CZ349999A3

CZ349999A3 - Nové pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ349999A3
Application number: CZ19993499A
Authority: CZ
Inventors: David Cheshire; David Cladingboel; Martin Cooper; David Hardern; Simon Hirst; Carol Manners; Michael Stocks
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Řešení popisuje sloučeninu obecného vzorce /1/, kde: Xje atom ■ ' ’ kyslíku, atomsíty nebo QT?; R1 aR2jsounezávisle na sobě atom t vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atoiry uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až6 atomy uhlíku nebo R1 aR2 tvoří společně s atomemuhlíku, nakterýjsounavázány, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomyuhlíku aAr1 má specifický význam. Sloučeninyjsou indikoványpro použití pro léčbu nebo prevenci alergických, zánětlivých, autoinunních, proliferativních a hyperproliferativních onemocnění.

Description

Nové pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových pyridylových derivátů, jejich použití jako léčiv, farmaceutických prostředků, které je obsahuji, a způsobů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Evropské patentové přihlášky EP-A-0 264 114 a EP-A-0 267 439 popisují určité fenylalkyl- a fenylakoxypyridinalkanolové deriváty a jejich využití jako antagonistů destičky-aktivujícího faktoru (PAF, platelet-activating factor).

Podstata vynálezu

Nyní bylý nalezeny skupiny strukturálně odlišných sloučenin, které jsou účinné v ovlivňování zánětlivých stavů. Z prvního aspektu proto přítomný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I

(I) • * i?»

I?

X je atom kyslíku, atom síry nebo CH₂;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo

R¹ a R² tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku;

Ar¹ je kondenzovaný bicyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů, kondenzovaný tricyklický kruhový systém, který popřípadě obsahuje atom kyslíku, nebo

Ar¹ je skupina R³-R⁴, kde jedna ze skupin R³/R⁴ je fenylový kruh a druhá je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, každá Ar¹ skupina může být popřípadě substituovaná halogenem, nitroskupinou, alkylovou. skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru), CN,

-Y-NR⁶C (O)NR⁷-R³, -O-Y-C (0) NR⁷R⁸, -O-Y-C(S)NR⁷R^s, -Y-C(O)NR⁷R⁸, -Y-C(S)NR⁷R⁸, -y-so2nr⁷r⁸, -y-nr⁷r⁸, SO2NR⁷R⁸, C(O)NR⁷R⁸, C(S)NR⁷R⁸, C(O)R⁹, -OC(O)R⁹,

-Y-OR⁹, -Y-CO₂R⁹, -Y-NR¹⁰C (0) NR^u-Z-R¹²,

SO₂NR¹⁰C (0) nr⁷zr⁸, -Y-SO₂NHNR⁷R⁸, -Y-C (0) NR¹¹-Z-R¹²,

-Y-C (S) NR^i:l-Z-R¹², N(R¹⁰) SO2R¹¹, N (R¹⁰) C (0) R¹¹ nebo N (R¹⁰) CO₂R^i:l; kde:

Y je vazba, alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku;

• · · :, · • · • ·· • · • « t

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu dusíku, kyslíku nebo síry;

R°, R⁵, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 .až .10 atomy .uhlíku (popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru);

Z je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a

R¹² je skupina NR¹⁰C(O)Rⁿ, NR¹⁰CO2R^u, OR⁵, NR⁷R⁸ nebo CO2R¹³, kde

R⁵, R⁷, R⁸, R¹⁰ a R^u jsou, jak je popsáno výše, a

R¹³ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,· alkarylová skupina 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo její sůl nebo solvát.

Alkylové, alkylenové a alkenylenové skupiny mohou být, buď samy o sobě nebo jako součást jiné skupiny, přímé nebo rozvětvené, a mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy fluoru a popřípadě přerušeny jedním nebo více atomy kyslíku.

X je vhodně atom kyslíku,atom síry nebo CH₂. Výhodně je X atom kyslíku.

*&·.·

R¹ a R² jsou vhodně nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku,nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem uhlíku,, na který j sou' navázány, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku. S výhodou jsou R a R oba atom vodíku nebo jeden je atom vodíku a druhý je methylová skupina.

Ar¹ je vhodně kondenzovaný bicyklický kruhový systém· obsahující jeden nebo více heteroatomů, kondenzovaný tricyklický kruhový systém, který popřípadě obsahuje atom kyslíku, nebo Ar¹ je skupina R³-R⁴, kde jedna ze skupin z R³/R⁴ je fenylový kruh a druhá je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, každá Ar¹ skupina může být popřípadě substituována halogenem, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru), CN, -Y-NR⁶C (0) NR⁷-R⁸, -O-Y-C (0) NR⁷R⁸, -O-Y-C (S) NR⁷R⁸, -Y-C (0) NR⁷R⁸, -Y-C (S) nr⁷r⁸, -y-so2nr⁷r⁸, -y-nr⁷r⁸, so2nr⁷r⁸, C(O)NR⁷R⁸, C(S)NR⁷R⁸, C(O)R⁹, -0C(0)R⁹, -Y-OR⁹, -Y-CO2R⁹, -Y-NR¹⁰C (0) NR¹¹-Z-R¹², SO2NR¹⁰C (0) NR⁷ZR⁸, -Y-SO₂NHNR⁷R⁸,

-Y-C (0) NR¹¹-Z-R¹², -Y-C(S)NRⁿ-Z-R¹², N(R¹⁰)SO2R^u, N (R¹⁰) C (0) R¹¹nebo N (R¹⁰) CO2R¹¹, kde Y je vazba, alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku. Na Ar¹ skupině může být přítomen více než jeden substituent. Výhodné substituenty jsou ty, které jsou zde uvedeny v příkladech.

Pokud je Ar¹ kondenzovaný bicyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů, mohou být tyto kruhy 6,6 nebo s 6,5 kruhové systémy, a mohou být částečně nasycené nebo nasycené. Příklady těchto kruhů zahrnují benzofuranové, benzothifenové a benzo-1,4-dioxanové kruhy..

··

Příklady vhodných kondenzovaných tricyklických kruhových systémů zahrnují 6,5,6 kruhové systémy, jako jsou fluorenové a dibenzofuranové kruhy. Pokud je Ar¹ skupina R³-R⁴, zahrnuji vhodné heterocyklické kruhy thiofenové, pyridylové, pyrimidinové a pyridonové kruhy. Ar¹ je s výhodou skupina R³-R⁴, kde R³ je fenylová skupina a R⁴ je .thiofenová skupina substituovaná kyanoskupinou, halogenem, methylovou skupinou nebo sulfonamidoskupinou.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu zahrnují:

(±) -1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-pyrid-3-ylpentan3-ol, (±) -1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-pyřid-3-ylbutan2-ol, ' (±) -1-([9H]-fluoren-2-yloxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol, (±)-1-(dibenzofuran-3-yloxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol, (2R) -1- [4- (5-chlorthiofen-2-yl) fenoxy].-4-pyrid-3-ylbutan-2ol, _ (±) -1-(benzofuran-6-yloxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol, (2R) -5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-1,3-dimethyllH-pyrimidin-2,4-dion, (2R) -1-[4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)fenoxy]-4-pyrid-3ylbutan-2-ol,......

(2R) -5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-lH-pyrimidin2, 4-dion, (2R) -4-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-lH-pyridin-2on, (2R) -5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-lH-pyridin-2on, (2R) -4-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-1-methyl-lHpyridin-2-on, ·'· (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-1-methyl-lHpyridin-2-on, (2R)-1-(4-[1,3,4]-oxadiazol-2-ylfenoxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2ol, (2S, 3R)-2-[4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-pyrid-3ylpentan-3-ol, (1S, 2R) -5- [4- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutox.y) fenyl] 1H-pyridin-2-on, (1S, 2R)-5-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-py.rid-3-ylbutoxy)fenyl]1- methyl-lH-pyridin-2-on, (3R,4S)—4 — [4 — (6-dimethylaitiinopyridin-2-yl) fenoxy] -l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (2R)-1-[4-(6-dimethylaminopyridin-2-yl)fenoxy]-4-pyrid-3ylbutan-3-ol, amid kyseliny (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-súlfonové, amid kyseliny (1S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové, (3R.,4S)-4-[4 - (2-methoxypyrid-3-yl) fenoxy] -l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (3R, 4S)-4-[4-(2-dimethylaminopyrid^L3-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (3R,4 S)-4-[4-(2-methoxypyridin-4-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (1S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-fenyl]n i_ko t i non i t r_i 1 (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)-fenyl]-nikotinonitril, (3R, 4S)-4-[4-(6-methoxypyridin-2-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol,(2R)-1-[4-(6-methoxypyridin-2-yl)fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan2- ol, (1S, 2R)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-fenyl] (1H)-pyridin-2-on, i “ '.ímji.· rt-r ( '·

• · (3R, 4S) -4-(4 - [1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (2R) -4-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-(1Η)-pyridin2-on, dimethylamid kyseliny (IR,2S)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]pyrazol-l-sulfonové, (2R) -1-[4-(2-methoxypyrid-3-yl)fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2ol, (2R) -4-pyrid-3-yl-l-(4-pyrimidin-5-ylfenoxy)butan-2-ol, ’? (3R, 4S) -l-pyrid-3-yl-4-(4-pyrimidin-5-ylfenoxy) pentan-3-ol, (lS,2R)-5-[4 - (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)-fenyl]l-methyl-3-trifluormethyl-lH-pyridin-2-on, (2R) -5- [4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-l-methyl-3trif luormethyl-lH-pyridin-2-on, (3R,4S)-4-[4-( 4-chlor-2-methylaminopyrimidin-5-yl) fenoxy] -1pyrid-3-ylpentan-3-ol, amid kyseliny (2S)-5(4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl)thiofen-2-sulfonové, (1S,2R) -5-chlor-3-[4-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]-lH-pyridin-2-on, amid kyseliny (2R)-5(4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutanthio)fenyl)thiofen-2-sulfonové, amid kyseliny (1S,2R)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové, * nebo jejich soli nebo solváty.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vytvářet farmaceuticky přijatelné solváty a soli. Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit adiční soli s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina vinná, kyselina trifluoroctová a

· · · ·'' • 9 <»' • · · · '« · · · ··· ··· • ·9 >·<·> '· A kyselina methansulfonová. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také tvořit soli s alkalickými kovy, jako jsou horečnaté, sodné, draselné a vápenaté soli.

Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve stereoizomerních formách včetně enantiome.rů, a. tento vynález se týká každé z těchto stereoizomerních forem a jejich směsí, včetně racemátů. Různé s.tereo.izomerické formy mohou být jedna od druhé odděleny obvyklými způsoby, nebo »? jakýkoliv daný izomer může být připraven stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Tento vynález dále poskytuje také tautomerní formy a jejich směsi.

Podle přítomného vynálezu je dále poskytnut způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, které byly definovány dříve, který zahrnuje:

(a) redukci příslušné sloučeniny obecného vzorce (II)

(II) kde

1

R. , R , X a Ar mají význam, popsaný v obecném vzorci (I);

(b) prosloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar¹ je skupina R³-R⁴, vytvoření vazby R³-R⁴ reakcí sloučeniny obecného vzorce (III) :

• · (III) se sloučeninou obecného vzorce (IV) ;

R⁴-R¹⁸ (IV) kde

R¹, R², R³ a R⁴ jsou, jak je uvedeno v obecném vzorci (I),

R¹⁶ je chránící skupina hydroxyskupiny, a jedna ze skupin R¹⁷/R¹⁸ je trifluormethansulfonat nebo halogen a druhá je B(OH)2 nebo ZnHal, nebo (c) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ a R² jsou oba atom vodíku, reakci (±)-3-(2-oxiranylethyl)pyridinu nebo a(chlormethyl)-3-pyridinpropanolu buď se sloučeninou obecného vzorce (V):

MYAr¹ (V) kde

Y je atom kyslíku, atom síry nebo CH₂,

M je lithium, sodík, draslík, cesium nebo' MgHal, kde Hal je halogen, a

Ar¹ má význam uvedený v obecném vzorci (I);

nebo se sloučeninou obecného vzorce (VI)

HYAr¹ (VI) ·· ·· ·· >'· » · * i/· · · > .« · · · · · · • 9 9 9

Ϊ9>· '· * ·'* kde Y má význam, jak je definováno v obecném-vzorci (V), za přítomnosti báze; nebo

1»

T 2 (d) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R a R jsou oba atom vodíku a X představuje atom kyslíku nebo atom síry, reakci sloučeniny obecného vzorce (V) nebo (VI)’, jak* byly definovány dříve, s vhodně chráněným a aktivovaným derivátem 4-(3-pyridyl)-1,2-butandiolu; nebo (e) přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kde X znamená atom kyslíku, ze sloučeniny obecného vzorce (VII)

(VII) kde

R³, R⁴ a R¹⁶ mají význam, jak je definováno ve způsobu (b), reakcí se sloučeninou obecného vzorce (VI), kde Y přestavuje atom kyslíku, »

a popřípadě po provedení způsobu (a) až (e):

• odstranění jakékoliv z chránících skupin a • přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Redukce sloučeniny obecného vzorce (II) může být provedena za použití obvyklého redukčního činidla, (například tetrahydroboritanu sodného), například při teplotě ú B *' místnosti, za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, (například ^ethanojS/í.

• » « ♦ • » »

Reakce sloučenin obecných vzorců (III) a (IV) se může provést za podmínek reakce podle Suzukiho (Synthetic Communications, 11(7), 513 až 519 (1981)), při teplotě například 100 °C za přítomnosti vhodného katalyzátoru a báze (např. tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a vodného uhličitanu sodného), ve vhodném rozpouštědle (např. ve směsi ethanolu a toluenu).

Reakce (±)-3-(2-oxiranylethyl)pyridinu nebo oí-(chlormethyl)-3-pyridinpropanolu se sloučeninou obecného vzorce (VI) může být provedena za přítomnosti báze, například hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, například vodném ethanolu.

Způsob (c) se provede při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší, ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu.

Způsob (d) se provede při vyšší teplotě, například při asi 60 °C, za přítomnosti vhodné báze, (například natrium-hydridu), a vhodného organického rozpouštědla (například dimethylformamidu). Vhodně chráněný a aktivovaný derivát 4-(3—pyridyl)-1,2-butandiolu je například sloučenina obecného vzorce (VIII)

(VIII)

Způsob (e) se provede za podmínek reakce podle Mitsonobu, například při teplotě přibližně 0 až 25 °C za přítomnosti diethyl-azodikarboxylatu a trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, (například v toluenu).

,· ·· « * ♦’ • ·

Sloučeniny obecného vzorce (III), kde R¹⁷ je B(OH)₂, mohou být připraveny ze sloučeniny, ve které R¹⁷ je brom nebo jod, například zpracováním s n-butyllithiem a triizopropylboratem ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při nízké teplotě, například při teplotě

-78 °C.

<*,· .Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (III), kde X znamená atom kyslíku, je ze sloučenin obecného vzorce (VII), jak je definováno výše, reakcí se sloučeninou obecného vzorce (IX), kde R¹⁷ je trifluormethansulfonat, nebo halogen:

(IX) za podmínek reakce podle Mitsonobu, jak je popsáno výše.

Sloučeniny obecného vzorce (VII) mohou být připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce (X)

(X) kde

R¹, R² a R¹⁶ jsou, jak'je popsáno výše, použitím běžných postupů, například hydrogenace za použití palladiového katalyzátoru v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetat, následované debenzylací provedenou běžnými

	X·	·· ··
4 ·	•	1'· · ('·* * ’· «
'«i		· » ·> ··«
• «i		. *
	·*·	·· ··

způsoby, například těmi, které jsou popsány v publikaci T. W. -Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic ' Synthesis, 2. vyd., Wiley-Interscience (1991).

Sloučeniny obecného'vzorce (X) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XI)

(CR¹R²) (XI) popsané v publikaci Reetz a kol., Angnew „ Chem. Suppl., 1511 (1983), kde R¹ a R² jsou, jak je popsáno výše, se sloučeninou obecného vzorce (XII)

(XII) kde

M je lithium, sodík, draslík, MgX nebo ZnX, kde

X je halogen, popřípadě za přítomnosti pomocných látek, jako fluoridu boritého.

Odborník v oboru ocení, že ve způsobu popsaném výše, mohou funkční skupiny intermediárních sloučenin potřebovat, aby byly chráněny chránícími skupinami.

Mezi funkční skupiny, které je žádoucí chránit, patří hydroxyskupina, aminoskupina a karboxylová kyselina. Vhodné ochranné skupiny pro hydroxyskupinu zahrnují organosilylové skupiny (například terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, » 9 9 » · 9 ·· · « terč.-butyldifenylsilylovou skupinu' nebo trimethylsilylovou skupinu), benzylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu. Vhodné ochranné skupiny pro aminoskupinu zahrnují terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu. Vhodné ochranné skupiny pro karboxylovou kyselinu zahrnují alkylesterovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylester. Ochrana a sejmutí funkčních, skupin může být uskutečněna před nebo po provedení reakčního.kroku.

Použití ochranných skupin je kompletně popsáno v publikaci „Protective Groups in Organic Chemistry, vyd.

J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973), a T. W. Greene a P. G. M. Wutz, „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., vyd. Wiley-Interscience (1991).

Nové intermediární sloučeniny vytváří další aspekt přítomného vynálezu.

Diastereomery mohou být odděleny použitím běžných postupů, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Různé optické izomery mohou být izolovány separací z racemické nebo jiné směsi sloučenin, za použití běžných postupů, například frakční krystalizace nebo HPLC.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou výhodné, protože jsou farmakologicky aktivní, přesněji jsou účinné ......

v ovlivňování zánětlivých a alergických stavů, například těch, které jsou uvedeny v textu dále. Sloučeniny podle přítomného vynálezu inhibuji aktivaci různých buněčných typů hematopoetické linie, včetně žírných buněk, neutrofilů a eosinofilů. V dalším aspektu proto přítomný vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro využití v terapii.

·♦ ·# · t* • 9

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě nebo prevenci alergických, zánětlivých, autoimunních, proliferativních á hyperproliferativních onemocnění.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů plic, které zahrnují reverzibilních obstrukční onemocnění dýchacích cest, včetně astmatu (bronchiální, alergické, intrinsické astma, extrinsické a chronické astma), a přidružené projevy tohoto onemocnění (pozdní reakce, hyperreaktivita), dále zahrnují farmářskou plíci a příbuzné choroby, fibrózu, idiopatickou intersticiální pneumonii, chronické obstrukční onemocnění dýchacích cest (COPD), bronchiektázie, cystickou fibrózu, eozinofilní pneumonii, syndrom dechové tísně dospělých (ARDS, .adult respirátory distress syndrom), emfyzém a alveolitis, například kryptogenní fibrozující alveolitis.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů nosu, včetně všech stavů charakterizovaných zánětem nosní sliznice, jako jsou akutní rýma, alergická rýma, atrofická rýma, chronická rýma včetně kaseózní rýmy, hypertrofická rýma, purulentní rýma a rhinitis sicca, medikamentózní rýma, membranózní rýma včetně krupózní, fibrinózní a psudomembranózní rýmy, skrofulózní rýma, sezónní rýma včetně rhinitis nervosa (senné rýmy) a vazomotorické rýmy. Zvláštní pozornost je věnována alergické a sezónní rýmě, včetně rhinitis nervosa (senné rýmy). Sloučeniny jsou také indikovány pro léčbu nosních polypů a alergických manifestací v nosohltanu jiných než popsaných na tomto místě.

·· '* .·♦ • · « · '·

·.· « ·*

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití, k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů oka, jako je zánět spojivek (alergický, akutní, vernální, u senné rýmy, chronický), zánětlivých postižení očních víček, rohovky, uveálního traktu a sítnice.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci, alergických, zánětlivých a autoimunních stavů gastroinestinálního traktu, jako jsou potravinové alergie a potravinové nesnášenlivosti, ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc, syndrom dráždivého tračníku, žaludeční vředy a alergická onemocnění se vztahem k potravě, která se symptomaticky manifestují mimo trávicí . trakt, například migréna, rýma a ekzém.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů kůže, jako je psoriáza, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida/dermatitis herpetiformis, erythema nodosum, kopřivka, kutánní eosinofilie, akné, alopecia areata, eozinofilní fasciitis, dermatomyozitis, fotoalergická senzitivita a onemocnění periodoncia.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou proto indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů kloubů a pojivové tkáně, jako je osteoartritida, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, vaskulitida, Wegenerova granulomatóza, polyarthritis nodosa, burzitida, tendonitida, dna, Behcetův syndrom, ankylozující spondylitida, Reiterův syndrom a psoriatická artritida.

X ií · ·· ·· ·♦ ,>' > í·· ♦ · ♦ '» * ♦ · · <· · · li'· ’· -’· · · · · '< « <· (9 <· '· ·'· >* '<►·'· ♦ ·· . 9 9 '·· .· =·· · · >.·. <·< ♦·'·' «·· '·♦ ♦·

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů oběhového systému, kam patří atherom, . reperfuzní poranění (např. při angioplastice), infarkt myokardu, trombóza a cévní a tkáňové poškození zapříčiněné ischemickou chorobou nebo poraněním.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány <?

pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů centrálního nervového systému, které zahrnují Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu a ostatní demence, mozkovou mrtvici a subarachnoidální krvácení. Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k. léčbě a prevenci zánětlivých stavů jater, například hepatitidy, cirhózy, a ledvin, například glomerulonefritidy.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě a prevenci alergických, zánětlivých a autoimunních stavů močového měchýře a urogenitálního traktu včetně cystitidy.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou indikovány pro použití k léčbě a prevenci nádorů a jiných proliferativních onemocnění.

Z indikací uvedených výšé je zyláštní„.ppzt>rn.o.s±. .

iř ............ , ; ........”ý'. ’ J ........ . venovana použiti sloučenin podle přítomného vynálezu v případě reverzibilního obstrukčního onemocnění dýchacích cest, obzvláště u astmatu, a zejména pro léčbu a profylaxi astmatu a rýmy.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je proto poskytnuto použití sloučenin obecného vzorce I, které zde byly popsány dříve, nebo jejich farmaceuticky přijatelné

soli nebo solvátu, pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění uvedených výše, obzvláště léčení reverzibilního obstrukčního onemocnění dýchacích'cest.

Podání sloučenin podle tohoto vynálezu může být topické (například inhalací do plic). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být inhalovány jako suchý prášek, který může nebo nemusí být pod tlakem.

V prostředcích, ve kterých není prášek pod tlakem, může být aktivní složka v jemně rozptýlené formě použita ve směsi s farmaceuticky přijatelným inertním nosičem s větším rozměrem částice.

Prostředek může být alternativně natlakován a může obsahovat stlačený plyn, například dusík, nebo vyháněcí látku v podobě zkapalněného plynu. V těchto natlakovaných prostředcích je aktivní složka s výhodou jemně rozptýlena. Natlakovaný prostředek může také obsahovat povrchově aktivní přípravek. Natlakované prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby. Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být podány systémově (například perorální cestou do gastroinestinálního traktu). Aktivní složka může být formulována společně se známými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči, za použití běžných postupů výroby tablet nebo kapsli pro perorální způsob podání do gastroinestinálního.. traktu.Příklady vhodných pomocných látek, ředidel nebo nosičů pro perorální podání ve formě tablet, kapslí a dražé zahrnují mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, rozsivkovou zeminu, cukr, jako například laktózu, dextrózu nebo mannitol, mastek, kyselinu stearovou, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/nebo želatinu.

, v ř* ,·'·<·· ·· ·9 (99 9 · <9 9 9 9 9

-· ^9 9 ^:ii· · · · ··

'.· !φ s> '· '· .· <9 9 9 9 9 9 <9 9 9 *9 9 9

9 .9 9 9 >99 .<9 9 9 9

Z dalšího aspektu podle přítomného vynálezu je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát, jak zde bylo popsáno dříve, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou . pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.'

Vhodné dávky tohoto perorálního prostředku se pohybují v rozmezí-0,3 až 30 mg/kg za den,. .například 3 mg/kg za den.

Z dalšího aspektu přítomný vynález poskytuje způsob léčby nebo profylaxe reverzibilního obstrukčního onemocnění dýchacích cest, obzvláště astmatu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jak zde byla popsána dříve, nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, osobě, která trpí nebo je náchylná k onemocnění.

Odborník v oboru pochopí, že určité funkční skupiny podle tohoto vynálezu mohou být ochráněny použitím příslušných ochranných skupin, jak bylo popsáno výše, aby tak vytvořily „chráněné deriváty sloučenin podle přítomného vynálezu. Bude také oceněno, že ačkoliv tyto chráněné deriváty nemusí mít farmakologickou aktivitu jako takové, mohou být podány a následně metabolizovány v organismu, aby tím vytvořily sloučeniny podle přítomného vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Tyto deriváty mohou být proto nazývány jako prekurzory léčiva. Všechny chráněné deriváty a prekurzory léčiva sloučenin obecného vzorce I patří do·rámce přítomného vynálezu.

Tento vynález je ilustrován následujícími příklady.

'·' · '·· '· · '· »'· · · · *· on ··-·,·.·'· '· .· · · · ·

2U · · · <♦ ♦ · ;· · ··* ♦·· · '· .. '· ι · · f· · · <·'· ··· 99· '9 9 99 ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (±) -1- (2,3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl) -5-pyrid-3'-ylpentan3-ol '

a) (±)-5-(Pyrid-3-yl)-l-penten-3-ol ml l,0M vinylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidá k roztoku 2,70 g 3-(pyrid-3-yl)-1-propionaldehydu (viz příklad 3 mezinárodní patentové přihlášky ‘WO-A-92/19593) v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Poté, co je přidávání ukončeno, se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se vlije do nasyceného vodného chloridu amonného. Směs se extrahuje dichlormethanem a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silice (oxidu křemičitém) za eluování směsí dichlormethanu a acetonu v poměru 4.:1, aby se dostalo 1,80 g alkoholu pojmenovaného v podtitulku, jako oleje.

MS (El) 162 (M - H)⁺.

• · • '· . « ;· « · · ·

-i· · .· ··· ··· ¹ • <· · * J (1H, D); 7,25 až 5,05 (2H, M}; 4,2 až 1,65 (3H,’ m) .

NMR (CDC1₃) 8,55 až 8,35 (2H, m) ; 7,53 7,15 (1H, m) ; 6,0 až 5,8 (1H, m); 5,35 až až 4‘, 05 (1H, m) ; 2,85 až 2,6 (2H, m) ; 2,0

b) 1-(Benzo-1,4-dioxan-6-yl)-5-(pyrid-3-yl)-3-pentanon a (±) -trans-l-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-5-(pyrid-3-yl)pent-l-en3-ol

Směs 0,112 g octanu palladnatého, 0,304 g tri-o« tolylfosfinu, 1,075 g 3,4-ethylendioxybromb.enzenu a 0,815 g (±) -5-(pyrid-3-yl)-l-penten-3-olu (příklad la) ) v 10 ml triethylaminu ve 30 ml acetonitrilu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin a 30 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti., přefiltruje přes Celíte® a filtrát se odpaří za sníženého .tlaku. Odparek se opět. rozpustí v ethylacetátu, ’ -· * .Á’ · ' roztok se promyje vodou a poté se vysuší bezvodým síranem horečnatým. Roztok se přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí hexanu a acetonu v poměru 3:1, poté 2:1, aby se dostalo nejprve 0,812 g 1-(benzo-1,4dioxan-6-yl)-5-(pyrid-3-yl)-3-pentanonu, jako oleje, a potom 0,252 g (±)-1-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-5-(pyrid-3-yl)pent-1en-3-olu, jako oleje.

Keton: .

..........MS . (El) 297 (M) \ ____________...;________

³η	NMR (CDCI3)	8,4 3	(2H, d); 7,47	(1H,	d); 7,19 (	1H, dd) ;
6,	76	(1H, d);	6,66	(1H, s); 6,61	(1H,	dd); 4,23	(4H, s);
2,	88	(2H, t) ;	2,85	až 2,75 (2H, m	); 2,	,75 až 2,65	(4H, m)

Alkohol:

MS (El) 297 (M)⁺.

NMR (CDC1₃) 8,48 (1H, s); 8,44 (1H, d); 7,53 (1H, d);

7,21 (1H, dd); 6,95 až 6,75 (3H, m) ; 6,46 (1H, dj ; 6,08 (1H, dd) ; 4,26 (5H, m) ; 2,8 až 2,7 (2H, m); 2,05 až 1,85 (2H, m) .

•ťi*.

c) (±)-1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-pyrid-3ylpentan-3-ol

Směs 0,81 g 1-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-5-(pyrid-3-yl)3-pentanonu a. 0,25 g (±)-trans-1-(benzo-1,4.-dioxan-6-yl)-5(pyrid-3-yl)pent-l-en-3-oiu (příklad 1b)) a 0,156 g tetrahydroboritanu sodného se rozpustí ve 20 ml ethanolu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a pak se přidá 2 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. K roztoku se přidá voda a směs se neutralizuje přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli.čitanu sodného. Organická složka se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 20 ml ethanolu a hydrogenuje se při tlaku 98 kPa po dobu 4 hodin, za použití 0,1 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se přefiltruje přes Celíte® a filtrát se odpaří za.sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí hexanu a acetonu v poměru 2:1, aby se dostalo 0,63 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (El) 299 (M)⁺.

^XH NMR (CDC1₃)	8,5 až 8,	4 (2H	, m); 7,50 (1H, d); 7,20	(1H,
dd); 6,77 (1H,	d) ; 6,69	(1H,	d); 6,65 (1H, dd); 4,24	(4H,
s); 3,7 až 3,6	(1H, m);	2,85	až 2,5 (4H, m); 1,85 až	1,7

(4H, m) .

Příklad 2 (±)-1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-4-pyrid-3ylbutan-2-ol

a) (±)-a-(Chlormethyl)-3-pyridinpropanol

-19,4 ml roztoku 3-pikolinu v suchém, tetrahydrofuranu se přidá k roztoku lithium-diizopropylamidu v tetrahydrofuranu, při-teplotě -10 °C,· pod dusíkovou atmosférou, (připraví se přidáním 80 ml 2,5M n-butyllithia v hexanech k 28 ml roztoku diizopropylaminu v 80 ml suchého tetrahydrofuranu) . Výsledná suspenze jasně žluté barvy se míchá při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny, a.potom se přenese dvojitě zakončenou jehlou k 15,6 ml roztoku (±)-epichlorhydrinu v 80 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -10 °C, pod dusíkovou atmosférou. Po přidání se směs míchá a během 1 hodiny se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se přeruší přidáním 2.0_Q. ml nasyceného roztoku chloridu amonného, a potom se okyselí přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota se udržuje nižší než 20 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak se opět alkalizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí di24

• ·			» ·· ··
•	•		• · · · · ·
•	•	• ·	• · · · ···
•	•		• · · ·
··		···	··· ♦· ··

chlormethanu á ethanolu v poměru 95:5, aby se .dostalo 9,66 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje. - ' .

MS (El) 185 (M)⁺.

NMR‘ (DMSO) 8,43 (1H, d); 8,4 (1H, dd); 7,63 (1H, dd) ;

7,35 až 7,27 (1H, m) ,-.5,22 (1H, d) ; 3,65 až 3,5 (3H, m) ; 2,8 p- až 2,55 (2H, m) ; 1,85 až 1,6 (2H, m) .

* b) ( + ) -1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-4-pyrid-3ylbutan-2-dl.

Roztok 0,15 g benzo-1,4-dioxan-6-olu (Tetrahedron, str. .3197 (1995)) ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti zpracuje s roztokem-0,044 g hydroxidu sodného v 5 ml vody, a pak se zahřívá při zpětném toku. K tomuto roztoku se po kapkách přidá se roztok 1,0 g (±)-a-(chlormethyl)-3-pyridinpropanolu v 5 ml ethanolu a výsledná směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a potom se přidá voda. Organická složka se extrahuje dichlormethanem, spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, aby se dostalo 0,100 g oleje.

-.......-...........-MS- (EI)301(M) ⁺ . ........)........... ......

^XH NMR (CDC1₃) 8,55 až 8,45 (2H, m); 7,6 až 7,55 (1H, m) ;

7,3 až 7,2 (1H, m); 6,8 až 6,75 (1H, m); 7,5 až 7,35 (2H, m) ; 4,3 až 4,2 (4H, široký s); 4,0 až 3,7 (3H, m); 3,0 až 2,7 (2H, m); 2,45 (1H, široký s); 1,95 až 1,8 (2H, m).

• · · · · · · * ··· ·«# • · Λ · · · · · • C ··· ··· ·« *· ·»

Příklad 3 (±) -1-([9H]-Fluoren-2-yloxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol

i*

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 2b), z 1,96 g 2-hydroxyfluorenu, 30 ml ethanolu, 0,43 g hydroxidu sodného, 10 ml vody a 1,0 g (±)-a-(chlormethyl)-3-pyridinpropanolu (příklad 2a)), aby se dostalo 0,406 g pevné látky béžové barvy.

Teplota tání 115 až 117 °C.

MS (El)	331 (M)⁺.
²Η NMR	(DMSO) 8,45	(1H, .s	) ;	8,40 (1H,	, d) ; 7,77	(2H	, d);	7,65
(1H, d)	; 7,53 (1H,	d) ; 7,	37	až 7,29	(2H, m) ; 7	,25	až 7,	15
(2H, m)	; 6,95 (1H,	d) ; 5,	08	(1H, d);	3,95 (2H,	d) ;	3,85	• (2H,
s) ; 3,8	3 až 3,75 (:	1H, m) ;	2	,88 až 2,	64 (2H, m)	; 1,	93 až	1, 67

(2H, m).

Příklad 4 (±)-1-(Dibenzofuran-3-yloxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol

« « · i ♦ · · • · · «· ©··

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 2b) , τ.

0,80 g 2-hydroxydibenzofuranu, 15 ml ethanolu, 0,21 g hydroxidu sodného, 2,5 ml vody a 0,70 g (±)-a-(chlor-methyl) 3-pyridinpropanolu (příklad 2a)), aby se dostal surový „ produkt. Ten se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu e

křemičitém za eluování ethylacetátem, .aby se dostala látka,

U která se dále čistí HPLC s normální fází za eluování směsí dichlormethanu a tetrahydrofuranu v poměru 4:1, aby se dostalo 0,46 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 119 až 120 °C.

MS (APCI) 334 (M + H)⁺.
^ΧΗ NMR (DMSO) 8,48	(1H, d); 8,40 (1H, dd);	8,13 (1H, d);
7,72 (1H, d); 7,70	až 7,65 (2Ή, m); 7,59	(1H, d); 7,51 (	:ih,
td); 7,41 až 7,29	(2H, m); 7,10 (1H, dd);	5,10 (1H, d);	4,00
(2H, d) ; 3,9 až 3,	75 (1H, m); 2,9 až 2,65	(2H, m); 1,95	až

1, 65 (2H, m) .

Příklad 5

Sůl kyseliny trifluoroctové a (2R)-1-[4-(5-chlorthiofen-2yl)fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2-olu

.i & * »·'·

»♦

Λ 9 9 9 9 • 9 9 9 9

9 ··· ··· • r · • · ·'9

a) (2R,3E/Z)-4-(Pyrid-3-yl)-1,2-0-izopropylidenbut-3-en-l,2diol

100,8 ml roztoku 2,5 M n-butyllithia v hexanech se po kapkách přidá k míchané suspenzi 53,39 g hydrochloridu pyrid-3-ylmethyltrifenylfosfoniumchloridu . (J. Med. Chem.,

29, 1461 (1986)) v 50 ml tetrahydrofuranu při ...teplotě -40 $ °C. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se ochladí na teplotu -70 °C. Přidá se roztok 15,2 g 2,3-0-(S)-izopropyliden-L-glyceraldehydu · (připraví se způsobem popsaným v Organic Synthesís, 72, 1 (1995)) v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá a nechá· se.během 3

'. hodin dosáhnout teploty· místnosti. Směs se ..vlije do 500 ml roztoku chloridu sodného á extrahuje se do ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování diethyletherem, aby se dostalo 21,2 g sloučeniny pojmenované . v. podtitulku, jako oleje.

MS (El) 205 (M)⁺.

/ ¹H NMR (CDC1₃) hlavní Z-diastereomer 8,53 (2H, d); 7,61 (1H,

.. .........dt) ; 7,29 (1H, dd) ; 6, 67 JIH, d) £ 5,8 5 (1H, dd) ; 4,83 (1H,

q); 4,16 (1H, t); 3,71 (1H, t); 1,49 (3H, s); 1,39 (3H, s).

b) (2R) -4-(Pyrid-3-yl)-1,2-0-(S)-izopropylidenbutan-1,2-diol

Roztok 21,2 g (2R,3E/Z)-4-(pyrid-3-yl)-1,2-0izopropylidenbut-3-en-l,2-diolu (příklad 5a)) ve 200 ml ethylacetátu se hydrogenuje po dobu 2 hodin při tlaku 294 kPa, za použití 0,5 g 10% palladia na uhlí jako • · · · »<ί» ο · a ·' · · • · · * · · • · * ··· ··· • · , a « ϋ »'· ·· *« katalyzátoru. Reakční směs se přefiltruje přes Celíte® a filtrát se promyje ethylacetátem. Spojený filtrát a výplach se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování diethyletherem, aby se dostalo 20,5 g.sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (ESI) 208 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,48 až 8,45 (2H, m) ; 7,52 (1H, dt) ; 7,23 (1H, dd); 4,10 (1H, kvintet); 4,04 (1H, t) ; 3,55 (1H, t) ; 2,84 až 2,64 (2H, m) ; 1,94 až 1,80 (2H, m) ; 1,44 (3H, s) ; 1,36 (3H, s).

c) (2R)-4-(Pyrid-3-yl)-1,2-butandiol

20,4 g (2R)-4-(pyrid-3-yl)-1,2-0-(S)-izopropylidenbutan-1,2-diolu (příklad 5b)) se rozpustí ve 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 40 minut. Směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozetře s ethylacetátem a přefiltruje se. Zbytek se promyje ethylacetátem a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se čistí sloupcovou .chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1, aby se dostalo 16,4 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 168 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,44 až 8,40 (2H, m); 7,54 (1H, d); 7,22 (1H, dd) ; 3,73 až 3,67 (1H, m); 3,65 (1H, dd); 3,48 (1H, dd);

,· 9» . ·* *· <· ί 9 9 9 · 9 9 9 ·

9 9 9 9 · 9 9

-9 »' '9 * 9 9 99 9 99 9 ·' * 9.9 9 9 • 99 ·9 9 · 9 9 9 ·β

2,90 až 2,70 (2Η, m)'; 2,87 až 2,68 (2H, m); 1,84 až 1,67 (2H, m).

d) (2R)-2-(terč.-Butyldimethylsilyloxy)-4-(pyrid-3-yl) -1butyl-para-toluensulfonat

10,00 g (2R)-4-(pýrid-3-yl)-1,2-butandiolu (příklad 5c) ) se rozpustí v 60 ml pyridinu a 60 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se přidá 17,2 g pevného.para-toluensulfonylchloridu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi ethylacetat a nasycený vodný roztok.hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a. odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v 50 ml dimethylf ormamidu, přidá se 10,5 g imidazolu a potom 6,8 g terč.-butyldimethylsilylchloridu. Směs se míchá po.dobu 20 hodin a potom se vlije do 200 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování diethyletherem, aby se dostalo 14,08·g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

. — ___________________ MS '(APCI) 436 (Μ - H)⁺. - -------- ------------------ ----------------------NMR (CDC1₃) 8,40 (2H, d); 8,35 (1H, -s); 7,73 (2H, d);

7,40 (1H, d); 7,29 (2H, d); 7,16 (1H, dd); 3,90 až 3,83 (1H, m) ; 3,86 (2H, s); 2,64 až 2,48 (2H, m); 2,40 (3H, s); 1,82 až 1,65 (2H, m); 0,82 (9H, s); 0,01 (3H, s); -0,19 (3H, s)<

e) (2R)-1-(4-Bromfenoxy)-4-(pyrid-3-yl)-2-butanol ·· * · · · i a * t r :

• · · · · • ·' *·

2,08 g pevného 4-bromfenolu se přidá k míchané suspenzi 0,48 g. 60% natriumhydridu ve 30 ml dimethylformamidu a výsledný roztok'se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 4,35 g (2R)-2-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-(pyrid-3yl)-1-butyl-para-toluensuifonatu (příklad 5d)) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs vlije do 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší' bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří.za .sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v 20 ml acetonitrilu a přidá se 5 ml 40% kyseliny fluorovodíkové ve vodě (opatrně!). Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem, spojené organické extrakty-se vysuší·bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se čistí sloupcovou .chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí acetonu a hexanu v poměru 1:1, aby se dostalo 2,65 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 65 až 66 °C.

li

MS (APCI) 323 (M + H)⁺.
^XH NMR (CDC1₃)	8,53	(1H,	d); 8,4 (1H, d);	7,58 (1H, dt);
7,38 (2H, d);	7,24	(1H,	ddj; 6,8 0	(2H, d)	; 4,2 až 3,94 (1H,
m) ; 3,92 (1H,	dd) ;	3,82	(1H, dd) ;	2,9 až	2,84 (1H, m); 2,82
až 2,72 (1H,	m) ; 2,	4 6 (	1H, široký	signál)	; 1,96 až 1,80 (2H,

m) .

f) Sůl kyseliny trifluoroctové a (2R)-1-[4-(5-chlorthiofen2-yl) fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2-olu iii

• φ φ · φ · φ φ, φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ ί φ · · * « * · · « ·- φ © φο·φφφφφφφ ¹ · · φ φ * · φ .. · ® ··· ··· ·β *** ··

0,7 ml vodného roztoku 2Μ uhličitanu sodného se přidá k roztoku 0,197 g (2R)-.1-(4-bromf enoxy)-4-.(pyrid-3-yl)-2~ butanolu (příklad 5e)), 0,126 g kyseliny 5-chlor-thiofen-2-. borité a 0,018 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 0,8 ml ethanolu a 3 ml toluenu. Směs. se ..zahřívá. při zpětném toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodina potom se ochladí na.teplotu místnosti, zředí vodou.a. extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří'za.sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1, aby se dostalo 0,18 g volné báze sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky. Ta se dále čistí preparativní HPLC s reverzní fází na. sloupci pBondapak za eluování směsí 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové a methanolu. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s etherem, aby se dostalo 0,048 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 94 až 98 °C.

MS (APCI) 360,2/362,2 (M + H)⁺.

	NMR (DMSO) 8,49 (1H, d); 8,42 (1H, dd); 7,57	(1H,	dt) ;
7,	41 (2H, d); 7,23 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 6,92	(2H,	d) ;
6,	87 (1H, d); 4,58 (1H, široký signál); 3,98 až	3,92	(3H,
m)	; 2,98 až 2,84 (1H, m) ; 2,81 až 2,71 (1H, m);	1, 97	až 1,84

(2H, m).

¢.

• · ·

Příklad 6 (±) -1-(Benzofuran-6-yloxy)-4~pyrid-3-ylbutan-2-ol

·» ·· · · · • ' * · ·

9 99 9 • · « · · ·

I»

O, 33 9 g (±)-a-(chlormethyl)-3-pyridinpropanolu (příklad 2a) ) se rozpustí v 5 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a přidá se k suspenzi 0,245 g 6-hydroxybezofuranu (Bull. Soc. Chim. Fr.,.2355 (1973)) a 0,596 g uhličitanu česného v 5 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu, která se předtím zahřívá po’ dobu 1 hodiny na teplotu 120 °C. Směs se potom zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 7.hodin, a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs. se pak vlije do vody a extrahuje se ethylacetem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 19:1 a rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanu, aby se dostalo 0,129 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Teplota tání 102 až 103 °C.

MS (APCI) 284 (M + H)⁺. ,

^XH NMR (DMSO)	8,46 (1H,	d) ;	8,40 (1H,	d) ;	7,85	(1H,	d) ;	7,60
(1H, d); 7,48	(1H, d) ;	7,30	(1H, m) ;	7,10	(1H,	d) ;	6, 90	(2H,
m) ; 5,00 (1H,	d) ; 3,90	(2H,	d); 3,79	(1H,	m) ;	2,73	(2H,	m) ;
1,74 (2H, m) .

i33

	·'· •	*1	• ··		··' ··	•
•	. ·		• ·	C	• · ·	•
v	*	• . *	• ·	• *	- ··· · ·	•
9	·>	•	• ·	4	•	•
	• ·	• ·*	··· ·<		*· ·

Příklad 7

Sůl kyseliny oxalové a (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]-1,3-dimethyl-lH-pyrimidin-2, 4-dionu .

a) (2R)-2-(4-Bromfenoxy)-3-terc.-butyldimethylsilanyloxy-4. pyrid-3-ylbutan

17,73 g terč.-butyldimethylsilylchloridu, potom 7,99 g imidazolu se přidá k roztoku 18,91 g (2R)-1-(4-bromfenoxy)-4-(pyrid-3-yl)-2-butanolu (příklad 5e) ) v 500 ml bezvodého dichlormethanu, pod inertní atmosférou. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 5:1, aby se dostalo 25,55 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 438 (Μ + H) ⁺.

^LH NMR (DMSO) 8,48 (1H, d); 8,44.(1H, dd); 7,67 (1H, d);

7,49 (2H, d) ; 7,36 (1H, dd) ; 6,94 (2H, d) ; 4,08 až 4,01 (2H, m) ; 3,93 až 3,89 (1H, m); 2,77 až 2,73 (2H, m); 2,02 až 1,85 (2H, m) ; 0,91 (9H, s) ; 0,13 (3H,' s) ; 0,9 (3H, s).

• · v * « · • ·

• · 9 ·

b) Kyselina (2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-4pyrid-3-ylbutoxy]benzenboritá

9,7 ml roztoku 1,7M terč.-butyllithia v pentanu se přidává během 1 hodiny k roztoku 6,0 g (2R)-2-(4-bromf enoxy)-3-terč.-butyldimethylsilanyloxy-4-pyrid-3-ylbutanu (příklad 7a)) a 4,9 ml tri-izoprópylboratu ve 150 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C. Výsledný roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin, a pak se reakce přeruší přidáním 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě. Směs se vlije do 50 ml vody a extrahuje se 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří. Odparek, se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1, aby se dostalo 3,88 g sloučeniny- pojmenované v podtitulku, jako pěny.

MS (APCI) 402 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃)	8,62	až	8,57	(2H,	m) ; 7,69	(2H,	d); 7,62 až
7,59 (1H, m);	7,31	až	7,27	(1H,	m) ; 6,88	(2H,	d); 4,16 až
4,08 (1H, m);	3,96	až	3,81	(2H,	m) ; 2,85	až 2,	71 (2H, m);
1,99 až 1,85	(2H, m);	0,91	(9H,	s); 0,10.	(6H,	s) .

c) Sůl kyseliny oxalové a (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]-1,3-dimethyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu ml toluenu, 1 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,526 g kyseliny (2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 7b)) a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se přidá k roztoku 0,438 g 5-brom-l,3-dimethyluracilu ve 4 ml ethanolu. Směs se

• 9 ·'·

zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se přidáním 5 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje 20.ml diethyletheru. Vodná vrstva se zalkalizuje přidáním 2M vodného hydroxidu sodného a extrahuje se 3 .x 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty, se vysuší bezvodým.síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří.za .sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na. oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu..,a acetonu v poměru 1:2, aby se dostal olej, který se konvertuje na oxalatovou sůl zpracováním s nadbytkem kyseliny oxalové, aby se dostalo 0,407 g sloučeniny .pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 152 až 154 °C.

MS (APCI) 382 ( (M + kyselina oxalová) + H)⁺.

NMR (DMSO) 8,50 (1H, d); 8,44 (1H, dd) ; 7,95 (1H, s) ; 7,71 až 7,67 (1H, m) ; 7,52 (2H, d); 7,37 až 7,33 (1H, m); 6,98 (2H, d) ; 4,07 (2H, q) ; 3,90 až 3,81 (1H, m) ; 3,42 (3H, s); 3,28 (3H, s) ; 2,93 až 2, 65 (2H, m) ; 1,95 až 1,67 (2Ή,

Příklad 8

Sůl kyseliny oxalové a (2R)-1-[4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5yl) fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2-olu

OH li ft36

• ·	í	• ·	•	·· ·*
					9
• ·		• *	•	1· .* ·	•
• ·	• ·	• ·	• ·	* · · · «	9
	•	• ·		>·	•
	·· ·	··· ·	·>	-·.· ».·

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 7c), z 0,438 g 5-brom-2,4-dimethoxypyrimidinu, 4 ml ethanolu, 10 ml toluenu, 1 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,526 g kyseliny (2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-4-pyrid3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 7b)) a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Po zpracování .se. zbytek čistí sloupcovou chromatograf ií .na ...oxidu . křemičitém za eluování ethylacetátem, aby se dostal olej, který se konvertuje na oxalatovou sůl zpracováním s nadbytkem kyseliny oxalové, aby se dostalo 0,526 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 150 až 153 °C.

MS (APCI) 382 ( (M + kyselina oxalová) + H)⁺.

^τΗ NMR (DMSO)	8,48	(1H,	d) ;	8,42 (1H, d);	8,32 (1H, s);	7,70
(1H, d); 7,43	(2H,	d);.	7,37	až 7,33 (1H,	m) ; 6,99 (2H,	d) ;
3,93 (6H, s);	3,92	(2H,	d) ;	3,81 až 3,75	(1H, m); 2,85	až
2,64 (2H, m);	1,88	až 1	,70	(2H, m).

Příklad 9 (2R) -5-[4-(2-Hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-lH-pyrimidin2,4-dion

9. · 9 *·« ··· • 9 9 9 • · '· · ·· ί!

ml 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá k 0,237 g (2R)-1-[4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2-olu (pří klad . 8 )^l rozpuštěného ve 3 ml methanolu... Směs se zahřívá při zpětném toku .po dobu 22 hodin. Směs. se. ochladí na teplotu místnosti, a...neutralizuje se přidáním 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Extrahuje se 3 x 10 ml ethylacetátu a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým,, .přefiltrují se ..a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5, aby se dostala pevná látka, která rekrystalizuje ve směsi methanolu a izohexanu, aby se. dostalo 0,033 g sloučeniny pojmenované v.nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 245 až 246 °C.

MS (APCI) 354 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 11,18 (1H, široký s); 11,02 (1H, široký s); 8,45 (1H, d); 8,39 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 7,52 (1H, s);

7,44 (2H, d); 7,33 až 7,28 (1H, m); 6,91 (2H, d); 5,05 (1H,

d);3,88 (2H, d); 3,79 až 3,75 (1H, m) ; .2,78 až 2,66 (2H, m) ; 1,85 až 1,68 (2H, m) .

Příklad 10‘ •(2R) -4- [4- (2-Hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl] -lH-pyridin-2on

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 7c), z $ 0,125 g 4-brompyridin-2-onu , 4 ml ethanolu, 10 ml toluenu,

0,36 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,.292 g.kyseliny (1S, 2R) -4- [2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) -4-pyrid-3ylbutoxy]benzenborité (příklad 7b)) a 0,03 g tetrakis(trifénylfosfin)palladia(0) . Po zpracování se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5, aby se dostala pevná látka bílé barvy, která rekrystalizuje ve směsi ethylacetátu a izohexanu, aby se.dostalo 0,058 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 138 až 141 °C.

	MS (APCI) 337	(M +	H)⁺. '
	^XH NMR (DMSO)	8,5	(1H, d); 8,44 (1H, dd); 7,58 (1H, d); 7
	(2H, d); 7,31	(1H,	d); 7,23 (1H, dd); 6,98 (2H, d) ; 6,68
» lí	(1H, d); 6,45	(1H,	dd) ; 3, 98 (2H, široký s); 3,83 (1H,
	široký s) ; 2,	97 až	2,72 (2H, m); 1,91 (2H, q).

*

Příklad 11

Sůl kyseliny oxalové a (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]-lH-pyridin-2-onu

• · ·· ·'· ♦ * · · · φ φ φ φ · · φ · · )'· '· · • Φ · · · Φ Φ Φ ΦΦΦ ·9· • φ Φ ’ Φ φ Φ Φ Φ ·· ΦΦΦ Φ«· »· ·· ΦΦ

<» Připraví se podle způsobu popsaného, v příkladu 7c) , z

0,250 g 5-jodpyridin-2-onu, 4 ml ethanolu, 10.ml toluenu, ^iř 0,6 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,378 g kyseliny (2R)4- [2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité.(příklad 7b)) a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Po zpracování se”zbytek čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5, aby se dostal olej, který se konvertuje na sůl kyseliny oxalové zpracováním s nadbytkem kyseliny oxalové, aby se.dostalo 0,094 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 98 až 101 °C.

MS (APCI) 337 ((M - kyselina oxalová) + H)⁺.

	³Η NMR (DMSO) 8,49	(1H,	s) ;	8,43	(1H,	d) ;	7,79 až	7,72	(2H,
f·	m); 7,59 (1H, d);	7,45	(2H,	d) ;	7,40	až 7	,35 (1H,	m) ;	6, 96
	(2H, d); 6,40 (1H,	d) ;	3,89	(2H,	d) ;	3,82	až 3,70	(1H,	m) ;

3,92 až 3,65 (2H, m) ; 2,93 až 2,64 (2H, m) .

Příklad 12 (2R)-4-[4-(2-Hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-1-methyl-lHpyridin-2-on

• » · · · · · • · · · < · »·« '·'··' .·*· ··

a) 4-Brom-l-methylpyridin-2-on

0,016 g čerstvě uříznutého kovového sodíku se přidá do 42 ml suchého ethanolu. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu půl hodiny před tím, než se přidá 0,125 g 4-brompyridih-2-ronu. Po míchání přes: noc . se, .rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Směs se opět rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 0,09 ml methyljodidu. Směs. se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 10 ml vody a reakční směs se extrahuje 3 x .50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 0,128 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky hnědé barvy.

Teplota tání 73 až 75 °C.

MS (APCI) 188 · (M. + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 7,68 (1H, d); 6,70 (1H, d); 6,44 (1H, dd) ;

3,37 (3H, s) .

b) (2R)-4-[4-(2-Hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-1-methyllH-pyridin-2-on ‘

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 7c), z 0,128 g 4-brom-N-methylpyridin-2-onu (příklad 12a)), 4 ml .•i· • '· • •9 'j* ethanolu, 10 ml toluenu, 0,34 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,273 g kyseliny (2R)-4’-[2-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 7b)) a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Po zpracování se zbytek čistí sloupcovou chromatograf ií na., oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a methanolu v :poměru 95:5, aby se dostalo 0,116 g sloučeniny pojmenované v..nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 114 až 115 °C.

MS (APCI) 351 (M + H)⁺.

^τΗ NMR (DMSO). 8,46 (1H, s); 8,40 (1H, ,d); 7,72 (1H, d) ; 7,68 až 7,64 (3H, m) ; .7,31 (1Ή, dd) ; 7,02 (2H, d); 6,61 (1H, d);

6,55 (1H, dd); 5,07 (1H,.široký s); 3,94 (2H, d) ; 3,78 (1H, široký s); 3,42 (3H, s); 2,86 až 2,62 (2H, m) ; 1,92 až 1,67 (2H, m) .

Příklad 13 (2R) -5-[4-(2-Hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl] -1-methyl-lHpyridin-2-on

a) 5-Jod-l-methylpyridin-2-on·.

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 12a) , z 0,026 g kovu sodíku, 66 ml ethanolu, 0,250 g 5-jodpyridin2-onu, 25 ml dimethylformamidu a 0,141 .ml methyljodidu, aby se zpracováním dostalo 0,252 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 236 (M + H)⁺

NMR (DMSO) 8,02 (1H, d) ; 7,54 (1H, dd); 6,24 (1H, d);

3,38 (1H, s).

b) (2R) -5-[4-(2-Hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl]-1methyl-lH-pyridin-2-on

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 7c), z 0,276 g 5-jod-N-methylpyridin-2-onu (příklad 13a)), 4 ml ethanolu, 10 ml toluenu, 0,58 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,471 g kyseliny (2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 7b)) a 0,03 g tetrakis (trifenylfosfin.)palladia (0) . Po zpracování se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5, aby se dostalo 0,191 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny.

MS (APCI) 351 (M + H)⁺.

NMR (DMSO) 8,48 (1H, s); 8,41 (1H, d); 8,02 (1H, d) ; 7,76 (1H, dd); 7,69 (1H, d); 7,47 (2H, d); 7,34 (1H, dd) ; 6,98 (2H, d); 6,45 (1H, d); 3,90 (2H, d); 3,80 až 3,75 (1H, m) ; 3,49 (3H, s); 2,84 až 2,63 (2H, m) ; 1,86 až 1,65 (2H, m) .

·· . ·	’· '· ·	9'9 99
•	•	•	• · i	9 9	9
•	•	• ·	• · · ·	99 9 9 9	9
•	• • ·	« • · ·	• · · ··· 99	'9 99 9 9	9

Příklad 14 (2R)-l-(4-[l,3, 4]-Oxadiazol-2-ylfenoxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2ol

a) (4R) -4 - [2 - (Pyrid-3-yl).ethyl] -1,3-dioxin-2-on

Roztok 0,42 g (2R)-4-(pyrid-3-yl)-1,2-butandiolu (příklad 5c)) a 0,49 g Ί,1'-karbonyldiimidazolu v 15 ml chloroformu se zahřívá při zpětném toku po dobu 20 minut. Reakční směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 1:19, aby se dostalo 0,35 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 194 (M + H)⁺.

NMR (CDC1₃) 8,52 až 8,49 (2H, m).; 7,53 (1H, d) ; 7,26 (1Ή, dd) ; 4,73 až 4,66 (1H, m); 4,54 (1H, dd); 4,09 (1H, dd);

2,94 až 2,88 (1H, m); 2,86 až 2,72 (1H, m); 2,17 až 2,09 (1H, m); 2,02 až 1,97 (1H, m).

b) (2R)-1-(4-[1,3,4]-Oxadiazol-2-ylfenoxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol

··· ···

0,72 g uhličitanu česného a 0,54 g 4-(1,3,4)-oxadiazol-2-ylfenolu se přidá k roztoku 1,20 g (4R)-4-{2(pyrid-3-yl)ethyl]-1,3-dioxin-2-onu (příklad 14a)) v 75 ml suchého dimethylformamidu a zahřívá se na teplotu 90 °C po dobu 14 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do 50 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se dvakrát extrahují 2M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné extrakty se alkalizuji přidáním po .kapkách 2M vodného, hydroxidu sodného .a vodný roztok, se potom třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostalo 0,19 g. sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 130 až 133 °C.

MS (APCI) 312 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO)	9,27	.(1H, s);	8,47	(1H, m) ;	8,40 (1H,	dd) ;
7,95, (2H, m) ;	7, 66	(1H, m) ;	7,32	(1H, dd)	; 7,13 (2H	, m) ;
5,10 (1H, d);	3, 99	(2H, m) ;	3,81	(1H, m) ;	2,75 (2H,	m) ; 1,79
(2H, m).

Příklad 15 (2S, 3R)-2-[4-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)fenoxy] -5-pyrid-3ylpentan-3-ol

• ·

a) Ethylester kyseliny (2S)-2-(4-bromfenoxy)propionové

6,74 ml diethylazo-dikarboxylatu vé .25 :ml suchého tetrahydrofuranu se během 30 minut po kapkách přidá k míchanému roztoku 13,11 g trifenylfos.Einu, 5,67 ml (R)^Λ (+)-ethyllaktátu a 8,65 g 4-bromfenolu ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá 200 ml směsi ízohexanu a etheru v.poměru 9:1 a směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu 30 minut. Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a dichlormethanu v poměru 2:3, aby se dostalo .12,2 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

¹H NMR (CDC1₃) 7,36 (2H, d) ; 6,75 (2H, d) ; 4,69 (1H, q) ;

4,20 (2H, q); 1,61 (3H, d); 1,25 (3H, t) .

b) {2S)-2-(4-Bromfenoxy)-1-propanol

1,15 g tetrahydroboritanu sodného se přidá k roztoku 7,5 g ethylesteru kyseliny (2S)-2-(4-bromfenoxy)propionové (příklad 15a)) ve 20 ml ethanolu při teplotě 5 °C. Výsledný roztok se nechá.ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 10 hodin před tím, než se odpaří zá sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje do ethylacetátu a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Produkt v množství

··		•	• ··		··
•	•	•	• ·	•		• «
•	•	v ·	• ·	• ·	··	•
•	•		• ·	•		•
• ·		···	»·· ··		·.·

··

6,32 g se ihned použije v následujícím kroku, bez dalšího čištění.

MS (El) 230,232 (M)⁺. .

^ΤΗ NMR (CDC1₃) 7,39 (2H,. d) ; 6,83 (2H, d) ; 4,50 „až 4,.41 (1H, m) ; 3,77 až 3,70 (2H, m) ; 1,93 (1H, široký signál).; 1,26 (3H, d).

c) (2S,3RS) -2- ( 4-Bromfenoxy) -5-pyrid-3-ylpent-4-in-3-ol

4,38 ml oxalylchloridu se po kapkách přidá k 4,4 ml roztoku dimethylsulfoxidu v 250 ml suchého.dichlormethanu, při teplotě -60 °C. Výsledný roztok se míchá po dobu 20 minut a potom se po kapkách přidá roztok 9,24 g (2S)-2-(4bromfenoxy)-1-propanolu (příklad 15b)) v 75 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchá po dobu dalších 30 minut a potom se po kapkách přidá 22,4 ml roztoku ťriethylaminu.

Směs se během 1 hodiny nechá ohřát na teplotu místnosti a přitom se míchá. Směs se zředí 100 ml bezvodého etheru, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 20 ml suchého tetrahydrofuranu a přidá se k roztoku l-lithio-2-(pyrid-3-yl)acetylenu [připraví se přidáním 24 ml 2,5M n-butyllithia v hexanech k roztoku 6,3 g (pyrid-3-yl)acetylenu (J. Amer. Chem. Soc., 57, 1284 (1935)1 ve 40 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -60' °C, za míchání po dobu 20 minut]. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C .a potom se během 2 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se vlije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se*3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu •křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru

£ • · · 9· 99 ··

99 9 9 9 9«« • 9 9 · » 9 9 9

9 · 9 99 ··« 9·· • 9 9 9 9 9

999 999 99 99 ··

1:4 a potom ethylacetátem, aby se dostalo 8,31 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje a směsi diastereomerů s poměrem 4:1.

MS (APCI) 332,334 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDCI3, hlavní diastereomer) 8,73 (1H, d) ; 8,53 (1H, dd) ; 7,74 až 7,70 (1H, m) ; 7,39 (2Ή, d); 7,29 až 7,24 (1H, m) ; 8,67 (2H, d); 4,82 až 4,78 (1H, m); 4,57 až 4,53 (1H, m) ; 3,43 (1H, široký signál); 1,45 (3H, d) .

d) (2S,3RS)-2-(4-Bromfenoxy)-5-pyrid-3-ylpentan-3-ol

5,93 g (2S,3RS)-2-(4-bromfenoxy)-5-pyrid-3-ylpent4-in-3-olu (příklad 15c)) se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se při tlaku 490 kPa, za použití 2,0 g 5% rhodia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se přefiltruje přes Celíte® a filtrát se odpaří za snížeriého tlaku, aby se dostalo 5,6 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje a směsi diastereomerů s poměrem .4:1. Diastereomery se oddělí použitím HPLC s normální fází za eluování směsí 3% izopropylalkoholu v dichlormethanu, aby se dostalo 3,21 g (2S,3R)-2-(4-bromfenoxy)-5-pyrid-3ylpentan-3-olu jako hlavního diastereomerů, a 0,71 g (2S, 3S)-2-(4-bromfenoxy)-5-pyrid-3-ylpentan-3-olu jako vedlejšího diastereomerů.

MS (APCI) 336,338 (M + H)⁺. · * ^XH NMR (CDCI3, hlavní diastereomer) 8,50 (1H, d); 8,45 (1H, dd); 7,37 (2H, d); 7,22 (1H, dd); 6,76 (2H, d) ; 4,30 až 4,27 (1H, m); 3,82 (1H, p); 2,94 až 2,89 (1H, m); 2,77 až 2,70 (1H, m); 2,18 (1H, široký signál); 1,86 až 1,78 (2H, m);

1,26 (3H, d) . , s

• fc * ·

fci ·>

·· · e «

e) (3R,4S)-3-[4-(4-Bromfenoxy)-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) pentyl]pyridin

K roztoku 2,01 g (2S,3R)-2-(4-bromfenoxy)-5-pyrid-3ylpentan-3-olu (příklad 15d)) v 50, ml suchého dichlormethanu se přidá 1,81 g terč.-butyldimethylsil.ylchloridu a 0,814 g imidazolu, a výsledný roztok se míchá po.dobu 24 hodin, odpaří se a odparek se čistí¹ sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí dichlormethanu a diethyletheru v poměru 1:1, aby se dostalo 2,52 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 405,1/452,1 (M+H)⁺.

NMR (CDC1₃) 8,45 až 8,42 (2H, m); 7,4 (1H, dt); 7,35 (2H,

d) ; 7,22	až	7,18	(1H,	m); 6,73	(2H,	d) ;	4,23 až	4,20 (1H,
m) ; 3,82	až	3,78	(IH,	m); 2,84	až 2,	, 62	(2H, m);	1,96 až 1,88
(1H, m) ;	i,	82 až	1,78	(1H, m);	1,27	(3H	, d); 0,	94 (9H, s);

0,12 (3H, s); 0,09 (3H, s).

f) Kyselina (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenboritá * 3,95 ml 1,7M roztoku terč.-butyllithia v hexanech se během 1 hodiny přidá k roztoku 2,518 g (2S,3R)-2-(4-bromV» fenoxy) -3-terč.-butyldimethylsilyloxy-5-pyrid-3-ylpentanu (příklad 15e)) a 1,68 ml triizopropylboratu ve 20 ml . tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C. Výsledný roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a potom se reakce přeruší přidáním 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě. Směs se vlije do 50 ml vody a extrahuje se do 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují -.se a odpaří. Odparek se ¹:3&. . '

• · «	» 9 9	9-9
• 9		9 « 9	9 9 9
. .*	' · 9' »	9 9 9 9	99 9
• 9	•	9 · ·	9
99	999	99« 9 9	99

čistí chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 4:1, aby se dostalo 1,22 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pěny.

MS (APCI) 416 (M + H)⁺

^XH	NMR (CDC1₃)	8,60	až	8,53	(2H,	m) ; 7,95	(2H,	d); 7,6	až
7,	54	(1H, m) ;	7,26	až	7,22	(1H,	m) ; 6,8 6	(2H,	d); 4,33	až
4,	27	(1H, m) ;	3,93	až	3,86	(1H,	m); 2,82	až 2,	62 (2H,	m) ;
1,	98	až 1,75	(2H, m);	1,28	(3H,	d); 0,94	(9H,	s); 0,08	(6H,

s) .

g) 4- [4- (2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-fenoxy] -l-pyrid-3-ylpentan-3-ol ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,200 g kyseliny (1S, 2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 15f)) a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se přidá k roztoku 0,209 g 5-brom-2,4-dimethoxypyrimidinu v 1 ml ethanolu. Směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. K roztoku odparku ve 4 ml methanolu se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se alkalizuje přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostalo 0,168 g sloučeniny pojmenované v nadpisu; jako oleje.

V'.*

9 9 9 · 9 «999 • 9 9 9 9 9' 9 * 999999

9' 9 9 · fc 9 · 9 *« 999 »♦· 9 9 «.* 9·

MS (.	APCI) 396	(M +	H) ⁺ .
NMR (DMSO)	8,44	(1H,	d); 8,38 (1H	, d) ;	8,31	(1H	, s) ; 7 ,
(1H,	d); 7,41	(2H,	d) ;	7,32 až 7,27	(1H,	m) ; 7	,96	(2H, d)
5,00	(1H, d);	4,35	až 4	,28 (1H, m);	3,92	(6H,	s) ;	3,59 až
3,32	(1H, m) ;	2,85	až 2	,75 (1H, m);	2, 69	až 2,	60 (	1H, m);
1,91	až 1,80	(1H, :	m) ; 1	,69 až 1,57 (	1H, m); 1,	23 (	3H, d).

Příklad 16 (1S, 2R) -5- [4- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylb.utoxy) -fenyl] lH-pyridin-2-on

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 15g) ze 4 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,200 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4.-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 15f) , 1 ml ethanolu, 0,221 g 5-brompyridin-2-onu a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při zahřívání na teplotu 120 °C po dobu 8 hodin. Produkt se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,041 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pěny. ·

Teplota tání 70 až 73 °C.

MS (APCI) 351 (M + H)⁺.

.1 • « ·» *· • » · * · · • · · · · « • » φ · ^τΗ NMR (DMSO) 11,73 (1Η, široký s); 8,43 (1Η, d); 8,38 (1H,

d) ; 7,75 (1H, dd); 7,62 (1H, d); 7,58 (1H, d); 7,42 (2H, d); 7,31 až 7,28 (1H, m) ; 6,93 (2H, d) ; 6,40 (1H, d) ; 4,98 (1H, d) ; 4,30 až 4,27 (1H, m) ; 3,58 až 3,48 (1H, m) ; 2,85 až 2,75 (1H, m) ; 2,69 až 2,59 (1H, m) ; 1,92 až .1,78 (1H, m) ; 1,71 až 1,56 (1H, m) ; 1,21 (3H, d) .

Příklad 17 (1S, 2R)-5-[4-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]lH-pyridin-2-on

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 15g) ze 4 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,200 g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 15f), 1 ml ethanolu, 0,235 g 5-brom-l-methylpyridin-2-onu (příklad 13a))a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 8 hodin. Produkt se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,173 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako hygroskopické pěny.

MS (APCI) 365 (M + H)⁺.

• · < ·' · ♦ * · ♦'·* • · · · « · · 9 9 9 9-9 < 9 · 9 9 9 9 9 9 9 ,9 9 9 * · <i 9 9 99 9 999

9' ·“”··· . * · ·« ··· 999 ·· ♦· ·* ¹H NMR (DMSO) 8,43 (1H, s) ; 8,38 (1H, d) ; 8,01 (1H, d) ; 7,7.4 (1H, d); 7,63 (1H, d) ; 7,44 (2H, d); 7,32 až 7,27 (1H, m) ;

6,95 (2H, d); 6,44 (1H, d); 4,98 (1H, d) ; 4,33 až 4,25 (1H,

m) ; 3,58 až 3,48 (1H, m) ; 3,46 (3H, s); 2,83 až 2,73 (1H, m) ; 2,69 až 2,59 (1H, m) ; .1, 91 až 1,77 (1H, m) ; 1,70 až 1,55 , (1H, m); 1,22 (3H, d).

Příklad 18 (3R,4S)-4-[4-(2-Dimethylaminopyrid-3-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol

a) 6-Brom-2-N,N-dimethylaminopyridin g 2,6-dibrompyridinu se rozpustí v 250 ml ethanolu. Přidá se 21,2 ml 40% roztoku dimethylaminu ve vodě a reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 50 ml vody a reakční směs se extrahuje ethylacetátem.

Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 16,1 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 201 (M + H)⁺.

• · » .» ·· · · · ♦ '« · · « « · · · ······ >·'·.. · · · · · • · ··· ··· ·'· *· ·'· ¹H NMR (DMSO) 7,39 (1H, t) ; 6,70 (1H, d); 6,59 (1H, d) ; 2,99 (6H, s).

b) (3R, 4S)-4-[4-(2-Dimethylaminopyrid-3-yl)fenoxy]-1-pyrid3-ylpentan-3-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 15g) ze 4 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,200 g kyseliny (1S, 2R) -4- [2- (terč.-butyldimethylsilanyloxy.) -1methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 15f), 1 ml ethanolu,'0,201 g 6-brom-2-N,N-dimethylaminopyridinu (příklad 18a))a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při zahřívání na teplotu 120 °C po dobu 4 hodin. Produkt se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získalo 0,091 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 378 (Μ + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,43 (1H, s); 8,38 (1H, d); 7,95 (2H, d); 7,63 (1H, d); 7,52 (1H, t); 7,32 až 7,27 (1H, m); 7,04 (1H, d);

6,95 (2H, d); 6,52 (1H, d); 4,98 (1H, d); 4,37 až 4,29 (1H, m) ; 3,60 až 3,51 (1H, m); 3,08 (6H, s); 2,84 až 2,76 (1H, m); 2,69 až 2,61 (1H, m); 1,91 až 1,81 (1H, m); 1,69 až 1,58 (1H, m); 1,24 (3H, d).

Příklad 19 (2R) -1-[4-(6-Dimethylaminopyrid-2-yl)fenoxy]-4-pyrid-3ylbutan-2-oi

·· < *· ·· ·· • · ·· ·· · 9 · « · <

• ,· · · ·· « · · » • · · · 9 · 9 9 ··*··« • · · · . · . · 9 « t4 99 9 ··· 9· ·· 9 9,

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 7c) z 0,201 g 6-brom-2-N,N-dimethylaminopyridinu (příklad 18a)), 1 ml ethanolu, 4 ml toluenu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,200 g kyseliny (2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy ) -4-pyrid-3-ylbutoxy] benzenborité (příklad 7b)) a 0,02 g.tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při zahřívání na teplotu 120 °C podobu 4 hodin. Po zpracování se produkt čistí HPLC s normální fází při gradientovém. .eluování .0. .až 25%. ethanolem v dichlormethanu, aby se dostalo 0,091 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 364	(M +	H) ⁺ .
NMR (DMSO)	8,46	(1H, d);	8,40 (1H, d); 7,98	(2H,.d); 7,65
(1H, d); 7,53	(1H,	t); 7,33	až 7,29 (1H, m); 7,	07 (1H, d);
6,99 ' (2H, d);	6,54	(1H, d) ;	5,07 (1H, d).; 3,93	(2H, d); 3,82
až 3,76 (1H,	m) ; 3,	08 (6H,	s); 2,83 až 2,63 (2H	, ’m) ; 1,88 až

1,70 (2H, m).

Příklad 20

Amid kyseliny (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové

• · 9 V.

• 9· « *9 999 • * • · ·»

A*· «* • 9 · · • · 9 »

9 9 9

999 999 • ·

9 9«

2,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 1,0 g kyseliny ( 2R) — 4—[2 —(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 7b)) a 0,1 g ťetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) se přidá k roztoku 1,21 g amidu kyseliny 5-bromthiofen-2-sulfonové ve. 25 ml ethanolu.

Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Reakční směs se rozetře s 10 ml acetonu a přefiltruje se skrze krátký, sloupce, ze silikagelu. Sloupec se eluuje dalšími 10 ml acetonu. Výsledný filtrát se odpaří a potom se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu. Získaný olej se rozpustí v 25 ml methanolu, přidá se 10-ml 2M kyseliny chlorovodíkové a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje,^- promyje.methanolem, vodou a potom diethyletherem. Produkt se uvolní od své hydrochloridové soli mícháním v 2M hydrogenuhličitanu sodném po dobu 30 minut. Výsledná pevná látka se zachytí filtrací a promyje se postupně vodou a diethyletherem, aby se dostalo 0,56 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

I?

Teplota tání 197 až 198 °C.

MS (APCI) 405 (M + H)⁺.

NMR (DMSO) 8,46 (1H, s); 8,40 (1H, d); 7,66 až 7,61 (5H, m); 7,50 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,32 až 7,29 (1H, m); 7,02 (2H, d); 5,08 (1H, široký s); 3,93 (2H, d); 3,79 až 3,78 (1H, m); 2,82 až 2,77 (1H, m); 2,71 až 2,66 (1H, m); 1,86 až 1,82 (1H, m); 1,74 až 1,70 (1H, m).

Příklad 21 ť ·· • ·' • · t· ·> * Λ

9 .% •99 9·φ • « »· ··

Amid kyseliny (1S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové

a) Kyselina (1S, 2R)-4-(2-hydroxy-l-me.thyl-4-pyrid-3ylbutoxy]benzenboritá g kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) ?-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy] benzenborité (příklad 15f)) se míchá po dobu 16 hodin pří teplotě místnosti v roztoku 150 ml methanolu a 25 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří, aby se získal vodný odparek kyselé reakce, který se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se alkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, produkt se extrahuje do ethylacetátu, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří, aby se dostalo 6,97 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pěny.

MS (APCI)	302	(M +	H) ⁺	•
^XH NMR (D	MSO/C	i₂O) 8	,42	(1H, s); 8,39 (1H, si	); 7,70 až 7,64
(3H, m);	7,33	(1H,	dd)	; 6,85 (2H, d); 4,32	(1H, m); 3,53
(1H, m) ;	2,79	(1H,	m) ;	2,66 (1H, m); 1,84 (	!1H, m); 1,65 (1H,
m); 1,21	(3H,	d) .

b) Amid kyseliny (1S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové

É»

0,75 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,19 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) benzenborité (příklad 21a)) a 0., 0.25 g tetrakis (trifenylfosfin)palladia(0) se přidá k.roztoku 0,242 g amidu kyseliny 5-bromthiofen-2-sulfonové v.e 2 . ml. ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po.dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Reakční směs se rozetře s 10 ml acetonu a přefiltruje se skrze krátký sloupce ze silikagelu. Sloupec se eluuje acetonem a výsledný filtrát. se .odpaří, .aby se dostalo 0,064 g sloučeniny pojmenované v.nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 184 až 186 °C.

MS (APCI) 419. (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 8,44 (1H, s); 8,38 (1H, d); 7,67 až 7,58 (5H, m) ; 7,49 (1H, d); 7,36 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 6,98 (2H, d); 5,01 (1H, d); 4,35 (1H, p); 3,58 až 3,52 (1H, m); 2,85 až 2,73 (1H, m); 2,69 až 2,59 (1H, m); 1,86 až 1,80 (1H, m); 1,69 až 1,61 (1H, m) ; 1,23 (3H, d) .

Příklad 22 (3R, 4S)-4-[4-(2-Methoxypyrid-3-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol

OH

• · · · · · ·· ··· ··'· ·* !£ <·

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b), z 2,0 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,508 g kyseliny (1S, 2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)) a 0,730 g 3-jod-2-methoxypyridinu (J. Org. Chem., 53 (12) , 2740 (1988)), 0,216 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) v 10 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, aby se dostal olej, který se dále čistí HPLC s normální fází za eluování směsí 2-propanolu a dichlormethanu v poměru 3:97, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej.

MS (APCI) 365 (M + H)⁺.

^ΤΗ NR	[R (Dl	VISO) 8,45	(1H, d); 8,39 (1H, dd) ;	8,13	(1H,	dd) ;
7,69	(1H,	dd) ; 7,63	(1H, d); 7,45 (2H, d) ;	7,30	(1H,	dd) ;
7,06	(1H,	dd) ; 6,96	(2H, d); 5,01 (1H, d);	4,32	(1H,
kvintet);	3,87 (3H,	s); 3,6 až 3,5 (1H, m)	; 2,85	až	2,75
(1H,	m) ;	2,7 až 2,6	(1H, m); 1,95 až 1,8 (	1H, m)	; 1,	7 až 1,6
(1H,	m) ;	1,24 (3H,	d) .

Příklad 23 (3R, 4S) -4-[4-(2-Dimethylaminopyrid-3-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol ^Me2^N\^^N

a) 3-Jod-2-dimethylaminopyridin

Tato sloučenina se připraví experimentálním způsobem popsaným v publikaci L. Estel a kol., J. Org. Chem., 53(12), 2740 (1988), ze 4,5 g 2-fluor-3-jodpyridinu a 170 ml 40% vodného dimethylaminu. Po destilaci v límcové baňce (olejová pumpa) se tím dostane 4,18 g sloučeniny-pojmenované v podtitulku, jako oleje.

GC-MS (ESI) 248 (M)⁺.

^TH NMR (DMSO) 8,22 (1H, dd); 8,15 (1H, dd); 6,71 (1H, dd) ; 2,84 (6H, s) .

b) (3R, 4 S)-4-[4-(2-Dimethylaminopyrid-3-yl)fenoxy] —1-pyrid3-ylpentan-3-ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b), 3-jod-2-dimethylaminopyridinu (příklad 23a)), 3 ml ethanolu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,200 g kyseliny (1S, 2R) -4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)) a 0,02 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování se produkt čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, což je následováno HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování 40 až 90% acetonitrilu v 0,1% octanu amonném, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej, v množství 0,089 g.

MS (APCI) 378 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 7 , 63 (dt, 1H)

8,44 (d, 1H); 8,37 (dd, 1H); 8,09 (dd, 1H);

; 7,43 (dd, 1H) ; 7,36 (bd,. 2H) ; 7,30 (dd, 1H) ;

6, 98	(bd,	2H)	; 6,87 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H) ; 4,31	(p,	1H) ;
3,55	(m,	1H) ;	2,70 až 2,90 (m, 1H); 2,	60 až	2,70	(m,	1H) ;
2,61	(s,	6H) ;	1,80 až 1,90 (m, 1H); 1,	60 až	1,70	(m,	1H) ;

1,23 a 1,25 (d, 3H) .

Příklad 24

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b) z 0,150 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)), 0,235 g 4-jod-2methoxypyridinu [Liebigs Annalen der Chemie, 9, 953 až 959 (1992)), 3 ml ethanolu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při zahřívání na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej, v množství 0,069 g.

MS (APCI) 365 (M + H)⁺.

NMR	(CDC1₃) 8,	51 (1H,	m) ; 8	,45	(1H,	m) ; 8	,19	(1H,	d) ; 7	,56
(3H,	d) ; 7,25	až 7,20	(1H,	m) ;	7,07	(1H,	m) ;	6, 95	(2H,	d) ;
6, 91	(1H, s);	4,45 až	4,35	(1H,	m);	3,96	<3H,	s) ;	3,90	až

3,83 (1Η, m); 3,00 až 2,90 (1H,

2,10 (1H, d) ; 1,90 až 1,80 (2H,

	• ·	4	-4 ··	• 4
•	•	•	4 · 4	4 4 .4
•	•	• *	4 * ^L4	4 4 4
•	•	*	4 · <>	4
		4 4 ·	··· ·«'	*·

m) ; 2,80 až 2,70 (1H, m); m); 1,31 (3H, d).

Příklad 25 (1S, 2R) -5- [4- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl]nikotinonitril

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b) z 0,15 g kyseliny (1S,2R) -4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)), 0,18 g 5-brompyridin3-karbonitrilu, 0,57 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,014 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 5 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 °’C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej, v množství 0,073 g.

MS (APCI) 360 (M + H)⁺.

NMR (CDC1₃) 8,99 (1H, d) ; 8,81 <1H, d) ; 8,51

(1H,	dd) ; 8,08	až	8,06	(1H,	m) ;	7,58	až 7,54
(2H,	d); 7,23	až 7	,21	(1H, m) ;	7,01	(2H, d);
(1H,	m); 3,86	(1H,	m) ;	2,96	až	2,91	(1H, m);
(1H,	m); 2,15	(1H,	m) ;	1, 90	až	1,83	(2H, m);

(1H, d); 8,45 (1H, m); 7,48 4,43 až 4,40 2,80 až 2,72 1,32 (3H, d).

Ač·,'

·· ·· • · · • · · ··· ···

Příklad 26 (2R) -5-(4-(2-Hydróxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]nikotinonitril '

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b) z 0,15 . g kyseliny (2R)-4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 28a)), 0,19 g 5-brompyri.din-3-kařbonitrilu, 0,60 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,014 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při 'zahřívání;na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém,eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej, v množství 0,10 g.

MS (APCI) 34 6 (M + H) ⁺ .

NMR	(CDC	T₃) 8	,99	(1H	, d); 8,81 (	1H, d); 8,53	(1H,	, d); 8,	47
(1Ή,	dd)	; 8,C	18 (1	H,	t) ; 7,59 až	7,54 (1H, m)	; 7,	52 (2H,	d) ;
7,26	až	7,22	(1H,	m)	; 7,03 (2H,	d) ; 4,04 až	4,o	(2H, m) ;
3,96	až	3, 90	(1H,	m)	; 2,98 až 2,	,78 (2H, m);	2,39	(1H, d)	r
1,97	až	1,90	(2H,	m)

i '9 ···

999

Příklad 27 (3R, 4S) -4-[4-(6-Methoxypyrid-2-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol

O

OH

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu.21b) z 0,66 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,200 g .kyseliny (1S, 2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-y,lbutoxy) benzenborité (příklad 21a)), 0,250 g. 6-brompyrid-2methoxypyridinu (J. Org. Chem., 55, (1)., 69 až 73 (.1990)), a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 mi ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Po zpracování se produkt čistí HPLC s normální fází při-gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostal olej, který se dále čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormetahu a acetonu v poměru 2:1, aby se dostalo 0,145 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje, v množství 0, 145 g.

MS (APCI) 365 (M + H)⁺.

NMR (DMSO) 8,44 (1H, d); 8,38 (1H, dd); 8,01 (2H, d); 7,72 (1H, t); 7,63 (1H, dt); 7,45 (1H, d); 7,32 až 7,28 (1H, m); 6,99 (2H, d); 6,69 (1H, d); 5,01 (1H, d); 4,40 až 4,32 (1H, m) ; 3,93 (3H, s); 3,59 až 3,54 (1H, m); 2,85 až 2,73 (1H,

m) ; 2,72 až 2,60. (1H, m) ; 1,91 až 1,80 (1H, m) ; 1,71 až

1,59 (1H, m) ; 1,24 (3H, d) .

Příklad 28 (2R) -1-[4-(6-Methoxypyrid-2-yl)fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2ol ff- <

a) Kyselina (2R)-4-[2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutan-2oxyjbenzenboritá

5,6 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 1,5 g kyseliny (1S, 2R) —4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) -l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 7b)) ve 40 ml methanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří za .sníženého tlaku. Přidá se 3 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se promyje 3 x 5 ml diethyletheru. Vodná vrstva se alkalizuje 2M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se 3 x 15 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 0,68 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pěny bílé barvy.

MS (APCI) 288 (M + H)⁺.

í· ^XH NMR (DMSO) 8,45 (1H, s); 8,40 (1H, d); 7,83 (1H, s); 7,72 až 7,64. (2H, m) ; 7,32 až 7,18 (1H, m) ; 6,93 až 6,72 (2H, m) ; 5,04 (1H, d) ; 4,07 až 4,00 (lH,.m); 3,92 až 3,75 (2H, m) ; 2,92 až 2,63 (2H, m) ; 1,83 až 1,66 (2H, m) .

c) (2R) -1-[4-(6-Methoxypyrid-2-yl)fenoxy]-4-pyrid-3ylbutan-2-ol

0,66 ml 2M vodného uhličitanu -sodného,. 0,19 g kyseliny (2R)-4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 28a)) a 0,02 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v se přidá k roztoku 0,248 g 6-brom-2-methoxypyridinu (J. Org. Chem., 55., (1) , 69 až 73 (1990)) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při grádientovém eluování.0 až 10% ethanolem v.dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v;nadpisu, jako pevná látka, v množství 0,127 g.

Teplota tání 87 °C.

MS (APCI) 351 (M +·H)⁺.

4’

^XH NMR	(DMSO)	8,47	(1H,	s) ;	8,40	(1H, d);	8,03 (2H,	, d); 7,73
(1H, t)	i ; '7,66	(1H,	d) ;	7,47	(1H,	d) ; 7,32	(1H, t);	7,03 (2H,
d) ; 6,69 (1H,	d) ;	5,09	(1H,	d) ;	3,94 (5H,	•m) ; 3,80	(1H,
široký	signál	. s) ;	2,90	až 2	,74 (	1H, m); 2,	,72 až 2,	65 (1H,

m) ; 1,93 až 1,82 (1H, m) ; 1,79 až 1,68 (1H, m) .

Příklad 29 (1S, 2R)-4-[4-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl](1H)-pyridin-2-on ΐϊ

a) 3-Jod-2-pyridon

Roztok 2,5 g 3-jod-2-fluorpyridinu (J. Org.Chem,,

53(12), 2740 (1988)) v 60 ml ethanolu se zpracuje s 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a potom se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin. Roztok se pak odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol. Odparek se neutralizuje 2M vodným hydroxidem sodným a vzniklý roztok se nasytí chloridem sodným. Roztok se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem a potom ethylacetátem, aby se dostala pevná látka, která krystalizuje ze směsi 2-propanolu a hexanu, aby se dostalo 1,08 pevné látky žluté barvy, v množství 1,08 g.

MS (APCI) 222 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 11,94 (1H, široký.s); 8,10 (1H, dd); 7,45 (1H, dd); 5,99 (1H, t).

b) (1S,2R)-4-[4-(2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl·]-(1H)-pyridin-2-on

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b) *z 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,204 g kyseliny (2R)4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)),

0,293 g 3-jod-2-pyridonu (příklad 29a)) a 0,050 g tr

··

<e tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu.

Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na .oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a ethanolu. v poměru 4:1, aby se dostal olej, ..který. se. dále čistí HPLC s. normální fází při gradientovém eluování :0.. až „25% ethanolem v dichlormetanu, aby vznikl olej . , Ten se...dále čistí HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování.25.až 100% acetonitrilu v 0,1 hmot./obj em roztoku octanu .amonného. Tím vznikne olej, který se rozetře s etherem, aby se dostalo 0,054 g pevné látky.

Teplota tání 154 až 157 °C.

MS (APCI) 351 (M + H)⁺.

³H NMR (DMSO) 11,71 (1H, široký.s); 8,5 až 8,3 (2H, m); 7,7 až 7,6 (3H, m); 7,56 (1H, dd); 7,35 až 7,25 (2H,.m); 6,91 (2H, d); 6,26 (1H, t); 4,99 (1H, d); 4,35 až 4,25 (1H, m); 3,6 až 3,5 (1H, m); 2,9 až 2,7 (1H, m) ; 2,7 až 2,6 (1H, m)*; 1,95 až 1,8 (1H, m) ; 1,7 až 1,55 (1H, m); 1,23 (3H, d) .

Příklad'30 (3R, 4S)-4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-ylfenoxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-ol

• ·· ·· ·« • · · ·« · ··· ·*· ··· • · ·· ··

a) (3R,4S)-4-Benzyloxy-l-pyrid-3-ylpent-l-in-3-ol

8,88 ml 2,5M butyllithia v hexanech se při teplotě °C po kapkáchpřidá k mechanicky .míchanému roztoku 3-, pyridylacetylenu (připraví se způsobem •popsanýmv Synthěsis, 589 až 590 (1996)) v 50 ml diethyletheru.· K r.eakční směsi se při teplotě 0 °C po kapkách se přidá roztok.5 g bezvodého bromidu zinečnatého ve 30 ml diethyletheru „(exotermické rozpouštění). K reakční směsi se při teplotě -78 °C přidá

3,65 g (2R)-2-benzyloxypropionaldehydu (připraví se způsobem popsaným, včetně odkazů, v Aust. J. Chem., 48, 1775 (1995)) ve 25 ml bezvodého diethyletheru a míchá se po dobu 0,5 hodiny před.tím, než se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 3 hodinách se přidá voda a produkty reakce se extrahují ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí. vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, aby se dostalo 1,745 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 268,1 (Μ + H)⁺.

^XH NMR (CDCI3) (hlavní diastereomer) 8,68 (1H, m); 8,53 (1H,

m) ; 7,20 (1H, m); 7,37 až 7,22 (6H, m); 4,76 až 4,59 (2H dd); 4,49 (1H, m); 3,79 až 3,73 (1H, m); 3,10 (1H, široký.d); 1,36 (3H, d).

HPLC (Chiralpak AD, izohexan/izopropanol 9:1) vykazuje poměr diastereomerů 5,3:1.

ί» ·» • '· ·· ·· ·· • · * · • · · · ··· ·«· • · β·

b) (3RS, 4R) -3- [4-Benzyloxy-3- (terč.-butyldimethylsilanyloxy) pent-l-inyl] pyridin

1,745 g (3RS, 4S)-4-benzyloxy-l-pyrid-3-y.lpent-í-in-3olu (příklad 30a)) se míchá ve 20 ml dimethylf ormamidu s . 1,18 g. terč.-butyldimethylsilylchloridu a 0,89 g imidazolu při.teplotě místnosti po dobu 22.hodin..Přidá<se voda .a reakční směs se extrahuje diethyletherem. ..Organické:fáze se spoji, promyj í roztokem chloridu sodného, '.vysuší ..•.bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, aby se dostalo 2,014 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 382,2 (M + H)⁺.

¹H NMR (CDCI3) (hlavní di.astereomer)- 8,.66 .(1H, .. široký. s ) ;

8,52 (1H,. široký.d); 7,70 (1H, m); 7,39 až 7,22 (6H, m);

4,69 (2H, s); 4,63 (1H, d) ; 3,64 (1H, m) ; 1,28 (3H, d); 0,94 (.9H, m) ; 0,18 až 0,14 (6H, d) .

c) (3RS, 4R)-3-[4-Hydroxy-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) pentyl] pyridin

1,87 g (3RS,4R)-3-[4-benzyloxy-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) pent-l-inyl] pyridinu (příklad 30b)) se zahřívá při zpětném toku po dobu 50 hodin v 60 ml směsi cyklohexenu a ethanolu v poměru 1:1 s 0,75 g hydroxidu palladnatěho. Přidá se dalších 0,50 g katalyzátoru a reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin, přefiltruje přes Celíte® a odpaří se ve vakuu. Produkt se rozpustí v 6 ml 1,4-cyklohexadienu a 10 ml ethanolu a zahřívá při zpětném toku po dobu 48 hodin s 1,6 g hydroxidu palladnatěho. Reakční směs se přefiltruje přes Celíte a odpaří se ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, se dostane 0,71 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 296,2/297,2/298,2 (M + H)⁺.

¹HNMR (CDC1₃) 8,44 (2H, široký.s); 7,5O.(.1H, m) ; 7,21 (1H, m) ; 3,77 (1H, m) ; 3,56 (1H, q); 2,67, (2H, m); 2,19 (1H, široký.d); 2,00 až 1,65 (2H, m); 1,15 (3H, d) ; 0,93 (9H, m) ; 0,10 (6H, m),.

HPLC (Chiralpak AD, izohexan/izopropanol 9:1) vykazuje poměr diastereomerů 5,4:1.

d) (3RS,4S)-3-[terč. -Butyldimethylsilanyloxy)-4-(4[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pentyl]pyridin

0,355 ml diethylazo-dikarboxylatu se přidá k míchanému roztoku 0,606 g (3RS,4R)-3-[4-hydroxy-3-(fcerc.butyldimethylsilanyloxy)pentyl]pyridinu (příklad 30c) ) ,

0,333 g 4-(1,3,4)-oxadiazol-2-ylfenolu-a 0,538 g trifenylfosfinu v toluenu při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu a čistí HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování 25 až 95% acetónitrilem v 0,1M octanu amonném, aby se dostalo 0,300 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje oranžové barvy.

MS (APCI) 440,2 (M + H)⁺

e) (3R,4S)-4-(4-fl,3,4]Oxadiazol-2-ylfenoxy)-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

• · ·

9.

Roztok 0,300 g (3RS,4S)-3-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) -4-(4-[l,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pentylpyridinu (.příklad 30d) ) v 0,751 ml l,0M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se míchá při teplotě ..místnosti .po dobu .16 hodin. Reakční směs se .odpaří ve vakuu a odparek se čistí HPLC ,s reverzní fází .při gradientovém eluování .15 až 95% acetonitrilem v O,1M octanu amonném.. ..Následným» čištěním HPLC s.normální fází při gradientovém; eluování Ό až.10%. ethanolem v dichlormethanu se. získá 0,070 g sloučeniny, pojmenované v nadpisu, jako oleje.

MS (APCI) 326,1 (M + H)⁺.

NMR (CDC1₃) 8,51 (1H, m) ; 8,46- (1H, . d) ; 8,4.2 (1H, s); 8,01 (2H, m); 7,53 (1H, d); 7,25 (1H, m); 6,99 (2H, m); 4,45 (1H, m) ; 3,87 (1H, m); 2,96 (1H, m) ; 2,78 (1H, m) ; 1,84 (2H, m) ; 1,33 (3H, d).

HPLC (Chiralpak AD, izohexan/izopropanol 9:1) vykazuje poměr diastereomerů 4,4:1.

Příklad 31 (2R)-4-[4-(2-Hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-(1H)-pyridin2-on

(

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 28b) z 1,0 ml 2M vodného uhličitanu sodného', 0,170 g kyseliny (2R) —4 — • ·

(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 28a)), 0,221 g 3-jod-2-pyridonu a 0,034 g tefcrakis(trifenylfosfin)palladia (0) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 14 hodin. Po.ochlazení na teplotu místnosti se směs.odpaří za sníženého, tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem a .potom směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 4:1, aby se získala pevnálátka, která se dále. čistí HPLC.s. reverzní fází při ..gradientovém eluování 25 až 100% acetonitrilem v 0,1 hmot./objem vodném roztoku octanu amonného..Tím se získá produkt, který se rozpustí ve velmi malém množství methanolu a potom se rozetře s etherem, čímž se dostane pevná látka, v množství 0,070 g.

Teplota tání 151 až 154 °C.

MS (APCI) 337 (M + H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 11,72 (1H, široký.s); 8,46 (1H, d) ; 8,39 (1H, dd); 7,7 až 7,65 (3H, m) ; 7,58 (1H, dd); 7,35 až 7,3 (2H, m) ; 6,93 (2H, 3); 6,26 (1H, t); 5,06 (1H, d); 3,90 (2H, d) ; 3,85 až 3,75 (TH, m); 2,85 až 2,75 (1H, m); 2,75 až 2,65 (1H, m); 1,95 až 1,8 (1H, m); 1,8 až 1,65 (1H, m).

Příklad 32

Dimethylamid kyseliny (IR,2S)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]pyrazol-l-sulfonové

OH

a) Dimethylamid kyseliny 4-brompyrazol-l-sulfonové

1,1 g 60% natriumhydridu v minerálním oleji se po částech' přidá k míchanému ..roztoku 3,7 g 4-brompyrazolu ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu, . pod dusíkovou, atmosférou. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K této směsi se přidá dimethylsulfamoylchlorid a potom se vše zahřívá a míchá při zpětném toku po dobu 2 hodin..Reakce se přeruší přidáním 20 ml vody a organická fáze se.oddělí.

Vodná, fáze se extrahuje do ethylacetátu, spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se .odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal olej,, který, se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a izohexanu v poměru 1:9, aby se získalo 6 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (El) 255 (M + H)⁺.

³H NMR 8,58 (1H, s); 8,04 (1H, s); 2,87 (6H, s).

b) Dimethylamid kyseliny (IR,2S)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]pyrazol-l-sulfonové

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 21b) z 0,2 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)), 0,17 g dimethylamidu kyseliny 4-brompyrazol-l-sulfonové (příklad 32a)), 3 ml ethanolu, 0,7 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem · ·· »·*··*· « « · · » ·· · ·*· 999

9 9 ' 999 · · «· ··· ··· 9 9 9 9 ·*· v dichlormethanu, aby se dostalo 0,12 g sloučeniny

	pojmenované v	nadpisu,	jako pěny bílé barvy.
	MS (APCI) 431	(M + H)⁺.
	^JH NMR (CDC1₃)	8,50 (1H,	d) ; 8,4 6 (1H, dd); 8,11 (1H, d);
	7,94 (1H, d) ;	7,56 (1H,	dt) ; 7,42 (2H, dt) ; 7,24.až 7,21
	(1H, m); 6,92	(2H, dt);	4,39 až 4,34. (1H, m) ; .3,.87..až .3,83
	(1H, m); 2,98	až 2,91 (7H, m) ; 2,77 až 2,72 (1H, m) ; 2,26
*> řf	(1H, široký.sj	; 1,92 až	1,78 (2H, m); 1,30 (3H, d).

Příklad 33 (2R)-1-[4—(2-Methoxypyrid-3-yl)fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 28b), z 1,0 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,166 g kyseliny (2R)4-[2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 28a) ) , 0,271 g 3-jod-2-methoxypyridinu (J. Org. Chem., 53(12), 2740 (1988)), 0,034 g ťetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 14 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, aby se získal olej, který se dále čistí HPLC s normální fází při

I

·


0 * • ·	•	• · ·	• 0 · ·
• ·.	• · 0 ·	00 0 0 · 0
o 0	• 0 · ·	« A
• ·	• · »	• · 0	··

gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získal olej. Ten se dále čistí HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování 25 až 100% acetonitrilem v 0,1% hmot./objem vodném roztoku, octanu.amonného, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako.olej.

MS (APCI) 351 (Μ + H) .

^XH NMR (DMSO) 7,70 (1H, dd) 7,06 .(1H, dd) 3,87 (3H, s);

'8,46 (1H, d); 8,40 (1H, dd) ; . 8,.12 . (2H, dd) ;

; 7,65 (1H, dt); 7,48 (2H, d); 7,31 (1H, dd);

; 6,99 (2H, d) ; 5,07 (1H, d); 3,92 (2H, d) ;

3,85 až 3,75 (1H, m); 2,9 až 2,6 (2H, m); 1,95 až 1,65 (2H, m).

Příklad 34 (2R) -4-Pyrid-3-yl-l-(4-pyrimidin-5-ylfenoxy)butan-2-ol

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 28b) z 0,228 č g 5-brompyrimidinu, 3 ml ethanolu, 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,200 g kyseliny (2R)-4-(2-hydroxy-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 28a)) a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfi-n) palladia (0) při zahřívání na teplotu 100 ^QC po dobu 5 hodin. Po zpracování se produkt čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej světle žluté barvy, v množství 0,080 g.

MS (APCI) 322 (M + H)⁺.

-i.· ^ΧΗ NMR (DMSO)

		76		Φ · • · • · * · ' · · • »	• • · • • ·· • » · »	• ·· ·· ·· «· · · ♦ ·' · • · · · · · · • · φ » ··· ·«· • · '· . · ♦ ·«· -«i* ' ·'»' ·«
9,12	(1H, s);	9,10	(2H, s) ;	8,46	(1H	, S); 8,40
(2H,	d) ; 7,65	(1H,	d); 7,33	až 7	,29	(1H, m)
5,09	(1H, d) ;	3,96	(2H, d);	3,83	až	3,77 (1H,

m) ; 2,86 až 2,63 (2H, m) ; 1,87 až 1,67 (2H, m) .

Příklad 35 (3R, 4S)-l-Pyrid-3-yl-4-(4-pyrimidin-5-ylfenoxy)pentan-3-ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b) z 0,200 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)), 0,1.59 g 5-brompyrimidinu, 3 ml ethanolu, 0,67 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,030 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při zahřívání teplotu 90 °C po dobu 4 hodin.'Po zpracování se zbytek čistí HPLC s reverzní fází při gradientovém eluování směsí acetonitrilu v 0,lM octanu amonného v poměru 15:85 až 95:5. Sloučenina se dále čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a acetonu v poměru 1:1, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej, v množství 0,070 g.

MS (APCI) 336,2 (Μ + H) '0 • 9 9 9

9 9 9

^ΧΗ NMR (C	:dci₃)	9,16 (1H, s); 8,91 (	2H, s);	8,52 (	1H,
široký.s;	) ; 8,	46 (1H, d) ; 7,57 (1H,	d) ; 7,5	0 (2H,	d) ;	7,	27
(CHC1₃) ;	7,23	(1H, m); 7,03 (2H, d)	; 4,42	(1H, m)	; 3,	87	(1H
m) ; 2,9 6	(1H,	m) ; 2,75 (1H, m) 2,	35 (1H,	široký	. s) ;	1,	86
(2H, m);	1,72	(1H, široký.s); 1,33	(3H, d)

Příklad 36 (1S, 2R) -5- [4- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl] 1-methy1-3-trifluormethyl-lH-pyridin-2-on

a) 3-(Trifluormethyl)-5-brom-2[lH]methylpyridon

0,076 g sodíku se přidá k 25 ml suchého ethanolu při teplotě místnosti, pod dusíkovou atmosférou, a míchá se, dokud se roztok nestane čirým. Po kapkách se přidá roztok 0,80 g 5-brom-3-(trifluormethyl)-2-(lH)-pyridonu (JP patent #·’ 79-32068 a 790319) ve 30 ml ethanolu a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Při teplotě 5 °C se k reakční směsi po kapkách se přidá 0,25 ml jodmethanu. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin a potom se zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 25 ml vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří

V» se za sníženého tlaku, aby se dostalo 0,77 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 109 až 113 °C.

MS (GC) 255/257 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 7,83 (1H, d) ; 8,45 (1H, d); 7,65 (1H, d) ; 3, 60 (3H, s) .

b) (1S, 2R)-5-[4- (2-Hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-l-methyl-3-trifluormethyl-lH-pyridin-2-on

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b) z 0,20 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)), 0,26 g 3-(trifluormethyl)-5-brom-2[lH]methylpyridonu (příklad 36a)), 0,76 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,019 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) v 5 ml ethanolu se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olej, v množství 0,20 g.

MS (APCI) 433 (M + H)⁺.

²h	NM	R (CDCI3)	8,50	(1H,	d) ; 8,4 6	(li	H, dd)	; 7,	96	(1H, d)	z
7,	63	(1H, d);	7,57	až 7,	,54 (1H, m);	7,30	(2H,	d)	; 7,26	až
7,	21	(1H, m);	6, 94	(2H,	d) ; 4,39	až	4,36	(1H,	m)	; 3,87	až
3,	83	(1Η, m);	3,66	(3H,	s) ; 2,95	až	2,90	(1H,	m)	; 2,79	až
2,	71	(1Η, m);	2,25	(1H,	d); 1,89	až	1,81	(2H,	m)	; 1,30	(3H,

d) .

i?

• ♦

Příklad 37 (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-l-methyl-3trifluormethyl-lH-pyridin-2-on

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 28b) z 0,20 g kyseliny (2R)-4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 28a)), 0,27 g 3-(trifluormethyl)-5-brom-2(1H)-methylpyridonu (příklad 36a)), 0,76 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,039 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) ve 5 ml. ethanolu při zahřívání na teplotu 90 °C po dobu 6 hodin. Po zpracování se produkt čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pěna, v množství 0,10 g.

MS	(APCI)	419	(M + H)⁺.
^XH	NMR (Cl	OC1₃)	8,52 (1H,	d) ; 8,4 6 (1H,	dd) ; 7	,96	(1H,	d) ;
7,	63 (1H,	d) ;	7,57 (1H,	d); 7,31 (2H,	d); 7,:	25 až 7,	22 (1H,
m)	; 6,96	(2H,	d) ; 4,01	až 3,98 (2H, m)	; 3,92	až	3,88	(1H,
m)	; 3,66	(3H,	s); 2,96	až 2,90 (1H, m)	; 2,84	až	2,78	(1H,
m)	; 2,57	(1H,	široký.s)	; 1,9.9 až 1,84	(2H, m	) ·

• · · · • « » 9 9 9 9· 9

999 999 • · ·

9· 9 9

Příklad 38 (3R, 4S) -4- [4- (4-Chlor-2-methylaminopyrimidin-5-yl) fenoxy] -1pyrid-3-ylpentan-3-ol

a). , (5-Brom-4-chlorpyrimidin-2-yl)methylamin

3,90 ml 2M roztoku methyl aminu v .tetrahydrofuranu se přidá k míchanému roztoku 1,0 ml5-brom-2,4-dichlorpyrimidinu ve 40 ml tetrahydrofuranu přiteplotě místnosti a míchá se po dobu 20 hodin. Reakční směs se zpracuje přidáním vody a extrakcí do 3 x 25 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, aby se dostalo 0,700 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 150,5 až 151,6 °C.

MS (APCI) 222/224/226 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,11 (1H, s); 5,61 (1H, široký.s); 3,10 (3H, d) .

^γ· ^: 4a • ·

b) (3R,4S)-4-[4-(4-Chlor-2-methylaminopyrimidin-5-yl)fenoxy]-l-pyrid-3-ylpentan-3-ol

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b) z

0,200 g kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)), 0,159 g (5-brom-4chlorpyrimidin-2-yl)methylaminu (příklad 38a)), 3 ml ethanolu, 0,67 ml 2M vodného uhličitanu sodného a..0,0.30 g tetrakis (trifenylfosfin) palladia (0) při -.zahřívání .na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Po zpracování se zbytek čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pěna, v množství 0,040 g.

MS (APCI) 399,2 (M + H) ⁺ ..

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,46 (2H, m) ; 7,81 (1H, s) ; 7,56 (1H, d) ;

7,22 (3H, m); 6,96 (2H, d); 5,24 (1H, široký.m); 4,37 (1H, m) ; 3,84 (1H, m) ; 3,00 (3H, d) ; 2,93 (1H, m) ; 2,74 (1H, m); 2,40 (1H, široký.s); 1,87 (2H, m) ; 1,32 (3H, d) .

Příklad 39

Amid kyseliny (2S)-5[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)f enyljthiof en-2 -sulf ono vé

OH

a) (2R,3E/Z)-4-(3-Pyridyl)-1,2-0-izopropylidenbut-3-en-l,2diol

ml roztoku 2,5 M n-butyllithia v hexanech se po kapkách přidá k míchané suspenzi 6,39 g hydrochloridu 3pyridylmethyltrifenylfosfoniumchloridu (připraví se způsobem popsaným v J. Med. Chem., 29, 1461 (1986)) v 50 ml 'tetrahydrofuranu při teplotě -40 °C. Výsledná směs se.míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom.se ochladí na teplotu -7.0 °C. Přidá se roztok 1,82 g 2,3-0-(S)-izopropyliden-D-glyceraldehydu (připraví, s.e· způsobem 'popsaným v Organic Synthesis, 72, 6 (1995)) v 10'ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá a nechá se během 3 hodin dosáhnout teploty místnosti. Směs se vlije do 200 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se do ethylacetátu. -Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí.sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování :.diethyletherem, aby se dostalo 2,24 g sloučeniny pojmenované.-v podtitulku, jako oleje.

MS (El) 205 (M)⁺.

¹H NMR (CDC1₃) hlavní Z-diastereomer 8,53 (2H, d) ; 7,61 (1H, dt) ; 7,29 (1H, dd); 6,67 (1H, d); 5,85 (1H, dd); 4,83 (1H, q) ; 4,16 (1H, t); 3,71 (1H, t); 1,49 (3H, s); 1,39 (3H, s) .

b) (2S) - 4-(3-Pyridyl)-1,2-0- (S)-izopropylidenbutan-1,2-diol

2,2 g sloučeniny z příkladu 39a) se rozpustí v 30 ml ethylacetátu a hydrogenuje se po dobu 2 hodin při tlaku 294 kPa, za použití 20 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se přefiltruje přes. Celíte® a filtrát se promyje ethylacetátem. Spojený filtrát a promývací kapalina se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu

křemičitém za eluování diethyletherem, aby se dostalo 2,14 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (ESI) 208 (Μ + H)⁺.

^TH NMR (CDC1₃) 8,48 až 8,45 (2H, m); 7,52 (1H, dt); 7,23 (1H, dd); 4,10 (1H, kvintet); 4,04 (1H, t); 3,55 (1H, t); 2,84 až 2,64 (2H, m) ; 1,94 až 1,80 (2H, . m) ;. .1, 44 (3H, s) ; 1,36 (3H, s).

c) . (2S)-4-(3-Pyridyl)-1,2-butandiol

19,6 g sloučeniny z příkladu 39b) se rozpustí ve 100 ml. 2M. kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 40 minut. Směs se -neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a odpaří se za sníženého tlaku.. Získaný odparek se rozetře s ethylacetátem a přefiltruje. se... Zbytek se promyje ethylacetátem a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1, aby se dostalo 13,21 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 168 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDCI3) 8,44 až 8,40 (2H, m); 7,54 (1H, d) ; 7,22 (1H, dd) ; 3,73 až 3,67 (1H, m) ; 3,65 (1H, dd)·; 3,48 (1H, dd) ;

2,90 až 2,70 (2H, bm) ; 2,87 až 2,68 (2H, m); 1,84 až 1,67 (2H, m).

d) (2S)-2-(4-Bromfenoxy)-3-terc.-butyldimethylsilyloxy-4(pyrid-3-yl)butan

• ·

Roztok 10,00 g (2S)-4-(3-pyridyl)-1,2-butandiolu (příklad 39c)) a 12 .g 1,1'-karbonyldiimidazolu v 250 ml chloroformu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a potom se čistí prostupem skrze zátku z oxidu křemičitého, aby se odstranila, základní látka. lOg odparku vzniklého odpařením za sníženého tlaku se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Přidá se 11,6 g pevného 4-bromfenolu a 16,6 g uhličitanu, česného a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin.. .iReakční směs se okyselí 150 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a pak se -extrahuje 150 ml etheru. Vodná fáze se potom alkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 9. Vodná fáze se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu, spojené Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 10 ml dimethyl-formamidu, přidá se 6 g imidazolu a potom 8,4 g terč.-butyldimethylsilylchlorídu. .Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zředí 200 ml vody a extrahuje se 2 x 150 ml směsi etheru a izohexanu v poměru 1:1. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí etheru a izohexanu v poměru 1:1, aby se dostalo 13,27 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako oleje.

MS (APCI) 436,438 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDC1₃) 8,47 (1H, d); 8,44 (1H, dd) ; 7,51 (1H, dt) ; 7,37 (2H, d) ; 7,20 (1H, dd); 6,76 (2H, d) ; 4,07 (1H, kvintet); 3,9 až 3,75 (2H, m) ; 2,9 až 2,6 (2H, m); 2,0 až 1,8 (2H, m) ; 0,92 (9H, s) ; 0,13 (3H, s) ; 0,09 (3H, sj .

'‘Ρί».

e) Amid kyseliny (2S)-5[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)f eny l]thiof en-2-sul f onové ml 1,7M roztoku terč.-butyllithia v pentanu se během 45 minut přidá k roztoku 5,0 g ,(2S)-.2-(4-bromfenoxyj 3-terč.-butyldimethylsilyloxy-4-(pyrid-3-yl)butanu (příklad 39d) ) a 6,5 ml triizopropylboratu v 75 ml'tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C. Výsledný roztok, se míchá, při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a pak se reakce .přeruší ..přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují se a odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a pak směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1, aby se dostalo 4,06 g kyseliny (1S,.2R) -4- [2- (terč. -butyldimethylsilanyloxy) -l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité. 2,0 g kyseliny borité, 5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,21 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) se přidá k roztoku 1,80 g amidu kyseliny 5-bromthiofen-2-sulfonové ve 30 ml ethanolu. Reakční směs 'se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Reakční směs se přefiltruje skrze krátký sloupec z oxidu křemičitého za eluování acetonem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií za eluování ethylacetátem, aby se dostalo 3,13 g oleje. Ten se rozpustí v 50 ml methanolu, přidá se .20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysráží se pevná látka. Roztok se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a pak se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 50 ml ethanolu a směs se přefiltruje. Pevná látka se promyje 100 ml vody a 200 ml etheru, aby se tak dostalo 1,60'g pevné látky. Tato pevná

5 3

3 3

3 3 3

3 3 ti 3 3 3

3' '?

.3 3

3 3

3 3 3 3 3

3

3 3 3 látka se vaří ve 150 ml ethanolu podobu 20 minut. Po ochlazení se nerozpustná látka zachytí filtrací, aby se tak dostalo 1,37 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání

197 až 199 °C.

MS (APCI)	405	(M +	H) ⁺ .
^τΗ NMR (DMSO)	8,46	(1H, s) ;	8,40 (1H, d); 7,	66 až 7,61 (5H,
m); 7,50	(1H,	d) ;	7,38 (1H,	d) ; 7,32 až 7,29	¹ (1H, m); 7,02
(2H, d);	5,08	(1H,	široký s	); 3,93 (2H, d) ;	3,79 až 3,78
(1H, m) ;	2,82	až 2	,77 (1H,	m); 2,71 až 2,66	(1H, m); 1,86 až
1,82 (1H,	m) ;	1,74	až 1,70	(1H, m) .

Příklad 40 (1S, 2R) -5-Chlor-3- [4- (2-hydroxy-,l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]-lH-pyridin-2-on

Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 21b) z 0,75 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,20 g kyseliny (1S, 2R)-4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy)benzenborité (příklad 21a)), 0,208 g 3-brom-5-chlorpyridin-2-onu (J. Org. Chem., 57(6), 1930 (1992)) a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Surový produkt čistí HPLC. s normální fází za eluování 0 až 25% směsí ethanolu a · _? ·· *· ·· ·· • · · • · · ··· ··· ·· ·»· · ·· dichlormethanu, aby se dostalo 0,108 g sloučeniny pojmenované v nadpisu; jako sklovité látky.

MS (APCI) 385 (M + H)⁺.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 8,51 (1H, d) ; 8,46 (1H, dd) ; 7,64 (2H, d) ;

7,56	(1H,	d) ;	7,50 (1H, d);	7,34 (1H, d) ; 7,23 (1H, dd);
6, 95	(2H,	d) ;	4,43 až 4,36	(1H, m) ; 3,8.9 až 3,83 (1H, m) ;
3,00	až 2	, 91	(1H, m); 2,7 9	až 2,68 (1H, m) ; .2.,.29. (1H,
Široký);	1,89	až 1,82 (2H,	m); 1,30 (3H, d).

Příklad 41

Hydrochloridová sůl amidu kyseliny (2R)-5[4-(2-hydroxy-4pyrid-3-ylbutanthio) f enyl]thiofen-2-sulf onové

a) (2R)-1-(4-Bromthiofenoxy)-4-(pyrid-3-yi)butan-2-ol 'V?’

1,3 g uhličitanu .česného a 0,756 g 4-bromthiofenolu se přidá k roztoku 0,772 g (4R)-4-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]-1,3dioxin-2-onu (příklad 14a)) v 5 ml suchého dimethylformamídu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakční směs se vlije do 20 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se dvakrát extrahují 2M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné extrakty se' alkalizují přidáním po kapkách 2M vodného hydroxidu sodného a vodný roztok se potom třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek

9 • 9 99 · · • 9 » • · · ·♦· ··· · • 9 < · · 9

9Ι· 9« • 9 99 • · · · • · · · ··· ···

9 ·· se čisti HPLC s normální fází za eluování ethylacetátem, aby se dostalo 0,67 g sloučeniny pojmenované v podtitulku.

MS (APCI) 340,342 (M + H)⁺. .

NMR (CDC1₃) 8,45 (1H, d); 8,44 (1H, d); 7,48 (1H, dt) ;

7,41 (2H, d); 7,26 až 7,18 (3H, m); 3,71 až.3,62 (1H, m);

3,11 (1H, dd) ; 2,87 (1H, dd) ; 2,8 4 až .2,7 9 (1H, m) ; 2,7 4 až 2,64 (1H, m); 2,49 (1H, d) ; 1,84 (2H, dt).

b) (2R) -2-(4-Bromthiofenoxy)-3-terč.-butyldimethylsilyloxy4-(pyrid-3-yl)butan

0,452 g terč.-butyldimethylsilyLchloridu a potom 0,408 g imidazolu se přidá k roztoku 0,67 g (2R)-l-.(4-bromthiofenoxy)-^4-(pyrid-3-yl) butan-2-olu (příklad 41a)) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu, pod inertní atmosférou. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. .Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1:9 až 1:1, aby se dostalo 0,76 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, j ako olej e.

MS (APCI) 453,454 (M + H)⁺.

^XH NMR (CDCI3) 8,45 (1H, d); 8,43 (1H, dd); 7,46 (1H, dt) ; 7,40 (2H, d) ; 7,22 až '7,17 (3H, m) ; 3,89 až 3,86 (1H, m) ; 3,02 (2H, dq) ; 2,78 až 2,58 (2H, m); 2,01 až 1,94 (1H, m); 1,92 až 1,78 (1H, m) ; 0,91 (9H, s); 0,05 (3H, s); 0,04 (3H,

s) .

c) Kyselina (2R)-4-[2-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-4pyrid-3-ylbutan-2-thioxy]benzenboritá

2,21 ml 1,7M roztoku n-butyllithia v pentanu se během 30 minut po kapkách přidá k roztoku 0,76 g(2R)-2-(4-bromthiofenoxy) -3-terč.-,butyldimethylsilyloxy-4-pyrid-3-ylbutanu (příklad 41b)) a 0,91 ml triizopropylboratu v 10 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C. Výsledná .směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny .a potom se 'reakce přeruší přidáním 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného ve .vodě.. Směs se. vlije .do. 50 ml vody :a 'extrahuje .,se .2 x 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty ;se vysuší .bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu .v./poměru 5:1,., aby se dostalo 0,11 g sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pěny.

MS (APCI) 418 (Μ + H)\ .

^XH NMR (DMSO-D₆+D₂O) 8,42 až 8,38 (2H, m) ; 7,70 (2H, d) ; 7,59 (1H, dt); 7,34 (1H, dt);>7,28 (2H, d); 3,90 (1H, p) ; 3,15 (2Ή, dq); 2,71 až 2,60 (2H, m) ; 1,95 až 1,82 (2H, m); 0,87 (9H, s); 0,02 (3H, s); 0,00 (3H, s).

d) Hydrochloridová sůl amidu kyseliny (2R) —5[4—(2-hydroxy-4pyrid-3-ylbutanthio) fenyljthiofen-2-sulfonové

0,24 ml 2M vodného uhličitanu sodného, 0,10 g kyseliny (2R) -4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-4-pyrid3-ylbutan-2-thioxy]benzenborité (příklad 41c)) a 0,01 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se přidá k roztoku 0,087 g amidu kyseliny 5-bromthiofen-2-sulfonové ve 3 ml ethanolu. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Reakční směs se rozetře s 10 ml

acetonu a přefiltruje skrze krátký sloupec ze silikagelu. Sloupec se eluuje dalšími 10 ml acetonu. Filtrát se odpaří před tím, než se čistí HPLC s normální fází při gradientovém eluování 0 až 10% ethanolem v dichlormethanu. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 3 ml methanolu, přidá, se 0,2, ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok „se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.. Směs :se zředí 10 ml etheru a produkt se odfiltruje, aby .se .dostala „sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka, -v.množství 0,075 g.

Teplota tání 208 až 211 °C.

MS (APCI) 421 ((M-HC1)+ H)⁺.

^τΗ NMR (DMSO) 8,76 (1H, d) ; 8,70 (1H, d); 8,33 (1H, d); 7,87 (1H, dd); 7,73 (2H, s); 7,62 (2H, d); 7,51 (2H, dd); 7,38 (2H, d) ; 3,65 až 3,60 (1H, m) ; 3,08 (2H, d); 2,99 až 2,84 (2H, m); 1,98 až 1,93 (1H, m); 1,82 až 1,73 (1H, m) .

Příklad 42

Amid kyseliny (1S,2R)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové to to'

0,98 g zinku v prášku se přidá do míchané suspenze

9« · ···

4,5-dibromthiof en-2-sulfonamidu (příprava viz J. Med. Chem., 24(8), 959 (1981)) ve 3 ml kyseliny octové a 8 ml vody a výsledný roztok se míchá, při teplotě 100 °C po dobu 30 minut. Výsledný roztok.se ochladí, zředí 20 ml vody a přefiltruje. Výsledná pevná látka se opět rozpustí ve 30 ml ethylacetátu, vysuší bezvodým síranem hořečnatým,_:přefiltruje a odpaří, aby se dostalo l,61g sloučeniny-.po jmenované v podtitulku, jako pevné látky.

Teplota tání 128 až 130 °C.

MS (APCI) 240,242 (M - H)⁺.

^XH NMR (DMSO) 7., 97 (1H, d) ; 7,81 (2H, sj ; 7,54 (2H, s).

b) Amid kyseliny (lS,-2R)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-py.rid-3ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové

Připraví se podle způsobu popsaného v.příkladu 15g), z 0,200 g.kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) -l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy]benzenborité (příklad 15f)), 0,145 g 4-bromthiofen-2-sulfonamidu (příklad 42a)), 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 0,025 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 3 ml ethanolu. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin a po ochlazení na teplotu místnosti s-e odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na .oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, aby se dostalo 0,134 g sloučeniny pojmenované v.nadpisu, jako pevné látky.

Teplota tání 151 až 152,5 °C.

MS (APCI) 419 (M + H)⁺.

· · · « · · ·<· ··· ^y · · · ·»· * . · · · · · · · · ·» t» ^XH NMR (DMSO-D₆) 8,44 (1H, d); 8,38 (1H, dd); 7,99 (1H, d);

7,86 (1H, d); 7,69 . (2H, s) ; 7,65 až 7,62 (1H, m) ; 7,59. (2H, d) ; 7,29 (1H, dd); 6,97 (2H, d); 4,99 (1Ή, d) ; 4,32 (1H,. dq) ; 3,5 9 až 3,52 (1H, m) ; 2,84 až 2,78 (1H, m) ; 2,7 4 až 2,60 (1H, m) ; 1,88 až 1,79 (1Ή, m); 1,72 až 1,58 (1H, m);

1,23 (3H,.d).

Farmakologická aktivita

Farmakologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu může být testována způsobem podle Ξ. Wellse a · kol., „Characterization of primáte bronchoaiveolar mast cells: II - inhibition of histamine,. LTC4 and PGD2 release from primáte bronchoaiveolar mast cells and‘comparison with rat peritoneal mast cells, J. Iiamunol., 137, 3941 (1986) .

Sloučeniny z příkladů 1 až 42 byly testovány a bylo nalezeno, že inhibují uvolňování histaminu v koncentracích menších než 10”⁵ M (IC50) -

Claims

1- Sloučenina obecného vzorce I *Ar (i)

X. je atom kyslíku, atom síry nebo CH₂;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina . s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo

R¹ a R² tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány cykloalkylovou skupinu s 3 .až 6 atomy uhlíku;

Ar¹ je kondenzovaný bicyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů, kondenzovaný tricyklícký kruhový systém, který popřípadě obsahuje atom kyslíku, nebo

Ar¹ je skupina R³-R⁴, kde jedna ze skupin R³/R⁴ je fenylový kruh a druhá je pěti- nebo šestičlenný ; heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, každá Ar¹ skupina může být popřípadě substituovaná halogenem, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru), CN,

-Y-NR⁶C (O) NR⁷-R⁸, -O-Y-C (O)^;NR⁷R⁸, -O-Y-C (S)NR⁷R⁸,

-Y-C (O) NR⁷R⁸, -Y-C(S)NR⁷R⁸, -y-so2nr⁷r⁸, -y-nr⁷r⁸, SO2NR⁷R⁸, C(O)NR⁷R³, C(S)NR⁷R⁸, C(O)R⁹, -OC(O)R⁹,

-Y-OR⁹, -Y-CO₂R⁹, -Y-NR¹⁰C (O NR^-Z-R¹²,

SO₂NR¹⁰C.(O) nr⁷zr⁸, -Y-SO₂NHNR⁷R⁸, -Y-C (0) NR¹¹-Z-R¹², .

-Y-C (S) NR^U-Z-R¹², N(R¹⁰) SOzR¹¹, N (R¹⁰) C (0) R¹¹ nebo N (R¹⁰) CO₂Rⁿ; kde:.

Y je vazba, alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina s . 2-až &. . atorny ^uhlíku-;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, .nebo společně.s-atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další- heteroatom vybraný z atomu dusíku, kyslíku.nebo síry;

R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru);

Z je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a

R¹² je skupina NR¹⁰C(O)Rⁿ, NR¹⁰CO2R¹¹, OR⁵, NR⁷R⁸ nebo CO2R¹³, kde

R^s, R⁷, R⁸, R¹⁰ a R¹¹ jsou, jak je popsáno výše, a

R¹³ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkarylová skupina 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

'.í&ť:

nebo její sůl nebo solvát.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je atom kyslíku.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ a R² jsou oba atom vodíku nebo jeden je atom vodíku a.druhý je methylová skupina.

4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1. až 3, kde Ar¹ je skupina R³-R⁴.

5. Sloučenina podle nároku 4, kde R³ je fenylová skupina a R⁴ je thiofenová skupina substituovaná kyanoskupinou, halogenem, sulfonamidoskupinou nebo methylovou skupinou.

6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (±) -1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-pyrid-3-ylpentan3-ol,.

(±) -1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-pyrid-3-ylbutan2-oi, (±) -1-([9H]-fluoren-2-yloxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol, (±) -1-(dibenzofuran-3-yloxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol, (2R) — 1 —[4-(5-chlorthiofen-2-yl)fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2ol, (±) -1-(benzofuran-6-yloxy)-4-pyrid-3-ylbutan-2-ol, (2R) -5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-1,3-dimethyllH-pyrimidin-2,4-dion, (2R) -1-[4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yi)fenoxy]-4-pyrid-3ylbutan-2-ol, (2R) -5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-lH-pyrimidin2,4-dion,

-K' i‘ýi &

(2R) -4- [4- (2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl] -lH-pyridin-2on, (2R) -5- [4- (2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl] -lH-pyridin-2on, (2R) -4- [4- (2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl] -1-methyl-lH-. pyridin-2-on, (2R) -5- [4- (2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl] -1-methyl-lHpyridin-2-on, (2R)-l-(4-[l,3,4] -oxadiazol-2-ylf enoxy) -4-py.rid-3-ylbutan-2ol, (2S,3R)-2-[4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-pyrid-3ylpentan-3-ol, (1S,2R) -5- [4- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -fenyl] lH-pyridin-2-on, (1S, 2R) -5- [4- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) -fenyl] 1-methyl-lH-pyridin-2-on, (3R, 4S) -4- [4- ( 6-dimethylaminopyrid-2-yl)fenoxy] -l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (2R) -1- [4- (6-dimethylaminopyrid-2-yl) fenoxy] -4-pyrid-3ylbutan-3-ol, amid kyseliny (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové, amid kyseliny (1.S, 2R) -5-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy) fenyl] thiofen-2-sulfonové, (3R, 4S) -4- [4- (2-methoxypyrid-3-yl) fenoxy] -l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (3R, 4S) -4- [4- (2-dimethylaminopyrid-3-yl) fenoxy] -l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (3R, 4S) -4-[4-(2-methoxypyrid-4-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (1S, 2R) -5- [4- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl]nikotinonitril, ' (2R) -5-[4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl]nikotinonitril, ' (3R, 4S)—4—[4—(6-methoxypyrid-2-yl)fenoxy]-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (2R) -1- [4-(6-methoxypyrid-2-yl)fenoxy]-4-pyrid-3-ylbutan-2-. ol, (1S, 2R) -4- [4- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl] (1H)-pyridin-2-on, (3R, 4S) -4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)-l-pyrid-3ylpentan-3-ol, (2R) -4- [4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl] -(IH)-pyridin2-on, dimethylamid kyseliny (lR,2S)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]pyrazol-l-sulfonové, (2R) -1- [4- (2-methoxypyrid-3-yl) fenoxy] -4-pyrid-3-ylbutan-2ol, (2R) -4-pyrid-3-yl-l- (4-pyrimidin-5-ylfenoxy)butan-2-ol, (3R, 4S) -l-pyrid-3-yl-4- ( 4-pyrimidin-5-ylfenoxy) pentan-3-ol, (1S, 2R) -5- [4- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3-ylbutoxy) fenyl] l-methyl-3-trifluormethyl-lH-pyridin-2-on, (2R) -5- [4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl]-l-methyl-3trifluormethyl-lH-pyridin-2-on, (3R, 4S)-4-[4-(4-chlor-2-methylaminopyrimidin-5-yl) fenoxy]-1pyrid-3-ylpentan-3-ol, amid kyseliny (2S)-5 (4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutoxy)fenyl)thiofen-2-sulfonové, (1S, 2R)-5-chlor-3-[4- (2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]-lH-pyridin-2-on, amid kyseliny (2R)-5 (4-(2-hydroxy-4-pyrid-3-ylbutanthio)fenyl)thiofen-2-sulfonové, amid kyseliny (1S,2R)-4-[4-(2-hydroxy-l-methyl-4-pyrid-3ylbutoxy)fenyl]thiofen-2-sulfonové, nebo jejich soli nebo solváty.

7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použiti v terapii.

8. Použití podle nároku ,7 , kde ./onemocnění je astma nebo rýma.

9. Farmaceutický prostředek, v y z. n a č u j í.'c i se t i m,.že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát, jak je definováno.:v. ..jakémkoliv z nároků 1 až 6, ve spojení s farmaceuticky přijatelným pomocným přípravkem, ředidlem nebo nosičem.

10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1, v yz n a č u j í c í. se t í m, že zahrnuje:

(a) redukci příslušné sloučeniny obecného vzorce (II) (II) «» kde

R¹, R², X a Ar¹ mají význam, jak je definováno v obecném vzorci (I);

(b) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar¹ je skupina R³-R⁴, vytvoření vazby R³-R⁴ reakcí sloučeniny obecného vzorce (III) :

(CR R ) ,17 (III) • ·· ··· ··· se sloučeninou obecného vzorce (IV);

R⁴-R¹⁸ (IV) kde

R¹,' R², R³ a R⁴ jsou, jak je uvedeno v ..obecném vzorci (I),

R¹⁶ je chránící skupina hydroxyskupiny, a jedna, ze skupin R¹⁷/R¹⁸ je trif luormet hansu! fo.na.t nebo halogen a druhá je B(OH)₂ nebo ZhHal, nebo (c) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ a R² jsou oba atom vodíku, reakci (±)-3-(2-oxiranylethy.l).pyridinu nebo a(chlormethyl)-3-pyridinpropanolu buď.se sloučeninou .obecného vzorce (V): · MYAr¹ (V) kde

Y je atom kyslíku, atom síry nebo CH₂,

Mje lithium, sodík, draslík, cesium nebo MgHal, kde Hal je halogen a

Ar¹ má význam, jak je definováno v obecném vzorci(I);

*' nebo se sloučeninou obecného vzorce (VI) ^& HYAr¹ (VI) kde

Y má význam, jak je definováno v obecném vzorci(V), za přítomnosti báze; nebo (d) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ a R² jsou oba atom vodíku a X představuje atom;kyslíku nebo atom síry,

100 reakci sloučeniny obecného vzorce (V) nebo (VI), jak byly definovány dříve, s vhodně chráněným a aktivovaným derivátem 4-(3-pyridyl)-1,2-butandiolu; nebo (e). přípravu .sloučenin obecného vzorce (I)., kde X znamená atom kyslíku, ze sloučeniny obecného vzorce (VII)

OR¹⁶

OH (VII) kde

R³, R⁴ a R¹⁶ jsou, jak je definováno ve .způsobu (b), reakcí se sloučeninou obecného vzorce (VI), kde .Y .přestavuje atom kyslíku, a popřípadě po provedení způsobu (a) až (e.) :