním 20 ml vody a výsledná zmes sa okyslí 1,0 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, suší a koncentruje pri zníženom tlaku Zvyšok sa rozpustí v zmesi 5 ml metanolu a 15 ml toluénu a pridá sa 2,0 M roztok trimetylsilyldiazometánu v 2 ml (4 mmol) hexánu pri teplote okolia a súčasnom miešaní Po ubehnutí 0,5 hodiny sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojená organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, suší síranom horečnatým a skoncentruje vo vákuu. Výsledný olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou na 150 g oxidu kremičitého (hexán/etylacetát 4:1). Získa sa 407 mg 87 % metyl l-(5fluór-3-hyclroxyfenyl)cyklopent-3-én-l-karboxylátu vo fonne bielych kryštálov.

1H NMR (CDC1₃)5: 6,64-6,57 (2H, m), 6,46 (1H, ddd, J = = 9,9, 2,2, 2,2 Hz), 5,75 (2H, s), 5,68 (1H, br. s), 3,67 (3H, s), 3,35 (2H, d, J = 15 Hz), 2,71 (2H, d, J = 15 Hz).

D. l-[5-Fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopent-3-én-l-karboxamid

Metyl l-(5-fluór-3-hydroxyfenyl)cyklopent-3-én-l-karboxylát sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom, opísaným na prípravu 4-[5-íluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu (príklad 5).

1H NMR ( DMSO-dsjS: 7,62 (2H, d,J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,92-6,83 (1H, m), 6,79-6,75 (1 H, m), 6,74-6,67 (1H, m), 5,76 (2H, s), 5,18 (2H, s), 3,27 (2H, d, J = 15 Hz), 2,62 (2H, d, J = 15 Hz), 2,30 (3H, s).

Príklad 15 4-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

A. 4-(3-Benzyloxyfenyl)-3,4,5,6-tetiahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 4, s tým rozdielom, že sa použije etyl 4-(3-benzyloxyfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát (EP 462830 A2) miesto etyl 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenjd]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

1H NMR (CDC1₃)Ó: 7,68-7,22 (6H, m), 7,22-7,01 (2H, m), 6,95-6,82 (1H, m), 5,09 (2H, s), 4,10-3,80 (2H, m), 3,80-3,41 (2H, m), 2,70-2,25 (2H, m), 2,19-1,75 (2H, m).

B. 4-(3-Benzyloxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 5, s tým rozdielom, že sa použije 4-(3-benzyloxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina miesto 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylinúdazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny. 1H NMR (CDC1₃)Ó: 7,52-7,30 (6H, m), 7,04-6,99 (2H, m), 6,98-6,88 (1H, m), 5,19 (2H, br s), 5,07 (2H, s), 3,91-3,74 (4H, m), 2,43-2,31 (2H, m), 2,19-2,02 (2H, m).

C. 4-(3-Hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2G, s tým rozdielom, že sa použije 4-(3-benzyloxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid miesto etyl 4-(3-benzyloxy-5-fluórfenyl)-3,4,5,6-tetrahy- .>

dro-2H-pyrán-4-karboxylátu. t£

1H NMR (CDC1₃)5: 9,40 (1H, br s), 7,11 (1H, ζ J = 8,1í

Hz), 6,97 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,62 (1H, d, J ťí = 8,4 Hz), 3,68-3,82 (2H, m), 3,58-3,40 (2H, m), 2,44-2,27' (2H, m), 0,82-0,68 (2H, m).

D. 4-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)benzyloxy]tényl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Na získanie titulnej zlúčeniny sa 4-(3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid nechá reagovať s 4(2-metylimidazol-l-yl)benzylchloridu hydrochloridom spôsobom opísaným v príklade 2H. Teplota topenia 183,0-186,0 C.

1H NMR (CDC1₃)8: 7,60-7,57 (2H, m), 7,41-7,32 (3H, m), 7,09-7,00 (4H, m), 6,98-6,91 (1H, m), 5,36-5,22 (2H, br s), 5,13 (2H, s), 3,89-3,76 (4H, m), 2,44-2,33 (5H, m), 2,19-2,02 (2H m).

IR (Kbr) v: 3400, 3200, 2900, 1680, 1520, 1420, 1380, 1310, 1250, 1170 1100 cm’¹.

Príklad 16 l-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopentán-l-karboxamid

A. Etyl l-[3-benzyloxyfenyl]cyklopentán-l-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2F s tým rozdielom, že sa použije etyl 1,4-dibrómbután miesto bis(2-chlóretyl)etéru a 3-benzyloxyfenylacetát miesto etyl 3-(benzyloxy)-5-fluórfenylacetátu. 1H NMR (CDC1₃)S: 7,52-7,30 (5H, m), 7,30-7,20 (1H, m), 7,09-6,94 (2H, m). 6,91-6,82 (1H, m), 5,05 (2H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,72-2,56 (2H, m), 1,99-1,83 (2H, m), 1,82-1,64 (4H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz).

SK 281577 Β6

B. l-[3-Bcnzyloxyfenyi]cyklopcntán-l-karboxylová kyselina

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 4 s tým rozdielom, že sa použije etyl l-[3-benzyloxyfenyl]cyklopentán-l-karboxylát miesto etyl 4-[5-íluór-3[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

1H NMR (CDC1₃)ô: 7,56-7,21 (6H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 6,88 (1H, m), 5,03 (2H, S), 2,71-2,53 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m), 1,87-1,66 (4H, m).

C. l-[3-Benzyloxyfenyl]cyklopentán-l-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 5 s tým rozdielom, že sa použije l-[3-benzyloxyfenyl]cyklopentán-I-karboxylová kyselina miesto 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán4-karboxylovej kyseliny. 1H NMR (CDC1₃)5: 7,50-7,22 (6H, m), 6,92 (2H, s), 6,88 (1H, m), 5,48-5,10 (2H, br s), 5,04 (2H, s), 2,52-2,36 (2H, m), 2,12-1,95 (2H, m), 1,92-1,55 (4H, m).

D. l-[3-Hydroxyfenyl]cyklopentán-l-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2G s tým rozdielom, že sa použije l-[3-benzyloxyfenyljcyklopentán-l-karboxamid miesto etyl,4-(3-benzyloxy-5fluórfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

1H NMR (CDC1₃)ô: 9,84 (1H, br s), 7,59 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,10 (1H, d, J - 8,4 Hz), 3,06-2,88 (4H, m), 2,30-2,00 (4H, m).

E. l-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopentán-1 -karboxamid

Na získanie titulnej zlúčeniny sa l-(3-hydroxyfenyl)cyklopentán-l-karboxamid nechá reagovať so 4-(2-metylimidazol 1 -yl)benzylchloridhydrochloridom, spôsobom opísaným v príklade 2H. Teplota topenia získanej látky je 163,0-164,0 °C.

1H NMR (CDC1₃)8: 7,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,31 (3H, m), 7,18-6,99 (4 H, m), 6,97-6,88 (1H, m), 5,45-5,20 (2H, br s), 5,11 (2H, s), 2,60-2,30 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,19-1,60 (6H, m).

IR (Kbr) v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1370, 1310,1290,1260,1060 cm’¹.

Príklad 17

Hydrochlorid 4-[5-íluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)-benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu mg (0,1 mmol) 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)-benzyloxy]fenyl]-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu sa rozpustí v 2 ml 10 % zmesi chlorovodik/metanol. Po 10 minútovom miešaní sa prchavé látky odparia a výsledný zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 24 mg 57 % titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

1H NMR ( DMSO-dsjô: 7,87 (1H, s), 7,78-7,63 (5H, m), 7,25 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,88-6,74 (3H, m), 5,23 (2H, s), 3,80-3,66 (2H, m), 3,60-3,42 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,50-2,33 (2H, m), 1,88-1,69 (2H, m).

Príklad 18

Hydrochlorid 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyl]tiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu

Použije sa rovnaký spôsob, ktorý je opísaný v príklade 17, len s tým rozdielom, že sa použije 4-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)fenyl]tiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid miesto 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l

-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu. Teplota topenia 216 - 222 °C (za rozkladu).

1H NMR ( DMSO-dejô: 7,86 (1H, d, J = 2,20 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,20 Hz), 7,59 (1H, d J = 8,79 Hz), 7,53-7,50 (1H, m), 7,49-7,33 (3H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,32 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 3,78-6,69 (2H, m), 3,51-3,43 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,48-2,37 (2H, m), 1,88-1,74 (2H, m).

Príklad 19

Hemifúmarát 4-[3-[4-(2-metylnnidazol-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu mg (0,1 mmol) 4-[3-[4-(2-metylimidazDl-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu a 12 mg (0,1 mmol) kyseliny filmárovej sa rozpustí v 3 ml metanolu. Po 10 minútovom miešaní sa prchavé látky odstránia odparením a výsledný zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získa sa 40 mg 78 % titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 183,5 -184,9 °C.

1H NMR ( DMSO-d«)5: 7,48-7,34 (7H, m), 7,32-7,25 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,93 (1H, s), 6,63-6,61 (lH,m), 3,79-3,64 (2H, m), 2,45-2,36 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,84-1,72 (2H,m). IR (Kbr) v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520, 1420,1370,1310,1290,1260,1060 cm'¹.

Príklad 20 l-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklobután-1 -karboxamid

A. l-Kyano-l-(3-metoxyfenyl)cyklobután

K roztoku 3,0 g (20,0 mmol) (3-metoxyfenyl)acetonitrilu v 120 ml DMSO sa pridajú tri kvapky 15-crown-5 a 1,6 g hydridu sodného (60 % hmotnostné disperzie v minerálnom oleji) pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa 3,6 g (24 mmol) jodidu sodného a 8,0 g (40 mmol) 1,3-dibrómpropánu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje éterom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú 2 x 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a skoncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na 300 g oxidu kremičitého (hexán/etylacetát 20 : 1). Získa sa 2,10 g 56 % titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

1H NMR ( DMSO-dsjô: 7,32 (1H, dd, J = 13,9, 5,9 Hz), 7,00 (1H, m), 6,93 (1H, J = 2,2, 2,2 Hz), 6,85 (1H, dd, J = = 8,1, 2,6 Hz), 3,85 (3H, s), 2,90-2,77 (2H, m), 2,71-2,58 (2H, m), 2,54-2,31 (1H, m), 2,18-2,00 (1H, m).

B. l-Kyano-l-(3-hydroxyfenyl)cyklobután

K miešanému roztoku 1,93 g (10 mmol) l-kyano-l-(3-metoxyfenyl)cyklobutánu v 50 ml suchého dŕchlórmetánu sa pridá 1,0 M (22 mmol) roztok tribromidu boritého v 22 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C a zmes sa mieša 30 minút pri rovnakej teplote a potom cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom rozloží pridaním 100 ml vody a extrahuje 2 x 50 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 50 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnatým a skoncentruje vo vákuu. Získa sa 1,70 g 100 % titulnej zlúčeniny vo forme číreho hnedého oleja.

1H NMR ( DMSO-de)S: 7,29 (1H, d, JU = 1,8 Hz), 6,98 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,78 (1H, br S), 2,91-2,78 (2H, m), 2,78-2,53 (2H, m), 2,52-2,33 (1H, m), 2,20-1,99 (1H, m).

C. 1-Kyano-l-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyljcyklobután

Zmes 1,76 g (10 mmol) l-kyano-l-(3-hydroxyfenyl)cyklobutánu, 2,10 g (10 mmol) hydrochloridu 4-(2-metyl12

SK 281577 Β6 imidazol-l-yl)benzylchloridu a 6,90 g (50 mmol) uhličitanu draselného v 80 ml dimetylformamidu sa spolu mieša pri 80 °C počas 3 hodín. Pridá sa 200 ml vody a zmes sa extrahuje 2 x 100 ml zmesi etylacetát/bénzén (2 : 1), premyje 2 x 100 ml vody, 100 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnatým a skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na 150 g oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 20 : 1). Získa sa 2,90 g 84 % titulnej zlúčeniny vo forme číreho žltého oleja.

1H NMR (CDCl₃)ó: 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,44-7,30 (3H, m), 7,13-6,88 (5H, m), 5,18 (2H, S), 2,93-2,78 (2H, m), 2,73-2,598 (2H, m), 2,52-2,30 (4H, m), 2,20-2,00 (1H, m).

D. l-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklobután-l-karboxamid

K roztoku 2,90 g (8,4 mmol) l-kyano-l-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklobutánu v 5 ml DMSO ochladenému na 0 ’C sa pridá 2 ml 30 % peroxidu vodíka a 0,4 g uhličitanu draselného. Zmes sa nechá zohriať pri teplote miestnosti a mieša cez noc. Potom sa mieša ďalších 6 hodín pri teplote 60 ’C. Pridá sa 100 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa extrahujú 2 x 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a vodná fáza sa premyje 3 x 100 ml etylacetátu. Vodná kyslá fáza sa upraví 150 πύ 5N hydroxidu draselného na pH = 9 a extrahuje sa 3 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 100 ml vody, 100 ml roztoku chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a skoncentrujú vo vákuu. Získa sa surový produkt vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu a získa sa 2,13 g 70 % titulnej zlúčeniny ako pevnej bielej látky.

1H NMR (CDC1₃)6:7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,29 (3H, m), 7,08-6,87 (5H, m), 5,20 (2H, br s), 5,12 (2H, s), 2,91-2,78 (2H, m), 2,56-2,42 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,28-2,10 (1H, m), 1,98-1,82 (1H, m).

Príklad 21 l-[3-[4-(2-Metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklopropán-1 -kaiboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným pre l-[3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]cyklobután-l-karboxamid s tým rozdielom, že sa použije 14-dibrómetán miesto 1,3-dibrómpropánu (príklad 20).

1H NMR (CDC1₃)ô: 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37-7,28 (3H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,95 (1H, ddd, J = 8,1, 1,8, 0,7 Hz), 5,80 (1H, br S), 5,42 (1H, br S), 2,38 (3H, s), 1,68-1,56 (2H, m), 1,17-1,06 (2H, m).

Príklad 22 4-[5-Fluór-3-[2-fluór-4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

A. 4-[3-(Benzyloxy)-5-fluórfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 4 pri použití etyl 4-[3-(benzyloxy)-5-fluórfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu miesto etyl-4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

1H NMR (CDC1₃)δ: 7,49-7,29 (5H, m), 6,87-6,80 (1H, m), 6,74 (1H, ddd, J = 1,8, 2,2, 9,9 Hz), 6,62 (1H, d, 2,2, 24, 10,3 Hz), 5,02 (2H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 3,70-3,50 (2H, m), 2,52-2,38 (2H, m), 2,04-1,85 (2H, m).

B. 4-[3-(Benzyloxy)-5-fluórfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 5 pri použití 4-[3-(benzyloxy)-5-fluórfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny miesto 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny. 1H NMR (CDCl i)ä: 7,48-7,31 (5H, m), 6,82-6,76 (1H, m), 6,71 (1H, ddd, J = 1,8,1,8, 9,9 Hz), 6,65 (1H, ddd, J = 2,2, 2,2, 10,3 Hz), 5,23 (2H, br s), 5,04 (2H, s), 3,85-3,70 (4H, m), 2,40-2,26 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m).

C. 4-[5-Fluór-3-hydroxyfenyl]-3,4,5,6-tetraliydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2G pri použití 4-[5-fluór-3-(benzyloxy)feiiyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu miesto etyl 4-(5-íIuór-3-benzyloxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

1H NMR (CDC1,)8: 9,32 (1H, br s), 6,75-6,45 (3H, m), 6,13 (1H, br s), 5,83 (1H, br s), 3,90-3,58 (4H, m), 2,47-2,30 (2H, m), 2,10-1,90 (2H, m).

D. 4-[5-Fluór-3-[2-fluór-4-(2-metylnmdazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

4-[5-Fluór-3-hydroxyfenyl]-3,4,5,6-tetraliydro-2H-pyránkarboxamid sa nechá reagovať s 2-fluór-4-(2-metyliimdazol-l-yl)benzylchloridhydrochloridom spôsobom opísaným v príklade 2H. Získa sa titulná zlúčenina s 41 % výťažkom vo forme bieleho prášku.

1H NMR (CDC1₃)8:7,63 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,20-6,98 (4H, m), 6,89-6,60 (3H, m), 5,41 (2H, br s), 5,14 (2H,. s), 3,90-3,70 (4H, m), 2,46-2,28 (5H, m), 2,14-1,98 (2H, m). IR (KBr) v: 3310, 3165, 1687, 1619, 1590, 1519, 1456, 1415.

Príklad 23 *

4-[2,5-Diíluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fcnyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxaniid

A. O-terc.Butyldimetylsilyl-2,5-difluórfenol

K miešanému roztoku 15,1 g (116 mmol) 2,5-difluórfenolu v 100 ml dimetylfonnamidu sa pri chladení v ľadovom kúpeli pridá 5,13 g (139 mmol) hydridu sodného 60 % (hmotnostné) disperzie v minerálnom oleji. Po 30 minútovom miešaní sa pridá 17,5 g (0,116 mmol) terc.butyldimetylsilylchloridu a miešanie pokračuje ďalšiu jednu hodinu. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje 300 ml éteru. Extrakt sa premyje 200 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Získa sa 26,65 g 94 titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja.

1H NMR (CDC1₃)8: 7,05-6,91 (1H, m), 6,70-6,52 (2H, m), 1,00 (9H, s), 0,201 (3H, s), 0,197 (3H, s).

B. 3-terc.Butyldimetylsilyloxy-2,5-difluórbenzaldehyd

21,5 ml 1,0 M roztoku butyllítia (21 mmol) sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku 5,0 g (20 mmol) O-terc.butyldimetylsilyl-2,5-difluórfenolu v 20 ml tetrahydrofúránu pri teplote -78 ’C. Po 0,5 hodine sa po kvapkách pridá 1,9 ml (24,6 mmol) dimetylíbrmamidu pri teplote, ktorá sa udržiava pod -70 ’C. Po uplynutí 30 minút sa zmes v priebehu 30 minút nechá zohriať na teplotu miestnosti. K zmesi sa pridá 30 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej a miešanie pokračuje ďalších 30 minút Zmes sa extrahuje 100 ml éteru a extrakt sa premyje 100 ml vody, 100 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnatým a odparí. Zvy

SK 281577 Β6 šok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije n-hexán. Získa sa 3,56 g 64 % titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

IH NMR (CDClj)6: 10,31 (IH, d, J = 2,93 Hz), 7,12 (IH, ddd, J = 3,3, 4,4, 7,7 Hz), 6,89 (IH, ddd, J = 3,3, 7,0, 9,2 Hz), 1,02 (9H, s), 0,245 (3H, s), 0,240 (3H, s).

C. 2,5-Difluór-3-metoxybenzaldehyd

7,79 g (134 mmol) fluoridu draselného a 4,98 (80 mmol) jódmetánu sa pri teplote miestnosti pridá k miešaného roztoku 19,45 g (67 mmol) 3-terc.butyldimetylsilyloxy2,5-difluórbenzaldehydu v 100 ml dimetylformamidu. Po 5 hodinách sa zmes naleje do 100 ml vody a extrahuje 200 ml etylacetátu. Extrakt sa premyje 100 ml vody, 100 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije etylacetát/n-hexán (1 : 10) Získa sa 8,58 g 74 % titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

IH NMR (CDC1₃)5: 10,35 (IH, d, J = 2,93 Hz), 7,08 (IH, ddd, J = 2,9, 4,0, 7,3 Hz), 6,94 (IH, ddd, J = 2,9, 6,6, 9,5 Hz), 3,94 (3H, s).

D. 2,5-Diíluór-3-metoxybenzylalkohol

2,83 g (74,7 mmol) nátriumbórhydridu sa pridá k miešanému roztoku 8,57 g (49,8 mmol) 2,5-difluór-3-metoxybenzaldehydu v 100 ml etanolu pri teplote miestnosti. Po uplynutí 30 minút sa zmes skoncentruje, zvyšok sa zriedi 300 ml éteru a premyje 200 ml vody, 200 ml 10 % kyseliny citrónovej, 200 ml vody, 200 ml roztoku chloridu sodného a suší síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 8,26 g (95 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

IH NMR (CDClj)S: 6,80-6,89 (2H, m), 4,74 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,14 (IH, br s).

E. 2,5-Difluór-3-metoxyfenylacetonitril

K miešanému roztoku 8,26 g (47,4 mmol) 2,5-difluór-3-metoxybenzyl-alkoholu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 9,95 g (52,2 mmol) p-toluénsulfonylchloridu a 7,30 ml (52,2 mmol) trietylamínu pri teplote miestnosti. Po uplinutí

3,5 hodiny sa zmes naleje do 200 ml vody a extrahuje 200 ml éteru. Extrakt sa premyje 200 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnatým a odparí. K zvyšku sa pridá 200 ml DMSO a 3,48 g (71 mmol) kyanidu sodného. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny a potom čistí v 200 ml vody a extrahuje 300 ml éteru. Extrakt sa premyje 100 ml vody, 100 ml roztoku chloridu sodného a suší síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 5,91 g 63 % titulnej zlúčeniny vo forme červeného oleja.

IH NMR (CDClj)S: 6,80-6,65 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,76 (2H, d, J = 0,74 Hz).

F. Metyl 2,5-difluór-3-metoxyfenylacetát

K miešanému roztoku 5,92 g (30 mmol) 2,5-diíluór-3-metoxyfenylacetonitrilu v 150 etylénglykolu sa pridá 3,0 g (45 mmol) 85 % hydroxidu draselného. Zmes sa zohreje na 120 °C počas 1 hodiny a potom sa zmes naleje do 100 ml vody a premyje 100 ml éteru. Vodná fáza sa okyslí 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje 200 ml éteru. Extrakt sa premyje 50 ml vody, 50 ml roztoku chloridu sodného, suší síranom horečnatým a odparí. Zvyšná pevná látka sa rozpustí v 200 ml metanolu a k roztoku sa pridajú 2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná zmes sa ohrieva pri teplote spätného toku 1 hodinu, potom sa ochladí a skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml éteru, premyje sa 100 ml vody, 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 100 ml roztoku chloridu sodného a suší síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 3,80 59 % titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

IH NMR (CDC1₃)8: 6,70-6,50 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,65 (2H, d, J = 1,84 Hz).

G. Metyl 4-(2,5-difluór-3-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrán-4-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2F pri použití metyl 2,5-diíluór-3-metoxyfenylacetátu miesto etyl 3-benzyloxy-5-fluórfenylacetátu.

IH NMR (CDC1₃)8: 6,71-6,59 (2H, m), 3,93-3,73 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,45-2,32 (2H, m), 2,14-1,96 (2H, m).

H. Metyl 4-(2,5-difluór-3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrán-4-karboxylát

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 14C pri použití metyl 4-(2,5-difluór-3-metoxyfenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxyIátu miesto metyl l-(3-fluór-5-hydroxy)cyklopent-3-én-l-karboxylátu. IH NMR (CDC1₃)5: 6,80-6,50 (2H, m), 3,96-3,68 (7H, m),

2.49- 2,32 (2H, m), 2,16-1 ;95 (2H, m).

L Metyl 4-[2,5-difluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxyiát

Metyl 4-(2,5-difluór-3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrán4-karboxylát sa nechá reagovať s 4-(2-metylimidaz»l-l-yl)-benzylchloridhydrochloridu spôsobom opísaným v príklade 2H. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 49 % ako žltý olej.

IH NMR (CDC1₃)5: 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,05 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (IH, d, J = 1,5 Hz), 6,90-6,45 (2H, m), 5,13 (2H, s), 3,95-3,62 (7H, m),

2.50- 2,30 (5H, m), 2,16-1,94 (2H, m).

J. 4-[2,5-Difluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyioxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 4 a v príklade 5 pri použití metyl 4-(2,5-difluór-3|4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu miesto etyl 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylátu.

IH NMR (CDC1₃)8: 7,56 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (IH, d, J = 1,1 Hz), 7,01 (IH, d, J = 1,5 Hz), 6,82-6,69 (2H, m), 5,40 (2H, br s), 5,15 (2H, s), 4,00-3,70 (4H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,22-2,02 (2H, m).

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca

   Ar^;___X'--- Ar^r--- X^:_____Ar‘---R¹ (I)

   R' a ich farmaceutický prijateľné soli, kde

   Ar¹ predstavuje heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru zahrnujúceho imidazolylskupmu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, 1,2,3-triazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, indolylskupinu, indazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, ktorá je viazaná na X¹ prostredníctvom kruhového dusíko

   SK 281577 Β6 vého atómu a ktorá môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogénskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v každom z alkylových zvyškov;

   X¹ predstavuje priamu väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   Ar² predstavuje fenylénskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogénskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénom substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   X² predstavuje -A-X- alebo -X-A-skupinu, kde A je priama väzba alebo alkylénskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a X je oxyskupina, tioskupina, sulfínylskupina alebo sulfonylskupina,

   Ar³ predstavuje fenylénskupinu, pyridylénskupinu, tienylénskupinu íiňylénskupinu, oxazolylénskupinu alebo tiazolylénskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogénskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v každom z alkylových zvyškov;

   R* a R² predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dohromady tvoria -D*-Z-D²-skupmu, ktorá spolu s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojená, tvorí kruh, obsahujúci 3 až 8 atómov, v ktorom D¹ a D² predstavuje vždy alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a Z je priama väzba alebo oxyskupina, tioskupina, sulfínylskupina, sulfonylskupina alebo vinylénskupina a D¹ a DZ môžu byť substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a

   Y predstavuje CONR’R⁴, CN, COOR³, COR³ alebo CSNR³R⁴, kde R³ a R⁴ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
2. 2. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar³ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylénovú skupinu.
3. 3. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2, kde Ar² znamená 1,4-fenylénovú skupinu a AR³ znamená 1,3-fenylénovú alebo 5-íluór-l,3-fenylénovú skupinu.
4. 4. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 3, kde Ar¹ znamená 2-alkylimidazolylskupinu a X¹ je priama väzba.
5. 5. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 4, kde Y znamená CONH₂.
6. 6. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 5, kde R¹ a R² znamenajú D*-Z-D², kde D¹ a D² znamenajú vždy etylénskupinu a Z znamená atóm kyslíka.
7. 7. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 6, kde Ar¹ znamená 2-metylimidazolylovú skupinu a X² znamená CH₂O.
8. 8. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 6, kde Ar¹ znamená 2-metylimidazolylovú skupinu a X² znamená atóm síry.
9. 9. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 3, kde Ar¹ znamená pyrolovú skupinu, X¹ znamená CH2, X² znamená atóm síry a Y znamená CONH2.
10. 10. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vyberaná zo súboru zahrnujúceho: 4-[5-fluór-3-[4-(2-metylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid; 4-[3-[4-(2-nKtylimidazol-l-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-kaiboxaniid a 4-[3-[4-(pyrol-l-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid.
11. 11. Farmaceutický prostriedok na liečbu alergických alebo zápalových stavov cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo heterocyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
12. 12. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie na liečbu chorobných stavov cicavcov, pri ktorej je potrebný inhibítor 5-lipoxygenázy.
13. 13. Heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 na použitie na liečbu alergických alebo zápalových ochorení.