DE69825147T2 - 2-amino-6-(2-substituierte-4-phenoxy)-substituierte-pyridine - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 2-Amino-6-(2-substituierte-4-phenoxy)-substituierte-Pyridine, die Aktivität als Stickoxidsynthase-(NOS)-Inhibitoren zeigen, dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Störungen, septischem Schock und anderen Störungen.
  • Es gibt drei bekannte Isoformen von NOS – eine induzierbare Form (I-NOS) und zwei konstitutive Formen, entsprechend bezeichnet als neuronale NOS (N-NOS) und endotheliale NOS (E-NOS). Jedes von diesen Enzymen führt die Umwandlung von Arginin zu Citrullin aus, zur Erzeugung eines Moleküls von Stickoxid (NO) in Reaktion auf verschiedene Stimuli. Es wird angenommen, dass überschüssige Stickoxid-(NO)-Produktion durch NOS eine Rolle in der Pathologie einer Vielzahl von Störungen und Zuständen bei Säugern spielt. Beispielsweise wird von durch I-NOS erzeugtem NO angenommen, dass es eine Rolle bei Erkrankungen spielt, die systemische Hypotension, wie toxischen Schock, und Therapie mit bestimmten Cytokinen beinhaltet. Es wurde gezeigt, dass Krebspatienten, die mit Cytokinen, wie Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2) oder Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) behandelt wurden, unter Cytokin-induziertem Schock und Hypotension aufgrund von NO, das aus Makrophagen erzeugt wurde, d. h. induzierbarer NOS (I-NOS), leiden; siehe Chemical & Engineering News, 20. Dezember, Seite 33, (1993). I-NOS-Inhibitoren können dies umkehren. Es wird auch angenommen, dass I-NOS eine Rolle in der Pathologie von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Ischämie, spielt. Beispielsweise wurde von der Inhibierung von I-NOS ge zeigt, dass es cerebrale ischämische Schädigung bei Ratten lindert; siehe Am. J. Physiol., 268, Seite R286 (1995)). Unterdrückung von Adjuvants-induzierter Arthritis durch selektive Inhibierung von I-NOS wird in Eur. J. Pharmacol., 273, Seiten 15–24 (1995) berichtet.
  • Es wird angenommen, dass durch N-NOS produziertes NO eine Rolle bei Erkrankungen, wie cerebrale Ischämie, Schmerz und Opiattoleranz, spielt. Beispielsweise senkt Inhibierung von N-NOS das Infarktvolumen nach proximaler mittlerer cerebraler Arterienverstopfung bei der Ratte; siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, Seiten 924–929 (1994). Von N-NOS-Inhibierung wurde gezeigt, dass es wirksam ist bei Antinociception, wie durch die Aktivität in der späten Phase von Formalin-induziertem Hinterpfotenschlagen und Essigsäure-induzierten, abdominalen Constrictionsassays gezeigt; siehe Br. J. Pharmacol., 110, Seiten 219–224 (1993). Schließlich wurde über Opioidentzug bei Nagern berichtet, dass er durch N-NOS-Inhibierung vermindert wurde; siehe Neuropsychopharmacol., 13, Seiten 269–293 (1995).
  • Andere NOS-Inhibitoren und deren Nutzen als pharmazeutische Mittel bei der Behandlung von ZNS und anderen Störungen werden in der Provisorischen US-Anmeldung 60/032 793, eingereicht am 6. Dezember 1996, und der Provisorischen US-Anmeldung 60/014 343, eingereicht am 29. März 1996, angeführt.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C7)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl und (C1-C10)Alkoxyalkyl; und
    G ausgewählt wird unter Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy-(C1-C3)alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C3)alkyl-, (C1-C3)Alkylaminocarbonyl-(C1-C3)alkyl-, Di-[(C1-C3)Alkyl]aminocarbonyl-(C1-C3)alkyl- und N(R3)(R4)(C0-C4)Alkyl-, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, (C1-C7)Alkyl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl, wobei der Arylanteil des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und der Alkylanteil gerade, cyclisch oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und wobei das (C1-C7)Alkyl und das Tetrahydronaphthalin und der Arylanteil des Aralkyls wahlweise durch einen bis drei Substituenten, bevorzugt null bis zwei Substituenten, substituiert sein kann, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)Alkoxy und (C1-C4)Alkylamino;
    oder R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angeknüpft sind, einen Piperazin-, Piperidin-, Morpholin-, Azetidin- oder Pyrrolidinring oder ein gesättigtes oder ungesättigtes azabicyclisches Ringsystem, das 6 bis 14 Ringglieder aufweist, bilden, von denen 1 bis 3 Stickstoff, null bis zwei Sauerstoff und der Rest Kohlenstoff sind;
    und wobei die Piperazin-, Piperidin-, Azetidin- und Pyrrolidinringe und die azabicyclischen Ringsysteme wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter (C1-C6)Alkyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [Di-(C1-C6)alkyl]amino, Phenyl, substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl, und wobei die Phenylanteile irgend einer der vorliegenden Substituenten wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten, bevorzugt null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter Halogen, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3;
    und wobei die Piperazin-, Piperidin-, Azetidin- und Pyrrolidinringe und die azabicyclischen Ringsysteme an -(C0-C4)Alkyl-O- (wobei der Sauerstoff des -(C0-C4)Alkyl-O-, das in der strukturellen Formel I gezeigte Sauerstoffatom ist) bei einem Stickstoffatom des NR3R4-Rings oder irgendeinem anderen Atom des Rings angeknüpft sein können, der eine verfügbare Bindungsstelle aufweist;
    oder G für eine Gruppe der Formel A
    Figure 00040001
    steht, wobei Z für Stickstoff oder CH steht, n null oder eins beträgt, q null, eins, zwei oder drei beträgt und p null, eins oder zwei beträgt;
    und wobei der in Struktur I oben gezeigte 2-Amino-piperidinring wahlweise durch
    Figure 00040002
    ersetzt sein kann, und die
    pharmazeutisch akzeptablen Salze solcher Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fu marat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "ein oder mehrere Substituenten" bezieht sich auf eine Anzahl von Substituenten, die gleich zu einer der maximalen Anzahl von möglichen Substituenten sind, die auf der Anzahl von verfügbaren Bindungsstellen basieren.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Halogen" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, Chlor, Fluor, Brom und Jod ein.
  • Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, worin G für N(R3)(R4)(C0-C4)Alkyl steht und N(R3)(R4) für Amino, Dimethylamino, Methylbenzylamino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino oder eine der nachstehenden Gruppen
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    steht.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R2 für Wasserstoff steht und R1 für (C1-C3)Alkoxy steht und in der ortho-Position bezüglich des Pyridinrings der Formel I vorliegt.
  • Andere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin G eine Gruppe der wie vorstehend definierten Formel A ist, worin Z für Stickstoff steht.
  • Andere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind unter (C1-C2)Alkoxy.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin G für eine wie vorstehend definierte Gruppe der Formel A steht, worin Z für Stickstoff steht, jedes von p und n eins beträgt und q zwei beträgt.
  • Andere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin der vorstehend in Formel I angeführte 2-Aminopyridinring vorliegt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung eines krankhaften Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis), Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschäden, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziier ter Demenz, neurodegenerativen Krankheiten, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Drogenabhängigkeit und -süchtigkeit (beispielsweise Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Myocardiopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Chorea Huntington, Parkinson'scher Krankheit, Glaukom, Makulardegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bei der Behandlung oder Verhinderung eines derartigen krankhaften Zustands wirksam ist, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern eines krankhaften Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis), Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschäden, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Krankheiten, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Drogenabhängigkeit und -süchtigkeit (beispielsweise Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Myocardiopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Chorea Huntington, Parkinson'scher Krankheit, Glaukom, Makulardegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeu tisch akzeptablen Salzes derselben, die bei der Behandlung oder Verhinderung solchen krankhaften Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Inhibieren von NOS bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger einer NOS-inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis), Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschäden, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Krankheiten, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Drogenabhängigkeit und -süchtigkeit (beispielsweise Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Myocardiopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Chorea Huntington, Glaukom, Makulardegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern eines Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis), Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschäden, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Krankheiten, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Drogenabhängigkeit und -süchtigkeit (beispielsweise Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Myocardiopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Chorea Huntington, Parkinson'scher Krankheit, Glaukom, Makulardegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger einer NOS-inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben.
  • Die Verbindungen der Formel I haben chirale Zentren und können deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und vorstehend definierte Verfahren der Behandlung, die dieselben enthalten bzw. anwenden.
  • Die vorstehende Formel I schließt Verbindungen ein, die identisch sind mit jenen, die angeführt wurden, abgesehen davon, dass ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch Isotope derselben ersetzt sind. Solche Verbindungen können als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge bei pharmakokinetischen Metabolismus-Untersuchungen und in Bindungsassays verwendbar sein.
  • Diese Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
    Figure 00100001
    wobei R1, R2 und G wie vorstehend für Verbindungen der Formel I definiert sind und P eine Stickstoffschutzgruppe, wie Trityl, Acetyl, Benzoyl, Trimethylacetyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, oder weitere geeignete Stickstoffschutzgruppe ist, und worin P einen Ring mit dem geschützten Stickstoff bilden kann, wobei in dem Fall der vorstehend als an solchen Stickstoff gebundene, angeführte Wasserstoff nicht vorliegt.
  • Solche Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I verwendbar.
  • Diese Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
    Figure 00100002
    worin R1, R2 und P wie vorstehend definiert sind und Y Fluor oder Benzyloxy bedeutet. Solche Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I verwendbar.
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die Verbindungen der Formel I können wie in den nachstehenden Reaktionsschemata und der Erörterung beschrieben hergestellt werden. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 und Strukturformel I in den folgenden Reaktionsschemata und der Erörterung wie vorstehend definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00110001
  • SCHEMA I (FORTSETZUNG)
    Figure 00120001
  • SCHEMA 2
    Figure 00130001
  • SCHEMA 3
    Figure 00140001
  • SCHEMA 4
    Figure 00150001
  • SCHEMA 5
    Figure 00160001
  • SCHEMA 6
    Figure 00170001
  • SCHEMA 7
    Figure 00180001
  • SCHEMA 7 (FORTSETZUNG)
    Figure 00190001
  • SCHEMA 8
    Figure 00200001
  • SCHEMA 9
    Figure 00210001
  • Schema 1 erläutert ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I, worin G für Wasserstoff steht, R1 für -OR steht, worin R (C1-C6)Alkyl bedeutet und R2 Wasserstoff bedeutet. Diese Verbindungen werden in Schema 1 als Verbindungen der Formel "IA" bezeichnet.
  • Bezugnehmend auf Schema 1 wird die Verbindung der Formel II mit überschüssigem Kaliumcarbonat und einem Äquivalent Tosylchlorid in Aceton, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, umgesetzt. Eine Verbindung der Formel RX, worin R (C1-C6)Alkyl darstellt und X Jod, Chlor oder Brom darstellt, wird dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Gemisches, reagieren lassen. Diese Reaktion ergibt eine Verbindung der Formel III. Die Verbindung der Formel III wird dann durch Umsetzen derselben mit Kaliumhydroxid in Ethanol, unter Verwendung von Wasser als dem Lösungsmittel, in die entsprechende Verbindung der Formel IV umgewandelt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt und bei der Temperatur reagieren lassen.
  • Die Verbindung der Formel IV wird dann mit Kaliumcarbonat und Benzylbromid in Aceton bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel V umgesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa der Rückflusstemperatur durchgeführt. Reaktion der erhaltenen Verbindung der Formel V mit Butyllithium in Tetrahydrofuran (THF) bei etwa –78°C, gefolgt von der Zugabe von Triethylborat und erwärmen lassen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur ergibt das entsprechende Phenylboronsäurederivat der Formel VI.
  • Umsetzen des Phenylboronsäurederivats der Formel VI mit 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-pyridin(VII), Natriumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in Ethanol/Wasser oder THF/Wasser, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, ergibt die entsprechende Verbindung der Formel VIII. Alternativ kann der Reaktant der Formel VII mit einer weiteren Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    worin P für eine Stickstoffschutzgruppe, wie Trityl, Acetyl, Benzyl, Trimethylacetyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trichlorethyloxycarbonyl oder eine andere geeignete Stickstoffschutzgruppe steht, und worin der Wasserstoff, der an den geschützten Stickstoff gebunden ist, nicht vorliegt, wenn P eine Schutzgruppe bedeutet, die einen Ring mit dem geschützten Stickstoff bildet, wie im Fall von P = 2,5-Dimethylpyrrolyl, ersetzt werden. Solche Schutzgruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Die vorstehend genannten Verbindungen der Formel VIIA sind entweder kommerziell erhältlich, in der wissenschaftlichen Literatur bekannt oder unter Anwendung gut bekannter Verfahren und Reagenzien leicht erhältlich.
  • Der Benzylsubstituent kann aus der Verbindung der Formel VIII durch Umsetzen solcher Verbindung mit Ammoniumformiat in Wasser oder einem Niederalkohollösungsmittel, oder in einem Gemisch von einem oder mehreren von diesen Lösungsmitteln, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, entfernt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur in Gegenwart von etwa 20%igem Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff ausgeführt. Die erhaltene Verbindung der Formel IX wird dann durch Umsetzen derselben mit Hydroxylamin in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Wasser, Niederalkoholen und Gemischen von diesen Lösungsmitteln, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, in die gewünschte Verbindung der Formel IA umgewandelt.
  • Das Verfahren von Schema 1 kann auch verwendet werden, um Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 von den vorstehend ausgewiesenen und in dem Schema angeführten verschieden sind, herzustellen. Dies kann unter Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00230001
    als Ausgangsmaterial und dann Ausführen der Reaktionsfolgen, wie vorstehend beschrieben, die in Schema 1 als Reaktionen IV→V→VI→VII→VIII→IX→IA wiedergegeben werden, ausgeführt werden.
  • Schema 2 erläutert ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I, worin G für Wasserstoff steht, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin G von Wasserstoff verschieden ist.
  • Bezugnehmend auf Schema 2 kann eine Verbindung der Formel IA durch Umsetzen derselben mit der Verbindung der Formel GX, worin X für Jod, Chlor oder Brom steht und G CH2CH2NR3R4 bedeutet, und Kaliumcarbonat in entweder Dimethylformamid (DMF) oder Aceton bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Gemisches, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, in die entsprechende Verbindung der Formel IC umgewandelt werden. Verbindungen der Formel IC können auch, wie in Schema 2 erläutert, durch zuerst Herstellen der entsprechenden Verbindungen der Formel IB und dann Umwandeln derselben, falls so erwünscht, in die entsprechenden Verbindungen der Formel IC, gebildet werden. Verbindungen der Formel IB können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel IA mit einer Verbindung der Formel GX, worin X wie vorstehend definiert ist und G für CH2C(=O)NR3R4 steht, und Kaliumcarbonat in entweder DMF oder Aceton bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gebildet werden. Diese Reaktion wird auch vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur ausgeführt.
  • Die erhaltenen Verbindungen der Formel IB können in die entsprechenden Verbindungen der Formel IC durch Umsetzen derselben mit Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid in einem THF-Lösungsmittel, oder mit Boran in THF, umgewandelt werden. Andere Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel können auch verwendet werden, wie Diisobutylaluminiumhydrid. Diboran kann ebenfalls verwendet werden. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zu etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt und wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur ausgeführt. Andere geeignete Lösungsmittel schließen andere organische Ether, wie Ethylether, Dioxan und Glym, ein. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel.
  • Schema 3 erläutert, wie bestimmte Verbindungen der Formel I mit verschiedenen Substituenten R1 und R2, die in den Verfahren von Schema 1 angeführt sind, hergestellt werden können. Solche Verbindungen werden durch ein Verfahren, ähnlich zu jenem, das in Schema 1 angeführt ist, mit der Ausnahme, dass Verfahren von Schema 1, die in die Synthese der Verbindung VI einbezogen sind, ersetzt werden gegen jene, die in Schema 3 angeführt sind, hergestellt. Insbesondere, wenn R2 für Wasserstoff steht und R1 Fluor an der ortho-Position ist, wird die Verbindung der Formel X in die entsprechende Phenylboronsäure in einer zu der Umwandlung von Verbindungen der Formel V in jene der Formel VI in Schema 1 analogen Weise umgewandelt. Das erhaltene Phenylboronsäurederivat wird in Schema 3 als Verbindung VIA bezeichnet. In ähnlicher Weise können, wie in Schema 3 gezeigt, Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 beide Methyl darstellen und beide an einer ortho-Position bezüglich des Pyridinrings vorliegen, durch Umwandeln der Verbindung der Formel XI, wie in Schema 3 gezeigt, in das entsprechende Phenylboronsäurederivat, bezeichnet als Verbindung VIB, in einer zu der Umwandlung von Verbindungen der Formel V in jene der Formel VI in Schema 1 analogen Weise, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln VIA und VIB können dann in die gewünschten, entsprechenden Verbindungen der Formel I, unter Anwendung von zu jenen in Schema 1 gezeigten analogen Verfahren, überführt werden.
  • Schema 4 gibt beispielhaft Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I an, worin G für NR3R4 steht und NR3R4 einen N-Methylpyrrolin-2-yl-ring bildet. Verbindungen der Formel I, worin G für NR3R4 steht und NR3R4 andere Stickstoffenthaltende Ringe bildet, können in einer analogen Weise hergestellt werden. Bezugnehmend auf Schema 4 wird die Verbindung der Formel ID mit 3-Methansulfonyloxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester reagieren lassen, unter Bildung der Verbin dung der Formel XII. Andere Stickstoffschutzgruppen, wie -C(=O)OCH2C6H5 und COOR (worin R Benzyl, Phenyl, t-Butyl oder eine ähnliche Gruppe bedeutet), können zum Schützen des Pyrrolidinstickstoffs angewendet werden. Auch kann die Mesylatabgangsgruppe mit einer weiteren geeigneten Abgangsgruppe ersetzt werden. Vorzugsweise wird eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumjodid (TBAI) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Diese Alkylierungsreaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, vorzugsweise Kalium-tert-butoxid, in einem hoch siedenden polaren, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder DMF, vorzugsweise DMSO, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 50°C bis etwa 100°C liegen und ist vorzugsweise etwa 100°C.
  • Reduktion der Verbindung der Formel XII ergibt die Verbindung der Formel IF. Diese Reduktion wird vorzugsweise unter Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid als dem Reduktionsmittel und Tetrahydrofuran (THF) oder weiterem organischem Ether (beispielsweise Ethylether oder Glym) als Lösungsmittel ausgeführt. Andere Aluminiumhydridreduktionsmittel können auch verwendet werden, wie Diisobutylaluminiumhydrid. Diboran kann ebenfalls verwendet werden. Die vorangehende Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, durchgeführt.
  • Wie in Schema 5 erläutert, ergibt Alkylierung der Verbindung der Formel ID mit 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin die Verbindung der Formel IE. Diese Reaktion wird im Allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, vorzugsweise Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, DMSO oder Acetonitril, vorzugsweise Aceton, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin NR3R4 keinen Ring bildet, können auch durch das in Schema 5 erläuterte und vorste hend für die Bildung der Verbindung der Formel IE beschriebene Verfahren hergestellt werden. Strukturformel IG, angeführt in Schema 5, schließt solche Verbindungen ein.
  • Schema 6 erläutert ein Verfahren zum Herstellen von Benzolboronsäure-Zwischenprodukten, unter Anwendung der vorstehend in Schemata 1 und 3 beschriebenen Synthesen, worin der Benzolring der Benzolboronsäure einen Cycloalkylsubstituenten enthält. Solche Zwischenprodukte können bei den Verfahren von Schemata 1 und 3 zur Bildung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder beide von R1 und R4 Cycloalkylgruppen darstellen, verwendet werden. Bezugnehmend auf Schema 6 wird die Verbindung der Formel XIII unter Rückfluss in Gegenwart von Magnesiummetall in THF oder Ethylether für etwa 8 Stunden belassen, wonach Cyclobutanon zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird. Diese Reaktion ergibt die Verbindung der Formel XIV. Reduktion der Verbindung der Formel XIV, unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoffgas und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem Niederalkohollösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur, ergibt die entsprechende Verbindung der Formel XV.
  • Reaktion der Verbindung der Formel XV mit Benzylbromid in Gegenwart einer Base, wie Kalium-, Cäsium- oder Natriumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dichlorethan, Chloroform oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, ergibt die entsprechende Verbindung der Formel XVI.
  • Die Verbindung der Formel XVI, die in dem vorstehenden Schritt gebildet wurde, wird dann durch Reaktion mit N-Bromsuccinamid (NBS) und Kieselgel in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Chloroform, bromiert. Diese Reaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Verbindung der Formel XVII, die in dieser Reaktion hergestellt wird, kann dann in das Benzolboronsäurederivat der Formel XVIII in der nachstehenden Weise umgewandelt werden. Zuerst wird die Verbindung der Formel XVII in einem Lösungsmittel, wie THF, auf eine Temperatur von etwa –78°C bis etwa –70°C gekühlt, wonach n-Butyllithium zugesetzt wird. Nach Rühren des Reaktionsgemisches für etwa 1 Stunde wird Triethylborat zugegeben und das Gemisch wird für weitere 1–3 Stunden rühren lassen. Das Benzolboronsäure-Zwischenprodukt wird dann durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren (beispielsweise Stoppen mit Ammoniumchlorid, Zusetzen von Wasser, gefolgt von konzentrierter Salzsäure und dann Extrahieren mit Essigsäureethylester) isoliert.
  • Schema 7 gibt beispielhaft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I an, worin G für Alkenyl steht, sowie Verbindungen der Formel I, worin G für Wasserstoff steht und R2 für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe steht. Bezugnehmend auf Schema 7, wird die Verbindung der Formel IA in die entsprechende Verbindung der Formel IH, unter Verwendung einer Alkylierungsreaktion, analog zu jener, die zum Umwandeln der Verbindung der Formel ID in jene der Formel IG in Schema 5 verwendet wird, umgewandelt. Erhitzen der erhaltenen Verbindung der Formel IH auf etwa 230°C ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formeln IJ und IK. Hydrierung der Verbindungen der Formeln IJ und IK, unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren (beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffgas in Ethanol von etwa 50 Pfund pro Quadratinch, in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff bei etwa Raumtemperatur), ergibt die entsprechenden Alkylderivate der Formeln IL bzw. IM. Alkylierung der Verbindungen der Formeln IL und IM (worin G für Wasserstoff steht), unter Verwendung von beliebigen in Schemata 2, 4 und 5 beschriebenen Alkylierungsverfahren, und dem geeigneten Alkylierungsmittel, ergibt die entsprechenden gewünschten Verbindungen, worin G von Wasserstoff verschieden ist.
  • Schema 8 erläutert ein alternatives Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I, worin G für NR3R4(C0-C4)Alkyl steht. Bezugnehmend auf Schema 8, wird eine Verbindung der Formel XIX mit Brom in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, umgesetzt. Diese Reaktion erzeugt die entsprechende Verbindung mit einem Bromsubstituenten in para-Stellung zu dem Fluorsubstituenten, welche dann in das entsprechende Boronsäurederivat der Formel XX, wie vorstehend für die Synthese von Verbindungen der Formel VI (in Schema 1) und XVIII (in Schema 6) beschrieben, umgewandelt werden kann.
  • Addition der 2,5-Dimethylpyrroylschutzgruppe, wie vorstehend beschrieben zur Synthese von Verbindungen der Formel VIII (in Schema 1), ergibt die entsprechende Verbindung der Formel XXI. Die Verbindung der Formel XXI wird dann mit einer Verbindung der Formel R3R4NOH und einem Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie DMF oder DMSO, vorzugsweise DMF, bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 110°C, vorzugsweise bei etwa 100°C, zur Bildung einer Verbindung, die zu der entsprechenden gewünschten Verbindung der Formel IN, abgesehen vom Vorliegen der 2,5-Dimethylpyrrolylschutzgruppe, identisch ist, umgesetzt. Entfernung der Schutzgruppe, wie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel IA (in Schema 1) beschrieben, ergibt die gewünschte Verbindung der Formel IN.
  • Schema 9 erläutert ein Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen der Formel I, worin G für eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidin-2-yl- oder Pyrrolidin-3-yl-gruppe steht. Unter Bezugnehmen auf Schema 9, wird eine Verbindung der Formel IA mit einer Verbindung der Formel
  • Figure 00290001
  • Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat oder anderem, in Wasser löslichem Azodicarboxylat in THF, unter Standard-Mitsunobo-Reaktionsbedingungen, umgesetzt. Im Allgemeinen werden die Reaktanten bei etwa 0°C vereinigt und dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. (Wenn ein Alkylsubstituent an dem Pyrrolidinstickstoff, der von Methyl verschieden ist, in dem Endprodukt der Formel IP erwünscht ist, kann dies durch Ersetzen der BOC-Gruppe der Formel XXIII mit einer Gruppe der Formel -C(=O)R, worin R die gewünschte Alkylgruppe bedeutet, ausgeführt werden).
  • Die Verbindung der Formel XXII, die in der vorstehenden Reaktion gebildet wird (oder die entsprechend -C(=O)R-geschützte Verbindung), kann in das gewünschte Produkt der Formel IP (oder eine ähnliche Verbindung, worin der in Struktur IP angeführte Methylsubstituent gegen eine weitere Alkylgruppe ersetzt ist) durch Reduzieren derselben umgewandelt werden. Diese Reduktion kann durch Umsetzen des Produkts aus der vorangehenden Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid in THF oder Boran in THF, wie vorstehend für die Bildung von Verbindungen der Formel IC beschrieben, ausgeführt werden.
  • Die entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Alkylsubstituent an dem Pyrrolidinstickstoff der Formel IP gegen Wasserstoff ersetzt ist, kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XXII mit (oder einem Alkylanalogen von XXII, wie vorstehend angeführt) Trifluoressigsäure oder Salzsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Ether, vorzugsweise Dioxan, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise etwa der Rückflusstemperatur, erhalten werden.
  • Die in den Verfahren von Schemata 1–9 verwendeten Ausgangsmaterialien, deren Synthesen vorstehend nicht beschrieben wurden, sind entweder kommerziell erhältlich, auf dem Fachgebiet bekannt oder leicht aus bekannten Verbindungen unter Verwendung eines dem Fachmann geläufigen Verfahrens erhältlich.
  • Die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I, die nicht speziell in dem vorangehenden experimentellen Abschnitt beschrieben wurde, kann unter Verwendung von Kombina tionen der vorstehend beschriebenen Reaktionen, die dem Fachmann bekannt sein werden, ausgeführt werden.
  • In jeder der vorstehend erörterten oder erläuterten Reaktionen ist der Druck nicht kritisch, sofern nicht anders ausgewiesen. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen akzeptabel und Umgebungsdruck; d. h. etwa 1 Atmosphäre, ist zweckmäßigerweise bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I ("die Wirkstoffe dieser Erfindung"), die basischer Beschaffenheit sind, können eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Säuger pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nichtakzeptables Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der wirksamen Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird leicht das gewünschte, feste Salz erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind als NOS-Inhibitoren verwendbar; d. h. sie besitzen die Fähigkeit, das NOS-Enzym bei Säugern zu inhibieren, und deshalb können sie als therapeutische Mittel bei der Behandlung der vorstehend erwähnten krankhaften Zustände und Erkrankungen bei einem befallenen Säuger wirken.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze können über entweder die oralen, parentalen oder örtlichen Wege verabreicht werden. Im Allgemei nen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 250 mg pro Tag, in einzelnen oder verteilten Dosen (d. h. 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise, in Abhängigkeit von der Spezies, dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg, vorkommen werden. Jedoch ist ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, sehr erwünscht. Trotzdem können Variationen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierspezies und ihrer jeweiligen Reaktion auf das Medikament sowie die Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, bei dem solche Verabreichung ausgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unter der unteren Grenze des vorstehenden Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen größere Dosen ohne Verursachen von schädlicher Nebenwirkung angewendet werden können; vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag eingeteilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der drei vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in einzelnen oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel über eine breite Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden; d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben (salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen bei solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen, und, falls so erwünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können die Lösungen des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeigneterweise gepuffert werden (vorzugsweise pH größer als 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke ge eignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird in einfacher Weise durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt.
  • Zusätzlich ist es ebenfalls möglich, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Allgemeinen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut zu verabreichen und dies kann durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Pflaster, Salben und dergleichen, gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis, erfolgen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, endotheliales NOS zu inhibieren, kann durch Anwendung der von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, Seiten 365–369 (1991), und von Pollock et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, Seiten 10480–10484 (1991) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formeln I, NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung der von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A., 88, Seiten 365–369 (1991) und von Garvey et al. in J. Biol. Chem., 269, Seiten 26669–26676 (1994) bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln I, neuronales NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung des von Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, Seiten 682–685 (1990) beschriebenen Verfahrens bestimmt werden.
  • Die Titelverbindungen der nachstehenden Beispiele 1 und 2 wurden gemäß dem nachstehenden Verfahren getestet und zeigten jeweils einen IC50 < 10 μM zur Inhibierung von entweder induzierbarem oder neuronalem NOS.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es wird jedoch selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele begrenzt wird. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonen-kernmagnetische Resonanzspektren (1H NMR) und 13C kernmagnetische Resonanzspektren wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 gemessen und Peakpositionen werden in Parts per million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett, m, Multiplett, b, breit.
  • BEISPIEL 1
  • 4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXYPHENOL
  • A. Toluol-4-sulfonsäure-4-brom-3-methoxy-phenylester
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 300 ml Aceton wurden 7,00 Gramm (g) (37,04 mMol) 4-Bromresorcin und 32,76 g (237,0 mMol) Kaliumcarbonat, gefolgt von 6,246 g (37,04 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid, vereinigt. Die Reaktion wird unter Rückfluss unter Rühren für 16 Stunden belassen, wobei zu dem Zeitpunkt 5,96 ml (96,29 mMol) Methyljodid zugegeben wurden. Die Lösung wurde für 48 Stunden auf 45°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 300 ml Diethylether verdünnt, durch eine Lage Celite® filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 13,0 g Rohprodukt als ein oranges Öl, das an 400 g Kieselgel 60 (EM Science), unter Verwendung von 4 : 1 Hexan : Essigsäureethylester chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 10,10 g (76%) der Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,93 (s-6H), 2,30 (s-3H), 3,57 (s-3H), 6,88 (s-2H), 7,47 (d-1H), 7,62 (dd-1H), 8,17 (d-1H).
  • B. 4-Brom-3-methoxyphenol
  • Unter einer Stickstoff-(N2)-Atmosphäre wurden 10,0 g (27,99 mMol) der Titelverbindung von Schritt A in einer Lösung, enthaltend 300 ml Ethanol und 300 ml Wasser, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 21,0 g (318 mMol) Kaliumhydroxid gegeben und die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und im Vakuum auf ungefähr 150 ml aufkonzentriert und mit Essigsäure neutralisiert. Diese Lösung wurde mit Ethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Na2CΟ3 (2 × 400 ml), gefolgt von 3%igem Kaliumhydroxid (KOH) (4 × 100 ml), gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure (HCl) angesäuert und die wässrige Schicht wurde mit Ethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 4,60 g (81%) des gewünschten Phenols, das nach Stehen kristallisierte. Umkristallisation aus Hexan/Ethylether lieferte 3,7 g der Titelverbindung als ein weißes, kristallines Produkt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,92 (s-6H), 2,31 (s-3H), 6,89 (s-2H), 7,47 (d-1H), 7,63 (dd-1H), 8,18 (d-1H).
  • C. 4-Benzyloxy-1-brom-2-methoxybenzol
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 50 ml Aceton wurden 3,689 g (18,17 mMol) 4-Brom-3-methoxyphenol und 7,533 g (54,51 mMol) Kaliumcarbonat, gefolgt von 2,38 ml (19,99 mMol) Benzylbromid, vereinigt. Die Reaktion wurde dann 16 Stunden unter Rückfluss gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M Natriumhydroxid (NaOH) (2 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 5,38 g (100%) Rohprodukt als ein farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,37 (s-9H), 1,93 (s-6H), 2,32 (s-3H), 6,08 (bs-1H), 6,96 (s-2H), 7,31 (m-2H), 7,89 (m-1H).
  • D. 4-Benzyloxy-2-methoxy-phenylboronsäure
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 75 ml wasserfreiem THF wurden 5,38 g (18,35 mMol) 4-Benzyloxy-1-brom-2-methoxybenzol zugegeben. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und 8,07 ml (20,19 mMol) einer 2,5 M-Lösung von Butyllithium wurden tropfenweise zugegeben und die Temperatur wurde unter –70°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 1,5 Stunden gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt 3,43 ml (20,19 mMol) Triethylborat zugegeben wurden. Die Reaktion wurde bei –78°C für weitere 2,5 Stunden rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml gesättigtem Ammoniumchlorid (NH4Cl) gestoppt und auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen. Wasser (100 ml) wurde zu dieser Lösung gegeben, der pH-Wert wurde auf 5,0 mit 1 M HCl eingestellt und die erhaltene Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von Rohprodukt als einen rosafarbenen Feststoff, der mit Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde, unter Bereitstellung von 2,68 g (57%) 4-Benzyloxy-2-methoxy-phenylboronsäure als einen weißlichen Feststoff. 1H NMR (CDCl3) δ 1,38 (s-9H), 1,93 (s-6H), 2,31 (s-3H), 4,10 (bs-2H), 5,57 (bs-1H), 6,50 (d-1H), 6,77 (d-1H), 6,92 (s-2H), 7,10 (dd-1H).
  • E. 2-(4-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,53 g (10,07 mMol) 2-Brom-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin, 2,60 g (10,07 mMol) Benzyloxy-2-methoxy-phenylboronsäure, 4,27 g (40,30 mMol) Natriumcarbonat und 292 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,25 mMol) in 27 ml Ethanol und 3 ml Wasser vereinigt. Die Lösung wurde 18 Stunden unter Rückfluss belassen, wobei zu diesem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der erhaltene gelbe Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Rohprodukt als ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisation dieses Feststoffs aus absolutem Ethanol lieferte 3,10 g (80%) des gewünschten Produkts als einen braunen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3) δ 0,98 (t-6H), 1,33 (s-9H), 1,57 (m-4H), 1,98 (s-6H), 2,32 (s-3H), 3,30 (m-1H), 4,18 (bs-1H), 5,30 (bs-1H), 6,39 (d-1H, 6,68 (d-1H), 6,92 (s-2H), 7,20 (dd-1H).
    13C NMR (CDCl3) 10,13, 20,25, 21,05, 26,61, 28,03, 55,29, 80,03, 110,77, 117,19, 127,69, 128,11, 120,80, 135,79, 136,09, 136,57, 144,30, 153,60
  • F. 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxyphenol
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,10 g (8,063 mMol) 2-(4-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin und 15,25 g (241,9 mMol) Ammoniumformiat in 100 ml Methanol vereinigt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 2 Stunden unter Rückfluss belassen, wobei zu dem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen wurde und durch eine 0,2 μM Nylonmembran geleitet wurde, und der Rückstand wurde mit weiterem Methanol gewaschen. Die organische Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene gelbe Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 2,011 g (85%) des gewünschten Phenols als einen braunen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3) δ 0,93 (t-6H), 1,60 (m-4H), 1,98 (s-6H), 2,30 (s-3H), 3,08 (m-3H), 3,22 (m-1H), 6,39 (d-1H), 6,61 (d-1H), 6,82 (dd-1H), 6,95 (s-2H)
  • G. 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methoxyphenol
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 5,92 g (20,11 mMol) Phenol und 16,77 g (241,3 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 120 ml Ethanol und 20 ml Wasser vereinigt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss belassen, wobei zu dem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen wurde und im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der erhaltene gelbe Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und verdünnter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Rohprodukt als ein braunes Öl, das an 300 g Kieselgel 60 (EM Science) unter Verwendung von 4 : 1 Hexan : Essigsäureethylester chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 4,20 g (97%) Produkten eines gelben Schaums, der aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3) δ 0,83 (t-6H), 1,33 (t-3H), 1,98 (s-6H), 2,00 (m-4H), 2,20 (m-2H), 2,32 (s-3H), 2,88 (q-2H), 4,08 (m-1H), 6,93 (m-3H), 7,18 (dd-1H), 7,42 (d-1H)
  • BEISPIEL 2
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Unter einer Stickstoff-(N2)-Atmosphäre in 30 ml Aceton wurden 200 mg (0,92 mMol) Phenol und 383 mg (2,78 mMol) Kaliumcarbonat, gefolgt von 146 mg (1,017 mMol) N-(2-Chlorethyl)dimethylaminhydrochlorid, vereinigt. Die Reaktion wurde unter Rühren für 16 Stunden unter Rückfluss belassen und im Vakuum aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 M Natriumhydroxid (NaOH) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH (2 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Rohprodukt, das an 75 g Kieselgel 60 (EM Science), unter Verwendung von 9 : 1 : 0,1 Dichlormethan : Methanol : Ammominumhydroxid, chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 165 mg (62%) der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff. Fünfzig Milligramm des entsprechenden Hydrochloridsalzes der Titelverbindung wurden durch Auflösen eines Teils der Titelverbindung in Essigsäureethylester und Zusetzen einer Essigsäureethylesterlösung, die mit HCl gesättigt wurde, hergestellt.
  • BEISPIEL 3
  • 6-[4(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2,3-DIMETHYL-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • A. 3-Fluor-6-brom-o-xylol
  • Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100 ml-Rundkolben wurden 2,50 ml (20 mMol) 3-Fluor-o-xylol, 10 ml Essigsäure und 1,03 ml (20 mMol) Brom gegeben. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur änderte sich die Lösung zu farblos und wurde in Wasser gegossen und in Petrolether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und 1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingedampft, 4 g (100%), als ein Isomerengemisch.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,20, 2,25, 2,30, 2,38 (Singuletts, 6H), 6,78 (t, J = 9), 6,8–7,4 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 10,6, 10,7, 19,5, 19,6, 112,2, 112,5, 113,7, 113,9, 125,0, 126,1, 130,2, 138,2, 158,9, 160,0, 161,4, 162,4.
  • B. 3-Fluor-o-xylol-6-boronsäure
  • Zu einem mit Septum und N2-Einlass ausgestatteten 125 ml-Dreihalsrundkolben wurden 4,08 g (20 mMol) 3-Fluor-6-brom-o-xylol und 20 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und 9,6 ml (24 mMol) einer 2,5 M- Lösung von Butyllithium in Hexan wurden langsam innerhalb 5 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde bei –70°C 5 Minuten gerührt, dann wurden 4,08 ml (24 mMol) Triethylborat zugegeben und das Rühren bei –70°C für 5 Minuten fortgesetzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 16 Stunden gerührt, dann in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan zu einem weißen Feststoff verrieben, 2,06 g (64%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,7–7,3 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,4, 26,3, 111,5, 111,7, 112,1, 112,3, 124,9, 126,0, 126,1, 130,8, 130,9, 159,9, 160,6, 162,3, 163,0.
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-fluor-2,3-dimethyl-phenyl]-pyridin
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100 ml-Rundkolben wurden 3,08 g (12,27 mMol) 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin, 2,06 g (12,27 mMol) 3-Fluor-o-xylol-6-boronsäure, 5,20 g (49,1 mMol) Natriumcarbonat, 140 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 36 ml Ethanol und 4 ml Wasser gegeben. Die Reaktion wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen, dann in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel, unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel, chromatographiert, unter Bereitstellung von 3,2 g (89%) eines Feststoffs.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,16 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 11,30, 13,38, 17,31, 106,80, 107,57, 112,15, 112,39, 119,92, 122,96, 123,70, 126,05, 126,42, 128,34, 136,95, 138,10, 139,81, 151,48, 159,99, 162,32.
    MS (%): 295 (Stamm + 1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-2,3-dimethyl-phenyl]pyridin
  • Zu einem mit Septum und N2-Einlass ausgestatteten 100 ml-Rundkolben wurden 0,121 ml (1,2 mMol) 2-Dimethylaminoethanol, 4 ml trockenes Dimethylformamid und 115 mg (2,4 Mol) Natriumhydrid (60% in Öl gegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten erhitzt, um vollständige Bildung des Alkoxids zu sichern, gekühlt und 294 mg (1,0 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-fluor-2,3-dimethyl-phenyl]-pyridin zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden auf 100°C erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen, dann in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel, unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel, chromatographiert, unter Bereitstellung von 260 mg (72%) eines Öls.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,18 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,34 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 12,19, 13,41, 17,61, 45,81, 46,10, 58,39, 66,92, 106,65, 108,81, 119,46, 123,05, 125,98, 127,97, 128,57, 133,22, 135,68, 137,90, 151,34, 156,84, 160,71.
    MS (%): 364 (Stamm + 1, 100).
  • E. 6-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-2,3-dimethyl-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100 ml-Rundkolben wurden 260 mg (0,716 mMol) 2-(2,5-Dimethyl pyrrolyl)-6-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-2,3-dimethyl-phenyl]pyridin, 500 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 9 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Die Reaktion wurde 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen, mit Essigsäureethylester gewaschen, auf pH 12 mit 6 N Natriumhydroxidlösung eingestellt und zweimal in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, dann in das Hydrochloridsalz, unter Verwendung von HCl in Ether, umgewandelt, unter Bereitstellung eines hygroskopischen Feststoffs, 182 mg (71%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,16 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,73 (d, J = 7, 2H), 4,05 (t, J = 7, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 7, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,37 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 12,13, 17,25, 46,07, 58,39, 66,92, 106,08, 108,75, 114,40, 125,79, 127,24, 134,23, 135,53, 137,68, 156,39, 157,91, 159,19.
    MS (%): 286 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C17H23N3O·2HCl·5/4H2O: C 53,62, H 7,28, N 11,03. Gefunden: C 53,68, H 7,12, N 10,86.
  • BEISPIEL 4
  • 6-[4-(2-PYRROLIDINYL-ETHOXY)-2,3-DIMETHYL-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 3, unter Verwendung von 2-Pyrrolidinyl-ethanol, in 57%iger Ausbeute, als ein hygroskopischer Feststoff.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,76 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6, 2H), 4,09 (t, J = 6, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 7, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,38 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 12,13, 17,25, 23,52, 54,85, 55,07, 67,78, 106,05, 106,62, 108,73, 114,44, 125,73, 127,24, 134,14, 135,49, 137,68, 156,39, 157,85, 159,22.
    MS (%): 312 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C19H25N3O·2HCl·2H2O: C 54,29, H 7,43, N 10,00. Gefunden: C 54,48, H 7,60, N 9,64.
  • BEISPIEL 5
  • 6-[4-(4-(N-METHYL)PIPERIDINYLOXY)-2,3-DIMETHYL-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 3, unter Verwendung von 4-Hydroxy-N-methylpiperidin, in 56%iger Ausbeute, Fp. 110–130°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,8–2,0 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,37 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 12,2, 17,2, 20,9, 30,7, 46,2, 52,4, 106,0, 110,9, 114,3, 127,0, 135,7, 137,6, 140,1, 154,7, 157,8, 159,1.
    MS (%): 312 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C19H25N3O·2HCl·3/2H2O: C 55,48, H 7,35, N 10,21. Gefunden: C 55,72, H 7,32, N 10,66.
  • BEISPIEL 6
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-3-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2, unter Verwendung von 2-Methoxy-4-bromphenol, in 68%iger Ausbeute, Fp. 225–228°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,29 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,67 (bs, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 45,96, 55,86, 58,02, 67,15, 106,54, 110,15, 110,38, 113,04, 119,23, 132,99, 138,27, 148,83, 149,49, 155,66, 158,33.
    MS (%): 288 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C16H21N3O2·2HCl·H2O·1/2(C4H10O): C 52,05, H 7,28, N 10,12. Gefunden: C 51,80, H 6,93, N 10,44.
  • BEISPIEL 7
  • 6-[4-(2-PYRROLIDINYL-ETHOXY)-3-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2, in 65,5%iger Ausbeute, Fp. 202–210°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,75 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 23,49, 54,69, 54,78, 55,91, 67,99, 106,50, 110,18, 110,38, 112,98, 119,26, 132,92, 138,27, 148,86, 149,46, 155,69, 158,27.
    MS (%): 314 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C18H23N3O2·2HCl·1/2H2O: C 54,69, H 6,63, N 10,63. Gefunden: C 54,88, H 6,88, N 10,01.
  • BEISPIEL 8
  • 6-{4-[2-(6,7-DIMETHOXY-3,4-DIHYDRO-1H-ISOCHINOLIN-2-YL)-ETHOXY]-3-METHOXY-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2, in 79%iger Ausbeute, Fp. 90–100°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,80 (m, 4H), 2,98 (t, J = 6, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (t, J = 8, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,31 (d, J = 8, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,535 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,50, 51,54, 55,84, 55,91, 56,04, 56,57, 67,30, 106,58, 109,42, 110,14, 110,41, 111,33, 113,07, 119,29, 125,95, 126,39, 133,04, 138,29, 147,15, 147,48, 148,80, 149,48, 155,60, 158,34.
    MS (%): 436 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C25H29N3O4·2HCl·5/4H2O: C 56,55, H 6,36, N 7,91. Gefunden: C 56,59, H 6,19, N 7,70.
  • BEISPIEL 9
  • 6-{3-METHOXY-4-[2-(4-PHENETHYL-PIPERAZIN-1-YL)-ETHOXY]-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2, in 78%iger Ausbeute, Fp. 167–182°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,4–2,6 (m, 10H), 2,75 (m, 2H), 2,825 (t, J = 6, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,70 (bs, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,56, 33,46, 52,98, 53,52, 55,82, 56,91, 60,37, 66,78, 106,47, 110,01, 110,39, 113,04, 119,21, 125,90, 128,25, 128,51, 128,58, 132,96, 138,18, 140,17, 148,73, 149,39, 155,52, 158,29.
    MS (%): 433 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C26H32N4O2·3HCl·H2O: C 55,77, H 6,66, N 10,01. Gefunden: C 55,80, H 6,56, N 9,59.
  • BEISPIEL 10
  • 6-{3-METHOXY-4-[2-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-ETHOXY]-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2, in 71%iger Ausbeute, Fp. 75–95°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,19 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,295 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 45,97, 53,56, 54,98, 55,88, 56,92, 66,93, 106,51, 110,07, 110,43, 113,14, 119,23, 133,02, 138,23, 148,77, 149,46, 155,59, 158,31.
    MS (%): 343 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C19H26N4O2·3HCl·2H2O·1/4(C4H10O): C 48,05, H 7,30, N 10,67. Gefunden: C 47,85, H 6,98, N 11,01.
  • BEISPIEL 11
  • 6-{4-[2-(4-DIMETHYLAMINO-PIPERIDIN-1-YL)-ETHOXY]-3-METHOXY-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2, in 61%iger Ausbeute, Fp. 215–221°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,5 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,215 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 3,0 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (s, 1H)
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,17, 30,28, 41,57, 53,69, 55,94, 56,90, 62,04, 67,07, 106,52, 110,18, 110,40, 113,05, 119,26, 132,96, 138,29, 148,80, 149,45, 155,66, 158,27.
    MS (%): 371 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C21H30N4O2·3HCl·5/2H2O: C 48,05, H 7,30, N 10,67. Gefunden: C 48,34, H 7,28, N 10,66.
  • BEISPIEL 12
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-3-ETHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 (unter Verwendung von 2-Ethoxy-4-bromphenol), in 72%iger Ausbeute, Fp. 210–216°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,40 (t, J = 7, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 4,10 M, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 14,88, 46,04, 58,06, 63,99, 64,43, 67,65, 106,50, 110,21, 112,10, 113,81, 119,38, 133,12, 138,27, 149,02, 149,22, 155,74, 158,28.
    MS (%): 302 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C17H23N3O2·2HCl·1/2H2O): C 53,27, H 7,84, N 10,96. Gefunden: C 53,57, H 7,16, N 10,71.
  • BEISPIEL 13
  • 6-[4-(2-PYRROLIDINYL-ETHOXY)-3-ETHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 (unter Verwendung von 2-Ethoxy-4-bromphenol), in 69%iger Ausbeute, Fp. 190–198°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,415 (t, J = 7, 3H), 1,77 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,59 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 14,91, 23,49, 54,75, 54,79, 64,48, 68,36, 106,47, 110,27, 112,15, 113,65, 119,42, 132,99, 138,29, 148,94, 149,29, 155,80, 158,21.
    MS (%): 328 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C19H25N3O2·2HCl·1 1/2H2O·1/2(C4H10O): C 54,31, H 7,60, N 9,05. Gefunden: C 54,41, H 7,37, N 9,41.
  • BEISPIEL 14
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-ISOPROPYL-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • A. 1-Isopropyl-3-benzyloxy-benzol
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 300 ml Aceton wurden 20,0 ml (146,0 mMol) 3-Isopropylphenol und 40,35 g (291,9 mMol) Kaliumcarbonat vereinigt, gefolgt von 17,36 ml (146,0 mMol) Benzylbromid. Die Reaktion wurde unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluss belassen. Weiteres (5 ml) Benzylbromid wurde zugegeben und das Erhitzen wurde für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen und Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäure ethylester (1 × 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH (1 × 200 ml) und Salzlösung (1 × 150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum (100°C bei 1 mmHg) aufkonzentriert, unter Gewinnung von 33,80 g (100%) Rohprodukt (die Titelverbindung) als ein gelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d-6H; J = 7,06 Hz), 2,87 (m-1H), 5,05 (s-2H), 6,78–6,88 (m-2H), 7,21 (t-1H; J = 7,88 Hz), 7,30–7,45 (m-6H).
  • B. 1-Brom-2-isopropyl-4-benzyloxy-benzol
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 33,50 g (148,0 mMol) 1-Isopropyl-3-benzyloxy-benzol, 27,66 g (155,4 mMol) NBS (umkristallisiert aus Wasser), gefolgt von 60,0 g Kieselgel 60 (EM Science), vereinigt. Die Reaktion wurde in Abwesenheit von Licht für 48 Stunden rühren lassen. Kieselgel wurde dann durch Filtration entfernt und wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde mit 1 M NaOH (2 × 200 ml) und Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 44,46 g (98%) Rohprodukt (die Titelverbindung) als eine gelbe Flüssigkeit.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d-6H; J = 6,84 Hz), 3,28–3,35 (m-1H), 5,02 (s-2H), 6,64 (dd-1H; J = 3,12 Hz; J = 8,72 Hz), 6,89 (d-1H; J = 2,91 Hz) 7,30–7,42 (m-6H).
  • C. 4-Benzyloxy-2-isopropyl-benzolboronsäure
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 300 ml wasserfreiem THF wurden 44,46 g (145,7 mMol) 1-Brom-2-isopropyl-4-benzyloxy-benzol gegeben. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und 64,1 ml (160,2 mMol) einer 2,5 M-Lösung von Butyllithium wurde tropfenweise, unter Halten der Temperatur unter –70°C, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 1,0 Stunden gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt 27,26 ml (160,2 mMol) Triethylborat zugegeben wurden. Die Reaktion wurde bei weniger als –60°C für weitere 2,0 Stunden rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und mit 200 ml gesättigter NH4Cl gestoppt. Wasser (100 ml) wurde zu dieser Lösung gegeben, der pH-Wert wurde mit konz. HCl auf 3,0 eingestellt und die erhaltene Lösung wurde mit Essigsäureethylester (1 × 200 ml) extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von Rohprodukt als einen rosafarbenen Feststoff, der mit Essigsäureethylester/Hexan verrieben wurde, unter Bereitstellung von 16,80 g (43%) der Titelverbindung als einen braun gefärbten Feststoff.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,31 (d-6H; J = 6,85 Hz), 4,12–4,18 (m-1H), 5,13 (s-2H), 6,89 (dd-1H; J = 2,28 Hz; J = 8,50 Hz), 7,05 (d-1H; J = 2,28 Hz), 7,32–7,48 (m-5H), 8,15 (d-1H; J = 8,30 Hz).
  • D. 2-(4-Benzyloxy-2-isopropyl-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 15,58 g (62,04 mMol) 2-Brom-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin, 16,76 g (62,04 mMol) 4-Benzyloxy-2-isopropyl-benzolboronsäure, 26,31 g (248,2 mMol) Natriumcarbonat und 1,80 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,55 mMol) in 243 ml Ethanol und 27 ml Wasser vereinigt. Die Lösung wurde 72 Stunden unter Rückfluss belassen, wobei zu dem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (300 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Rohprodukt als einen bernsteinfarbenen Feststoff, der beim Stehen kristallisierte. Umkristallisierung dieses Feststoffs aus absolutem Ethanol : Hexan lieferte 21,35 g (87%) der Titelverbindung als einen braunen Fest
    1H NMR (CDCl3) δ 1,16 (d-6H; J = 6,85 Hz); 2,16 (s-6H), 3,28–3,31 (m-1H), 5,10 (s-2H), 5,88 (s-2H), 6,85 (dd-1H; J = 2,70; J = 8,51 Hz), 7,00 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,15 (d-1H; J = 7,89 Hz), 7,27 (d-1H; J = 8,51 Hz), 7,33 (dd-1H; J = 1,66 Hz; J = 7,06 Hz), 7,39 (dd-2H; J = 6,23 Hz; J = 7,68 Hz), 7,45 (d-2H; J = 7,27 Hz), 7,84 (dd-1H; J = 7,68 Hz; J = 7,89 Hz).
  • E. 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-3-isopropyl-phenol
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 21,20 g (53,46 mMol) 2-(4-Benzyloxy-2-isopropyl-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin und 67,42 g (1,069 Mol) Ammoniumformiat und 2,00 g Palladiumhydroxid in 300 ml Methanol vereinigt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde unter Rückfluss belassen. Über einen Zeitraum von acht Stunden wurden 10,0 g Katalysator zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen und durch eine Lage Celite geleitet, um den Katalysator zu entfernen. Die Celitelage wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene gelbe Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 15,58 g (95%) des gewünschten Phenols als einen braunen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,14 (d-6H; J = 6,85 Hz); 2,15 (s-6H), 3,21–3,24 (m-1H), 5,50 (bs-1H), 5,88 (s-2H), 6,61 (dd-1H; J = 2,49; J = 8,30 Hz), 6,80 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,14–7,17 (m-2H), 7,24 (d-1H; J = 0,83 Hz), 7,32 (d-1H; J = 7,68 Hz), 7,84 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,51 Hz).
  • F. 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-isopropylphenol
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 15,55 g (50,75 mMol) Phenol und 42,32 g (609,0 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 180 ml Ethanol und 30 ml Wasser vereinigt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss belassen, wobei zu dem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen und im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der erhaltene braune Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (300 ml) und verdünntem Natriumbicarbonat (300 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Essigsäureethylester (4 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Rohprodukt als ein braunes Gummi. Chromatographie an 300 g Kieselgel 60 (EM Science), ausgehend von 3 : 2 Hexan : Essigsäureethylester, und Erhöhen der Essigsäureethylesterkonzentration ergab 10,0 g (86%) Aminopyridin als einen rosafarbenen Feststoff, der aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen braunen Feststoff.
    1H NMR (CD3OD) δ 1,11 (d-6H; J = 6,85 Hz); 3,03–3,10 (m-1H), 4,87 (bs-3H), 6,48–6,53 (m-2H), 6,60–6,63 (m-1H), 6,78 (d-1H; J = 2,28 Hz), 7,01 (d-1H; J = 8,30 Hz), 7,43–7,45 (m-1H).
  • G. 6-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-2-isopropyl-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 175 ml Aceton wurden 3,0 g (13,14 mMol) Phenol und 17,13 g (52,56 mMol) Cäsiumcarbonat vereinigt, gefolgt von 2,83 g (19,71 mMol) N-(2-Chlorethyl)dimethylaminhydrochlorid. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 16 Stunden unter Rückfluss belassen und im Vakuum aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser (H2O) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH (2 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Rohprodukt, das an 80 g Kieselgel 60 (EM Science), unter Verwendung von 95 : 5 : 0,05 Dichlormethan : Methanol : Ammomiumhydroxid, chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 3 g (76%) Aminopyridin als ein farbloses Öl. Das entsprechende Hydrochloridsalz der Titelverbindung (2,95 g) wurde durch Auflösen der Titelverbindung in Dichlormethan (20 ml) und Zugeben von Diethylether (3 ml), gesättigt mit HCl, hergestellt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und der weiße Niederschlag wurde filtriert und getrocknet.
    1H NMR (CD3OD) δ 1,19 (d-6H; J = 6,85 Hz), 2,99 (s-6H), 2,98–3,02 (m-1H), 3,61 (t-2H; J = 4,98 Hz), 4,41 (t-2H; J = 4,77 Hz), 6,68 (d-1H; J = 8,26 Hz), 6,81 (d-1H; J = 8,72 Hz), 6,97 (dd-1H; J = 8,51 Hz; J = 2,49 Hz), 7,09 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,26 (d-1H; J = 8,51 Hz), 7,74–7,78 (m-1H).
  • BEISPIEL 15
  • 4-(6-AMINO-PYRIDIN-YL)-3-CYCLOPROPYL-PHENOL
  • A. 1-Cyclopropyl-3-benzyloxy-benzol
  • Cyclopropylmagnesiumbromid (J. O. C., 57, 3499–3503, 1992) (in situ gebildet, 50 mMol in 35 ml THF) wurde über eine Spritze zu einem gerührten Gemisch von 1-Brom-3-benzyloxybenzol (7,9 g, 30 mMol), [1,3-Bis(diphenylphosphino)propan]nickel(II)dichlorid (70 mg) und THF (35 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml Ethylether (Et2O) verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 5%iger Salzsäure (HCl), Salzlösung, gewaschen, dann über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel, unter Verwendung von Hexanen : Methylenchlorid (5 : 1), chromatographiert, unter Bereitstellung von 4,0 g (36%) der Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,67–0,70 (m, 2H), 0,93–0,96 (m, 2H), 1,87–1,90 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,69–6,71 (m, 2H), 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32–7,45 (m, 5H).
  • B. 1-Brom-2-cyclopropyl-4-benzyloxy-benzol
  • Hergestellt wie in Beispiel 14B, unter Verwendung von 1-Cyclopropyl-3-benzyloxy-benzol, in 84%iger Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,62–0,66 (m, 2H), 0,97–1,00 (m, 2H), 2,1–2,14 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32–7,46 (m, 6H).
  • C. 2-Cyclopropyl-4-benzyloxy-benzolboronsäure
  • Hergestellt wie in Beispiel 1D, unter Verwendung von 1-Brom-2-cyclopropyl-4-benzyloxy-benzol, in 98%iger Ausbeute als ein rosafarbenes Öl. Das Rohprodukt wurde nicht gereinigt, jedoch direkt in 2-(2-Cyclopropyl-4-benzyloxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,68–0,75 (m, 2H), 0,92–0,98 (m, 2H), 2,09–2,13 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,69–6,84 (m, 2H), 7,39–7,45 (m, 5H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H).
  • D. 2-(2-Cyclopropyl-4-benzyloxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1E, unter Verwendung von 2-Cyclopropyl-4-benzyloxy-benzolboronsäure mit 2-Brom-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin, in 50%iger Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,65–0,67 (m, 2H), 0,82–0,86 (m, 2H), 2,04–2,11 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,84 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32–7,44 (m, 6H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8 Hz, 1H).
    MS (%): 395 (Stamm + 1, 100).
  • E. 3-Cyclpropyl-4-[6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-phenol
  • Hergestellt wie in Beispiel 1F, unter Verwendung von 2-(2-Cyclopropyl-4-benzyloxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin mit Ammoniumformiat und 20%igem Pd(OH)2, in 97%iger Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,60–0,62 (m, 2H), 0,79–0,81 (m, 2H), 1,98–2,00 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 5,83 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8 Hz, 1H).
  • F. 4-(6-Amino-pyridin-yl)-3-cyclopropyl-phenol
  • Hergestellt wie in Beispiel 1G, unter Verwendung von erhitztem 3-Cyclopropyl-4-[6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-phenol mit NH2OH·HCl in wässrigem EtOH, in 67%iger Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,47–0,51 (m, 2H), 0,73–0,77 (m, 2H), 1,90–1,94 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,31 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H),
    13C NMR (CDCl3) δ: 9,57, 13,18, 106,57, 111,21, 112,89, 115,14, 130,46, 138,19, 157,80.
    MS (%): 227 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 16
  • 6-[2-CYCLOPROPYL-4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 14G, unter Verwendung von 4-(6-Amino-pyridin-yl)-3-cyclopropyl-phenol und 2-Dimethylaminoethylchlorid in Gegenwart von Cs2CO3, in siedendem Aceton (81% Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3, δ): 0,64–0,67 (m, 2H), 0,81–0,83 (m, 2H), 2,06–2,09 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H).
    MS (%): 298 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 17
  • 6-[2-CYCLOPROPYL-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 14G, unter Verwendung von 4-(6-Amino-pyridin-yl)-3-cyclopropyl-phenol und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin in Gegenwart von Cs2CO3 in siedendem Aceton (84% Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3, δ): 0,63–0,66 (m, 2H), 0,80–0,84 (m, 2H), 1,77–1,81 (m, 4H), 2,07–2,10 (m, 1H), 2,59–2,62 (m, 4H), 4,10 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).
    MS (%): 324 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 18
  • 3-[3-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-4-CYCLOPROPYL-PHENOXY]-PYRROLIDIN-1-CARBONSÄURE-TERT-BUTYLESTER
  • Hergestellt wie in Beispiel 29, unter Verwendung von 4-(6-Amino-pyridin-yl)-3-cyclopropyl-phenol und 3-Methansulfonyloxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Gegenwart von KOt-Bu in DMSO (69% Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3, δ): 0,63–0,67 (m, 2H), 0,82–0,86 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 2,02–2,15 (m, 3H), 3,45–3,60 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 4,87 (bs, 1H), 6,42–6,44 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).
    MS (%): 396 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 19
  • 6-[2-CYCLOPROPYL-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt durch eine Lithiumaluminiumhydrid-(LiAlH4)-Reduktion von 3-[3-(6-Amino-pyridin-2-yl)-4-cyclopropyl-phenoxy]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, wie in Beispiel 28 beschrieben, in 50%iger Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,62–0,64 (m, 2H), 0,81–0,85 (m, 2H), 1,95–2,09 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,77–3,18 (m, 4H), 4,48 (bs, 2H), 4,81 (bs, 1H), 6,40–6,44 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 20
  • 4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-CYCLOBUTYL-PHENOL
  • A. 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-cyclobutanol
  • In einen flammgetrockneten Kolben wurde Magnesium vorgelegt und unter einer N2-Atmosphäre eine Lösung von 1-Brom-3-benzyloxy-benzol (10,53 g, 40 mMol) in 30 ml wasserfreiem Ethylether zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C gekühlt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Cyclobutanon (J. A. C. S., 90, 3404–3415, 1968) (2,96 ml, 40 mMol) in 10 ml wasserfreiem Ethylether. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann auf 0°C gekühlt und mit wässrigem Ammoniumchlorid (NH4Cl) (20 ml) hydrolysiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde an 300 g Kieselgel, unter Verwendung von Hexanen-Essigsäureethylester 3 : 1, chromatographiert, unter Bereitstellung von 8,5 g (84%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,60–1,66 (m, 1H), 2,03–2,11 (m, 1H), 2,33–2,36 (m, 2H), 2,50–2,54 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,28–7,45 (m, 3H).
  • B. 3-Cyclobutyl-phenol
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 50 ml Ethanol (EtOH) wurden 1-(3-Benzyloxyphenyl)-cyclobutanol (6 g, 23,6 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (Pd/C) (1,5 g) vereinigt. Ein erhaltenes Gemisch wurde bei 40 psi für 24 Stunden hydriert (J. A. C. S., 90, 3404–3415, 1968). Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde an 120 g Kieselgel, unter Verwendung von Hexanen-Essigsäureethylester, chromatographiert, unter Bereitstellung von 2,9 g (83%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,81–1,86 (m, 1H), 1,95–2,02 (m, 1H), 2,08–2,14 (m, 2H), 2,29–2,34 (m, 2H), 3,49 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,69 (bs, 1H), 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H).
  • C. 1-Cyclobutyl-3-benzyloxy-benzol
  • Hergestellt wie in Beispiel 1C, unter Verwendung von 3-Cyclobutyl-phenol, in 98%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,81–1,86 (m, 1H), 1,98–2,02 (m, 1H), 2,11–2,15 (m, 2H), 2,30–2,34 (m, 2H), 3,52 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,78–6,86 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32–7,45 (m, 5H).
  • D. 1-Brom-2-cyclobutyl-4-benzyloxy-benzol
  • Hergestellt wie in Beispiel 14B, unter Verwendung von 1-Cyclobutyl-3-benzyloxy-benzol, in 97%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,81–1,85 (m, 1H), 2,04–2,11 (m, 3H), 2,41–2,44 (m, 2H), 3,73 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7,35–7,46 (m, 6H).
    13C NMR (CDCl3) δ: 17,84, 28,60, 40,64, 70,19, 113,09, 114,45, 114,85, 127,45, 127,99, 128,55, 133,02, 136,68, 145,51, 158,17.
  • E. 2-Cyclobutyl-4-benzyloxy-benzolboronsäure
  • Hergestellt wie in Beispiel 1D, unter Verwendung von 1-Brom-2-cyclobutyl-4-benzyloxy-benzol, als ein beiger Feststoff in 58%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,81–1,85 (m, 1H), 1,98–2,03 (m, 1H), 2,10–2,15 (m, 2H), 2,33–2,36 (m, 2H), 3,86 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (bs, 1H), 7,38–7,74 (m, 6H).
  • F. 2-(2-Cyclobutyl-4-benzyloxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1E, unter Verwendung von 2-Cyclobutyl-4-benzyloxy-benzolboronsäure und 2-Brom-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin, in 78%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,69–1,74 (m, 1H), 1,77–1,82 (m, 1H), 1,96–2,01 (m, 4), 2,16 (s, 6H), 3,91 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (bs, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24–7,46 (m, 7H), 7,81 (t, J = 8 Hz, 1H).
    MS (%): 409 (Stamm + 1, 100).
  • G. 3-Cyclobutyl-4-[6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-phenol
  • Hergestellt wie in Beispiel 1F, unter Verwendung von 2-(2-Cyclobutyl-4-benzyloxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin, in 97%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,71–1,79 (m, 1H), 1,1,79–1,84 (m, 1H), 1,95–1,99 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (bs, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8 Hz, 1H),
    MS (%): 319 (Stamm + 1, 100).
  • H. 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclobutyl-phenol
  • Hergestellt durch Erhitzen von 2-(2-Cyclobutyl-4-benzyloxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin mit NH2OH. HCl in wässrigem EtOH, wie in Beispiel 1F beschrieben, als ein weißlicher Feststoff, in 61%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,62–1,66 (m, 1H), 1,72–1,78 (m, 1H), 1,92–1,97 (m, 4H), 3,65 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (bs, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H),
    MS (%): 241 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 21
  • 6–(2-CYCLOBUTYL-4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 14G, unter Verwendung von 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclobutyl-phenol und 2-Dimethylaminoethylchlorid, als ein schwach gelbes Öl in 77%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,69–1,86 (m, 2H), 2,00–2,06 (m, 4H), 2,33 (bs, 6H), 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H).
    13C NMR (CDCl3) δ: 17,91, 29,83, 38,26, 45,83, 58,27, 66,11, 105,95, 111,06, 113,43, 114,36, 130,23, 137,45.
    MS (%): 312 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 22
  • 6-[2-CYCLOBUTYL-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 14G, unter Verwendung von 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclobutyl-phenol und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin in 69%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,69–1,86 (m, 5H), 1,99–2,06 (m, 4H), 2,61–2,64 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H).
    13C NMR (CDCl3) δ: 17,91, 23,43, 38,27, 54,63, 55,04, 66,81, 106,26, 115,12, 113,34, 114,36, 130,24, 137,79.
    MS (%): 338 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 23
  • 6-[2-CYCLOBUTYL-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • A. 3-[3-(6-Amino-pyridin-2-yl)-4-cyclobutyl-phenoxy]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Hergestellt wie in Beispiel 29, unter Verwendung von 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclobutyl-phenol und 3-Methansulfonyloxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, (88% Ausbeute).
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,45 (s, 9H), 1,70–1,79 (m, 1H), 1,82–1,87 (m, 1H), 2,00–2,09 (m, 5H), 2,17–2,22 (m, 1H), 3,45–3,60 (m, 4H), 3,79 (q, J = 9 Hz, 1H), 4,52 (bs, 2H), 4,92 (bs, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (bs, 1H), 7,20–7,24 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H).
  • B. 6-[2-Cyclobutyl-4-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt durch eine LiAlH4-Reduktion von 3-[3-(6-Amino-pyridin-2-yl)-4-cyclobutyl-phenoxy]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, wie in Beispiel 28 beschrieben, in 73%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,67–1,71 (m, 1H), 1,78–1,87 (m, 1H), 1,97–2,04 (m, 4H), 2,29–2,38 (m, 1H), 2,39 (s, 9H), 2,43–2,49 (m, 1H), 2,79–2,84 (m, 4H), 3,78 (q, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (bs, 2H), 4,84–4,88 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64–6,68 (m, 2H), 6,90 (sb, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H).
    13C NMR (CDCl3) δ: 19,09, 29,93, 32,88, 38,12, 42,15, 55,16, 62,41, 76,81, 106,09, 111,68, 114,44, 130,29, 137,68, 145,41.
    MS (%): 324 (Stamm + 1, 100)
  • BEISPIEL 24
  • 4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-CYCLOPENTYL-PHENOL
  • A. 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-cyclopentanol
  • Zu einem Magnesium-(Mg)-enthaltenden flammgetrockneten Kolben wurde eine Lösung von 1-Brom-3-Benzyloxy-benzol (10,53 g, 40 mMol) in 40 ml wasserfreiem Ethylether gegeben. Unter einer N2-Atmosphäre wurde das erhaltene Gemisch 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Cyclopentanon (J. R. C. S., 90, 3404–3415, 1968) (3,54 ml, 40 mMol) in 10 ml wasserfreiem Ethylether. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann auf 0°C gekühlt und mit wässrigem Ammoniumchlorid (NH4Cl) (20 ml) hydrolysiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde an 300 g Kieselgel, unter Verwendung von Hexanen-Essigsäureethylester (EtOAc) 3 : 1, chromatographiert, unter Bereitstellung von 4 g (37%) der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,79–1,84 (m, 2H), 1,94–2,02 (m, 6H), 5,06 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (bs, 1H), 7,23–7,44 (m, 6H).
  • B. 3-Cyclopentyl-phenol
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 30 ml EtOAc wurden 1-(3-Benzyloxy-phenyl)cyclopentanol (2,8 g, 10,4 mMol), 3 Tropfen konzentrierte HCl und 10% Pd/C (1 g) vereinigt. Ein erhaltenes Gemisch wurde bei 40 psi für 2 Stunden hydriert (Tetrahedron Assymetry, 1360, 1993). Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 1,3 g (77%) der Titelverbindung als ein Öl.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,56–1,79 (m, 6H), 1,99–2,04 (m, 1H), 2,93 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (bs, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H).
  • C. 1-Cyclopentyl-3-benzyloxy-benzol
  • Hergestellt durch Erhitzen von 3-Cyclopentyl-phenol mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat (K2CO3) in Aceton, wie in Beispiel 1C beschrieben, jedoch unter Bereitstellung der Titelverbindung in 99%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,54–1,79 (m, 6H), 2,03–2,06 (m, 2H), 2,96 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84–6,89 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30–7,45 (m, 5H).
  • D. 1-Brom-2-cyclopentyl-4-benzyloxy-benzol
  • Hergestellt durch eine NBS-Bromierung von 1-Cyclopentyl-3-benzyloxy-benzol, wie in Beispiel 14B beschrieben, in 76%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,49–1,53 (m, 2H), 1,66–1,80 (m, 4H), 2,03–2,09 (m, 2H), 3,34 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,31–7,41 (m, 6H).
  • E. 2-Cyclopentyl-4-benzyloxy-benzolboronsäure
  • Hergestellt durch Lithiierung von 1-Brom-2-cyclopentyl-4-benzyloxy-benzol mit n-BuLi, gefolgt von Zugabe von B(OEt)3, wie in Beispiel 1D beschrieben, in 80%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,56–1,80 (m, 6H), 2,02–2,08 (m, 2H), 2,91–2,99 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79–6,87 (m, 2H), 7,16–7,46 (m, 5H).
  • F. 2-(2-Cyclopentyl-4-benzyloxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin
  • Hergestellt durch Pd-Kreuzkuppeln von 2-Cyclopentyl-4-benzyloxy-benzolboronsäure mit 2-Brom-6-(2,5-dimethyl-pyrrol- 1-yl)-pyridin, wie in Beispiel 1E beschrieben, in 58%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,55–1,60 (m, 4H), 1,74–1,78 (m, 2H), 1,91–1,95 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 3,30 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25–7,47 (m, 7H), 7,84 (t, J = 8 Hz, 1H).
    MS (%): 423 (Stamm + 1, 100).
  • G. 3-Cyclopentyl-4-[6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-phenol
  • Hergestellt durch eine Reduktion von 2-(2-Cyclopentyl-4-benzyloxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin mit Ammoniumformiat und 20%igem Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (Pd(OH)2-auf-C), wie in Beispiel 1F beschrieben, in 48%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,51–1,55 (m, 4H), 1,74–1,79 (m, 2H), 1,88–1,91 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 3,27 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8 Hz, 1H).
    MS (%): 333 (Stamm + 1, 100).
  • H. 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-phenol
  • Hergestellt durch Erhitzen von 3-Cyclopentyl-4-[6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-phenol mit NH2OH·HCl in wässrigem Ethanol, wie in Beispiel 1G beschrieben, in 61%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,45–1,53 (m, 4H), 1,61–1,70 (m, 2H), 1,86–1,93 (m, 2H), 3,08 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (bs, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).
    MS (%): 255 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 25
  • 6-[2-CYCLOPENTYL-4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt durch Alkylierung von 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-phenol mit 2-Dimethylaminoethylchlorid in Gegenwart von Cs2CO3 in siedendem Aceton, wie in Beispiel 14G beschrieben (67% Ausbeute).
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,53–1,74 (m, 6H), 1,91–1,95 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,16 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H).
    13C NMR (CDCl3) δ 25,98, 35,42, 41,66, 45,92, 58,33, 65,82, 106,10, 110,86, 113,13, 114,61, 130,36, 137,61, 146,31, 157,92, 158,82.
    MS (%): 326 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 26
  • 6-[2-CYCLOPENTYL-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 14G, unter Verwendung von 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-phenol und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin in 43%iger Ausbeute.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ: 1,53–1,95 (m, 12H), 2,63 (bs, 4H), 2,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,18 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,45 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,91 (bs, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H).
    13C NMR (CDCl3) δ: 23,47, 25,97, 35,43, 41,67, 54,70, 55,09, 66,84, 106,10, 111,05, 112,99, 114,62, 130,39, 137,61, 146,28, 157,87, 158,77.
    MS (%): 352 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 27
  • 3-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-PHENOXY]-PYRROLIDIN-1-CARBONSÄURE-TERT-BUTYLESTER
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 20 ml wasserfreiem THF wurden 173 mg (0,92 mMol) (R)-N-BOC-3-Hydroxy-pyrrolidin, 200 mg (0,92 mMol) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methoxy-phenol und 267 mg (1,02 mMol) Triphenylphosphin vereinigt. Die Reaktion wurde auf 0°C kühlen lassen und unter Rühren 160 μl Diethylazodicarboxylat (1,02 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert und erneut in Essigsäureethylester (150 ml) gelöst wurde. Die organische Schicht wurde mit 1 M NaOH (2 × 100 ml), mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von Rohprodukt, das an 40 g Kieselgel 60 (EM Science), unter Verwendung von 2 : 1 Essigsäureethylester : Hexan, chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 397 mg Rohprodukt (die Titelverbindung), was direkt in den nächsten Schritt getragen wurde.
  • BEISPIEL 28
  • 6-[4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Unter einer N2-Atmosphäre wurden in 15 ml wasserfreiem THF 357 mg (0,92 mMol) roher Aminopyridin-3-[4-(6-amino-pyridin-2-yl)-3-methoxy-phenoxy]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 2,31 ml (2,31 mMol) einer 1,0 M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 88 μl Wasser, 88 μl 1 N NaOH und 264 μl Wasser gestoppt. Die Aluminiumsalze wurden filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 290 mg Rohprodukt als ein grünlich-gelbes Öl, das an 25 g Kieselgel 60 (EM Science), unter Verwendung von 95 : 5 : 0,05 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid, chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 85 mg (31%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das zu 79 mg HCl-Salz durch Auflösen in Dichlormethan und Hinzufügen von 1 ml einer Etherlösung, die mit HCl gesättigt wurde, und Auf konzentrieren und Verreiben mit Essigsäureethylester umgewandelt wurde.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ 1,98–2,03 (m-1H), 2,28–2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74–2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,42 (bs-2H), 4,84–4,87 (m-1H), 6,37 (dd-1H; J = 0,83; J = 8,09), 6,45–6,51 (m-2H), 7,12 (dd-1H; J = 0,83; J = 7,68 Hz), 7,40–7,44 (m-1H), 7,63 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 29
  • 4-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-PHENOXY]-PIPERIDIN-1-CARBONSÄURE-TERT-BUTYLESTER
  • Unter einer N2-Atmosphäre wurden in 15 ml wasserfreiem DMSO 57 mg (0,51 mMol) Kalium-t-butoxid, gefolgt von 100 mg (0,46 mMol) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methoxy-phenol, vereinigt. N-BOC-4-Hydroxy-piperidinmesylat (142 mg, 0,51 mMol) wurde dann zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde für 4,5 Stunden auf 105°C erhitzt. Weitere 142 mg (0,51 mMol) Mesylat wurden dann zugegeben und die Reaktion wurde für weitere 75 Minuten erhitzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen und Wasser (100 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 100 ml), 1 M NaOH (2 × 100 ml), mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von Rohprodukt, das an 30 g Kieselgel 60 (EM Science), unter Verwendung von 2 : 1 Essigsäureethylester : Hexan, chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 210 mg Rohprodukt (die Titelverbindung), welche direkt in den nächsten Schritt getragen wurde.
  • BEISPIEL 30
  • 6-[2-METHOXY-4-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-YLOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Lithiumaluminiumhydridreduktion von 4-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methoxy-phenoxy]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, wie vorstehend beschrieben für die Reduktion von 3-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methoxy-phenoxy]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, lieferte nach Kieselgelchromatographie (95 : 5 : 0,05 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH) 65 mg (45% – für zwei Schritte) der Titelverbindung.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ 1,81–2,03 (m-4H), 2,29 (s-3H), 2,26–2,30 (m-2H), 2,68 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33–4,43 (m-3H), 6,37 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,51–6,57 (m-2H), 7,11 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,61 (d-1H; J = 8,52 Hz).
  • BEISPIEL 31
  • 6-[4-(ALLYLOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 75 ml Aceton wurden 3,00 g (13,87 mMol) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methoxy-phenol und 9,04 g (27,75 mMol) Cäsiumcarbonat vereinigt, gefolgt von 3,39 ml (41,62 mMol) Allylchlorid. Die Reaktion wurde unter Rühren für 16 Stunden auf 45°C erhitzen lassen und im Vakuum aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Produkt als einen gelben Feststoff, der mit Hexan verrieben und filtriert wurde, unter Bereitstellung von 3,24 g (91%) Rohprodukt (die Titelverbindung) als einen schwach gelben Feststoff.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ 3,80 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,55 (d-2H; J = 5,19 Hz), 5,28 (d-1H; J = 10,58 Hz), 5,41 (d-1H; J = 17,22 Hz), 6,05 (m-1H), 6,38 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,55 (m-2H), 7,11 (d-1H; J = 7,68 Hz), 7,42 (t-1H; J = 7,67 Hz), 7,64 (d-1H; J = 8,30 Hz).
  • BEISPIEL 32–33
  • 4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-6-ALLYL-PHENOL UND 4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-2-ALLYL-PHENOL
  • Unter einer N2-Atmosphäre wurden in einen mit einem Rührstab ausgestatteten Rundkolben 4-(6-Amino-pyridyl-2-yl)-3-methoxyphenol und Allylether gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde unter vermindertem Druck evakuiert und wurde dann mit Stickstoffgas gespült. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad getaucht, auf 230°C erhitzt und 20 Minuten bei dieser Temperatur rühren lassen. Analyse nach Kühlen durch DC (2 : 1 Essigsäureethylester : Hexan) lieferte etwas Ausgangsether. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad getaucht, für weitere 20 Minuten auf 230°C erhitzt. Das erhaltene braune Öl wurde in eine Methanol/Essigsäureethylester-Lösung aufgenommen und mit 15 g Kieselgel 60 (EM Science) vereinigt. Dieses Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und das erhaltene braune Pulver wurde auf das Obere einer Kieselgel-(150 g)-Säule gegeben und unter Verwendung von 3 : 2 Essigsäureethylester : Hexan chromatographiert, unter Bereitstellung von 1,4 g rohem 6-Allylphenol, verunreinigt mit etwas 2-Allylphenol. Rohes 6-Allylphenol wurde erneut unter Verwendung von 1 : 1 Essigsäureethylester : Hexan chromatographiert, unter Bereitstellung von 1,05 g (33%) 6-Allylphenol als einen schwach gelben Feststoff.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ 3,32 (d-2H; J = 6,22 Hz), 3,38 (s-3H), 4,68 (bs-2H), 5,03 (m-1H), 5,10 (m-1H), 5,95 (m-1H), 6,17 (s-1H), 6,37 (m-1H), 6,95 (m-1H), 7,28 (s-1H), 7,44 (m-1H).
    1H NMR (CDCl3) δ 3,44 (s-3H), 3,46 (d-2H; J = 5,82 Hz), 4,59 (bs-2H), 5,03 (m-2H), 6,02 (m-1H), 6,38 (m-2H), 7,07 (d-1H; J = 7,68 Hz), 7,24 (m-1H), 7,42 (m-1H).
  • BEISPIEL 34
  • 4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-6-PROPYL-PHENOL
  • Unter einer N2-Atmosphäre wurden in einer Parr-Flasche 1,20 g (4,682 mMol) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methoxy-6-allyl-phenol in 25 ml absolutem Ethanol gelöst. Die Ethanollösung wurde für 45 Minuten bei Umgebungstemperatur hydriert (50 PSI). Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Lage Celite filtriert, welche mit weiterem Methanol gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 1,20 g (99%) des gewünschten Produkts.
    1Η ΝΜR (CD3OD) δ 0,94 (t-3H; J = 7,47 Hz), 1,58 (m-2H), 2,52 (m-2H), 3,73 (s-3H), 6,42 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,47 (s-1H), 6,88 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 7,47 Hz), 7,19 (s-1H), 7,40 (dd-1H; J = 7,47 Hz; J = 8,09 Hz).
  • BEISPIEL 35
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-METHOXY-5-PROPYL-PHENYL]-PYRIDIN-YLAMIN
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 20 ml Aceton wurden 150 mg (0,58 mMol) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methoxy-6-propyl-phenol und 819 mg (2,32 mMol) Cäsiumcarbonat vereinigt, gefolgt von 125 mg (0,87 mMol) N-(2-Chlorethyl)dimethylaminhydrochlorid. Die Reaktion wurde unter Rühren für 16 Stunden unter Rückfluss belassen und im Vakuum aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (150 ml) und H2O verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von Rohprodukt, das an 25 g Kieselgel 60 (EM Science), unter Verwendung von 9 : 1 Dichlormethan : Methanol, chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 131 mg (69%) Aminopyridin als einen schwach gelben Feststoff. Einhundertfünfundvierzig mg des entsprechenden Hydrochloridsalzes der Titelverbindung wurden durch Auflösen der Titelverbindung in Dichlormethan und Zugeben von Diethylether, gesättigt mit HCl, hergestellt. Die trübe Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Isopropylalkohol wurde zugegeben und die Lösung wurde erneut im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung eines Feststoffs, der mit Essigsäureethylester verrieben wurde.
    1Η ΝΜR (CDCl3) δ 0,93 (t-3H; J = 7,47 Hz), 1,60 (m-2H), 2,40 (s-6H), 2,55 (m-2H), 2,74 (t-2H; J = 6,02 Hz), 3,82 (s-3H), 4,14 (t-2H; J = 6,02 Hz), 4,48 (bs-2H), 6,39 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,50 (s-1H), 7,14 (d-1H; J = 7,67 Hz), 7,43 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,51 (s-1H).
  • Die Titelverbindungen von Beispiel 36–42 wurden unter Verwendung der in Beispiel 27–30 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 36
  • 6-[2-ISOPROPYL-4-(PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) 1,13 (d-6H; J = 6,86 Hz), 1,92–2,11 (m-2H), 2,43 (bs-2H), 2,84–3,22 (m-5H), 4,53 (bs-2H), 4,81–4,84 (m-1H), 6,38 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,60–6,69 (m-2H), 6,83 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,17 (d-1H; J = 8,52 Hz), 7,41 (t-1H; J = 7,47 Hz).
  • BEISPIEL 37
  • 6-[2-ISOPROPYL-4-(PIPERIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,14 (d-6H; J = 6,85 Hz), 1,22–1,27 (m-1H), 1,40–1,55 (m-1H), 1,71–1,84 (m-2H), 1,97–2,02 (m-1H), 2,20 (bs-1H), 2,72–2,78 (m-3H), 3,15–3,22 (m-2H), 4,14–4,32 (m-2H), 4,47 (bs-2H), 6,42 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,33 Hz), 6,65 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 7,48 Hz), 6,75 (dd-1H; J = 2,71 Hz; J = 8,51 Hz), 6,89 (d-1H; J = 2,50 Hz), 7,18 (d-1H; J = 8,31 Hz), 7,44 (dd-1H; J = 7,48 Hz; J = 8,10 Hz).
  • BEISPIEL 38
  • 6-[2-ISOPROPYL-4-(1-METHYL-AZETIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d-6H; J = 6,85 Hz), 2,40 (s-3H), 3,10 (m-2H), 3,16–3,22 (m-1H), 3,83 (m-2H), 4,47 (bs-2H), 4,73–4,79 (m-1H), 6,40 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,55 (dd-1H; J = 2,50 Hz; J = 8,30 Hz), 6,63 (d-1H; J = 7,47 Hz), 6,79 (d-1H; J = 2,70 Hz), 7,17 (d-1H; J = 8,30 Hz), 7,42 (t-1H; J = 7,68 Hz).
  • BEISPIEL 39
  • 6-[2-ISOPROPYL-4-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,15 (d-6H; J = 6,85 Hz), 1,82–1,90 (m-1H), 2,00–2,05 (m-1H), 2,31 (s-3H), 2,29–2,33 (m-2H), 2,70 (m-2H), 3,16–3,23 (m-1H), 4,34–4,45 (m-3H), 6,42 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,65 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 6,74 (dd-1H, J = 2,70 Hz; J = 8,51 Hz), 6,88 (d-1H; J = 2,70 Hz), 7,18 (d-1H; J = 8,52 Hz), 7,44 (dd-1H; J = 7,27 Hz; J = 8,10 Hz).
  • BEISPIEL 40
  • 6-[2-ISOPROPYL-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d-6H; J = 6,85 Hz), 1,98–2,02 (m-1H), 2,28–2,47 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,80–2,84 (m-3H), 3,15–3,20 (m-1H), 4,49 (bs-2H), 4,83–4,85 (m-1H), 6,38–6,41 (m-1H), 6,62–6,66 (m-2H), 6,85 (d-1H; J = 2,50 Hz), 7,17 (d-1H; J = 8,31 Hz), 7,39–7,43 (m-1H).
  • BEISPIEL 41
  • 6-[2-ISOPROPYL-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,11 (d-6H; J = 6,85 Hz), 1,94–2,02 (m-1H), 2,24–2,46 (m-2H), 2,37 (s-3H), 2,77–2,83 (m-3H), 3,14–3,21 (m-1H), 4,45 (bs-2H), 4,80–4,85 (m-1H), 6,38–6,40 (m-1H), 6,62–6,65 (m-2H), 6,84 (d-1H; J = 2,70 Hz), 7,14–7,17 (m-1H), 7,41 (dd-1H; J = 7,47 Hz; J = 8,02 Hz).
  • BEISPIEL 42
  • 6-[2-ISOPROPYL-4-(2-METHYL-2-AZA-BICYCLO[2.2.1]HEPT-5-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,14 (d-6H), 1,48–1,96 (m-4H), 2,40 (s-3H), 2,44–2,88 (m-2H), 3,03–3,06 (m-1H), 3,16–3,23 (m-2H), 4,43 (bs-2H), 4,64 (m-1H), 6,43 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,64–6,70 (m-2H), 6,86 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,17–7,20 (m-1H), 7,41–7,45 (dd-1H; J = 7,47 Hz; J = 8,09 Hz).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 43–75 wurden analog zu jenen in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 43
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s-6H), 2,74 (t-2H), 3,79 (s-3H), 4,10 (t-2H), 4,49 (bs-2H), 6,38 (dd-1H; J = 8,09 Hz, 0,62 Hz), 6,54–6,58 (m-2H), 7,12 (dd-1H; J = 7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,65 (m-1H).
  • BEISPIEL 44
  • 6-{4-[2-(BENZYL-METHYL-AMINO)-ETHOXY]-2-METHOXY-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s-3H), 2,84 (t-2H; J = 6,01 Hz), 3,62 (s-2H), 3,79 (s-3H), 4,10 (t-2H; J = 6,01 Hz), 4,51 (bs-1H), 6,36 (d-2H; J = 8,09 Hz), 6,52–6,57 (m-2H), 7,12 (d-2H; J = 7,47 Hz), 7,22–7,36 (m-5H), 7,42 (t-1H; J = 7,89 Hz), 7,65 (d-1H; J = 8,30).
  • BEISPIEL 45
  • 6-[2-METHOXY-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,78–1,82 (m-4H), 2,60–2,65 (m-4H), 2,90 (t-2H; J = 5,82 Hz), 3,79 (s-3H), 4,13 (t-2H; J = 6,02 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,37 (d-1H; J = 8,10), 6,55 (s-1H), 6,55–6,57 (m-1H), 7,11 (d-1H; J = 7,48 Hz), 7,39–7,43 (m-1H), 7,64 (d-1H; J = 7,89 Hz).
  • BEISPIEL 46
  • 2-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-5-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-PHENOL
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s-6H), 2,77 (t-2H), 4,09 (t-2H), 6,38–6,47 (m-2H), 7,06 (dd-1H; J = 2,49 Hz; J = 7,68 Hz), 7,46–7,51 (m-1H), 7,67–7,71 (m-1H).
  • BEISPIEL 47
  • 2-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-PHENOXY]-ACETAMID
    • 1H NMR (CD3OD) δ 3,80 (s-3H), 4,53 (s-2H), 4,87 (bs-4H), 6,45 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,61 (dd-1H; J = 2,08 Hz; J = 8,51 Hz), 6,72 (d-1H; J = 1,87 Hz), 6,87 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,40–7,43 (m-2H).
  • BEISPIEL 48
  • 6-[4-(2-AMINO-ETHOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CD3OD) δ 3,08 (t-2H; J = 5,19 Hz), 3,78 (s-3H), 4,87 (bs-4H), 6,45 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,30 Hz), 6,60 (dd-1H; J = 2,20 Hz; J = 8,30 Hz), 6,95 (d-1H; J = 2,28 Hz), 6,87 (dd-1H; J = 0,83; J = 7,47 Hz), 7,40–7,44 (m-2H).
  • BEISPIEL 49
  • 6-{4-[2-(3,4-DIHYDRO-1H-ISOCHINOLIN-2-YL)-ETHOXY]-2-METHOXY-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,86–2,93 (m-4H), 2,98 (t-2H; J = 6,01), 3,77 (s-2H), 3,80 (s-3H), 4,22 (t-2H; J = 6,01 Hz), 6,36 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,57–6,61 (m-2H), 7,01–7,14 (m-5H), 7,42 (t-1H; J = 7,89 Hz), 7,68 (d-1H; J = 8,50).
  • BEISPIEL 50
  • 2-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-PHENOXY]-ETHANOL
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,02 (bs-1H), 3,81 (s-3H), 3,81–3,84 (m-2H), 4,05–4,07 (m-2H), 4,55 (bs-1H), 6,40 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,09 Hz), 6,53–6,58 (m-2H), 7,11–7,12 (m-1H), 7,44 (t-1H; J = 7,89 Hz), 7,64 (dd-1H; J = 2,49 Hz; J = 6,64 Hz).
  • BEISPIEL 51
  • 6-{2-METHOXY-4-[2-(2,2,6,6-TETRAMETHYL-PIPERIDIN-1-YL)-ETHOXY)-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,86–1,65 (m-18H), 2,73 (t-2H; J = 8,30), 3,33 (t-2H; J = 8,71 Hz), 3,82 (s-3H), 6,39 (d-1H; J = 8,30 Hz), 6,52–6,58 (m-2H), 7,13 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,43 (t-1H; J = 7,47 Hz), 7,65 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 52
  • 6-{4-[2-(2,5-DIMETHYL-PYRROLIDIN-1-YL)-ETHOXY]-2-METHOXY-PHENYL)-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d-6H; J = 6,23 Hz), 1,44–1,51 (m-2H), 2,07–2,15 (m-2H), 2,94–3,11 (m-2H), 3,27 (bs-2H), 3,80 (s-3H), 4,15–4,23 (m-2H), 4,52 (bs-2H), 6,38 (d-1H; J = 8,10 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,11 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,43 (t-1H; J = 7,26 Hz), 7,64 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 53
  • 6-{4-[2-(2,5-DIMETHYL-PYRROLIDIN-1-YL)-ETHOXY]-2-METHOXY-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (d-6H; J = 6,22 Hz), 1,41–1,44 (m-2H), 1,82–1,89 (m-2H), 2,76–2,78 (bs-2H), 3,02 (t-2H; J = 6,64 Hz), 3,80 (s-3H), 4,09 (t-2H; J = 6,64 Hz), 4,53 (bs-2H), 6,38 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,50–6,57 (m-2H), 7,11 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,43 (t-1H; J = 7,26 Hz), 7,64 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 54
  • 2-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-PHENOXY]-1-(2,2,6,6-TETRAMETHYL-PIPERIDIN-1-YL)-ETHANON
    • LR/MS: M + H = 398 (theoretisch = 398)
  • BEISPIEL 55
  • 6-[2-METHOXY-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-2-YLMETHOXY)-PHENYL)-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,23–2,35 (m-4H), 2,35 (s-3H), 2,65 (m-1H), 2,90–2,99 (m-1H), 3,80 (s-3H), 4,46–4,50 (m-2H), 4,76 (bs-2H), 6,40 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,58–6,61 (m-2H), 7,08 (dd-1H; J = 0,81 Hz; J = 7,68 Hz). 7,41–7,46 (m-1H), 7,61 (dd-1H; J = 1,24; J = 8,10 Hz).
  • BEISPIEL 56
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-PROPOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,97 (t-3H; J = 7,47), 1,71–1,80 (m-2H), 2,33 (s-6H), 2,72 (t-2H; J = 5,60 Hz), 3,90 (t-2H; J = 6,43 Hz), 4,07 (t-2H; J = 5,60 Hz), 4,45 (bs-2H), 6,36 (dd-1H; J = 0,41 Hz; J = 7,89 Hz), 6,54–6,57 (m-2H), 7,19 (d-1H; J = 7,68 Hz), 7,39 (t-1H; J = 7,47n Hz), 7,70 (d-1H; J = 8,10 Hz).
  • BEISPIEL 57
  • 6-{4-[2-(BENZYL-METHYL-AMINO)-ETHOXY]-2-PROPOXY-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,99 (t-3H; J = 7,47), 1,74–1,82 (m-2H), 2,34 (s-3H), 2,84 (t-2H; J = 6,02 Hz), 3,62 (s-3H), 3,91 (t-2H; J = 6,52 Hz), 4,11 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 6,37 (d-1H; J = 7,89 Hz), 6,51–6,56 (m-2H), 7,21–7,44 (m-2H), 7,70 (d-1H; J = 8,10 Hz).
  • BEISPIEL 58
  • 6-[4-(2-ETHOXY-ETHOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (t-3H; J = 7,06 Hz), 3,55–3,61 (m-2H), 3,79 (s-3H), 3,76–3,79 (m-2H), 4,12–4,15 (m-2H), 4,49 (bs-1H), 6,37 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,54–6,56 (m-2H), 7,11 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,41 (dd-1H; J = 8,10 Hz; J = 1,46 Hz), 7,63 (dd-1H; J = 0,63 Hz; J = 7,87 Hz).
  • BEISPIEL 59
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-ISOPROPOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,26 (d-6H; J = 6,02 Hz), 2,33 (s-6H), 2,72 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,07 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,41–4,47 (m-3H), 6,35 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,53–6,57 (m-2H), 7,20–7,23 (m-1H), 7,39 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,68 (d-1H; J = 8,50 Hz).
  • BEISPIEL 60
  • 6-[4-(2-ETHOXY-ETHOXY)-2-ISOPROPOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,21–1,27 (m-9H), 3,58 (g-2H; J = 6,85 Hz), 3,75–3,78 (m-2H), 4,08–4,13 (m-1H), 4,39–4,47 (m-3H), 6,35 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,55–6,58 (m-2H), 7,22 (d-1H; J = 6,88 Hz), 7,37–7,41 (m-1H), 7,69 (d-1H; J = 7,88 Hz).
  • BEISPIEL 61
  • 6-[2-METHOXY-4-(3-METHYL-BUTOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,96 (d-6H; J = 6,65 Hz), 1,68 (g-2H; J = 6,86 Hz), 1,80–1,87 (m-1H), 3,81 (s-3H), 4,01 (t-2H; J = 6,65 Hz), 4,42 (bs-2H), 6,37 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,51 (d-1H; J = 2,31 Hz), 6,55 (dd-1H; J = 2,28 Hz; J = 8,52 Hz), 7,13 (dd-1H; J = 0,64 Hz; J = 7,48 Hz), 7,42 (t-1H; J = 7,79 Hz), 7,65 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 62
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-ETHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,37 (t-3H; J = 7,05 Hz), 2,34 (s-6H), 2,73 (t-2H; J = 5,60 Hz), 4,02 (g-2H; J = 7,05 Hz), 4,08 (t-2H; J = 5,60 Hz), 4,53 (bs-2H), 6,36–6,38 (m-1H), 6,55–6,58 (m-2H), 7,21 (d-1H; J = 7,68 Hz), 7,39–7,43 (m-1H), 7,71 (d-1H; J = 8,30 Hz).
  • BEISPIEL 63
  • 6-{4-[2-(BENZYL-METHYL-AMINO)-ETHOXY]-2-ETHOXY-PHENYL)-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,39 (t-3H; J = 7,06 Hz), 2,35 (s-3H), 2,84 (t-2H; J = 6,02 Hz), 3,62 (s-3H), 4,03 (q-2H; J = 6,84 Hz), 4,12 Hz (t-2H; J = 6,02 Hz), 4,43 (bs-2H), 6,38 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,51 (d-1H; J = 2,08 Hz), 6,55–6,57 (m-1H), 7,23–7,35 (m-5H), 7,42 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,73 (d-1H; J = 8,50 Hz).
  • BEISPIEL 64
  • 6-[2-ETHOXY-4-(3-METHYL-BUTOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,97 (d-6H; J = 6,64 Hz), 1,39 (t-3H; J = 7,05 Hz), 1,60–1,75 (m-2H), 1,81–1,87 (m-1H), 3,99–4,06 (m-4H), 4,49 (bs-2H), 6,36 (d-1H; J = 7,89 Hz), 6,51 (d-1H; J = 2,08 Hz), 6,57 (dd-1H; J = 2,28 Hz; J = 8,50 Hz), 7,23 (d- 1H; J = 7,47 Hz), 7,41 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,73 (d-1H; J = 8,50 Hz).
  • BEISPIEL 65
  • 1-(6-AMINO-3-AZA-BICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL)-2-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-ETHOXY-PHENOXY]-ETHANON
    • 1H NMR (CD) δ 1,38 (t-3H; J = 6,85 Hz), 2,00–2,20 (m-2H), 2,60–3,90 (m-6H), 4,13–4,14 (m-2H), 4,77–4,87 (m-4H), 6,62–6,97 (m-4H), 7,44 (d-1H; J = 8,72 Hz), 7,90–7,95 (m-1H).
  • BEISPIEL 66
  • 6-[2-ETHOXY-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,37 (t-3H; J = 7,05 Hz), 1,76–1,84 (m-4H), 2,57–2,63 (m-4H), 2,89 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,02 (q-2H; J = 5,85 Hz), 4,12 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,36 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,53–6,58 (m-2H), 7,22 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,40 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,71 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 67
  • 3-{2-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-ETHOXY-PHENOXY]-ETHYL}-3-AZA-BICYCLO[3.1.0]HEX-6-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,37–1,41 (m-5H), 1,78 (bs-2H), 2,47 (d-2H; J = 8,71 Hz), 2,55 (s-1H), 2,76–2,81 (m-2H), 3,05–3,08 (m-2H), 4,00–4,05 (m-4H), 4,47 (bs-2H), 6,35–6,38 (m-1H), 6,52–6,55 (m-2H), 7,20–7,25 (m-1H), 7,39–7,43 (m-1H), 7,69–7,72 (m-1H).
  • BEISPIEL 68
  • 1-(6-AMINO-3-AZA-BICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL)-2-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-PHENOXY]-ETHANON
    • 1H NMR (CD3OD)-HCl-Salz δ 2,07–2,20 (m-2H), 2,47 (s-1H), 3,52–3,56 (m-1H), 3,64 (s-3H), 3,73–3,77 (m-1H), 3,88–3,93 (m-2H), 4,77–4,92 (m-2H), 6,71 (d-1H; J = 8,51 Hz), 6,81 (s-1H), 6,89 (d-1H; J = 8,92 Hz), 6,99 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,50 (d-1H; J = 8,71 Hz), 7,93 (d-1H; J = 7,47 Hz).
  • BEISPIEL 69
  • 3-{2-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-PHENOXY]-ETHYL]-3-AZA-BICYCLO[3.1.0]HEX-6-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,39 (s-2H), 2,50 (d-2H; J = 8,50 Hz), 2,57 (s-1H), 2,82 (t-2H; J = 6,01 Hz), 3,10 (d-2H; J = 8,90 Hz), 3,81 (s-3H), 4,04 (t-2H; J = 5,61 Hz), 4,45 (bs-1H), 6,39 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,51–6,56 (d-2H), 7,11 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,43 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,63 (d-1H; J = 8,30 Hz).
  • BEISPIEL 70
  • 6-[2-ISOPROPOXY-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,26 (d-6H; J = 6,02 Hz), 1,77–1,84 (m-4H), 2,61–2,65 (m-4H), 2,90 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,41–4,48 (m-3H), 6,35 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,53–6,58 (m-2H), 7,21 (d-1H; J = 7,68 Hz), 7,39 (t-1H; J = 7,88 Hz), 7,69 (d-1H; J = 8,50 Hz).
  • BEISPIEL 71
  • 6-{4-[2-BENZYL-METHYL-AMINO)-ETHOXY]-2-ISOPROPOXY-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,27 (d-6H; J = 6,02 Hz), 2,34 (s-3H), 2,83 (t-2H; J = 6,01 Hz), 3,61 (s-2H), 4,10 (t-2H; J = 6,02 Hz), 4,41–4,48 (m-3H), 6,36 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,51–6,57 (m-2H), 7,23–7,34 (m-5H), 7,41 (t-1H; J = 8,09 Hz), 7,70 (d-1H; J = 8,50 Hz).
  • BEISPIEL 72
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-METHOXY-5-PROPYL-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s-6H), 2,74 (t-2H), 3,79 (s-3H), 4,10 (t-2H), 4,49 (bs-2H), 6,38 (dd-1H; J = 8,09 Hz, 0,62 Hz), 6,54–6,58 (m-2H), 7,12 (dd-1H; J = 7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,65 (m-1H).
  • BEISPIEL 73
  • 6-[5-ALLYL-4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,38 (s-6H), 2,80 (t-2H; J = 5,81 Hz), 3,33 (d-2H; J = 6,65 Hz), 3,80 (s-3H), 4,13 (t-2H; J = 5,82 Hz), 4,54 (bs-2H), 4,96–5,06 (m-2H), 5,91–6,00 (m-1H), 6,37 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,50 (s-1H), 7,10 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,31 Hz), 7,41 (t-1H; J = 8,10 Hz), 7,49 (s-1H).
  • BEISPIEL 74
  • 6-[5-ALLYL-2-METHOXY-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL)-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,79–1,82 (m-4H), 2,58–2,68 (m-4H), 2,92–2,96 (m-2H), 3,32–3,34 (m-2H), 3,78 (s-3H), 4,14–4,17 (m-2H), 4,41 (bs-2H), 4,94–5,04 (m-2H), 5,90–6,00 (m-1H), 6,35 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 7,88 Hz), 6,49 (s-1H), 7,10 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,40 (m-1H), 7,48 (s-1H).
  • BEISPIEL 75
  • 6-[3-ALLYL-4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,38 (s-6H), 2,80 (t-2H; J = 5,81 Hz), 3,45 (s-3H), 3,45–3,47 (m-2H), 4,12 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 4,92–4,99 (m-2H), 5,94–6,01 (m-1H), 6,40 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,71 (d-1H: J = 8,50 Hz), 7,15 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,44 (t-1H; J = 7,47 Hz), 7,50 (d-1H; J = 8,72 Hz).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 76–94 wurden unter Verwendung von zu den in Beispielen 1 und 27–30 beschriebenen, analogen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 76
  • 6-[2-METHOXY-4-(PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,92–2,14 (m-3H), 2,85–3,20 (m-3H), 3,79 (s-3H), 4,44 (bs-2H), 4,83–4,86 (m-1H), 6,37 (dd-1H; J = 8,09), 6,47–6,52 (m-2H), 7,12 (d-1H; J = 7,68 Hz), 7,39–7,46 (m-1H), 7,65 (d-1H; J = 8,30 Hz).
  • BEISPIEL 77
  • 6-[2-METHOXY-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,96–2,43 (m-3H), 2,38 (s-3H), 2,73–2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,40 (bs-2H), 4,83–4,89 (m-1H), 6,38 (d-1H; J = 8,09), 6,46–6,51 (m-2H), 7,12 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,39–7,44 (m-1H), 7,63 (d-1H; J = 8,50 Hz).
  • BEISPIEL 78
  • 6-[2-ETHOXY-4-(PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • Bis-HCl-Salz: 1H NMR (CD3OD) δ 1,39–1,43 (m-3H), 2,33–2,39 (m-2H), 3,46–3,51 (m-1H), 3,57–3,65 (-3H), 4,16 (q-2H), 5,33 (bs-1H), 6,73–6,77 (m-1H), 6,90–6,93 (m-1H), 6,97–7,00 (m-1H), 7,50–7,53 (m-1H), 7,91–7,96 (m-1H).
  • BEISPIEL 79
  • 6-[2-ISOPROPOXY-4-(PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,28 (d-6H; J = 6,02 Hz), 1,97–2,13 (m-2H), 2,82–3,23 (m-4H), 4,41–4,48 (m-3H), 4,85 (m-1H), 6,38 (d-1H; J = 7,88 Hz), 6,47–6,52 (m-2H), 7,21–7,25 (m-2H), 7,41 (t-1H; J = 7,89 Hz), 7,68 (d-1H; J = 8,50 Hz).
  • BEISPIEL 80
  • 6-[2-METHOXY-4-(PIPERIDIN-4-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CD3OD) δ 2,04–2,20 (m-4H), 3,27–3,39 (m-2H), 3,58–3,61 (m-2H), 3,91 (s-3H), 4,84 (m-1H); 6,80–6,98 (m-4H), 7,48–7,52 (m-1H), 7,83–7,93 (m-1H).
  • BEISPIEL 81
  • 6-[2-METHOXY-4-(2,2,6,6-TETRAMETHYL-PIPERIDIN-4-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,23–1,38 (m-14H), 2,11–2,15 (m-2H), 3,81 (s-3H), 4,43 (m-1H), 4,70–4,75 (m-1H), 6,40 (d-1H; J = 8,08 Hz), 6,51 (d-1H; J = 2,28 Hz), 6,57 (dd-1H; J = 2,29 Hz; J = 8,51 Hz), 7,14 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,44 (t-1H; J = 7,67 Hz), 7,66 (d-1H; J = 8,50 Hz).
  • BEISPIEL 82
  • 6-[2-ISOPROPOXY-4-(PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,27 (d-6H; J = 6,01 Hz), 1,93–2,16 (m-2H), 2,85–3,20 (m-4H), 4,41–4,47 (m-3H), 4,81–4,84 (m-1H), 6,36 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,46 (d-1H; J = 2,08 Hz), 6,51 (dd-1H; J = 1,66 Hz; J = 7,90 Hz), 7,21–7,25 (m-1H), 7,37–7,42 (m-1H), 7,69 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 83
  • 3-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-METHOXY-PHENOXYL-AZETIDIN-1-CARBONSÄURE-TERT-BUTYLESTER
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,43 (s-9H), 3,79 (s-3H), 3,97–4,00 (m-2H), 4,26–4,30 (m-2H), 4,45 (bs-2H), 4,89 (m-1H), 6,28 (dd-1H; J = 2,29 Hz; J = 8,54 Hz), 6,38 (d-1H; J = 8,10 Hz), 6,44 (d-1H; J = 2,28 Hz), 7,10 (d-1H; J = 7,68 Hz), 7,42 (t-1H; J = 7,90 Hz), 7,62 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 84
  • 6-[4-(AZETIDIN-3-YLOXY)-2-METHOXY-PHENYL)-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CD3OD) HCl-Salz: δ 3,93 (s-3H), 4,15–4,19 (m-2H), 4,57–4,62 (m-2H), 5,26–5,29 (m-1H), 6,57 (dd-1H; J = 2,78 Hz; J = 8,50 Hz), 6,72 (d-1H; J = 2,07 Hz), 6,89–6,99 (m-2H), 7,52 (dd-1H; J = 2,28 Hz; J = 8,51 Hz), 7,90–7,95 (m-1H).
  • BEISPIEL 85
  • 6-[2-METHOXY-4-(1-METHYL-AZETIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,41 (s-3H), 3,09–3,14 (m-2H), 3,79 (s-3H), 3,79–3,87 (m-2H), 4,44 (bs-2H), 4,76–4,81 (m-1H), 6,34–6,44 (m-2H), 6,52 (d-1H; J = 2,07 Hz), 7,09–7,12 (m-1H), 7,40–7,44 (m-1H), 7,61–7,65 (m-1H).
  • BEISPIEL 86
  • 6-[2-ISOPROPOXY-4-(PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,27 (d-6H; J = 6,02 Hz), 2,00–2,15 (m-2H), 3,03–3,26 (m-4H), 3,90 (bs-1H), 4,40–4,47 (m-3H), 4,87 (m-1H), 6,38 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,47–6,52 (m-2H), 7,20 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,24 (d-1H; J = 1,04 Hz), 7,41 (t-1H; J = 8,10 Hz), 7,67 (d-1H; J = 8,31 Hz).
  • BEISPIEL 87
  • 6-[2-ISOPROPOXY-4-(PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (d-6H; J = 6,02 Hz), 1,91–2,13 (m-2H), 2,35 (bs-1H), 2,86–3,19 (m-4H), 4,39–4,45 (m-3H), 4,80–4,83 (m-1H), 6,34–6,36 (m-1H), 6,44 (d-1H; J = 2,28 Hz), 6,49 (dd-1H; J = 2,28 Hz; J = 8,51 Hz), 7,19–7,24 (m-1H), 7,36–7,41 (m-1H), 7,67 (dd-1H; J = 3,53 Hz; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 88
  • 6-[2-METHOXY-4-(PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CD3OD) HCl-Salz: δ 2,00–2,10 (m-1H), 2,15–2,25 (m-1H), 3,21–3,64 (m-5H), 3,94 (s-3H), 5,34 (m-1H), 6,78–7,00 (m-4H), 7 54 (d-1H; J = 8,51 Hz), 7,93 (dd-1H; J = 7,68 Hz; J = 8,39 Hz).
  • BEISPIEL 89
  • 6-(2-METHOXY-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,98–2,03 (m-1H), 2,27–2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74–2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,82–4,87 (m-1H), 6,36 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,09 Hz), 6,45–6,51 (m-2H), 7,11 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 7,41 (t-1H; J = 7,83 Hz), 7,63 (d-1H; J = 8,30 Hz).
  • BEISPIEL 90
  • 6-[2-METHOXY-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,98–2,03 (m-1H), 2,28–2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74–2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,43 (bs-2H), 4,84–4,87 (m-1H), 6,37 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,09 Hz), 6,46–6,51 (m-2H), 7,12 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,63 (d-1H; J = 8,51 Hz).
  • BEISPIEL 91
  • 6-[2-METHOXY-4-(2-METHYL-2-AZA-BICYCLO[2.2.1]HEPT-5-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,48–1,98 (m-4H), 2,40 (s-3H), 2,61–2,75 (m-2H), 3,05–3,18 (m-2H), 3,80 (s-3H), 4,40 (bs-2H), 4,66–4,70 (m-1H), 6,38 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,09 Hz), 6,50–6,53 (m-2H), 7,13 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 7,42 (t-1H; J = 7,88 Hz), 7,62–7,64 (m-1H).
  • BEISPIEL 92
  • 6-[2-METHOXY-4-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2- YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,81–2,03 (m-4H), 2,29 (s-3H), 2,26–2,30 (m-2H), 2,68 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33–4,43 (m-3H), 6,37 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,51–6,57 (m-2H), 7,11 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41 (t-1H; J = 7,68 Hz), 7,61 (d-1H; J = 8,52 Hz).
  • BEISPIEL 93
  • 6-[4-(1-ETHYL-PIPERIDIN-4-YLOXY)-2-METHOXY-PHENYL]-PYRIDIN-2- YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,09 (t-3H; J = 7,26 Hz), 1,80–2,31 (m-6H), 2,41 (q-2H), 2,74 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33–4,42 (m-3H), 6,36 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,51–6,57 (m-2H), 7,11 (d-1H; J = 7,47 Hz), 7,39–7,43 (m-1H), 7,62–7,64 (m-1H).
  • BEISPIEL 94
  • 6-[5-ALLYL-2-METHOXY-4-(1-METHYL-PYRROLIDIN-3-YLOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,02–2,05 (m-1H), 2,29–2,34 (m-1H), 2,42 (s-3H), 2,64–2,74 (m-3H), 3,07–3,11 (m-1H), 3,32–3,34 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,86–4,89 (m-1H), 4,95–5,06 (m-2H), 5,91–5,98 (m-1H), 6,36–6,38 (m-2H), 7,09 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 7,67 Hz), 7,41 (dd-1H; J = 7,68 Hz; J = 8,09 Hz), 7,48 (s-1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 95–108 wurden unter Verwendung von analogen in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 95
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2,6-DIMETHYL-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,03 (s-6H), 2,33 (s-6H), 2,73 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,06 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,54 (bs-2H), 6,39 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,51 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,41–7,46 (m-1H).
  • BEISPIEL 96
  • 6-[2,6-DIMETHYL-4-(3-PIPERIDIN-1-YL-PROPOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,45–1,60 (m-2H), 1,68–1,81 (m-4H), 2,08 (s-6H), 2,52–2,85 (m-6H), 4,01 (t-2H), 4,53 (bs-1H), 6,42 (d-1H), 6,53 (d-1H), 6,60 (s-2H), 7,49 (t-1H).
  • BEISPIEL 97
  • 6-[2,6-DIMETHYL-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,81–1,90 (m-4H), 2,10 (s-6H), 2,66–2,74 (m-4H), 2,96 (t-2H), 4,14 (t-2H), 4,52 (bs-1H), 6,42 (d-1H), 6,56 (d-1H), 6,65 (s-2H), 7,47 (t-1H).
  • BEISPIEL 98
  • 6-(2,6-DIMETHYL-4-[3-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-PROPOXY]-PHENYL)-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,92–1,99 (m-2H), 2,05 (s-6H), 2,32 (s-3H), 2,52–2,56 (m-6H), 3,99 (t-2H; J = 6,22 Hz), 4,48 (bs-2H), 6,42 (dd-2H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,53 (dd-2H; J = 0,52 Hz; J = 7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,44–7,48 (m-1H).
  • BEISPIEL 99
  • 6-{2,6-DIMETHYL-4-(2-MORPHOLIN-4-YL-ETHOXY)-PHENYL}-PYRIDIN-2- YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,05 (s-6H), 2,56–2,58 (m-4H), 2,78 (t-2H; J = 5,65 Hz), 3,71–3,74 (m-4H), 4,10 (t-2H; J = 5,60 Hz), 4,54 (bs-2H), 6,41–6,44 (d-1H), 6,53 (d-1H; J = 7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,44–7,48 (m-1H).
  • BEISPIEL 100
  • 6-{4-[2-(BENZYL-METHYL-AMINO)-ETHOXY]-2,6-DIMETHYL-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,05 (s-6H), 2,33 (s-3H), 2,83 (t-2H; J = 6,01 Hz), 3,63 (s-2H), 4,09 (t-2H; J = 6,01 Hz), 4,49 (bs-2H), 6,42 (d-1H), 6,54 (dd-1H; J = 0,62 Hz; J = 7,22 Hz), 6,61 (s-2H), 7,22–7,35 (m-5H), 7,44–7,48 (m-1H).
  • BEISPIEL 101
  • 2-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3,5-DIMETHYL-PHENOXY]-ACETAMID
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,08 (s-6H), 4,49 (s-2H), 4,61 (bs-2H), 5,98 (bs-2H), 6,40–6,60 (m-2H), 6,67 (s-2H), 7,45–7,55 (m-1H).
  • BEISPIEL 102
  • 6-[4-(2-AMINO-ETHOXY)-2,6-DIMETHYL-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CD3OD) δ 2,02 (s-6H), 3,01 (t-2H; J = 5,18 Hz), 4,00 (t-2H; J = 5,18 Hz), 6,43 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 7,26 Hz), 6,51 (dd-1H; J = 0,83 Hz; J = 8,52 Hz), 6,67 (s-2H), 7,50 (dd-1H; J = 7,26 Hz; J = 8,52 Hz).
  • BEISPIEL 103
  • 6-[2-ISOPROPYL-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL)-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR 23 (CD3OD) δ 1,19 (d-6H; J = 6,85 Hz), 2,99 (s-6H), 2,98–3,02 (m-1H), 3,61 (t-2H; J = 4,98 Hz), 4,41 (t-2H; J = 4,77 Hz), 6,68 (d-1H; J = 8,26 Hz), 6,81 (d-1H; J = 8,72 Hz), 6,97 (dd-1H; J = 8,51 Hz; J = 2,49 Hz), 7,09 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,26 (d-1H; J = 8,51 Hz), 7,74–7,78 (m-1H).
  • BEISPIEL 104
  • 2-(2,5-DIMETHYL-PYRROLIDIN-1-YL)-6-[2-ISOPROPYL-4-(2-PYRROLIDIN-1-YLETHOXY)-PHENYL-PYRIDIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,17 (d-6H), 1,29 (d-6H), 1,67–1,82 (m-6H), 2,00–2,05 (m-2H), 2,63–2,66 (m-4H), 2,92 (t-2H), 3,51–3,52 (m-1H), 4,05–4,16 (m-4H), 6,30 (d-1H; J = 8,30 Hz), 6,54 (dd-1H; J = 0,62 Hz: J = 7,25 Hz), 6,74–6,77 (m-1H), 6,95 (dd-1H; J = 1,04 Hz; J = 2,49 Hz), 7,24–7,27 (m-1H), 7,40–7,44 (m-1H).
  • BEISPIEL 105
  • 6-{4-[2-(3,5-DIMETHYL-PIPERIDIN-1-YL)-ETHOXY]-2-ISOPROPYL-PHENYL}-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,95 (d-6H; J = 6,64 Hz), 1,15 (d-6H; J = 6,84 Hz), 1,16–1,40 (m-4H), 1,50–2,80 (m-6H), 3,17–3,24 (m-1H), 4,09–4,11 (m-2H), 4,43 (bs-2H), 6,43 (dd-1H; J = 2,70 Hz; J = 8,09 Hz), 6,65 (d-1H; J = 7,26 Hz), 6,76 (dd-1H; J = 2,49 Hz; J = 8,30 Hz), 6,89 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,19–7,22 (m-1H), 7,44 (t-1H; J = 7,89 Hz).
  • BEISPIEL 106
  • 6-[4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-2-ISOPROPYL-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d-6H; J = 6,85 Hz), 2,32 (s-6H), 2,72 (t-2H; J = 5,82 Hz), 3,17–3,21 (m-1H), 4,07 (t-2H; J = 5,61 Hz), 4,56 (bs-2H), 6,37 (d-1H; J = 8,10 Hz), 6,61 (d-1H; J = 7,27 Hz), 6,73 (dd-1H; J = 2,70 Hz; J = 8,52 Hz), 6,91 (d-1H; J = 2,70 Hz), 7,18 (d-1H; J = 8,51 Hz), 7,40 (dd-1H; J = 7,27 Hz; J = 7,68 Hz).
  • BEISPIEL 107
  • 6-(2-TERT-BUTYL-4-(2-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (s-9H), 2,34 (s-6H), 2,73 (t-2H; J = 5,60 Hz), 4,07 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,39 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,61 (d-1H; J = 7,26 Hz), 6,70 (dd-1H; J = 2,70 Hz; J = 8,51 Hz), 6,98 (d-1H; J = 8,51 Hz), 7,07 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,36–7,40 (m-1H).
  • BEISPIEL 108
  • 6-[2-TERT-BUTYL-4-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,18 (s-9H), 1,80–1,83 (m-4H), 2,65–2,67 (m-4H), 2,93 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,13 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 6,38 (d-1H; J = 8,09 Hz), 6,60 (d-1H; J = 7,47 Hz), 6,70 (dd-1H; J = 2,49 Hz; J = 8,30 Hz), 6,98 (d-1H; J = 8,30 Hz), 7,05 (d-1H; J = 2,49 Hz), 7,37 (t-1H; J = 7,68 Hz).

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00910001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C3)-alkyl, Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C7)-Alkyl und (C2-C10)-Alkoxyalkyl und G ausgewählt wird unter Wasserstoff, Aminocarbonyl-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C3)-Alkylaminocarbonyl-(C1-C3)-alkyl, Di[(C1-C3)-Alkyl]-aminocarbonyl-(C1-C3)-alkyl- und N(R3)(R4)(C0-C4)-Alkyl-, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, (C1-C7)-Alkyl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl, wobei der Arylanteil des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und der Alkylanteil gerade, cyclisch oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei das (C1-C7)-Alkyl und das Tetrahydronaphthalin und der Arylanteil des Aralkyls wahlweise durch einen bis drei Substituenten, bevorzugt null bis zwei Substituenten substituiert sein kann, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter Halo, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angeknüpft sind, einen Piperazin-, Piperidin-, Morpholin-, Azetidin- oder Pyrrolidinring oder ein gesättigtes oder ungesättigtes azabicyclisches Ringsystem, das 6 bis 14 Ringglieder aufweist, bilden, von denen 1 bis 3 Stickstoff, null bis zwei Sauerstoff und der Rest Kohlenstoff sind, und wobei die Piperazin-, Piperidin-, Azetidin- und Pyrrolidinringe und die azbicyclischen Ringsysteme wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt null bis zwei Substituenten substituiert sein können, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter (C1-C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]-amino, phenylsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl und wobei die Phenylanteile irgendeiner der vorhergehenden Substituenten wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten, bevorzugt null bis zwei Substituenten substituiert sein können, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter Halo, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3, und wobei die Piperazin-, Piperidin-, Azetidin- und Pyrrolidinringe und die azabicyclischen Ringsysteme an -(C0-C4)-Alkyl-O- (wobei der Sauerstoff des -(C0-C4)-Alkyl)-O-s das in der strukturellen Formel I gezeigte Sauerstoffatom ist) bei einem Stickstoffatom des NR3R4-Rings oder irgendeinem anderen Atom des Rings angeknüpft sein können, der eine verfügbare Bindungsstelle aufweist, oder G für eine Gruppe der Formel A
    Figure 00930001
    steht, wobei Z für Sauerstoff oder CH steht, n null oder eins beträgt, q null, eins, zwei oder drei beträgt und p null, eins oder zwei beträgt, und wobei der in der Struktur I oben gezeigte 2-Aminopyridinring wahlweise durch einen 2-Aminopiperidinring, wie er unten gezeigt ist,
    Figure 00930002
    ersetzt werden kann, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer derartigen Verbindung.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei G für NR3R4 (C0-C4)-Alkyl steht und NR3R4 für einen Piperidin-, Piperazin- oder Pyrrolidinring steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unter Wasserstoff und (C1-C2)-Alkyl ausgewählt werden.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei G für NR3R4(C0-C4) Alkyl steht und NR3R4 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei G für eine Gruppe der Formel A und Z für Stickstoff steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei G für eine Gruppe der Formel A steht, Z für Stickstoff steht, jedes von n und p eins und q zwei beträgt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhinderung eines krankhaften Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten, Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschäden, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Krankheiten, Neuronentoxizität, Alzheimer Krankheit, Drogenabhängigkeit und -süchtigkeit, Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierter Toleranz und Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Myokardiopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Chorea Huntingdon, Parkinsonsche Krankheit, Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei der Behandlung oder Verhinderung eines derartigen krankhaften Zustands wirksam ist, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. [TEXT FEHLT] ndung einer wirksamen Menge einer Verbindung [TEXT FEHLT]uch 1 für die Zubereitung eines Medikaments für [TEXT FEHLT]lung oder Verhinderung eines krankhaften [TEXT FEHLT]der aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend [TEXT FEHLT]e, entzündlichen Krankheiten, Schlaganfall, [TEXT FEHLT]chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, [TEXT FEHLT]hem Schock, Reperfusionsschäden, Crohn-[TEXT FEHLT]Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler [TEXT FEHLT]mit AIDS assoziierter Demenz, [TEXT FEHLT]erativen Krankheiten, Neuronentoxizität, [TEXT FEHLT]Krankheit, Drogenabhängigkeit und -süchtigkeit, [TEXT FEHLT]ilepsie, Angstzuständen, Psychose, Kopftrauma, [TEXT FEHLT]e (ARDS), morphininduzierter Toleranz und [TEXT FEHLT]cheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, [TEXT FEHLT]ose, rheumatoider Arthritis, Ovulation, [TEXT FEHLT]r Myokardiopathie, akuter [TEXT FEHLT]sverletzung, Chorea Huntingdon, Parkinsonsche [TEXT FEHLT]Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer [TEXT FEHLT]e, diabetischer Nephropathie und Krebs bei [TEXT FEHLT]er [TEXT FEHLT]azeutische Zusammensetzung für das Hemmen der [TEXT FEHLT]oxidsynthase (SOS) bei einem Säuger nach [TEXT FEHLT], umfassend eine für das Hemmen der SOS [TEXT FEHLT]enge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen [TEXT FEHLT]isch akzeptablen Träger.
  8. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Zubereitung eines Medikaments für das Hemmen von SOS bei einem Säuger.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhinderung eines krankhaften Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten, Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschäden, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Krankheiten, Neuronentoxizität, Alzheimer Krankheit, Drogenabhängigkeit und -süchtigkeit, Emesis, Epilepsie, Angstzustände, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierter Toleranz und Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Myokardiopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Chorea Huntingdon, Parkinsonsche Krankheit, Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei der Verhinderung von SOS wirksam ist, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  10. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhinderung eines krankhaften Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten, Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschäden, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Krankheiten, Neuronentoxizität, Alzheimer Krankheit, Drogenabhängigkeit und -süchtigkeit, Emesis, Epilepsie, Angstzustände, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierter Toleranz und Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Myokariopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Chorea Huntingdon, Parkinsonsche Krankheit, Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger.
  11. Verbindung der Formel
    Figure 00990001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C7)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C10)-Alkoxyalkyl und G ausgewählt wird unter Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C3)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C3)-Alkylaminocarbonyl-(C1-C3)-alkyl, Di[(C1-C3)- alkyl]-aminocarbonyl-(C1-C3)-alkyl- und N(R3)(R4)(C0-C4)-Alkyl-, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, (C1-C7) -Alkyl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl, wobei der Arylanteil des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und der Alkylanteil gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und wobei das (C1-C7)-Alkyl und das Tetrahydronaphthalin und der Arylanteil des Aralkyls wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter Halo, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff, an das sie angeknüpft sind, einen Piperazin-, Piperidin-, Azetidin- oder Pyrrolidinring oder ein gesättigtes oder ungesättigtes azabicyclisches Ringsystem, das 6 bis 14 Ringglieder aufweist, bilden, von denen 1 bis 3 Stickstoff, null bis zwei Sauerstoff und der Rest Kohlenstoff sind, und wobei die Piperazin-, Piperidin-, Azetidin- und Pyrrolidinringe und die azabicyclischen Ringsysteme wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt null bis zwei Substituenten substituiert sein können, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter (C1-C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]-amino, phenylsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl und wobei die Phenylanteile irgendeiner der vorherigen Substituenten wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt wird bzw. werden unter Halo, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3, und wobei die Piperazin-, Piperidin-, Azetidin- und Pyrrolidinringe und die azabicyclischen Ringsysteme an (C0-C4)-Alkyl-O- (wobei der Sauerstoff des (C0-C4)-Alkyl-O-s das in der strukturellen Formel I gezeigte Sauerstoffatom ist) bei einem Stickstoffatom des NR3R4-Rings oder irgendeinem anderen Atom eines derartigen Rings angeknüpft sein können, der eine verfügbare Bindungsstelle aufweist, oder G einer Gruppe der Formel A ist
    Figure 01010001
    wobei Z für Sauerstoff oder CH steht, n null oder eins beträgt, q null, ein, zwei oder drei beträgt und p null, eins oder zwei beträgt, und wobei der in der Struktur I oben gezeigte 2-Aminopyridinring wahlweise durch einen 2-Aminopiperidinring, wie er unten gezeigt ist,
    Figure 01020001
    ersetzt werden kann und P für eine Stickstoffschutzgruppe steht.
  12. Verbindung der Formel
    Figure 01020002
    wobei Y für Fluor oder Benzyloxy steht, R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C7)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C10)-Alkoxyalkyl und P für eine Stickstoffschutzgruppe steht.
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