CZ343699A3

CZ343699A3 - Nové pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ343699A3
Application number: CZ19993436A
Authority: CZ
Inventors: David Cheshire; David Cladingboel; Simon Hirst; Carol Manners; Michael Stocks
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1998-03-20
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Přítomný vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce /V, kde: X je atomkyslíku nebo atomsíiy, R1 aR2jsou nezávisle na sobě atomvodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo R1 aR2 tvoří společně s atomemuhlíku, na kletýjsou navázány, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomyuhlíku; R3 je atomvodíku, aR4 je alkylová skupina s 1 až 6 atony uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R3 aR4 tvoří společně s atomemuhlíku, na kterýjsou navázány cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku. Sloučeniny podle přítomného vynálezujsou indikovány pro použití pro léčbu nebo prevenci alergických, zánětlivých, autoimunních, proliferativních a hyperproliferativních onemocnění.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových pyridylových derivátů, jejich použití jako léčiv, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Evropské patentové přihlášky EP-A-0 264 114 a EP-A-0 267 439 popisují určité fenylaikyl- a fenylakoxypyridinalkanolové deriváty a jejich využití jako antagonistů destičky-aktivujícího faktoru (PAF, platelet-activating factor) .

Podstata vynálezu

Nyní byly nalezeny skupiny strukturálně odlišných sloučenin, které jsou účinné v ovlivňování zánětlivých stavů. Z prvního aspektu proto přítomný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I

OH

(I) kde :

X je atom kyslíku nebo atom síry;' • · · * · · · · · ·

Λ · · ·*···········

2. ·· ··· ····· ·· ·· · * ··

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až β atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku;

R³ je atom vodíku, a

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku;

Ar¹ je indanylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, fenylová skupina, alkylfenylová skupina s 7 až 9 atomy uhlíku nebo bifenyl, z toho čtyři naposledy uvedené skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, pyridylové skupiny, thiazinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru), -Y-OR⁵,

-Y-NR⁶C (O) NR⁷-R⁸, -O-Z-C (O) NR⁷R⁸, -O-Y-C (S) NR⁷R⁸, -Y-C (O) NR⁷R^s, -Y-SO2NR⁷R^s, -Y-NR⁷R⁸, -Y-OC(O)NR⁷R⁸, -Y-C (S) NR⁷R⁸, -Y-C(O)R⁹, -Y-OC(O)R⁹, -Y-CO2R⁹, -Y-NR¹⁰C (O) NR^X1-Z-R¹², SO2NR¹⁰C (O) nr⁷r⁸, -Y-SO2NHNR⁷R⁸, -Y-C(O)NR^u-Z-R¹², -Y-C (S) NRⁿ-Z-R¹²,

-Y-N (R¹⁰) SO2Rⁿ, -Y-N(R¹⁰)C(O)R¹¹ nebo -Y-N (R¹⁰) CO2R^U;

kde:

Yje vazba, alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku;

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří popřípadě substituovaný pěti- až

který popřípadě obsahuje dusíku, kyslíku nebo síry;

->

sedmičlenný heterocyklický kruh, další heteroatom vybraný z atomu

R⁵, R⁵, R⁹, R¹³ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru);

Z je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a

R¹² je skupina vybraná ze skupin NR¹⁰C (O) R¹¹, NR¹⁰CO2R¹¹, OR⁵, NR⁷R⁸ nebo CO2R¹³, kde R⁵, R⁷, R⁸, R¹⁰ a R^u jsou jak je popsáno výše a R¹³ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo její sůl nebo solvát.

Alkylové, alkylenové, alkenylové a alkenylenové skupiny, buď samy o sobě nebo jako součást jiné skupiny, mohou být přímé nebo rozvětvené.

X je výhodně atom kyslíku nebo atom síry, výhodně je to atom kyslíku.

R¹ a R² jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, spirovázanou cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku. S výhodou jsou R¹ a R² oba atom vodíku.

R³ je výhodně atom vodíku a R⁴ je alkylová skupina s až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R³ a R⁴ společně s atomem uhlíku, na • ·

který jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku. R³ je s výhodou atom vodíku a R⁴ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, obzvláště methylová skupina, ethylová skupina nebo izopropylová skupina, nebo R³ a R⁴společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří cyklopropylovou skupinu.

Ar¹ je výhodně je indanylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, fenylová skupina, alkylfenylová skupina s 7 až 9 atomy uhlíku v alkylové části nebo bifenylová skupina, z toho čtyři poslední uvedené skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, pyridylové skupiny, thiazinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru), -Y-OR⁵,

-Y-NR^SC (0) NR⁷-R⁸, -O-Z-C (0) NR⁷R⁸, -O-Y-C (S) NR⁷R⁸, -Y-C (0) nr⁷r⁸, -Y-SO2NR⁷R⁸, -Y-NR⁷R⁸, -Y-OC (O)NR⁷R⁸, -Y-C(S)NR⁷R^s, -Y-C(O)R⁹, -Y-0C(0)R⁹, -y-co2r⁹, -Y-NR¹⁰C (0) NR^U-Z-R¹², SO2NR¹⁰C (O)NR⁷ZR⁸, -Y-SO2NHNR⁷R⁸, -Y-C (0) NRⁿ-Z-R¹², -Y-C (S) NRⁿ-Z-R¹²,

-Y-N (R¹⁰) SO2R¹¹, -Y-N (R¹⁰) C (0) R¹¹ nebo -Y-N (R¹⁰) CO2Rⁿ; kde:

Y je vazba, alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku. Na Ar¹ skupině může být přítomen více než jeden substituent a vícečetné substituenty mohou být stejné nebo odlišné.

Ar¹ je s výhodou naftylová skupina nebo bifenylová skupina. Výhodné substituenty pro A¹ skupiny zahrnují ty skupiny, které jsou zde uvedené jako příklady.

Ar¹ je výhodněji bifenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny nebo ze skupiny

SO₂NR⁷R⁸. Ar¹ je nejvýhodněji bifenylová skupina c · · ·· ····· ······

J ·· · · · · · ····* ·· ·· ·· ·· substituovaná kyanoskupinou, halogenem, methylovou skupinou nebo skupinou -SO2NH2.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu zahrnují ty, které jsou na zde uvedeny v příkladech, ve formě volné báze, stejně jako její soli nebo solváty.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vytvářet farmaceuticky přijatelné solváty a soli. Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit adiční soli s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina mandlová, kyselina vinná a kyselina methansulfonová. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také tvořit soli s alkalickými kovy, jako hořečnaté, sodné, draselné a vápenaté soli.

Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve stereoizomerních formách včetně enantiomerů, a vynález se týká každé z těchto stereoizomerických forem a jejich směsí, včetně racemátů. Různé stereoizomeriní formy mohou být jedna od druhé odděleny obvyklými způsoby, nebo jakýkoliv daný izomer může být připraven stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Tento vynález poskytuje také tautomerní formy a jejich směsí.

Podle přítomného vynálezu je dále poskytnut způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje:

(a) redukci sloučeniny obecného vzorce (II) • · · · • · • · · · · · ·

(II) kde

R³, R⁴, X a Ar¹ jsou, jak je zde uvedeno v obecném vzorci (I); nebo (b) redukcí sloučeniny obecného vzorce (III) :

(CR¹R²)

(CR³R⁴)

(III) kde

R¹, R², R³, R⁴, X a Ar¹ jsou, jak je zde uvedeno v obecném vzorci (I); nebo (c) přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kde Ar¹ je substituovaná bifenylová skupina, reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV):

se sloučeninou obecného vzorce (V):

kde X, R¹, R², R³ a R⁴ jsou, jak je zde uvedeno v obecném vzorci (I), R¹⁵ substituent skupiny Ar¹ tak, jak je uvedeno v obecném vzorci (I),

R¹⁶ je vhodná ochranná hydroxyskupina, a jedna ze skupin R¹⁷/R¹⁸ je trifluormethansulfonat nebo halogen a druhá je B(OH)₂ nebo ZnHal, nebo popřípadě, a potom, v jakémkoliv pořadí:

• odstranění jakékoliv z chránících skupin, • konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) a • přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Redukce sloučenin obecného vzorce (II) se provede použitím obvyklých postupů, například hydrogenace za použití palladiového katalyzátoru v inertním rozpouštědle, jako například v ethylacetatu. Redukce sloučenin obecného vzorce (III) se provede použitím obvyklých postupů, například použitím tetrahydroboritanu sodného nebo zinečnatého nebo jiných redukčních činidel ve vhodném rozpouštědle, například v ethanolu.

Způsob (c) se provede za podmínek reakce podle Suzukiho (Synthetic Communications, 11(7), 513 až 519 (1981)), například při teplotě asi 100 °C za přítomnosti vhodného katalyzátoru a báze (např. tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a vodného uhličitanu sodného, ve vhodném rozpouštědle (např. v ethanolu a toluenu).

Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny oxidací sloučeniny obecného vzorce (VI):

^H0\^/(CR³RX^_Ar (VI) (VI) kde

X, Ar¹, R³ a R⁴ jsou, jak je zde uvedeno v obecném vzorci (I), která je následována reakcí výsledného aldehydu se sloučeninou obecného vzorce (VII):

(VID kde

M je lithium, sodík, draslík, MgX'nebo ZnX', kde X'je halogen, popřípadě za přítomnosti přídatných látek, jako fluoridu boritého.

Oxidace sloučeniny obecného vzorce (VI), se provede za běžných podmínek, například oxidací podle Swerna.

Sloučeniny obecného vzorce (VI) mohou být připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce (VIII):

O (VIII) kde

X, Ar¹, R³ a R⁴ jsou, jak je definováno v obecném vzorci (VI) , a R¹⁹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, za použití vhodného • · • · · · • · • · • · • * · · · · · · · · · • · ···· ····

9· · ·· · ···· ··· ··· • · · · · · « ····· ·· ·· ·« · · redukčního činidla, například lithiumaluminiumhydridu nebo diboranu.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII)mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (IX):

(IX) kde

R¹⁹, R³ a R⁴ jsou jak je definováno v obecném vzorci (VIII) a L je odstupující skupina, například halogen nebo skupina, kterou lze aktivovat tak, aby následně fungovala jako odstupující skupina, například hydroxyskupina, se sloučeninou obecného vzorce (X):

Ar^OH (X) kde Ar¹ je stejné, jak je definováno v obecném vzorci (I). Reakce se provádí za přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo česného, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo aceton.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být také připraveny chemickým postupem podle Mitsonobu, použitím sloučeniny obecného vzorce (IX), kde L je hydroxyskupina.

Sloučeniny obecného vzorce (IX) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny použitím běžných postupů.

Například v případě, kdy L je hydroxyskupina, mohou být • · · · · · » · « a · ·· ········ · · ·· ····· ······

1V · a · a a · a ····· ·· ·« «· «a sloučeniny obecného vzorce (IX) připraveny diazotaci komerčně dostupných aminokyselin. Sloučeniny obecného vzorce (IX), kde R¹⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a jedna ze skupin R³/R⁴ je atom vodíku a druhá je methylová skupina, jsou dostupné jako estery kyseliny mléčné.

Sloučeniny obecného vzorce (IV) se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (XI) :

OR¹⁶ (CR¹R²r^x(CR³R⁴)^/OH (xi) kde

R¹, R², R³, R⁴ a R¹⁶ jsou jak je definováno výše, reakcí se sloučeninou obecného vzorce (XII):

kde

R¹⁷ je trifuormethansulfonat nebo halogen.

Reakce se provede za podmínek]reakce podle Mitsonobu, například při teplotě přibližně 0 až 25 °C, za přítomnosti diethyl-azodikarboxylatu a trifenylfosfinu v příslušném rozpouštědle (například toluenu).

Sloučeniny obecného vzorce (XI) lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce (XIII/ za použití běžných • * · · ♦ · « · • · · ···· ·♦··

-- ·« ····'»«« · · · « · ·♦· · «·«««?

·· ··« e _g ····· »* · « · · · « postupů, například hydrogenace za použití palladiového katalyzátoru v inertním rozpouštědle, jako v ethylacetátu, pak následuje debenzylace použitím běžných postupů, jako ty, které jsou popsané v publikaci T. W. Greene & P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., vyd. Wiley Interscience (1991) .

Sloučeniny obecného vzorce (XIII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIV), kde R³ a R⁴ jsou, jak je definováno v obecném vzorci (I), což bylo popsáno Reetzem a kol. v publikaci Angnew. Chem.

Suppl. , 1511 (1983), se sloučeninou obecného vzorce (VII) :

(CRRj

3,-,4,

(XIV) kde

R³ a R⁴ jsou, jak je definováno pro obecný vzorec (I) .

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být konvertovány na další sloučeniny obecného vzorce (I), použitím běžných postupů. Například sloučeniny obecného vzorce (I), kde je Ar¹ skupina substituována bromem, mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (I), kde

Ar¹ je substituována -CH=CH-R²⁰, kde

Y je CH=CH a

R²⁰ je skupina -NR⁶C (0) NR⁷-R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -C(O)OR⁹,

-NR¹⁰C (0) NR¹¹-Z-R¹² nebo -C (0) NR^-Z-R¹², kde • · • * • < · « » »··· ·«·· • 9 · · ···· ··· ··· • » · · · · • · · · 9 · * * ·

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou, jak je definováno v obecném vzorci (I), reakcí se sloučeninou obecného vzorce (XV) :

H₂C=CH-R²⁰ (XV) kde R²⁰ je, jak je popsáno výše, za použití Heckova chemického postupu. Například sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar¹ je naftylová skupina substituovaná bromem nebo jodem, mohou být zpracovány s palladiovým katalyzátorem a sloučeninou obecného vzorce (XV) ve vhodném rozpouštědle za zvýšené teploty. Pokud to situace vyžaduje, je možné vytvoření palladiového katalyzátoru in šitu.

Výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) připravené výše uvedenými chemickými postupy mohou být ještě dále konvertovány na další sloučeniny obecného vzorce (I), redukcí dvojné vazby skupiny -CH=CH-R²⁰. Tato reakce se provede za běžných podmínek hydrogenace, například použitím palladia na aktivním uhlí.

Jiné postupy konverze sloučenin obecného vzorce (I) na další sloučeniny obecného vzorce (I), budou odborníkovi v oboru jasné. Například sloučeniny obecného vzorce (I), které zahrnují skupinu Y-C(O)OR⁹, kde R¹ je methyl, lze konvertovat na sloučeniny obecného vzorce (I), které obsahují -Y-C(O)NHMe skupinu, a to zpracováním methylaminu v methanolu za zvýšené teploty. Reakce se s výhodou provádí při teplotě asi 100 °C v uzavřené nádobě. Stejnou transformaci lze provést za použití trimethylhliníku a methylaminhydrochloridu v toluenu za snížené teploty, například přibližně při teplotě 0 °C.

• · · · • ·

Sloučeniny obecného vzorce (I), které obsahují skupinu -Y-C(O)OR³, mohou být také konvertovány hydrolýzou na příslušné karboxylové kyseliny. Výhodné podmínky zahrnují zpracování s hydroxidem lithným ve vhodném systému rozpouštědel, například ve vodě a THF, při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující skupinu -Y-C(0)OH lze také konvertovat na sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující skupinu -Y-C (0) NR⁷R⁸, a to reakcí s příslušným aminem. Například aminy obecného vzorce HNR⁷R⁸mohou reagovat ve vhodném rozpouštědle, jako v DMF, za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karboiimidu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující skupinu -YC(O)NR⁷R⁸ je možné konvertovat na sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující skupinu -Y-NR⁷R⁸ zpracováním s komplexem boran-tetrahydrofuranu.

Alternativní syntéza sloučenin obecného vzorce (II) může být provedena cestou:

(a) selektivní redukce sloučenin obecného vzorce (XVI)

(XVI) kde

R³, R⁴, X a Ar¹ jsou, jak je popsáno pro sloučeniny obecného vzorce (I) . Vhodná redukční činidla zahrnují » · tetrahydroboritan sodný nebo tetrahydroboritan zinečnatý (Tetrahedron Lett., 26, 4463 (1985)).

Trojná vazba ve sloučeninách obecného vzorce (XVI) může být také redukována, aby vznikly sloučeniny obecného vzorce (III), za použití běžných postupů, například hydrogenace za použití palladiového katalyzátoru v inertním rozpouštědle, například ethylacetátu.

Sloučeniny obecného vzorce (XII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII) definované výše, se sloučeninou obecného vzorce (VII), jak je popsána výše.

Intermediární sloučeniny popsané výše jsou připraveny buď jak je popsáno výše a jsou komerčně dostupné, nebo je lze pohodlně připravit za využití známých postupů. Některé tyto intermediární sloučeniny jsou nové a vytváří další aspekt tohoto vynálezu.

Odborník v oboru ocení, že ve způsobu popsaném výše, mohou funkční skupiny intermediárních sloučenin potřebovat, aby byly chráněny ochrannými skupinami.

Mezi funkční skupiny, které je žádoucí chránit, patří hydroxyskupina, aminoskupina a karboxylová kyselina. Vhodné ochranné skupiny pro hydroxyskupinu zahrnují organosilylové skupiny (například terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, terč.-butyldifenylsilylovou skupinu nebo trimethylsilylovou skupinu), benzylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu. Vhodné ochranné skupiny pro aminoskupinu zahrnují terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu. Vhodné ochranné skupiny pro karboxylovou kyselinu zahrnují alkylesterovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo • · · · • · benzylestery. Ochrana a sejmutí funkčních skupin může být uskutečněna před nebo po provedení reakčního kroku.

Použití ochranných skupin je kompletně popsáno v publikaci „Protective Groups in Organic Chemistry, vyd.

J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973), a T. W. Greene a P. G. M. Wutz, „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., vyd. Wiley-Interscience (1991).

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou výhodné, protože jsou farmakologicky aktivní, přesněji jsou účinné v ovlivňování zánětlivých a alergických stavů, například těch, které jsou uvedeny v textu dále. Sloučeniny podle přítomného vynálezu inhibují aktivaci různých buněčných typů hematopoetické linie, včetně žírných buněk, neutrofilů a eosinofilů. V dalším aspektu proto přítomný vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro využití v terapii.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě nebo prevenci alergických, zánětlivých, autoimunních, proliferativních a hyperproliferativních onemocnění.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů plic, které zahrnují reverzibilních obstrukční onemocnění dýchacích cest, včetně astmatu (bronchiální, alergické, intrinsické astma, extrinsické a chronické astma), a přidružené projevy tohoto onemocnění (pozdní reakce, hyperreaktivita), dále zahrnují farmářskou plíci a příbuzné choroby, fibrózu, idiopatickou intersticiální pneumonii, chronické obstrukční onemocnění dýchacích cest (COPD), bronchiektázie, cystickou fibrózu, zf · * ····«······· «· ··· · ···«· ·· ·» ·· ·· eozinofilní pneumonie, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS, adult respirátory distress syndrom), emfyzém a alveolitis, například kryptogenní fibrozující alveolitis.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů nosu, včetně všech stavů charakterizovaných zánětem nosní sliznice, jako jsou akutní rýma, alergická rýma, atrofická rýma, chronická rýma včetně kaseózní rýmy, hypertrofická rýma, purulentní rýma a rhinitis sicca, medikamentózní rýma, membranózní rýma včetně krupózní, fibrinózní a psudomembranózní rýmy, skrofulózní rýma, sezónní rýma včetně rhinitis nervosa (senné rýmy) a vazomotorické rýmy. Zvláštní pozornost je věnována alergické a sezónní rýmě, včetně rhinitis nervosa (senné rýmy). Sloučeniny jsou také indikovány pro léčbu nosních polypů a alergických manifestací v nosohltanu jiných než popsaných na tomto místě.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů oka, jako je zánět spojivek (alergický, akutní, vernální, u senné rýmy, chronický), zánětlivých postižení očních víček, rohovky, uveálního traktu a sítnice.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů trávicího traktu, jako jsou potravinové alergie a potravinové nesnášenlivosti, ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc, syndrom dráždivého tračníku, žaludeční vředy a alergická onemocnění se vztahem k potravě, která se symptomaticky manifestují mimo trávicí trakt, například migréna, rýma a ekzém.

• · · · • · • ·

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů kůže, jako je psoríáza, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida/dermatitis herpetiformis, erythema nodosum, kopřivka, kutánní eosinofilie, akné, alopecia areata, eozinofilní fasciitis, dermatomyozitis, fotoalergická senzitivita a onemocnění periodoncia.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou proto indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů kloubů a pojivové tkáně, jako je osteoartritida, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, vaskulitida, Wegenerova granulomatóza, polyarthritis nodosa, burzitida, tendonitida, dna, Behcetův syndrom, ankylozující spondylitida, Reiterův syndrom a psoriatická artritida.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů oběhového systému, kam patří atherom, reperfuzní poranění (např. při angioplastice), infarkt myokardu, trombóza a cévní a tkáňové poškození zapříčiněné ischemickou chorobou nebo poraněním.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů centrálního nervového systému, které zahrnují Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu a ostatní demence, mozkovou mrtvici a subarachnoidální krvácení. Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých stavů jater, • · » v · ’ ^w χ · · ············ ····· · ····· ·· ·· ·· ·· například hepatitidy, cirhózy, a ledvin, například glomerulonefritidy.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů močového měchýře a urogenitálního traktu včetně cystitidy.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě a prevenci nádorů a jiných proliferativních onemocnění.

Z indikací uvedených výše je zvláštní pozornost věnována použití sloučenin podle přítomného vynálezu v případě reverzibilního obstrukčního onemocnění dýchacích cest, obzvláště u astmatu, a zejména pro léčbu a profylaxi astmatu a rýmy.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je proto poskytnuto použití sloučenin obecného vzorce I, které zde byly popsány dříve, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění uvedených výše, obzvláště léčení reverzibilního obstrukčního onemocnění dýchacích cest, zejména pro léčbu a profylaxi astmatu.

Podání sloučenin podle tohoto vynálezu může být topické (například inhalací do plic). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být inhalovány jako suchý prášek, který může nebo nemusí být pod tlakem.

Pro prostředky, ve kterých není prášek pod tlakem, může být aktivní složka v jemně rozptýlené formě použita ve

Λ ·· ········ ly · · · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· směsi s farmaceuticky přijatelným inertním nosičem s větším rozměrem částice.

Prostředek může být alternativně natlakován a může obsahovat stlačený plyn, například dusík, nebo vynáněcí látku v podobě zkapalněného plynu. V těchto natlakovaných prostředcích je aktivní složka s výhodou jemně rozptýlena. Natlakovaný prostředek může také obsahovat povrchově aktivní přípravek. Natlakované prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby. Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být podány systémově (například perorální cestou do gastrointestinálního traktu). Aktivní složka může být formulována společně se známými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči, za použití běžných postupů výroby tablet nebo kapslí pro perorální způsob podání do gastrointestinálního traktu.

Příklady vhodných pomocných látek, ředidel nebo nosičů pro perorální podání ve formě tablet, kapslí a dražé zahrnují mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, rozsivkovou zeminu, cukr, jako například laktózu, dextrózu nebo mannitol, mastek, kyselinu stearovou, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/nebo želatinu.

Z dalšího aspektu podle přítomného vynálezu je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát, jak zde bylo popsáno dříve, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.

Vhodné dávky tohoto perorálního prostředku se pohybují v rozmezí 0,3 až 30 mg/kg za den, například 3 mg/kg za den.

- « « · » · · «·· /1) · · ·· · · · · · ··· · “ · · · · · · ····· · · ·· ·· ·

Z dalšího aspektu přítomný vynález poskytuje způsob léčby nebo profylaxe reverzibilního obstrukčního onemocnění dýchacích cest, konkrétně astmatu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jak zde byla popsána dříve, nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, osobě, která trpí nebo je náchylná k onemocnění.

Tento vynález je ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (3R,4R)-4-(Bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol a (3S,4R)-4-(bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

a) Ethylester kyseliny (2R)-2-(bifenyl-4-yloxy)propanové

8,66 ml diethylazodikarboxylatu ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu se během 30 minut po kapkách přidává do míchaného roztoku 13,11 g trifenylfosfinu, 5,67 ml (S)—(—)— ethyllaktátu a 8,51 g 4-fenylfenolu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin, pak se odpaří za sníženého tlaku. 200 ml směsi izohexanu a etheru v poměru 9:1 se přidá k odparku a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut.

• · · ·

Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silice (oxidu křemičitém) za eluování směsí ízohexanu a dichlormethanu v poměru 2:3, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako olej v množství 11,79 g.

^XH NMR (CDC1₃) 7,55 až 7,47 (4H, m); 7,43 až 7,38 (2H, m); 7,32 až 7,25 (1H, m) ; 6,97 až 6,92 (2H, m) ; 4,78 (1H, q) ;

4,24 (2H, q) ; 1,64 (3H, d) ; 1,26 (3H, t).

b) (2R)-2-(Bifenyl-4-yloxy)propan-l-ol

86,67 ml 1,OM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do míchaného roztoku 11,79 g ethylesteru kyseliny (2R)-2-(bifenyl-4-yíoxy)propanové (příklad la)) ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se při teplotě místnosti míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Při teplotě 0 °C se k roztoku opatrně se přidá 3,3 ml vody, potom 3,3 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 9,9 ml vody. Přidá se 200 ml diethyletheru a 20 g bezvodého síranu hořečnatého a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 min. Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 9,43 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 76 až 77 °C.

MS (El) 228 (M)⁺.

	NMR (CDCI3)	7,56 až	7,49	(4H,	m); 7,39 (2H, t) ;	7,33 až
7,	28 (1H, m);	7,03 až	6, 98	(2H,	m); 4,57 až 4,52	(1H, m) ;
3,	83 až 3,69	(2H, m);	2,02	(1H,	dd); 1,31 (3H, d)

• ·

Sloučeninu pojmenovanou v podtitulku lze také připravit následujícím způsobem:

Suspenze 3,4 g 4-bifenolu, 3,06 g kyseliny (S)-( + )-2brompropionové a 5,52 g uhličitanu draselného v 50 ml acetonu se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin před tím, než se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se po rozdělí mezi 100 ml vody, 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml etheru.

Organická fáze se oddělí a vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 3 x 50 ml ethylacetatu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka bílé barvy se ihned rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá 20 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny před tím, než se opět ochladí na teplotu 0 °C. Opatrně se přidá 0,75 ml vody, pak 0,75 ml roztoku hydroxidu sodného (50 % hmot./objem) a druhý alikvot vody o objemu 2 ml. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se vysuší 10 g bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a odpaří, aby se dostalo 1,44 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 66 až 69 °C.

MS	(APCI) 229	(M	+	H)⁺.
^XH	NMR (CDC1₃)	7,	56	až 7,50 (4H,	m) ;	7,42 (2H, t'	); 7,31 (1H,
t)	; 7,01 (2H,	d)	; 4	,58 až 4,51	(1H,	m) ; 3,77 až	3,71 (2H,
m)	; 2,03 (1H,	br	) ;	1,31 (3H, d)	₉

• ·

c) (2R, 3SR)-4- (Bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpent-4-in-3-ol

1,4 ml oxalylchloridu se po kapkách přidá k 1,70 ml dimethylsulfoxidu v 60 ml suchého dichlormethanu při teplotě -60 °C. Výsledný roztok se míchá po dobu 20 minut a pak se po kapkách přidá roztok 2,88 g (2R)-2-(bifenyl-4-yloxy)propan-l-olu (příklad lb) ) v 20 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchá po dobu dalších 30 minut a pak se po kapkách přidá 11,2 ml triethylaminu. Směs se ponechá za míchání po dobu 1 hodiny, aby dosáhla teploty místnosti. Směs se naředí 100 ml bezvodého etheru, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 20 ml suchého tetrahydrofuranu a přidá se do roztoku l-lithio-2-pyrid-3-ylacetylenu [vzniklého přidáním 4,4 ml 2,5M n-butyllithia v hexanech) k roztoku 1,04 g 3-pyridylacetylenu (J. Amer. Chem. Soc.,

5Ί, 1284 (1935)) v 40 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -60 °C, za míchání po dobu 20 minut]. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -60 °C, pak se v průběhu 2 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se nalije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje 3 x 100 ml ethylacetatu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetatu a hexanu v poměru 1:4 a potom ethylacetatem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako pevná látka a jako směs diastereoizomerů v poměru 4:1, v množství 2,18 g.

MS (APCI) 330 (M) ⁺ .

^XH NMR (CDCI3, hlavní diastereomer) 8,72 (1H, dd); 8,55 (1H, dd); 7,76 až 7,72 (1H, m); 7,55 až 7,52 (4H, m); 7,44 (2H,

t) ; 7,34 až 7,26 (2H, m); 7,07 až 7,04 (2H, m); 4,86 až 4,83 (1H, m); 4,67 až 4,64 (1H, m); 2,78 (1H, d); 1,51 (3H, d).

9 9 · 9 9 • · 9 ·* 9 9 • 9 9 9 • ·9 9

9 9 9 ·

9 · • 9 9 9

d) (2R,3RS)-2-(Bifenyl-4-yloxy)-5-pyrid-3-ylpentan-3-ol

4,86 g (2R,3SR)-2-(bifenyl-4-yloxy)-5-pyrid-3-ylpent4-in-3-olu (příklad lc)) se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se při tlaku 490 kPa za použití 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se přefiltruje přes celíte® a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby vzniklo 3,95 g sloučenin pojmenovaných v podtitulku.

Diastereomery se oddělí HPLC s normální fází za eluování směsí izopropanolu a dichlormethanu v poměru 1:20, aby vznikly sloučeniny pojmenované v podtitulku.

Produkt (3R,4R) se rekrystalizuje ze směsi ethylacetatu a izohexanu v poměru 1:4, aby vzniklo 0,25 g (3R, 4R)-4-(bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu, jako pevné látky.

Teplota tání	98 až	99,5	°C.
MS (APCI) 334	(M) ⁺ .
^XH NMR (CDC1₃)	8,52	(IH,	d) ;	8,46	(IH, dd);	7,57	až 7,50
(5H, m); 7,41	(2H,	t) ; 7	,33	až 7,	31 (IH, m)	; 7,24 až 7,21
(IH, m); 6,97	(2H,	d) ; 4	,28	(IH,	kvintet);	3,68	až 3,64 (IH,

• · ···· ·*·· · · ············· · · · · · · · ····· · · ·· ·· · ·

m) ; 2,96 až 3,64 (1H, m) ; 2,96 až 2,89 (1H, m) ; 2,83 až 2,76 (1H, m) ; 2,51 (1H, d) ; 1,90 až 1,83 (2H, m) ; 1,29 (3H, d) .

Hlavní diastereomer (3S,4R)-4-(bifenyl-4-yioxy)-1pyrid-3-ylpentan-3-ol se rekrystalizuje ze směsi ethyiacetatu a izohexanu v poměru 1:1, čímž se získá 2,23 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

OH

Teplota tání 121,5 až 123 °C.
MS (APCI	) 334 (M)⁺.
^XH NMR (CDC1₃) 8,51	(1H, d); 8,46 (1H, dd) ;	7,57 až 7,49
(5H, m);	7,42 (2H,	t); 7,39 až 7,33 (1H, m)	; 7,26 až 7,22
(1H, m) ;	6,94 (2H,	d); 4,40 až 4,37 (1H, m)	; 3,89 až 3,85
(1H, m) ;	3,0 až 2,95 (1H, m); 2,76 až 2,71	(1H, m); 2,28
(1H, d) ;	1,89 až 1,	81 (2H, m); 1,31 (3H, d)

Příklad 2 (3R, 4S) -4- (Bifeny1-4-yloxy) -l-pyrid-3-ylpentan-3-ol a (3S,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

• « • « ·«·· » < · o • · «· · » #» ♦ * · * ··· • · · * · · · ····· » * ·· · · * *

a) Ethylester kyseliny (2S)-2-(bifenyl-4-yloxy)propionové

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu la) ze 6,74 ml diethylazodikarboxylatu, 13,11 g trifenylfosfinu, 5,67 ml (R)-(+)-ethyllaktátu a 8,51 g 4-fenylfenolu ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu. Odparek získaný tímto postupem se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a dichlormethanu v poměru 2:3, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako olej v množství 11,3 g.

MS (EI) 270 (M)⁺ ⁷Η NMR (CDC1₃) 7,55 až 7,47 (4H, m); 7,43 až 7,38 (2H, m); 7,32 až 7,25 (1H, m) ; 6,97 až 6,92 (2H, m); 4,78 (1H, q) ; 4,24 (2H, q); 1,64 (3H, d); 1,26 (3H, t) .

b) (2S)-2-(Bifenyl-4-yloxy)propan-l-ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu lb) ze 41,9 ml l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v etheru a roztoku 11,3 g ethylesteru kyseliny (2S)-2-(bifenyl-4yloxy)propanové (příklad 2a) ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C. Sloučenina pojmenovaná v podtitulku se získá tímto postupem přímo, bez dalšího čištění, v množství 9,52 g.

Teplota tání 75 až 78 °C.

MS (EI) 228 (M)⁺.

• »

					• · ···· ··	• » »· · ·
				27	• 5 · · ( t · · · · • ♦ · · • · · fe · · ·	» · · · · · ··· « ··· ··· A · · • · Q · · *
^XH	NMR (CDCI3)	7,56 až	7,49	(4H,	m); 7,39 (2H, t);	7,33 až
7,	28 (1H, m);	7,03 až	6, 98	(2H,	m); 4,57 až 4,52 (	1H, m) ;
3,	83 až 3,69	(2H, m);	2,04	až 1,	99 (1H, dd); 1,31	(3H, d).
c)	(3RS,4S)-4	-(Bifenyl	-4-yloxy)-	l-pyrid-3-ylpent-4	-in-3-ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu lc) z 2,88 g (2S)-2-(bifenyl-4-yloxy)propan-l-olu (příklad 2b),

1,4 ml oxalylchloridu, 1,70 ml dimethylsulfoxidu, 11,18 ml triethylaminu, 1,04 g 3-pyridylacetylenu a 4,4 ml 2,5M nbutyllithia v hexanech, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako pevná látka krémovité konzistence a jako směs diastereoizomerů v poměru 4:1, v množství 2,13 g.

MS (APCI) 330 (M) ⁺ .

¹H NMR (CDCI3, hlavní diastereomer) 8,72 (1H, dd); 8,55 (1H, dd) ; 7,76 až 7,72 (1H, m); 7,55 až 7,52 (4H, m); 7,44 (2H, t) ; 7,34 až 7,26 (2H, m) ; 7,07 až 7,04 (2H, m); 4,86 až 4,83 (1H, m); 4,67 až 4,64 (1H, m); 2,78 (1H, d); 1,51 (3H, d).

d) (3RS,4S)-2-(Bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu ld) z 4,16 g (2S,3RS)-2-(bifenyl-4-yloxy)-5-pyrid-3-ylpent-4-in-3olu (příklad 4c), 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru ve 100 ml ethylacetátu, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako směs diastereomerů v poměru 4:1, jako pevná látka bílé barvy v množství 4,13 g.

Vedlejší diastereomer (3S,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-1pyrid-3-ylpentan-3-ol se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a izohexanu v poměru 1:4, čímž se získá 0,352 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 102,5 až 103,5 °C.

MS (APCI)	334	(M) ⁺	•
^ΧΗ NMR (C	:dc1₃)	8,52 (IH,	d) ;	8,46 (IH, dd); 7,57	až 7	, 50
(5H, m);	7,41	(2H,	t) ; 7	,33	až 7,31 (IH, m); 7,24 až	7,21
(IH, m);	6, 97	(2H,	d) ; 4	,28	(IH, kvintet); 3,68	až 3,	64 (IH,
m) ; 2,96	až 2,	89 (	IH, m)	; 2,	83 až 2,76 (IH, m);	2,52	(IH,
d) ; 1,90	až 1,	83 (	2H, m)	; 1,	29 (3H, d).

Hlavní diastereomer (3R,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-1pyrid-3-ylpentan-3-ol se rekrystalizuje z acetatu a izohexanu v poměru 1:1, čímž se získá 1,76 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

N • · • · · · · · · • » * r? « ·

Teplota tání 123,5 až 124,5 °C.

MS (	APCI) 334	(M)
^ΧΗ NMR	(CDC1₃)	8,51 (IH, d);	8,46 (IH, dd);	7,57 až 7,49
(5H,	m)	; 7,4 2	Í2H, t);	7,39	až 7,33 (IH,	m)	; 7,26 až 7,22
(IH,	m)	; 6,94	(2H, d) ;	4,40	až 4,37 (IH,	m)	; 3,89 až 3,85
(IH,	m)	; 3,0	až 2,95 (	IH, m	) ; 2,7 6 až 2,	71	(IH, m); 2,24
(IH,	d)	; 1,8 9	až 1,81	(2H, m); 1,31 (3H,	d)

Příklad 3 (3R, 4S)-4-(Bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol cestou diastereomerních esterů

a) Ester kyseliny (2S)-methoxyfenyloctové a 2-(bifenyl-4yloxy)-1-(2-pyrid-3-ylethyl)propylalkoholu

0,25 g suché kyseliny (S)-(+)-α-methoxyfenyloctové, 0,18 g 4-dimethyiaminopyridinu a 0,29 g hydrochloridu l-(3di-methylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, jako pevné látky, se přidají k roztoku 0,44 g (3RS,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-1pyrid-3-ylpentan-3-olu (příklad 2c) ve 30 ml suchého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru • · · · • ·

-»n .» « ·····* · · 9 · · t·· · ··· ··· • · · · · · * ····« ·· ·· ·· ♦·

2:1, aby se získalo 0,44 g sloučeniny pojmenované v podtitulku jako, oleje.

MS (APCIi	i 482	(M	+ H)⁺.
⁴H NMR (C	:dci₃)	8,	40 (IH,	d)	; 8,	11 (IH,	d) ;	7,56 až	7,48 (6H,
m); 7,48	až 7,	.37	(6H, m	) ;	7,15	až 7,12	(2H	, m) , 6,	92 (2H,
d); 5,18	až 5,	. 02	(IH, m	) ;	4,76	(IH, s)	; 4,	52 (IH,	dq) ; 3,41
(3H, s);	2,22	až	2,11 (	2H,	m) ;	1,97 až	1,9	(2H, m)	; 1,30

(3H, d).

b) (3R,4S)-4-(Bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol ml vody a 0,063 g hydroxidu lithného se přidá k roztoku 0,44 g esteru kyseliny (S)-( + )-α-methoxyfenyloctové a (2S,3R)-4-(bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpent-3ylalkoholu v 5 ml methanolu a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rovnoměrně rozdělí mezi 10 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 x 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3, aby se získalo 0,21 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 122 až 123 °C.

MS (APCI) 334 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,52 (IH, d) ; 8,46 (IH, d) ; 7,57 až 7,50 (5H,

m) ; 7,43 (2H, t); 7,33 (IH, t); 7,23 (IH, dd); 6,97 (2H, d);

4,39 (IH, qd); 3,88 až 3,86 (IH, m); 2,96 až 2,92 (IH, m);

• · · · • · • · • β ···· · · · · • · » · · ···· ··· ··· c · · · · · · • · e · η ·* ·· ·» ··

2,78 až 2,72 (1H, m) ; 2,05 (1H, br) ; 1,89 až 1,83 (2H, m) ; 1,31 (3H, d).

Příklad 4 (1S , 2R) -4 ' - (2-Hydroxy-l-xnethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -bif enyl3-karbonitril a (1S , 2S) -4 ' - (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bif enyl-3-karbonitril

a) Ethylester kyseliny (2S)-2-(4-bromfenoxy)propionové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu la), z 6,7 ml diethylazodikarboxylatu, 13,11 g trifenylfosfinu, 5,67 ml (R)-(+)-ethyllaktátu a 8,65 g 4-bromfenolu ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu. Získaný odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a dichlormethanu v poměru 2:3, aby vzniklo 12,2 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 7,36 (2H, d) ; 6,75 (2H, d) ; 4,69 (1H, q) ;

4,20 (2H, q); 1,61 (3H, d); 1,25 (3H, t).

b) (2S)-2-(4-Bromfenoxy)propan-l-ol

1,15 g tetrahydroboritanu sodného se přidá k roztoku

7,5 g ethylesteru kyseliny (2S)-2-(4-bromfenoxy)propionové (příklad 4a) ve 20 ml ethanolu, při teplotě 5 °C. Výsledný roztok se ponechá, aby dosáhl teploty místnosti a míchá se • · • · po dobu 10 hodin, před tím, než se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rovnoměrně rozdělí mezi 100 ml ethylacetatu a 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje do ethylacetátu a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Produkt v množství 6,32 g se přímo, bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

MS (El) 230, 232 (M)⁺ ^XH NMR (CDC1₃) 7,39 (2H, d) ; 6,83 (2H, d) ; 4,50 až 4,41 (IH, m) ; 3,77 až 3,70 (2H, m); 1,93 (IH, br); 1,26 (3H, d) .

c) (3RS,4R)-4-(4-Bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylpent-l-in-3-ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu lc), z 9,24 g (2S)-2-(4-bromfenoxy)propan-l-olu (příklad 4b),

4,38 ml oxalylchloridu, 4,4 ml dimethylsulfoxidu, 22,4 ml triethylaminu, 6,3 g 3-pyridylacetylenu a 24 ml 2,5M nbutyllithia v hexanech, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako olej a jako směs diastereomerů v poměru 4:1, v množství 8,31 g.

MS (APCI) 332, 334 (M)⁺ ¹H NMR (CDCI3, hlavní diastereomer) 8,73 (IH, d); 8,53 (IH, dd); 7,74 až 7,70 (IH, m); 7,39 (2H, d); 7,29 až 7,24 (IH, m); 8,67 (2H, d); 4,82 až 4,78 (IH, m); 4,57 až 4,53 (IH, m) ; 3,43 (IH, br); 1,45 (3H, d) .

d) (3RS,4R)-4-(4-Bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

Připraví se podle postupu popsaného v příkladu ld) ze 7,0 g (3RS,4R)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu (příklad 4c)) a 1,0 g 5% rhodia na aktivním uhlí jako katalyzátoru ve 100 ml ethylacetátu, aby vzniklo 5,6 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje a jako směsi diastereomerů v poměru 4:1.

• · · · • · • · ·

MS (APCI) 336, 338 (Μ + H) ^lH NMR (CDCI3, hlavní stereoizomer) 8,50 (IH, d); 8,45 (IH,

7,54	(IH, dt)	; 7,37 (2H, d)	; 7,22	(IH, dd); 6,76	(2H,
4,30	až 4,27	(IH, m); 3,82 (	IH, p) ;	2,94 až 2,89	(IH,
2,77	až 2,70	(IH, m); 2,18 (	IH, br)	; 1,86 až 1,78	(2H,
1,26	(3H, d) .

e) (1S, 2R)-4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-karbonitril a (lR,2S)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-karbonitril

Roztok 1,0 g (3RS,4R)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-olu (příklad 4d)), 0,74 g kyseliny 3kyanobenzenborité, 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 25 ml toluenu a 5 ml ethanolu se udržuje při zpětném toku po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí, vlije do 100 ml vody a extrahuje se 3 x 50 ml ethylacetátu. Směs se potom extrahuje do 3 x 50 ml ethylacetátu a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se získalo 0,86 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje a jako směsi diastereomerů v poměru 4:1.

Diastereomery se oddělí HPLC s normální fází za eluování směsí izopropanolu a dichlormethanu v poměru 1:33, aby vznikly sloučeniny pojmenované v nadpisu:

(1S, 2R)-4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -bifenyl3-karbonitril, vedlejší diastereomer, jako olej v množství 0,22 g.

MS (APCI) 359 (M + H)⁺.

• · · · • ·

NMR

(CDCI3)

8,51

(1H,

d) ;

8,47 (1H,

d) ;

7,

82 (1

H, s)

r

7,

76 (

1H,

dt) ,

; 7,60

až

7,48

(5H, m); 7

, 25

až

7,21

(1H,

m) ;

7,

10 (

2H,

d) ;

4,30

(1H,

p) ;

3,72 až 3,

64

(1H

, m) ;

2, 99

až

2,

90 (

1H,

m) ;

2,84

až 2

,74

(1H, m); 2,

44

(1H

, d) ;

1,91

až

1,

84 (

2H,

m) ;

1,30

(3H,

d) .

(1S,2R)-4'- (2-Hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-bifenyl3-karbonitril, hlavni diastereomer, jako olej v množství 0,52 g.

MS (APCI) 359 (Μ + H) ^XH NMR (CDC1₃) 7,76 (1H, dt)

8,51 (1H, d); 7,60 až 7,48

8,47 (1H, d); 7,82 (1H, s); (5H, m); 7,25 až 7,21 (1H, m) ;

7,10	(2H, d);	4,42 až	4,39	(1H,	m) ;	3,88 až	3,82	(1H,	m) ;
3,01	až 2,90	(1H, m);	2,84	až 2	,74	(1H, m) ;	2,20	(1H,	d) ;
1,88	až 1,84	(2H, m);	1,32	(3H,	d) .

Příklad 5

Amid kyseliny (1S , 2R) -4' - (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové a amid kyseliny (1S,2S)-4'-(2hy dr oxy-1 -methyl - 4 -pyrid- 3 -ylbutoxy) bifenyl - 3 - sulfonové • · · « · • ·

a) (3RS, 4S)-3-[4-(4-Bromfenoxy)-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)pentyl]pyridin

K roztoku 2,0 g (3RS,4R)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-olu (příklad 4d)) v 50 ml suchého dichlormethanu se přidá 1,17 g terč.-butyldimethylsilylchloridu a 1,08 g imidazolu a výsledný roztok se míchá po dobu 24 hodin, odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4 až 1:1, aby se získalo 2,52 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 450,1, 452,1 (M + H)⁺ ¹H NMR (CDCI3, hlavní diastereomer) 8,45 až 8,42 (2H, m) ;

7,4 (ÍH, dt); 7,35 (2H, d); 7,22 až 7,18 (1H, m) ; 6,73 (2H, d) ; 4,23 až 4,20 (ÍH, m); 3,82 až 3,78 (ÍH, m) ; 2,84 až 2,62 (2H, m); 1,96 až 1,88 (ÍH, m); 1,82 až 1,78 (ÍH, m); 1,27 (3H, d); 0,94 (9H,s); 0,12 (3H, s); 0,09 (3H, s).

b) Kyselina (lS,2RS)-4-[2-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-lmethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenboritá

Roztok 2,5 ml, 1,7M terč.-butyllithia v hexanech se v průběhu 1 hodiny přidává k roztoku 1,60 g (2S,3RS)-2-(4bromfenoxy)-3-terc.-butyldimethylsilyloxy-5-pyrid-3ylpentanu (příklad 5b)) a 1,07 ml triizopropylboratu v 25 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a potom se reakce přeruší • * • · • · v · v » · · · · • * · * · · « » · · »

-y ·· »··♦····

JQ * · «·····»·····» « · · · · · · «···· « · · · * * · · přidáním 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě. Směs se vlije do 50 ml vody a extrahuje do 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 4:1, aby se získalo 1,2 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pěny.

^XH NMR (CDCI3, hlavní diastereomer) 8,60 až 8,53 (2H, m);

7,95 (2H, d); 7,6 až 7,54 (1H, m); 7,26 až 7,22 (1H, m);

6,68 (2H, d); 4,33 až 4,27 (1H, m); 3,93 až 3,86 (1H, m); 2,82 až 2,62 (2H, m); 1,98 až 1,75 (2H, m); 1,28 (3H, d);

0,94 (9H, s) ; 0,08 (6H, s) .

c) Amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové a amid kyseliny (1S,2S)-4'-(2hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

Připraví se podle způsobu uvedeného v příkladu 4e), z 1,9 g kyseliny (1S,2RS)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 5b)), 1,62 g 3-brombenzensulfonamidu, 5 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(0) ve 25 ml toluenu a 5 ml ethanolu. Reakční směs se udržuje za varu při zpětném toku po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se opět rozpustí v 5 ml methanolu a přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 16 hodinách se směs opět odpaří a zpracuje se podle postupu uvedeném v příkladu 4e), aby se získaly sloučeniny uvedené v podtitulku, jako směs diastereomerů v množství 1,62 g.

Diastereomery se oddělí HPLC s normální fází za eluování směsí izopropanolu a dichlormethanu v poměru 1:33, aby se získaly sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Amid kyseliny (1S, 2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, hlavni diastereomer, jako olej, v množství 0,70 g.

·· ···· ·· · · ··

MS (APCI) 413,1 (M+H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,49 (IH, d) ; 8,45 (IH, d) ; 8,10 (IH, t);

7,87 (IH, dt); 7,75 (IH, dt); 7,58 až 7,49 (4H, m); 7,49 až 7,21 (IH, m); 6,95 (2H, d); 5,03 (2H, s); 4,41 až 4,37 (IH, m) ; 3,83 až 3,80 (IH, m); 3,01 až 2,92 (IH, m); 2,80 až 2,71 (IH, m); 2,32 (IH, br); 1,90 až 1,82 (2H, m); 1,31 (3H, d).

Amid kyseliny (1S,2S)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, vedlejší diastereomer, jako olej, v množství 0,31 g.

MS (APCI) 413,1 (Μ + H)⁺.

^ςη	NM’	R (CDC1₃) 8,50	(IH, d) ;	8, 46 (IH, d) ; 8,10	(IH,	t) ;
7,	87	(IH, dt); 7,75	(IH, dt	); 7,58 až 7,49 (4H,	m) ;	7,49 až
7,	21	(IH, m); 6,99	(2H, d) ;	4,87 (2H, s); 4,30	(IH,	P); 3,73
až	3,	63 (IH, m) ; 3,	01 až 2,	92 (IH, m); 2,80 až	2,71	(IH, m);
2,	46	(IH, br); 1,90	až 1,82	(2H, m); 1,30 (3H,	d) .

Příklad 6

Sůl kyseliny oxalové a (3R, 4S)-4-(3'-chlorbifenyl-4-yloxy)l-pyrid-3-ylpentan-3-olu a sůl kyseliny oxalové a (3S,4S)-4(3'-chlor-bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 4e), z 1,05 g (3RS,4R)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu (příklad 4d)) , 1,1 g kyseliny 3-chlorbenzenborité, 3,6 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 0,36 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) 25 ml toluenu a 5 ml ethanolu, aby se získalo 1,09 g sloučeniny uvedené v podtitulku, jako oleje - směsi diastereomerů v poměru 4:1.

Diastereomery se oddělí HPLC s normální fází za eluování směsí izopropanolu a dichlormethanu v poměru 1:33, aby se dostaly dva oleje, které se konvertují na oxalatové soli zpracováním s nadbytkem kyseliny oxalové v etheru, aby se dostaly sloučeniny pojmenované v nadpisu:

-ílj · * ··*·········» ·· ··· ·· ····· · · · · ·· · *

Sůl kyseliny oxalové a (3S,4S)-4-(3'-chlorbifenyl-4yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu, vedlejší diastereomer, jako pevná látka v množství 0,11 g.

Teplota tání 71 až 73 °C.

MS (APCI) 368 [(M-kyselina oxalová)+ H]⁺.

^XH NMR (DMSO-D₆) 8,4 6

(5H,	m) ;	7,45	(1H, t)
4,45	až	4,37	(1H, m);
2,87	až	2,78	(1H, m) ;
(2H,	m) ;	1,21	(3H, d)

(1H, d); 8,40 (1H, dd); 7,68 až 7,57 ; 7,37 až 7,30 (2H, m); 7,0 (2H, d);

4,0 (1H, br.s); 3,58 až 3,53 (1H, m); 2,68 až 2,58 (1H, m); 1,81 až 1,69

Sůl kyseliny oxalové a (3R,4S)-4-(3'-chlorbifenyl-4-yloxy)l-pyrid-3-ylpentan-3-olu, hlavní diastereomer, jako pevná látka v množství 0,50 g.

Teplota tání 146,5 až 147,5 °C.

• · • ·

Λ(\ » · ♦· · ···· ··♦ ··· “ν _φ · · · · « · ····· ·* ·· · · · ·

MS (APCI) 368 [(M-kyselina oxalová)+ H]⁺.

^XH NMR (DMS0-D6) 8,47 (1H, d) ; 8,42 (1H, dd) ; 7,70 až 7,56 (5H, m) ; 7,44 (1H, m); 7,36 až 7,32 (2H, m); 7,0 (2H, d); 4,36 až 4,32 (1H, m) ; 3,58 až 3,53 (1H, m) ; 2,86 až 2,78 (1H, m); 2,71 až 2,64 (1H, m); 1,89 až 1,85 (1H, m); 1,68 až 1,63 (1H, m); 1,24 (3H, d).

Příklad 7 (3R,4S)-4-(4'-Fluorbifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol a (3S , 4R) -4- (4' -f luorbifenyl-4-yloxy) -l-pyrid-3-ylpen.tan.-3ol

Podle postupu popsaného v příkladu 4e) se zpracuje 1,0 g (3RS,4R)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu (příklad 4d)), 0,62 g kyseliny 3-fluorbenzenborité, 2,2 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 0,34 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 30 ml toluenu a 10 ml ethanolu, aby se získalo 0,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky - směsi diastereomerů v poměru 4:1.

Diastereomery se oddělí HPLC s normální fází za eluování směsí izopropanolu a dichlormethanu v poměru 1:33, aby se dostaly dvě pevné látky, které se rekrystalizují ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, aby vznikly sloučeniny pojmenované v nadpisu:

(3S,4S)-4-(4'-Fluor-bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3ol, hlavní diastereomer, jako pevná látka v množství 0,26 g.

Teplota tání 121 až 122 °C.

MS (APCI) 352 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,50 (IH, d) ; 8,45 (IH, dd) ; 7,60 až 7,55 (IH, m); 7,50 až 7,40 (4H, m); 7,25 až 7,20 (IH, m); 7,05 až 7,15 (2H, m); 7,0 až 6,95 (2H, m); 4,45 až 4,35 (IH, m) ;

3,90 až 3,80 (IH, m); 3,0 až 2,90 (IH, m); 2,80 až 2,65 (IH, m); 2,50 (IH, d); 1,90 až 1,80 (2H, m); 1,30 (3H, d) .

(3R,4S)-4-(4 '-Fluor-bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3ol, vedlejší diastereomer, jako pevná látka v množství 0,106 g.

Teplota tání 147 až 148 °C.

MS (APCI) 352 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,50 (1H, d); 8,45 (1H, dd); 7,60 až 7,55

(1H, m) ;	7,50	až	7,40 (4H,	m) ;	7,25	až 7,20 (1H, m);	7,05 až
7,15 (2H,	m) ;	7,0	až 6,95	(2H,	m) ;	4,30 až 4,20 (1H,	m) ;
3,70 až 3	, 60	(1H,	m) ; 3,0	až 2,	90 (	1H, m); 2,85 až 2	,70 (1H,
m); 2,45	(1H,	d) ;	1,90 až	1,80	(2H,	m); 1,30 (3H, d)

Přiklad 8 (3R,4S)-4-(Bifenyl-4-yloxy)-5-methyl-l-pyrid-3-ylhexan-3-ol

a) Methylester kyseliny (2S)-2-(bifenyl-4-yloxy)-3-methylmáselné

11,5 ml diethylazodikarboxylatu ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se po kapkách přidává během 30 minut k míchanému roztoku 22 g trifenylfosfinu, 11,2 g (R)-2hydroxy-3-methylbutanoatu (J. Am. Chem. Soc., 112, 21, 7659 (1990)) a 14,5 g 4-fenylfenolu ve 120 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přes noc, a odpaří se za sníženého tlaku. K odparku se přidá 750 ml směsi izohexanu a etheru v poměru 9:1 a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a • * · · • · • · · · · · · ···«· ·· ·· · · · · dichlormethanu v poměru 1:4, potom 1:1, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako pevná látka, která rekrystalizuje z hexanu a poskytne 7,9 g krystalické pevné látky.

Teplota tání 82 až 85 °C.

'H NMR (CDC1₃) 7,55 až 7,45 (4H, m) ; 7,41 (2H, t) ; 7,35 až 7,25 (1H, m); 6,94 (2H, dt); 4,42 (1H, d); 3,77 (3H, s);

2,30 (1H, sextet); 1,11 (3H, d); 1,08 (3H, d) .

b) (2 S)-2-(Bifenyl-4-yloxy)-3-methylbutan-l-ol ml l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidává do míchaného roztoku 4,0 g methylesteru kyseliny (2S)-2-(bifenyl-4-yloxy)-3-methylmáselné (příklad 8a)) v 80 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a reakční směs se míchá přes noc. Při teplotě 0 °C se k roztoku opatrně se přidává 0,6 ml vody, potom 0,6 ml 50% vodného hydroxidu sodného a potom 2,4 ml vody. Přidá se 200 ml diethyietheru a 10 g bezvodého síranu hořečnatého a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min. Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem, pak směsí dichlormethanu a etheru v poměru 49:1, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako olej, který při stání tuhne na pevnou látku v množství 3,43 g.

Teplota tání 45 až 47 °C.

^XH NMR (CDC1₃) 7,58 až 7,48 (4H, m); 7,41 (2H, t); 7,35 až

7,25 (1H, m); 7,04 (2H, d); 4,25 až 4,15 (1H, m); 3,90 až • · · · · · · * · « • · ·· * ···· ·*· ··· • · · · · · · ····· · · ·· ·· ··

3,75 (2H, m) ; 2,10 (IH, sextet (6H, m) .

1,77 (IH, dd) ; 1,1 až 0,9

c) (3RS,4S)-4-(Bifenyl-4-yloxy)-5-methyl-l-pyrid-3-ylhex-lin-3-ol

1,65 ml oxalylchloridu se po kapkách přidá k roztoku 2,25 ml dimethylsulfoxidu ve 120 ml suchého dichlormethanu, při teplotě -65 °C. Výsledný roztok se míchá po dobu 10 minut a pak se při teplotě -65 °C po kapkách přidá roztok 3,40 g (2S)-2-(bifenyl-4-yloxy)-3-methylbutan-l-olu (příklad 8b) ) ve 30 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchá po dobu dalších 15 minut a pak se po kapkách přidá 12 ml triethylaminu. Směs se ponechá za míchání ohřát na teplotu 10 °C. Směs se potom zředí 250 ml izohexanu, míchá se po dobu 10 minut, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 20 ml suchého tetrahydrofuranu a při teplotě -20 °C se přidá do roztoku l-lithio-2-pyrid-3-ylacetylenu [připraveného přidáním 8,4 ml 2,5M n-butyllithia v hexanech) k roztoku 2,0 g pyridylacetylenu (J. Amer. Chem. Soc., 57, 1284 (1935)) v 80 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -60 °C, za míchání po dobu 20 minut]. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, a po 30 minutách se směs nalije do 200 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4:1, aby se dostalo 4,38 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje a jako směsi diastereo-merů v poměru 3:1.

MS (APCI) 358 (M + H)⁺.

· • · · · • · • · · · • · · · • * · · • · · · · « • · • · · ·

^XH NMR	(CDC1₃)	8,65 a 8,58 (společně	IH,	dd)	; 7,52 až	7,48
(IH, m	) ; 7,65	až 7,46 (5H, m); 7,42	(2H,	m)	; 7,35 až	7,10
(4H, m	); 4,93	až 4,83 (IH, m); 4,38	až 4	, 30	(IH, m);	2,75 až
2,65 (	IH, m) ;	2,32 (IH, septet); 1,15 až	1,	05 (6H, m)	•

d) (3RS,4S)-4-(Bifenyl-4-yloxy)-5-methyl-l-pyrid-3-yl-3hexanol

4,38 g (3RS,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-5-methyl-l-pyrid3-ylhex-l-in-3-olu (příklad 8c)) se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se při tlaku 294 kPa za použití 0,6 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se přefiltruje přes celíte® a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se získalo 4,68 g směsi sloučenin pojmenovaných v podtitulku, jako olej.

Diastereomery se oddělí HPLC s normální fázi za eluování směsí izopropanolu a dichlormethanu v poměru 1:20, aby se dostaly sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje, které se zpracováním s nasyceným etherovým roztokem kyseliny oxalové konvertují na soli kyseliny oxalové.

Sůl kyseliny oxalové a (3S,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-5-methyll-pyrid-3-yl-3-hexanolu (vedlejší diastereomer)

Teplota tání 75 °C •· »··»

MS (APCI+) 362,2 (M-kyselina oxalová + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,42 až 8,32 (2H, m) ; 7,65 až 7,50 (5H, m) ; 7,40 (2H, t); 7,35 až 7,25 (2H, m); 7,08 (2H, m) ; 4,1 až 4,05 (1H, m); 3,7 až 3,65 (1H, m) ; 2,85 až 2,7 (1H, m); 2,68 až 2,55 (1H, m) ; 2,08 (1H, sextet); 1,75 až 1,65 (2H, m);

1,0 až 0,85 (6H, m) .

Sůl kyseliny oxalové a l-pyrid-3-yl-3-hexanolu (3R,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-5-methyi(hlavní diastereomer)

Teplota tání 100 až 105 °C.

MS (APCI+) 362,2 (M-kyselina oxalová + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,39 (2H, s); 7,65 až 7,50 (5H, m); 7,42 (2H, t) ; 7,35 až 7,25 (2H, m); 7,05 (2H, d); 4,15 až 4,10 (1H, m); 3,7 až 3,55 (1H, m); 2,85 až 2,55 (2H, m); 2,20 až 2,10 (1H, m); 1,9 až 1,7 (1H, m); 1,7 až 1,55 (1H, m) ; 0,94 (3H, d) ; 0,89 (3H, d) .

Příklad 9 (±) -1-[(1-(Bifenyl-4-yloxy)cyklopropyl]-3-pyrid-3-yl-propan3-ol • β * · · · • · · * · fc fc fcfc · · · • · » » «••fc · < * · • · 1 « fc • fc fcfcfcfc # fc

4Ί • fc · fc ·

a) 4-(1-Fenylsulfanylcyklopropoxy)bifenyl

6,1 ml 2,5M butyllithia v hexanech se přidá do míchaného roztoku 2 g fenylcyklopropylsulfidu ve 45 ml suchého tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C, pod dusíkovou atmosférou. V míchání se pokračuje po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C, potom se roztok ochladí na teplotu -78 °C a v průběhu 10 minut se přidává 4,05 g jodu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. V míchání se pokračuje při této teplotě po dalších 15 minut, poté se přidá 20 ml 10% vodného roztoku disiřičitanu sodného a směs se ponechá až se ohřeje na teplotu místnosti. Jodovaný produkt se extrahuje diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se získal světle hnědý olej.

Výše uvedený olej se rozpustí v 30 ml acetonitrilu, a 2,7 g 4-bifenolu a přidá se 5,2 g uhličitanu česného. Ochlazená směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin. Ochlazená směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a hexanu v poměru 1:19, aby se dostalo 0,95 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (EI)318 (m)⁺.

• · • >

^XH NMR (DMSO) 7,70 až 7,60 (4H, m); 7,53 až 7,27 (8H, m);

7,18 (2H, d) ; 1,55 až 1,38 (4H,m).

b) (±)—1—[(1—(Bifenyl-4-yloxy)cyklopropyl]-3-pyrid-3-ylpropan-l-ol

7,4 ml 0,625 1,OM lithium-naftelenidu (připraví se přidáním ekvimolárních množství naftalenu a kovového lithia do tetrahydrofuranu, pod dusíkovou atmosférou, a mícháním při teplotě místnosti přes noc) se pomalu přidává do míchaného roztoku 0,7 g 4-(1-fenylsulfanylcyklopropoxy)bifenylu v suchém tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C, pod dusíkovou atmosférou, a potom se míchá po dobu 15 minut při vtéto teplotě. Tato směs se přidá k roztoku 0,3 g 3-pyridpropanalu (připraví se podle způsobu z příkladu 3 mezinárodní patentové přihlášky č. WO-A-92/19593) v 15 ml suchého tetrahydrofuranu, a po dobu 5 minut se pokračuje v míchání při teplotě -78 °C, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se přeruší nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se do 3 x 30 ml diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se získala guma světle žluté barvy, která se dále čistí HPLC s reversní fází, aby se získalo 0,11 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako gumy světle žluté barvy.

MMS (APCI) 346 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,4 (1H, m); 8,35 (1H, dd) ; 7,65 až 7,50 (1H, m); 7,43 (2H, t); 7,35 až 7,2 (2H, m); 7,1 (2H, d); 5,1 (1H, d) ; 3,9 až 3,8 (1H, m); 2,9 až 2,55 (2H, m); 2,05 až 1,9 (1H, m); 1,75 až 1,6 (1H, m); 1,15 až 1,05 (1H, m); 0,95 až 0,88 (1H, m); 0,82 až 0,70 (2H, m).

• · · · · · · • · · · · ··· · ·· • · * · · ·· ·· · '

Přiklad 10 (2S , 3R)-4-(6-Bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol a (2R, 3S)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

a) Ethylester kyseliny (2S)-2-(6-bromnaftalen-2yloxy)propionové

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu la), z 11,2 g 2-hydroxy-6-bromnaftalenu, 5,93 g (R)-(+)ethyllaktátu, 13,15 g trifenylfosfinu a 9,61 g diethylazodikarboxylatu ve 120 ml suchého tetrahydrofuranu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a hexanu v poměru 1:4 až 2:3, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako pevná látka v množství 12,45 g.

Teplota tání 72 až 74 °C.

GC/MS 322 až 324 [M] ⁺ .

^XH NMR (DMSO) 8,13 (IH, d); 7,85 (IH, d); 7,75 (IH, d); 7,57 (IH, dd); 7,25 (2H, d); 5,12 (IH, q); 4,16 (2H, q); 1,57 (3H, d); 1,17 (3H, t).

b) {2 S)-2-(6-Bromnaftalen-2-yloxy)propan-l-ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 4b), z

12,45 g ethylesteru kyseliny (2S)-2-(6-bromnaftalen-250 • ··· · ··· ♦·· • · · · • · » * · » yloxy)propionové (příklad 10a) a 1,6 g tetrahydroboritanu sodného ve 150 ml ethanolu. Surová látka se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:99, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako pevná látka v množství 10,5 g.

Teplota tání 71 až 72 °C.

gC/MS (El) 280 až 282 [M] ⁺ .

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 7,92 (IH, d) ; 7,67 (IH, dd) ; 7,59 (IH, d) ;

7,50 (IH, d); 7,18 (2H, dd); 4,70 až 4,61 (IH, m); 3,87 až 3,74 (2H, m); 2,02 (IH, br s); 1,35 (3H, d).

c) (2S,3RS)-4-(6-Bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpent-lin-3-ol

Připraví se podle způsobu popsaného lc), z 5 g (2S)—

2- (6-bromnaftalen-2-yloxy)propan-l-olu (příklad 10b)),

2,9 g oxalylchloridu, 2,64 g dimethylsulfoxidu, 11,43 g triethylaminu, 12 ml 2,5M n-butyllithia v hexanech a 3,15 g

3- pyridylacetylenu, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako směs diastereomerů v poměru 4:1 v množství 4,4 g.

MS (APCI) 383 (M + H)⁺.

¹H NMR (CDCI3, hlavní stereoizomer) 8,75 (IH, d); 8,54 (IH,

dd) ;	7,93	(IH, d); 7,75	až 7,66 (2H,	m) ;	7,60 (IH, d); 7,51
(IH,	dd) ;	7,49 až 7,20	(3H, m); 4,88	(IH,	br s); 4,80 až
4,72	(IH,	m) ; 3,23 (IH,	br.s); 1,55	(3H,	d) .

d) (2S, 3RS)-4-(6-Bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu Id), z 2,78 g (2S,3RS)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentl-in-3-olu (příklad 10c)) a 1,5 g 5% rhodia na uhlí ve 150 ml ethylacetátu, při tlaku 196 kPa, aby se dostalo 2,6 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje a směsi diastereomerů v poměru 4:1.

Diastereomery se oddělí HPLC s normální fází za eluování směsí izopropanolu a dichlormethanu v poměru 1:20, aby vznikl (3R,2S)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, jako hlavní, druhý se eluující, enantiomer.

MS (APCI) 388 (M + H)⁺.

^XH NMR	(c:	dci₃,	) 8,52 (	1H, d)	; 8,4 6	(IH, dd);	7,91	(IH, d);
7,66 (	IH,	d) ;	7,56 (I)	H, dt)	; 7,50	(2H, dd) ;	7,26	až 7,20
(IH, m	.) ;	7,16	až 7,09	(2H,	m) ; 4,5	0 až 4,47	(IH,	m) ; 3,92 až
3,87 (	IH,	m) ;	2,96 až	2,92	(IH, m)	; 2,80 až	2,73	(IH, m) ;
2,20 (	IH,	br s); 1,92	až 1,	84 (2H,	m); 1,35	(3H,	d) .

e.e. 44 % (stanoveno HPLC, za použití kolony Chiralpak AD a za eluování směsí ízohexanu a ethanolu v poměru 60:40).

e) (2R,3S)-2-[2-(6-Bromnaftalen-2-yloxy)-1-(2-pyrid-3-ylethyl)propyl]-1-benzylester kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-l,2dikarboxylové a 1-benzylester kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-l,2 dikarboxylové (2S,3R)-2-[2-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-1-(2pyrid-3-ylethyl)propyl]-1-benzylester kyseliny 5-oxopyrrolidin-l, 2-dikarboxylové

1,5 g (2S,3R)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-olu, (2R,3S)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-1-pyrid· * ··· · · · · *· · ···· ··· ··· • « · · · · · • · · · * 1 · ·· ·· · '

3-ylpentan-3-olu (příklad lOd)), 2,05 g 1-benzylesteru kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-l,2-dikarboxylové, 1,5 g hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu a 0,95 g 4-dimethylaminopyridinu se přes noc míchá v 50 ml dichlormethanu, při teplotě místnosti.

Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 4:1, aby vzniklo 2,3 g oleje. Diastereomery se oddělí HPLC s normální fází za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 4:1, aby vznikly sloučeniny pojmenované v podtitulku.

1,46 g hlavního, druhého se eluujícího, enantiomerů, (2S,3R)-2-[2-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-1-(2-pyrid-3-ylethyl)propyl]-1-benzylesteru kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-l,2dikarboxylové

MS (APCI) 632 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃,) 8,46 (IH, dd); 8,42 (IH, d) ; 7,91 (IH, d); 7,64 (IH, d); 7,55 (IH, d); 7,50 (IH, d); 7,45 až 7,26 (5H, m) ; 7,20 (IH, t); 7,08 (IH, d); 7,05 (IH, s) ; 5,29 (2H, d) ; 5,18 až 5,15 (IH, m); 4,75 (IH, dd); 4,63 až 4,53 (IH, m) ; 2,69 až 2,30 (5H, m) ; 2,05 až 1,92 (3H, m) ; 1,31 (3H, d) .

0,37 g vedlejšího, prvého se eluujícího enantiomerů, (2R,3S)-2-[2-(6-Bromnaftalen-2-yloxy)-1-(2-pyrid-3-ylethyl)propyl]-1-benzylester kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-l,2dikarboxylové

MS (APCI) 632 (Μ + H)⁺ ^XH NMR (CDCI3,) 8,47 (IH, dd); 8,45 (IH, d); 7,91 (IH, s) ;

7,64 (IH, d); 7,52 (2H, d); 7,48 (IH, d); 7,34 až 7,26 (5H,

m); 7,20 (IH, t); 7,07 až 7,01 (2H, m); 5,21 až 5,19 (2H, • · · • · ···· * · ·· • · · · · · · · · · · · ·

JJ · · «· ·*·· • · · · · «··· » · · · ·

m); 4,75 (IH, dd); 4,55 až 4,55 (IH, m); 2,78 až 2,25 (5H,

m) ; 2,18 až 1,92 (3H, m); 1,35 (3H, d) .

f) (2S,3R)-4-(6-Bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3ol

1,46 g (2S,3R)-2-[2-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-1-(2pyrid-3-yl-ethyl)propyl]-1-benzylesteru kyseliny 5-oxopyrrolidin-1,2-dikarboxylové (příklad lOe)) a 0,96 g uhličitanu draselného se přes noc ve 24 ml methanolu a 1 ml vody míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozetře ve směsi etheru a hexanu v poměru 1:1, aby vzniklo 0,7 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 117 až 118 °C.

MS (APCI) 388 (M + H)⁺.

^τΗ NMR	(c:	DC1₃, ) 8,52 (IH, d)	; 8,4 6	(IH,	dd) ;	7,91	(IH, d);
7,66 (	IH,	d) ; 7,56 (IH, dt)	; 7,50	(2H,	dd) ;	7,26	až 7,20
(IH, m	j ;	7,16 až 7,09 (2H,	m) ; 4,5	0 až	4,47	(IH,	m); 3,92 až
3,87 (	IH,	m) ; 2,96 až 2,92	(IH, m)	; 2,	80 až	2,73	(IH, m);
2,20 (	IH,	br.s); 1,92 až 1,	84 (2H,	m) ;	1,35	(3H,	d) .

• « *· «··· · · · ·

4. * · · * · ♦ * » · · • »- »··· · · · « • · · · · · · · β «·· ··· • · · · · · · « · · · t ·« · · · » « ·

g) (2R,3S)-4-(6-Bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 10f),se připraví z 0,37 g (2R,3S)-2-[2-(6-bromnaftalen-2yloxy)-1-(2-pyrid-3-yl-ethyl)propyl]-1-benzyíester kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-l,2-dikarboxylové (příklad 10e))a 0,24 uhličitanu draselného ve 14 ml methanolu a 1 ml vody, aby se dostalo 0,15 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 116 až 117 °C

MS (APCI) 388	(M +	H) ⁺
^XH NMR (CDC1₃)	8,52	(1H, d)	; 8,4 6	(1H,	dd) ;	7,91	(1H, d);
7,66 (1H, d) ;	7,56	(1H, dt	); 7,50	(2H,	dd) ;	7,26	až 7,20
(1H, m); 7,16	až 7,	09 (2H,	m) ; 4,	50 až	4,47	(1H,	m) ; 3,92
3,87 (1H, m);	2,96	až 2,92	(1H, m	) ; 2,	80 až	2,73	(1H, m);
2,20 (1H, br.s	) ; 1,	92 až 1	,84 (2H	,m) ;	1,35	(3H,	d) .

až

Přiklad 11

Kyselina (1S,2R) -4-[2- (terč.-butylmethylsilanyloxy)-1me thy 1 - 4 -py r id- 3 -y lbutoxy ] benzenboritá

B(OH)₂ o

• · · · • · • ·

a) (3S,4R)-4-(4-Bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

Připraví se podle způsobu popsaném v příkladu Id), z 5,93 g (3RS,4R)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylpent-l-in-3-olu (příklad 4c)) a 2 g 5% rhodia na aktivním uhlí ve 100 ml ethylacetátu, aby se dostalo 5,6 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje, a jako směsi diastereomerů s poměrem 4:1. Diastereomery se oddělí HPLC s normální fází za eluování směsí 3% izopropylalkoholu v dichlormethanu, aby se získalo 3,21 g (2S,3R)-2-( 4-bromfenoxy)-5-pyrid-3ylpentan-3-olu, jako hlavního diastereomerů, a 0,71 g (2S, 3S)-2-(4-bromfenoxy)-5-pyrid-3-ylpentan-3-olu, jako druhého se eluujícího, vedlejšího diastereomerů.

MS (APCI) 336/338 (M)⁺.

¹H NMR (CDCI3, hlavní diastereomer) 8,50 (1H, d); 8,45 (1H,

dd); 7,54	(1H, dt)	; 7	,37	(2H, d); 7	,22	(1H, dd); 6,76	(2H,
d) ; 4,30	až 4,27	(1H,	m) ;	3,82 (1H,	p) ;	2,94 až 2,89	(1H,
m) ; 2,77	až 2,70	(1H,	m) ;	2,18 (1H,	br)	; 1,86 až 1,78	(2H,
m) ; 1,2 6	(3H, d) .

b) (3R,4S)-3-[4-(4-Bromfenoxy)-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)pentyl]pyridin

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 5a) z 2,01 g (3 S,4R)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu (příklad 5a), 1,81 g terč.-butyldimethylsilylchloridu a 0,814 g imidazolu v suchém dichlormethanu, aby se po provedení sloupcové chromatografie za eluování směsí dichlormethanu a · · · · « ♦ ·»·· 2)6 · » ♦ * · · · * · ··* ··· • * · · · · · «··»· · · »· » ·· diethyletheru v poměru 1:1 získalo 2,52 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI)	i 450/45:	2 (M + H)⁺.
^XH NMR (C	:dci₃) 8,	45 až	8,42 (2H	, m) ;	7,4 (1H,	dt	); 7,	35 (2H,
d); 7,22	až 7,18	(1H,	m) ; 6,7 3	(2H,	d); 4,23	až	4,20	(1H,
m) ; 3,82	až 3,78	(1H,	m) ; 2,84	až 2,	,62 (2H, :	m) ;	1, 96	až 1,88
(1H, m) ;	1,82 až	1,78	(1H, m) ;	1,27	(3H, d);	0,	94 (9:	H, s);

0, 12 (3H, s) ; 0,09 (3H, s) .

c) Kyselina (lS,2R)-4-[2-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-lmethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenboritá

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 5b), z 3,95 ml 1,7M terč.-butyllithia v hexanech, 2,52 g (3R,4S)-3-[4(4-bromfenoxy)-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)pentyl]pyridinu (příklad 11b)) a 1,68 ml triizopropylboratu ve 20 ml tetrahydrofuranu, aby se získalo 1,22 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pěny, po provedení chromatografie na oxidu křemičitém při promývání ethylacetatem a potom ethylacetatem a methanolem v poměru 4:1.

MS (APCI) 416 (M + H)⁺.

^XH	NMR (CDC1₃)	8,60	až	8,53	(2H,	m) ; 7,95	(2H,	d) ;	7,6 až
7,	54	(1H, m) ;	7,26	až	7,22	(1H,	m) ; 6,8 6	(2H,	d) ;	4,33 až
4,	27	(1H, m) ;	3,93	až	3,86	(1H,	m) ; 2,82	až 2,	62	(2H, m);
1,	98	až 1,75	(2H, m);	1,28	(3H,	d); 0,94	(9H,	s) ;	0,08 (6H,

s) .

• · » · » · · » · ♦ » · · 4 * · « · · · • » · · · · ··· 9 ·«· ··· • · ♦ • · · · «

Přiklad 12 (1S,2R) -2-[4'- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bifeny1-3-yl]-N-methylacetamid

a) 2-(3-Bromfenyl)-N-methylacetamid

Roztok 2,15 g kyseliny 3-bromfenyloctové, 6 ml 2M roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu, 1,32 g dimethylaminopyridinu a 2,06 g hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu v dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Organický roztok se třikrát propláchne 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří, aby se dostalo 1,86 g pevné látky.

MS (APCI) 228/230 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 7,44 (2H, m) ; 7,21 (2H, m) ; 5,39 (1H, br.s);

3,54 (2H, s); 2,79 (3H, d) .

b) (lS,2R)-2-[4'~(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-yl]-N-methylacetamid

Roztok 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]-benzenborité (příklad 11), 0,21 g 2-(3-bromfenyl)-N-methyl58

acetamidu (příklad 12a)), 0,57 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi vodu a do ether. Vodná vrstva se neutralizuje a extrahuje 2 x 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,15 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (	APCI) 405	(M +	H) ⁺ .
³Η NMR	(CDC1₃)	8,51	(IH, d); 8,	46	(IH	, dd) ;	7,57 až	7,54
(IH,	m)	; 7,52	(2H,	d); 7,47 až	7,	46 1	(IH, m)	; 7,43 až 7,38
(2H,	m)	; 7,24	až 7,	18 (2H, m);	6,	95 1	!2H, d)	; 5,40 1	(IH,
br. s	) ;	4,40 až	4,37	(IH, m); 3	,88	až	3,85 (	IH, m) ;	3,63 (

s); 2,98 až 2,91 (IH, m); 2,77 (3H, d) ; 2,74 až 2,68 (IH, s); 2,16 (IH, d); 1,89 až 1,82 (2H, m) ; 1,31 (3H, d) .

Příklad 13 (3R,4S) -4-(4 ' -Chlor-2 ' -f luorbifenyl-4-yloxy) -l-pyrid-3ylpentan-3-ol

Cl

OH • · ·

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 12b), z 0,20 g kyseliny (lS,2R)-4-[2-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]-benzenborité (příklad 11), 0,21 g l-brom-4-chlor-2-fluorbenzenu, 0,57 ml 2M vodného hydrogenuhličitanů sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin.

Po ochlazení se směs odpaří za sníženého tlaku .

K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,13 g oleje.

MS (APCI) 386 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,51 (1H, d); 8,45 (1H, dd); 7,56 až 7,54 (1H, m); 7,43 (2H, dd); 7,33 (1H, t); 7,26 až 7,15 (3H, m); 6,94 (2H, d); 4,41 až 4,37 (1H, m); 3,87 až 3,86 (1H, m);

3,0 až 2,95 (1H, m); 2,80 až 2,75 (1H, m); 2,15 (1H, d);

1,87 až 1,84 (2H, m); 1,31 (3H, d).

Přiklad 14 (3R,4S)-4-(4'-Chlorbifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

OH • · · · • · • · *··· ··*· • · ·· · · · ♦ · ··· ··· » · · · · · « «···· ·· ·· «· · ·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b), z 0,20 g kyseliny (1S,2R) -4-[2-(terč. -butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,24 g

4-chlorbenzenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 4 ml toluenu a 1 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku.

K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,11 g gumy, ze které se připraví oxalatová sůl.

Teplota tání 133 až 135 °C.

MS (APCI) 368 (M + H)⁺.

²H NMR (DMSO) 8,44 (1H, s); 8,38 (ÍH, d); 7,63 až 7,62 (3H, m) ; 7,56 (2H, d) ; 7,46 (2H, d) ; 7,3 (ÍH, q) ; 7,00 (2H, d); 5,00 (ÍH, d); 4,37 až 4,3 (ÍH, m) ; 3,6 až 3,5 (1H, m); 2,87 až 2,75 (ÍH, m) ; 2,7 až 2,6 (ÍH, m); 1,93 až 1,8 (ÍH, m);

1,7 až 1,6 (ÍH, m) ; 1,24 (3H, d) .

Přiklad 15 (3R, 4S) -4- (5' -Methoxy-2' -methylbifenyl-4-yloxy) -l-pyrid-3ylpentan-3-ol

OH • · · ·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b), z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,2 g 4-brom-3-methylanizolu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 4 ml toluenu a 1 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,11 g gumy, ze které se připraví sůl oxalatu.

Teplota tání	8 6 až	88 ⁰	'C
MS (APCI) 377	(M +	H) ⁺	(volná báz	:e)
^ΧΗ NMR (DMSO)	8,47	(IH,	s) ;	8,41	(IH,	d) ;	7,68 (IH, d)	; 7,34
(IH, q); 7,16	(2H,	d) ;	7,07	(IH,	d) ;	6, 92	(2H, d); 6,i	35 až
6,75 (2H, m);	4,29	(IH,	t) ;	3,75	(3H,	s) ;	3,6 až 3,5	(IH,
m) ; 2,9 až 2,	7 (2H,	m) ;	2,2	(3H,	s) ;	1,95	až 1,8 (IH,	m) ;

1,72 až 1,6 (IH, m); 1,24 (3H, d).

Přiklad 16

Sůl kyseliny oxalové a (3R,4S)-4-(3',4'-dichlorbifenyl-4yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu

OH

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12bi, z 0,20 g kyseliny ·, 15,2R: -4-[2-· terč. -butyldimerhyisiianyloxy'-imethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborizé (příklad 11':, 0,273 g 3,4-dichlorjodobenzenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis(trifenyífosfin)palladia:0) v 5 ml toluenu a 1 mi ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 ³C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se rozrok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml směsi methanolu a vody v poměru 4:1 se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po zpracování se odparek čísni HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,23 g gumy, ze které se připraví sůl oxalatu.

Teplota tání 86,4 až 88,4 °C.

MS (APCI) 402/404 (Μ + H)⁺ (volná báze).

NH NM	IR (	DMSO) 8,51 (	IH, s); 8,46	(IH, dd);	7,62	(IH,	d) ;
7,55	(IH, dt); 7,48	až 7,45 (3H,	m) ; 7,36	(IH,	dd) ;	7,23
(IH,	dd)	i; 6,93 (2H,	d); 4,39 (IH	dq) ; 3,8'	7 až	3,85	(IH, m) ;
2,95	až	2,91 (IH, m)	i; 2,76 až 2,	77 (IH, m)	; 2,21 (IH	, br.s) ;
1,89	až	1,84 (2H, m)	i; 1,30 (3H,	d) .

Příklad 17 (2-Morf olin-4-ylethyl) amid kyseliny (1S ,2R) -4' - (2-hydroxy-1methy 1- 4 -pyrid-3 -ylbutoxy) bif eny 1-3-sulf onové

OH

a) Hydrochlorid 3-brom-N-(2-morfolin-4-ylethyl)-benzensulfonamidu

2,54 g 4-(2-aminoethyl)morfolinu se po kapkách přidá k promíchávanému roztoku 5,0 g 3-brombenzensulfonylchioridu v 50 ml etheru, při teplotě 5 °C. Výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut a přefiltruje se, aby se dostalo 4,45 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 82,4 až 84,0 °C.

MS (APCI) 349/351 (M + H)⁺ (volná báze).

¹H NMR (DMSO) 7,96 (IH, t); 7,88 až 7,80 (3H, m); 7,56 (IH, t); 3,59 (2H, t); 3,50 (2H, t); 2,92 (2H, t) ; 2,39 (2H, t) ; 2,35 až 2,20 (2H, br).

b) (2-Morfolin-4-ylethyl)amid kyseliny (lS,2R)-4'-(2hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč. -butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,385 g hydrochloridu 3-brom-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-benzensulfonamidu (příklad 17 a)), 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) v 5 ml toluenu a 1 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml směsi methanolu a vody v poměru 4:1 se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fázi při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,295 g gumy, ze které se připraví sůl oxalatu.

MS (APCI) 526 (M + H)⁺ (volná báze).

^XH NH	[R (DMSO) 8,4 6 (	1H, d); 8,	41	(1H, dd) ;	7,99	(1H, d);
7,90	(2H, dt); 7,74	(1H, dd);	7,	69 až 7,64	(4H,	m) ; 7,33
(1H,	dd); 7,05 (2H,	d); 4,36	(1H	, p); 3,69	až 3	, 66 (4H, m) ;
3,58	až 3,54 (1H, m)	1 ; 3,10 až	3,	04 (2H, br	); 2,	90 až 2,81
(7H,	br.m); 2,75 až	2,61 (2H,	m)	; 1,94 až	1,80	(2H, m) ; 1,7 6

až 1,62 (2H, m); 1,25 (3H, d).

Příklad 18 (3R,4S) -4- (2' , 4 ' -Dichlorbifenyl-4-yloxy) -l-pyrid-3-ylpentan3-ol

OH

Cl

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,218 g l-brom-2,4-dichlorjodbenzenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované • · kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,064 g pevné látky, ze které se připraví 0,054 g oxalatové soli.

Teplota tání 98 až 100 °C.

MS (APCI) 402,1, 404,1, 405,1 (M+H)⁺.

¹H NMR (DMSO)	8,44 (2H,	m) ;	7,	69 (2H,	bs) ;	7,49	až 7,32	(5H,
m) ; 7,00 (2H,	d); 4,34	(1H,	m)	; 3,38	(1H,	m) ; 2	,83 (1H,	m) ;
2,70 (1H, m) ;	1,86 (1H,	m) ;	1,	66 (1H,	m) ;	1,25	(3H, d) .
Příklad 19

Methylamid kyseliny (1S , 2R) -4' - (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

a) 3-Brom-N-methyl-benzensulfonamid

Roztokem 5,0 g 3-brombenzensulfonylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu se nechá probublávat methylamin při teplotě • · • ·

O °C. Výsledná suspenze se míchá po dobu 3 hodin, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s hexanem a přefiltruje, aby se dostalo 4,52 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání	8 8 až	89 °C.
MS (APCI) 250	(M +	H)⁺ (volná báze) .
^XH NMR (DMSO)	8,02	(1H, m); 7,80 (1H
(1H, t); 4,44	(1H,	bm); 2,70 (3H, d)

b) Methylamid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b), z 0,20 g kyseliny (lS,2R)-4-[2-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-lmethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,240 g 3-brom-N-methyl-benzensulfonamidu (příklad 19a)), 0,55 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku ve 4 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se alkalizuje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,0495 g pěny.

MS (APCI) 427,1 (Μ + H) ⁺.

NM	IR (DMSO)	8,44	(IH,	m) ;	8,39	(IH, dt);	7,95	(IH,	d) ;
7,89	(IH, dt)	; 7,72	až	7,60	(4H,	m) ; 7,47	(IH,	q) ; 7	,30 (IH,
dd) ;	7,05 (2H	, d) ;	5,01	(IH	, d) ;	4,36 (IH,	m) ;	3,56	(IH, m) ;
2,82	(IH, m);	2,67	(IH,	m) ;	2,43	(3H, d);	1,87	(IH,	m) ; 1,65
(IH,	m); 1,25	(3H,	d) .

Přiklad 20 (2-Pyrrolidin-l-ylethyl)amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy1 -me thy 1 -4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

a) Hydrochlorid 3-brom-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzensulfonamidu

1,61 g N-(2-aminoethyl)pyrrolidinu se po kapkách přidá k roztoku 3,61 g 3-brombenzensulfonylchloridu ve 100 ml diethyletheru při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut a přefiltruje se, aby se dostalo 4,48 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 144 až 146 °C.

MS (APCI) 333/335 [(M + HC1]⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,28 (IH, bs); 7,99 (IH, m); 7,93 až 7,84 (2H,

m) ; 7,60 (IH, t); 3,3 až 2,9 (8H_r bm) ; 1,88 (4H, bs).

• · ··· · • · • · · · 9 9

9 9 ···· ···· • · « · · · · * · ·

b) (2-Pyrrolidin-l-ylethyl)amid kyseliny (lS,2R)-4'-(2hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,355 g hydrochloridu 3-brom-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzensulfonamidu (příklad 20a)), 0,55 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 1 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku ve 4 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,75 hodiny. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,113 g pěny.

MS (APCI) 510,1 (M + H) ⁺ .

H NMR (DMSO) 8,4 4	(IH, m); 8,39	(IH, m); 8,00	(IH,	m) ;	7,86
(IH,	dt); 7,72 (IH,	, m) ; 7,63 (4H,	m) ; 7,30 (IH,	dd)	; 7,	05
(2H,	d) ; 5,01 (IH,	d); 4,36 (IH,	kvintet); 3,57	(IH	, m)	Z
2,92	(2H, t); 2,89	(IH, m) ; 2,67	(IH, m); 2,40	(2H,	t) ;	2,31
(4H,	m) ; 1,87 (IH,	m) ; 1,63 (IH,	m) ; 1,58 (4H,	m) ;	1,25	(3H,

d) .

·· ···· • * · · ·♦ ·· • · · · · · · « « • · · · · · *· · • 9 · · ··· * ··· ··· • · · · · « t ·· ·» ·· ··

Příklad 21 (1S , 2R) -4 ' - (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -2methylbifenyl-4-karbonitrii

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,20 g 4-brom-3-methylbenzonitrilu, 0,5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 0,02 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin pod dusíkovou atmosférou. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování směsí 0 až 25% ethanolu s dichlormethanem, aby se dostalo 0,15 g oleje.

MS (APCI) 373 (M + H)⁺.

• · • « • ·

	70	• • • · » ·	> · · · · • · · · ···· • · · · • · · · ·	• · · · • · · · · · • · < · * ·
NMR (CDC1₃) 8,52	(IH, d); 8,46	(IH, dd)	; 7,53 (3H,	m) ;
7,25 (4H, m); 6,94	(2H, d) ; 4,40	(IH, m) ;	3,87 (IH, m	); 2,96
(IH, m); 2,75 (IH,	m) ; 2,30 (3H,	s) ; 2,17	(IH, br.s);	1, 88
(2H, m); 1,33 (3H,	d) .

Příklad 22

Sůl kyseliny oxalové a (lS,2R)-N-[2-chlor-4'-(2-hydxoxy-lmethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-acetamidu

Sůl kyseliny oxalové a (3R,4S)-4-(4'-amino-2'-chlorbifenyl4-yloxy)-1-pyrid-3-ylpěntan-3-olu

NH,

OH

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,20 g 4-brom-3-chloracetanilidu, 0,5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 0,02 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá po dusíkovou atmosférou na teplotu 100 °C po dobu 4 fl · hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku.

K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování směsí 0 až 25% ethanolu s dichlormethanem, aby se získaly dva produkty, z nichž první je sloučenina pojmenovaná v nadpisu a jako olej v množství 0,05 g, ze kterého se připraví oxalatová sůl, jako 0,05 g pěny;

OH

MS (APCI) 425 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 10,16 (1H, s); 8,47 (1H, s); 8,41 (1H, d);

7,88 (1H, d); 7,68 (1H, d); 7,49 (lH,dd); 7,35 až 7,29 (3H,

m) ; 6,96 (2H, d); 6,68 (1H, dd); 4,32 (1H, m) ; 3,56 (1H, m);

2,82 (1H, m); 2,66 (1H, m); 2,07 (3H, s); 1,86 (1H, m); 1,66 (1H, m); 1,25 (3H, d).

Dalším promýváním se získá 0,10 g druhé sloučeniny, soli kyseliny oxalové a (3R,4S)-4-(4'-amino-2'-chlorbifenyl4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu, jako oleje, ze kterého se dále připraví pevná sůl oxalatu v množství 0,10 g.

• · · · » · « ·· · · · · · • · · · · • · * · ♦ · · ·· • · ·

NH,

OH

Teplota tání 142 až 145 °C.

MS (APCI) 383 (M + H)⁺.

³Η NMR (DMSO)	8,47	(IH,	d); 8,42	(IH, dd) ;	7,70	(IH	, d) ;
7,35 (IH, m);	7,22	(2H,	d) ; 7,00	(IH, d);	6, 91	(2H,	d) ;
(IH, d); 6,55	(IH,	dd) ;	4,28 (IH,	m); 3,54	(IH,	m) ;	2,80
(IH, m); 2,69	(IH,	m) ;	1,87 (IH,	m) ; 1,64	(IH,	m) ;	1,24

d) .

Příklad 23 (2-Dimethylaminoethyl) amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydxoxy-lme thyl - 4 -pyrid- 3 -y lbutoxy) bif enyl - 3 -sulf onové

a) Hydrochlorid 3-brom-N-(2-dimethylaminoethyl)benzensulf onamidu

1,76 g N,N-dimethylethylendiaminu se po kapkách přidá do roztoku 5,11 g 3-brombenzensulfonylchloridu ve 100 ml diethyletheru při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut a přefiltruje se, aby se dostalo 4,31 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

• ·

Teplota tání 154 až 156 °C.

MS (APCI) 305/307 [(M-HC1)+1] ⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,32 (1H, bs); 8,00 (1H, m) ; 7,95 až 7,85 (2H, m); 7,60 (1H, t); 3,15 (4H, s); 2,75 (6H, s).

b) (2-Dimethylaminoethyl)amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,331 g hydrochloridu 3-brom-N-(2-dimethylaminoethyl)benzensulfonamidu (příklad 23a)), 0,723 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0, 1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a neutralizuje se použitím nasyceného hydrogen-uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,087 g sloučeniny pojmenované nadpisu, jako bezbarvého oleje.

MS (APCI) 484 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,51 (1H, s); 8,45 (1H, d) ; 8,05 (1H, t) ;

7,80 (1H, dd); 7,75 (1H, dd); 7,60 až 7,5 (4H, m); 7,3 až • · · · · ·

7,2 (1H, m) ; 7,0 (2H, d); 4,45 až 4,35 (1H, m) ; 3,95 až 3,80 (1H, m) ; 3,05 až 2,80 (3H, m) ; 2,80 až 2,70 (1H, m) ; 2,40 až 2,30 (2H, m); 2,1 (6H, s); 1,90 až 1,80 (4H, m) ; 1,30 (3H, d) .

Příklad 24 (1S,2R) -2-[4'-(2-Hydroxy-l-iaethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl] -N-methylacetamid

a) 2-(3-Bromfenyl)-N-methylacetamid

8,88 g 4-hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu, 5,67 g 4-dimethylaminopyridinu a 23 ml 2M roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu, se přidá k roztoku 5,0 g kyseliny 4-bromfenyloctové ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 3 x 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Sloučenina pojmenovaná v podtitulku se dostane po rekrystalizací z 1% hexanu v ethylacetátu, jako 4,74 g pevné látky.

Teplota tání 117 až 118 °C.

MS (APCI) 228/230 (M + H)⁺.

nr · · · · · ···· ··· ··· /3 · · ··· ·· • ··· · · · ·· ·« ·· ²Η NMR (CDC1₃) 7,96 (1H, s) ; 7,48 (2H, d) ; 7,20 (2H, d) ;

3,40 (2H, s) ; 2,60 (3H, d).

b) (1S,2R)-2-[4(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-N-methylacetamid

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,244 g 2-(3-bromfenyl)-N-methylacetamidu (příklad 24a)), 0,265 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se neutralizuje použitím nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování směsí 0 až 10% směsí ethanolu v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej, který zpracováním s nasyceným etherovým roztokem kyseliny oxalové konvertuje na sůl kyseliny oxalové, sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, jako gumu v množství 0,123 g.

MS (	APCI) 405	[ (Μ + H)	-oxalat]⁺.
^XH NMR (DMSO)	8,45	(1H	, s); 8,40 (1H, d); 7,	95 (1	H, d); 7,70
(1H,	d) ; 7,50	(4H,	dt)	; 7,35 (1H, dd); 7,30	(2H,	d); 7,0
(2H,	d) ; 4,35	až 4,	,30	(1H, m); 3,55 až 3,50	(1H,	m) ; 3,4 5 až
3,40	(2H, m);	2,85	až	2,75 (1H, m); 2,70 až	2,60	(1H, m) ;

• · · · · ·

2,55 (3H, d); 1,85 až 1,80 (IH, m); 1,70 až 1,55 (IH, m) ; 1,25 (3H, d) .

Přiklad 25 (1S ,2R) -2-[4 ' (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bifenyl-3-yl] -N, N-dimethylacetamid

a) 2-(3-Bromfenyl)-N,N-dimethylacetamid

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 24a) z 2,15 g 4-hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-erhylkarbodiimidu, 3,82 g 4-dimethylaminopyridinu, 10 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu a roztoku 2,15 g kyseliny 3-bromfenyloctové ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se propláchne 3 x 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Sloučenina pojmenovaná v podtitulku se dostane jako olej v množství 2,89 g.

MS (APCI) 242/244 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 7,45 až 7,35 (2H, m) ; 7,20 až 7,15 (2H, m) ;

3,65 (2H,s); 3,05 (3H, s) ; 2,95 (3H, s).

• · • · • ·

b) (IS,2R)-2-[4'(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-yl]-Ν,N-dimethylácetamid

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b), z 0,20 g kyseliny (IS,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,234 g 2-(3-bromfenyl)-N,N-methylacetamidu (příklad 25a)), 0,241 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(tzifenylfosfin)palladia ( 0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 6 hodin.

Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se neutralizuje použitím nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování směsí 0 až 10% směsí ethanolu v dichlormethanu, aby se získalo 0,144 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI)	419	(M + H) ⁺
^ΧΗ NMR (CDC1₃)	8,50 (IH, d); 8,45 (IH, d); 7,55 (IH, d);
7,50 (2H,	d) ;	7,45 (2H, d); 7,35 (IH, t); 7,25 až 7,15 (2H,
m) ; 6,95	(2H,	d); 4,45 až 4,35 (IH, m); 3,90 až 3,80 (IH,
m) ; 3,75	(2H,	s); 3,00 (3H, s); 2,95 (3H, s); 2,95 až 2,90
(IH, m) ;	2,80	až 2,65 (IH, m) ; 2,20 (IH, d); 1,90 až 1,80
(2H, m) ;	1,25	(3H, d).

Přiklad 26 (4S , 3R) -4- (4 ' -Methansulf ony lbifenyl-4-yloxy) -l-pyrid-3ylpentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,25 g kyseliny (1S, 2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11c)), 0,19 g 4-bromfenylmethylsulfonu, 0,64 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,016 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za eluování ethylacetatem, aby se dostal olej. K roztoku oleje v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se neutralizuje použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetatem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby vzniklo 0,17 g pevné látky.

MS (APCI) 412 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,44 (IH, d); 8,39 (IH, dd); 7,95 (2H, d) ;

7,88 (2H, d); 7,69 až 7,61 (3H, m); 7,32 až 7,29 (IH, m);

• · · · • · • · • · • ·

	79	• • • • · · ·	• · · • · · · • · · • · ·	« · • · · · • • ·	• · · · • · · · · · • · • · · ·
7, 04	(2H, d); 5,01 (1H, d); 4,38 až	4,35	(1H, m);	3,57	až
3,55	(1H, m); 3,24 (3H, s) ; 2,81 až	2,67	(2H, m);	1, 94	až
1,79	(1H, m) ; 1,72 až 1,57 (1H, m) ;	1,25	(3H, d) .

Příklad 27 (3R, 4S) -4- [3 ' - (2-Dimethylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy) ] -1pyrid-3-ylpentan-3-ol

a) Hydrochlorid [2- (3-bromfenyl) ethyl]dimethylaminu

24,7 ml 1,OM boranu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k roztoku 1,5 g 2-(3-bromfenyl)-N,N-dimethylacetamidu (příklad 25a)) v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Poté, co je přidávání ukončeno, se roztok zahřívá při zpětném toku na teplotu 90 °C po dobu 20 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, okyselí 10 ml 6M kyseliny chlorovodíkové a zahřívá při zpětném toku po další hodinu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se alkalizuje 10% vodným hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Odparek se konvertuje na hydrochloridovou sůl zpracováním s roztokem 4M chlorovodíku v dioxanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako 0,949 g hygroskopické gumy.

MS (APCI) 228/230 [(M-HC1)+H] ⁺.

• · · · • · ··: · ··;·.: ···· · ·· .. ..

ÍH NMR (DMSO) 7,63 (ÍH, s); 7,55 až 7,45 (ÍH, m); 7,35 až 7,25 (2H, m); 3,28 až 3,24 (2H, m); 3,05 až 3,00 (2H, m) ; 2,84 (6H, s).

b) (3R,4S)-4-[3'-(2-Dimethylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy)]-1pyrid-3-ylpentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,21 g hydrochloridu [2-(3-bromfenyl)ethyl]dimethyl-aminu (příklad 27a)), 0,82 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 mi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolu v dichlormethanu, aby se získalo 0,07 g sloučeniny pojmenované nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 405 (M + H)⁺.

²Η NMR (CDC1₃) 8,51 (ÍH, d) ; 8,46 (ÍH, dd) ; 7,57 až 7,54

(ÍH,	m) ; 7,5	(2H, d) ;	7,39	až 7	,31	(3H, m); 7,24 až 7,17
(2H,	m) ; 6,95	(2H, d);	4,40	až	4,37	(ÍH, m) ; 3,95 až 3,85
(ÍH,	m) ; 2,95	až 2,90	(ÍH,	m) ;	2,88	až 2,85 (2H, m); 2,76 až
2,71	(ÍH, m) ;	2,67 až	2,61	(2H,	m) ;	2,36 (6H, s); 2,10 (ÍH,

br.s); 1,89 až 1,81 (2H, m); 1,31 (3H, d) .

• · · · • · • ·

Příklad 28

Sůl kyseliny oxalové a (lS,2R)-2-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-yl]-l-morfolin-4-yl-ethanonu

a) 3-Bromfenyl-1-morfolin-4-ylethanon

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 24a), z 0,764 g 4-hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,488 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,35 ml morfolinu a roztoku 0,43 g kyseliny 3-bromfenyloctové v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 3 x 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Sloučenina pojmenovaná v podtitulku se dostane jako 0,550 g pevné látky.

MS (APCI) 242/244 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 7,40 (2H, m) ; 7,17 (2H, m) ; 3,70 (2H, s) ;

3,65 (4H, s); 3,53 (2H, m) ; 3,45 (2H, m) .

b) Sůl kyseliny oxalové a (1S,2R)-2-[4'-(2-hydroxy-l-methyl4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-yl]-l-morfolin-4-yl-ethanonu • · · · • · • ·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (IS,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,234 g 3-bromfenyl-l-morfolin-4-yl-ethanonu (příklad 28a)), 0,241 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku, neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej v množství 0,144 g.

MS (APCI)	419	(M + H) ⁺ .
^XH NMR (CDC1₃)	8,50 (1H, d); 8,45 (1H, d); 7,55 (1H, d);
7,50 (2H,	d) ;	7,45 (2H, d); 7,35 (2H, t); 7,25 až 7,15 (2H,
m) ; 6,95	(2H,	d); 4,45 až 4,35 (1H, m); 3,90 až 3,80 (1H,
m) ; 3,7 5	(2H,	s); 3,00 (3H, s); 2,95 (3H, s) ; 2,95 až 2,90
(1H, m) ;	2,80	až 2,65 (1H, m); 2,20 (1H, d); 1,90 až 1,80
(2H, m) ;	1, 25	(3H, d).

Příklad 29 (3R,4S) -4- [4- (3' - (2-Methylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy) ] -1pyrid-3~ylpentan-3-ol • · · ·

a) Hydrochlorid [2-(3-bromfenyl) ethyljmethylaminu

26,3 ml 1,OM boranu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do roztoku 1,5 g 2-(3-bromfenyl)-N-methylacetamidu (příklad 12a)) v tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C. Poté, co je přidávání ukončeno, se roztok zahřívá při zpětném toku na teplotu 90 °C po dobu 20 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, okyselí 10 ml 6M kyseliny chlorovodíkové a zahřívá při zpětném toku po další hodinu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se alkalizuje 10% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší na bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Odparek se konvertuje na hydrochloridovou sůl zpracováním s roztokem 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako 0,727 g pevné látky.

Teplota tání 135 až 136 °C.

MS (APCI) 214/216 [(M-HC1)+H] ⁺ .

^XH NMR (DMSO) 9,00 (1H, s); 7,51 (1H, s); 7,50 až 7,45 (1H, m) ; 7,35 až 7,25 (2H, m); 3,20 až 3,05 (2H, m); 3,00 až 2,90 (2H, m); 2,55 (3H, s).

b) (3R,4S)—4—[4—(3'-Methylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy)]-lpyrid-3-ylpentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,241 g hydrochloridu [2-(3-bromfenyl)ethyl]methylaminu (příklad 29a)), 0,72 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se neutralizuje za použití nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetatem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolu s 1% triethylaminem v dichlormethanu, aby se získalo 0,14 g sloučeniny pojmenované nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 391 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,50 (IH, d); 8,45 (IH, dd); 7,55 (IH, dd) ;

7,50	(2H,	dd); 7,40	až	7,30	(3H	, m); 7,25	až 7,15	(2H, m) ;
6,95	(2H,	d); 4,45	až	4,30	(IH,	m) ; 3,90	až 3,80	(IH, m) ;
3,00	(4H,	s); 2,95	až	2,90	(IH,	m) ; 2,80	až 2,65	(IH, m) ;
2,50	(3H,	s); 1,90	až	1, 80	(2H,	m) ; 1,30	(3H, d).

Příklad 30 (3R,4S) -4-[4'- (2-Methylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy)]-1-pyrid3-ylpentan-3-ol ·

• · · · • ·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 29a) z 35 ml 1, OM boranu v tetrahydrofuranu, 2,0 g methylamidu kyseliny 4-bromfenyloctové (příklad 24a)) v 60 ml suchého tetrahydrofuranu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako 0,45 g pevné látky.

Teplota tání 198 až 200 °C.

MS (APCI) 214 (M + H)⁺.

NMR (CDC1₃) 7,43 (2H, d) ; 7,12 (2H, d) ; 3,25 až 3,09 (4H, m) ; 2,72 (3H, s) .

b) (3R,4S)-4-[4'~(2-Methylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy)]-lpyrid-3-ylpentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,214 g hydrochloridu [2-(4-bromfenyl)ethyl]-N-methylaminu (příklad 30a)), 1 ml ethanolu, 4 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,20 g kyseliny (1S, 2R)-4-[2(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11) a 0,002 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlor» 9

9 9 · • ·

9 · · · · · · *

9 9 9« »9 99 · · · ·· methanu, aby se získalo 0,081 g sloučeniny pojmenované nadpisu, jako pevné látky světle žluté barvy.

Teplota tání 113 až 114 °C.

MS (	APCI)	391	(M + H)⁺.
^XH NMR (D:	MSO)	8,44 (IH,	d) ;	8,38 (IH	, d) ;	7,	, 62	(IH	, d); 7,
(4H,	t) ;	7,32	až 7,23 (	3H,	m) ; 6,97	(2H,	d)	; 4,	98	(IH, d);
4,31	(IH,	q) ;	3,54 (IH,	br	,d); 2,89	až 2,	.73	(IH	, w	0; 2,71
(4H,	s) ;	2,69	až 2,53 (	IH,	m) ; 2,30	(3H,	s)	; i,	91	až 1,79
(IH,	m) ;	1,72	až 1,59 (	IH,	m) ; 1,23	(3H,	d)

Příklad 31 (1S,2R)-4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-bifenyl3-yl-močovina

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) 0,215 g 3-bromfenylmočoviny, 1 ml ethanolu, 4 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,2 g kyseliny (1S,2R)-4-[2(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy]benzenborité (příklad 11) a 0,02 g tetrakís(trifenylfosfin)palladia(0) se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v •♦ ·* ·♦ » · · · · • · · Λ · · · « ο / · · · · · • ·* · · ·» ·« »· dichlormethanu, aby se dostalo 0,116 g sloučeniny pojmenované nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 75 až 76 °C.

MS (APCI) 392 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,58 (1H, s); 8,43 (2H, d); 7,64 (2H, d) ; 7,48 (2H, d); 7,32 až 7,23 (3H, m); 7,11 (1H, d); 6,98 (2H, d); 5,87 (2H, d); 5,00 (1H, d); 3,56 (1H, d); 3,49 až 3,34 (1H, m) ; 2,87 až 2,76 (1H, m); 2,71 až 2,60 (1H, m); 1,92 až 1,82 (1H, m); 1,72 až 1,63 (1H, m); 1,24 (3H, d).

Příklad 32

Cl

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b)z 0,273 g 3,4-dichlorjodbenzenu, 2 ml ethanolu, 5 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,2 g kyseliny (1S,2R)-4-[2(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy]benzenborité (příklad 11) a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která se konvertuje na sůl kyseliny oxalové zpracováním • · ··· · s nasyceným roztokem kyseliny oxalové v etheru, aby se dostalo 0,229 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota táni 86 až 88 °C.

MS (APCI) 402,404 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,46 (1H, d); 8,44	(1H, d);	7,87 (1H, d); 7,70
(1H,	dt); 7,65 až 7,58 (4H, m) ;	7,35 (1H,	dd); 7,0 (2H, d);
4,35	(1H, dq); 3,60 až 3,52 (1H,	m) ; 2,88	až 2,78 (1H, m);
2,72	až 2,61 (1H, m); 1,95 až 1,	82 (1H, m(	); 1,70 až 1,59

(1H, m); 1,25 (3H, d).

Příklad 33

Kyselina (1S ,2R) -4- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenboritá

Roztok 10 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy ) -l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), ve 150 ml methanolu a 25 ml 2M kyseliny chlorovodíkové se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, aby vznikl vodný odparek kyselé reakce, který se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se alkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, produkt se extrahuje ethylacetatem, vysuší bezvodým • · • * • · · • · · · · · • · • · · · síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří, aby se dostalo 6,97 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny.

MS (APCI) 302 (Μ + H) .

^XH NMR (	DMSO/D	'₂O) 8,42	(IH, s); 8,39 (IH, si	); 7,70 až	7, 64
(3H, m);	7,33	(IH, dd)	; 6,85 (2H, d); 4,32	(IH, m) ; 3	,53
(IH, m);	2,79	(IH, m) ;	2,66 (IH, m); 1,84 (	)1H, m) ; 1,	65 (IH,
m); 1,21	• (3H,	d) .
Příklad	34

(1S ,2R) -4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-3methylbifenyl-4-karbonitril

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,301 g 4-brom-2methylbenzonitrilu, 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, vyjme do ethanolu a opět odpaří, celkem dvakrát. Odparek se rozetře s acetonem a poté přefiltruje skrze silikagel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získal olej, který v průběhu 24 hodin ve • · * · · · · ····* ·· ·* · · ·· vysokém vakuu krystalizuje. Rozetřením s diethyletherem se dostane izolovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako 0,11 g pevné látky.

Teplota tání 93,5 až 94,5 °C.

MS (APCI) 373,2 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,44 (1H, m); 8,38 (1H, m); 7,79 (1H, d); 7,34 (1H, s); 7,68 až 7,60 (4H, m); 7,31 (1H, m); 7,02 (2H, d); 5,01 (1H, d); 4,36 (1H, m); 3,55 (1H, m); 2,80 (1H, m); 2,65 (1H, m); 2,53 (3H, s); 1,86 (1H, m) ; 1,64 (1H, m) ; 1,24 (3H, d) .

Přiklad. 35

Amid kyseliny (1S,2R)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-l~methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové a amid kyseliny (1S,2S)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

a) Amid kyseliny 5-brom-2-fluorfenylsulfonové

Směs 11 g 5-brom-2-fluornitrobenzenu, 20 g železa a 20 g chloridu amonného se vaří při zpětném toku v 200 ml ethanolu a 150 ml vody po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, přefiltruje a odpaří na objem 200 ml. Filtrát se extrahuje etherem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a • · » · • · ♦ · · ···· · · · · • · ·«·· ···· • · · · · ···· ··· ··· • « · · · · · • ··· > ·· ·· · · ·· odpaří. Odparek se přidá k 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochladí na teplotu -5 °C. Nasycený roztok 3,88 g dusitanu sodného v 6 ml vody se po kapkách přidává takovou rychlostí, aby se teplota udržela na přibližně pod 0 °C. Přidá se 8 g chloridu hořečnatého (pozor: reakce je exotermická; a výsledná směs se za míchání přidá k nasycenému roztoku oxidu siřičitého ve 40 ml kyseliny octové a 20 ml toluenu, který obsahuje 2,75 g chloridu měďnatého, pří teplotě místnosti. Směs se míchá po dobu 60 minut, vlije do vody a extrahuje do toluenu. Spojené toluenové extrakty se promyjí vodou, zředí hydrogenuhličitanem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 10 ml amoniaku o specifické hmotnosti 0,880 mg/ml. Výsledná směs se míchá po dobu 30 minut a odpaří se, aby se dostal vodný odparek, který se rozdělí mezi 30 ml ethyl-acetatu a 30 ml vody.

Vodný zbytek se extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rozetře s etherem a hexanem v poměru 1:4 a přefiltruje se, aby se dostalo 6,37 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 153 až 154 °C.

MS (APCI) 254 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,05 (1H, dd) ; 7,71 až 7,66 (1H, m) ; 7,13 (1H, dd); 5,11 (2H, s).

b) Amid kyseliny (1S,2R)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové a amid kyseliny (1S,2S)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové • ·

QO 9 ♦ · · · · · · · ··· ··· y γ- · · · ♦ « · · • · » 9 · · · ·· · · ··

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,191 g amidu kyseliny 5-brom-2-fluorfenylsulfonové (příklad 34a)), 2 ml ethanolu, 5 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,2 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy] benzenborité (příklad 11) a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0, se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získal vedlejší diastereomer, amid kyseliny (1S, 2S)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, jako pěna, a dalším eluováním se získá hlavní produkt, amid kyseliny (1S,2R)-4-fluor-4'(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, v množství 0,15 g.

Amid kyseliny (1S,2S)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid- 3 -ylbutoxy) bifenyl - 3 - sulfonové

MS (APCI) 431 (M + H)⁺.

^XH	NM	[R (DMSO) 8,43	(IH, d);	8,37	(IH	, dd)	; 7,94	(IH, dd);
7,	89	až 7	,85 (IH, :	m); 7,71	(2H,	s) ;	7,64	až 7,61	(IH, m) ;
7,	56	(2H,	d) ; 7,50	až 7,44	(IH,	m) ;	7,30	až 7,26	(IH, m) ;
7,	04	(2H,	d); 4,97	(IH, d);	4,43	až	4,40	(IH, m)	; 3,60 až
3,	50	(IH,	m) ; 2,85	až 2,58	(2H,	m) ;	1,82	až 1,60	(2H, m) ;
1,	21	(3H,	d) .

Amid kyseliny (1S,2R)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4py r id- 3 -y lbutoxy) bifenyl - 3 - sulf onové

MS (APCI) 431 (M + H)⁺.

			93	« · · · · · • · · « · · · • · · • · · fc ·	• · · · · · • · « · · • ··· · ··· ♦ · · • · · · · ·	• · • · • · · • • ·
^XH NMR (DMSO)	8,46	(IH, d)	; 8,43 i	[IH, d); 8,04	(IH, dd);
7,71 až 7,68	(IH,	m) ; 7,54	(IH, dt); 7,55 (2H,	d); 7,28	až
7,21 (2H, m);	6, 95	(2H, d)	; 5,32	(2H, s); 4,40	až 4,30 (	IH,
m); 3,87 až 3	,83 (	IH, m);	2,98 až	2,93 (IH, m)	; 2,79 až	2,70
(IH, m); 2,34	(IH,	br); 1,	92 až 1	,80 (2H, m) ;	1,31 (3H,	d) .

Přiklad 36 (1S , 2R)-4-Fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bifenyl-3-karbonitrii

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12 z 0,4 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,399 g 3-kyano-4-fluorbrombenzenu, 10 ml ethanolu, 1,66 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,3 g . tetrakis (trif.enyl-fosfin) palladia (0) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlor-methanu, aby se dostalo 0,24 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 108 až 109 °C.

MS (APCI) 377 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,55 (IH, s) ; 8,45 (IH, d) ; 7,75 až 7,70 (2H,

m) ; 7,60 až 7,50 (IH, m); 7,45 až 7,40 (2H, m); 7,25 až 7,20 (2H, m); 6,95 (2H, d); 4,45 až 4,35 (IH, m); 3,90 až 3,80 ς « • · · · • · • · (1Η, m) ; 3,00 až 2,90 (1H, m) ; 2,80 až 2,70 (1H, m); 2,15 (1H, d); 1,90 až 1,80 (2H, m); 1,30 (3H, d) .

Příklad 37

Amid kyseliny (1S,2R)-2,5-difluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

a) 4-Brom-2,5-difluorbenzensulfonamid ml hydroxidu amonného se přidá k roztoku 4,3 g 2,5 difluor-4-bromfenylsulfonylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, (pozor: reakce je exotermická), a míchá se po dobu 10 minut. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát s odpaří a odparek se rozetře s 20% diethyletherem v izohexanu, aby se dostalo 4,3 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 161 až 163 °C.

MS (El) 271/273 (M)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 7,69 (1H, t) ; 7,50 (1H, dd) ; 5,17 (2H, s).

• · • · • · _n- · · ···· ···· yj · · ·· « ··· ♦ ··· ··· • · ♦ · · · « «···· · · ·· ·· ··

b) Amid kyseliny (1S,2R)-2,5-difluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl4-pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12) z 0,2 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,19 g 4-brom-2,5-difluorbenzensulfonamidu (příklad 37a)), 3 ml ethanolu, 0,7 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pěna v množství 0,11 g.

MS (APCI) 449 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,51 (1H, d); 8,46 (1H, d); 7,69 (1H, dd) ;

7,54 (1H, dd); 7,48 (2H, dd); 7,31 až 7,02 (2H, m); 6,97 (2H, dd); 5,16 (2H, s); 4,44 až 4,39 (1H, m); 3,88 až 3,85 (1H, m); 2,99 až 2,92 (1H, m); 2,80 až 2,74 (1H, m); 2,12 (1H, d); 1,92 až 1,80 (2H, m) ; 1,32 (3H, d) .

Příklad 38 (1S,2R)-3-Chlor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-karbonitrii

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,288 g 4-brom-2-chlorbenzonitrilu, 0,76 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,075 g tetrakis/trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej v množství 0,18 g·

MS (APCI)	393	(M	+ H) ⁺	•
^ΧΗ NMR (CDC1₃)	8,	51 (IH, d)	; 8,4 6	(IH, dd)	r	7,69	až 7,67
(2H, m) ;	7,56	až	7,54	(IH,	m) ; 7,	54	až 7,	52	(IH,	m) ; 7,51
(2H, d) ;	7,49	až	7,22	(IH,	m) ; 6,	98	(2H,	d)	; 4,41 až 4,39
(IH, m) ;	3,86	až	3,85	(IH,	m) ; 2,	95	až 2,	94	(IH,	m) ; 2,76 až
2,73 (IH,	m) ;	2,	25 až	2,24	(IH, m	.);	1,89	až	1,84	(2H, m);
1,32 (3H,	d) .

Přiklad 40 (1S ,2R) -3- [6- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-y lbutoxy) naf talen-2-yl] -N, N-dimethylakrylamid

OH

a) (1S,2R)-3-[6-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-N,N-dimethylakrylamid

0,25 g (2S,3R)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-olu (příklad 10), 0,64 g N,N-dimethylakryl-amidu, 0,04 g tri-o-tolylfosfinu, 2 ml triethylaminu a 0,01 g octanu palladnatého se přidá k 10 ml acetonitrilu a směs se v utěsněné zkumavce zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování 20% acetonem v izohexanu, potom 50% acetonem v izohexanu a nakonec 5% methanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako olej v množství 0,27 g.

MS (APCI) 405 (M + H)⁺.

NMR (CDC1₃) 8,52 (1H, s); 8,46 (1H, d); 7,84 (1H, s) ; 7,80 (1H, d); 7,75 (1H, s); 7,66 (2H, d); 7,56 (1H, d); 7,25 až 7,20 (1H, m); 7,14 (2H, d); 6,96 (1H, d); 4,55 až 4,47 (1H, m) ; 3,94 až 3,88 (1H, m) ; 3,21 (3H, s); 3,09 (3H, s) ; 3,02 až 2,92 (1H, m); 2,80 až 2,70 (1H, m); 1,93 až 1,85 (2H, m); 1,36 (3H, d) .

b) Dimethylamid kyseliny (2S,3R)-3-[6-(3-hydroxy)-5-pyrid-3ylpent-2-yloxy)naft-2-yl]propionové

Suspenze 0,1 g 10% palladia na uhlí v 20 ml ethanolu se přidá k 0,27 g dimethylamidu kyseliny (2S,3R)-3-[6-(3hydroxy)-5-pyrid-3-ylpent-2-yloxy)naft-2-yl]propionové (příklad 40a)) ve 30 ml ethanolu a směs se hydrogenuje při tlaku 14,7 kPa po dobu 2 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes Celite®, aby se odstranil katalyzátor a filtrační koláč se promyje 2 x 50 ml ethanolu. Spojené filtráty a promývací kapalina se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% • · ···· · · · · * * · · ···· ··· ··· • · · · · · « • ••99 ·· ·· f « « » ethanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej v množství 0,11 g.

MS (APCI) 407 (M + H) ⁺ .

NMR	(CDC1₃) 8,52	(IH,	s) ; 8,46	(IH, d); 7,69	(IH, d) ; 7,63
(IH,	d); 7,59	až	7,55	(2H, m) ;	7,33 (IH, dd)	; 7,24 až 7,22
(IH,	m) ; 7,11	až	7,09	(2H, m) ;	4,52 až 4,45	(IH, m) ; 3,97 až
3,90	(IH, m);	3,	10 (IH, t); 2,	94 (6H, d); 2,	76 až 2,66 (4H,

m) ; 2,35 až 2,15 (2H, m); 1,95 až 1,85 (2H, m); 1,34 (3H, d) .

Příklad 41 (IS , 2R) -4 ' - (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -bifenyl3-N-sulfonamido-N' -izopropylmočovina

a) N-[(Methylamino)karbonyl] 3-brombrombenzensulfonamidu

0,6 ml izopropylizokyanatu se přidá k roztoku 1,18 g 3-brombenzensulfonamidu a 0,025 g chloridu měďného ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný roztok se míchá po dobu 20 hodin a vlije se do 50 ml roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové a výsledná sraženina se odfiltruje. Získaná pevná látka se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Odparek se rozetře s hexanem a přefiltruje, aby se dostalo 1,34 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

• ·· · ···· ··· ··· • · · · · · «···· ·· ·· · · · ·

Teplota tání 136,5 až 137 °C.

MS (APCI) 321,323 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,18 (IH, br) ; 8,04 (IH, t) ; 7,82 (IH, dt) ; 7,76 (IH, dt); 7,42 (IH, t); 6,38 (IH, d); 4,01 až 3,88 (IH, m) ; 1,18 (6H, d) .

b) (1S,2R)-4'-(2-Hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-N-sulfonamido-N'-izopropylmočovina

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 4e) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyl-oxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,28 g N-[(methylamino)karbonyl]3-brombrombenzensulfonamidu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se přidá 10 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a methanol. Směs se míchá po dobu 30 minut a potom se extrahuje 30 ml etheru. Získaná vodná fáze se upraví na pH 7 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 10 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 18 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi pufr s pH 7 a ethylacetat. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,07 g gumy. Ta se rozetře se izohexanem a etherem v poměru 9:1, aby se dostala pevná látka.

100

MS (APCI) 498	(M +	Η) Y
^ΧΗ NMR (DMSO)	8,45	(IH,	s); 8,39 (IH,	d) ; 8,07 (	IH, s); 7,87
(IH, d); 7,79	(IH,	d) ;	7,7 až 7,5 (4H	, m); 7,35	až 7,25 (IH,
m) ; 7,05 (2H,	d) ;	6,33	(IH, br.s); 5,	05 až 4,95	(IH, m); 4,4
až 4,3 (IH, m)	; 3,	7 až	3,5 (2H, m); 2	,9 až 2,55	(3H, m) ;

1,95 až 1,8 (IH, m); 1,8 až 1,55 (IH, m); 1,25 (3H, d); 0,98 (6H, d) .

Příklad 42

Sůl kyseliny oxalové a (lS,2R)-3-[6-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy) -naf talen-2-yl] -1-morf olin-4-yl-propan-lonu

a) l-Morfolin-4-yl-propenon g akrylolylchloridu, 7,7 g morfolinu a 8,94 g triethylaminu se přidá do 100 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -30 °C. Reakční směs se přes noc míchá a pomalu se nechá ohřát na teplotu místnosti. Sražený hydrochlorid triethylaminu se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se míchá v 500 ml směsi izohexanu a diethyletheru, aby se vysrážel další triethylaminhydrochlorid. Sůl se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 11 g sloučenin pojmenované v podtitulku, jako oleje.

• · ···« · · · · ·· · ···· ···· • · ···· ···« • · ·· · ···· ··· «·· • · · · · · · ····· · · · · · · · ·

101

GC/MS 141 (M)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 6,55 (1H, dd) ; 6,32 (1H, dd); 5,72 (1H, dd) ; 3,70 (8H, br.s).

b) (1S,2R)-3-[6-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-l-morfolin-4-yl-propenon

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 40a) z 0,60 g (2S,3R)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3olu (příklad 10), 1,09 g 1-morfolin-4-ylpropenonu (příklad 42a)), 0,03 g octanu palladnatého, 0,09 g tri-o-tolylfosfinu a 2 ml triethylaminu v 10 ml acetonitrilu. Po zpracování se surová látka čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 20% acetonem v izohexanu, potom 50% acetonem v izohexanu a nakonec 5% methanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako pěna v množství 0,52 g.

MS (APCI)	447	(M +	H)⁺.
^XH NM	r (c:	DC1₃)	8,52	(1H, d);	8,46 (1H,	dd)	; 7,	85 (1H, d);
7,79	(1H,	d) ;	7,72	(1H, d);	7,66 (1H,	s) ;	7,6·	4 (1H, dd);
7,56	(1H,	dd)	; 7,26	až 7,20	(1H, m) ; 7	,15	(1H	, dd); 7,12
(1H,	dd) ;	6,9	1 (1H,	d) ; 4,53	až 4,49 (	1H,	m) ;	3,91 (1H,
br. s)	; 3,	74 (	8H, br	.s); 2,99	až 2,92 (	1H,	m) ;	2,80 až 2,73
(1H,	m) ;	2,30	(1H,	br.s); 1,	93 až 1,85	(2]	H, m	); 1,36 (3H,

d) .

c) Sůl kyseliny oxalové a (1S,2R)-3-[6-(2-hydroxy-l-methyl4-pyrid-3-ylbutoxy)-naftalen-2-yl]-1-morfolin-4-yl-propan-lonu • · · · • · • ·

102

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 40b, z 0,52 g (lS,2R)-3-[6-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-l-morfolin-4-ylpropenonu (příklad 42b)), 0,2 g 10% palladia na uhlí a 50 ml ethanolu. Po zpracování se surová čistí látka mžikovou sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za eluování 5% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,5 g oleje. Z toho se část o hmotnosti 0,15 g zpracuje s kyselinou oxalovou v etheru, aby se dostalo 0,14 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 156 až 159 °C.

MS (APCI) 449 (Μ + H) .

^XH NMR (DMSO) 8,47	(1H, d); 8,41	(1H, dd); 7,72 až 7,67 (3H,
m) ; 7,62 (1H, s) ;	7,36 až 7	,32 (	2H, m); 7,24	(1H, d); 7,11
(1H, dd); 4,45 až	4,39 (1H,	m) ;	3,62 až 3,56	(1H, m); 3,50

až 3,37 (8H, m); 2,93 (2H, t); 2,83 až 2,79 (1H, m); 2,73 až 2,69 (3H, m); 1,92 až 1,88 (1H, m); 1,71 až 1,66 (1H, m) ; 1,28 (3H, d).

Příklad 43

Sůl kyseliny oxalové a (3R,4S)-4-[6-(3-morfolin-4-ylpropyl)naftalen-2-yloxy]-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu

ml l,0M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou ochladí na teplotu 0 °C a míchá se.

K tomuto roztoku se v průběhu 15 minut po kapkách přidá 0,35

103 • · · · · · · · • ·· · · · · · • ·· · · ·· · • · · · · · · ··· · · · • · · · · ·· ·· · · ·· g soli kyseliny oxalové a (1S,2R)-3-[6-(2-hydroxy-l-methyl4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-l-morfolin-4-ylpropan-lonu (příklad 42c)) v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledný bezbarvý roztok se přivede na teplotu zpětného toku a udržuje se na ní po 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, okyselí se 2 ml 6M kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se při zpětném toku po dobu 0,5 hodiny. Roztok se ochladí a rozdělí do etheru a vody. Vodná vrstva se alkalizuje 2M hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetatem. Ethylacetát se propláchne roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem, který obsahuje 2 % triethylaminu a 1 % ethanolu, aby se dostalo 0,25 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako oleje a jako volné báze. To se zpracuje s kyselinou oxalovou v etheru, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako pevná látka v množství 0,15 g.

MS (	APCI)	435	(M + H)⁺.
NMR	(DMSC	>) 8,4	4 (IH, d)	; 8,38	(IH,	dd)	; 7,73 (2H, dd) ; 7,64
(2H,	dd) ;	7,35	až 7,26	(3H, m)	; 7,	12 (	IH, dd); 4,43 až 4,39
(IH,	m) ;	3,78	(4H, br.s	); 3,60	až	3,58	(IH, m); 3,42 až 3,35
(2H,	m) ;	3,13	(4H, br.s	); 3,02	(IH	, t)	; 2,82 až 2,66 (3H,
m) ;	2,09	až 1,	95 (2H, m	); 1,95	až	1,82	(IH, m); 1,76 až 1,62
(IH,	m) ;	1,28	(3H, d).

104 • · · • · ·· · ···· ··· ··· • · · · · · · ····· ·· · · · · ··

Příklad 44

Sůl kyseliny oxalové a (3R,4S)-4-[6-(3-methylaminopropyl)naftalen-2-yloxy]-l-pyrid-3-ylpentan-3-olu

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 43 z 0,12 g (lS,2R)-3-[6- (2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-N-methylpropionamidu (příklad 85c)) a 10 ml l,0M roztoku diboranu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po zpracování se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se zpracuje s kyselinou oxalovou v etheru, aby se dosalo 0,017 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hygroskopické pevné látky.

MS (APCI) 379 (M + H)⁺.

NMR (DMSO) 8,67 (1H, br.s); 8,44 (1H, d); 8,38 (1H, dd) ;

7,73 (2H, dd); 7,63 (2H, m); 7,33 až 7,26 (3H, m); 7,12 (1H, dd); 4,43 až 4,40 (1H, m); 3,62 až 3,57 (1H, m); 2,95 až 2,60 (6H, m); 2,54 (3H, s); 2,00 až 1,85 (3H, m); 1,72 až 1,63 (1H, m) ; 1,28 (3H, d) .

Příklad 45 (1S , 2R) -4 ' - (2-Hydroxy-l-izopropyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bifenyl-3-karbonitril

CN

OH • · • · · « • · • ·

105

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b), z 0,40 g kyseliny 3-kyanbenzenborité, 0,90 g (3S,4R)-3-(4bromfenyloxy)-2-methyl-6-(3-pyridyl)hexan-4-olu (příklad 61d)), 2,72 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,160 g tetrakis ftrifenylfosfin)palladia(0) ve 4 ml ethanolu.

Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok vlije do vody a extrahuje se ethylacetatem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší na síranu horečnatém a přefiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,54 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako gumy.

MS (APCI) 387 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,35 (2H, s); 8,07 (1H, s	); 7,95 (	1H, d);	7,75
(1H, d); 7,69 až 7,5 (4H, m); 7,25 (1H,	t); 7,1	(2H, d)	; 5,0
(1H, d); 4,2 až 4,12 (1H, m); 3,7 až 3,	6 (1H, m)	l ; 2,85	až
2,72 (1H, m); 2,7 až 2,65 (1H, m); 2,2	až 2,05	(1H, m);	1,85
až 1,55 (2H, m); 0,9 (6H, dd).

Příklad 46 (3R,4S)-l-Pyrid-3-yl-4-[4'-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)bifenyl-4-yloxy)pentan-3-ol

OH • · · · « 9

106 • * · · · · · w · · · * * · · ·· · ···· ··* ··· • · · · · · · ·«··· ·· ·» ·· · *

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,190 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) benzenborité (příklad 33), 0,27 g 1-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]pyrrolidinu, 0,75 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis (trifenylfosfin)palladia(0) ve 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, vlije do ethanolu a opět se dvakrát odpaří. Odparek se rozetře s acetonem a poté přefiltruje skrze silikagel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu a přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získal olej, který se nechá krystalovat ve vysokém vakuu po dobu 24 hodin. Rozetřením s diethyletherem se izoluje sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pěna v množství 0,194 g.

MS (APCI) 447,2 (Μ + H)⁺.

³η	NMR	(CDC1₃) 8,51 (IH,	d) ; 8,4 6	(IH, dd) ;	7,55 (IH,	dt) ;
7,	46 (	4H, d); 7,22 (IH,	dd); 6,98	(2H, d);	6,92 (2H,	d) ;
4,	37 (	IH, dt); 4,15 (2H,	t); 3,38	až 3,85 (	IH, m) ; 2,	,83 (3H,
t)	; 2,	78 až 2,67 (IH, m)	; 2,73 až	2,63 (4H,	m) ; 2,2	(IH,
br	); i	,89 až 1,80 (6H, m	1) ; 1,30 (3H, d) .

Příklad 47 (1S,2R)-4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-4-(2morf alin.-4-yl-ethoxy) bif enyl-3-karbonitril

OH fe · fefe · ·

107 • · » * · • · fefe · «··· · * *> · · · • · · · · · · fe···· » fe ·· fe· · ·

a) 5-Brom-2-(2-morfolin-4-yl-ethylamino)benzonitril

1,0 g 5-brom-2-fluorbenzonitrilu a 0,65 g 4-(2-aminoethyl)morfolinu se společně míchá v 5 ml acetonitrilu při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin, ochladí se a vlije do roztoku vodného hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se do ethylacetatu, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu při eluování 2,5% methanolem v dichlormethanu obsahujícím 1 % triethylaminu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako olej v množství 0,77 g.

MS (APCI) 310 ,312 (M + H)⁺.

b) (1S,2R)-4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-4- (2morfolin-4-yl-ethoxy)bifeny1-3-karbonůtrii

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,190 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,31 g 5-brom-2-(2-morfolin4-yl-ethylamino)benzonitrilu (příklad 47a)), 0,75 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) ve 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku vyjme do ethanolu a odpaří se ještě dvakrát. Odparek se rozetře s acetonem a pak se přefiltruje přes silikagel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získal olej, který krystaluje ve vysokém vakuu po dobu 24 hodin. Rozetření s diethyletherem vede k izolaci sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny, v množství 0,19 g.

» · · · · ·

108 • · · · ♦ · ···· • · ·· · ···· ··· · · · · » · · · · »···· ·· <· ·· «·

MS (APCI) 487,2 (M + H)⁺.

NMR (CDC1₃) 8,50 (IH, d) ; 8,45 (IH, dd) ; 7,60 až 7,54 (3H, m); 7,40 (2H, dd); 7,24 až 7,22 (IH, dd); 6,93 (2H, dd); 6,70 (IH, d); 5,40 (IH, t); 4,38 až 4,35 (IH, m); 3,87 až 3,83 (IH, m); 3,76 (4H, dd); 3,27 (2H, q); 2,95 až 2,90 (IH, m) ; 2,80 až 2,75 (IH, rn) ; 2,70 (2H, t) ; 2,54 až 2,49 (4H, m); 2,20 (IH, d); 1,89 až 1,80 (2H, m); 1,30 (3H, d).

Příklad 48 (3R, 4S) -4- (3 ' -Methansulfonylbifenyl-4-yloxy) -l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

OH

a) l-Brom-3-methansulfonylbenzen

3-Bromthioanizol se rozpustí ve 20 ml methanolu a ochladí se v lázni s ledem a vodou na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok 9,22 g látky Oxone® ve 30 ml vody a výsledná zkalená suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí vodou a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené frakce dichlormethanu se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku, aby se dostalo 1,02 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 63 až 64 °C.

109

Β · · Β ··· · · ·

GC/MS 236/238 (Μ)⁺.

²Η NMR (CDC1₃) 8,10 (1Η, s); 7,89 (1H, dd) ; 7,80 (1H, dd) ; 7,47 (4H, t); 3,08 (3H, s).

b) (2S,3R)-2-[4-(3^z-Methylsulfonyl)bifenyloxy]-5-(pyrid-3yl)pentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,2 g kyseliny (1S,2R) -4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) -1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 11), 0,23 g l-brom-3-methansulfonylbenzenu (příklad 48a)), 2 ml ethanolu, 5 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis (trifenylfosfin)palladia(0) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml methanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 412 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDCI3) 8,52 (1H, br.s); 8,47	(1H, br.s); 8,11	(1H,
t) ; 7,89 až 7,80 (2H, m) ; 7,63 (1H,	m) ; 7,59 až 7,52	(3H,
m) ; 7,26 až 7,21 (1H, m) ; 6,98 (2H,	dd); 4,43 až 4,39	(1H,
m) ; 3,92 až 3,83 (1H, m) ; 3,09 (3H,	s); 2,96 (1H, m);	2,77
až 2,70 (1H, m) ; 2,25 (1H, br.s); 1,	90 až 1,82 (2H, m); 1,

(3H, d) .

• ·

110

Přiklad 49

Amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-karboxylové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,20 g 3-brom-2benzamidu, 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Po zpracování se odparek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka v množství 0,107 g.

Teplota tání 74 až 76 °C.

MS (APCI) 377 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO)	8,45	(ÍH,	s) ;	8,40 (1H,	d) ;	8,11	(2H,	s) ;	7,80
(ÍH, d); 7,75	(ÍH,	d) ;	7, 64	(3H, d)	7,50	(ÍH,	t) ;	7,42	(ÍH,
s); 7,30 (ÍH,	t); 7	,02	(2H,	d) ; 5,31	(ÍH,	d) ;	5,02	(ÍH,	t) ;
3,57 (ÍH, bs)	; 2,85	až	2,79	(ÍH, m) ;	2,70	až 2	,62	(1H,	m) ;

1,89 až 1,85 (ÍH, m); 1,70 až 1,65 (ÍH, m); 1,25 (3H, d).

111

Příklad 50 (1S,2R) -2-[4'- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bifenyl-3-yloxy]acetamid

a) 2-(3-Bromfenoxy)acetamid

Směs 5,6 g 2-chloracetamidu, 10 g 3-bromfenolu, 8,3 g uhličitanu draselného a 1 g jodidu draselného v acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Výsledná směs se přefiltruje a pevné látky se promyjí ethylacetátem a potom vodou. Vysušené pevné látky se rekrystalují z vroucí směsi ethanolu a vody v poměru 8:2, aby se získalo 13,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 96 až 98 °C.

MS(APCI) 228 (Μ + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 7,55 (1H, br.s); 7,4 (1H, br.s); 7,25 (1H, t) ; 7,13 až 7,18 (2H, m) ; 6,96 (1H, dd); 4,45 (2H, s).

b) Acetamid kyseliny (2S,3R)-3-{4-[3-hydroxy-5-(3-pyridyl)pentan-2-yloxy]-fenyl}fenyloctové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z

0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,230 g 2-(3-brom112 • · · · · · · · · ··· ··· • · · · · · · •·· tt ·· ·· ·· ·· fenoxy)acetamidu, 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, vyjme do ethanolu a opět se dvakrát odpaří. Odparek se rozetře s acetonem a potom přefiltruje přes silikagel.

Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a čisti se HPLC s normální fázi při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získala bezbarvá pevná látka, která rekrystaluje z vroucí směsi ethylacetátu a izohexanu v poměru 1:1, aby se dostalo 0,138 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání	120 až	122	°C.
MS (APCI) 407	(M +	H)⁺.
^ΧΗ NMR (DMSO)	8,15	(1H,	s) ;	8,46 (1H, d); 7,56	(1H,	d) ; 7,4 9
(2H, d); 7,37	(1H,	t) ;	7,3	až 7,19 (2H, m); 7,	1 (1H	t s ) f
6,95 (2H, d) ;	6, 86	(1H,	dd)	; 6,58 (1H, br.s) ;	5,69	(1H,

br.s); 4,56 (2H, s) ; 4,45 až 4,35 (1H, m) ; 3,9 až 3,85 (1H, m) ; 3,0 až 2,9 (1H, m); 2,8 až 2,7 (1H, m); 2,26 (1H, br.s); 1,9 až 1,8 (2H, m); 1,31 (3H, d).

Příklad 51 (2S, 3R)-l-Pyrid-3-yl-4-(2'-trifluormethoxybifenyl-4yloxy)pentan-3-ol

OH • ·

113 • ·« · · ·· · ·· · ···· · · · ··· • · · · · ·· · · ·· «·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,26 g 2-brom(trifluormethyloxy)benzenu, 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakisftrifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá v uzavřené nádobě na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, vyjme do acetonu a přefiltruje se přes malou zátku z oxidu křemičitého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu a přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlor-methanu, aby se získal olej, v množství 0,145 g.

MS (APCI) 418 (M + H)⁺.

^TH NMR (CDC1₃) 8,52 (1H, d); 8,46 (1H, dd); 7,56 (1H, dd) ; 7,43 až 7,30 (6H, m); 7,25 až 7,20 (1H, m); 6,93 (2H, d); 4,45 až 4,35 (1H, m); 3,93 až 3,85 (1H, m); 3,0 až 2,9 (1H, m); 2,8 až 2,7 (1H, m); 2,20 (1H, br.s); 1,95 až 1,8 (2H, m) ; 1,32 (3H, d) .

Přiklad 52 (1S,2R)-4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-6methoxybifenyl-3-karbonitril

OMe

114 ····· ·· «· * · · ·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,20 g 3-brom-4-methoxybenzonitrilu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml toluenu a ve 2 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 389/390 (M + H)⁺.

³Η NMR (CDC1₃) 8,52 (IH, s); 8,46 (IH, d); 7,60 (IH, d);

7,56 (2H, m); 7,40 (2H, d); 7,23 (IH, dd); 7,00 (IH, d);

6,93 (2H, d); 4,39 (IH, m); 3,87 (4H, m); 2,95 (IH, m); 2,74 (IH, m); 2,29 (IH, br.s); 1,86 (2H, m); 1,32 (3H, d).

Přiklad 53 (3R, 4S) -4- (4 ' -Chlor-2' -methoxy-5' -nxethylbifenyl-4-yloxy) -1pyrid-3-ylpentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,15 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,12 g 5-brom-2-chlor-4 • ·

115 • · · · methoxytoluenu, 0,57 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,014 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,13 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 412	(M +	H)⁺.
⁴Η NM	[R (CDC1₃)	8,51	(IH, d);	8,45	(IH, dd)	; 7,57 a	ž 7,5‘	4
(IH,	m) ; 7,46	(2H,	d); 7,24	až 7,	21 (IH,	m); 7,12	(IH,	s) ;
6, 95	(IH, s);	6, 90	(2H, d) ;	4,38	až 4,36	(IH, m);	3,87	až
3,85	(IH, m) ;	3,78	(3H, s);	2,98	až 2,91	(IH, m);	2,77	až
2,69	(IH, m) ;	2,33	(3H, s) ;	2,19	(IH, d);	1,87 až	1,81	(2H,

m) ; 1,31 (3H, d) .

Příklad 54

Methylamid kyseliny (1S ,2R) -4' - (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid3-ylbutoxy)bifenyl-3-karboxylové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,214 g 3-brom-N-methylbenzamidu (J. Org. Chem., 28, 3147 až 3149 (1963)), 0,25 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se roztok

1 ř · · ·· · ··«··*·*

11θ ·· · · · ····« · · · * *· · odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s acetonem a potom přefiltruje přes silikagel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlor-methanu, přefiltruje se a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování O až 10% ethanolem v dichlormethanu. Produkt se dále čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za eluování ethylacetátem, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka, v množství 0,12 g.

Tepl	ota tání	54 až	55 °C.
MS (.	APCI) 391	(M +	H)⁺.
^ΧΗ NMR (CDC1₃)	8,50	(IH, d)	; 8,4	5 (IH, dd)	; 7,	96	až 7,95
(IH,	m); 7,65	(2H,	dd); 7,	57 až	7,51 (3H,	m) ;	7,	46 (IH, t);
7,24	až 7,21	(IH, m) ; 6, 95	(2H,	dd) ; 6,26	(IH	, b	s); 4,40 až
4,38	(IH, m) ;	3,88	až 3,85	(IH,	m) ; 3,05	(3H,	d)	; 2,95 až
2,92	(IH, m) ;	2,78	až 2,72	(IH,	m) ; 2,32	(IH,	d)	; 1,89 až
1,83	(2H, m);	1,32	(3H, d)

Přiklad 55

Kyselina (1S,2R)-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)-bifenyl-4-yl]octová

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,6 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,624 g kyseliny 4-brom117 • · ···· ···· • · ·· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ····« ·· ·· ·· · · fenyloctové, 2,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,5 g tatrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 15 ml ethanolu.

Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin.

Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda a směs se potom promyje diethyl-etherem. Vodná vrstva se okyselí 2M kyselinou chlorovodíko-vou a promyje diethyletherem. Vodná vrstva se neutralizuje na pH 7,11 a pevná složka se odfiltruje za promývání diethyletherem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka v množství 0,431 g.

Teplota tání 196 až 197 °C.

MS (APCI) 392 (M + H)⁺.

	[R	(DMSO)	8,45 (IH	, d) ;	8,40	(IH, d); 7,	63	(1	H, dt);
7,55	až	7,52	(4H, m) ;	7,31	až 7,	28	(3H, m);	6,	99	(2H, dd)
5,0	(IH	, bs) ;	4,33 až	4,30	(IH,	m) ;	3,58 až	3,	37	(3H, m) ;
2,80	až	2,77	(IH, m);	2, 67	až 2,	63	(IH, m);	1,	88	až 1,85
(IH,	m)	; 1,66	až 1,62	(IH,	m) ; 1	,24	(3H, d).

Příklad 56 (1S,2R) -N- [4 ' - (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -5trifluormethylbifenyl-2-yl]acetamid

OH

O

• · • ·

118 ··· * ··· ··· • · · • · · · « ·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,15 g kyseliny (1S, 2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) benzenborité (příklad 33), 0,28 g 2-brom-4-(trifluormethyl )acetanilidu, 0,57 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,014 g tetrakis (trifenyífosfin)palladia(0) v 5 ml ethanolu se zahříváním na teplotu zpětného toku dobu 2 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu, aby se získalo 0,16 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 44 až 47 °C.

MS (APCI) 459 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,47 (IH, d) ; 8,44 (IH, dd) ; 7,60 až 7,56

(2H,	m); 7,45	až	7,41	(2H,	m) ; 7,29	až 7,21 (3H,	m) ; 6,	99
(2H,	d); 4,40	až	4,39	(IH,	m) ; 3,90	až 3,86 (IH,	m) ; 2,	98 až
2,81	(IH, m);	2,	78 až	2,71	(IH, m) ;	2,64 (IH, br	. s) ; 2,	06
(3H,	s); 1,89	až	1,87	(3H,	m); 1,35	(3H, d).

Příklad 57 (1S , 2R) -2- [4' - (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bifenyl-2-yl]-N-methylácetamid

a) 2-(2-Bromfenyl)-N-methylacetamid

119 « · • · • · • · • · · · · · · • · ·· · ···· ··· ···

K roztoku 2,15 g kyseliny 2-bromfenyloctové ve 100 ml dichlormethanu se přidá 6 ml 2M roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu, 1,32 g 4-dimethylaminopyridinu a 2,055 g hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Směs se nechá míchat po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a poté se organický podíl promyje 2M vodným roztokem chlorovodíku, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří, aby se dostalo 2,04 g pevné látky.

MS (APCI) 288/230 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 7,60 (IH, d) ; 7,33 (2H, m) ; 7,17 (IH, t);

5,40 (IH, s); 3,72 (2H, s); 2,79 (3H, d).

b) (2S,3R)-5-(3-Pyridyl)-2-[4-(2-(2-N-methylethanamid)fenyl)fenoxy]pentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,228 g 2-(2-bromfenyl)N-methylacetamid, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakís(trifenylfosfin)palladia(0) rozpuštěného ve 3 ml ethanolu a vše se zahřívá se na teplotu 90 °C dobu 90 minut. Po ochlazení se roztok odpaří a ještě dvakrát se azeotropuje s ethanolem. Zbytek se rozetře s acetonem a přefiltruje přes silikagel. Filtrát se odpaří, rozpustí v dichlormethanu a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,055 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 85 až 86 °C.

120

MS (APCI) 405 (M + H)⁺.

^XH	NMR	(CDC1₃)	8,45 (2H,	d) ;	7,58	(1H,	d) ;	7,34 až 7,15	(7H,
m)	; 6,	92 (2H,	d); 5,37	(1H,	s) ; 4	, 35	(1H,	t); 3,84 (1H,	t) ;
3,	54 (	2H, s);	2,93 (1H,	m) ;	2,76	(4H,	m) ;	1,87 (3H, m);	1,33

(3H, d) .

Příklad 58 (1S,2R) -N- [4 ' - (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -2methylbifenyl-4-yl]acetamid

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,288 g 4-brom-3-methylacetanilidu, 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Po zpracování se roztok čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, a potom HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování 25 až 100% acetonitrilem v 0,1 hmot./objem vodném roztoku octanu amonného, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej v množství 0,041 g.

MS (APCI) 405 (M + H)⁺.

ιοί · · ········♦···

Α X ··· · ····« · · ·· · * ·· ⁴Η NMR (DMSO) 9,9 (1Η, s); 8,45 (1H, br.s); 8,39 (1H, br.s); 7,64 (1H, d); 7,46 až 7,43 (2H, m) ; 7,32 až 7,29 (1H, t) ; 7,19 (2H, d); 7,08 (1H, d); 6,94 (2H, d); 5,01 (1H, d); 4,30 (1H, t); 3,60 až 3,52 (1H, m) ; 2,85 až 2,79 (1H, m) ; 2,71 až 2,63 (1H, m); 2,20 (3H, s) ; 2,05 (3H, s); 1,89 až 1,85 (1H, m) ; 1,71 až 1,66 (1H, m) ; 1,24 (3H, d) .

Příklad 59 (1S , 2R) -N- [4 ' - (2-Hydxoxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bifenyl-3-yl]methansulfonamid

a) 3-Brommethansulfonanilid

0,6 ml triethylaminu se přidá k 0,5 ml míchaného roztoku 3-bromanilinu v 10 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, a poté se po kapkách přidá 0,36 ml methansulfonylchloridu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidá se voda a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování dichlormethanem, poté methanolem, aby se dostalo 0,662 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 109 °C.

• · · * • · · · • ·

122 • ·· * · ·· · • · · · · · ··· ··· • · · · · • · ·· ·· · · ^XH NMR (DMSO) 9,99 (1H, br.s); (2H, m); 7,24 až 7,15 (1H, m);

7,37 (1H, s); 7,31 až 7,26

3,04 (3H, s).

b) (IS,2R)-N-[4'-(2-Hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-yl]methansulfonamid

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (IS,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,250 g 3-brommethansulfonanilidu, 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu a vše se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Po zpracování se roztok čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu a potom HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování 25 až 100% acetonitrilem v 0,1 hmot./objem vodném roztoku octanu amonného, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej v množství 0,060 g.

MS (APCI) 427 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 9,82 (1H, br.s); 8,45 (1H, s); 8,40 (1H, d) ; 7,64 (1H, d); 7,50 (2H, d); 7,41 až 7,31 (4H, m); 7,14 (1H, d) ; 7,01 (2H, d); 5,01 (1H, d); 4,37 až 4,31 (1H, m); 3,61 až 3,52 (1H, m); 3,02 (3H, s); 2,87 až 2,78 (1H, m); 2,70 až 2,62 (1H, m); 1,91 až 1,82 (1H, m); 1,71 až 1,62 (1H, m) ; 1,24 (3H, d).

Příklad 60

Amid kyseliny (IS,2R)-4'-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-sulfonové ·> ·

123

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,30 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,26 g 4-bromfenylsulfonamidu, 6 ml ethanolu 1,0 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a vše se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 6 hodin. Po zpracování se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí methanolu a ethylacetatu v poměru 5:95, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka v množství 0,04 g.

Teplota tání 222 až 223 °C.

MS (APCI) 413/414 (M + H)⁺.

^XH NMR (1	DMSO)	8,44	(IH, s); 8,39 (IH, d) ;	7,81	(4H,	q	) ; 7,64
(2H, d) ;	7,36	(2H,	br.s); 7,30 (IH, dd) ;	7,04	(2H,	d)	; 5,01
(IH, d);	4,36	(IH,	m); 3,55 (IH, m); 2,82	(IH,	m) ;	2,	65 (IH,
m) ; 1,8 8	(IH,	m) ;	1,66 (IH, m); 1,24 (3H,	d) .

Přiklad 61

Amid kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-izopropyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

OH • 9 * · ···· · · · · ·· • · · ···· · · · · · · ·······«

124 · · ·· · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ····· ·· · · ·· · ·

a) Methylester kyseliny (2S)-2-(4-bromfenoxy)-3-methylmáselné

17,5 ml diethylazodikarboxylatu v 60 ml suchého toluenu se po kapkách v průběhu 30 minut přidá k chlazenému, míchanému roztoku 34 g trifenylfosfinu, 17 g methyl-(R)-2hydroxy-3-methylbutanoatu (J. Am. Chem. Soc., 112 (21), 7659 (1990)) a 24 g 4-bromfenolu ve 180 ml suchého toluenu. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté se odpaří za sníženého tlaku na přibližně polovinu výchozího objemu. Přidá se směs 700 ml izohexanu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Roztok se přefiltruje, aby se odstranil trifenylfosfinoxid a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a dichlormethanu v poměru 1:4 a poté 2:3, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako olej, v množství 28 g.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 7,36 (2H, d) ; 6,76 (2H, d) ; 4,33 (1H, d) ;

3,74 (3H, s); 2,35 až 2,2 (1H, m); 1,06 (6H, t).

b) (2S)-2-(4-Bromfenoxy)-3-methyl-l-butanol

11,8 g tetrahydroboritanu sodného jako pevné látky se za chlazení přidá ve třech dílech v průběhu 3 dnů k promíchávanému roztoku 27,7 g methylesteru kyseliny (2S)-2-(4bromfenoxy)-3-methylmáselné ve 400 ml ethanolu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi 400 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a ether. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí dichlormethanu a izohexanu

125 • · · r fl v poměru 1:1, aby se dostalo 13,7 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

⁷Η NMR (CDC1₃) 7,37 (2H, d); 6,86 (2H, d); 4,15 až 4,05 (1H, m) ; 3,85 až 3,75 (2H, m) ; 2,15 až 2,0 (1H, m); 0,99 (3H, d) ; 0, 96 (3H, d) .

c) (3RS, 4S)-4-(4-Bromfenoxy)-5-(methyl)-1-(pyrid-3-yl)-hexl-in-3-ol

6,0 ml oxalylchloridu se po kapkách přidá k roztoku 7,5 ml dimethylsulfoxidu ve 300 ml suchého dichlormethanu při teplotě -70 °C. Výsledný roztok se míchá po dobu 15 minut a poté se při teplotě -70 °C po kapkách přidá roztok 13 g (2S)-2-(4-bromfenoxy)-3-methyl-l-butanolu v 100 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchá dalších 15 minut a potom se přidá 45 ml triethylaminu. Směs se za stálého míchání nechá ohřát na teplotu 10 °C. Potom se směs naředí 600 ml izohexanu, míchá po dobu 10 minut, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 500 ml izohexanu a 50 ml etheru, poté opět přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a při teplotě -78 °C se přidá k roztoku 1lithio-2-pyrid-3-ylacetylenu [připraví se přidáním 30 ml 2,5M n-butyllithia v hexanech k roztoku 8,0 g pyrid-3ylacetylenu (J. Amer. Chem. Soc., 57, 1284 (1935)) ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C, za míchání, v průběhu 15 minut] . Směs se během 30 minut nechá ohřát na teplotu místnosti a vlije se do 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vrstvy se odděl! a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek v množství 20 g se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethylacetátu • · • · · · « · » · « ·

126 v poměru 4:1, aby se dostalo 15,9 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje a jako směsi diastereomerů v poměru

4:1.

MS (APCI) 360,362 (Μ + H)⁺

d) (3RS,4 S)-4-(4-Bromfenoxy)-5-(methyl)-l-pyrid-3-ylhexanol

13,6 g (3RS,4S)-4-(4-bromfenoxy)-5-(methyl) -1-pyrid3-ylhex-l-in-3-olu se rozpustí v 350 ml ethylacetátu a hydrogenuje se při tlaku 2,94 kPa po dobu 6 dnů za použití 2,1 g 10% rhodia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.

V průběhu tohoto časového období se katalyzátor a rozpouštědlo celkem pětkrát vymění. Směs se přefiltruje přes Celíte® a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostala a. Směs se čistí HPLC za eluování směsí dichlormethanu a 2-propanolu v poměru 97:3, aby se dostalo 6,0 g směsné frakce obsahující redukovaný a neredukovaný, čistý (3S,4S)-4-(4-bromfenoxy)-5-(methyl)-l-pyrid-3ylhexanol v množství 1,73 g a čistý (3R,4S)-4-(4-bromfenoxy)-5-(methyl)-l-pyrid-3-ylhexanol v množství 2,73 g.

(3S,4S)-4-(4-Bromfenoxy)-5-(methyl)-l-pyrid-3-ylhexanol ³H NMR (CDC1₃) 8,46 až 8,43 (2H, m) ; 7,48 (IH, dt) ; 7,35 (2H, d); 7,20 (IH, dd); 6,84 (2H, d); 3,93 (IH, dd); 3,85 až

3,75 (IH, m); 2,95 až 2,83 (IH, m); 2,78 až 2,65 (IH, m); 2,15 až 2,05 (2H, m) ; 1,9 až 1,65 (2H, m) ; 0,95 (3H, d) ;

0,92 (3H, d).

(3R, 4S)-4-(4-Bromfenoxy)-5-(methyl)-l-pyrid-3-ylhexanol ^TH NMR (CDC1₃) 8,48 až 8,43 (2H, m) ; 7,50 (IH, dt) ; 7,35 (2H, d); 7,21 (IH, dd); 6,86 (2H, d); 4,06 (IH, dd); 3,9 až • · · · • ·

177 · · ·· ····· ······ * ' « « ·· · ς * ····· · · ·· · · · »

3,75 (1H, m); 2,95 až 2,85 (1H, m); 2,75 až 2,63 (1H, m); 2,1 až 1,95 (2H, m); 1,95 až 1,75 (2H, m) ; 1,71 (1H, d); 0,97 (3H, d) ; 0,89 (3H, d) .

e) 3-[4-(4-Bromfenoxy)-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-5methylhexyl]pyridin

0,46 g pevného terč.-butyldimethylsilylchloridu se přidá k roztoku 0,93 g (3R,4S)-4-(4-bromfenoxy)-5-methyl-lpyrid-3-ylhexanolu a 0,26 g imidazolu ve 12 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Přidá se 100 ml vody a 100 ml etheru. Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatograf! na silikagelu za eluování dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, aby se dostalo 0,70 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

^XH NMR (CDC1₃) 8,43 až 8,40 (1H, m); 8,33 (1H, dd); 7,34 (2H, d); 7,32 až 7,28 (1H, m); 7,16 (1H, dd); 6,86 (2H, d);

4,03 (1H, t); 4,0 až 3,9 (1H, m); 2,7 až 2,55 (2H, m); 2,15 až 2,05 (1H, m); 1,95 až 1,75 (2H, m); 1,01 (3H, d), 0,99 (3H, d); 0,89 (9H, s); 0,08 (3H, s); 0,09 (3H, s).

f) Amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-izopropyl-4-pyrid3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

1,7 ml 1,7M roztoku terč.-butyllithia v pentanu se v průběhu 5 minut po kapkách přidá k roztoku 0,7 g 3-[4-(4bromfenoxy)-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-5-methylhexyl]pyridinu (příklad 61e)) a 0,75 ml triizopropylboratu ve 20 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C. Roztok se míchá po dobu 30 minut a potom se přidá 0,5 ml terč.• · • · butyllithia. Roztok se míchá po dobu dalších 30 minut a potom se přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, což je následováno přidáním 50 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatograf! na silikagelu za eluování etherem, aby se dostalo 0,29 g výchozí látky, a potom se promývá ethylacetátem a methanolem v poměru 4:1, aby se dostala kyselina (1S,2R)-4'-[2-(terč.butyldimethylsilanyloxy)-l-izopropyl-4-pyrid-3-ylbutoxy] benzenborité. Ta se rozpustí v 5 ml toluenu a 3,5 ml ethanolu a přidá se 0,37 g brombenzensulfonamidu, 2 ml 2M vodného uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosf in)palladium(0). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin a potom se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá 10 ml methanolu a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se směs odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá 50 ml vody a neutralizuje se přidáním pevného uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. 0,60 g odparku se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování dichlormethanem, potom etherem a potom ethylacetátem, aby se získalo 0,34 g oleje. Ten se dále čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 19:1. Tato látka se dále dvakrát čistí HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování 25 až 100% acetonitrilem v 0,1 hmot./objem vodném roztoku octanu amonného. Látka získaná tímto čištěním se rozetře s izohexanem, aby se dostalo 0,20 g pevné látky.

MS (APCI) 441 (M + H)⁺.

• · · · ·

• · (IH,

3,55 < · · f · · · ·«·· • » ···· · · ♦ ·

19Q · · ·· e ···· ··· ila · * # · · · «···· ·« ·· »· ^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,37 (2H, s); 8,04 (IH, t); 7,83 (IH, d)

7,73 (IH, d) ; 7,65 až 7,5 (4H, m) ; 7,37 (2H, s) ; 7,26 dd) ; 7,12 (2H, d); 5,02 (IH, d); 4,17 (IH, dd); 3,7 až (IH, m); 2,85 až 2,7 (IH, m); 2,7 až 2,55 (IH, m) ; 2,25 až 2,05 (IH, m) ; 1,9 až 1,7 (IH, m) ; 1,7 až 1,5 (IH, m) , 0,95 (3H, d); 0,89 (3H, d).

Příklad 62 (1S,2R) - [4'- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -bifenyl4-y1]močovina

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,15 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,16 g 4-bromfenylmočoviny, 0,25 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu.

Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin.

Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s acetonem a přefiltruje přes silikagel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za eluování 10% methanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka v množství 0,046 g.

Teplota tání 181 až 182 °C.

• · • ·

130

MS (APCI	) 392	(Μ + H) .
^XH NMR (1	DMSO)	8,53 (1H, s);
(1H, d);	7,49	až 7,42 (6H,
(2H, d) ;	5,48	(2H, s); 5,0
3,55 až	3,53	(1H, m); 2,86
(1H, m);	1,67	až 1,57 (1H,
Příklad	63

8,44 (1H, s); 8,38 (1H, d); 7,63

m) ; 7,31	až 7	,27	(1H, m); 6,95
(1H, s);	4,31	až	4,27 (1H, m);
až 2,59	(2H,	m) ;	1,90 až 1,80
m); 1,23	(3H,	d) .

(2-Pyrrolidin-l-ylethyl)amid kyseliny (lS,2R)-4'-(2-hydroxy1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-2-methylbifenyl-4-karboxylové

a) 4-Brom-3-methyl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzamid

2,68 g hydrochloridu l-ethyl-3-(3'-dimethyl-aminopropyl)karboimidu se přidá do roztoku 3,0 g kyseliny 4-brom3-methylbenzoové, 1,78 ml 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu a 1,89 g hydrátu l-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml suchého N,Ndimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetatu a promyje vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí dichlormethanu a methanolu s poměrem 9:1, • · ·

131 aby se dostalo 3,55 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 313/315 (Μ + H) .

^XH NMR (CDC1₃)	8,51	(1H, br.s); 7,73	(1H,	dd); 7,44 (1H, d);
7,30 až 7,22	(1H, m)	; 3,86 (2H, q);	3,29	(2H, t); 3,27 až
3,23 (4H, m);	2,30 i	(3H, s); 2,05 až	1,98	(4H, m).

b) (2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl)amid kyseliny (lS,2R)-4'-(2hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-2-methylbifenyl-4karboxylové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,15 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,31 g 4-brom-3-methylN-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzamidu (příklad 63a)), 0,57 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,012 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) v 5 ml ethanolu a vše se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka v množství 0,14 g.

MS (APCI) 488 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,82 (1H, br.t); 8,51 (1H, d); 8,45 (1H, dd); 8,0 (1H, s); 7,92 (1H, d); 7,56 (1H, d); 7,27 (1H, s); 7,25 až 7,22 (1H, m); 7,21 (2H, d); 6,92 (2H, d); 4,42 až 4,39 (1H, m); 3,93 (2H, q); 3,91 až 3,87 (1H, m); 3,60 (4H, m);

3,41 (2H, t); 3,01 až 2,93 (1H, m); 2,78 až 2,70 (1H, m);

2,50 (1H, br.s); 2,27 (3H, s); 2,16 (4H, br.s); 1,91 až 1,8 (2H, m); 1,32 (3H, d).

132

Příklad 64 (2,2,2-Trifluorethyl) amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-lme thy1-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3-sulfonové

OH

CFa) Amid kyseliny (N-2,2,2-trifluorethyl)-3-brombenzensulfonové

1,27 g brombenzensulfonylchloridu se za míchání přidá k roztoku 0,8 g hydrochloridu 2,2,2-trifluorethylaminu a 1,7 ml triethylaminu ve 30 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti.

Reakční směs se odpaří a odparek se rozdělí mezi 20 mi etheru a 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs' se oddělí, vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rekrystalizuje z hexanu, aby se dostalo 0,60 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 98 až 99 °C.

MS (GC) 317,319 (M) ⁺ .

^XH NMR (CDC1₃) 8,02 (IH, t); 7,81 (IH, ddd); 7,74 (IH, ddd);

7,42 (IH, t); 4,95 (IH, t) ; 3,71 (2H, m) .

* ·

133 • ·

b) (2,2,2-Trifluorethyl)amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,15 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,25 g amidu kyseliny (N-2,2,2-trifluorethyl)-3-brombenzensulfonové (příklad 64a)), 0,57 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,014 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml ethanolu zahřívá ním na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka v množství 0,17 g.

Teplota tání 47 až 48 °C.

MS (APCI) 495 (M + H)⁺.

^XH	NMR (	CDC1₃)	' 8,46	(ÍH, d)	; 8,42 (ÍH, dd) ;	8,01	(ÍH,	s) ;
7,	78	až	7,70	(2H, m)	; 7,58	až 7,49 (2H, m);	7,45	(2H,	d) ;
7,	26	až	7,22	(ÍH, m)	; 6,93	(2H, d) ; 4,41 až	4,29	(ÍH,	m) ;
3,	86	až	3,80	(1H, m)	; 3,70	(2H, q) ; 2,97 až	2,91	(ÍH,	m) ;
2,	77	až	2, 67	(ÍH, m)	; 1,88	až 1,81 (2H, m);	1,30	(3H,	d) .

Přiklad 65 (1S,2R) -1- [4' - (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) bifenyl-4-yl] -3-methylmočovina

OH

134 • · ···« ··· ··· • · · · · • · ·· · · ··

a) N-(4-Bromfenyl)-N'-methylmočovina ml 2M roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu se přidají do roztoku 1,06 g fenylizokyanatu. Ihned se vytvoří sraženina produktu. Reakční směs se naředí 100 ml hexanu a poté se přefiltruje, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako pěna v množství 0,90 g.

MS (APCI) 229 (Μ - H).

^XH NMR (DMSO) 8,63 (IH, s); 7,37 (4H, s); 6,03 (IH, q); 2,62 (3H, d).

b) (lS,2R)-l-[4'~(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-3-methylmočovina

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,149 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,225 g N-(4-bromfenyl)N' -methylmočoviny, 1,0 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,028 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá v uzavřené nádobě na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí tetrahydrofuranu a hexanu v poměru 1:1. Zbytek se dále čistí chromatografií na silikagelu za eluování směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 9:1. Zbytek se potom dále čistí HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování 25 až 100% acetonitrilem v 0,1 hmot./objem roztoku octanu amonného. HPLC frakce se odpaří za sníženého tlaku, odpar.ek se rozpustí v ethanolu,

přefiltruje a odpaří za	135 sníženého	·· ···· ·· ·· ··	• * • • • · · • • ·
• · • · • · • · · · · tlaku,	• · · · · · · • · « ···· ··· ♦ · · · • · · · · · aby se dostala
sloučenina pojmenovaná	v nadpisu,	jako pevná látka
v množszví 0,050 g.
Teplota tání 139 až 141	°C.
MS (APCI) 406 (M + H)⁺.
^XH NMR (DMSO) 8,54 (IH,	s); 8,44 (	IH, s);	8,39 (IH, d);	7,63
(IH, d); 7,49 (2H, d);	7,45 (4H, s	); 7,30	(IH, t); 6,95	(2H,
d); 6,01 (IH, d); 4,98	(IH, d); 4,	29 (IH,	kvintet); 3,6	až
3,5 (IH, m); 2,85 až 2,	75 (IH, m) ;	2,7 až	2,6 (4H, m) ;	1,9
až 1,8 (IH, m); 1,7 až	1,6 (IH, m)	; 1,24	(3H, s) .

Příklad 66 (1S, 2R)-2-[4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-N-izopropylacetamid

H

0,07 g kyseliny (1S,2R)-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]octové (příklad 55), 0,012 g izopropylaminu, 0,038 g hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,027 g 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 2 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Dimethylformamid se odstraní vakuovou destilací a odparek se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém

136 eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostalo 0,061 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 103 až 104 °C.

MS (APCI) 433 (Μ + H) .

^ΤΗ NMR (CDC1₃)

8,51 (IH, d); 8,47 (IH, dd); 7,58 až 7,49

(5H,	m) ;	7,30	až 7,26	(2H, m);	7,25 až 7	,20 (IH	, m	l) ;	6,	95
(2H,	dd)	; 5,2	(IH, br.	s) ; 4,40	až 4,37 (	IH, m);	4,	12	až	4,05
(IH,	m) ;	3,89	až 3,85	(IH, m) ;	3,56 (2H,	s) ; 2,	96	až	2,	91
(IH,	m) ;	2,76	až 2,71	(IH, m) ;	2,13 (IH,	d); 1,	90	až	1,	81
(2H,	m) ;	1,30	(3H, d);	1,10 (6H	d) .

Příklad 67 (1S,2R)-N-Cyklopropyl-2-[4'-(2-hydroxy-1-methy1-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-acetamid

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 66. 0,07 g kyseliny (1S,2R)-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-yl]octové (příklad 55), 0,011 g cyklopropylaminu, 0,038 g hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,027 g 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 2 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Dimethylformamid se odstraní vakuovou destilací a destilát se rozpustí v dichlormethanu,

137 • · · · · · · · přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostalo 0,063 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 117 až 118 °C.

MS (APCI) 431 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,51 (1H, d) ; 8,47 (1H, dd) ; 7,55 až 7,48 (5H, m); 7,29 až 7,26 (1H, m); 7,25 až 7,20 (2H, m) ; 6,96 (2H, dd); 5,50 (1H, br.s); 4,41 až 4,37 (1H, m); 3,90 až 3,80 (1H, m) ; 3,57 (2H, s) ; 3,05 až 2,90 (1H, m); 2,80 až 2,65 (2H, m); 2,18 (1H, d); 1,90 až 1,80 (2H, m); 1,30 (3H, d); 0,75 až 0,70 (2H, m); 0,45 až 0,40 (2H, m).

Příklad 68 (1S,2R)-2-[4'-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-1-pyrrolidin-1-ylethanon

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 66. 0,07 g kyseliny (1S,2R)-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-yl]octové (příklad 55), 0,014 g pyrrolidinu, 0,038 g hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,027 g 1-hydroxybenzotriazol se rozpustí v 2 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Dimethylformamid se odstraní • · • · · · • · · · • ·

138 vakuovou destilací a odparek se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako sklovina v množství 0,068 g.

MS (APCI) 435 (Μ + H) .

^XH NMR (CDC1₃) 8,51 (IH, d); 8,46 (IH, dd); 7,55 (IH, dt);

, 50	až	7,47	(4H, m) ;	7,32	(2H, d);	7,24	až 7,22	(IH	, m)
,95	až	6, 92	(2H, m) ;	4,40	až 4,36	(IH,	m) ; 3,87	až	3,86
IH,	m) ;	3, 68	(2H, s);	3,53	až 3,44	(4H,	m) ; 3,0	až	2,90
IH,	m) ;	2,80	až 2,65	(IH,	m) ; 2,15	(IH,	d) ; 2,0	až	1,80
6H,	m) ;	1,30	(3H, d) .

Příklad 69

Amid kyseliny (1S, 2R) -2-methyl-4 ' - (2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-5-sulfonové

a) Amid kyseliny 3-brom-4-methylfenylsulfonové

Roztok 3,0 g 3-brom-4-methylanilinu v 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se ochladí na teplotu nižší než 5 °C. Po kapkách se přidá roztok 1,17 g dusitanu sodného ve 4 ml vody, zatímco vnitřní teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po té, co je přidávání úplné, se

139 • · · · · · ···· • · · · · · · · · ··· ··· • · · · · · · • · · · · ·· · · ·· · · přidá 2,0 g bezvodého chloridu horečnatého (pozor: reakce je exotermické). Při teplotě 0 °C se připraví nasycený roztok oxidu siřičitého ve 40 ml ledové kyseliny octové a přidá se 0,22 g chloridu měďnatého. K tomuto roztoku kyseliny octové se při teplotě místnosti přidá roztok diazoniové soli a směs se ohřeje na teplotu 30 °C. Po uplynutí 1 hodiny se směs vlije do nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Výsledný olej se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 50 ml hydroxidu amonného. Po uplynutí 2 hodin se směs naředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Surová látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí ethylacetatu a izohexanu v poměru 1:1, aby se dostalo 0,49 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

MS (APCI-ve) 249/251 (M - H)”.

^XH NMR (CDC1₃) 8,09 (1H, s); 7,76 (1H, d); 7,38 (1H, d);

4,85 (2H, br.s); 2,48 (3H, s).

b) Amid kyseliny (lS,2R)-2-methyl-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-5-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,15 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,25 g amidu kyseliny 3brom-4-methylfenylsulfonové (příklad 69a)), 3 ml ethanolu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlor• · ·*«<

140 ·· · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··♦ • · « · ·· ·· ·· ·· aby se dostalo 0,19 g sloučeniny pojmenované v methanu, nadpisu, jako pěny.

MS (APCI	) 427	(M + H) ⁺ .
^XH NMR (DMSO)	8,48 (1H,	s) ;
(1H, d);	7,57	(1H, d);	7,39
d) ; 6,93	(2H,	d) ; 5,00	(2H,
m) ; 2,95	(1H,	m) ; 2,75	(1H,

8,44 (1H, d); 7,78 (1H, s); 7,77 (1H, d); 7,25 (1H, d) ; 7,21 (2H, br.s); 4,40 (1H, m); 3,87 (1H, m); 2,33 (3H, s); 1,85 (2H, m);

1,33 (3H, d) .

Přiklad 70 (1S , 2R) -2,2,2-Trifluor-N- [4 ' - (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy) bifenyl-3-yl] -N-methylacetamid

a) N-(3-Bromfenyl)-2,2,2-trifluor-N-methylacetamid

N-(3-Bromfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (J. Chem. Soc., 4014 (1952)) ve 3 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k 0,16 g natriumhydridu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se po kapkách přidá 0,25 ml jodmethanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a • · * » • ·

141 • · · · • · · · · · • · ·· ···· • · · · · • · · · · · · · dichlormethanu v poměru 1:1, aby se dostalo 0,385 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

¹H NMR (CDC1₃) 7,57 (1H, d); 7,43 (1H, s) ; 7,32 (1H, t); 7,21 (1H, d); 3,35 (3H, s).

b) (1S,2R)-2,2,2-Trifluor-N-[4'-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid3-ylbutoxy)bifenyl-3-yl]-N-methylacetamid

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,282 g N-(3-bromfenyl)2,2,2-trifluor-N-methylacetamidu, 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu. Získaný produkt se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu a ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá 0,09 ml trifluoracetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, před tím, než se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 10 ml methanolu a 10 ml vody a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Produkt se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 0,148 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 459 (Μ + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,82 (1H, s); 8,65 (1H, d) ; 8,18 (1H, d) ;

7,74 (1H, t); 7,57 (1H, d); 7,52 až 7,45 (3H, m); 7,40 (1H,

s); 7,18 (1H, d) ; 6,97 (2H, d) ; 5,10 (1H, br.s); 4,42 až

4,36 (1H, m); 3,84 až 3,79 (1H, m); 3,40 (3H, s); 3,18 až

142 . . .: : ·..: . ·..: · ···. : ·..· ..· ..·

3,10 (IH, m); 3,02 až 2,94 (IH, m); 1,96 až 1,90 (2H, m); 1,31 (3H, d).

Přiklad 71 (1S,2R) -4' - (2-Hydxoxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl3,4-dikarbon.itril

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,197 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,421 g 4-jod-l,2dikyanbenzenu (Can. J. Chem., 63, 3057 (1985)), 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,054 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá v uzavřené nádobě při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem. Odparek se pak dále čistí chromatografií na silikagelu za eluování směsí dichlormethanu a 2-propanolu v poměru 19:1. Zbytek se dále čistí HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování 25 až 100% acetonitrilem v 0,1 hmot./objem, vodném roztoku octanu amonného. HPLC frakce se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s etherem, aby se dostalo 0,060 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 135,5 až 137 °C.

143 fefe fefefefe • · fefefe • · · β • · ♦ · fe fefe «4 • ·· · « ·t • fefe * · • fe fefe

MS (APCI) 384 (M + H)⁺.

^rH NMR (DMSO) 8,47 až 8,43 (2H, m) ; 8,38 (1H, dd) ; 8,25 až 8,12 (2H, m) ; 7,79 (2H, d); 7,63 (1H, dt); 7,30 (1H, dd) ; 7,06 (2H, d); 5,03 (1H, d); 4,41 (1H, kvintet); 3,63 až 3,5 (1H, m) ; 2,9 až 2,75 (1H, m); 2,75 až 2,6 (1H, m) ; 1,95 až 1,8 (1H, m) ; 1,75 až 1,55 (2H, m); 1,24 (3H, d) .

Příklad 72 (3R, 4S) -l-Pyrid-3-yl-4-[3'-(pyrrolidin-l-sulfonyl)bifenyl-4yloxy]pentan-3-ol

a) Pyrrolidinylamid kyseliny 3-brombenzensulfonové

Roztok 0,33 ml pyrrolidinu a 0,6 ml triethylaminu v 10 ml· dichlormethanu se po kapkách přidá k míchanému roztoku 1 g 3-brombenzensulfonylchloridu ve 20 ml dichlormethanu, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.

Reakční směs se vlije do vody a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby vznikl olej.

Ten se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, aby se dostalo 1,10 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

·· ···· ·· ·· ·· * · • · · ···· «··· • · · · · · 9···

144 ··: ' ··: ··:

• » · · · ·· * · ·· ·

Teplota tání 82 až 84 °C.

MS (APCI) 290 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (DMSO) 7,95 až 7,9 (2H, m); 7,85 až 7,8 (IH, m) ; 7,60 (IH, t); 3,2 až 3,13 (4H, m) ; 1,75 až 1,6 (4H, m) .

b) (3R,4S)-l-Pyrid-3-yl-4-[3'-(pyrrolidin-1-sulfonyl) bifenyl-4-yloxy]pentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,290 g pyrrolidinylamidu kyseliny 3-brombenzensulfonové, 0,50 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku, vyjme do ethanolu a ještě dvakrát se odpaří. Odparek se rozetře s acetonem a poté přefiltruje přes silikagel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, čímž vznikne guma, která se dále čistí HPLC s reverzní fází, aby se dostalo 0,137 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny.

MS (APCI) 467 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (DMSO) 8,44 (IH, s); 8,38 (IH, d); 7,95 až 7,88 (2H, m) ; 7,75 až 7,6 (5H, m) ; 7,30 (IH, q) ; 7,4 (2H, d) ; 5,01 (IH, d); 4,4 až 4,3 (IH, m); 3,6 až 3,5 (IH, m); 3,18 (4H, t) ; 2,9 až 2,6 (2H, br.m); 1,92 až 1,8 (IH, m) ; 1,7 až 1,6 (5H, m); 1,25 (3H, d).

• · · · « · • · « • · · · · · • · • 3 · ·

145

Příklad 73 (1S,2R)-6-Fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3y lbutoxy) bif enyl-3-karboni trii

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,27 g 3-brom-4-fluorbenzonitrilu, 0,76 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,019 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml ethanolu zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostalo 0,22 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS	(APCI) 377	(M + H) ⁺ .
^XH	NMR (CDC1₃)	8,51 (IH, d)	; 8,46 (IH, dd); 7,73 (	IH, dd);
7,	62	až 7,54	(2H, m); 7,45	(2H, dd); 7,43 až 7,22	(2H, m);
6,	97	(2H, d);	4,42 až 4,39	(IH, m); 3,87 až 3,86	(IH, m) ;
2,	96	až 2,94	(IH, m); 2,76	až 2,72 (IH, m); 2,21	(IH, d) ;
1,	90	až 1,82	(2H, m) ; 1,32	(3H, d).

146 • · c · i

Příklad 74

Amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)-5-trifluormethylbifenyl-3-sulfonové

a) 3-Brom-5-trifluormethylbenzensulfonamid

3-Amino-5-brombenzotrifluorid se přidá k 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochladí se na teplotu -5 °C. Po kapkách se přidá nasycený roztok 3,88 g dusitanu sodného ve 4 ml vody, takovou rychlostí, že se teplota udrží na hodnotě nižší než 0 °C. Přidá se 8 g chloridu hořečnatého (pozor: reakce je exotermická) a výsledná směs se při teplotě místnosti, za míchání, přidá k nasycenému roztoku oxidu siřičitého ve 37,5 ml kyseliny octové a 20 ml toluenu, který obsahuje 2,75 g chloridu měďnatého. Směs se míchá po dobu 16 hodin, vlije do vody a extrahuje se do toluenu. Spojené toluenové extrakty se promyjí vodou, naředí hydrogenuhličitanem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 50 ml amoniaku o specifické hmotnosti 880 mg/ml. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí do vody a ethylacetátu. Spojené ethylacetatové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, aby se dostalo 4,2 g sloučeniny pojmenované v pod-titulku, jako pevné látky.

147

Teplota táni 174 až 175 °C.

MS (APCI) 302/304 (M - H⁺) .

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,31 (IH, s); 8,27 (IH, s); 8,11 (IH, s); 7,72 (2H, s) .

b) Amid kyseliny (lS,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)-5-trifluormethylbifenyl-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,40 g 3-brom-5trifluormethylbenzosulfonamidu (příklad 74), 0,76 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,019 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml ethanolu, zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka v množství 0,24 g.

Teplota tání 57 až 59 °C.

MS (APCI) 481 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDCI3) 8,49 (IH, d); 8,45 (IH, dd); 8,26 (IH, s);

8,09	(IH, s);	7,	95 (IH, s); 7,59 až	7,56 (IH, m);	7,	54 (2H
d) ;	7,26 až 7,	22	(IH, m); 6,98 (2H,	d) ; 5,18 (2H,	br	. s) ;
4,42	až 4,39 (	IH	, m); 3,87 až 3,84	(IH, m); 2,95	až	2,93
(IH,	m) ; 2,77	až	2,73 (IH, m); 1,90	až 1,82 (2H,	m) ;	1,32
(3H,	d) .

• ·

148

Příklad 76 (IS , 2R) -N- [3-Fluor-4' - (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy) bif eny 1-4-yl] acetamid

a) 2-Fluor-4-jodacetanilid

5,0 g 2-fluor-4-jodanilinu se zahřívá při zpětném toku v 50 ml acetanhydridu. Reakce se přeruší nalitím do vody a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují před tím, než se odpaří. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, aby se dostalo 0,390 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 155 až 156 °C.

MS (GCMS) 279 (M)⁺.

^τΗ NMR (CDC1₃) 9,78 (IH, br.s); 7,73 (IH, t); 7,65 (IH, m); 7,50 (IH, bd); 2,08 (3H, s).

b) (IS, 2R)-N-[3-Fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-yl]acetamid • · » · • · • ·

149 • · · t · · * • ♦ · « » · · * · ·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,200 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,279 g 2-fluor-4jodacetanilidu (příklad 76a)), 3 ml ethanolu, 0,67 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,030 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0), zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pěna v množství 0,107 g.

MS (APCI) 409 (M + H)⁺.

^XH	NMR	(CDC1₃) 8,51 (1H, m) ;	8,45	(1H, m); 8,32 (1H, t);
7,	56 (	2H, m); 7,45 (2H, m);	7,20	až 7,32 (3H, m); 6,93 (2H,
d)	; 4,	38 (1H, m); 3,86 (1H,	bm) ;	2,95 (1H, m); 2,73 (1H, m);
2,	35 (	1H, br.s); 2,39 (3H,	s) ; 1,	85 (2H, m); 1,31 (3H, d).

Příklad 77

Methylamid kyseliny (1S, 2R)-4' - (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid3-ylbutoxy)-6-me thylbifenyl-3-karboxylové

a) Methylamid kyseliny 3-brom-4-methylbenzoové

1,45 ml oxalylchloridu se po kapkách přidá k míchanému roztoku 3,5 g kyseliny 3-brom-4-methylbenzoové • · · · • · • ·

ve 25 ml dichlormethanu a jedné kapce dimethylformamidu.

Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Část tohoto roztoku o objemu 5 ml; se po kapkách přidává k 10 ml míchaného 2M roztoku methylenaminu v tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě místnosti další 3 dny. Směs se vlije do vody a organická fáze se oddělí. Organická fáze se extrahuje do dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetatu a izohexanu v poměru 3:1, aby se dostalo 1,33 g sloučeniny pojmenované v nadpisu,jako pevné látky.

Teplota tání 114 až 116 °C.

MS (APCI) 228/230 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,5 (1H, br.d);8,03 (1H d); 7,74 (1H, dd) ;

7,44 (1H, d); 2,77 (3H, d); 2,52 až 2,48 (3H, m).

b) Methylamid kyseliny (IS,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)-6-methylbifenyl-3-karboxylové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (IS,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,30 g methylamidu kyseliny 3-brom-4-methylbenzoové, 0,66 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,038 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení roztok odpaří za sníženého tlaku, odejme ethanolem a ještě dvakrát se odpaří. Odparek se rozetře s acetonem a potom přefiltruje skrze • · • · » · · ♦ • · · · ·

151 silikagel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostal olej, který se dále čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a ethanolu v poměru 9:1, aby se získalo 0,20 g sloučeniny

pojmenované v	nadpisu,	jako	pěny.
MS (APCI) 405	(Μ + Η)^4-.
^XH NMR (DMSO)	8,40 (3H,	d) ;	7,73 až 7,6 (3H, m); 7,39 až
7,25 (4H, m);	6,98 (2H,	d) ;	5,00 (1H, d); 4,33 (1H, t); 3,56
(1H, d); 2,87	až 2,6 (5H, m	); 2,27 (3H, s); 1,95 až 1,82
(1H, m); 1,7	až 1,6 (1H	, m)	; 1,25 (3H, d) .

Přiklad 78

Amid kyseliny (1S, 2R)-4-methyl-4 ' - (2-hydroxy-l-methyl-4pyr id- 3 -ylbutoxy) bif eny 1- 3 - sulf onové

a) 5-Brom-2-methylanilin

Suspenze 3,00 g 5-brom-2-methylnitrobenzenu, 3,11 g železa v prášku a 2,97 g chloridu amonného v 50 ml směsi ethanolu a vody v poměru 3:1 se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do 10% vodného hydroxidu sodného a přefiltruje skrze Celíte®. Filtrát se poté

152 extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří, aby se dostalo 2,64 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

ÍH NMR (CDC1₃) 6,89 (1H d) ; 6,79 (2H, m) ; 3,64 (2H, br.s); 2,10 (3H, m).

b) Amid kyseliny 5-brom-2-methylbenzensulfonové

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 69a), za použití 2,60 g 5-brom-2-methylanilinu (příklad 78a)), 1,05 g dusitanu sodného, 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 2,6 g bezvodého chloridu hořečnatého, 50 ml kyseliny octové nasycené oxidem siřičitým a obsahující 0,37 g chloridu měďnatého. Běžným postupem a následným zpracováním s 50 ml hydroxidu amonného, které je následováno dalším stejným postupem, se získá 0,42 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

MS (APCI) 248/250 (M - H)⁺.

²H NMR (CDCI3) 8,15 (1H, s); 7,58 (1H, d); 7,20 (1H, d) ;

4,86 (2H, br.s); 2,63 (3H, s).

c) Amid kyseliny (1S,2R)-4-methyl-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,2 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 1,7 g amidu kyseliny 5brom-2-methylbenzensulfonové (příklad 78b)), 3 ml ethanolu, 0,7 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) zahříváním na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování se zbytek, čistí HPLC s normální fází ΐ · · · · · ··· · ··· ··· i D J ·· · · » ·· ····· ·· ·· ·· ·· při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,10 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny.

MS (	APCI)	427	(M +	H) ⁺ .
NMR	(CDC1	3 ) 8 r	50 (1	H, s	); 8,45 (IH,	, d); 8,20 (IH, s); 7,	63
(IH,	d) ;	7,56	(IH,	d) ;	7,50 (2H, d	); 7,37 (IH, d); 7,24	až
7,21	(IH,	m) ;	6, 95	(2H,	d) ; 4,95 (	2H, s); 4,42 až 4,38	(IH,
m) ;	3,87	(IH,	br.s)	; 2,	98 až 2,91	(IH, m); 2,77 až 2,71	(4H,
m) ;	2,26	(IH,	br.s)	; i,	94 až 1,79	(2H, m); 1,31 (3H, d).

Příklad 79

Amid kyseliny (1S,2R) -3-methyl-4'-(2-hydxoxy-l-methyl-4pyrid- 3 -y lbu toxy) bif eny 1-4 - sulfonové

NH,

a) Amid kyseliny 4-brom-2-methylbenzensulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 69a) za použití 2,60 g 3-brom-4-methylanilinu (příklad 78a)), 1,05 g dusitanu sodného, 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 2,6 g bezvodého chloridu horečnatého, 50 ml kyseliny octové nasycené oxidem siřičitým a obsahující 0,37 g chloridu měďnatého. Běžným postupem a následným zpracováním s 50 ml hydroxidu amonného, které je následováno • · · · • · • β ···· ····

154 · · ♦ · · ···· ·♦· ··· * · · · · · · » ··»·· ·· · · · · · · dalším běžným postupem, se získá 1,51 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 179 až 180 °C.

MS (APCI) 250/251 (M - H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 7,76 (1H, d) ; 7,64 (1H, s); 7,59 (1H, d) ;

7,49 (2H, br.s); 2,57 (3H, s).

b) Amid kyseliny (1S,2R)-3-methyl-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,2 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 1,7 g amidu kyseliny 4brom-2-methylbenzensulfonové (příklad 79a)), 3 ml ethanolu, 0,7 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) zahříváním na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostalo 0,13 g sloučeniny pojmenované v

nadpisu, jako	pěny.
MS (APCI) 427	(M + H)⁺.
^XH NMR (CDCI3)	8,52 (1H, s)	; 8,46 (1H, d); 8,05 (	1H, d)	r
7,57 až 7,46	(5H, m); 7,26	až 7,21	(1H, m) ; 6, 97	(2H,	d) ;
4,83 (2H, s);	4,42 až 4,39	(1H, m) ;	3,92 až 3,83	(1H,	m) ;
3,01 až 2,91	(1H, m); 2,79	až 2,69	(4H, m); 2,17	až 2,	14
(1H, m) ; 1,90	až 1,82 (2H,	m); 1,32	(3H, d) .

β ·

155

Příklad 80

Amid kyseliny (1S,2R)-3-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-sulfonové

b) Amid kyseliny (lS,2R)-3-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny 4-[(2S,3R)-5-(pyrid-3-yl)-3-hydroxypent-2yloxy]benzenborité (příklad 33), 0,20 g amidu kyseliny 4brom-2-fluorfenylsulfonové (příklad 79a)), 3 ml ethanolu,

1,0 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu a potom se rekrystaluje z vodného ethanolu, aby se získalo 0,11 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 178,5 až 179,5 °C.

MS (APCI) 431 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,44 (1H, s); 8,39 (1H, d) ; 7,80 (1H, dd) ;

7,65 (7H, m); 7,30 (1H, dd); 7,03 (2H, d); 5,01 (1H, d);

156 • · · ·

4,37 (IH, m) ; 3,55 (IH, m); 2,80 (IH, m) ; 2,65 (IH, m); 1,84 (IH, m) ; 1,64 (IH, m); 1,24 (3H, d).

Příklad 81 (1S,2R)-3-Fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy) bifenyl-4-karbonitrii

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 33), 0,16 g 4-brom-2fluorbenzonitrilu, 0,76 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu, zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,14 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako gumy.

MS (APCI) 377/378 (M + H)⁺.

^τΗ NMR (CDC1₃) 8,51 (IH, s); 8,46 (IH, d); 7,64 (IH, dd) ;

7,24 (IH, dd); 7,52 (3H, m); 7,43 (IH, dd); 7,37 (IH, dd) ; 6,98 (2H, d); 4,41 (IH, m); 3,85 (IH, m); 2,96 (IH, m); 2,75 (IH, m); 2,25 (IH, br.s); 1,87 (2H, m); 1,32 (3H, d).

• · · · • ·

157 • · · · · · « · · · ···· • · · · · ···· · · · · ·

Přiklad 82

Hydrochloridová sůl amidu kyseliny (1S,2R)-4-fluor-4'-(2hydroxy-l-methyl-4 -pyrid-3-ylbutoxy) bifenyl-3-karboxylové

a) 2-Fluor-5-brombenzamid

0,370 g 5-Brom-2-fluorbenzonitrilu se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 1 hodiny v 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou a suspenze se extrahuje do ethylacetatu, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří, aby se dostalo 0,328 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

³Η NMR (CDC1₃) 8,26 (IH, m) ; 7,61 (IH, m) ; 7,05 (IH, m) ;

6,64 (IH, bs); 5,89 (IH, br.s).

b) Hydrochloridová sůl (2S,3R)-2-(4'-fluor-3'-karboxamid-4bifenyloxy)-5-(pyrid-3-yl)-pentan-3-olu

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,200 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 11), 0,158 g

5-brom-2-fluorbenzamidu (příklad 82a)), 3 ml ethanolu 0,48 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,030 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) zahříváním na teplotu 60 °C po dobu • ·

158 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří a azeotropuje ethanolem. Odparek se vyjme do acetonu, přefiltruje přes vrstvu silikagelu a odpaří, aby vznikl olej, který se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti ve směsi 4 ml methanolu a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se chladí v ledové lázni, zředí se vodou a rekrystalizuje na pH 9 opatrným přidáváním roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,040 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny.

MS (	APCI)	395	(M +	H)⁺.
³H NMR (C!	DC1₃)	8,51	(IH,	s)	í ; 8,46 i	(IH,	m) ; 8,30	(IH,	m) ;
7,66	(IH,	m) ;	7,56	(IH,	m)	; 7,50 (	2H,	d) ; 7,20	(2H,	m) ;
(2H,	d) ;	6, 74	(IH,	br.m)	;	5,98 (IH	, br.s); 4,39	(IH,	. m)
3,87	(IH,	m) ;	2,96	(IH,	m)	; 2,74 (	IH,	m) ; 2,4 4	(IH,	br.
2,17	(IH,	s) ;	1,84	(2H,	m)	; 1,31 (	3H,	d) .

Příklad 85 (1S,2R) -3- [6- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) naf talen-2-y1]-N-methylpropionamid

159 • ·

a) Methylester kyseliny (2S,3R)-3-[6-(3-hydroxy-5-(pyrid-3yl) pent-2-yloxy)naft-2-yl]propionové

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 40a) z 0,68 g (2S,3R)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-olu (příklad 10), 0,76 g methylakrylatu, 0,04 g octanu palladnatého, 0,11 g tri-o-tolylfosfinu a 2 ml triethylaminu v 10 ml acetonitrilu. Po zpracování se surová látka čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí 20% acetonu v izohexanu, což je následováno 50% acetonem v izohexanu, aby se dostalo 0,73 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (AP	CI)	392	(M +	H)⁺.
^XH NMR	(CDC1₃)	8,52	(1H, d); 8,46 (1H, dd); 7,85 (1H,	s) ;
7,79 (	1H,	d) ;	7,73	(1H, d); 7,64 (1H, dd); 7,61 (1H,	dd) ;
7,56 (	1H,	d) ;	7,24	až 7,20 (1H, m); 7,16 (1H, dd); 7,	.12 (1H,
dd) ; 6	,52	(1H,	d) ;	4,53 až 4,50 (1H, m); 3,94 až 3,8í	3 (1H,
m) ; 3,	83	(3H,	s) ; 2	,99 až 2,92 (1H, m); 2,81 až 2,73	(1H,
m) ; 2,	18	(1H,	br. s)	; 1,92 až 1,85 (2H, m); 1,36 (3H,	d) .

b) Methylester kyseliny (2S,3R)-3-[6-(3-hydroxy)-5-(pyrid-3yl)pent-2-yloxy)naft-2-yl]propionové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 40b) z 0,73 g methylesteru kyseliny (2S,3R)-3-[6-(3-hydroxy)-5-(pyrid-3yl)pent-2-yloxy)naft-2-yl]propionové (příklad 84b)), 0,2 g 10% palladia na uhlí a 50 ml ethanolu. Po zpracování se surová látka čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí 5% ethanolu v dichlormethanu, aby se dostalo 0,57 g oleje.

MS (APCI) 394 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,52 (1Η, s); 8,46 (1H, d) ; 7,69 (1H, d) ;

7,63 (1H, d); 7,56 (2H, dd); 7,30 (1H, d); 7,24 až 7,21 (1H, m) ; 7,10 (2H, d); 4,49 až 4,48 (1H, m); 3,98 až 3,87 (1H, m); 3,67 (3H, s); 3,08 (2H, t); 3,09 až 3,06 (1H, m); 2,72 až 2,69 (3H, m); 1,80 (1H, br.s); 1,89 až 1,85 (2H, m); 1,35 (3H, d).

c) (lS,2R)-3-[6-(2-Hydroxy-1-methy1-4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-N-methylpropionamid

2,9 ml 2,0M roztoku trimethylhliníku v toluenu se opatrně přidává k suspenzi 0,39 g hydrochloridů methylaminu v 6 ml toluenu při teplotě 0 °C, za míchání, pod dusíkovou atmosférou. V průběhu přidávání se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí mezi 0 °C a 5 °C. Reakční směs se nechá, aby dosáhla teploty místnosti, po dobu asi 1 hodiny. Toto hliník/amidové činidlo se přidá k roztoku 0,57 g methylesteru kyseliny (2S,3R)-3-[6-(3-hydroxy)-5-(pyrid-3yl) pent-2-yloxy)naft-2-yl]propionové (příklad 84b)) ve 20 ml toluenu, a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Po ochlazení se reakční směs okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a míchá se po dobu 1 hodiny. Vodná vrstva se oddělí, alkalizuje se přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a potom se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Ethylacetatové frakce se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za eluování směsí 5% ethanolu v dichlormethanu, aby se získalo 0,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky. Teplota tání 68 až 70 °C.

161

MS (APCI) 393 (Μ + H) .

^τΗ NMR (CDC1₃)

8,51 (IH,

s) ; 8,46 (IH, d); 7,68 (IH, d) ;

7,

63

ΠΗ

, d)

; 7,

55 (2H,

d) ; 7,

30 (1

Η, dd) ;

7_Z

,24

až 7,20

(IH,

m)

; 7

,12

až

7,08

(2H,

m

); 5,32

(IH,

br.s);

4,

. 50

až 4,47

(IH,

m)

q r -y

,91

až

3,88

(IH,

m

); 3,10

(2H,

t) ; 3 ,

01

až

2,90 (IH

r

m)

; 2

, 85

až

2,70

(4H,

m

); 2,53

(2H,

t) ; 2,

21

(IH

d) ; 1,

90

až

1,

84

(2H,

m) ;

1,34

(3H, d).

Příklad 86

Kyselina 3-kyano-4-fluorbenzenboritá

5,6 ml roztoku 2,5M n-butyllithia v hexanech se během 20 minut přidá k 3,46 ml roztoku 5-brom-2-fluorbenzonitrilu a 3,46 ml triizopropylboratu v 10 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C. Výsledný roztok se michá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a potom se reakce přeruší přidáním 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, a extrahuje se do ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se. Odparek se čistí rozetřením za použití diethyletheru a hexanu v poměru 1:2, aby se dostalo 1,24 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání je vyšší než 250 °C.

MS (APCI-ve) 164 (M - H)~.

^ςΗ NMR (DMSO/D2O) 8,20 (IH, dd) ; 8,16 až 8,12 (IH, m); 7,53 až 7,49 (IH, m).

«» ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • ·· · · · · · • · · · · · ··· · · * • · · · · •« ·« · · · · ·· ··>·

162

Příklad 87 (1S,2R) -4-Fluor-4'-(l-ethyl-2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-karbonitrii

a) Methylester kyseliny (2S)-2-(4-bromfenoxy)máselné

Připraví se způsobem popsaným v příkladu la) z 7,8 g diethylazodikarboxylatu, 7,8 g 4-bromfenolu, 11,8 g trifenylfosfinu a 5,31 g methylesteru kyseliny R-2-hydroxymáselné (Tetrahedron, 35, str. 1601) v bezvodém tetrahydrofuranu. Po zpracování se surová látka čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí 30% dichlormethanu a ízohexanu, aby vznikla sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako olej, v množství 7,53 g.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 7,37 (2H, dt) ; 6,76 (2H, dt) ; 4,52 (IH, t) ; 3,75 (3H, s); 2,03 až 1,94 (2H, m); 1,07 (3H, t).

b) (2S) -2-(4-Bromfenoxy)-1-butanol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 4b) z 7,53 g methylesteru kyseliny (2S)-2-(4-bromfenoxy)máselné (příklad 87a)) a 1,09 g tetrahydroboritanu sodného ve 100 ml ethanolu. Po zpracování se surová látka čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ·· 0···

163 • « ···· · » * ·

0 ···· · * » · • « 4 4 t ·«·· ·· * ··· « · » * · · · <>·>· 4 40 ·· · · · · dichlormethanem, aby se dostalo 5,24 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

^XH NMR (CDC1₃) 7,37 (2H, dt); 6,83 (2H, dt) ; 4,28 až 4,21 (IH, m); 3,85 až 3,70 (2H, m); 1,85 až 1,81 (IH, m); 1,77 až 1,57 (2H, m); 0.96 (3H, t) .

c) (3RS,4S)-4-(4-Bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylhex-l-in-3-ol

Čerstvě aktivovaná, v sušárně při teplotě 300 °C vysušená, prášková molekulární síta v množství 20 g (velikost 0,3 nm, menší než 5 pm), se přidají k 5,24 g (2S)2-(4-bromfenoxy)-1-butanolu (příklad 87b)) a 12,07 g pyridiniumdichromatu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu.

Tato směs se zpracuje se 2 kapkami bezvodé kyseliny octové a míchá se pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 10 g látky Celíte® a míchá se po dobu 20 minut. K tomu se přidá 100 ml izohexanu a směs se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se rozetře v diethyletheru. Toto se přefiltruje přes bezvodý síran hořečnatý a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Předpokládá se, že získaný odparek je (2S)-2-(4bromfenoxy)-1-butanal, který se rozpustí ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. 5,88 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech se po kapkách přidá k roztoku 1,6 g pyrid-3ylacetylenu (J. Amer. Chem. Soc., 57, 1284 (1935)) v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě -70 °C pod dusíkovou atmosférou. Po míchání po dobu 20 minut se po kapkách přidá roztok (2S)-2-(4-bromfenoxy)-1-butanalu v tetrahydrofuranu, při udržování reakční teploty -70 °C. Reakční směs se potom nechá pomalu ohřát na teplotu 0 °C a vlije se do 200 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické frakce se spojí a vysuš! bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování se • · *

164 • · · · · · · * ··· « · · · · • •••fl ·· ·(* · · ·· filtrát odpaří za sníženého tlaku, aby vznikl olej, který se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, aby se dostalo 3,42 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako olej e.

MS (APCI) 348 (M + H)⁺.

⁷H NMR (CDC1₃) 8,70 (1H, dd) ; 8,51 (1H, dd) ; 7,69 až 7,65 (1H, m); 7,40 až 7,36 (2H, m) ; 7,27 až 7,23 (1H, m); 6,93 až 6,88 (2H, m); 4,81 (1H, t); 4,37 až 4,33 (1H, m) ; 3,24 (1H,

d) ; 1,94 až 1,89 (2H, m); 1,08 až 1,01 (3H, m) .

d) (3R,4S)-4-(4-Bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylhexan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu ld) z 3,42 g (3RS,4S)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylhex-l-in-3-olu (příklad 87c)) a 0,5 g 10% rhodia na uhlí ve 100 ml ethylacetátu. Po zpracováni se surová látka čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, aby se získala směs diastereomerů. Směs se rozdělí HPLC s normální fází za eluování směsí 2% propan-2olu a dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v podtitulku, jako druhý se eluující hlavní diastereomer, v množství 2,0 g.

MS (APCI) 350 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDCI3)	8,48 (1H, s); 8,45 (1H, d) ; 7,52	(1H, dt);
7,38 až 7,34	(2H, m); 7,23 až 7,20 (1H, m); 6,82 až 6,77
(2H, m); 4,15	až 4,10 (1H, m); 3,83 (1H, br.s);	2,96 až 2,89
(1H, m); 2,73	až 2,66 (1H, m); 2,08 (1H, br.s);	1,89 až 1,61
(4H, m); 0,95	(3H, t) .

165

e) (IS, 2R)-4-Fluor-4'-(1-ethyl-2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-karbonitril

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,3 g (3R, 4S)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3-ylhexan-3-olu (příklad 87d)), 0,17 g kyseliny 3-kyan-4-fluorbenzenborité, 3 ml ethanolu, 0,5 ml 2M vodného hydrogenuhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) zahříváním na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí mžikovou sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a acetonu v poměru 2:1, aby se dostalo 0,17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 391 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,50 (1H, s) ; 8,46 (1H, d) ; 7,75 až 7,70 (2H, m) ; 7,57 (1H, d) ; 7,42 (2H, d) ; 7,28 až 7,21 (2H, m); 7,00 (2H, d); 4,27 až 4,23 (1H, m); 3,89 až 3,85 (1H, m) ; 2,98 až 2,91 (1H, m); 2,76 až 2,68 (1H, m); 2,05 (1H, br.s); 1,91 až 1,67 (4H, m) ; 0,99 (3H, t) .

Příklad 88

Amid kyseliny (IS,2R)-4'-[l-ethyl-2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy] - 4-fluorbifenyl-3-sulfonové

OH

a) (3R,4S)-3-[4-(4-Bromfenoxy)-3-(terc.-butyldimethylsilanyl-oxy)hexyl]pyridin • · • · · · * · · • · · · · · • « · · · · · · · · • · · · •« · · · ♦

166

K roztoku 1,34 g (3R,4S)-4-(4-bromfenoxy)-l-pyrid-3ylhexan-3-olu (příklad 87d)) ve 30 ml suchého N,Ndimethylformamidu se přidá 0,80 g terč.-butyldimethylsilylchloridu a 0,77 g imidazolu a výsledný roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 20 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu. Odparek se alkalizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a ízohexanu v poměru 1:1, aby se dostalo 0,71 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 466 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) (1H, m); 7,34 4,11 až 4,08 (2H, m) ; 1,98 0,06 (6H, d) .

8,43 (1H, dd) ; 8,40 (1H, d) ; 7,41 až 7,.33 (2H, d); 7,20 až 7,16 (1H, m); 6,76 (2H, d);

(1H, m); 3,92 až 3,90 (1H, m); 2,88 až 2,78 až 1,71 (4H, m); 0,96 (3H, t); 0,91 (9H, s);

b) Kyselina (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyl·dimethylsil·anyl·oxy)-1ethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 5b) z 0,71 g (3R,4S)-3-[4-(4-bromfenoxy)-3-(t-butyldimethylsilanyloxy)hexyl]pyridinu (příklad 88a)), 1,80 ml 1,7M terč.-butyllithia v hexanech a 0,74 ml triizopropylboratu v 25 ml suchého tetrahydrofuranu. Po zpracování se zbytek čistí sloupcovou chromatografií při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v ethylacetátu, aby se získalo 0,41 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pěny.

167

MS (.	APCI) 430	(M +	H) ⁺	•
^XK NMR (CDC1₃)	8,53	až	8,	51	(2H,	m) ;	7, 95	(2H,	d) ; 7,45 až
7,42	(ÍH, m);	7,22	až	7,	18	(ÍH,	m) ;	6,89	(2H,	d) ; 4,2 0 až
4, 16	(ÍH, m);	3,98	až	3,	93	(ÍH,	m) ;	3,76	až 3,	.69 (ÍH, m) ;
2,74	až 2,61	(2H, m);	1,	98	až 1,	,91	(ÍH, m	) ; 1,	.82 až 1,73
(3H,	m) ; 1,60	(ÍH,	br.	s)	; 0	,98	(3H,	t) ; 0	,92	(9H, s); 0,02
(6H,	d) .

c) Amid kyseliny (lS,2R)-4'-[l-ethyl-2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy]-4-fluorbifenyl-3-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b) z 0,20 g (3R,4S)-3-[4-(4-bromf enoxy)-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) hexyl] pyridinu (příklad 88b)), 0,177 g 2-fluor-5bromfenylsulfonamidu (příklad 35a)), 0,54 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,014 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) ve 3 ml ethanolu, zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetatem, aby se získalo 0,14 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny.

MS (APCI) 445 (M + H)⁺.

^XH	NM	[R (<	CDCI3)	8,49 (1	H, d)	; 8,4	5 (ÍH,	dd); 8,05 (	ÍH, dt);
7,	74	až	7,68	(1H, m) ;	7,55	až 7	,52 (ÍH	, m); 7,46	(2H, d);
7,	30	až	7,21	(2H, m) ;	6, 98	(2H,	d) ; 5,	08 (2H, s);	4,23 až
4,	21	(ÍH	, m) ;	3,96 až	3,85	(ÍH,	m) ; 2,	95 až 2,86	(ÍH, m) ;
2,	74	až	2,64	(ÍH, m) ;	1, 96	(ÍH,	d); 1,	91 až 1,83	(4H, m) ;
0,	98	(3H	, t) .

• «

168

Příklad 89 (1S , 2R) -3-Chlor-4' - (l-ethyl-2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy) bifenyl-4-karbonitrii

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 12b), 0,18 g kyseliny (lS,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1ethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 88b)), 0,18 g

4-brom-2-chlorbenzonitrilu, 0,48 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,012 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií při gradientovém eluování 50 až 100% ethylacetátem v izohexanu, aby se dostalo 0,125 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota	tání	99 až 100	°C.
MS (APCI	) 407	(M + H)⁺
^XH NMR ((	SDC1₃)	8,48 (1H	ί, d)	; 8,45 (1	H, dd)	r	7,70	až 7,56
(2H, m) ;	7,56	až 7,48	(2H,	m) ; 7,51	(2H,	d)	; 7,2	4 až 7,20
(1H, m) ;	7,0	(2H, d);	4,27	až 4,25	(1H, m	.) ;	3,86	až 3,80
(1H, m) ;	2,94	až 2,92	(1H,	m) ; 2,7 4	až 2,	69	(1H,	m); 2,12
(1H, d);	1, 92	až 1,73	(4H,	m) ; 0,98	(3H,	t)

• · • · · ·

Farmakologická aktivita

Farmakologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu může být testována způsobem podle E. Wellse a kol., „Characterization of primáte bronchoalveolar mast cells: II - inhibition of histamine, LTC₄ and PGD? release from primáte bronchoalveolar mast cells and comparison with rat peritoneal mast cells, J. Immunol., 137, 3941 (1986) .

Sloučeniny z příkladů 1 až 89 byly testovány a bylo nalezeno, že inhibují uvolňování histaminu v koncentracích menších než ΙΟ^-5 M (IC50) ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I kde:

X je atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku;

R³ je atom vodíku, a

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku;

Ar¹ je indanylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, fenylová skupina, alkylfenylová skupina s 7 až 9 atomy uhlíku nebo bifenyl, z toho čtyři naposledy uvedené skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, pyridylové skupiny, thiazinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru), -Y-OR⁵, • · * · ·

171 -: ' ’

..... ·· ·· ·· ··

-Y-NR⁵C (O) NR⁷-R⁸, -O-Z-C (O) NR⁷R⁸, -o-y-c (S) nr⁷r⁸, -Y-C (O) nr⁷r⁸, -Y-SO2NR⁷R⁸, -Y-NR⁷R⁸, -Y-OC (O) NR⁷R⁸, -Y-C (S) NR⁷R⁸, -Y-C(O)R⁹, -Y-OC (O) R⁹, -Y-CO2R⁹, -Y-NR¹⁰C (O) NRⁿ-Z-R¹², SO2NR¹⁰C (O) NR⁷R⁸, -Y-SO2NHNR⁷R⁸, -Y-C (O) NR^U-Z-R¹², -Y-C (S) NR^U-Z-R¹²,

-Y-N (R¹⁰) SO2R¹¹, -Y-N (R¹⁰) C (O) R¹¹ nebo -Y-N (R¹⁰) CO2Rⁿ;

kde:

Y je vazba, alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří popřípadě substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu dusíku, kyslíku nebo síry;

R^s, R°, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru);

Z je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a

R¹² je skupina vybraná ze skupin NR¹⁰C (O) R¹¹, NR¹⁰CO2R^u, OR⁵, NR⁷R⁸ nebo CO2R¹³, kde R⁵, R⁷, R⁸, R¹⁰ a R¹¹ jsou jak je popsáno výše a R¹³ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo její sůl nebo solvát.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je atom kyslíku.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ a R² jsou oba atom vodíku.

• · · · • · • · · ·

172
4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R³ je atom vodíku a R⁴ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R³ společně s R⁴ tvoří cyklopropylovou skupinu.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde Ar¹ je naftylová skupina nebo bifenylová skupina.
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde Ar¹ je bifenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, kyanoskupiny, methylové skupiny nebo skupiny SO₂NR⁷R⁸.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3R,4R)-4-(Bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (3S,4R)-4-(bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (3R,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (3S,4 S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3karbonitril, (1S,2S)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3karbonitril, amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, amid kyseliny (1S,2S)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, (3R,4 S)-4-(3'-chlorbifenyl-4-yloxy)-1-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (3S,4S)-4-(3'-chlorbifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (3R,4S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-yloxy)-1-pyrid-3-ylpěntan-3-ol, (3S,4R)-4-(4'-fluorbifeny1-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (3R,4S)-4-(bifenyl-4-yloxy)-5-methyl-l-pyrid-3-ylhexan-3-ol, (±)-1-[1-(bifenyl-4-yloxy)cyklopropyl]-3-pyrid-3-yl-propanl-ol, • · • · • · (2S,3R)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (2R, 3S)-4-(6-bromnaftalen-2-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (lS,2R)-2-[4'~(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-yl]-N-methylacetamid, (3R, 4S)-4-(4'-chlor-2'-fluorbifenyl-4-yloxy)-1-pyrid-3ylpentan-3-ol, (3R, 4S)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol, (3R, 4S) - 4-(5'-methoxy-2'-methylbifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (3R,4S)-4-(3',4'-dichlorbifenyl-4-yloxy)-1-pyrid-3-ylpěntan3-ol, (2-morfolin-4-ylethyl)amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-lmethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3-sulfonové, (3R,4S)-4-(2',4'-dichlorbifenyl-4-yloxy)-1-pyrid-3-ylpentan3-ol, methylamid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, (2-pyrrolidin-l-ylethyl)amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3-sulfonové, (1S, 2R) -4'-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-2methylbifeny1-4-karbonitrii, (1S, 2R)-N-[2-chlor-4 '-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-yl]acetamid, (3R, 4S)-4-(4'-amino-2'-chlorbifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (2-dimethyiaminoethyl)amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, (lS,2R)-2-[4^z(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-N-methylacetamid, (1S,2R)-2- [4' (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-N,N-dime thylácetamid, (3R,4S)-4-[3'-(2-dimethylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy]-1pyrid-3-ylpentan-3-ol,

174 (1S, 2R)—2— [4' (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-1-morfolin-4-yl-ethanon, (3R,4S)-4-[4-(3'-(methylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy]-1-pyrid3-ylpentan-3-ol, (3R,4S)-4-[4'-(2-methylaminoethyl)bifenyl-4-yloxy]-1-pyrid3-ylpentan-3-ol, (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3yl-močovina, (3R,4S)-4-(3',4^z-dichlorbifenyl-4-yloxy)-1-pyrid-3-ylpěntan3-ol, kyselina (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenboritá, (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-3methylbifenyl-4-karbontril, amid kyseliny (1S,2R)-4-fluor-4^z-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové a amid kyseliny (1S,2S)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, (1S,2R)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-karbontril, amid kyseliny (1S,2R)-2,5-difluor-4^z-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, (1S, 2R)-3-chlor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-karbontril, (1S, 2R)-3-[6-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-N,N-dimethylakrylamid, (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3N-sulfonamido-N'-izopropylmočovina, (lS,2R)-3-[6-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-1-morfolin-4-yl-propan-1-on, (3R,4S)—4—[6—(3-morfolin-4-ylpropyl)naftalen-2-yloxy]-1pyrid-3-ylpentan-3-ol, (3R, 4S)-4-[6-(3-methylaminopropyl)naftalen-2-yloxy]-1-pyrid3-ylpentan-3-ol, • · • · • · (1S,2R)-4'- (2-hydroxy-l-izopropyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-karbontril, (3R,4S)-l-pyrid-3-yl-4- [4'-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)bifenyl-4-yloxy]pentan-3-ol, (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-4-(2morfolin-4-ylethoxy)bifenyl-3-karbontril, (3R,4S)-4- (3'-methansulfonylbifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-karboxylové, (lS,2R)-2-[4'~(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-yloxy]acetamid, (2S,3R)-l-pyrid-3-yl-4-(2'-trifluormethoxybifenyl-4yloxy)pentan-3-ol, (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-6methoxybifenyl-3-karbontril, (3R,4S)-4-(4'-chlor-2'-methoxy-5'-methylbifenyl-4-yloxy)-1pyrid-3-ylpentan-3-ol, methylamid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid3-ylbutoxy)bifenyl-3-karboxylové, kyselina (1S,2R)-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-yl]octová, (1S, 2R)-N-[4'-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-5trifluormethylbifenyl-2-yl]acetamid, (1S, 2R)-2-[4'-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-2-yl]-N-methylacetamid, (1S, 2R)-N-[4'-(2-hydroxy-l-methy1-4-pyrid-3-ylbutoxy)-2methylbifenyl-4-yl]acetamid, (1S,2R)-N-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-yl]methansulfonamid, amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-sulfonové, amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-izopropyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, (lS,2R)-[4'- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -bifenyl4-yl]močovina, (2-pyrrolidin-l-ylethyl)amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy1 -methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-2-methylbifenyl-4-karboxylové, (2,2,2-trifluorethyl)amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-lmethyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-sulfonové, (1S, 2R)-1-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]3-methylmočovina, (1S, 2R) -2-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-N-izopropylacetamid, (1S, 2R) -N-cyklopropyl-2-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-yl]acetamid, (1S, 2R)-2-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-yl]-1-pyrrolidin-1-ylethanon, amid kyseliny (lS,2R)-2-methyl-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-5-sulfonové, (1S, 2R)-2,2,2-trifluor-N-[4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-yl]-N-methylacetamid, (1S, 2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl3,4-dikarbontril, (3R,4S)-l-pyrid-3-yl-4-[3'-(pyrrolidin-1-sulfonyl)bifenyl-4yloxy]pentan-3-ol, (1S,2R)-6-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-3-karbontril, amid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)-5-trifluormethylbifeny1-3-sulfonové, (1S,2R)-N-[3-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-yl]acetamid, methylamid kyseliny (1S,2R)-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid3-ylbutoxy)-6-methylbifenyl-3-karboxylové, amid kyseliny (1S,2R)-4-methyl-4(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-3-sulfonové, amid kyseliny (1S,2R)-3-methyl-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifeny1-4-sulfonové, «··· · · · · ···· ···· • · ··· · ··· ··« • · · · · • · ·· · · · · amid kyseliny (1S,2R)-3-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-sulfonové, (1S,2R)-3-fluor-4'-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)bifenyl-4-karbonitril, amid kyseliny (1S,2R)-4-fluor-4'-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-karboxylové, (1S, 2R)—3 —[6—(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)naftalen-2-yl]-N-methylpropionamid, (1S,2R)-4-fluor-4'-(l-ethyl-2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-3-karbonitril, amid kyseliny (1S,2R)-4'-[l-ethyl-2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy]-4-fluorbifenyl-3-sulfonové, (1S,2R)-3-chlor-4'-(l-ethyl-2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)bifenyl-4-karbonitril, (4S,3R)-4-(4'-methansulfonylbifenyl-4-yloxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, nebo jejich soli nebo solváty.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití v terapii.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použiti pro léčení nebo profylaxi astmatu nebo rýmy.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát, jak je definováno v jakémkoliv z nároků 1 až 7, ve spojení s farmaceuticky přijatelným pomocným přípravkem, ředidlem nebo nosičem.
11. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) redukci sloučeniny obecného vzorce (II)

178 (II) kde

R³, R⁴, X a Ar¹ jsou, jak je definováno v obecném vzorci (I) nebo (b) redukci sloučeniny obecného vzorce (III) (CR¹R²) (CR³R⁴) (III) kde

R¹, R², R³, R⁴, X a Ar¹ jsou, jak je definováno v obecném vzorci (I); nebo (c) přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kde Ar¹ je substituovaná bifenylová skupina, reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV)

OR (CR'R‘)/ '^x(CR³R⁴) (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V) (V) kde

R\ R², R³ a R⁴ jsou, jak je definováno v obecném vzorci (I), R*⁵ je substituentem Ar¹, jak je definováno v obecném vzorci (I) ,

R¹⁶ je vhodná chrámící skupina hydroxyskupiny, a jedna ze skupin

R¹'/R¹⁸ je trifluormethansulfonat nebo halogen a druhá je B(OH)₂ nebo ZnHal, nebo a potom popřípadě v jakémkoliv pořadí:

• odstranění jakýchkoliv chránících skupin • konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I), a • přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.