PL180104B1 - Nowe zwiazki jako inhibitory 5-lipoksygenazy PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

Nowe zwiazki o wzorze ogólnym oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Ar1 oznacza grupe heterocykliczna wybrana z grupy obejmujacej 2-metyloimidazol-1-il; pirol-1-il; 2-me- tylo- lH-pirol-1 -il; 1,2,4-triazol-4-il i 3,5-dimetylopirazol-1 -il, polaczonaz X1 przez pierscieniowy atom azotu; X 1 oznacza bezposrednie wiazanie lub grupe metylenowa; Ar2 oznacza 1,4-fenylen; 5-fluoro-1,4-fenylen lub 2-fluoro-1,4-fenylen; X2 oznacza -A-X- lub -X-A-, gdzie A oznacza bezposrednie wiazanie, a X oznacza grupe oksy, tio lub sul- fonyl; lub A oznacza grupe metylenowa, a X oznacza grupe oksy; Ar3 oznacza 5-fluoro-1,3-fenylen; 1,3-fenylen; 1,4-fenylen lub 2,5-difluoro-1,3-fenylen; R 1 i R2 twoizarazem pierscien wybrany z cyklopropanu; cyklobutanu; cyklopentanu; cyklopent-3-enu; cy- kloheksanu; 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piranu; 2-metylo-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piranu; i Y oznacza -C(O)NH2,-C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3 )2, -CN, -C(O)OEt, -C(O)OMe, -C(O)CH3, -C(O)OH, -CHO, -C(S)NH2, -CH=N-OH lub -CH=N-OCH3. 1 3 fr0l08l Id PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, które inhibitują działanie enzymu 5-lipoksygenazy i są przydatne w leczeniu lub łagodzeniu chorób zapalnych, alergii i chorób sercowo-naczyniowych u ssaków i stosowane w kompozycjach farmaceutycznych.

Wiadomo, że kwas arachidonowy jest biologicznym prekursorem szeregu grup biologicznie czynnych endogennych metabolitów. Pierwszy etap w metabolizmie kwasu arachidonowego stanowi jego uwolnienie z fosfolipidów błony w wyniku działania fosfolipazy A2. Następnie kwas arachidonowy ulega metabolizmowi pod wpływem cyklooksygenazy do prostaglandyn, w tym prostacykliny, oraz tromboksanów, albo pod wpływem lipoksygenazy przechodząc w kwasy hydroperoksytłuszczowe, które mogą zostać następnie przekształcone w leukotrieny.

Leukotrieny są wyjątkowo silnymi substancjami, które wywierają wiele różnych działań biologicznych, często w zakresie stężeń od nanomolowych do pikomolowych. Peptydoleukotrieny (LTĆ₄, LTD₄, LTE₄) sąważnymi środkami zwężającymi oskrzela i naczynia, a także powodują wynaczynienie plazmy, zwiększając przepuszczalność naczyń włosowatych. LTB₄ jest silnym środkiem chemotaktycznym, zwiększając dopływ leukocytów oraz wywołując następnie ich degranulację w ognisku zapalnym.

Patofizjologicznemu działaniu leukotrienów przypisano szereg stanów chorobowych u ludzi, w tym astmy i pokrewnych chorób czopowania dróg oddechowych, alergicznego nieżytu nosa, reumatoidalnego zapalenia stawów i dny, łuszczycy i atopowego zapalenia skóry, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), chorób zapalnych jelita (np. choroby Crohna), wstrząsu endotoksycznego, miażdżycy tętnic i zaburzeń sercowo-naczyniowych (np. uszkodzeniem serca wywołanym niedokrwieniem) oraz zapalenia kłębuszków nerkowych. Uważa się, że dowolny środek, który hamuje działanie lipoksygenaz będzie wykazywać znaczną wartość terapeutyczną w leczeniu ostrych i przewlekłych stanów zapalnych.

Artykuł przeglądowy dotyczący inhibitorów lipoksygenazy opublikowali H. Masamune i L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports inMedical Chemistry, 1989, 24, 71-80 (Academic). Ostatnio kolejne przykłady inhibitorów lipoksygenazy ujawniono w opisach patentowych EP 0 462 830 A2, EP 0 505 122 Al i EP 0 540 165 Al.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki chemiczne o następującym wzorze ogólnym I

1 2 2 3 1

Ar-----X------Ar-----X------Ar--R

I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym

Ar¹ oznacza grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej 2-metyloimidazol-l-il; pirol-l-il; 2-metylo- IH-pirol-1 -il; 1, 2,4-triazol-4-il i 3,5-dimetylopirazol-l-il, połączonąz X¹ przez pierścieniowy atom azotu;

X¹ oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę metylenową

Ar² oznacza 1,4-fenylen; 5-fluoro-l,4-fenylen lub 2-fluoro-l,4-fenylen;

X² oznacza -Α-Χ- lub -Χ-Α-, gdzie A oznacza bezpośrednie wiązanie, a X oznacza grupę oksy, tio lub sulfonyl; lub A oznacza grupę metylenową a X oznacza grupę oksy;

Ar³ oznacza 5-fluoro-l,3-fenylen; 1,3-fenylen; 1,4-fenylen lub 2,5-difluoro-1,3-fenylen;

180 104

R¹ i R² tworzą razem pierścień wybrany z cyklopropanu; cyklobutanu; cyklopentanu; cyklopent-3-enu; cykloheksanu; 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piranu; 2-metylo-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piranu; i

Y oznacza -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -CN, -C(O)OEt, -C(O)OMe, -C(O)CH₃, -C(O)OH, -COH, -C(S)NH₂, -CH=N-OH łub -CH=N-OCH₃.

Korzystną grupę związków stanowią te związki o wzorze I, w którym Ar² oznacza 1,4-fenylen, a Ar³ oznacza 1,3-fenylen lub 5-fluoro-l,3-fenylen.

W tej korzystnej grupie do szczególnie korzystnych związków należą:

(1) te związki, w których Ar¹ oznacza 2-alkiloimidazolil;

X¹ oznacza bezpośrednie wiązanie; a Y oznacza CONH₂; oraz (2) te związki, w których Ar¹ oznacza pirolil;

X¹ oznacza CH₂; a Y oznacza CONH₂.

Związki te są przydatne w leczeniu lub łagodzeniu stanów zapalnych, alergii i chorób sercowo-naczyniowych u ssaków, oraz jako substancje czynne w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia takich stanów.

Do konkretnych korzystnych związków według wynalazku należą:

4-[5-fhioro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]-fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;

4-[3-(4-pirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;

(2SR, 4RS)-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid; oraz

4-metoksyiminometylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)-fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran.

Związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wytwarzać można różnymi sposobami. Tak np. związek o wzorze I wytwarzać można w reakcjach przedstawionych na schemacie 1.0 ile nie zaznaczono inaczej, Ar¹, X¹, Ar², X², Ar³, R¹, R² i Y na schematach reakcji i w poniższym opisie mają znaczenie podane wyżej.

Schemat 1

W jednym wykonaniu przedstawionym na schemacie 1 związek o wzorze II (lub o wzorze V), w którym Q oznacza grupę ulegającą podstawieniu, sprzęga się ze związkiem o wzorze ΙΠ (lub o wzorze IV), korzystnie w obecności odpowiedniej zasady. Odpowiednią grupę Q ulegającą podstawieniu stanowi np. atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa, np. atom fluoru,

180 104 chloru, bromu, jodu, grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, wszystkie łatwe do uzyskania znanymi sposobami. Korzystną zasadę w reakcji sprzęgania stanowi np. wodorotlenek, alkoholan, węglan lub wodorek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, metanolan sodu, etanolan sodu, tert-betanolan potasu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu, albo amina, taka jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydina. Do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy np. aceton, acetonitryl, dichlorometan, N,N-dimetyloacetamid, Ν,Ν-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dioksan lub tetrahydrofuran. Temperatury reakcji korzystnie wynosząod temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, z tym że w razie potrzeby mogą być niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku godzin do szeregu dni. Dogodnie reakcję można przeprowadzić w obecności odpowiedniego katalizatora, np. tetrakis(trifenylofosfinojpalladu, chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), tlenku miedziawego, jodku miedziawego, bromku miedziawego lub chlorku miedziawego.

Związek o wzorze II (lub o wzorze V), w którym Q oznacza grupę hydroksylową, a A oznacza C_rC₄ alkilen, np. metylen, sprzęga się ze związkiem o wzorze ΙΠ (lub o wzorze V) w warunkach reakcji Mitsunobu. Do odpowiednich środków kondensujących należy np. azodikarboksylan dietylu, trifenylofosfina, a do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy dichlorometan, tetrahydrofuran i toluen. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury pokojowej, z tym że w razie potrzeby mogą to być temperatury niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od szeregu minut do szeregu godzin.

Schemat 2

W kolejnym wykonaniu (schemat 2) związek o wzorze II (lub o wzorze V), w którym Q oznacza grupę ulegającąpodstawieniu, sprzęga się ze związkiem o wzorze VI (lub o wzorze VII), w którym każdy z R⁵, R⁶ i R⁷ oznacza niezależnie odpowiednią grupę alkilową, taką jak C_M alkil lub arylową, taką jak fenyl, a M oznacza krzem lub cynę (IV), korzystnie krzem, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady. Odpowiedniągrupę Q ulegającąpodstawieniu stanowi np. atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa, np. atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, wszystkie łatwe do uzyskania znanymi sposobami. Dogodnągrupę -MR⁵R⁶R⁷ stanowi np. trimetylosilil, triizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil lub tert-butylodifenylosilil, korzystnie triizopropylosilil, lub tributylostannyl, wszystkie łatwe do uzyskania znanymi sposobami. Korzystną zasadę w reakcji sprzęgania stanowi np. alkoholan lub halogenek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, taki jak etanolan sodu, tert-butanolan sodu, tert-butanolan potasu, fluorek sodu, fluorek potasu lub fluorek cezu, albo czwartorzędowa sól amonowa, taka jak fluorek tetrabutyloamoniowy. Do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy np. etanol, acetonitryl, toluen, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon, Ν,Ν-dimetyloformamid, dimetylosulfo

180 104 tlenek, dioksan lub tetrahydrofuran. Temperatury reakcji korzystnie wynoszą od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, z tym że w razie potrzeby mogą być niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do szeregu dni. Dogodnie reakcję można przeprowadzić w obecności odpowiedniego katalizatora, np. tetrakis(trifenylofosfmo)palladu, chlorku bis(trifenylofosfmo)palladu (II), itp. (np. patrz Tetrahedron Lett. 1994, 3225-3226).

2

Ar - X - Ar - Q

VIII

1 + Q - Ar--R ------> I

R?

IX

Schemat 3

Można także, w innym wykonaniu, związek o wzorze I, w którym X oznacza grupę tio, wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie 3.1 tak, związek o wzorze VIII sprzęga się ze związkiem o wzorze IX, w którym Q oznacza grupę ulegającąpodstawieniu, w obecności tiomocznika i odpowiedniego katalizatora, np. tetrakis(trifenylofosfino)palladu lub katalizatora z niklu(0) wytworzonego in situ, np. z chlorku bis (trietylofosfino)niklu (II) oraz odpowiedniego środka redukującego, takiego jak np. cyjanoborowodorku sodowego itp. (Chem. Lett. 1986, 1379-1380). Odpowiednią grupę ulegającąpodstawieniu stanowi np. atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa, np. atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, wszystkie łatwe do uzyskania znanymi sposobami.

Do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy np. etanol, acetonitryl, toluen, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon, Ν,Ν-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dioksan lub tetrahydrofuran. Temperatury reakcji korzystnie wynoszą od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, z tym że w razie potrzeby mogą być niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do szeregu dni.

Przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w których X oznacza grupę sulfmylową lub sulfonylową, związek o wzorze I, w którym X oznacza grupę tio, można utlenić znanymi sposobami. Do odpowiednich środków utleniających należy np. nadtlenek wodoru, a nadkwas, taki jak m-chloroperoksybenzoesowy lub kwas peroksyoctowy, nadsiarczan metalu alkalicznego, taki jak peroksymonosiarczan potasowy itp. Do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy np. aceton, dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran lub woda. Temperatury reakcji korzystnie wynoszą od 0°C do temperatury pokojowej, z tym że w razie potrzeby mogą być niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do szeregu godzin.

Materiały wyjściowe o wzorach II, III, IV, V, VI, VII, VIII i IX można dogodnie otrzymać konwencjonalnymi sposobami znanymi specjalistom. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisane jest w załączonych przykładach, które nie ograniczajązakresu wynalazku i zostały podane jedynie w celu jego zilustrowania. Wymagane materiały wyjściowe można także otrzymać sposobami analogicznymi do opisanych powyżej lub odpowiednio zmodyfikowanymi.

Produkty wytwarzane w wyżej wspomnianych ogólnych syntezach oraz zilustrowane w przykładach doświadczalnych, można wydzielać znanymi sposobami, oczyszczając je konwencjonalnymi sposobami znanymi specjalistom, takimi jak techniki destylacji, rekrystalizacji i chromatografii.

Te związki według wynalazku, które zawierająjeden lub więcej centrów asymetrii, mogą istnieć w różnych formach stereoizomerycznych. Wszystkie takie pojedyncze formy oraz ich mieszaniny objęte są zakresem wynalazku, przy czym różne izomery otrzymać można znanymi sposobami. Tak np. mieszaniny racemiczne można rozdzielać na poszczególne enencjomery z wykorzystaniem standardowych technik rozdzielania. Poszczególne diastereoizomery otrzymać

180 104 można na drodze syntezy stereoselektywnej, albo w wyniku rozdzielania mieszanin technikami krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii.

Większość związków według wynalazku może tworzyć sole addacyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nowych związków według wynalazku łatwo wytwarza się, kontaktując związek z wybranym kwasem mineralnym lub organicznym w środowisku wodnego rozpuszczalnika, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. metanol, etanol, aceton lub eter dietylowy albo ich mieszaniny. Pożądaną stałą sól można następnie otrzymać przez wytrącanie lub ostrożne odparowanie rozpuszczalnika.

Do kwasów, które stosuje się do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wyżej wymienionych związków według wynalazku należą te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan lub octan, fumaran, winian, bursztynian, maleinian, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamoan (czyli 1,1 ’-metylenobis(2-hydroksy-3 -naftoesan).

Te związki według wynalazku, które zawierają także grupy kwasowe, mogą tworzyć sole zasadowe z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami. Do przykładowych soli tego typu należą sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Sole takie wytwarza się konwencjonalnymi sposobami. Zasadami, które stosuje się jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych według wynalazku sąte, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe. Do konkretnych nietoksycznych soli zasadowych należą sole, utworzone przez takie farmaceutycznie dopuszczalne kationy, jak kation sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy itp. Sole te można łatwo wytworzyć działając na wymienione związki wodnym roztworem zawierającym pożądany farmaceutycznie dopuszczalny kation, a następnie odparowując uzyskany roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Można je także uzyskać przez zmieszanie roztworów w niższym alkanolu związków kwasowych oraz pożądanego alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie odparowanie uzyskanego roztworu do sucha, w taki sam sposób jak poprzednio. W obydwu przypadkach korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, tak aby zapewnić zajście reakcji do końca i uzyskanie maksymalnej wydajności pożądanego produktu końcowego.

Związki według wynalazku inhibitują działanie enzymu 5-lipoksygenazy. Inhibitowanie takie można wykazać in vitro w testach, w których wykorzystuje się komórki z jamy otrzewnowej szczura (RPC) (Japanese Journal oflnflammation: 1987,7,145-150) oraz pełnąheparynizowaną ludzką krew (HWB) (Br. J. of Pharmacol.: 1990, 99, 113-118), przy czym w obydwu przypadkach wyznacza się wpływ takich związków na metabolizm kwasu arachidonowego. Związki ze wszystkich poniższych przykładów badane w tych testach wykazały skuteczność w inhibitowaniu działania lipoksygenazy. Pewne korzystne związki wykazują niskie wielkości IC₅₀, w zakresie 0,01-ΙμΜ, w odniesieniu do działania lipoksygenazy.

Zdolność związków według wynalazku do inhibitowania enzymu lipoksygenazy powoduje, że są one przydatne w zwalczaniu objawów wywołanych przez endogenne metabolity pochodzące od kwasu arachidowego u ssaków, zwłaszcza u ludzi. Z tego względu związki są przydatne w zapobieganiu i leczeniu takich stanów chorobowych, w których czynnikiem sprawczym jest nagromadzanie się metabolitów kwasu arachidonowego, np. alergicznej astmy oskrzelowej, zaburzeń skórnych, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zapalenia stawów i kości.

W szczególności związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przydatne w leczeniu i łagodzeniu zapalnych stanów chorobowych u ludzi.

Przy leczeniu różnych stanów opisanych powyżej podawać można ludziom same związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, albo, korzystnie, ich kombinacje z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, w postaci kompozycji farmaceutycznych, zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną. Związki podawać można doustnie lub pozajelitowo w zwykły sposób.

180 104

Gdy związki podąje się człowiekowi w celu zapobiegania lub leczenia choroby zapalnej, doustna dawka wynosić będzie od około 0,1 do około 10 mg/kg wagi ciała leczonego osobnika/dzień, korzystnie około 0,1-4 mg/kg/dzień, przy podawaniu jednorazowym lub w dawkach podzielonych. Gdy pożądane jest podawanie pozajelitowe, skuteczna dawka wynosić będzie około 0,05-5 mg/kg wagi ciała leczonego osobnika/dzień. W pewnych przypadkach konieczne może być stosowanie dawek poza tymi zakresami, gdyż dawka oczywiście będzie zmieniać się w zależności od wieku, wagi i reakcji określonego pacjenta, a także od ostrości objawów choroby oraz skuteczności konkretnego podawanego związku.

Przy podawaniu doustnym, związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podawać można np. w postaci tabletek, proszków, pastylek do ssania, syropów lub kapsułek, albo w postaci wodnego roztworu lub zawiesiny. W przypadku tabletek do podawania doustnego do stosowanych zazwyczaj nośników należy laktoza i skrobia kukurydziana. Zwykle dodaje się również środki smarujące, takie jak stearynian magnezowy. W przypadku kapsułek do przydatnych rozcieńczalników należy laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania wymagane są wodne zawiesiny, substancję czynną łączy się ze środkami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby dodawać można pewne środki słodzące i/lub smakowo/zapachowe. Przy stosowaniu domięśniowym, dootrzewnowym, podskórnym i dożylnym zazwyczaj wytwarza się sterylne roztwory, przy czym pH roztworów powinno się odpowiednio nastawiać i buforować. Przy podawaniu dożylnym całkowite stężenie substancji rozpuszczonych należy regulować, tak, aby preparat był izotoniczny.

Na dodatek, zwłaszcza w leczeniu astmy, związki według wynalazku o wzorze I, można podawać ludziom przez wdychanie. W tym celu podąje się je w postaci aerozolu lub mgły, zgodnie z przyjętą praktyką.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR) rejestrowano przy 270 MHz, o ile nie zaznaczono tego inaczej, podając pozycje pików w częściach na milion (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu. Kształty pików określono następująco: s - singlet, d - dublet, t - triplet, m - multiplet oraz br - szeroki.

Przykład 1

-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopentano-1 -karboksyamid

A. l-(3-benzyloksy-5-fluorofenylo)cyklopentano-l-karboksylan etylu

Tytułowy związek otrzymano z 3-benzyloksy-5-fluorofenylooctanu etylu w taki sam sposób jak 4-(3-benzyloksy-5-fluorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu, ale stosując 1,4-dibromobutan zamiast eteru bis-(2-chloroetylowego).

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,49-7,28 (5 H, m), 6,81-6,75 (1H, m), 6,69 (1H, ddd, J = 9,9,2,2,2,2 Hz), 6,56 (1H, ddd, J = 10,2,2,2,2 Hz), 5,02 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,67-2,52 (2 H, m), 1,93-1,60 (6H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz).

B. l-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)cyklopentano-l-karboksylan etylu

Tytułowy związek otrzymano z l-(3-benzyloksy-5-fluorofenylo)cyklopentano-l-karboksylanu etylu w taki sam sposób jak 4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu ‘HNMR(CDC13)6: 6,68-6,58 (2H, m), 6,48 (1H, ddd, J= 10,2,2,2,2 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,47-2,31 (2H, m), 1,73-1,33 (6 H, m), 1,19 (3 H, t, J = 7,0 Hz).

C. 1 -[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopentano-1 -karboksylan etylu (związek zastrzeżony)

Tytułowy związek otrzymano z l-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)cyklopentano-l-karboksylanu etylu w taki sam sposób jak 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu (przykład 2).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1H, d, J= 1,5 Hz), 6,80-6,78 (1H, m), 6,73 (1H, ddd, J = 9,5,2,2,2,2 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 10, 2,2, 2,2 Hz), 5,08 (2 H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,64-2,55 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,93-1,68 (6H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz).

180 104

D. 1 -[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopentano-1 -karboksyamid

Pożądany związek otrzymano z l-[3-fluoro-5-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopentano-l-karboksylanu etylu w taki sam sposób jak 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid (przykład 5).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,56 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 6,93 (1 H, dd, J = 2,2,2,2 Hz), 6,78 (1 H, ddd, J = 2,2,2,2,9,5 Hz), 6,65 (1 H, ddd, J = 2,2, 2,2,9,5 Hz), 6,11 (2H, br, s), 5,12 (2 H, s), 2,52-2,40 (2 H, m), 2,38 (3H, s), 2,13 -1,82 (6 H, m).

Przykład 2

4-[5-fluoro-3 - [4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy] fenylo] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu

A. 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzoesan etylu

Mieszaninę 2-metyloimidazolu (50 g, 0,6 mola), 4-fluorobenzoesanu etylu (100 g, 0,6 mola) i węglanu potasu (415 g, 3 mole) w suchym DMSO (1,5 litra) ogrzewano w 120°C przez 66 godzin w atmosferze azotu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (1 litr), i wyekstrahowano Et20 (750 ml x 2). Fazę organiczną przemyto wodą(500 ml) i solanką(500 ml), wysuszono nadMgSO₄ i odparowano. Stałąpozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-heksan, otrzymując tytułowy związek (47 g, 33%) w postaci żółtych igieł.

¹HNMR(CDC1₃)6: 8,22-8,12 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

B. Alkohol 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylowy

Do roztworu 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzoesanu etylu (46 g, 0,2 mola) w suchym CH₂C1₂ (1 litr) schłodzonego do - 75°C w atmosferze azotu dodano ostrożnie wodorek diizobutyloglinu (540 ml, 0,93 M w heksanie) w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 5 godzin mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie dodano metanol (30 ml). Następnie dodano 30% wodny roztwór soli Rochelle’a (500 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Części nierozpuszczalne (zasadniczy produkt) odsączono, a fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (500 ml), wysuszono (MgSO₄) i odparowano. Połączone substancje stałe rekrystalizowano z etenolu (około 300 ml), uzyskując tytułowy związek (35,6 g, 95%) w postaci białych igieł.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7,50-7,33 (4 H, m), 7,25 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 5,33 (1H, t, J - 6,0 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 2,27 (3 H, s).

C. Chlorowodorek chlorku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylu

Alkohol 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylowy (1,28 g, 6,8 mmola) w SOCL₂ (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt przemyto minimalną ilością suchego Et₂O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,65 g, ilościowo) w postaci białej substancji stałej.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,91 (1 H, d, J = 1,84 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,84 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 7,66 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 4,89 (2 H, s), 2,56 (3 H, s).

D. 3-benzyloksy-5-fluorofenylomalonian dietylu

Do mieszanego roztworu malonianu dietylu (110,2 g, 688 mmoli) w dioksanie (1 litr) w 0°C w atmosferze azotu dodano porcjami wodorek sodu (27,5 g, 688 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po mieszaniu w 0°C przez 20 minut i w temperaturze pokojowej przez 80 minut dodano bromek miedziawy (98,7 g, 688 mmola), dodano roztwór bromku 3-benzyloksy-5-fluorofenylu (J. Med. Chem., 1992, 35, 2600.) (96,7 g, 344 mmole) w dioksanie (100 ml) i uzyskaną zawiesinę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 4,5 godziny. Reakcję przerwano dodając 6N kwas solny (120 ml) w 0°C, rozcieńczono wodą (1 litr) i wyekstrahowano n-heksanem (3 x 700 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 500 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (500 ml), wodą(500 ml) i solanką(500 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono pod zmniejszonym, ciśnieniem uzyskując

180 104

147,5 g surowego produktu w postaci bursztynowej cieczy. Oczyszczanie przeprowadzono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1,7 kg; octan etylu w n-heksanie, wzrastający udział octanu etylu od 5% do 20 96) uzyskując 60,8 g mieszaniny tytułowego związku i malonianu dietylu w stosunku 1 : 1 w postaci bezbarwnej cieczy. Wydajność tytułowego związku: 34%.

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,46-7,31 (5 H,M), 6,85-6,81 (Η, M), 6,76(1 H, ddd, J= 1,82, 2,20, 9,16 Hz), 6,66 (1 H, ddd, J = 2,20,2,56,10,62 Hz), 504 (2 H, s), 4,54 (1 H, s), 4,30-4,16 (4 H, m), 1,32-1,22 (6 H, m).

E. 3-benzyloksy-5-fluorofenylooctan etylu

Powyższą mieszaninę 3-benzyloksy-5-fluorofenylomalonianu dietylu i malonianu dietylu (około 1:1,2,1,0 g),DMSO (lOml), wody(0,l ml)iLiCl (346 mg) umieszczono w 5 0-ml kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i w chłodnicę. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną 5 godzin. Mieszaninę wylano do wody (50 ml) i całość wyekstrahowano n-heksanem (2x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml) i wysuszono nadNa₂SO₄. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 283 mg (57%) 3-benzyloksy-5-fluorofenylooctanu etylu w postaci żółtego oleju.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,50-7,30 (5 H, m), 6,77-6,50 (3 H, m), 5,02 (2 H, s), 4,16 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 3,56 (2 H, s), 1,26 (3 H, t, J = 7,3 Hz).

F. 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu

Do mieszanego roztworu 3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo-octanu etylu (17,5 g, 61 mmoli) eteru koronowego 15-crown-5( 1,32 g, 6 mmoli) w DMF (300 ml) w temperaturze pokojowej dodano porcjami wodorek sodu (5,37 g, 134 mmole, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 25 minut dodano jodek sodu (1,32 g, 6 mmoli) i eter bis(2-chloroetylowy) (9,14 g, 61 mmoli). Po 1 dniu mieszaninę rozcieńczono 0,5 N kwasem solnym (500 ml) i wyekstrahowano eterem (3 x 500 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (500 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (500 ml), wodą (500 ml) i solanką (500 ml), wysuszono (siarczan magnezowy) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 26,15 g surowego produktu w postaci żółtej cieczy. W wyniku chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1 kg; 20% octan etylu w n-heksanie) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej cieczy (12,7 g, 58%).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,45-7,31 (5 H, m), 6,81-6,78 (1 H, m), 6,70 (1 H, ddd, J =1,83, 2,2, 10,25 Hz), 6,59 (1 H, ddd, J = 2,20,2,20,10,25 Hz), 5,03 (2 H, s), 4,14 (2 H, q, J=6,96 Hz), 3,92 (2 H, ddd, J = 3,29, 4,03, 11,72 Hz), 3,54 (2 H, ddd, J = 2,20,11,35,11,72 Hz), 2,50-2,40 (2 H, m), 1,92 (2 H, ddd, J = 4,03, 11,35, 13,55 Hz), 1,19(3 H, t, J = 6,96 Hz).

G. 4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu

Mieszaninę 4- [3 -(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-3,4,5,6-tetrahydiO-2H-pirano-4-karboksylanu etylu (2,70 g, 7,5 mmola) 10% palladu na węglu aktywnym (0,27 g) w etanolu (100 ml) mieszano w atmosferze wodoru przez 3,25 godziny. Katalizator odsączono, a po odparowaniu przesączu uzyskano tytułowy związek w postaci bezbarwnej cieczy (2,01 g, wydajność ilościowa).

ΉNMR(CDC1₃)ó: 6,72-6,62 (2H,m),6,47 (1 H,ddd, J=2,20,2,20,10,25 Hz), 5,40(1 H, br s), 4,17 (2 H, q, J = 6,96 Hz), 3,98-3,89 (2 H, m), 3,61-3,49 (2 H, m), 2,50-2,41 (2 H, m), 2,00-1,86 (2 H, m) 1,24 (3 H, t, J = 6,96 Hz).

H. 4-[5-fhioro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu

Mieszaną mieszaninę reakcyjną4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu (2,01 g, 7,5 mmola), chlorowodorku chlorku 4-(2-metyloimidazoll-ilo)benzylu (1,82 g, 7,5 mmola) i węglanu potasu (5,18 g, 37,5 mmola) w DMF (30 ml) ogrzewano w 100°C przez 1,33 godziny. Po schłodzeniu do temperatury⁷ pokojowej mieszaninę rozcieńczono mieszaniną octanu etylu i toluenu (2:1, 200 ml), przemyto wodą (4 x 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono, uzyskując 3,3 8 g surowego produktu w postaci bursztynowej substancji stałej. W wyniku rekrystalizacji, z mieszaniny eteru izopropylowego (25 ml) i octanu etylu (2 ml) otrzymano tytułowy związek (2,22 g, 68%)

180 104 'H NMR (CDC1₃) δ: 7,55 (2 Η, d, J = 8,43 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1,50 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 6,82 (t, H, dd, J = 2,20,2,20 Hz), 6,75 (1 H, ddd, J = 2,20,2,20, 10,26 Hz), 6,62 (1 H, ddd, J = 2,20, 2,20, 10,26 Hz), 5,09 (2 H, s), 4,16 (2 H, q, J = 7,33 Hz), 3,98-3,88 (2 H, m), 3,60-3,50 (2 H, m), 2,51-2,42 (2 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,01-1,86 (2 H, m), 1,21 (3 H, t, J = 7,33 Hz).

Przykład 3

4-acetylo-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro -2H-piran

A. 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-4-hydroksymetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Do mieszanego roztworu 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano -4-karboksylanu etylu (1,54 g, 4,3 mmola) w eterze (150 ml) dodano wodorek litowo-glinowy (0,16 g, 4,3 mmola) w 3 porcjach. Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 minut. Nadmiar wodorku rozłożono, dodając nasycony wodny roztwór siarczanu sodowego. Mieszaninę rozcieńczono 10% kwasem siarkowym (100 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę eterową przemyto wodą (100 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha, uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (1,28 g, 94%).

Ή NMR (CDCI3)δ: 7,44-7,33 (5 H, m), 6,78-6,58 (3 H, m), 5,05 (2 H, s), 3,84-3,73 (2 H, m), 3,62-3,48 (4 H, m), 2,13-2,00 (2 H, m), 1,95-1,82 (2 H, m), 1,09 (1 H, t, J = 6,96 Hz).

B. 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-4-formylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Nadrutenian tetra-n-propylamoniowy (70 mg, 0,2 mmola) dodano w 1 porcji do mieszanej mieszaniny 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-4-hydroksymetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (1,28 g, 4,0 mmola), N-tlenku N-metylomorfoliny (0,70 g, 6,0 mmola) i sproszkowanych sit molekularnych 3 A (2,0 g) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 20 minutach dodano nadrutenian tetra-n-propylamoniowy (30 mg, 0,085 mmola) i N- tlenek N-metylomorfoliny (0,30 g, 2,6 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę chromatografowano (żel krzemionkowy, 110 g: 25% octan etylu w n-heksanie), otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnej cieczy (1,08 g, 86%).

ΉNMR(CDCI3)δ: 9,38 (1H, s), 7,44-7,32 (5 H, m), 6,70-6,58 (3 H, m), 5,03 (2 H, s), 3,89 (2 H, ddd, J = 4,03,4,03,12,09 Hz), 3,62-3,51 (2 H, m), 2,38-2,28 (2 H, m), 2,09-1,97 (2 H, m).

C. 4-[3-(benzyIoksy)-5-fluorofenylo]-4-(l-hydroksyetylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Do mieszanego roztworu 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-4-formylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (1,08 g, 3,4 mmola) w THF (16 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu wkroplono 0,96 M roztwór bromku metylomagnezowego (5,3 ml, 5,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (40 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (40 ml) i solanką (40 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 150 g, octan etylu w n-heksanie jako eluent, wzrost ilości octanu etylu z 40% do 60%) uzyskano tytułowy związek w postaci bezbarwnej cieczy (0,71 g, 63%).

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,47-7,32 (5 H, m), 6,73-6,70 (1 H, m), 6,67-6,60 (2 H, m), 5,05 (2 H, s), 3,85-3,75 (2 H, m), 3,64 (1 H, dt, J = 6,96 Hz), 3,47-3,27 (2 H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 2,06-2,00 (1 H, m), 1,93-1,78 (2 H, m), 1,11 (1 H, d, J = 6,96 Hz), 0,90 (3 H, d, J = 6,96 Hz).

D. 4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4-(l-hydroksyetylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2G dla wytwarzania 4-[5-fluoro-3-hydroksyfenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu stosując 4-(l-hydroksyetylo)-4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,70(1 H, br s) 6,60-6,52 (2 H, m), 6,40 (1 H, ddd, J = 2,20,2,20, 10,63 Hz), 4,62 (1 H, br d, J = 4,76 Hz), 3,77-3,61 (2 H, m), 3,54-3,41 (1 H, m), 3,30-3,12 (2 H, m), 2,11-2,00 (1 H, m), 1,95-1,72 (3 H, m), 0,70 (3 H, d, J = 6,23 Hz).

E. 4-acetylo-4-(3-fluoro-5-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran.

180 104

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3B dla wytwarzania 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-4-formylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu stosując 4(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4-(l-hydroksyetylo) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran.

'HNMR (CDC1₃) δ: 6,61 (1 H, d, J = 1,84,2,20, 9,90 Hz), 6,55-6,47 (2 H, m), 5,90 (1 H, br s), 3,85 (2 H, ddd, J = 4,40,4,40,12,09 Hz), 3,59 (2 H, ddd, J = 2,20,9,42,12,09 Hz), 2,40-2,39 (2 H, m), 2,19-2,18 (2 H, m), 1,97 (3 H, s).

F. 4-acetylo-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo) benzyloksy]fenylo]- 3,4,5,6-tetra hydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2H dla wytwarzania 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu stosując 4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4-(l-hydroksyetylo)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran zamiast 4-(5-fluoro-3 -hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,54 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,47 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 1,47 Hz), 6,72-6,61 (3 H, m), 5,08 (2 H, s), 3,84 (2 H, ddd, J = 4,40,4,40, 12,09 Hz), 3,58 (2 H, ddd, J = 2,57,9,52,12,09 Hz), 2,38 (3H, s), 2,41-2,31 (2 H, m), 2,20 (2 H, ddd, J = 4,40, 9,52, 14,29 Hz), 1,95 (3 H, s).

Przykład 4

Kwas 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro -2H-pirano-4-karboksylowy

Mieszanąmieszaninę reakcyjną4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu (przykład 2) (1,10 g, 25 mmola) i wodnego roztworu wodorotlenku litu (0,13 g, 30 mmola, 5 ml), metanolu (15 ml) i THF (15 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono IN kwasem solnym. Składniki lotne usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w mieszaninie wody (20 ml) i buforu fosforanowego (pH = 7,5 ml) i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po schłodzeniu do 0°C, osad odsączono, przemyto wodą a następnie eterem i wysuszono do stałej wagi pod zmniej szonym ciśnieniem w 80°C przez 14 godzin, uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,98 g, 96%).

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7,62 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,10 Hz), 6,92 (1H, d, J= 1,10 Hz), 6,90-6,76 (3 H, m), 5,19 (2 H, s), 3,84-3,75 (2 H, m), 3,50-3,40 (2 H, m), 2,36-2,27 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 1,88-1,75 (2 H, m).

Przykład 5

4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)-benzyloksy]fenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H -pirano-karboksyamid

Do mieszanej zawiesiny kwasu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)-benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-karboksylowego (616 mg, 1,5 mmola) w dichlorometanie (20 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano chlorek oksalilu (419 mg, 3,3 mmola). Uzyskaną zawiesinę mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Uzyskaną białą zawiesinę zatężano do sucha, a pozostałość dodano do mieszanego roztworu wody amoniakalnej (26%, 20 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 70 minut osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem w 80 °C przez noc otrzymując tytułowy związek (337 g, 54%).

‘HNMR (DMSO-d₆)d: 7,61 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,30 (1H, d, J= 1,08 Hz), 7,24 (1 H, br s), 7,08 (1H, br s), 6,92 (1 H, d, J = 1,08 Hz), 6,89-6,82 (2 H, m) 6,80-6,75 (1 H, m), 5,18 (2 H, s), 3,66-3,57 (2 H, m), 3,51-3,40 (2 H, m), 2,44-2,35 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 1,84-1,72 (2 H, m).

180 104

Przykład 6

N,N-dimetylo-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo] -3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Do mieszanej zawiesiny kwasu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowego (100 mg, 0,24 mmola), chlorowodorku dimetyloaminy (98 mg, 1,2 mmola) i trietyloaminy (253 mg, 2,5 mmola) w THF (50 ml) w 0°C dodano Po (44 mg, 0,27 mmola). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą(50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (50 ml). Ekstrakt przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. W wyniku oczyszczania pozostałości metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 50 g; gradientowapolamość eluentu od dichlorometanu do 5% metanolu w dichlorometanie) uzyskano 117 mg surowego produktu w postaci bezbarwnej pianki. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny eter izopropyl -octan etylu (1:1) otrzymano tytułowy związek (51 mg, 50%).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,54 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,33 (2 H, d, J - 8,43 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,10 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 6,69-6,58 (3 H, m), 5,08 (2 H, s), 3,93-3,85 (2 H, m), 3,83-3,72 (2 H, m), 2,67 (6 H, br s), 2,38 (3 H, s), 2,28-2,19 (2 H, m), 2,05-1,92 (2 H, m).

Przykład 7

4-cyjano-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

A. 4-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2F, z tym że (3-metoksyfenylo)acetonitryl zastosowano zamiast 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,34 (1 H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,02-6,98 (2 H, m), 6,93-6,84 (1 H, m), 4,19-3,75 (4 H, m), 3,84 (3 H, s), 2,22-1,98 (4 H, m).

B. 4-cyjano-4-(3-hydroksyfenylo)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 20 B, z tym że 4-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast l-(3-fluoro -5-metoksyfenylo)cyklopent-3 -eno-1 -karboksylanu metylu.

^łHNMR(CDCl₃)d: 7,36-7,21 (1 H, m), 7,10-6,95 (2 H, m), 6,89-6,77 (1 H, m), 5,79 (1 H, s), 4,21-4,03 (2 H, m), 4,00-3,80 (2 H, m), 2,25-1,95 (4 H, m).

C. 4-cyjano-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

4-Cyjano-4-(3-hydroksyfenylo)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran poddano reakcji z chlorkiem 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylu otrzymując tytułowy związek z wydajnością 38% w postaci bezbarwnych igieł, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2H.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,57 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,42-7,29 (3 H, m), 7,19-6,93 (5 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,16-3,81 (4 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,22-2,00 (4 H, m).

IR(KBr): n 1610, 1585, 1519, 1489, 1416, 1391 cm-', t.t.: 153-154°C.

Przykład 8

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)-fenylotio]fenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

A. Jodek 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylu

Do mieszanego roztworu 2-metyloimidazolu (13,6 g, 165 mmoli) w DMF (500 ml) dodano porcjami wodorek sodu (6,60 g, 165 mmoli, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Uzyskanąbiałą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano 4-fluorojodobenzen (33,3 g, 150 mmoli) i mieszaninę ogrzewano w 100°C. Po 16 godzinach, większość DMF usunięto przez odparowanie. Pozostałość wymieszano następnie z mieszaniną octan etylu-toluen (2:1, 500 ml) i wodą (250 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (250 ml). Produkt wyekstrahowano 10% kwasem solnym (2 x 200 ml) i połączone ekstrakty wodne zobojętniono 30% wodnym roztworem wodorotlenku potasu. Uzyskaną zawiesinę wyekstrahowano mieszaniną octan etylu-toluen (2:1,3 x 250 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą(2 x 250 ml) i solanką (250 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha. Pozostałość

180 104 rekrystalizowano z toluenu, uzyskując tytułowy związek w postaci białawej substancji stałej (21,9 g, 51%).

Ή NMR (CDC1₃)ó: 7,65-7,61 (2 H, m), 7,32-7,26 (2 H, m), 7,33 (1 H, d, J = 1,47 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,47 Hz), 2,83 (3 H, s).

B. 4-(3-bromofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu

Do mieszanego roztworu 3-bromofenylooctanu etylu (Guenther O. i inni, Chem. Ber., 1967,100,425)(41,3g, 170mmoli)ieteru 15-crown-5 (3,74g, 17mmoli) wDMF(1 litr)wtemperaturze pokojowej dodano porcjami wodorek sodu (14,8 g, 370 mmoli, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 40 minut dodano jodek sodu (25,5 g, 170 mmoli) i eter bis (2-chloroetylowy) (30,4 g, 210 mmoli). Po 10,5 godzinach większość DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zalano mieszaniną octanu etylu i toluenu (1:1, 500 ml), po czym przemyto 0,5 N kwasem solnym (500 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano mieszaniną octan etylu-toluen (1:1, 2 x 500 ml) i połączone ekstrakty przemyto wodą (250 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (250 ml), wodą (2 x 250 ml) i solanką (250 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 56,8 g surowego produktu w postaci pomarańczowej cieczy. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 700 g; 15%, potem 20% octan etylu w n-heksanie) otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej cieczy (36,5 g, 69%).

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,52 (1 H, dd, J= 1,83,1,83 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 1,83,1,83, 7,70 Hz), 7,31 (1 H, ddd, 1,83,1,83, 8,06 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 7,70, 8,06 Hz), 4,16 (2 H, q, J = 7,33 Hz), 3,94 (2 H, ddd, J = 3,29,4,03,11,73 Hz), 3,56 (2 H, ddd, J = 2,20,11,73,13,56 Hz), 2,50 (2 H, ddd, J - 2,20,3,29,11,36 Hz), 1,94 (2 H, ddd, J = 4,03,11,36,13,56 Hz), 1,20 (3 H, t, J=7,33 Hz).

C. Kwas 4-(3-bromofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowy

Mieszaną mieszaninę reakcyjną 4-(3-bromofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu (36,5 g, 117 mmoli), wodnego roztworu wodorotlenku litu (6,14 g, 146 mmoli, 50 ml), metanolu (150 ml) i THF (150 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z eterem (100 ml) i 10% wodnym roztworem wodorotlenku potasu (300 ml). Warstwę eterową oddzielono, wyekstrahowano 10% wodnym roztworem wodorotlenku potasu (2 x 100 ml) i odrzucono. Połączone ekstrakty wodne zakwaszono stężonym kwasem solnym i wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem w 80°C otrzymując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (26,4 g, 79%).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,55 (1 H, dd, J = 1,83, 1,83 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 1,46, 1,83, 8,06 Hz), 7,35 (1 H, ddd, J = 1,46,1,83, 8,06 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 8,06,8,06 Hz), 3,94 (2 H, ddd, J = 3,67,4,03,12,09 Hz), 3,62 (2 H, ddd, J = 1,83,11,72,12,09 Hz), 2,50 (2 H, m), 1,97 (2 H, ddd, J = 4,03, 11,72, 13,92 Hz).

D. 4-(3-metylosulfmylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan metylu

Do mieszanego roztworu kwasu 4-(3-bromofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowego (19,1 g, 67 mmoli) w THF (650 ml) w -78°C w atmosferze azotu dodano roztwór n-butylolitu (1,60 M roztwór w n-heksanie, 100 ml, 160 mmoli). Po 45 minutach powoli dodano roztwór disulfidu dimetylu (8,84 g, 94 mmole) w THF (50 ml) w ciągu 30 minut i mieszaninę reakcyjnąmieszano w -78°C przez kolejne 70 minut, po czym w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Do uzyskanej masy zawiesiny dodano 2N kwas solny (500 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 250 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą (4 x 100 ml) i solanką(100 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha.

Pozostałość (21,5 g) rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano 10% metanolowy roztwór chlorowodorku (100 ml) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 13 godzin. Dodano kolejną porcję 10% metanolowego roztworu chlorowodoru (100 ml) i mieszanie kontynuowano przez kolejne 7 godzin. Składniki lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), po czym przemyto wodą(2 x 250 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (250 ml), wodą (250 ml) i so

180 104 lanką (250 ml). Warstwy wodne połączono i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha.

Produkt ten (17,9 g) rozpuszczono w metanolu (200 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano roztwór nadjodanu sodu (16,0 g, 75 mmoli) w wodzie (200 ml) i uzyskaną zawiesinę mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (500 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (200 ml) oraz 10% metanolem w dichlorometanie (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (200 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 700 g; octan etylu) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej cieczy (12,2 g, 64%), która z czasem zastaliła się.

¹ H NMR (CDC1₃)δ: 7,71-7,68 (1 H, m), 7,55-7,50 (3 H, m), 4,02-3,92 (2 H, m), 3,69 (3 H, s), 3,62-3,50 (2 H, m), 2,73 (3 H, s), 2,62-2,52 (2 H, m), 2,06-1,59 (2 H, m).

E. 4-(3-merkaptofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan metylu

4-(3-metylosulfinylofenylo)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan metylu (12,2 g, 43 mmole) rozpuszczono w bezwodniku trifluorooctowym (50 ml) i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Składniki lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość rozpuszczono w alkoholu metylowym (100 ml). Dodano trietyloaminę (100 ml) w ciągu 5 minut i mieszaninę zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (200 ml) i solanką (200 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha, uzyskując surowy tytułowy związek w postaci jasno czarnej cieczy, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.

Ή NMR (CDC1₃)δ: 7,30-7,13 (3 H, m), 4,00-3,90 (2 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,64-3,48 (2 H, m), 2,58-2,48 (2 H, m), 2,04-1,93 (2 H, m).

F. 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tretrahydro-2H-pirano-4-karboksylan metylu (związek zastrzeżony)

Roztwór 4-(3-merkaptofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu metylu (1,04 g, 3,5 mmola), jodku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylu (0,89 g, 3,5 mmola), tert-butanolanu sodu (673 mg, 7 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (162 mg, 0,14 mmola) w suchym etanolu (20 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez noc. Składniki lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość wymieszano z octanem etylu (100 ml) i wodą (100 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono (siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha, uzyskując 1,09 g surowego produktu w postaci brunatnej cieczy. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 50 g; metanol w dichlorometanie, wzrastający udział metanolu z 0% do 4%) uzyskano tytułowy związek (0,90 g).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,51-6,98 (10 H, m), 4,15 (2 H, d, J = 6,96 Hz), 3,98-3,88 (2 H, m), 3,61-3,50 (3 H, m), 2,55-2,45 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,01 -1,90 (2 H, m), 1,18 (3 H, t, J = 6,96 Hz).

G. Kwas 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano -4-karboksylowy (związek zastrzeżony).

Do roztworu 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu otrzymanego jak wyżej, w mieszaninie tetrahydrofuranu (20 ml) i metanolu (20 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku litu (0,42 g, 10 mmoli) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 11 godzin. Składniki lotne usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z eterem (100 ml) i wodą (100 ml), po czym warstwę eterową wyekstrahowano IN wodnym roztworem wodorotlenku potasu (2 x 50 ml). Połączone warstwy wodne zobojętniono IN kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Osady odsączono, przemyto wodąi wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 80°C otrzymując tytułowy związek (488 mg, 35% z 4-(3-metylosulfinylofenylo)-3,4,5,6-2H-tetrahydropirano-4-karboksylanu metylu).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,49-7,37 (7 H, m), 7,34-7,29 (1 H, m), 7,30 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 3,90-3,78 (2 H, m), 3,49-3,36 (2 H, m), 2,38-2,28 (2 H, m), 2,28 (3 H, s), 1,88-1,76 (2 H, m).

180 104

H. 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -iIo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Do mieszanej zawiesiny kwasu 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo] -3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowego (217 mg, 0,55 mmola) w 0°C dodano chlorek oksalilu (254 mg, 2,0 mmola). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Składniki lotne usunięto następnie przez odparowanie. Pozostałość dodano do mieszanego roztworu wody amoniakalnej (30 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Po schłodzeniu do 0°C, osad odsączono, przemyto wodąi wysuszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem w 80°C otrzymując tytułowy związek (207 mg, 96%).

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7,49-7,26 (10 H, m), 7,10 (1 H, br s), 6,90 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 3,78-3,68 (2 H, m), 3,52-3,40 (2 H, m), 2,46-2,36 (2 H, m), 2,28 (3 H, s), 1,86-1,64 (2 H, m).

Przykład 9

4- [3 - [4-(pirol-1 -ilometylo)fenylotio]fenylo] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

A. 4-[3-[4-(pirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu (związek zastrzeżony)

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8F dla wytwarzania 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenyłotio]fenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu stosując jodek 4-(pirol-l-ilometylo)fenylu (EP 488 602 Al) zamiast jodku 4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)fenylu.

Ή NMR (CDC1₃)δ: 7,38-7,34 (1 H, m), 7,28-7,18 (5 H, m), 7,04 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 6,68 (2 H, t, J = 2,20 Hz), 6,19 (2 H, t, J = 2,20 Hz), 5,05 (2 H, s), 4,12 (2 H, q, J = 7,33 Hz), 3,96-3,86 (2 H, m), 3,59-3,49 (2 H, m), 2,50-2,42 (2 H, m), 1,99-1,85 (2 H, m), 1,16 (3 H, t, J = 7,33 Hz).

B. Kwas 4-[3-[4-(pirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowy (związek zastrzeżony)

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8G dla wytwarzania kwasu 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4karboksylowego, stosując 4-[3-[4-(pirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro -2Hpirano-4-karboksylan etylu zamiast 4-[3-[4-(2-metyłoimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]- 3, 4, 5, 6-te trahydro-2H-pirano -4-karboksylanu etylu.

‘HNMRiCDCyó: 7,40-7,37 (1H, m), 7,32-7,25 (4 H, m), 7,23-7,16 (1H, m), 7,04 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 6,68 (2 H, t, J=2,20 Hz), 6,19 (2 H, t, t, J = 2,20 Hz), 5,05 (2 H, s), 3,95-3,87 (2 H, m), 3,66-3,55 (2 H, m), 2,51-2,41 (2 H, m), 2,00-1,88 (2 H, m).

C. 4-[3-[4-(pirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Zawiesinę kwasu 4-[3-[4[(pirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowego (0,36 g, 0,93 mmola), wodorowęglanu amonowego (0,44 g, 5,58 mmola) i 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2-dihydrochinoliny (0,28 g, 1,12 mmola) w dichlorometanie (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodorowęglan amonu i 2-etoksy-1- etoksykarbonylo-l,2-dihydrochinolinę aż do przereagowania kwasu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i przemyto wodą (50 ml). Ekstrakt organiczny przemyto zimnym IN kwasem solnym (50 ml), wodą (50 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (5 ml), wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono do sucha. W wyniku rekrystalizacji pozostałości z octanu etylu uzyskano tytułowy związek (198 mg, 54%).

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,38-7,25 (6 H, m), 7,18-7,03 (4 H, m), 7,80 (2 H, t, J = 2,20 Hz), 6,02 (2 H, t, J = 2,20 Hz), 5,09 (2 H, s), 3,77-3,66 (2 H, m), 3,50-3,38 (2 H, m), 2,42-2,32 (2 H, m), 1,82-1,68 (2 H, m).

Przykład 10

N-metyło-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro -2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 5, z tym że wodny roztwór metyloaminy (40%) zastosowano zamiast wody amoniakalnej. Nadmiar metyloaminy

180 104 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (2x100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o drobnych cząstkach.

•HNMR(DMSO-d₆)δ: 7,61 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,10 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 6,90-6,80 (2 H, m), 6,79-6,70 (1 H, m), 5,17 (2 H, s), 3,57-3,65 (2 H, m), 3,48-3,36 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,41-2,31 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 1,90-1,77 (2 H,m).

Przykład 11

4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-tiokarboksyamid

Do mieszanego roztworu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamidu (przykład 5) w THF (10 ml) dodano pentasulfid fosforu (236 mg, 0,53 mmola) i wodorowęglan sodowy (176 mg, 2,1 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2x100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (LiChropprep-NH₂), a następnie metodąpreparatywnej TLC, stosując do eluowania mieszaninę dichlorometan-metanol (10:1), otrzymując 38 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,67-7,49 (3 H, m), 7,39-7,29 (2 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 1,47 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,46 Hz), 6,98-6,62 (4 H, m), 5,09 (2 H, s), 3,95-3,80 (2 H, m), 3,70-3,54 (2 H, m), 2,70-2,55 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,30-2,14 (2 H, m).

IR(KBr)v: 1620, 1590, 1520, 1420, 1140 cm-¹, t.t.: 167-170°C

Przykład 12

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

A. Jodek 4-[(2-metyloimidazol-l-ilo)metylo]fenylu

Mieszaninę 2-metyloimidazolu (0,66 g, 8,0 mmola), bromku 4-jodobenzylu (J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3360) (2,38 g, 8,0 mmola) i węglanu potasu (2,21 g, 16 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Po schłodzeniu osad odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość wymieszano z eterem (100 ml) i wodą (100 ml). Warstwę eterową oddzielono, przemyto solanką (100 ml), osuszono (nad siarczanem magnezowym) i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 50 g; metanol w dichlorometanie, wzrastający udział metanolu z 0% do 5%) uzyskano tytułowy związek (1,05 g, 44%).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,67 (2 H, d, J = 8,42 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 6,79 (2 H, d, J = 8,42 Hz), 4,99 (2 H, s), 2,32 (3 H, s).

B. 4- [3 - [4-[(2-metyloimidazol-1 -ilo)metylo] fenylotio] fenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu (związek zastrzeżony).

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8F dla wytwarzania 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu, stosując jodek 4-[(2-metyloimidazol-l-ilo)metylo]fenylu zamiast jodku 4- (2-metyloimidazol-l-ilo)fenylu. .

‘HNMRiCDCl^d: 7,40-6,82 (10 H, m), 5,27 (2 H, s), 4,13 (2 H, q, J = 6,96 Hz), 3,96-3,86 (2 H, m), 3,61-3,47 (2 H, m), 2,52-2,42 (2 H, m), 2,33 (3H, m) 1,99-1,87 (2 H, m), 1,25 (3 H, t, J = 6,96 Hz).

C. Kwas 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowy (związek zastrzeżony)

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8G dla wytwarzania kwasu 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-kar

180 104 boksylowego, stosując 4-[3-[4-[(2-metyloimidazol-l-ilo)metylo]fenylotio]fenylo]- 3, 4, 5, 6tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu zamiast [3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu.

*HNMR (CDC1₃)ó: 7,56-7,52 (1H, m), 7,45-7,40 (1 H, m), 7,36-7,23 (2 H, m), 7,19 (2 H, d, J = 8,42 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 1,46 Hz), 6,91 (2 H, d, J= 8,42 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,46 Hz), 4,98 (2 H,s), 3,96-3,86 (2 H, m), 3,74-3,62 (2 H, m), 2,57-2,47 (2 H, m), 2,31 (3 H, s), 1,97-1,83 (2 H, m).

D. 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 9C dla wytwarzania 4-[3-[4-[(pirol-l-ilo)metylo]fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamidu, stosując kwas 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro -2H-pirano-4-karboksylowy zamiast kwasu 4-[3-[4-(pirol-l-ilometylo] fenyłotio]fenylo] -3, 4, 5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowego.

’HNMR (CDC1₃)ó: 7,39-7,36 (1 H, m), 7,37-7,19 (5 H, m), 6,99 (2 H, d, J = 8,79 Hz),6,96 (1 H, d, J = 1,47 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,47 Hz), 5,20 (2 H, br s), 5,04 (2 H, s), 3,82-3,72 (4 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,35-2,29 (2 H, m), 2,09-1,97 (2 H, m).

Przykład 13 l-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cykloheksano-1 -karboksyamid

A. l-(3-benzyloksy-5-fluorofenylo)cykloheksano-l-karboksylan etylu

Tytułowy związek otrzymano z 3-benzyloksy-5-fluorofenylooctanu etylu zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2F, z tym że 1,5-dibromopentan zastosowano zamiast eteru bis(2-chloroetylowego).

’HNMR(CDC1₃)ó: 7,48-7,27 (5 H, m), 6,84-6,80 (1 H, m), 6,73 (1 H, ddd, J = 10,2,2,2,2 Hz), 6,56 (1 H, ddd, 1=10,2,2,2,2 Hz), 5,02 (2 H, s), 4,11 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 2,49-2,32 (2 H, m), 1,77-1,35 (8 H, m), 1,18 (3 H, t, J = 7,0 Hz).

B. l-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylan etylu

Tytułowy związek otrzymano z l-(3-benzyloksy-5-fluorofenyło)cykloheksano-l-karboksylanu etylu zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2G.

*HNMR(CDC1₃)ó: 6,72-6,63 (2 H, m), 6,47 (1 H, ddd, J = 2,2,2,2,10 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 2,48-2,33 (2 H, m), 1,75-1,35 (8 h, m), 1,20 (3 H, t, J = 7,0 Hz).

C. 1 -[5-fluoro-3-[4-(2- metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cykloheksano-1 -karboksylan etylu (związek zastrzeżony)

Tytułowy związek otrzymano z l-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu etylu zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2H.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,55 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,86-6,83 (1 H, m), 5,08 (2 H, s, ddd, J = 2,2,2,2,9,7 Hz), 6,58 (1 H, ddd, J = 2,2,2,2,10 Hz), 5,08 (2 H, s), 4,12 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 2,49-2,38 (2 H, m), 2,38 (2 H, s), 1,79-1,58 (6H, m), 1,53-1,32 (2H, m), 1,19 (3 H, t, J = 7,0 Hz).

D. l-[5-fluoro-3-[4-(2- metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]cykloheksano-l-karboksyamid

Pożądany związek otrzymano z 1 -[5-fluoro-3-[4-(2- metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cykloheksano-l-karboksylanu etylu zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 5.

'HNMR (CDC1₃)5: 7,53 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1 H, s), 6,96 (1 H, s), 6,95 (1 H, m), 6,83 (1 H, ddd, J = 2,2,2,2,9,5 Hz), 6,56 (1 H, ddd, J = 2,2,2,2,9,5 Hz), 6,10 (2 H, br s), 5,11 (2 H, s), 2,60-2,35 (2H, m), 2,33 (3 H, s), 1,79-1,50 (8 H, m).

Przykład 14 l-[5-fluoro-3-[4-(2- metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopent-3-eno-l-karboksyamid

A. 5-fluoro-3-metoksyfenylooctan etylu

Do mieszanej mieszaniny 5-fluoro-3-hydroksyfenylooctanu etylu (3,3 g, 15,7 mmola) i węglanu potasu (1,82 g, 50 mmoli) w DMF (30 ml) dodano jodek metylu (1,82 g, 50 mmoli) w

180 104 temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą (50 ml) i wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO₂,150 g; heksan/octan etylu (10/1)), uzyskując 495 mg (55%) 5-fluoro-3-metoksyfenylooctanu etylu w postaci bezbarwnego oleju).

Ή NMR (CDC1₃) 5: 6,64-6,57 (2 H, m), 6,53 (1 H, ddd, J = 2,2,2,2, 11 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,71 (3 H, s), 3,57 (2 H, s).

B. l-(3-fluoro-3-metoksyfenylo)cyklopent-3-eno-l-karboksylan etylu

Do mieszanego roztworu 5-fluoro-3-metoksyfenylooctanu etylu (708 mg, 3,6 mmola) w THF (10 ml) dodano 1,0 M roztwór tert-butanolanu potasu w THF (4,0 ml, 4,0 mmola) w -3 0°C w ciągu 0,25 godziny. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze wkroplono roztwór cis-1,4-dichlorobut-2-enu (526 mg, 4,0 mmola) w THF (2 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do -30°C, dodano 1,0 M roztwór tert-butanolanu potasu w THF (4,0 ml, 4,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano, dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonowego i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką wysuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (SiO₂, 150 g; heksan/octan etylu (20/1)) uzyskano 495 mg (55%) l-(5-fluoro-3-metoksyfenylo)cyklopent-3-eno-l-karboksylanu etylu w postaci bezbarwnego oleju.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 6,67-6,60 (2 H, m), 6,49 (1 H, ddd, J = 11, 2,2, 2,2 Hz), 5,75 (2 H, s), 3,78 (3 H, s), 3,66 (3 H, s), 3,36 (2 H, d, J = 15 Hz), 2,72 (2 H, d, J = 15 Hz).

C. 1 -(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)cyklopent-3-eno-1 -karboksylan metylu

Do mieszanego roztworu l-(5-fhioro-3-metoksyfenylo)cyklopent-3-eno-l-karboksylanu metylu (495 mg, 2,0 mmola) w suchym dichlorometanie (10 ml) dodano 1,0 M roztwór tribromku boru w dichlorometanie (10 ml, 10 mmoli) w -78°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze. Reakcję przerwano, dodając wodę (20 ml) i uzyskaną mieszaninę zakwaszono 1.0 N kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką wysuszono i zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (5 ml) i toluenu (15 ml), po czym dodano 2,0 M roztwór trimetylosililodiazometanu w heksanie (2 ml, 4 mmole) w temperaturze otoczenia z mieszaniem. Po 0,5 godzinie mieszaninę reakcyjną wymieszano z octanem etylu i wodą fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką wysuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO₂, 150 g; heksan/octan etylu (4/1)), uzyskując 407 mg (87%) l-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)cyklopent-3-eno-l-karboksylanu metylu, białe kryształy.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 6,64-6,57 (2 H, m), 6,46 (1 H, ddd, J = 9,9,2,2,2,2 Hz), 5,75 (2 H, s), 5,68 (1 H, br s), 3,67 (3 H, s), 3,35 (2 H, d, J = 15 Hz), 2,71 (2 H, d, J = 15 Hz).

D. 1 -[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopent-3-eno-1 -karboksyamid l-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)cyklopent-3-eno-l-karboksylan metylu przekształcono w tytułowy związek w sposób opisany dla wytwarzania 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pirano-4-karboksyamidu (przykład 5).

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7,62 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,92-6,83 (1 H, m), 6,79-6,75 (1 H, m), 6,74-6,67 (1 H, m), 5,76 (2 H, s), 5,18 (2 H, s), 3,27 (2 H, d, J = 15 Hz), 2,62 (2 H, d, J = 15 Hz), 3,30 (3 H, s).

Przykład 15

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

A. Kwas 4-(3-benzyloksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowy

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 4, z tym że 4-(3-benzyloksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu (EP 462830 A2) za

180 104 stosowano zamiast 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pirano-4-karboksylanu etylu.

^NMRiCDCyb: 7,68-7,22 (6 H, m), 7,22-7,01 (2H, m), 6,95-6,82 (1 H,m), 5,09 (2 H, s), 4,10-3,80 (2 H, m), 3,80-3,41 (2H, m), 2,70-2,25 (2 H, m), 2,19-1,75 (2 H, m).

B. 4-(3-benzyloksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 5, z tym, że kwas 4-(3-benzyloksyfenylo)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowy zastosowano zamiast kwasu 4-[5-fluoro-3-(4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy)fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2Hpirano-4-karboksylowego.

'HNMR/CDCyó: 7,52-7,30 (6H, m), 7,04-6,99 (2 H, m), 6,98-6,88 (1 H, m), 5,19 (2 H, br s), 5,07 (2 H, s), 3,91-3,74 (4 H, m), 2,43-2,31 (2 H, m), 2,19-2,02 (2 H, m).

C. 4-(3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2G z tym, że 4-(3-benzyloksyfenylo)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2N-pirano-4-karboksyamid zastosowano zamiast 4-(3-benzyloksy-5-fluorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 9,40 (1 H, br s), 7,11 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 6,97 (1 H, s), 6,78 (1 H, d, J =7,7 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 3,68-3,82 (2 H, m), 3,58-3,40 (2 H, m), 2,44-2,27 (2 H, m), 0,82-0,68 (2 H, m).

D. 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

4-(3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid poddano reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylu zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2H, uzyskując tytułowy związek, t.t. :183,0-186,0°C

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,60-7,57 (2 H, m), 7,41-7,32 (3 H, m), 7,09-7,00 (4 H, m), 6,98-6,91 (1 H, m), 5,36-5,22 (2H, br s), 5,13 (2 H, s), 3,89-3,76 (4 H, m), 2,44-2,33 (5 H, m), 2,19-2,02 (2 H, m).

IR(KBr)v: 3400, 3200, 2900, 1680, 1520, 1420, 1380, 1310, 1250, 1170, 1100 cm’¹.

Przykład 16 l-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopentano-l-karboksyamid

A. l-[3-benzyloksyfenylo]cyklopentano-l-karboksylan etylu

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2F, z tym, że 1,4-dibromobutan zastosowano zamiast eteru bis(2-chloroetylowego), a 3-benzyloksyfenylooctan etylu zastosowano zamiast 3-(benzyloksy)-5-fluorofenylooctanu etylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,52-7,30 (5 H, m), 7,30-7,20 (1 H, m), 7,09-6,94 (2 H, m), 6,19-6,82 (1 H, m), 5,05 (2 H, s), 4,06 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 2,72-2,56 (2 H, m), 1,99-1,83 (2 H, m), 1,82-1,64 (4 H,m), 1,15 (3 H, t, J = 7,0 Hz).

B. Kwas l-[3-benzyloksyfenylo]cyklopentano-l-karboksylowy

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 4, z tym że l-[3-benzyloksyfenylo]cyklopentano-l-karboksylan etylu zastosowano zamiast 4-[5-fluoro -3[4-(2-metylo imidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,56-7,21 (6 H, m), 7,09-7,0 (2 H, m), 6,88 (1 H, m), 5,03 (2 H, s), 2,71-2,53 (2 H, m), 2,00-1,88 (2 H, m), 1,87-1,66 (4 H, m).

C. 1 -[3-benzyloksyfenylo]cyklopentano-1 -karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurąopisanąw przykładzie 5, z tym, że kwas 1-[3-benzyloksyfenylo]cyklopentano-l-karboksylowy zastosowano zamiast kwasu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazoI-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyłowego.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,50-7,22 (6 H, m), 6,92 (2 H, s), 6,88 (1 H, m), 5,48-5,10 (2 H, br s), 5,04 (2 H, s), 2,52-2,36 (2 H, m), 2,12-1,95 (2 H, m), 1,92-1,55 (4 H, m).

D. 1 -[3-hydroksyfenylo]cyklopentano-1 -karboksayamid

180 104

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2G, z tym, że l-[3-benzyloksyfenylo]cyklopentano-l-karboksyamid zastosowano zamiast 4-(3-benzyloksy-5-fluorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu.

‘HNMR(CDC1₃)5: 9,84 (1 H, br s) 7,59 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,30 (1 H, s), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 3,06-2,88 (4 H, m), 2,30-2,00 (4 H, m).

E. l-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopentano-1 -karboksyamid l-(3-hydroksyfenylo)cyklopentano-l-karboksyamid poddano reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzylu zgodnie z procedurąopisaną w przykładzie 2H, uzyskując tytułowy związek, t.t: 163,0-164,0°C >H NMR (CDC1₃) Ó: 7,56 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,31 (3 H, m), 7,18-6,99 (4 H, m), 6,97-6,88 (1 H, m), 5,45-5,20 (2 H, br s), 5,11 (2 H, s), 2,60-2,30 (2 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,19-1,60 (6 H, m).

IR(KBr)v: 3400,3200,2950,1670,1610,1580,1520,1420,1370,1310,1290,1260,1060 cm'¹.

Przykład 17

Chlorowodorek 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamidu

4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-tetrahydro-2H-pirano -4-karboksyamid (39 mg, 0,1 mmola) rozpuszczono w 10% chlorowodorze w metanolu (2 ml). Po mieszaniu przez 10 minut części lotne usunięto przez odparowanie, a uzyskaną pozostałość rekrystalizowano z etanolu, otrzymując tytułowy związek (24 mg, 57%) w postaci białej substancji stałej.

Ή NMR (DMSO-d₆) Ó: 7,87 (1 H, s), 7,78-7,63 (5 H, m), 7,25 (1 H, s), 7,08 (1 H, s), 6,88-6,74 (3 H, m), 5,23 (2 H, s), 3,80-3,66 (2 H, m), 3,60-3,42 (2 H, m), 2,54 (3 H, s), 2,50-2,33 (2 H, m), 1,88-1,69 (2 H, m).

Przykład 18

Chlorowodorek 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)fenylo]tiofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamidu

Zastosowano takąsamąprocedurę, jaką opisano w przykładzie 17, z tym że 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylo]tiofenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid zastosowano zamiast 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo] -3, 4, 5, 6-tetrahydro2H-pirano-4-karboksyamidu. t.t.: 216-222°C (rozkład)

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7,86 (1 H, d, J=2,20 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,20 Hz), 7,59 (1H, d, J= 8,79 Hz), 7,53-7,50 (1 H, m), 7,49 -7,33 (3 H, m), 7,41 (1 H, d, J- 8,79 Hz), 7,32 (1 H, br s), 7,10 (1 H, br s), 3,78-3,69 (2 H, m), 3,51-3,43 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 2,48-2,37 (2 H, m), 1,88-1,74 (2 H,m).

Przykład 19

Półfumaran 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamidu

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenyIotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid (39 mg, 0,1 mmola) i kwas fumarowy (12 mg, 0,1 mmola) rozpuszczono w metanolu (3 ml). Po mieszaniu przez 10 minut części lotne usunięto przez odparowanie, a uzyskaną pozostałość rekrystalizowano z 2-propanolu, uzyskując tytułowy związek (40 mg, 78%) w postaci białej substancji stałej. t.t.: 183,5-184,9°C

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7,48-7,34 (7 H, m), 7,32-7,25 (3 H, m), 7,08 (1 H, s), 6,93 (1 H, s), 6,63-6,61 (1 H, m), 3,79-3,64 (2 H, m), 3,55-3,37 (2 H, m), 2,45-2,36 (2 H, m), 2,28 (3 H, s), 1,84-1,72 (2 H, m).

IR(KBr)v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1370, 1310, 1290, 1260, 1060 cm’¹.

Przykład 20 l-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cyklobutano-1-karboksyamid

A. 1 -cyjano-1 -(3-metoksyfenylo)cyklobutan

180 104

Do roztworu (3-metoksyfenylo)acetonitrylu (3,0 g, 20,0 mmoli) w DMSO (120 ml) dodano 3 krople eteru 15-crown-5 i wodorek sodu (60% wagowo dyspersja w oleju mineralnym, 1,6 g) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Dodano jodek sodu (3,6 g, 24 mmole) i 1,3-dibromopropan (8,0 g, 40 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano 2N HC1 (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem (100 ml x 2). Połączone ekstrakty przemyto wodą (100 ml x 2) i solanką(100 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO₂,300 g; heksan/octan etylu (20/1)), uzyskując 2,10 g (56%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,32 (1 H, dd, J = 13,90, 5,9 Hz), 7,00 (1H, m), 6,93 (1 H, J = 2,2 2,2 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 8,1,2,6 Hz), 3,85 (3 H, s), 2,90-2,77 (2 H, m), 2,71-2,58 (2 H, m), 2,54-2,31 (1 H, m), 2,18-2,00(1 H, m).

B. 1 -cyj ano-1 -(3-hydroksy fenylo)cyklobutan

Do mieszanego roztworu l-cyjano-l-(3-metoksyfenylo)cyklobutanu(l,93 g, 10 mmoli) w suchym dichlorometanie (50 ml) dodano 1,0 M roztwór tribromku boru w dichlorometanie (22 ml, 22 mmole) w 0°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano, dodając wodę (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml x 2). Fazę organiczną przemyto solanką (50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,70 g (100%) tytułowego związku w postaci klarownego brunatnego oleju.

’H NMR (CDCI3) δ: 7,29 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1 H, m), 6,83 (1 H, m), 6,78 (1 H, br s), 2,91-2,78 (2 H, m), 2,78-2,53 (2 H, m), 2,52-2,33 (1 H, m), 2,20-1,99 (1 H, m).

C. l-cyjano-l-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]cyklobutan(związekzastrzeżony)

Mieszaninę 1-cyj ano-1-(3-hydroksy feny lo)cyklobutanu (1,76 g, 10 mmoli) chlorowodorku chlorku 4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzylu (2,10 g, 10 mmoli) i węglanu potasu (6,90 g, 50 mmoli) w DMF (80 ml) mieszano w 80°C przez 3 godziny. Dodano wodę (200 ml) i mieszaninę wyekstrahowano mieszaniną octan etylu/benzen (2/1, 100 ml x 2), przemyto wodą (100 ml x 2) i solanką (100 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO₂, 150 g; dichlorometan/metanol (20/1)) uzyskując 2,90 g (84%) tytułowego związku w postaci klarownego żółtego oleju.

*H NMR (CDCI3) δ: 7,60 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,44-7,30 (3 H, m), 7,13-6,88 (5 H, m), 5,18 (2 H, s), 2,93-2,78 (2 H, m), 2,73-2,58 (2 H, m), 2,52-2,30 (4 H, m), 2,20-2,00 (1 H, m).

D. l-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]cyklobutano-l-karboksyamid

Do roztworu l-cyjano-l-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)-benzyloksy]fenylo]cyklobutanu (2,90 g, 8,4 mmola) w DMSO (5 ml), schłodzonego do 0°C dodano 30% H₂O₂ (2,0 ml) i węglan potasu (0,4 g). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez noc, po czym mieszano przez 6 godzin w 60°C. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne wyekstrahowano 2 N HC1 (100 ml x 2) i warstwę wodnąprzemyto octanem etylu (100 ml x 3). Kwaśną warstwę wodną zalkalizowano do pH = 9 5N NaOH (150 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (100 ml x 3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt w postaci białej substancji stałej. W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 2,13 g (70%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

'HNMRiCDCyó: 7,56 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,29 (3 H, m), 7,08-6,87 (5 H, m), 5,20 (2 H, br s), 5,12 (2 H, s), 2,91-2,78 (2 H, m), 2,56-2,42 (2 H, m), 2,38 (3 H, m), 2,28-2,10 (1 H, m), 1,98-1,82 (1 H, m).

180 104

Przykład 21

-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo]cyklopropano- 1-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną dla l-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenyło]cyklobutano-l-karboksyamidu, z tym, że 1,2-dibromoetan zastosowano zamiast 1,3-dibromopropanu (przykład 20).

‘HNMR (CDC1₃)δ: 7,56 (2 H, d J = 8,4 Hz), 7,37-7,28 (3 H, m), 7,12-7,07 (2 H, m), 7,04 (1 H,d, J= 1,5 Hz), 7,01 (1H, d, j = 1,5 Hz), 6,95 (1 H, ddd, J = 8,1 1,8,0,7 Hz), 5,80 (1 H, br s), 5,42 (1 H, br s), 2,38 (3 H, s), 1,68-1,56 (2 H, m), 1,17-1,06 (2 H, m).

Przykład 22

4-[5-fluoro-3-[2-fluoro-4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

A. Kwas 4-[3-(benzyłoksy)-5-fluorofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowy

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 4, z tym, że 4-(3-benzyloksy-5-fluorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu zastosowano zamiast 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,49-7,29 (5 H, m), 6,87-6,80 (1 H, m), 6,74 (1 H, ddd, J = 1,8,2,2,9,9 Hz), 6,62 (1 H, d, J - 2,2, 22, 10,3 Hz), 5,02 (2 H, s), 4,00-3,85 (2 H, m), 3,70-3,50 (2 H, m), 2,52-2,38 (2 H, m), 2,04-1,85 (2 H, m).

B. 4- [3 -(benzyloksy)-5 -fluorofenylo] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurąopisaną w przykładzie 5, z tym, że kwas 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowy zastosowano zamiast kwasu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowego.

‘HNMRiCDCyd: 7,48-7,31 (5 H, m), 6,82-6,76 (1 H, m), 6,71 (1 H, ddd, J= 1,8,1,8,9,9 Hz), 6,65 (1 H, ddd, J = 2,2, 2,2, 10,3 Hz), 5,23 (2 H, br s), 5,04 (2 H, s), 3,85-3,70 (4 H, m), 2,40-2,26 (2 H, m), 2,10-1,95 (2 H, m).

C. 4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2G, z tym, że 4-[5-fluoro-3-(benzyloksy)fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid zastosowano zamiast 4-(5-fluoro-3-benzyloksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu etylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 9,32 (1 H, br s), 6,75-6,45 (3 H, m), 6,13 (1 H, br s), 5,83 (1 H, br s), 3,90-3,58 (4 H, m), 2,47-2,30 (2 H, m), 2,10-1,90 (2 H, m).

D. 4-[5-fluoro-3-[2-fluoro-4-(2-metyloimidazol-lilo)benzyloksy]fenylo]-3,4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranokarboksyamid poddano reakcji z chlorowodorkiem chlorku 2-fluoro-4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylu zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2H, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 41% w postaci białego proszku.

^NMRtCDCl^b: 7,63 (1 H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,20-6,98 (4 H, m), 6,89-6,60 (3 H, m), 5,41 (2 H, br s), 5,14 (2 H, s), 3,90-3,70 (4 H, m), 2,46-2,28 (5 H, m), 2,14-1,98 (2 H, m).

IR(KBr)v: 3310,3165, 1687, 1619, 1590, 1519, 1456, 1415.

Przykład 23

4-[2,5-difluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-lilo)benzyloksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

A. O-tert-butylodimetylosililo-2,5-difluorofenol

Do mieszanego roztworu 2,5-difluorofenolu (15,1 g, 116 mmoli) w DMF (100 ml) dodano wodorek sodu (60% wagowo dyspersja w oleju mineralnym; 5,13 g, 139 mmoli) z chłodzeniem w lodzie. Po mieszaniu przez 30 minut dodano chlorek tert-butylodimetylosililu (17,5 g, 0,116 mmola) i mieszanie kontynuowano przez dodatkową godzinę. Mieszaninę wylano do wody (200 ml) i wyekstrahowano eterem (300 ml). Ekstrakt przemyto solanką (200 ml), wysuszono (siar

180 104 czan sodowy) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, uzyskując 26,65 g (94%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,05-6,91 (1 H, m), 6,70-6,52 (2 H, m), 1,00 (9 H, s), 0,201 (3 H, s), 0,197 (3 H, s).

B. 3-tert-butylodimetylosililoksy-2,5-difluorobenzaldehyd

1,0 M roztwór sec-BuLi (21,5 ml, 21,5 mmola) wkroplono do mieszanego roztworu O-tert-butylodimetylosililo-2,5-difluorofenolu (5,0 g, 20 mmoli) w THF (20 ml) w -78°C. Po 0,5 godzinie wkroplono DMF (1,9 ml, 24,6 mmola) utrzymując temperaturę poniżej -70°C. Po 30 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na 30 minut. Do mieszaniny dodano 3N HC1 (30 ml) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano eterem (100 ml) i ekstrakt przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano. W wyniku chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy) pozostałości z eluowaniem n-heksanem otrzymano 3,56 g (64 96) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

‘HNMR (CDC1₃)ó: 10,31 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,12 (1 H, ddd, J = 3,3,4,4,7,7 Hz), 6,89 (1 H, ddd, J = 3,3, 7,0, 9,2 Hz), 1,02 (9 H, s), 0,245 (3 H, s), 0,240 (3 H, s).

C. 2,5 -difluoro-3 -metoksybenzaldehyd

Fluorek potasu (7,79 g, 134 mmole) i jodometan (4,98 ml, 80 mmoli) dodano do mieszanego roztworu 3-tert-butylodimetylosililoksy-2,5-difluorobenzaldehydu (19,45 g, 67 mmoli) w DMF (100 ml) w temperaturze pokojowej. Po 5 godzinach mieszaninę wylano do wody (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (200 ml). Ekstrakt przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy) z eluowaniem mieszaniną octan etylu/n-heksan (1/10), uzyskując 8,58 g (74%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

‘HNMR (CDC1₃) δ: 10,35 (1 H, d, J = 2,93 Hz), 7,08 (1 H, ddd, J = 2,9,4,0,7,3 Hz), 6,94 (1 H, ddd, J = 2,9, 6,6, 9,5 Hz), 3,94 (3 H, s).

D. Alkohol 2,5-difluoro-3-metoksybenzylowy

Borowodorek sodu (2,83 g, 74,7 mmola) dodano do mieszanego roztworu 2,5-difluoro-3-metoksybenzaldehydu (8,57 g, 49,8 mmola) w etanolu (100 ml) w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach mieszaninę zatężono, pozostałość rozcieńczono eterem (300 ml), przemyto kolejno wodą (200 ml), 10% kwasem cytrynowym (200 ml), wodą (200 ml) i solanką (200 ml), po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 8,26 g (95%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 6,80-6,69 (2 H, m), 4,74 (2 H, s), 3,86 (3 H, s), 2,14 (1 H, br s).

E. 2,5-difluoro-3-metoksyfenyloacetonitryl

Do mieszanego roztworu alkoholu 2,5-difluoro-3-metoksybenzylowego (8,26 g, 47,4 mmola) w dichlorometanie (100 ml) dodano chlorek p-toluenosulfonylu (9,95 g, 52,2 mmola) i trietyloaminę (7,30 ml, 52,2 mmola) w temperaturze pokojowej. Po 3,5 godzinach mieszaninę wylano do wody (200 ml) i wyekstrahowano eterem (200 ml). Ekstrakt przemyto solanką (200 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i odparowano. Do pozostałości dodano DMSO (200 ml) i cyjanek sodowy (3,48 g, 71 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny, po czym wylano do wody (200 ml) i wyekstrahowano eterem (300 ml). Ekstrakt przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 5,91 g (63%) tytułowego związku w postaci czerwonego oleju.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 6,80-6,65 (2 H, m), 3,89 (3 H, s), 3,76 (2 H, d, J = 0,74 Hz).

F. 2,5-difluoro-3-metoksyfenylooctan metylu

Do mieszanego roztworu 2,5-difluoro-3-metoksyfenyloacetonitrylu (5,92 g, 30 mmoli) w glikolu etylenowym (150 ml) dodano wodorotlenek potasu (85%; 3,0 g, 45 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w 120°C przez 1 godzinę, po czym wylano do wody (100 ml) i przemyto eterem (100 ml). Warstwę wodną zakwaszono 6N HC1 (10 ml) i wyekstrahowano eterem (200 ml). Ekstrakt przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono (nad siarczanem magnezowym) i odparowano. Stałą pozostałość rozpuszczono w metanolu (200 ml) i do roztworu dodano stężony kwas siarko

180 104 wy (2 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicązwrotnąprzez 1 godzinę, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze (100 ml), przemyto wodą (100 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i solanką (100 ml), po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 3,80 g (59%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.

Ή NMR(CDC1₃)ó: 6,70-6,50 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,72 (3 H, s), 3,65 (2 H, d, J = 1,84 Hz).

G. 4-(2,5-difluoro-3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-pirano-4-karboksylan metylu

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2F, z tym, że 2,5-difluoro-3-metoksyfenylooctan metylu zastosowano zamiast 3-benzyloksy-5-fluorofenylooctanu etylu.

*H NMR (CDC1₃) δ: 6,71-6,59 (2 H, m), 3,93-3,73 (4 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 2,45-2,32 (2 H, m), 2,14-1,96 (2 H, m).

H. 4-(2,5-difluoro-3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-pirano-4-karboksylan metylu

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 14C, z tym, że 4-(2,5-difluoro-3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanmetylu zastosowano zamiast l-(3-fluoro-5-hydroksy)cyklopent-3-eno-l-karboksylan metylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 6,80-6,50 (2 H, m), 3,96-3,68 (7 H, m), 2,49-2,32 (2H, m), 2,16-1,95 (2 H,m).

I. 4-[2,5-difluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4, 5, 6-tetrahydro2H-pirano-4-karboksylan metylu (związek zastrzeżony)

4-(2,5-difluoro-3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-pirano-4-karboksylan metylu poddano reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylu zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2H, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 49% w postaci żółtego oleju.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,57 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 6,90-6,45 (2 H, m), 5,13 (2 H, s), 3,95-3,62 (7 H, m), 2,50-2,30 (5 H, m), 2,16-1,94 (2 H, m).

J. 4-[2,5-difluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4, 5, 6-tetrahydro2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 4 i przykładzie 5, z tym, że 4-[2,5-difluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan metylu zastosowano zamiast 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan etylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,56 (2 H, d, J = 8,43 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,82-6,69 (2 H, m), 5,40 (2 H, br s), 5,15 (2 H, s), 4,00-3,70 (4 H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,22-2,02 (2 H, m).

Przykład 24

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylosulfonylo]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano -4-karboksyamid

Mieszaninę 4- [3 -[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)fenylotio] fenylo] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamidu (przykład 8,1,62 g, 4,00 mmola) i nadtlenku wodoru (30% w wodzie, 5,0 ml) w kwasie octowym (12 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do nasyconego wodnego roztworu NaHCO₃ (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (300 ml x 2). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,68 g (ilościowo) tytułowego związku w postaci blado żółtej substancji stałej.

’HNMR(CDC1₃)ó: 8,10-8,01 (3 H,m), 7,88 (1 H, d, J = 7,7 z), 7,68 (1H,d, J = 7,0 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 7,0,7,0 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 5,42 (2 H, br s), 3,91 -3,70 (4 H, m), 2,39 (3 H, s), 2,48-2,3 8 (2 H, m), 2,12-1,99 (2 H, m).

180 104

Przykład 25

4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenyIotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran

A. 4-cyjano-4-(3,5 -difluorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Do roztworu 3,5-difluorofenyloacetonitrylu (24,2 g, 0,158 mola) w DMSO (240 ml) dodano porcjami wodorek sodu (60% wagowo dyspersja w oleju mineralnym, 13,3 g, 0,332 mola) w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej, po czym powoli dodano eter bis-(2-chloroetylowy) (24,9 g, 0,174 mola) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (500 ml) i wyekstrahowano mieszaniną octan etylu-toluen (2:1 objętościowo, 400 ml x 3). Połączone ekstrakty przemyto 2 N kwasem solnym (300 ml), wodą(300 ml) i solanką(300 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono do 100 ml. Wytrącony osad odsączono i przemyto zimnym E^O (50 ml), uzyskując 26,3 g (71%) tytułowego związku w postaci białawej substancji stałej.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,15-7,00 (2 H, m), 6,89-6,78 (1 H, m), 4,20-4,05 (2 H, m), 3,98-3,80 (2 H,m), 2,20-1,96 (4 H, m).

B. 4-cyjano-4-(5-fluoro-3-metylotiofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Metanotiol barbotowano przez mieszaną zawiesinę wodorku sodu (65% wagowo dyspersja w oleju mineralnym, 273 mg, 7,4 mmola) w DMF (10 ml) aż do uzyskania klarownego roztworu. Dodano 4-cyjano-4-(3,5-difluorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran (1,65 g, 7,4 mmola) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 22 godziny, schłodzono i wylano do wody (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano Et₂O (100 ml) i ekstrakt przemyto wodą( 100 ml) i solanką (100 ml) oraz wysuszono (MgSO₄). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 1,87 g (ilościowo) tytułowego związku w postaci brązowego oleju.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,20-7,12 (1 H, m), 6,96-6,85 (2 H, m), 4,16-4,04 (2 H,m), 3,79-3,81 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 2,20-1,98 (4 H, m).

C. 4-cyjano 4-(5-fluoro-3-metylosulfinylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8D, z tym, że 4-cyjano-4-(5-fluoro-3-metylotiofenylo)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-(3-metylotiofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,60-7,54 (1 H, m), 7,41-7,30 (2 H, m), 4,20-4,15 (2 H, m), 3,98-3,81 (2 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,25-2,01 (4 H, m).

D. 4-cyjano- 4-(5-fluoro-3-merkaptofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8E, z tym, że 4-cyjano-4-(5-fluoro-3-metylosulfinylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-(3 -metylosulfinylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

^łH NMR (CDC1₃) δ: 7,46-6,89 (3 H, m), 4,18-4,00 (2 H, m), 3,96-3,78 (2 H, m), 2,20-1,92 (4 H, m).

E. 4-cyjano -4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyłoimidazol-l-ilo)fenylotio]fenyo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8F, z tym, że 4-cyjano-4-(5-fluoro-3-merkaptofenylo)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-(3-merkaptofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,75-6,89 (9 H, m), 4,15-4,04 (2 H, m), 3,96-3,81 (2 H, m), 2,40 (3 H, s), 2,18-1,98 (4 H, m).

Przykład 26

4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Do roztworu 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (przykład 25, 1,71 g, 4,36 mmola) tert-butanolu (20 ml) dodano sproszkowany wodorotlenek potasu (85%, 860 mg, 13 mmoli). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (50 ml) i wytrącony osad odsączono, po czym przemyto 50 ml octanu etylu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 560 mg (31%) tytułowego związku w postaci żółtego proszku.

'HNMRtCDCyó: 7,50 (4 H, s), 7,32 (2 H, s), 7,21 (1 H, s), 7,20-6,98 (3 H, m), 6,92 (1 H, s), 3,80-3,62 (2 H, m), 3,52-3,26 (2 H, m), 2,47-2,20 (5 H, m), 1,88-1,67 (2 H, m).

Przykład 27

4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metylo-lH-pirol-l-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran

A. Jodek 4-(2-metylopirol-l-ilo)fenyl

Tytułowy związek otrzymano z 2-metylopirolu (J. Org. Chem., 1956,21,918) w analogiczny sposób jak jodek 4-(pirol-l-ilometylo)fenylu (EP 488 602 Al).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,75 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,04 (1 H, s), 2,20 (3 H, s).

B. 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metylo-lH-pirol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 25E, z tym, że jodek 4-(2-metylopirol-2-ilo)fenylu zastosowano zamiast jodku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,50 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-6,99 (1 H,m), 6,95-6,87 (2 H, m), 6,79-6,77 (1 H, m), 6,23-6,20 (1 H, m), 5,30 (1 H, s), 4,11-4,05 (4 H, m), 3,93-3,82 (4 H, m), 2,25 (3 H, s).

Przykład 28

4-[5-fluoro-3-[4-(2-metylo-lH-pirol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano -4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26, z tym, że 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metylo-lH-pirol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7,47 (4 H, dd, J = 17,7, 8,4 Hz), 7,30 ( 1H, s), 7,18-6,96 (4 H, m), 6,88 (1 H, t, J = 2,8 Hz), 6,12-6,08 (1 H, m), 5,99 (1 H, s), 3,73-3,68 (2 H, m), 3,48-3,29 (2 H, m), 2,39-2,33 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 1,77-1,72 (2 H, m).

Przykład 29 (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran i (2SR,4SR)- 4-cyjano-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

A. l-jodo-2-(2-jodoetoksy)propan

Mieszaninę p-toluenosulfonianu 2-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etoksy]propylu (J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1,1979,1029;5,7g, 13 mmoli) ijodku sodowego (12 g, 80 mmoli) w acetonie (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę schłodzono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano wodę (200 ml). Mieszaninę wyekstrahowano Et₂O (300 ml), przemyto solanką (200 ml) i wysuszono (MgSO₄). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 4,3 g (95%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 3,87-3,42 (3 H, m), 3,32-3,10 (4 H, m), 1,30 (3 H, d, J - 5,9 Hz).

B. (2SR,4RS)- 4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran i (2SR,4SR)4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowe związki otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 25A, z tym, że 3-jodofenyloacetonitryl i l-jodo-2-(2-jodoetoksy)propan zastosowano zamiast 3,5-difluorofenyloacetonitrylu i eteru bis(2-chloroetylowego). Diastereoizomery rozdzielono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując 1,46 g (38%) mniej polarnego izomeru (2SR,4RS)- 4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu; i 1,31 g (34%) bardziej polarnego izomeru, (2SR,4SR)- 4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

(2SR,4RS)- 4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

180 104 ^NMRiCDCyó: 7,80 (1 H, br s), 7,74-7,64 (1 H, m), 7,52-7,39 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 7,9,7,9 Hz), 4,20-4,08 (1 H, m), 4,03-3,84 (2 H, m), 2,16-1,97 (3 H, m), 1,69 (1H, dd, J= 13,6, 11,0 Hz), 1,28 (3 H, d, J = 6,2 Hz).

(2SR,4SR)- 4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran ‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,90-7,40 (2 H, m), 7,67-7,40 (1 H, m), 7,32-7,12 (1 H, m), 4,06-3,88 (1 H, m), 3,69-3,42 (2 H, m), 2,62-2,30 (3 H, m), 2,23-2,00 (1 H, m), 1,25 (3 H, d, J=6,2 Hz).

C. (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metylo-4-(3-triizopropylosililotiofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Do mieszanego roztworu triizopropylosilanotiolu (Tetrahedron Lett., 1994,35,3221; 684 mg, 3,6 mmola) w toluenie (5 ml) dodano wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 144 mg, 3,6 mmola) w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 15 minut uzyskany roztwór dodano do mieszaniny (2SR,4RS)4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (1,07 g, 3,27 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (114 mg, 0,1 mmola) w toluenie (20 ml), po czym mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę. Uzyskaną mieszaninę schłodzono, wylano do wody (50 ml) i wyekstrahowano Et₂O (100 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną octan etylu-heksan (1:9) otrzymano 1,23 g (96%) tytułowego związku w postaci czerwonego oleju.

ΉNMR (CDC1₃)δ: 7,80-7,25 (4 H, m), 3,97-3,82 (1 H, m), 3,60-3,40 (2 H, m), 2,56-2,38 (3 H, m), 2,15-2,00 (1 H, m), 1,36-1,00 (24 H, m).

D. (2SR,4SR)- 4-cyjano-2-metylo-4-(3-triizopropylosililotiofenylo)-3,4, 5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną powyżej, z tym, że (2SR,4SR)4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast (2SR,4RS)4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

ΉNMR (CDC1₃) δ: 7,80-7,20 (4 H, m), 4,19-3,85 (3 H, m), 2,12-1,95 (3 H, m), 1,77-1,60 (1 H, m), 1,37-1,00 (24 H, m).

E. (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo] -3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran (związek zastrzeżony)

Do mieszanego roztworu jodku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylu (1,21 g, 3,1 mmola) i (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metyloM-(3-triizopropylosililotiofenylo)-3,4, 5, 6-tetrahydro-2H-piranu (795 mg, 2,8 mmola) w etanolu (20 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (215 mg, 0,2 mmola) i tert-butanolan potasu (383 mg, 3,4 mmola) w atmosferze azotu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 15,5 godziny, po czym schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką (100 ml), a następnie wysuszono (MgSO₄) i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną dichlorometan-metanol (25:1) otrzymano 1,01 g (93%) tytułowego związku w postaci żółtej żywicy.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,75-7,20 (8 H, m), 7,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 3,97-3,84 (1 H, m), 3,60-3,40 (2 H, m), 2,52-2,30 (6 H, m), 2,08 (1 H, dd, J= 14,2,10,6 Hz), 1,22 (3 H, d, J = 6,2 Hz).

F. (2SR,4SR)- 4-cyjano-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo] -3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran (związek zastrzeżony)

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną powyżej, z tym, że (2SR,4SR)4-cyjano-2-metylo-4-(3-triizopropylosililotiofenyło)-3, 4 ,5, 6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metylo-4-(3-triizopropylosililotiofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,74-7,18 (8 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 4,20-3,85 (3 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,15-1,98 (3 H, m), 1,82-1,64 (1 H, m), 1,27 (3 H, d, J=6,2 Hz).

Przykład 30 (2SR,4RS)- 2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

180 104

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26, z tym, że (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyj ano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

^lHNMR(CDCl₃)6: 7,50-7^20 (8 H, m), 7,04 (1 H, d, J= 1,1 Hz), 6,99 (1 H, d, J= 1,5 Hz), 5,18 (2 H, br s), 3,98-3,84 (1 H, m), 3,55-3,30 (3 H, m), 2,40-2,18 (5 H, m), 1,99 (1 H, dd, J = 13,9, 11,4 Hz), 1,18 (3 H, d, J = 5,9 Hz).

Przykład 31 (2 SR,4SR)- 2-metylo-4- [3 -[4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)fenylotio] fenylo] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26, z tym, że (2SR,4SR)- 4-cyjano-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo] -3,4,5,6-tetrahy dro-2H-piranu.

‘HNMR (CDC1₃) δ: 7,53-7,18 (8 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 5,37 (2 H, br s), 4,07-3,95 (1 H, m), 3,87-3,70 (3 H, m), 2,48-2,25 (5 H, m), 1,92 (1 H, ddd, J = 12,8, 12,8, 4,8 Hz), 1,24 (3 H, d, J = 6,2 Hz).

Przykład 32

Chiralne rozdzielanie (2SR,4RS)- 2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamidu (przykład 30) (2SR,4RS)- 2-metylo-4- [3 - [4-(2-metyloimidazol-1 -ilo)fenylotio]fenylo] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid (przykład 30,100 mg) rozdzielono metodą chiralnej chromatografii kolumnowej (kolumna: Daicel Chemical Industries LTD; CHIRALPAK AS 2 x 25 cm, eluent: heksan/etanol (objętościowo 8/2), szybkość przepływu: 6 ml/minutę, temperatura: 40°C) uzyskując 3 8 mg (+)-enancjomeru (1 frakcja, (+) [a]_D = +21 °, (C 0,1, metanol)) i 44 mg (-)-enancjomeru (2 frakcja).

Przykład 33

4-cyjano-4-[3-[4-(l,2,4-triazol-4-ilo)fenylo]tiofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

A. 4-cyj ano-4-(3 -j odofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Mieszaninę 3-jodofenyloacetonitrylu (2,43 g, 10 mmoli), eteru bis-(2-chloroetylowego) (1,57 g, 11 mmoli), bromku heksadecylotributylofosfoniowego (250 mg, 0,5 mmola) i 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (20 ml) mieszano intensywnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zobojętniono 6 N HC1, przeniesiono do rozdzielacza i wyekstrahowano octanem etylu (50 ml x 3). Połączone ekstrakty przemyto 2 N HC1 (50 ml), wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową stałą pozostałość zebrano i przemyto zimnym Et₂O (30 ml), uzyskując 2,38 g (76%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

'HNMRiCDCyó: 7,83-7,80 (1 H, m), 7,73-7,67 (1 H, m), 7,50-7,44 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 8,1, 7,7 Hz), 4,14-4,02 (2 H, m), 3,98-3,81 (2 H, m), 2,20-1,99 (2 H, m).

B. 4-cyj ano-4-(3 -triizopropylosililotiofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 29C dla wytwarzania (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metylo-4-(3-triizopropylosililotiofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu stosując 4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran zamiast (2SR,4RS)-4-cyjano -4(3-jodofenylo)-2-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,62 (1 H, t, J = 1,5 Hz), 7,48 (1 H, dt, J = 7,0,1,5 Hz), 7,34 (1 H, dt, J= 7,0 1,5 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 4,13-4,02 (2 H, m), 3,96-3,83 (2 H, m), 2,18-1,97 (4 H, m), 1,33-1,16 (3 H, m), 1,07 (18 H, d, J = 6,6 Hz).

C. 4-cyjano-4-[3-[4-(l,2,4-triazol-4-ilo)fenylo]tiofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 29E dla wytwarzania (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-iło)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu stosując jodek 4-(triazol-4-ilo)fenylu i 4-cyjano-4-(3-triizopropylosililotiofenylo) -3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran zamiast odpowiednio jodku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylu i

180 104 (2SR,4RS)-4-cyjano- 2-metylo-4-(3-triizopropylosililotiofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu. MS (El): m/z 362 (M⁺).

Wytwarzanie niezbędnego jodku 4-(triazol-4-ilo)fenylu przedstawiono poniżej.

Dichlorowodorek dimetyloformazyny (J. Chem. Soc. (C) 1967, 1664; 5,38 g, 25 mmoli), p-jodoanilinę (5,48 g, 25 mmoli) i kwas p-toluenosulfonowy (0,2 g, 1,1 mmola) w toluenie (50 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO₂, 300 g; 0 do 4% etanolu w dichlorometanie) oraz rekrystalizacji z mieszaniny etanolu (10 ml) i dichlorometanu (50 ml), uzyskując 2,63 g (39%) pożądanego związku w postaci igieł.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 8,45 (2 H, s), 7,89 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

Przykład 34

4-[3-[4-(l,2,4-triazol-4-ilo)fenylo]tiofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26, z tym, że 4-cyjano-4-[3-[4-(l,2,4-triazol-4-ilo)fenylo]tiofenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

*HNMR(DMSO-d₆)d: 9,12 (2 H, s), 7,71 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,48-7,36 (5 H, m), 7,28 (1 H, br s), 7,26-7,21 (1 H, m), 7,08 (1 H, br s), 3,78-3,68 (2 H, m), 3,51-3,40 (2 H, m), 2,47-2,37 (2 H, m), 1,86-1,73 (2 H, m).

Przykład 35

4-cyjano-4-[3-[4-(3,5-dimetylopirazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

A. Jodek 4-(3,5-dimetylopirazol-l-ilo)fenylu

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8A, z tym, że 3,5-dimetylopirazol zastosowano zamiast 2-metyloimidazolu.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,76 (2 H, dd, J = 6,6,2,2 Hz), 7,19 (2 H, dd, J = 6,6,2,2 Hz), 6,00 (1 H, s), 2,30 (3 H, d, J = 0,7 Hz), 2,28 (3 H, s).

B. 4-cyjano-4-[3-[4-(3,5-dimetylopirazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 29E dla wytwarzania (2SR,4RS)^-cyjano-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4, 5,6-tetrahydro -2H-piran, stosując jodek 4-(3,5-dimetylopirazol-l-ilo)fenylu i 4-cyjano-4-(3-triizopropylosililotiofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran zamiast odpowiednio) odku 4-(2-metyloimidazol-l -ilo) fenylu i (2SR,4RS)- 4-cyjano-2-metyło-4-(3-triizopropylosililotiofenylo)-3, 4, 5, 6-tetrahydro -2H-piranu.

’H NMR (CDCI3) δ: 7,71-7,23 (8 H, m), 6,01 (1H, s), 4,11-4,05 (2 H, m), 3,94-3,83 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,29 (3 H, s), 2,14-2,00 (4 H, m).

Przykład 36

4-[3-[4-(3,5-dimetylopirazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26, z tym że 4-cyjano-4-[3-[4-(3,5-dimetylopirazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo] -3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piranu.

'HNMR (DMSO-d₆)5: 7,51-7,21 (9 H, m), 7,07 (1 H, s), 6,07 (1 H, s), 3,78-3,67 (2 H, m), 3,52-3,38 (2 H, m), 2,42-2,37 (2H, m), 2,30 (3 H, s), 2,16 (3 H, s), 1,83-1,71 (2 h, m).

Przykład 37

4-cyjano-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenoksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

A. 4-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 25 A, z tym, że 3-metoksyfenyloacetonitryl zastosowano zamiast 3-jodofenyloacetonitrylu (80%).

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,34 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,09-7,02 (2 H, m), 6,88 (1 H, ddd, J = 8,3 1,5 Hz), 4,11-4,06 (2 H, m), 3,95-3,84 (2 H, m), 3,84 (3 H, s), 2,15-2,04 (4 H, m).

B. 4-cyjano-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

180 104

Do roztworu 4-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (2,32 g, 10,35 mmola) w dichlorometanie (80 ml), schłodzonego do 0°C wkroplono tribromek boru (3,15 ml, 33,3 mmola) w ciągu 10 minut. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 19 godzin, po czym ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wylano do wody (150 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (50 ml x 3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką(50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt krystalizowano z eteru izopropylowego, uzyskując tytułowy związek w postaci białawej substancji stałej (1,43 g, 66%).

Ή NMR (CDC1₃)δ: 7,29 (1H, t, J = 8 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 4,2 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 8,4 Hz), 5,14 (1 H, br s), 4,09 (2 H, dd, J = 10,2 Hz), 3,90 (2 H, dt, J= 12,2 Hz), 2,14-2,01 (4 H, m).

C. 4-cyjano-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenoksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Mieszaninę jodku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylu (1,28 g, 4,5 mmola), 4-cyjano-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (1,20 g, 5,9 mmola) i K₂CO₃ (4,15 g, 30 mmoli) w pirydynie (50 ml) ogrzewano w 130°C, dodano tlenek miedziowy (636 mg, 8,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i przesączono przez wkład z celitu, po czym osad przemyto octanem etylu (100 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (50 ml x 3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 1N wodnym roztworem NaOH (100 ml), wodą( 100 ml) i solanką(l 00 ml), wysuszono (Na₂SO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej {LiChroprep NH₂ (Merck), 100 g; eluowanie mieszaniną heksan/octan etylu (1/1)} uzyskując 620 mg (38%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.

'HNMRiCDCyó: 7,44 (1 H, dd, J = 8,1,7,7 Hz), 7,33-7,21 (4 H, m), 7,12-6,98 (5 H, m), 4,15-4,04 (2 H, m), 3,99-3,82 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,22-2,00 (4 H, m).

Przykład 38

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenoksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26, z tym, że 4-cyjano-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenoksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6tetrahydro-2H-piranu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,40 (1 H, dd, J = 8,1,7,7 Hz), 7,29-7,13 (4 H, m), 7,09-6,95 (5 H, m), 5,32 (2 H, br s), 3,89-3,70 (4 H, m), 2,43-2,32 (2 H, m), 2,40 (3 H, s).

Przykład 39

4-metoksyiminometylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran

A. 4-(3-jodofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboaldehyd

Do mieszanego roztworu 4-cyjano-4-(3-jodofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (3,3 g, 10,5 mmola) w suchym dichlorometanie (15 ml) wkroplono roztwór DIB AL (10,7 ml, 10,5 mmola) w -78°C w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano 1 ml etanolu, a następnie 10 ml 1 N kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny. Wodną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (20 ml x 3) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości {SiO₂,150 g; eluowanie mieszaninąheksan/octan etylu (5/1)} otrzymano 2,61 g (79%) pożądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

180 104 ‘HNMRCCDCyó: 9,40 (1 H, s), 7,65 (1 H, ddd, J = 7,7,1,8,1,1 Hz), 7,62 (1 H, dd, J= 1,8, 1,5 Hz), 7,26 (1 H, ddd, J = 8,1 1,5, 1,1 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 8,1, 7,7 Hz), 3,95-3,82 (2 H, m), 3,61-3,49 (2 H, m), 2,43-2,28 (2 H, m), 2,12-1,99 (2 H, m).

B. 4-(3-jodofenylo)-4-metoksyiminometylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

4-(3-jodofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboaldehyd (1,5 g, 4,7 mmola) i chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy (1,0 g, 12 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (8 ml) i pirydyny (2 ml), po czym mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozcieńczono 1 N kwasem solnym (50 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (20 ml x 3). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą(50 ml) i solanką(50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej {SiO₂, 100 g; eluowanie mieszaninąheksan/octan etylu (5/1)}, uzyskując 1,35 g (83%) pożądanego produktu w postaci jasno żółtego oleju.

^NMRtCDCĘjó: 7,64(1 H,dd,J= 1,8,1,8 Hz), 7,59(1 H,ddd,J = 7,7,1,8,1,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,30 (1H, ddd, J = 8,1,1,8,1,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,1,7,7 Hz), (3 H, s), 3,87-3,72 (4 H, m), 2,21-2,02 (4 H, m).

C. 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-4-metoksyiminometylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran ml dwuszyjnąkolbę wyposażono w korek, wlot azotu i pręcik mieszadła magnetycznego. Do kolby załadowano cyjanoborowodorek sodu (13 mg, 0,2 mmola) i przedmuchano azotem (powtarzając to dwukrotnie). Następnie dodano chlorekbis(trietylofosfmo)niklu(II) (41 mg, 0,1 mmola), 4-(3-jodofenylo)-4-metoksyiminometylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran (1,2 g, 2,6 mmola) i tiomocznik (286 mg, 3,8 mmola) i kolbę trzykrotnie przedmuchano azotem. Dodano N,N-dimetyloformamid (2 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 4 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano tlenek wapnia (210 mg, 3,8 mmola) i DMF (4 ml). Uyzskanąmieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1,5 godziny, po czym dodano mieszaninę jodku 4-(2-metyIoimidazol- l-ilo)fenylu (780 mg, 2,8 mmola), chlorku bis(trietylofosfino)niklu(II) (41 mg, 0,1 mmola) i cyjanoborowodorku sodu (13 mg, 0,2 mmola). Uzyskaną czerwoną mieszaninę ogrzewano w 60°C w atmosferze azotu przez 4 godziny, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Uzyskaną ciemno czerwoną mieszaninę wymieszano z wodą (50 ml) i dichlorometanem (50 ml), po czym fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (20 ml x 2). Połączone ekstrakty przemyto wodą (50 ml) i solanką(50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym {LiChroprep NH₂ (Merck), 50 g; eluowanie octanem etylu}, uzyskując 3 88 mg (37%) pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή NMR (CDC1₃)ó: 7,48-7,16 (9 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 3,90-3,69 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 2,36 (3 H, s), 2,22-2,01 (4 H, m).

Przykład 40

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylan metylu

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid (1,0 g, 2,5 mmola) rozpuszczono w dużym nadmiarze HC1 w metanolu (10 ml) i roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez noc. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 0,5 N wodnym roztworem NaOH (50 ml) i octanem etylu (50 ml), po czym fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (20 ml x 2). Połączone ekstrakty przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 360 mg (35%) tytułowego związku.

'HNMR(CDC1₃)Ó: 7,47-7,18 (8 H, m), 7,07-6,60 (2 H, m), 4,00-3,87 (2 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,60-3,49 (2 H, m), 2,55-2,44 (2 H, m), 2,35 (3 H, s), 2,00-1,83 (2 H, m).

180 104

Przykład 41

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboaldehyd

A. [4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-4-ylo]metanol

Do mieszanego roztworu 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylanu metylu (359 mg, 0,9 mmola) dodano LAH (80 mg, 2,0 mmola) w 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano wodę (1 ml), a wytrącony osad rozpuszczono w 1 N kwasie solnym i wodny roztwór zalkalizowano 1 N wodnym roztworem NaOH. Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (30 ml x 3), a połączone ekstrakty przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej {LiChroprep NH₂ (Merck), 20 g; eluowanie octanem etylu}, uzyskując 231 mg (6996) pożądanego związku w postaci białej substancji stałej.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,45-7,29 (6 H, m), 7,20 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 3,86-3,70 (2 H, m), 3,64 (2 H, s), 3,62-3,48 (2 H, m), 2,35 (3 H, s), 2,18-2,05 (2 H, m), 2,00-1,87 (2 H, m), 1,67 (1 H, br s).

B. 4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboaldehyd

Roztwór [4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-4-ylo]metanolu (230 mg, 0,6 mmola) w dichlorometanie (5 ml) wkroplono do odczynnika Swema [1,2 mmola, 2 równoważniki, otrzymano dodając roztwór DMSO (143 mg) w dichlorometanie (5 ml) do roztworu chlorku oksalilu (155 mg, 1,2 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w -78°C] w atmosferze argonu w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 g w -78°C, po czym pozostawiono ją do ogrzania się do -20°C w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano trietyloaminę (1 ml), uzyskany roztwór mieszano przez 0,5 godziny w 0°C. Mieszaninę wymieszano z nasyconym wodnym roztworem NH₄C1 (50 ml) i octanem etylu (50 ml), fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (20 ml x 2). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci oleju oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej {SiO₂, 100 g; eluowanie mieszaniną dichlorometan/etanol (20/1)}, uzyskując 178 mg (77%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

’H NMR (CDC1₃) δ: 9,43 (1 H, s), 7,46-7,31 (5 H, m), 7,27-7,18 (3 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 3,97-3,83 (2 H, m), 3,65-3,51 (2 H, m), 2,45-2,28 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,15-1,98 (2 H, m).

Przykład 42

4-hydroksyiminometylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran

4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboaldehyd (178 mg, 0,47 mmola) i chlorowodorek hydroksyloaminy (210 mg, 3 mmole) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (4 ml) i pirydyny (1 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze otoczenia. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskanąpozostałość rozcieńczono 0,1N wodnym roztworem NaOH (20 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (30 ml x 3). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą(50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu, uzyskując 130 mg (70%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

‘HNMR (DMSO-d₆)ó: 10,80(1 H, s), 7,48-7,25 (10 H, m), 6,91 (1 H, s), 3,73-3,51 (4H, m), 2,28 (3 H, s), 2,22-2,10 (2 H, m), 2,00-1,88 (2 H, m).

180 104

Przykład 43

4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metylopirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro -2H-piran

A. Jodek 4-(2-metylopirol-l-ilometylo)fenylu

Tytułowy związek otrzymano z 2-metylopirolu (J. Org. Chem., 1956, 21, 918) w analogiczny sposób jak jodek 4-(pirol-l-ilometylo)fenylu (EP 488 602 Al).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,62 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61-6,59 (1 H, m), 6,12-6,10 (1 H, m), 5,94-5,92 (1 H, m), 4,96 (2 H, s), 2,11 (3 H, d, J = 0,7 Hz).

B. 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metylopirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 25E, z tym, że jodek 4-(2-metylopirol-l-ilometylo)fenylu zastosowano zamiast jodku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylu.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,39 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (1 H, s), 7,00 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,00-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,12-6,10 (1H, m), 5,95 (1 H, br s), 5,05 (2 H, s), 4,10-4,04 (2 H, m), 3,91-3,81 (2 H, m), 2,14 (3 H, s), 2,05-1,99 (4 H, m).

Przykład 44

4-[5-fluoro-3-[4-(2-metylopirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pirano -4-karboksyamid

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26, z tym, że 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metylopirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro -2H-piran zastosowano zamiast 4-cyjano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio] fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

*H NMR (DMSO-d₆)δ: 7,40 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,11 -7,04 (3 H, m), 7,05 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 6,81-6,74 (2 H, m), 5,93 (1 H, t, J = 2,9 Hz), 5,82-5,79 (1 H, m), 5,11 (2 H, s), 3,72-3,67 (2 H, m), 2,36-2,30 (2 H, m), 2,05 (3 H, s), 1,79-1,68 (2 H, m).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe związki o wzorze ogólnym I

   11 2 2 3

   Ar-----X------Ar-----X------Ατ2 R

   I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym

   Ar¹ oznacza grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej 2-metyloimidazol-l-il; pirol-l-il; 2-metylo- IH-pirol-l-il; 1,2,4-triazol-4-il i 3,5-dimetylopirazol-l-il, połączoną z X¹ przez pierścieniowy atom azotu;

   X¹ oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę metylenową;

   Ar² oznacza 1,4-fenylen; 5-fluoro-l,4-fenylen lub 2-fluoro-l,4-fenylen;

   X² oznacza -A-Χ- lub -Χ-A-, gdzie A oznacza bezpośrednie wiązanie, a X oznacza grupę oksy, tio lub sulfonyl; lub A oznacza grupę metylenową a X oznacza grupę oksy;

   Ar³ oznacza 5-fluoro-1,3-fenylen; 1,3-fenylen; 1,4-fenylen lub 2,5-difluoro-1,3-fenylen;

   R¹ i R² tworzą razem pierścień wybrany z cyklopropanu; cyklobutanu; cyklopentanu; cyklopent-3-enu; cykloheksanu; 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piranu; 2-metylo-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piranu; i

   Y oznacza -C(O)NH₂,-C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -CN, -C(O)OEt, -C(O)OMe, -C(O)CH₃, -C(O)OH, -CHO, -C(S)NH₂, -CH-N-OH lub -CH=N-OCH₃.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar³ oznacza korzystnie 5-fluoro-1,3-fenylen.
3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Ar¹ oznacza korzystnie 2-metyloimidazol-1 -il, a X¹ oznacza bezpośrednie wiązanie.
4. 4. Związek według zastrz.3, w którym Y oznacza korzystnie -CONH₂ lub -CH=N-OCH₃.
5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R¹ i R² oznaczają 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran.
6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym X² oznacza -CH₂O-.
7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym X² oznacza -S-.
8. 8. Związek według zastrz. 2, w którym Ar¹ oznacza pirol-l-il, X¹ oznacza -CH2-, X² oznacza -S-, a Y oznacza -C(O)NH2.
9. 9. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:

   4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;

   4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;

   4-[3-(4-pirol-l-ilometylo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;

   (2SR, 4RS)-2-metylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid; oraz

   4-metoksyiminometylo-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-l-ilo)fenylotio]fenylo]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran.

   180 104 * * *