TW458969B - 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridine compounds having nitric oxide synthase (NOS) inhibition, process for preparing the compounds and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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Description

4 5 8 9 6 9附件二：第87ici3ii號專利申請案 .中文說明書修正頁民國9〇年6月呈 7"~ ~ ~ c y 五、發明說明（1 ) 1 , 本發明係關於某些具有氧化氮合成W ( n o" s )抑制‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑活性之2 —胺基一 6 - ( 2 -經取代一 4 —苯氧基）一 經取代-吡啶類，含彼之藥學組成物，以及彼於治療和預 防中樞神經系統疾病，發炎性疾病，敗血性休克及其他疾 病之用途。 目前有3種已知之NO S異構體-一種可誘導產生之 N 0 S ( I — N 0 S )和兩種結構性N 0 S，其係分別稱 爲神經性N 0 S ( N — N 0 S )和內皮N ◦ S ( E — N 〇 S )。該等酶爲反應各種不同之刺激，皆進行精氨酸 轉換爲瓜氨酸之反應，同時產生1分子之氧化氮（N 0 ) 。咸信於哺乳動物內，藉由N ◦ S之作用所產製之過多氧 化氮（N 0 ) >於許多疾病和病症之病理上扮演某種角色 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。例如，於涉及諸如中毒性休克之系統性低血壓的疾病和 利用某些胞素之治療上，經由I - N 0 S之作用所產製之 N 0被認爲係扮演某種角色。已有證據顯示經由利用諸如 間白素1 ( I L — 1 )，間白素2 ( I L — 2 )或腫瘤壞 死因子（T N F )之細胞素治療之癌症病患，遭受由巨噬 細胞（即，可誘導產生之N 〇 S ( I - N 0 S ))所產生 之N 0所造成之由細胞素所誘發之休克和低血壓，參閱 Chemical & Engineering News, Dec. 20，p.33(1993)。I — N ◦ S抑制劑能扭轉此一情況。亦咸信於諸如絕血之中樞 神經系統疾病的病理上，I _ N 0 S扮演某種角色。例如 ，已有證據顯不抑制I - N 0 S改善鼠之大腦絕血傷害1 赛閱 Am. J. Physiol., 268. p. R286(l 995)。藉由選 _擇性地抑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規烙（210 X 297公釐) 396 9 A? Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 制I - N 0 S，可壓制佐劑所誘發之關節炎，參閱 Eur. J. Pharmacol.，273，ρ· 15-24(1995)。 藉由N- NO S之作用所產製之NO被認爲於諸如大 腦絕血之疾病，疼痛及鴉片劑耐受性上，扮演某種角色。 例如，於鼠之近端中間大腦動脈閉塞後，抑制N - N ◦ S 能減少梗塞體積，參閱J, Cerebr. Blood Flow Metab.， 14, p. 924-929(1994)。如福馬林所誘發之手背擊打分析和 醋酸所誘發之腹部緊縮分析之晚期活性表現顯示’抑制N —NO S能有效地抗感受傷害，參閱Br. Pharmacol.，1 1 0， p. 219-224(1993)。最後，藉由抑制N-N〇S可降低自齧 齒類之類鴉片抽取量，參閱Neuropsychopharmacol·^. 13, ρ. 269-293(1995)。 對於其他之Ν - Ν 0 S抑制劑及彼充作藥學製劑以治 療中樞神經系統和其他疾病之用途’請參閱美國專利臨時 申請案60/032，793 (1996年12月6曰申 請）和美國專利臨時申請案60/014 ’ 343 C 1996年3月29曰申請）。 發明摘要 本發明係關於式I化合物 ----------裝------訂------球 ("先閱讀背面之注意事項存填寫本育)
本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公楚） -5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 ,ο Ο 9 6 9 Α7 Β7 _______ ~ · " ~ 五、發明说明（3 ) 其中R1和R2係各別選自氫、鹵素 '羥基、Cl 6烷氧基 Cl 7烷基、C2 6烯基及c 2 IS烷氧烷基；且’ G係選自氫，Cl S院基、Cl 6院氧基— Cl 3院 基、胺基毅基一 Cl 3院基―、Cl 3焼基胺基羰基-(^•^烷基一〜二一彳*^ 3烷基）胺基羰基—Ci 3院 基一及N R 3 R 4 C。 'ί烷基’其中R 3和R 4係各別選自氫 C1 7烷基、四氫萘及芳烷基’其中該芳烷基之芳基部 份係苯基或萘基，且其烷基部份係直鏈或支鏈且含有1至 6個碳原子，且其中該C17烷基，該四氫萘及該芳烷基 之芳基部份係可選擇地以1至3個取代基，較適宜地0至 2個取代基加以取代，該取代基係各別選自鹵素、硝基、 羥基、氰基、胺基、Ci ^烷氧基及Ci 4烷胺基； 或，R 3和R 4與其連接之氮原子一起形成哌嗦、哌啶 、吖丁啶或吡咯烷環，或含有6至14個環節之飽和或未 飽和之吖雙環系統，其中1至3個爲氮，0至2個爲氧* 而其餘則爲碳； 且，其中該哌嗪、哌啶、吖丁啶及吡咯烷環，以及該 吖雙環系統可選擇地以1或多個取代基，較適宜地〇至2 個取代基加以取代，該取代基係各別選自C i 6烷基、胺 基、Ci 6烷胺基、（二一 C! 6烷基）胺基，含有1至 4個環氮原子經苯基取代之5至6節雜環、苯醯基、苯醯 甲基、苄基羰基、苯胺羰基、苯乙基及苯氧羰基，且其中 上述取代基中之任一取代基的苯基部份可選擇地以1或多 個取代基’較適宜地〇至2個取代基加以取代，該取代基 n 1 ! II -ΐ I l In ^n) -，l 、\OJI ——_ I n^i > i,讀先閱讀背而之注意事項再填寫本ffo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規禧（210x 297公嫠） -6- 經濟部中央標負工消費合作社印製 458969 A7 _________B7 五、發明説明（4 ) 係各別選自鹵素、C] 3烷基、C! 3烷氧基、硝基、胺 基、氰基、CF3及OCF3; 且，其中該哌嗪、哌啶、吖丁啶及吡咯烷環，以及該 吖雙環系統可連接N R3R 4環之氮原子或該環具有可鍵結 位置之任一其他原子至一（Co ,烷基）一 0 -基（其中 1該—（C 13. 4院基）一 〇 —基之氧係爲結構式I所示之 氧原子）； 或，G係式A之基團
其中Z係氮或CH，η係〇或1 ，q係◦，1，2或3， 且Ρ係0，1或2 : 且’其中上述結構式I所示之2 -胺基哌啶環可選擇 地以如下所示之基團加以替代
及該化合物藥學上可接受之鹽。 本發明亦關於式I化合物之藥學上可接受之酸加成鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇x297公嫠） I 1 - I ' I H 訂 n I 嫌 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) B7 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 。用於製備本發明之上述鹼性化合物的藥學上可接受之酸 加成鹽的酸，係爲形成非毒性酸加成鹽（即’含有藥理上 可接受之陰離子的鹽）之酸’該酸加成鹽係諸如氫1氣化物 、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、鱗 酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸 檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽' 富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽 、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及派莫鹽〔 pamoate，即1 ，1 —亞甲基一雙一 （2 —經基一3 —萘甲 酸鹽）〕。 ''烷基"一詞，除非另有說明’係包括具有直鏈、支 鏈或環狀部份或彼之結合的飽和單價烴基。 "1或多個取代基〃一詞，係指許多取代基，其1個 至最多個可能的取代基（基於可鍵結位置之數目）可爲相 同。 %鹵素# 一詞，除非另有說明，係包括氯、氟、溴及 碘。 本發明化合物之實例係爲式I化合物及其藥學上可接 受之鹽，其中G係N R 3 R 4 C。 .1烷基且N R 3 R 1係胺基 、二甲基胺基、甲基苄基胺基、Cl 烷基胺基、二一（ Ci 4烷基）胺基或如下所示之基團之一： (婧先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -裝- 本紙依尺度適用中國國家標準（〇~5)八4規格（210',< 297公#) -8- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 d 8 9 6 9_ 五、發明説明（6 )
I ΐ衣 訂 踩 (請先聞讀背面之注意事磺再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CN+S ) Λ4規格（'2丨0〆297公釐） _ g . 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 τ ° β96 9 Α7 _______ Β7 五、發明説明（7 )
較適宜之式I化合物係包括其中R2爲氫，R1爲 C : 3烷氧基且位在相對於式I吡啶環之鄰位位置之化合 物。 本發明之其他較佳體系係關於式I化合物，其中G係 如上所定義之A基團，其中Z係氮。 本發明之其他較佳體系係關於式I化合物，其中R 1和 R 2係分別選自C ! 2烷氧基。 本發明之其他較佳體系係關於式I化合物，其中G係 如上所定義之式A基團，其中Z係氮，p和η皆爲1且q 爲2。 本發明之其他較佳體系係關於式I化合物，其中係存 在上述式I所示之2 -胺基吡啶環。 本發明亦關於一種用於治療或預防哺乳動物（包括人 類）之病症的藥學組成物，其係包含治療或預防該病症有 效含量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，以及一藥學 上可接受之載體’該病症係選自偏頭痛、發炎疾病（例如 、氣喘、牛皮癬、濕疹、關節炎）、中風、急性和慢性疼 痛、血容積減少引起的休克、外傷性休克，再灌流損傷、 Crohn氏疾病、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、多重性硬化、 I 1— n - -- m n I n n I I. 1 n - T m _I I m I 表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2iOX2?7公楚） -10- 9 A1 B7 •經濟部中央標嗥局員工消費合作社印黎 五、發明説明（8 ) A I D S有關之癡呆、神經退化疾病、神經單位毒性、 Alzheimer氏疾病、化學藥物依賴和成癮（例如，藥物依賴 、酒精依賴和菸鹼依頼）、囉吐、癲癎、焦慮、精神病、 頭部外傷、成人呼吸困難徵狀（ARDS)、嗎啡所誘發 的忍受性和撤退徵狀、腸發炎疾病、骨關節炎、風濕性關 節炎、排卵、舒張性心肌病、急性脊髓傷害、Huntington氏 疾病.Parkinson氏疾病、青光眼、斑點變性、糖尿病性神 經病、糖尿病性腎病或癌症。 本發明亦關於一種治療或預防哺乳動物（包括人類） 之病症的方法，其係包含投服至該哺乳動物治療或預防該 病症有效用量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，該病 症係選自偏頭病、發炎疾病（例如，氣喘、牛皮癬、濕疹 、關節炎）、中風、急性和慢性疼痛、血容積減少引起的 休克、外傷性休克、再灌流損傷、Crohn氏疾病、潰瘍性結 腸炎、敗血性休克、多重性硬化、A I D S有關之癡呆、 神經退化疾病、神經單位毒性、Alzheimer氏疾病、化學藥 物依賴和成癮（例如，藥物依賴、酒精依賴和菸鹼依賴） 、嘔吐、癲癎、焦慮，精神病、頭部外傷、成人呼吸困難 徵狀（A R D S )、嗎啡所誘發的忍受性和撤退徵狀、腸 發炎疾病、骨關節炎、風濕性關節炎、排卵、舒張性心肌 病、急性脊髓傷害、Huntington氏疾病、Parkinson氏疾病、 青光眼、斑點變性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病或癌 症》 本發明亦關於一種用於抑制哺乳動物（包括人類）之 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本页) _裝- -0 球 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -11 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 458969 μ _____Β7五、發明説明（9 ) 氧化氮合成酶（N 0 S )的藥學組成物，其係包含抑制 N 0 S有效含量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，以 及-藥學上可接受之載體。 本發明亦關於一種抑制哺乳動物（包括人類）之 N 0 S的方法，其係包含投服至該哺乳動物抑制N ◦ S有 效用量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦關於一種用於治療或預防哺乳動物（包括人 類）之病症的藥學組成物，其係包含抑制NO S有效含量 之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，以及一藥學上可接 受之載體，該病症係選自偏頭痛、發炎疾病（例如、氣喘 、牛皮癬、關節炎、濕疹）、中風、急性和慢性疼痛、血 容積減少引起的休克、外傷性休克，再灌流損傷、Ccrohn 氏疾病、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、多重性硬化、 A I D S有關之癡呆、神經退化疾病、神經單位毒性、 Alzheimer氏疾病、化學藥物依賴和成癮（例如，藥物依賴 '酒精依賴和菸鹼依賴）、嘔吐、癲癎、焦慮、精神病、 頭部外傷、成人呼吸困難徵狀（ARDS)、嗎啡所誘發 的忍受性和撤退徵狀、腸發炎疾病、骨關節炎、風濕性關 節炎、排卵、舒張性心肌病、急性脊髓傷害、H u n t i n g〖ο η氏 疾病、青光眼、斑點變性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎 病或癌症3 本發明亦關於一種治療或預防哺乳動物（包括人類） 之病症的方法’其係包含投服至該哺乳動物抑制Ν 0 S有 效用量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，該病症係選 ---------i------、1T------0 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中圖國家襟準（CNS ) A4規格（2】0x29V公楚） -12- 45 896 9 A7 B7 經濟'邓中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明说明（10 ) 自偏頭病、發炎疾病（例如，氣喘、牛皮癬、濕疹、關節 炎）、中風、急性和慢性疼痛、血容積減少引起的休克、 外傷性休克、再灌流損傷、Crohn氏疾病、潰瘍性結腸炎、 敗血性休克、多重性硬化、A IDS有關之癡呆、神經退 化疾病、神經單位毒性、Alzheimer氏疾病、化學藥物依賴 和成癮（例如，藥物依賴、酒精依賴和菸鹼依賴）、嘔吐 、癲癎、焦慮、精神病、頭部外傷、成人呼吸困難徵狀（ A R D S )、嗎啡所誘發的忍受性和撤退徵狀、腸發炎疾 病、骨關節炎、風濕性關節炎、排卵、舒張性心肌病、急 性脊髓傷害、Huntington氏疾病、Parkinson氏疾病、青光眼 、斑點變性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病或癌症。 式I化合物具有對掌中心，因此可存有不同的對映異 構型式和非對映異構型式。本發明係關於式I化合物之所 有光學異構物和所有立體異構物，及其混合物，且係關於 分別含有該式I化合物或利用該式I化合物之上述的所有 藥學組成物和治療方法。 上述之式I化合物係包括所描述之相同化合物，但事 實上其中1或多個氫、碳或其他原子可由其同位素加以取 R °該等化合物可充作硏究和診斷工具以用於代謝藥理動 力學硏究和鍵結分析。 本發明亦關於式V I I A之化合物 -----------¾衣------1T------♦ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 45 896 9 A7 B? 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印f 五、發明説明（11 )
其中R1、R2及G係爲如上述於式I化合物中所定義者， 且P係諸如三苯甲基、乙醯基、苯醯基、三甲基乙醯基、 特-丁氧羰基、苄基氧羰基之氮保護基，或其他適當之氮 保護基，且其中p可與該經保護之氮形成一個環，於此情 況下則上述所連結至該氮上之氫係不存在。 該等化合物係用於充作合成式I藥學活性化合物之中 間物。 本發明亦關於下式之化合物
其中R1、R2及P係爲如上述所定義者，且γ係氟或苄基 氧。該等化合物係用於充作合成式I藥學活性化合物之中 間物== 發明詳述 式I化合物可以如下所示之反應示意圖和討論所描述 之方法加以製備。除非另有說明’反應示意圖和隨後之討 本紙•弦尺度適用中國國家操準（CNS ) Λ4规格（210X'297公龙） ----------¾衣-------、玎------^ (請先閱讀背而之注意事項再填窍本頁) -14- 丨）：〇 9 A? B7五、發明説明（12 )論中所述之 R1、R2、R3、R4、R5' RB、R7、R和R 9，以及式I之結構，係爲如上述所義者。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ^^^1 - —^1 - I - —^^1 ^^^1 ...... 1 - I -I I -ϋ .^K .- I - t—n ^^^1 1-- 1: .-]—1 flJ- I- - _ ^^^1 1. -I - 1 -- - I I — - i — I - I tut ......... 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -15- 4 5 89G 9 A 7 B7 五、發明説明（13 反應示意圖1
OR H0
0H
Br 1) K2C03/TsC!, 丙酮 2) RX ,Br
H,C
Iso。
III
KOH/EtOH H20
OR
K2C03/BnBr 丙酮/加熱 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OR
V
BuLi/THF B(OCH2CH3)3 __* - - _ _ n - 1 I _ n - n - T n D ---- 表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210XM7公釐） -16- 458969 A7 五、發明説明（14 反應示意圖1(續）
OR OH ΌΗ
U
VI!
Vi
Pd(PPh3)4/Na2C02 Et〇H/H,0/加熱
CH 3 VIII hco2nh, 20% Pd{OH)2 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
'NH, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公f ) -17- 458969 A 7 五、發明説明（15 反應示意圖2
NH, GX K2co3/加熱 DMF或丙酮 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝-
、1T
NH, 旧
1. Li AIH4i AICI3 THF或 2. BH, / THF 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 R4 /n\r3
NH, (G=CH2C(=0)NR3R4)
IC (G=CH2CH2NR3R4) 夂紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -18- 五、發明説明（16 ) 反應示意圖3 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製
與g應示意圖1中 所示之化合物V I般 持續進行反應 —^衣 訂 桃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -19-
4 5 896 C A7 E1 五、發明説明（17 ) 反應示意圖4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
--------i------IT------^ ("先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） -20- 458969 Λ7 B7 五、發明説明（18 反應示意圖5
R"
Cs2C〇3,丙酮 加熱
IE —裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部个央標隼局肩工消費合作社印製
N
r4/
IG 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X297公f ) -21 - 458969 A7 B? 五、發明説明（19 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 9£塒116嚮赵
1 1 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 ΙΛΧ 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公楚) -22- 458969 A7 B7 五、發明説明（20 反應示意圖7
(R2 = H)
Cs2C03,丙酮
H2C
N NH,
NH, 'V^ci
IK 10% Pd/C 23°C 50 PSI H2/Et〇H ! I I r 訂 . 棘 (讀先聞瀆背面之注意事項再填寫本頁)
10% Pd/C 23°c 50 PSI H2/EtOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NH,
NH, IK 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂 297公釐） -23- 458969 A7 五、發明説明（21 反應示意圖7 (續） 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製
^^^1 - -- &l^i I 1^^^· ^^^^1 nn n^i— ^^^^1 ^^—^1 rffj ^Ktn K^if nn I 0¾"V0务 ("先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） _ 24 - 458969 A 7 B7 五、發明説明（ 22
ο^χ ιχχ ϋ-
οχ1 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. -Pd χΝί
訂 蛵濟部中夬標隼局員χ消費合作社印製 dLUom'nna’CNl
loH ±〇 HNOJ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） -25 - 4 5 896 9 at B7 五、發明説明（23 ) 反應示意圖9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1 , 11 丨 ~~ί ' ί 訂 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .26 - 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 A7 __五、發明説明（24 ) 反應示意圖1說明製備式I化合物（其中G係氫， R 1係—〇R ’其中R係C1 6 ί完基’且R係氮）之方法 。該化合物於反應示意圖1中稱爲式IΑ化合物。 參閱反應示意圖1 ，式I I化合物係於丙酮中與1當 量之甲苯磺醯氯和過量之碳酸鉀反應’其反應溫度係約0 t至約8 0 °C，較適宜地係反應混合物之迴流溫度。隨後 ，將式RX之化合物（其中民係》^ 6烷基且X係碘，氯 或溴）加入至該反應混合物中，且於約0 °c至約8 0 °C之 溫度下，較適宜地於該反應混合物之迴流溫度下，令該反 應混合物進行反應。該反應生成式III化合物。進而， 以水充作溶劑藉由與乙醇中之氫氧鉀化應，令式1 I I化 合物轉換爲其相對應之式I V化合物。該反應係於約室溫 至該反應混合物之迴流溫度下進行。較適宜地，將該反應 混合物加熱至迴流狀態，並於該溫度下進行反應。 於約室溫至約8 0°C之溫度下，令式I V化合物於丙 酮中與碳酸鉀和苄基溴反應，以生成其相對應之式V化合 物。較適宜地，於約其迴流溫度下進行該反應。於約 〜78°C下在四氫呋喃（THF)中，令所生成之V化合 物與丁基鋰反應，隨後加入硼酸三乙酯，且令該反應混合 物回溫至周溫下，以生成相對應之式V I苯基硼酸衍生物 於乙醇/水或TH F/水中，令式V I之苯基硼酸衍 生物與2 —溴—6 — (2，5-二甲基-毗咯一 1—基） —吡啶（V I I )、碳酸鈉及四（三苯膦）鈀（0 )反應 --------i------ir------% (請先閱讀背而之·.11意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標系（CMS ) A4规格（210X297公漦） -27- 458969 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7五、發明説明（25 ) ，以生成其相對應之式VIII化合物，其中其反應溫度 係約室溫至約該反應混合物的迴流溫度，較適宜地係約該 迴流溫度。另外，式V I I反應物可以式V I I A化合物 替代 义丄H VIIA B「/\n NP 其中P係諸如三苯甲基、乙醯基、苄基、三甲基乙醯基、 特-丁氧羰基、苄基氧羰基、三氯乙氧羰基之氮保護基、 或其他適當之氮保護基，且其中當P係與經保護之氮形成 一個環之保護基時（如同P係2，5-二甲基吡咯基一般 )，該鍵結至經保護之氮的氫係不存在。在該保護基係爲 熟悉此技藝之人士所習知。上述式V 1 I A化合物係爲可 購得之商品，科技文獻中所記載或可爲可利用已習知之方 法或反應試劑所能輕易製備者。 可自式VI I I化合物除去苄基取代基，其係藉由在 水或低級醇溶劑中，或1種或多種該等溶劑之混合物中， 於約室溫至約反應混合物之迴流溫度下，令該化合物與甲 酸胺反應。較適宜地，於約2 0%碳上氫氧化鈀之存在下 且在迴流溫度下，進行該反應。隨後，將所生成之式I X 化合物轉換爲所欲之式I A化合物，其係藉由在選自水、 低級醇或該等溶劑之混合物的溶劑中，於約室溫至約該等 溶劑之迴流溫度下，較適宜地於約該迴流溫度下，令該式 I X化合物與羥胺反應。 ("先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28· 經濟部中央標车局員工消費合作社印製 4 S 8 9 6 9 A7 __B? 五、發明説明（26 ) 反應示意圖1之流程亦可用於製備式I化合物，其中 R 1和R2非爲上述所描述者或反應示意圖中所說明者。此 可靠由利用式I V —化合物。
充作起始物，且隨後進行上述一系列之反應，即反應示意 圖；L所示之反應1¥—¥ —从1—又11—¥111 — I X — I A。 反應示意圖2說明由式I化合物（其中G爲氫）製備 其相對應之式I化合物（其中G非爲氫）之方法。 參閱反應示意圖2，於二甲基甲醯胺（DMF)或丙 酮中，在約室溫至約反應混合物之迴流溫度下，較適宜地 在約該迴流溫度下，令式I A化合物與式GX化合物（其 中X係碘、氯或溴，且G係CHsCHzNR3!^1)和羰酸 鉀反應，將式I A化合物轉化爲其相對應之式I C化合物 。如反應示意圖2所示，藉由首先製備式IB化合物，隨 後將其轉化爲相對應之式I C化合物的方式，亦可製備式 I C化合物。於D M F或丙酮中|在約室溫至約反應混合 物之迴流溫度下，令式I Α化合物與式G X化合物（其中 X係如上述所定義者，且G係CHCs (二0) NR3!^1 )和碳酸鉀反應，可製備式IB化合物。較適宜地，可在 約該迴流溫度下，進行該反應。 --------i------.η------球 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -29- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二 η 8 9 6 9 at Β7 ______五、發明説明（27 ) 可藉由令式I B化合物與T H F溶劑中之氫化鋁鋰和 氯化鋁、或甲硼烷反應，以將所生成之式I Β化合物轉化 爲其相對應之I C化合物。亦可使用諸如二異丁基氫化銘 之其他氫化鋁還原劑。亦可使用乙硼烷。通常係於室溫至 約反應混合物之迴流溫度下，較適宜地係於該迴流溫度下 ，進行該反應。其他適當之溶劑係包括有機醚類^諸如乙 醇、二噁烷及1 ，2—二甲氧基乙烷（glyme) 。THF係 較適宜之溶劑。 反應示意圖3說明如何製備某些式I化合物’該等式 I化合物具有不同於反應示意圖1之方法所示之和R2 取代基。該等化合物可藉由反應示意圖1所示之方法的相 類似流程加以製備，唯其反應示意圖1中涉及合成式I V 化合物之方法係以反應示意圖3所示之方法加以取代ϋ詳 言之，以類似於反應示意圖1中所示之轉化式V化合物至 式V I化合物之方式，將式X化合物（其中R2係氫，且 R1係位於鄰位位置之氟）轉化爲其相對應之苯基硼酸。於 反應示意圖3中，該所生成之苯基硼酸衍生物係稱爲化合 物V I Α。同樣地，如反應示意圖3所示，可製備式I化 合物（其中R 1和R 2皆爲甲基，且皆位於相對於毗啶環之 鄰位位置上），其係藉由以類似於反應示意圖1中轉化式 V化合物至式V I化合物之方式，轉化如反應示意圖3所 示之式X I化合物至其相對應之苯基硼酸衍生物（稱爲化 合物V I B )。隨後利用類似於反應示意圖1所示之方法 ，將式V I A和V I B之化合物轉化爲其所欲之相對應式 --------i------、1T------0 (請先閲讀背面之'ίτ意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4^格（210X 297公t ) -30- 45 896 9 A7 B7 五、發明説明（28 ) I化合物。 反應示意圖4說明製備式I化合物（其中G係 ，且nR3r1形成N —甲基吡咯啉一 2 一基環） 之方法。以類似之方式可製備式I化合物（其中G係 1^只3尺4，且1^尺3卩4形成其他含氮之環）。參閱反應示 意圖4，令式I D化合物與3 -甲烷磺醯氧-吡咯烷_ 1 -羧酸特一丁酯反應，以生成式X I I化合物。可利用其 他之氮保護基，諸如—C ( = 〇) OCH2C6H5和 C00R (其中R係苄基、苯基、特—丁基或類似之基團 )，以保護吡略烷之氮。同時，該甲磺醯酸酯離去基可以 另一適當之離去基加以取代。較適宜地，將催化用量之四 丁基碘化銨（TBAI )加入至反應混合物中。典型上， 於高沸點極性有機溶劑（諸如二甲亞碩（D M S 0 )或 DMF)中，較適宜地於DMS0中，且於鹼金屬醇鹽之 存在下’較適宜地於特-丁醇鉀之存在下，進行該烷化反 應。其反應溫度係介於約5 0 °C至約1 0 0 °C之間，且較 適宜地係約1 0 0 °C。 經满部中央標準局員工消費合作社印聚 還原式X I I化合物產生式I F化合物。較適宜地， 係利用氫化鋁鋰充作還原劑及四氫呋喃（T H F )或其他 之有機醚（例如，乙醚或1，2 -二甲氧基乙烷）充作溶 劑，以完成該還原反應。亦可使用其他之氫化鋁還原劑， 諸如二異丁基氫化鋁亦可使用乙硼烷。通常於約室溫至 約反應混合物之迴流溫度下，較適宜地係於約迴流溫度下 ，進行上述之反應。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） 經濟部中央標準局K工消費合作社印製 458969 A7 B7五、發明説明（29 ) 如反應示意圖5所示，式ID化合物以1_(2-氯 乙基）-吡略烷之烷化反應，產生式ϊ E化合物。通常係 於諸如丙酮，DMS 0或乙腈之溶劑中，較適宜地在約於 丙酮，在約室溫至約迴流溫度之溫度下，較適宜地在約迴 流溫度下，且於諸如碳酸鉋，碳酸鉀或碳酸鈉之鹼的存在 下，較適宜地係於碳酸鉋之存在下，進行該反應。 藉由反應示意圖5和上述生成式IE化合物所示之方 法，亦可製備式I化合物（其中NR3R4並不形成環）。 反應示意圖5所示之結構式IG係包括該等化合物。 反應示意圖6說明製備苯硼酸中間物之方法，該苯硼 酸中間物係用於上述於反應示意圖1和3中之合成中，其 中該苯硼酸之苯環含有1個環烷基取代基。該中間物可用 於反應示意圖1和3所示之方法中，以生成式I化合物（ 其中R1和R2之一或二者係環烷基）。參閱反應示意圖6 ，於THF或乙醇中，在鎂金屬之存在下，迴流式 X I I I化合物達約8小時，隨後將環丁酮加入至該反應 混合物中。該反應生成式X I V化合物。利用，例如，氫 氣和1 0 %碳上鈀，於諸如乙醇之低級醇溶劑中，在約室 溫之溫度下，還原式X I V化合物以生成相對應之式X V 化合物。 於諸如丙酮、二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷之溶劑中， 在約室溫至約反應混合物之迴流溫度下，較適宜地係在約 該迴流溫度下，且於諸如碳酸鉀、碳酸鉋或碳酸鈉之鹼的 存在下，以苄基溴還原式XV化合物，生成其相對應之式 --------i I (讀先閱讀背而之·"意事項再填寫本頁 银 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公蝥） -32- 45 896 9 Α7 B? 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（30 ) X V I化合物。 隨後，藉由於諸如四氯化碳、二氯甲烷或氯仿之氯化 烴溶劑中，利用與N -溴琥珀醯胺（N B S )和矽膠反應 ，將上述步驟所生成之式X V I化合物加以溴化。典型上 係於室溫下進行該反應。以如下所述之方式，可將此反應 所生成之式XVII化合物轉化爲式XVIII之苯硼酸 衍生物。首先，將溶於諸如THF之溶劑中之式XV I I 化合物冷卻至約一 7 8 °C至約一 7 0 °C之溫度下，隨後加 入正- 丁基鋰。經攪拌該反應混合物達約1小時後，加入 硼酸三乙酯，且進而攪拌該混合物達1至3小時。隨後， 藉由熟悉此一技藝之人士所習知之方法（例如，以氯化銨 驟冷，添加水而後加入濃鹽酸，隨後以醋酸乙酯進行萃取 )，可分離該苯硼酸中間物。 反應示意圖7說明製備式I化合物（其中G係烯基， 以及其中G係氫且R2係烷基或烯基）之方法。參閱反應示 意圖7，利用類似於反應示意圖5中用於轉化式I D化合 物至式I G化合物之烷化反應，將式I A化合物轉化爲其 相對應之式I Η化合物。加熱所生成之式I Η化合物至約 2 3 0 °C，產生相對應之式I J和I Κ化合物。利用熟悉 此一技藝之人士所習知之方法（例如*在約室溫下，於 1 0%碳上鈀之存在下，利用約5 0磅/平方英吋之乙醇 中的氫氣），氫化式I J和I K化合物，以分別生成相對 應之式I L和I Μ之烷基衍生物。利用描述於反應示意圖 2、4和5中之任一烷化方法，及適當之烷化劑，烷化式 丨裝------訂-----線 (請^閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公#} -33- 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 〇96 9 A7 B7 五、發明説明（31 ) I L和I Μ化合物（其中G係氫），以生成相對應之所欲 化合物（其中G並非爲氫）。 反應示意圖8說明製備式I化合物（其中G係 N R 3 R 1 C 〇 4烷基）之另一種方法。參閱反應示意圖8 ，於約0 °C至約6 0 °C之溫度下，較適宜地係在約室溫下 ，令式X I X化合物與醋酸中之溴反應。該反應產生其相 對應之化合物，具有相對於氟取代基位於其對位位置之溴 取代基，隨後該相對應之化合物可轉化爲相對應之式XX 硼酸衍生物，其係如上述用於合成式V I化合物（參閱反 應示意圖1)和式XVI I I化合物（參閱反應示意圖6 )。 添加如上述用於合成式VI I I化合物（參閱反應示 意圖1)之2 ，5_二甲基吡咯甲醯保護基，生成相對應 之式XX I化合物。隨後，於諸如DMF或DMSO之極 性有機溶劑中，較適宜地於DMF中，在約5 0°C至約 1 1 0°C之溫度下，較適宜地在約1 0 0°C下，令式 XXI化合物與式R3R4NOH化合物和鹼金屬氫化物（ 較適宜地氫化鈉）反應，以生成相對應於所欲之式I N化 合物的化合物，但其係具有該2，5 —二甲基吡咯甲醯保 護基。以如上述用於製備式I A化合物（參閱反應示意圖 1 )之方式，除去該保護基，以生成所欲之式1 N化合物 〇 反應示意圖9說明合成式I化合物（其中G係可選擇 經取代之吡咯烷一 2 -基或吡咯烷- 3 —基）之方法。參 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規禧（210X297公釐) _ 34 - ~ --------—装------'玎-------m (誚先閲讀背而之;£意事項耳填寫本頁) 45 896 9 A7
13^五、發明説明（32 ) 閱反應示意圖9，於THF中在標準之Mistsunob◦反應條件 下，令式I A化合物與式XXI I I化合物 BOC
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯或另一水溶性偶氮二羧酸酯反 應。典型上，於約0°C下結合該等反應物，隨後令其回溫 至室溫。（若於最終之式I P產物中’所欲之者係吡咯烷 氮上之烷基取代基非爲甲基，則可以式-C(=0)R之 基團（其中R係所欲之烷基）取代該式XX I I I之 B0C基團而加以達成。） 可藉由還原上述反應中所生成之式XX I I化合物（ 或其相對應之經-C ( = ◦) R保護之化合物），將其轉 化爲所欲之式I P產物（或類似之化合物，其中結構式 I P所示之甲基取代基係以另一烷基加以取代）。如上述 用於生成式I C化合物般，可藉由令前一反應所生成之產 物與THF中之氫化鋁鋰和氯化鋁，或THF中之甲硼烷 反應1以完成該還原反應。 於諸如二噁烷或乙醚之溶劑中，較適宜地於二噁烷中 ，在約Ot：至約至反應混合物之迴流溫度下，較適宜地在 約該迴流溫度下，令式X X I I化合物（或如上述之式 XX I I之烷基類似物）與三氟醋酸或氫氯酸反應，可獲 致相對應之式I化合物（其中式I P之吡咯烷氮上之烷基 取代基係以氫取代）。 ---------^------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -35- 45 896 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (33 ) 反 應 示 意 圖 1 至9之 流程中 所使用 之起 始物（其合成 並 末 述 及 ) ♦ 係 爲 可購得之商品 ，此技 藝之 人 士所習知者 或 利 用 熟 悉 此 技 藝之人士所習 知之方 法自 已 知之化合物 所 能 輕 易 製 得 者 〇 可 利 用 熟 悉 此 技藝之 人士所 習知之 結合 上 述之反應1 以 完 成 製 備 非 特 定 述於上 述實驗 部份之 其他 式 I化合物。 在 上 述 討 論 或 說明之 每一個 反應中 ，除 非 另有說明， 壓 力 並 非 是 關 鍵 因 素。通 常，約 0.5 大氣 壓 至約5大氣 壓 之 壓 力 係 可 接 受 的，且 於方便 上，周 壓（ 即 約1大氣壓 ) 係 適 宜 的 〇 天 然 爲 驗 性之式I化 合物（ 本發明 之活性化合物）， 能 夠 與 不 同 之 袖1 機 酸和有 機酸形 成各種 不同 之 鹽。雖然該 鹽 必 須 爲 藥 學 上 可 接受者 以利於 投服至 動物 體 內，但是通 常 實 際 上 所 進 行 的 是起初 自反應 混合物 中分 離 式I化合物 ( 藥 學 上 不 可 接 受 之鹽的 型式） ，隨後 藉由 鹼 試劑之處理 輕 易 地 -l-rfa· 轉 化 該 式 I 化合物 至自由 鹼性化合物 之 型式，進而 轉 化 該 白 由 ,flA 鹼 性之式I化合物至 藥學上 可接 受 之酸加成鹽 〇 於水性 溶 性 基 質 或諸如 甲醇或 乙醇之 適當 有 機溶劑中， 藉 由 利 用 本 質 上 等 當量含 量之經 選取的無機 酸 或有機酸與 該 鹼 性式 I 化合物 反應， 可輕易 地製備 本發 明 活性鹼性化 合 物 之 酸 加 成 鹽 0 經由小必地蒸 發溶劑 ，可 獲 致所欲之固 體 m jjh. 〇 本 發 明 之 活性化合物 及其藥 學上可 接受 之 鹽，係用於 充作 N 0 S 抑制 劑 ，即其 具有抑制哺乳 動物 中 N 0 S之能 -裝. '1Τ (請^"讀背而之-意事項再4¾本頁 本紙張尺度適用中國國辦（CNS ) Λ4規格（训X㈣趁） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ____ _ B7五、發明説明（34 ) 力，因此能夠充作治療哺乳動物患有上述症狀和疾病之治 療劑。 投服本發明之活性化合物及其藥學上可接受之鹽，可 經由口服途徑，非經腸途徑或局部途徑。通常，最適宜投 服該化合物之劑量係爲約0 . 0 1至約2 5 Omg/天， 以單一劑量或分開劑量（即，每天1至4劑量）之型式； 然而，該劑量之改變必然會發生，其係取決於哺乳動物之 種類，治療個體之體重和病狀，以及經選取之特定投藥途 徑。最適宜使用之劑量係爲約0·07-21mg/kg 體重/天。然而，依據治療動物之種類及其對該藥物個別 之反應，以及所選取之藥學製劑的型式和投服之時期和間 隔，改變是會發生的。於某些情況下，低於上述劑量範圍 之下限的劑量可能較爲合適，而於其他之情況下，可使用 較大之劑量而未造成任何有害之副作用，唯其該較大之劑 量係分爲數個較小之劑量以利於投服。 本發明之活性化合物可以上述3種投藥途徑中之任一 種進行單獨投藥，或結合藥學上可接受之載體或稀釋劑進 行投藥，且該投藥可以單一劑量或多重劑量加以進行。詳 言之，本發明之新穎治療劑可以多種不同之劑型進行投藥 ，即其可與各種不同之藥學上可接受之惰性載體相結合， 以形成藥片、膠囊、口含錠片、錠劑、硬菓糖、粉末、噴 霧、乳液、油膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏 、水性懸浮液，可注射之溶液、香酒、糖漿、及其類似物 。該載體係包括固體稀釋劑或塡料，無菌水性基質及各種 ---------—ΐ衣------1τ------m (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -37- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4b 896 9 ΑΊ ____B7五、發明説明（35 ) 不同之非毒性有機溶劑等。進一步，口服藥學組成物可適 當地甜味化及/或芳香化。通常，本發明治療有效之化合 物於該等劑型中之濃度係爲約5 . 0至7 0重量％。 對於口服投藥，可使用藥片，其係含有各種不同之賦 型劑，諸如微結晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二耗 、及甘氨酸，各種不同之崩解劑，諸如澱粉（較適宜者係 玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉）、藻朊酸及某些複合 矽酸鹽，以及顆粒黏合劑，類似聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、 明膠及金合歡。另外，爲打錠藥片之目的，通常係使用潤 滑劑，諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石。亦可使用 類似型式之固態組成物以充作明膠膠囊中之塡料：較適宜 之材料係包括乳糖和高分子量聚乙二醇。當使用水性懸浮 液及/或香酒以利於口服投藥時，該活性成份可與各種不 同之甜味劑或芳香劑，著色物質或染料，及所欲之乳化劑 及/或懸浮劑，以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各 種不同之混合物相結合。 對於非經腸投藥，可使用本發明活性化合物於芝麻油 或花生油或水溶性丙二醇中之溶液。若有需有，該水性溶 液應適當地加以緩衝化（較適宜地其p Η値大於8 )，且 液體稀釋劑首先應產生等滲的效果。該水性溶液適於靜脈 注射的用途。該油性溶液適於關節內、肌肉及皮下注射之 用途。藉由熟悉此技藝之人士所習知之標準藥學技術，可 於無菌狀態下輕易地完成該等溶液之製備。 另外，典型上當治療皮膚之發炎症狀時，亦可投服本 --------1¾衣------ir-----.^ (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -38- 45 896 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B?五、發明説明（36 ) 發明之活性化合物，且依據標準藥學實務，此可藉由乳液 、膠凍、凝膠、糊劑、貼藥、軟膏、及其類似物加以達成 〇 利用文獻所描述之方法，可測定式I化合物抑制 N 0 S 之能力。藉由 Schmidt 红红.，Proc.Natl.Acad. Sci. U.S.A., 81, pp. 365-369(1991)和 Pollock et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 10480- 1 0484 (1991)所描述之方法，可測定式I化合物抑制內皮 NO S 之能力。利用 Schmidt Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A ., 8 8, pp. 365-369(1991)和 Garvey al,, J. Biol. Chem., 269, pp.26669-26676(1 994)所描述之方法， 可測定式I化合物抑制可誘導產生之N 0 S的能力。利用 Bredt和 Snyder ， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 8 7， 682-685(1990)所描述之方法，可測定式I化合物抑制神經 性N 0 S之能力。 依據上述之方法，測定下述實施例1和2之標的化合 物，且對抑制可誘導產生之Ν Ο S或神經性N 0 S而言’ 其皆具有I (：5。< 1 0//M之測量結果。 本發明係藉由下述之實施例加以說明。然而’應明瞭 的是本發明並不限於該等實施例之特定細節。熔點並未校 正。於 CDCI3、CDsOD 或 CDaSOCDs 中’對溶 液測定質子核磁共振光譜（1 Η - N M R )和C 1 3核磁共 振光譜，且位於四甲基矽烷（TMS)下方之波峰位置係 以p p m表示。波峰形狀係說明如下：s ’單峰；d ’雙 ---------It衣------1T-----^ {請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2!0'〆297公釐） -39- 五、發明説明（37 ) 峰；t ，三峰：Q ’四峰：m，多峰；b ’寬廣。 &ϋ_ϋί 1 i— (fi —胺基—吡啶一 2 —某）一 3 -甲氧基酚 A .甲苯一 4 一擴酸4 —溴一 3 —申氧基一苯基醋 於氮氣下和3 〇 〇m 1丙酮中’結合7 S ( 37 . 〇4mm〇 1 )之4 —溴間苯二酚和 32 . 76g (237 . Ommo 1)之碳酸鉀，隨後加 入6 . 246g (37 - 04mmo 1)之對一甲苯磺酸 氯。攪拌該反應混合物至迴流狀態達1 6小時，此時加入 5.96ml (96.29mm〇l)之甲基碘。於 45 °C下，加熱該反應溶液達4 8小時。冷卻該反應混合物， 以3 0 〇m 1之二乙醚加以稀釋，利用寅氏鹽⑧進行過爐 ，且於真空下進行濃縮產生1 3 . 0 g澄色油狀之粗產物 ，其係置於4 0 0 g之矽膠6 0 (EM Science)上，利用 4:1 己烷：醋酸乙酯進行層析，以生成1〇.l〇g (76%)之標的化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 1 · 9 3 ( s - 6 H )， 2 . 3 0 ( s — 3 H )， 3 . 5 7 ( s - 3 H )， 6 8 8 ( s - 2 H )， 7 _ 4 7 ( d — 1 H )， 7 · 62 (dd-ΙΗ)， -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（2!0X297公t ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印t d ci 9 A? B7五、發明説明（38 ) 8 - 1 7 ( d - 1 Η ) Β . 4 —溴一3 —甲氧基酚 於氮氣下，將10 . 〇g (27 99mmo 1)之 步驟A標的化合物溶解於含有3 0 Om 1之乙醇和3 0 0 ml之水的溶液中。將21 · 0g (318mmo 1)之 氫氧化鉀加入至該溶液中’且加熱所生成之溶液至迴流狀 態達2小時。冷卻反應溶液，於真空下將其濃縮至約 150ml ，且利用醋酸進行中和。利用乙醚（3x 200ml )萃取該溶液。先後以飽和Na2C〇3溶液 ( 2x400ml)和 3% K〇 Η溶液（4x100 m 1 )冲洗結合之萃取液。以濃鹽酸酸化水層，且以乙醚 (3x200ml)萃取該水層。以鹽水（1x200 m 1 )冲洗有機萃取液，將該有機萃取液置於硫酸鎂上乾 燥，經過濾及於真空下濃縮後，生成4.60g(81% )之所欲的酚，其係於靜置下結晶。自己烷/乙醚之再結 晶析出後，產生3 . 7 g白色結晶產物之標的化合物。 {請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) .丨—裝_ 訂 C D C vfv R Μ Ν Η \ly \)y \1—/ Η Η Η Η 1 Η 6 3 2 1 I 1 I I ί f d i s s s d d d /' rv /(\ rv /l\ /IV 2 1 9 7 3 8 9 3 8 4 6 1 1 2 6 7 7 8 準 :標 家 國 國 中 用 適 皮 -尺 :張 紙 一本
s N 格 一規 i" 公 4
D 896 9 A 7 B? 五、發明説明（39 ) C · 4 一苄基氧—1 一溴—2-甲氧基苯 於氮氣下和50ml丙酮中’結合3 . 689g ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 1 8 .1 7 m m 0 1 ) 之 4 7 • 5 3 3 g ( 5 4 • 5 1 入 2 .3 8 m 1 C 1 9 • 9 該 反應溶 液 且 至 迴 流 狀 態 達 濃 縮 。固 體 殘 餘 物分佈 於 醋 1 X ； 2 0 0 m 1 ) 萃 取 水 層 X 10 0 m 1 ) 和 鹽 水 ( 1 機 萃取液 1 將 其 置 於 硫 酸 鈉 生成5 • 3 8 g ( 1 0 0 1 Η Ν Μ ： R ( C D C 1 2 1 .3 7 C S — 9 Η ) 9 1 • 9 3 ( S — 6 Η ) 9 2 ,3 2 ( S — 3 Η ) 9 6 .0 8 ( b S — 1 Η ) 6 .9 6 ( S — 2 Η ) ) 7 3 1 ( m — 2 Η ) Τ 7 _ 8 9 ( m 一 1 Η ) D .4 — 苄 基 氧 2 甲 氧 於氮 氣 下 和 7 5 m 1 Μ ( 1 ί 3 · 3 5 m m 0 1 ) 之 本紙張尺度適用中國國家標萆（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一溴一3 —甲氧基酚和 mmo i )之碳酸鉀，隨後加 9mmo1)之苄基溴。攪拌 1 6小時，隨後於真空下進行 酸乙酯和水中。以醋酸乙酯（ ，且以1 Μ氫氧化鈉溶液（2 xl〇〇ml)冲洗結合之有 上乾燥，經過濾及真空下濃縮 %)無色油狀之粗產物。 )5 某-苯基硼酸 水THF中，加入5.38g 4一苄基氧一1 一溴一2 -甲 -42 - i-- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 9 6 9 A7 _____B7 五、發明説明（4〇 ) 氧基苯。將該溶液冷卻至一 78 °C，逐滴地加入8 · 07 ml (20 19mmo 1)之 2 . 5M丁基鋰溶液，且 溫度維持在低於一 7 0 °C。於—7 8 °C下，攪拌該反應混 合物達1 . 5小時，此時加入3 . 4 3 m 1 ( 20 · 19mmo 1 )之硼酸三乙酯。於- 78°C下，攪 拌該反應混合物達2.5小時。以50m1之飽和氯化銨 溶液驟冷該反應混合物，且令其回溫至周溫下。對該反應 溶液，加入1 0 0 m 1水，利用1 Μ H C 1將其ρ Η値 調整爲5 0，並以醋酸乙酯（2x200ml)萃取所 生成之溶液。以鹽水（1 X 1 〇〇m 1 )冲洗結合之萃取 液，將其置於硫酸鈉上乾燥，經過濾及真空下濃縮後，生 成粉紅色固體之粗產物，其係經醋酸乙酯/己烷再結晶析 出後'產生2 68g (57%)灰白色固體之4 一苄基 氧一2 —甲氧基一苯基硼酸。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) <5 1 . 3 8 ( s — 9 H )， 1 . 9 3 ( s - 6 H )， 2 . 3 1 ( s - 3 H )， 4 · 1 0 ( b s - 2 H )， 5 . 5 7 ( b s - 1 H )- 6 · 5 0 ( d - 1 H )- 6 - 7 7 ( d - 1 H )， 6 . 9 2 ( s - 2 H )， 7.10(dd-lH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) '~ -43 - --------ά------IT------$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 —d 89 6 9 Λ7 _________B7 五、發明説明（41 ) E . 2 — (4 —苄基氣—2 —甲氧基—苯基）—6—（2 ，5 —二甲基一吼咯一1 一基）一吡咯 於氮氣下和2 7m 1乙醇及3m 1水中，結合 2 . 53g (10 〇7mmo 1)之 2 -溴—6 - (2 ，5 —二甲基一吡咯一1—基）一吡咯，2 · 60s:( 1 0 . 07mm〇 1 )之苄基氧一 2 -甲氧基一苯基硼酸 ，4 : 27g (40 · 30mmo 1)之碳酸鈉及 292 mg之四（三苯膦）紀（〇) (〇.25mmol)。令 該反應溶液至迴流狀態達1 8小時，此時於真空下濃縮該 反應混合物。將所生成之黃色殘餘物分佈於醋酸乙酯（ 200m 1 )和水（200m 1 )中。再次以醋酸乙酯（ 200ml)萃取該水層，並以鹽水（1x200ml) 冲洗結合之有機萃取液，將其置於硫酸鈉上乾燥，經過濾 及真空下濃縮後，生成黃色油狀之粗產物，其係於靜置下 結晶。該固體自無水乙醇中再結晶析出，產生3 . 1 0 g (8 0%)黃褐色固體之所欲產物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 0 . 9 8 ( t - 6 Η )， 1 . 3 3 ( s — 9 Η )， 1 . 5 7 ( m - 4 Η )， 1 . 9 8 ( s - 6 Η )， 2 . 3 2 ( s - 3 Η )， 3 . 3 0 ( m - 1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------¾衣------ϊτ------^ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -44- 5 8 9 6 9 Λ7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 _______B7五、發明説明（42 ) 4.18(bs-lH)， 5.30(bs-lH)， 6 . 3 9 ( d - 1 Η )， 6 * 68 (d— 1Η) > 6.92 ( s - 2 Η )， 7.20(dd— 1H) 1 3 C NMRCCDCla) 10.13-20.25 -21. 05-26. 61-28. 03-55. 29-80.03，110.77，117. 19， 127.69，128.11，120.80， 135. 79 ’136.09，136. 57， 144.30，153.60 F . 4 —〔6 — (2，5— 二甲某一吡咯—1 一基）一吡 咯一2 —某1 — 3 —甲氩某酚 於氮氣下和l〇〇ml甲醇中，結合3 . 10g ( 8 . 063mmo 1)之2—（4一苄基氧—2 —甲氧基 一苯基）-6 — (2 ，5-二甲基—吡咯一1—基）-吡 啶和15 . 25g (241 · 9mmo 1 )之甲酸銨。令 所生成之漿泥至迴流狀態達2小時，此時令該反應混合物 冷卻至周溫下’通過0 . 2 vM耐龍（nylon)薄膜，且以 額外之甲醇冲洗殘餘物。於真空下濃縮該有機溶液，且令 所生之黃色殘餘物分佈於醋酸乙酯（2 0 〇m 1 )和水（ 200ml )中。再次以醋酸乙酯（200m 1 )萃取該 I ' η . I i衣 II 1 ^ I~ 線 (請I聞讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公浚） -45- 458969 A 7 B7 五、發明説明（43 ) 水層，且以鹽水（1 X 2 0 1 )冲洗結合之有機萃取 液，將其置於硫酸鈉上乾燥’經過濾及真空下濃縮後’生 成2 · 0 1 1 g (8 5%)黃褐色固體之所欲的酚。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ^ 0.93 ( t - 6 Η ) ’ 1 . 6 0 ( m — 4 Η )， 1 . 9 8 ( s - 6 Η )， 2 . 3 0 ( m - 3 Η )， 3 . 0 8 ( m — 3 Η )， 3 . 2 2 ( m - 1 Η )， 6 . 3 9 ( d - 1 Η )， 6 6 1 ( d - 1 Η )， 6 . 8 2 ( d d - 1 Η ) ’ 6 . 9 5 ( s - 2 Η ) G . 4— (6 —胺基一吡啶一 2 —基）一 3-甲氧基酚 於氮氣下和1 20m 1之乙醇及20ml之水中，結 合 5 .92g (20 llmmo 1)之酣和 16 77 g ( 2 4 1 3 m m ο 1 )之羥胺氫氯化物。令所生成之 混合物至迴流狀態達1 6小時，此時令該反應混合物冷卻 至周溫下，且於真空下加以濃縮。令所生成之黃色殘餘物 分佈於醋酸乙酯（2 0 〇m 1 )和稀碳酸氫鈉溶液（ 2〇〇ml)中。再次以醋酸乙酯（2x200ml )萃 取該水層*且以鹽水（1x200ml )冲洗結合之有機 --------—裝------訂-----線 C請先閱婧背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局|工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） -46 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 5 8 9 l ^ at _ Β7 五、發明説明（44 ) 萃取液，將其置於硫酸鈉上乾燥，經過濾及真空下濃縮後 ，生成棕色油狀之粗產物，其係置於3 0 0 g之矽膠6 0 (EM Science )上以4 : 1 己烷：醋酸乙酯進行層析， 生成4 . 20g (97%)黃色泡沫狀之產物，其係自醋 酸乙酯/己烷中結晶析出，生成白色固體之標的化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 0.83 ( t - 6 Η )， 1 . 3 3 ( t - 3 Η )， 1 . 9 8 ( s - 6 Η )， 2 . 0 0 ( m - 4 Η )， 2 . 2 0 ( m - 2 Η ) ^ 2 - 3 0 ( s - 3 Η )， 2 . 8 8 ( q - 2 Η )， 4 0 8 ( m - 1 Η ) > 6 . 9 3 ( m - 3 Η )， 7.18(dd-lH)， 7 · 4 2 ( d - 1 Η ) 實施例2 6 — [4 — —二甲基胺基—乙氧基）一 2 —甲氧 苯基〕一吡啶一 2 -基胺 於氮氣下和30ml丙酮中，結合20〇mg ( 0 92mmo 1 )之酣和 383mg (2 . 78 mmo 1 )之碳酸鉀，隨後加入146mg ( --------.I装—-----訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2iOX297公1 ) -47- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（45 ) 1 0 1 7mmo I )之N— (2 —氯乙基）二甲基胺氫 氯化物。令該反應混合物經攪拌至迴流狀態達1 6小時， 且於真空下加以濃縮。將固體殘餘物分佈至醋酸乙酯和1 Μ氫氧化鈉中。以醋酸乙酯（1 X 2 0 0m 1 )萃取該水 層，且以1M NaOH溶液（2xl00inl)和鹽水 (1 X 1 0 0 m 1 )冲洗結合之有機萃取液，將其置於硫 酸鈉上乾燥’經過濾及真空下濃縮後，生成粗產物，將其 置於75g矽膠60 (EM Science)上，利用9 : 1 : 0.1 二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨進行層析，以生成 1 6 5mg C 6 2%)灰白色固體之標的化合物。藉由溶 解部份之標的化合物於醋酸乙酯中，且加入以H C 1加以 飽和之醋酸乙酯溶液，製備5 Omg該標的化合物之相對 應的鹽酸鹽。 實施例3 6 —〔4 — (2 —二甲基胺基-乙氧基)_ 2，3 -二甲 --------1¾衣------1τ-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基—苯基〕—吡啶—2 -某胺 A . 3 —氟—6 —溴一鄰一二甲苯 對1 0 Om 1圓底燒瓶（配置有氮氣入口）加入 2 . 5〇ml (2〇mmo 1 )之 3 —氟一鄰—二甲苯， 10ml 之醋酸及 l.〇3ml (20mmol)之溴。 於室溫下經1 2小時後，該溶液呈現無色狀，且將其倒入 至水中，並萃取至石油醚中。以水和1 N氫氧化鈉溶液冲 洗有機層，將其置於硫酸鈉上乾燥，且蒸發成液體，產生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ2<?7公釐） -48- d5 B96 9 A7 B7 五、發明説明（46 ) 4g (100%)異構物之混合物。 ]H-NMR (δ > CDC 13) 2. 20，2. 25，2. 30，2.38( singlets ’ 6 Η )， 6.78(t，J=9，6.8-7.4(m，lH) "C-NMR(5，CDCl3):l〇.6， 10. 7-19_5，19.6，112.2， 112.5，113. 7，113. 9，125.0， 126.1，130. 2，138.2，158.9， 16〇.〇，161.4，162.4 B . 3 氟一鄰—二甲苯一 6 —硼酸 對1 2 5m 1三頸圓底燒瓶（配置有隔板和氮氣入口 )’加入 4 . 08 (20mmo 1)之 3 —氟一6 —溴一 鄰—二甲苯和2 0m 1之乾四氫呋喃。將該溶液冷卻至 一 70 °C，且以超過5分鐘之時間，緩慢地加入9 . 6 ml (24mmol)溶於己烷之2.5M丁基鋰溶液。 於- 7 0°C下，攪拌該反應溶液達5分鐘，隨後加入 4 · 0 8ml (24mmo 1 )之硼酸三乙酯，並於 - 7 0 °C下持續攪拌達5分鐘。令該反應溶液回溫至室溫 ，並攪拌達1 6小時，隨後將其倒入至稀鹽酸中，且以醋 酸乙酯加以萃取。以鹽水冲洗有機層，將其置於硫酸鈉上 乾燥，並加以蒸發。利用己烷碾製該殘餘物以生成白色固 體，2.06(64%)。 ---------¾衣------1T------線 讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49- 經濟部中喪標隼扃負工消費合作杜印製 Λ b 8 9 ό 9 a 7 Β7 _ —— —— ---- ---―― " ， 五、發明説明（47 ) ^-NMR (δ - CDC1.3) 2 . 2 2 ( s，3 Η )， 2 . 3 0 C s - 3 Η )， 6.7 — 7.3(m，2H) 13C-NMR"，CDC13) :25. 4’ 26.3，111_5，111.7，112·1’ 112. 3-126. 0-126. 1-130-8' 130.9，159. 9，160. 6，162. 3， 16 3.0 C . 2 — (2，5 —二甲甚 DH：胳甚）一 6 —〔1 —氟— .，3 —二甲基_苯基〕一批π定 對1 0 〇m 1圓底燒瓶（配置有冷凝管和氮氣入口） ，加入 3 〇8g (12 . 27mmo I)之 6 -溴—2 _ (2，5 -二甲基吡咯基）吡啶，2 〇6g ( 12 . 27mmo 1)之3 —氟一鄰一二甲苯—6 —硼酸 ，5 · 2〇g (49 · lmmo 1)之碳酸鈉 ’ 140 mg之四（三苯膦）鈀，3 6m 1之乙醇及4m 1之水。 令該反應溶液迴流達4小時，隨後冷卻並倒入至水中，且 萃取至醋酸乙酯中。以鹽水冲洗有機層，將其置於硫酸鈉 上乾燥，並加以蒸發。將殘餘物置於矽膠上，利用己烷/ 醋酸乙酯充作流洗液以進行層析，生成3.2g(89% )之固體產物。 'H-NMR (δ ' CDC 13) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------i衣------IT------m (請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁) -50- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 45 896 9 A7 B7 五、發明説明（48 ) 2 . 1 6 ( S，6 Η )， 2 . 2 3 ( s，3 Η )， 2 . 2 5 ( s，3 Η )， 5 . 8 8 ( s，2 Η )， 6 . 9 4 ( m > 1 Η )， 7 . 1 6 ( m - 2 Η )， 7.33(d，J = 8.1H)， 7.86(t，J = 8.1H) 13C — NMR((5，CDC13) :11. 30， 13. 38 ’17.31，106. 80，107. 57 ，112. 15，112, 39，119. 92， 122.96，123. 70，126. 05， 126.42-128.34-136.95' 138. 10，139.81，151.48， 159.99，162.32 MS(%) :295 ( parent+1，1 0 0 ) D . 2— (2，5 —二甲基吡咯基）-6—〔4 — — 二甲基胺基一乙氣某）_2，3 —二甲基一苯基1 —吡啶 對10 0ml圓底燒瓶（配置有隔板和氮氣入口）， 加入0 . 21ml (1 . 2mmo 1 )之2-二甲基胺基 乙醇，4爪1之乾二甲基甲醯胺及1151712(2_4 m ο 1 )之氫氧化鈉（6 0 %於油中）。加熱該反應混合 物達3 0分鐘，以確保完全生成烷氧化物’將其冷卻’並 -------->私衣------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） -51 - 經濟部中央標萆局員工消費合作社印製 15 896 9 ；；五、發明説明（49 ) 加入 294mg (1 . 〇mmo 1)之 2 -（2，5 —二 甲基吡咯基）一6 —〔4-氟_2，3 -二甲基一苯基〕 吡啶。於1 0 0 °C下，加熱該反應混合物達1 8小時，經 冷卻後倒入至水中，隨後萃取至醋酸乙酯中。以水和鹽水 冲洗該有機層，將其置於硫酸鈉上乾燥，並加以蒸發。將 殘餘物置於矽膠上，利用甲醇/二氯甲烷充作流洗液以進 行層析，生成2 6 Omg (72%)之油狀物。 1 H NMR(5，CDC13) ·· 2 . 1 8 ( s > 6 Η )， 2 . 2 2 ( s，3 Η )， 2 . 2 7 ( s，3 Η )， 2 · 3 7 ( s，6 Η )， 2.79(t*J=6.2H)， 4.11(t>J-6.2H)， 5 . 8 8 ( s ，2 Η )， 9 3 2 4 2 7 12 3 8 6 7 7 7 7 d d d d t rv fv /[V r\ /(\ 8 8 8 8 8 ---------—裝------訂-----線 (請先閲讀背而之注意事項再填*?本頁) c
> 1A 19 8 4 3 . _ · 8 3 8 0 IX -ro IX
1 2 * 6 9 9 J J J J J ( * IX /(V t f T y t 7( CDH R 1 6 » M N
Co \iy \ly \ϊ/ N). Λ—y T_1 τηλ tt_ THi J1 -~* rhx T_i THX TF LJ IX i—* IX i—- IX 4* -~~I CO * t f > f D c \ly 3 5 ο 8 6 2 4 ο 4 5 ο 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（2〗0X 297公釐） -52- 896 9 A7 B7 - . .-.- 五、發明説明（50 ) j I - - I HI I 〈婧屯"讀背希之泫意事項真^^寫本育) 125.98，127.97，128.57， 133·22，135·68，137.90， 151.34，156. 84 -160.71 MS(%) :364 ( parent+1，1 〇 〇 ) E . 6 ~〔4 — (2 - 一甲基胺基-乙氧基）—2，3 二甲基一苯基〕—吡啶一 2 —基胺 绿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對1 0 0m 1圓底燒瓶（配置有冷凝管和氮氣入口） ，加入 260mg (〇 . 716mmo 1 )之 2— (2 ’ 5 —二甲基吡咯基）一 6 —〔4一（2 —二甲基胺基一乙 氧基）—2，3 —二甲基一苯基〕一吡啶，500mg羥 胺氫氯化物，9m I乙醇及lm〖水《令該反應混合物迴 流達4 0小時，經冷卻後倒入至稀鹽酸中，以醋酸乙酯進 行冲洗，利用6 N氫氧化鈉溶液調整其ρ η値至ρ Η 1 2 ’且萃取2次至二氯甲烷中。將有機層置於硫酸鈉上乾燥 並加以蒸發，隨後利用乙醚中之H C 1將其轉換爲鹽酸鹽 ，以生成吸濕性固體，1 8 2 m g ( 7 1 % )。 'H-NMR (δ - CDC 13)： 2 · 1 6 ( s - 3 H )， 2 - 1 8 ( s，3 H ) > 2.32(s，6H)， 2.73(t-J=7'2H)， 4.05(t，J=7，2H)， 4.65(bs'2H) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（C!NS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4 5 896 ° A7 B7 五、發明説明（51 ) 6.33(d，J = 8，lH)， 6.59(d，J=7，lH)， 6.71(d，J=8，lH)， 7.10(d，J=8，lH)， 7.37(t，J = 8，lH) 1 3 C NMR (5 - CDC Is) :12. 13， 17. 25，46. 07，58. 39，66. 92， 106.08，108. 75，114.40， 125.79-127.24-134.23-135.53，137.68，156.39， 157.91，159. 19 M S ( % ) : 2 8 6 ( parent + 1，1 〇 ◦) 計算分析 C17H23N3〇. 2 H C 1 · 5 / 4 H 2 0 C53.62-H7.28-N11.03 結果：C53.68，H7.12，N10.86 實施例4 6-〔4一（2_吡咯烷基一乙氧基）2，3 -二甲 基一苯基一吡啶一 2 -基胺 以如實施例3所述之方式，利用2 -吡咯烷基-乙醇 製備標題的化合物，產率5 7%，吸濕性固體。 1 H NMR((5-CDC13)： 1 . 7 6 ( m · 4 Η )， (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -54- 45896^ 五、發明説明（52 ) 2 · 1 6 ( s - 3 Η ) 2 . 1 7 ( s，3 Η ) 2.61 ( m，4 Η ) 2 . 8 9 ( t > J - 6
4 .0 9 ( t ，J =； 6 4 • 6 2 ( b s ， 2 H 6 .3 4 ( d ，J 8 6 .5 9 ( d ，J = 7 6 .7 1 ( d ，J =: 8 7 .0 9 ( d ，J = 8 7 .3 8 ( t ，J — 8 1 3 C N Μ R ¢5 1 C 1 7.2 5-2 3.5 2 6 7-7 8^106.0 1 0 8.7 3-1 1 4. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 2 7.2 4-134. 1 3 7.6 8-156 15 9.22 M S ( % ) --312 計算分析C i 9 Η 2 5 C 5 4 . 2 9 ' Η 7 結果：C 5 4 . 4 8 ，2 H )， ，2 H )， )， ，1 H )， ，1 H )， ，1 H )， ，1 H )， ，1 H ) D C 1 3 ) :12.13， ，54.85，55. 07, 5-1 0 6.6 2-4 4，1 2 5 . 7 3， 1 4-1 3 5.4 9， 3 9-1 5 7.8 5- Cparent+l' 100) N a 0 2 H C 1 · 2 H 2 0 ： .4 3，N 1 〇 . 0 0 ，H7.60，N9.64 f裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55- 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 4 5 896 9 at R7五、發明説明（53 ) 實施例5 6 -〔4一（4 — (N_甲基）哌啶基氧）一2，3 一二甲基—苯基—吡啶一2 -基胺 以如實施例3所述之方式，利用4 -羥基- N -甲基 哌啶製備標的化合物，產率5 6 %，鹽酸鹽熔點1 1 0 -1 3 0 °C。 'H-NMR (δ * CDC la):1.8-2.〇(m-4H)， 2 . 1 6 ( s - 6 Η )， 2 . 2 4 ( s，3 Η )， 2 6 ( m，4 Η )，4.3 ( m，1 Η )， 4 . 6 2 ( b s > 2 Η )， 6.33(d，J=8，lH)， 6.58(d，J=8，lH)， 6.71(d，卜 8，1H)， 7.06(d，J:8，lH)， 7.37(t，J=8，lH)， 13C — NMR(<5，CDC13) :12.2， 17. 2，20. 9，30. 7，46.2 52.4，106.0，110.9，114. 3， 127.0，135.7，137. 6，140.1， 154.7，157.8-159.1 M S ( % ) : 3 1 2 ( parent + 1，1 0 0 ) ----------餐------IT------^ (請先閲讀背尚之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) -56- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ^68969 AT B7五、發明説明（54 ) 計算分析ChH25N3〇· 2HC1· 3/2H2〇: C55.48*H7.35'N10.21 結果：C55.72，H7.32，N10.66 實施例6 6 — ί4 — (2 —二甲基胺基—乙氣基）一3 —甲氧 基——苯基——讧比π定——2——基月安 以如實施例2所述之方式，利用2 -甲氧基- 4 一溴 酚製備標的化合物，產率6 8%，鹽酸鹽熔點2 2 5_ 2 2 8 t；。 'H-NMR (5 > CDC13)： 2 . 2 9 ( s，6 Η )， 2.74(t，J = 6，2H)， 3 . 8 7 ( s，3 Η )， 4. 10 (t 1 1 = 6' 2H)， 4.67(bs，2H)， 6.32(d，J=8，lH)， 6.88(d，J=8，lH)， 6.95(d-J-8'lH)， 7 . 3 8 ( m，2 H )， 7 . 5 1 ( s - 1 H ) 13C-NMR (<5 - CDC 13) :45. 96， 55. 86-58. 02-67. 15>106.54> --------_裝------訂------外 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標孳（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) -57- 896 9 A? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（55 ) 110. 15，110. 38，113. 04， 119. 23，132. 99 >138.27， 148.83，149. 49，155.66，15 8.33 M S ( % ) : 2 8 8 ( parent+1，1 0 0 ) 計算分析 C16H21N3〇2· 2 H C 1 · Η 2 Ο · 1 / (C 4 Η 1 0 Ο ): C52.05-H7.28-N10.12 結果：C51.80，H6.93，N10.44 實施例7 6 -〔4 - (2 —吡咯烷基一乙氧基）-3 —甲氧基 —苯基〕一吡啶一 2 --基胺 以如實施例2所述之方式，製備標的化合物，產率 65 , 5%，鹽酸鹽熔點202-210 t。 ^-NMRC^-CDCls)： 1 . 7 5 ( m，4 Η )， 2 . 5 9 ( m - 4 Η )， 2 . 9 2 ( t - J =-- 6 2 Η )， 3 . 8 8 ( s > 3 Η )， 4.15(t，J = 6，2H)， 4 . 6 2 ( b s > 2 Η )， 6.33(d，J=8，lH)， (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 装' ，-σ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X 297公釐） -58- 〇 896 9 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7 五、發明説明（56 ) 6.89(d，J=8，lH)， 6.97(d，J = 8，lH)， 7 . 3 9 ( m - 2 Η )， 7 . 5 2 ( s，1 Η ) 13C-NMR (δ * CDC 13) :23.49， 54. 69，54. 78，55. 91，67.99， 106.50，110.18，110. 38， 112. 98，119.29，132. 92， 138.27-148.86-149.46-155.69，158.27 MS (%) :314( parent十1，1 Q 〇 ) 計算分析 CI8H23N3〇2. 2 H C 1 · 1 χ 2 Η 2 Ο ： C54.69-H6.63-N10.63 結果：C54.88，H6.88，N10.01 實施例8 — {4 —〔2 —（6 ，7 -二甲氧基—3 ，4-二 氫—1H_異d奎啉_2 —基）—乙氧基〕一3 —甲氧基一 苯基丨一吡啶一 2 -基胺 以如實施例2所述之方式，製備標的化合物，產率 79%，鹽酸鹽熔點90-10CTC。 'H-NMR (6 ' CDC 13): 2 8 0 ( m 1 4 Η )， ---------钟衣------ΐτ-------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -59- 45 896 9 A7 B7五、發明説明（57 ) 23333446666677 8 6 7 8 9 9 6 7 7 8 36173167 26345993 2 5
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Η Η 2 2 CO \I/ Λ—y \ly 00 II Η Η Η Η II J 2 3 3 3 J H 2 s b 8 II _—1 d
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Η H r f—^ IX ), > > t H 00 oo -)y Λ7. 1 II liHH ， J J O〇 rH c Dc 5 /IV RM Nc 11Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 0 11 ， ， ， 5 1 4 9 4 8 0 ， » * 2 0 4 6 4 0 0 · . 8 3 1 9 3 7 5 . 11—-345 L〇 7i t 1-i 1 1-* 1x no 4* )15 1 ， ， i—- VI L〇 00 4 7 0 3 1 4 5 5 0 - _ · . . 1 3 6 7 9 16 112 4 4 _ro L〇 ，-1—l i—_ i—I i_
2 ， 4 ， 4 . 0 0 9， 5 . o 3 ， ， ， • 6 1 3 5 9 0 4 8 5， 9 2 8 3 2 Ϊ 8 1 * * : 1 5 1 5 8 8 8 ) 9 1 2 3 4 5 3 _ f°， IX TM 1X 線
\o o/ rv sM 6 3 4 oa p n e oo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨OX29?公釐） -60- 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 d 5 896 9 a7 B7 五、發明説明（58 ) 計算分析 C25H29N3〇4· 2HC1· 5 / 4 Η 2 0 C56.55，H6.36，N7.91 結果：C56_59，H6.19，N7,70 實施例9 ---------t------IT-----^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
6 一 { 3 — 甲 氧 基 — 4 — ( 2 — ( 4 — 苯 乙 基 — 哌嗪 1 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 基 } _ 吡 D定 2 基 胺 以 如 實 施 例 2 所述 之 方 式 ， 製 備 標 的 化 合 物 j 產 率 8 % j 鹽 酸 鹽 ΓΠΊ. 熔 點 1 6 7 — 1 8 2 °c 0 3 Η . Ν Μ R ( δ j C D C 1 · )) * 2 4 ___ 2 • 6 ( m 1 0 H ) 2 7 5 ( ΠΊ y 2 H ) > 2 8 2 5 ( t J = 6 > 2 H ) > 3 * 8 6 ( S > 3 H ) j 4 • 1 3 ( t j J = 6 T 2 H ) 4 • 7 0 ( b s ， 2 H ) > 6 * 3 2 ( t » J = 8 7 1 H ) f 6 • 8 7 ( d J J = 8 T 1 H ) Ϊ 6 * 9 5 ( d i J ~ 8 J 1 H ) t 7 - 1 5 ( m 9 3 H ) 1 7 2 1 ( m » 2 H ) > 7 3 7 ( m 2 H ) J 7 . 5 1 ( s - 1 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） -61 - 458969 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（59 ) 13C-NMR (δ - CDC la) :32. 56， 33.46，52.98 -53.52，55. 82， 56.91，60.37，66.78， 106.47，110.01，110. 39， 113.04，119. 21，125. 90， 128. 25-128. 51'128.58' 132.96，138. 18，140. 17， 148.73，149. 39，155. 53， 15 8.29 M S ( % ) : 4 3 3 ( parent+1 1 1 0 0 ) 計算分析 C26H32Ni〇2 - 3 H C l · H 2 0 ： C55.77-H6.66-N10.01 結果：C55.80，H6.56，N9.59 實施例1 0 6 ~ {3 —甲氧基一4 — 〔2 — (4_甲基一哌嗪一 1 -基）_乙氧基〕-苯基} — p比陡—2_基胺 以如實例2所述之方式，製備標的化合物，產率7 1 %，鹽酸鹽熔點75-95 °C。 'H-NMR (δ > CDC 13): 2 . 1 9 ( s > 3 H )， 2 . 4 ( m，4 H )， 2 . 6 ( m - 4 H )， ----------—裝------訂-----一 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 4 5 8 9 6 9_B7___ 五、發明説明（60 ) 2.78(t，J=6，2H)， 3 . 8 3 ( s，3 Η )， 4-10(t,J^6,2H) ’ 4 . 6 6 ( b s - 2 Η )， 6.295(d'J=8-lH)， 6.84(d，J = 8，lH)， 6.92(d，J = 8，lH)， 7 . 3 3 ( m，2 H )， 7 . 4 8 ( s - 1 H ) 1 3 C NMR (<5 - CDCla) :45. 97， 53.56，54. 98，55. 88，56. 92， 66.93，106.51，110.07， 110. 43，113. 14，119. 23， 133.02，138.23，148.77， 149.46，155.59-158.31 MS(%) :343 ( parent+1，1 0 0 ) 計算分析 C ! 9 H 2 6 N 4 0 2 3 H C 1 · 2 H 2 0 · 1/2 ( C 4 H i 〇 0 )： C48.05，H7.30，N10.67 結果：C47.85，H6.98，N11.01 實施例1 1 6_ {4_〔2_ (4_二甲基胺基—哌啶_1_基 ----------装------ir------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- 4 5 8 Lj ο - A1 A7 B7 五、發明説明（61 ) )_乙氧基〕一 3_甲氧基_苯基丨—吡啶—2_基胺 以如實施例2所述之方式，製備標的化合物’產率 P IX 2 2 I 5 IX 2 點 熔 鹽 酸 鹽 % 一-^ 6 Η R ΜΝ δ
CD C (5719 ( 7323868 5702708163893 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 - 8 6 0 7 8 0 1 2 8 2 2 ny * . 0 9 8 8 3 1222334466671 0 6 1 1 4 5 oo no i—- i—I i~^ ,mmc t ， m ( ( 5 ( m
r\ ^\ /IV s t b t d dm Η οχ_ οό ， _~1Η οο _—ι2 ， s，3， t s _—~ TJ _—i 〇〇 XI/Η ’ 2 ϊ 1 ) > ， NJy.ΗC〇)Η Η 3= Η—2 ιι 6 Η 8 8 8 Η 2 ^—»^1 -- - - * I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Η c
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R M £〇 c ， ， 4 9 4 7 4 · · 5 0 0 2 9 . . 13 4 i—i OO 1± r—i i—1 C3 ， 9 , 1 7 ( 5 6 0 6 5D ， ， Η Η Η τ—Η 1—
C 3 7 線 5 ， 2 ， 4 5 ) 7 9 · Η .—- * 6 J ϊ Ϊ 1 5 0 5 9 6 ， 8 5 1 0 2 5 s ， , * · * ( 9 7 3 8 5 0)60135 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） -64- 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 4 b 8 bi b A7 B7五、發明説明（62 ) MS ( % ) : 37 1 (parent+l* 100) 計算分析 C21H3qN4〇2· 3 H C 1 · 5 / 2 H 2 0 C48.05，H7.30，N10.67 結果：C48.34，H7.28，N10.66 實施例1 2 6 — i4_ (2 —二甲基胺基一乙氧基）一3 —乙氧 基一苯基〕吡啶一 2 -基胺 以如實施例2所述之方式，利用2 -乙氧基- 4 -溴 酚製備標的化合物，產率7 2%，鹽酸鹽熔點2 1 0 — 2 1 6 t 'H-NMR (δ CDC Is)： 1.40(t，J = 7，3H)， 2 . 3 1 ( s，6 H )， 2.74(t，J = 6，2H)， 4 . 1 0 ( M - 4 H )， 4 . 6 4 ( b s - 2 H )， 6.34(d-J = 8- lH)， 6.89(d，J = 8，lH)， 6.96(d，J=8'lH)， 7 . 3 8 ( m，2 H )， 7 . 5 1 ( s - 1 H ) 13C-NMR (<5 - CDC la) : 14.88， --------1¾衣------、玎-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 4 5 896 9 at B7 五、發明説明（63 ) 46. 04，58. 06，63.99，64. 43， 67.65，106.50，110.21， 112.10，113.81，119. 38， 133.12，138. 27，149.02， 149.22，155.74，158.28 M S ( % ) ： 3 0 2 ( parent+1 - 1 0 0 ) 計算分析<：17：9231^3〇2 - 2 H C 1 · 1 κ 2 Η 2 Ο ) C53.27'H7.84-Nl〇.96 結果：C53.57，H7.16，N10.71 實施例1 3 6 —〔4 - (2 —吡咯烷基一乙氧基）_3 —乙氧基 一苯基]_吡啶—2 _基胺 以如實施例2所述之方式，利用2 -乙氧基一 4 -溴 酚製備標的化合物，產率6 9%，鹽酸鹽熔點1 9 0 — 1 9 8 〇C。 lH-NMR (δ ' CDC 13)： 1.415(t，J=7，3H)， 1 . 7 7 ( m - 4 Η )， 2 · 6 3 ( m，4 Η )' 2.92(t，J = 6，2H)， 4.15(m，4H)， . - ,I i( —. 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2IOX297公釐） -66 - 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 4 5 8 9 6 9 A7 B7 五、發明説明（64 ) 4 . 5 9 ( b s ' 2 Η )， 6.35(d'J=8，lH)， 6.91(d，J=8，lH)， 6.97(d，J = 8，lH) ’ 7-41 ( m，2 Η )， 7 . 5 1 ( s，1 Η ) 13C-NMR (δ ' CDC 13) : 14.91， 23.49，54. 75，54. 79，64.48， 68. 36，106.47，110.27， 112. 15，113. 65-119.42， 132.99，138.29，148.94， 149. 29，155.80，158. 21 MS (%) : 3 2 8 (parent+1，10 0) 計算分析 C19H25N3O2· 2HC 1 1 1 7 2 Η 2 Ο · 1/2 ( C ! Η 1 〇 Ο )： C54.31，H7.60，N9.05 結果：C54.41，H7.37，N9.41 實施例1 4 6 —〔4 - (2 -二甲基胺基-乙氧基）一2_異丙 基-苯基〕—d比陡_ 2 -基胺 A . 1 一異丙基一 3 —苄基氣一苯 --------—裝------1T-----.^ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -67- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 5 8 〇 P 9 A7 __ B7 _ _ ____ 五、發明説明（65 ) 於氮氣下和300ml丙酮中，結合20.0ml ( 146 . 〇mmo 1)之 3 -異丙基酚和 40 35g ( 291 9mmo 1 )之碳酸鉀，隨後加入17 · 36 ml (146 · Ommo 1)之苄基溴》令該反應混合物 於攪拌下至迴流狀態達1 6小時。加入些許之苄基溴（5 ml)，且持續加熱達24小時。冷卻該反應混合物至周 溫，且經過濾除去固體，並以丙酮冲洗該固體。於真空下 ’濃縮濾液。將固體殘餘物分佈於醋酸乙酯和水中。以醋 酸乙酯（1x300ml)萃取水層，且以1M NaOH溶液（1x200ml)和鹽水（1x150 m 1 )冲洗結合之有機萃取液，將其置於硫酸鈉上乾燥， 經過濾及真空（lOOt，ImmHg)下濃縮後，生成 33 · 80g (100%)黃色油狀之粗產物（標的化合 物）。 'H-NMRCCDCls) δ 1.23(d-6H；J-7.〇6Hz) ’ 2 . 8 7 ( m - 1 Η )， 5 . 0 5 ( s - 2 Η )， 6 . 78-6 . 88 (m-2H)， 7-21 (t-ΙΗ： J = 7 ·88Ηζ)， 7 · 30-7 45 (m-6H) B 1 _溴_ 2 —異丙基_ 4 一卡基氧—苯 於氮氣下和4 0 〇m 1四氯化碳中，結合3 3 . 5 0 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS>A4規格（21〇Χ29<7公楚） -68- ----------餐------1T-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 αο 896^ Α7 ____137五、發明説明（66 ) g (148 · Ommo 1)之1-異丙基一3-苄基氧_ 苯和 27 . 66g (155 , 4mmo 1 )之 NBS (自 水中再結晶析出），隨後加入6 0 . 0 g之矽膠6 0 ( EM Science)。於不見光之情況下，攪拌該反應混合物達 4 8小時。經由過濾除去矽膠，且以二氯甲烷冲洗該矽膠 。以1M NaOH溶液（2x200ml)和鹽水（1 X 2 0 〇m 1 )冲洗結合之濾液，將其置於硫酸鈉上乾燥 ，經過濾及真空下濃縮後，生成44.46g(98%) 黃色液體之粗產物（標的化合物）。 ^-NMR (CDCls) ¢5 1.23(d — 6H;J=6.84Hz)， 3.28-3.35(m-lH)， 5 . 0 2 ( s - 2 Η )， 6.64(dd-lH：J = 3.12Hz； j~8 * 72Hz)， 6.89 (d-ΙΗ； J = 2-91Hz)， 7.30-7.42 (m-6H) C . /1 —;基氣一 2 -異丙基一苯硼酸 於氮氣下和300m 1無水THF中，加入 44 . 46g (145 · 7mmo 1)之 1—溴—2-異 丙基-4_苄基氧一苯。冷叩該溶液至—78 t，且於溫 度保持低於—7 0 °C之情況下’逐滴地加入6 4 . 1 m 1 (160 . 2mmo 1 )之2 . 5M丁基鋰溶液。於 ---------^------'玎-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 458969 Λ7 ____B7___ 五、發明説明（67 ) 一 7 8T；下，攪拌該反應混合物達1 . 〇小時，此時加入 27 _ 26ml (160 · 2mmo 1)之硼酸三乙酯。 於低於一 6 0 t之溫度下，攪拌該反應混合物達2 . 0小 時。令該反應混合物回溫至周溫，且以2 0 0m 1飽和 N Η 4 C 1溶液加以驟冷。加入1 〇 〇 m 1之水至該反應溶 液中，以濃鹽酸調整該溶液之pH値至3 . 0，且以醋酸 乙酯（1 X 2 0 Om 1 )萃取所生成之溶液。以鹽水（1 X 1 0 Om 1 )冲洗該醋酸乙酯萃取液，將其置於硫酸鈉 上乾燥，經過濾及真空下濃縮後，生成粉紅色固體之粗產 物，其係以醋酸乙酯/己烷加以碾製，生成1 6 . 8 0 g (4 3%)黃褐色固體之標的化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 1.31(d — 6H:J=6.85Hz)， 4.12-4.18(m-lH)， 5 . 1 3 ( s - 2 H )， 6.89(dd-lH；J = 2.28Hz； J = 8 · 5 0 H z )， 7.〇5(d-lH；J=2.28Hz) ’ 7.32-7.48(m-5H)， 8.15(d-lH：J=8.3〇Hz) D . 2 -（4_节基氧—2 —異丙基_苯基）一 6 -（2 ，5 —二甲基一吡咯一1—某）一吡啶 於氮氣下，在2 4 3m 1乙醇和2 7m 1水中’結合 ---------种衣------ίτ-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇Χ297公釐） -70- 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 ^ 5 896 9 a? B7五、發明説明（68 ) 15 . 58g (62 . 04mmo 1 )之 2 —溴—6 —( 2，5 -二甲基—吡咯—1—基）—吡啶，16 _ 76g (62 . 04mmo 1 )之4一苄基氧—2-異丙基一苯 硼酸，26 . 31g (248 · 2mmo 1)之碳酸鈉 及1 .8〇g (1 . 55mmol)之四（三苯膦）鈀（ 0)。令該溶液至迴流狀態達72小時，此時於真空下濃 縮該反應混合物。令所生成之殘餘物分佈於醋酸乙酯（ 300ml )和3水（3〇0ml )中。再次以醋酸乙酯 (200ml)萃取該水層，且以鹽水（1x200ml )冲洗結合之有機萃取液，將其置於硫酸鈉上乾燥，經過 濾及真空下濃縮後，產生琥珀色固體之粗產物，其係於靜 置下結晶。該固體自無水乙醇：己烷中再結晶析出，生成 21 35g (87%)黃褐色固體之標的化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) <5 1.16Cd-6H；J=6.85Hz)， 2.16 (s — 6H)， 3 · 28-3 · 31 Cm-IH)， 5 . 1 〇 ( s - 2 H ) · 5 . 8 8 ( s - 2 H ) 6.85(dd-lH;J = 2.7〇Hz; J = 8 . 5 1 H z )， 7.00(d-lH；J=2.49Hz)， 7.15(d-lH：J = 7.89Hz)， 7.27(d-lH；J-8.51Hz)， 7.33(dd — lH;J = 1.66Hz; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X Μ?公釐） -71 - 經濟部中央梯率局員工消費合作杜印製 4 5 8 9 6 9 a? l----- B7 —________ — - 五 '發明説明（69 ) J = 7 . Ο 6 Η z )， 7*39(dd-2H；J-6.23Hz： J = 7 . 6 8 Η z )， 7，45(d-2H;J=7.27Hz) ’ 7 · 84 (dd- 1H: J = 7. 68Hz ; J = 7 . 8 9 H z ) E .4— iR — (2，5 —二甲基—吡咯—1—基）—毗 1二2-某1 — 3 -異丙基一酚 於氮氣下，在300ml甲醇中，結合21 . 20g (5 3 · 46mmo 1 )之 （4-苄基氧一 2 —異丙 基一苯基）-6 — (2，5-二甲基—吡咯一 1—基）一 吡啶，67 . 42g (106 . 9mmo 1 )之甲酸銨及 2 · 0 0 g之氫氧化鈀。令所生成之漿泥迴流。經過8小 時之後，加入1 0 . 0 g之觸媒。冷卻該反應混合物至周 溫，令其通過寅氏鹽以除去該觸媒。以甲醇冲洗該寅氏鹽 。於真空下濃縮濾液，且將所生成之黃色殘餘物分佈於醋 酸乙酯（200ml)和3水（200ml)中。再次以 醋酸乙酯（2 0 Om 1 )萃取該水層，且以鹽以（1 X 2 0 〇m 1 )冲洗結合之有機萃取液，將其置於硫酸鈉上 乾燥，經過濾及真空下濃縮後，生成15.58g(95 %)黃褐色固體之所欲的酚。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 14 (d — 6H； J = 6 -85Hz)， ---------种衣------ΐτ-----線 (請先閲讀背Τ6之注意事項*填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -72-
A7 五 '發明説明（70 ) ^ 15 Cs— 6H) ’ 3-21- 3.24 (m-lH) ’ {請先閲讀背而之注意事項再填寫本I ) 5 . 5 0 ( b s - 1 Η ) ’ 5- 88 ( s - 2 Η ) ’ 6- 61(dd-lH；J=2.49： J = 8 . 3 Ο Η z )， ^ · 80 (d — 1Η' J = 2 · 49Ηζ) ’ 7.14~7.17(m-2H) ’ 7.24(d-lH;J = 0，83Hz)， 7.32 (d-ΙΗ； J=7-68Hz)， 7.84(dd-lH；J=〇.83Hz； 卜 8 . 5 1 H z ) 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印製 F · 4 一（6-胺某一吡啶一 2_基）一3 -異丙某酚 於氮氣下，在1 80ml乙醇和30ml水中，結合 15 . 55g (50 75mmo 1)之酚和 42 · 32 g (609.Ommo1)之羥胺氫氯化物。迴流所生成 之混合物達1 6小時，此時冷卻該反應混合物至周溫，並 於真空下進行濃縮。令所生成之棕色殘餘物分佈於醋酸乙 酯（300m 1 )和稀碳酸氫鈉溶液（300ml )中。 再次以醋酸乙酯（4 X 1 〇 〇m 1 )萃取該水層，且以鹽 水（1x100ml )冲洗結合之有機萃取液，將其置於 硫酸鈉上乾燥，經過濾及真空下濃縮後，生成棕色膠質之 粗產物。將其置於300g之矽膠60 (EM Science)上 -73- 本紙張尺度適用中國國家標隼< CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 8 3 6 9 A7 _ _B7 五、發明説明（71 ) ，以起始之3:2 己烷：醋酸乙酯及隨後之增加醋酸乙 酯濃度進行層析，產生10 . Og (86%)粉紅色固體 之胺基咄啶，其係自醋酸乙酯/己烷中再結晶析出，生成 黃褐色固體之標的化合物。 —裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填®·'·?本頁) 1 Η Ν U R ( C D C 1 3 ) 5 1 - 1 1 ( d — 6 Η * J — 6 8 5 Η Ζ ) 1 3 言 0 3 — 3 • 1 0 ( m — 1 Η ) 4 8 7 ( b s — 2 Η ) 6 4 8 — 6 * 5 3 ( m — 2 Η ) j 6 6 0 — 6 6 3 ( m — 1 Η ) > 6 7 8 ( d - 1 Η j = 2 2 8 Η Ζ ) ， 7 0 1 ( d - 1 Η * j 二 8 3 0 Η Ζ ) » 7 4 3 — 7 4 5 ( m — 1 Η ) G 6 C 4 ( 2 二 甲 基 睽 基 乙 氧 基 ) 2 異 丙 基 苯 基 ] _ 吡 症 __ 2 _ 基 胺 於 氮 氣 下 在 1 7 5 m 1 之 丙 酮 中 結 合 3 0 g ( 1 3 1 4 m m 0 1 ) 之 酚 和 1 7 • 1 3 g ( 5 2 5 6 m m 0 1 ) 之 碳 酸 絶 » 隨 後 加 入 2 • 8 3 g ( 1 9 7 1 m m 0 1 ) 之 Ν 一 ( 2 — 氯 乙 基 ) 二 甲 基 胺 氣 氯 化物 〇 於 攪 拌 下 迴 流 該 反 應 混 合 物 達 1 6 小時 > 且 於 真 空 下 進 行 濃 縮 0 令 固 體 殘 餘 物分佈 於 醋 酸 乙 酯 和 水 中 ΰ 以 醋 酸 乙 酯 ( 1 X 2 0 0 m 1 ) 萃 取 該 水 層 ， 且 以 1 Μ N a 〇 Η 溶 液 ( 2 X 2 0 0 m 1 ) 和 鹽 水 ( 1 X 1 0 0 m 1 ) 冲 洗結 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74- Λ 5 8 9 6 9 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 五、發明説明（72 ) 合之有機萃取液’將其置於硫酸鈉上乾燥’經過濾及真空 下濃縮後，生成相產物’其係置於8 0 g之矽膠6 Ο (EM Science)上，利用9 5 : 5 : 0 0 5 二氯甲烷：甲醇 :氫氧化銨進行層析，生成3 g ( 7 6%)無色油狀物之 胺基吡啶。將標的化合物溶解於二氯甲烷（2 Om 1 )中 ，且加入以HC1飽和之二乙醚（3ml)，可製備該標 的化合物之相對應的鹽酸鹽（2 _ 9 5 g )。隔夜攪拌該 混合物，且過濾乾燥白色沈澱物。 1 H NMR (CDaOD) ¢5 1.19(d-6H；J = 6- 85Hz)， 2 . 9 9 ( s - 6 Η )， 2.98-3.02(m— 1H)， 3.61(t-2H:J=4.98Hz)， 4.41 (t 2H； J-4.77Hz)， 6.68(d-lH；J=8.26Hz)， 6-81 (d-ΙΗ； J=8.72Hz)， 6.97(dd-lH;J = 8.5lHz; J = 2 . 4 9 H z )， 7.〇9(d-lH：J = 2.49Hz)，7.26(d〜lH:J=8.51Hz)， 7.74-7.78(m-lH) 眚施例1 5 4-(6-胺某—吡啶—基）一3 —環丙基一酚 --------―装------ΐτ-----ii {請先閲讀背面之注意事項再填寫本s ) 本紙張尺度適用中國國家標本（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -75- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 S 8 Q G 9 at _ B7 五、發明説明（73 ) A 1 —環丙基一3 _爷基氧—苯 經由注射器，將環丙基溴化鎂（J _ 〇 · C · ，57 ’ 3499 — 3503，1992)原位生成，50 mmol於35ml THF中）加入1_溴-3 —苄基 氧—苯（7.9g，3〇mmol) ，〔1，3 —二（二 苯膦）丙烷〕鎳（I I)二氯化物（70mg)及THF (3 5 m 1 )之攪拌混合物中。經加入完成後，於室溫下 攪拌該混合物達2小時，隨後加熱至迴流狀態達7 2小時 。冷卻反應混合物至室溫’並以1 0 0 m 1之乙醚加以稀 釋。以5 %鹽酸和鹽水冲洗所生成之混合物，隨後將其置 於硫酸鎂上乾燥，且於真空下進行濃縮。將該粗產物置於 矽膠上，利用己烷：二氯甲烷（5:1)進行層析，生成 4·Og (36%)之標的化合物。 1 H NMRCCDC13)5： (請先閱讀背面之注意事項年填寫本莨) 00156677 7 3 7 4 6 9 8 0 ο ο S 6 t τ ο 6 ο Η 1 II = 5 79927J J 4 V}- \)κ \iy Η Η Η 2 2 1mmm /V /f\ /—Ν ， NJ Νί/ Η Η Η 1 1 Η 2 ， ， 5 ， ζ ζ I m Η Η m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆29"?公t ) -76- A74 5 B 9 6 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（74 ) B . 1 一溴_2 —環丙基—4 一苄基氧一苯 以如實施例1 4 B所述之方式，利用1 一環丙基一 3 一苄基氧—苯製備標的化合物，產率8 4%。 1 Η N M, R ( C D C 1 3 ) δ 0.62 — 0.66 (m，2H)， 0.97-1. 00 (m-2H)， 2.10 — 2.14 (m，lH)， 4 · 9 9 ( s，2 H )， 6.54(d，J = 3Hz，lH)， 6.65(d，J=4Hz，lH)， 7.32-7.46 (m-6H) C . 2 -環丙基一 4-苄基氧一苯硼酸 以如實施例1 D所述之方式 > 利用1 _溴—2 —環丙 基—4 一苄基氧—苯製備標的化合物，產率9 8%，粉紅 色油狀物。該粗產物未經純化，而直接轉換爲2 —（2 -環丙基—4 —苄基氧—苯基）—6 —（2，5 —二甲基一 口比略一 1 一基）一 β比π定 1 H NMR (CDCla) ¢5 ： 0.68 — 0.75 (m，2H)， 0.92 — 0. 98(m，2H)， 2.09-2. 13 Cm - 1H)， 5 . 0 8 ( s，2 H )， 6.69-6.84(m-2H)， (請先閲讀背面之注意事項再填涔本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- ZL 5 8 9 6 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75 ) 7.39 - 7.45 (m，5H)， 8.08(d，J=8Hz，lH) D . 2 — (2 -環丙基-4—苄基氧—苯基）—6 -（2 ，5 —二甲基一吡咯一1 一基）一吡啶 以如實施例1 E所述之方式，利用2 _環丙基- 4-苄基氧—苯硼酸和2 —溴-6— (2，5-二甲基-毗咯 一 1 -基）一吡啶製備標的化合物，產率5 0%。 1 H NMR (CDCla) 5 ： 〇.65 〇.67(m-2H)， 0.82-0.86 (m-2H)， 2.04_2.11(m，lH)， 2 . 1 7 ( s - 6 H )， 5 . 0 7 ( s，2 H )， 5 · 8 8 ( s - 2 H )， 6 6 2 ( s > 1 H )， 6.84(d，J=4Hz，lH)， 7.14(d，J=8Hz，lH)， 7.32 — 7. 44(m，6H)， 7.54(d,J=8Hz,lH)， 7.83(t'J-8Hz-lH) MS (%) : 3 9 5 (parent+1，100) E · 3 —環丙基-4 —〔6 — (2，5-二甲基-吡咯- --------—装------π-----m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐} -78- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印^ 4 5 896 9 A7 _ B7 五、發明説明（76 ) 丄二—毗啶—公二：基〕一酣- 以如實施例1 F所述之方式’利用2 -（ 2 -環丙基 —苄基氧一苯基）一6— (2，5 —二甲基一吡咯— 1〜基）一吡啶與甲酸銨和2〇%Pd (0H) 2標的化合 物’產率9 7 % 】H NMR(CDC13)(5： 0-60-0. 62 Cm-2H) ’ 0-79-0-81 (m»2H) ’ 1.98-2-〇〇(m’lH)， 2 . 1 1 ( s，6 Η )， 5 . 8 3 ( s，2 Η ) ’ 6 · 4 2 ( s，1 Η )， 6.65(d，J=6Hz，lH)， 7.〇9(d*J-8Hz'lH)， 7.24(d，J=8Hz，lH)， 7.51(d'J=8Hz-lH)， 7.80(t，J=8Hz，lH) F · 4 — (Θ —胺基—吼淀—基）—3 —環丙基一酿 以如實施例1 G所述之方式，利用於乙醇水溶液中加 熱3 -環两基—4 —〔6 —（2，5 —二甲基_g比咯一 1 一基）一吡咯—2 —基〕—酚和ΝΗ2〇Η· HC 1製備標 的化合物，產率6 7%。 1 H NMR(CDC13)(5： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) .裝· 、va 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X2?7公釐） 79- A7 0 b y b' 9 B7 五、發明説明（77 ) 0.47 - 0.51(m，2H) ’ 0.73^0-77 (m'2H) ’ 1.90-1. 94 (m'lH) ’ 6 . 1 6 ( s - 1 Η ) ’ 6.31 (dd，Ji=8Hz，J2=2.5Hz， 1 Η )， 6.41(d>J-8Hz-lH)， 6.80(d，J = 8Hz，lH) ’ 7.07(d，J = 8Hz，lH)， 7.46 (t，J=8Hz，1H) > 1 3 C NMR(CDC13)5:9.57， 13.18，106.57，111. 21， 112.89，115. 14，130,46， 138, 19，157.80 MS (%) : 227 ( parent+1，1 〇 〇 ) 實施例1 ft 〔2_環丙基_4 — (2_二甲基胺基—乙氧基 }_一本基〕一卩It陡_2 —基胺 以如實施例1 4 G所示之方式，於沸騰丙酮中且於 Cs2C〇3$存在下，利用4 一（6 -胺基一吡啶一基） - 3 -環丙基-酚和2 -二甲基胺基乙基氯化物製備標的 化合物，產率8 1%。 1 H NMR(CDC13>5)： 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) A4規格（210x297公釐） --------—裝------訂-----線 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -80- 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 45 896 9 a7 B7 ___ 五、發明説明（78 ) 0.64 - 0-67 (m’2H) ’ 〇.81 — 〇.83(m，2H) ’ 2 . 06-2 - 09 (m - 1H) ’ 2 . 3 3 ( s ’ 6 Η )， 2.71(t，J = 6Hz，2H)， 4.05(t，J = 6Hz，2H) ’ 6 .42 (d 1 J^8Hz 1 1H) » 6 . 4 7 ( s，1 H )， 6.74(d，J = 8Hz，lH)， 6.82(d，J=8Hz，lH) ’ 7.28(d，J = 8Hz，lH)， 7.44(d，J=8Hz，lH)， MS(%) :298( parent+1，1 0 0 ) 實施例1 7 fi — i2 —環丙基—4_ (2 -吡咯烷一 1 —基一乙. 氣某）苯某1 _吡啶一 2 —基胺 以如實施例1 4 G所述之方式，於沸騰丙酮中且於 Cs2C〇3之存在下，利用4_(6_胺基—吡啶一基） 一 3 -環丙基—酚和1— (2 —氯乙基）一吡咯烷製備標 的化合物，產率84%。 1 H NMRCCDC13)<5： 0-63-0.66 (m，2H)， 〇.8〇-〇.84(m>2H)， --------—裝------1T-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -81 - #8.96 9 年a，ϋ \ —. R7__—' ^ 五、發明说明（79 ) 1- 77-1.81 Cm-lH)- 2- 07 — 2-10 (m'lH)， 2.59 — 2.62 (m，4H)， 4 . 1 Ο ( b s - 2 Η )， 6.44(d，J=8Hz，l.H) 6 . 4 8 ( s，1 H )， 6.74(d，J = 8Hz，lH) 6 . 8 2 ( d ，J 8 H z ，1 H ). 7 . 2 9 ( d -； 8 H z '1 H )， 7 . 4 5 ( t ， 'J = 8 H Z ' (1 H ) MS ( % ) • r S 2 4 ( parent+ 1 '10 0) 經濟部中央標準局員工"f合作社印焚 {請先玷讀背而之"意事項再填荇本頁}
木紙張尺度適用中S國家橾华（CNS ) Λ4現格（2!〇Χ297公；Ϊ ) -82- '^^ 896 9 A7 B7
邱.7‘。1 2 3 4 5 正 年月E3 :補充I δ • 6 4 ( m 1 2 H )- • 8 5 ( m * 2 H )> .0 9 ( m., 3 H ) ，3 Η ) » .1 8 ( m » 4 H )- s ， 2 Η )， 五、發明説明（80 實施例 (請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾濟部中央標辛局員工消費合作社印鉍 本紙张尺度通用中01®策標车（CNS ) A4说格（2IO.X 297公芨） .Q3 - 1 6 _—〔 2 —環丙基—4 — ( 1 —甲基一吡咯烷一 3 — 基氧）一苯基〕一吡啶一2 —基胺 以如實施例2 8所述之方.式，藉由3 -〔 3 — ( 6 -胺基-吡啶一 2 —基）_ 4 一環丙基-苯氧基〕-吡咯烷 一 1 _羧酸特丁酯之L i A1 H4還原反應製備標的化合物 2 產率_5 0 %。 s Η N M R ( C D C 1 a 0-62-0 0 8 1-0 1.95-2 3 . 3 7 (s' 4 2 . 7 7 - 3 . 5 . 4 8 ( b s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（81 ) 4-81(bs，lH)， 6·40 — 6.44(ιώ，2Η) ’ 6.68(d，J=8Hz’lH) ’ 6.83(d，J=8Hz，lH)， 7. 28 Cd ' J=8Hz ' 1H) ’ 7.45 (t，J=8Hz，1H) 實施例2 0 4 — -胺基—吡啶_2 —基）—3 —環丁基—酚 A · 1一某氣—苯基）_環丁醇 於氮氣下，將溶於3 Om 1無水乙醚中之1 一溴—3 —苄基氧一苯（10 · 53g，40mm〇 1 )所形成之 溶液，加入至含有鎂且經火焰乾燥過之燒瓶中。加熱所生 成之混合物至迴流狀態達8小時。冷卻該反應混合物至0 °C，隨後逐滴地加入溶於1 〇m 1無水乙醚中之環丁酮（ J . A . C . S .，9 0，3 4 0 4，3 4 1 5， 1 9 6 8 ) (2.96ml ，40mmol)。於室溫下 ，攪拌該反應混合物達3 0分鐘，隨後將其冷卻至0°C， 且以NH4C1水溶液（20ml)進行水解。乾燥該有機 萃取液（利用M g S 0 i )，且於真空下進行濃縮。將該粗 產物置於300g之矽膠上，利用3:1 己烷：醋酸乙 酯進行層析，以生成8.5g (84%)黃色油狀物之標 的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84- --------1¾衣------ir-----.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -ο 8 9 R 9 五、發明説明（82 ) 1 H NMR (CDCla) ¢5 ·· 1·60 — 1.66(m，lH)， 2.03-2.11 Cm - 1Η)， 2.3 3 - 2.36 (m-2H)， 2.50 — 2.54(m，2H)， 5 . 0 7 ( s，2 H )， 6.88(d-J=8Hz-lH)， 7.09(d，J=8Hz，lH)， 7.13(bs，lH)， 7.28-7.45 (m-3H) B · 3 -環丁基一酚 於氮氣下，在50ml之乙醚（EtOH)中，結合 1— (3 —苄基氧—苯基）一環丁醇（6g，23 · 6 mmol)和 10%碳上鈀（Pd/C) (1.5g)。 於4 0 p s i下，氫化所生成之混合物達2 4小時 (J . A . C . S . ，9 0，3 4 0 4，3 4 1 5， 1968)。經由寅氏鹽過濾該反應混合物，且於真空下 進行濃縮。將粗產物置於1 2 0 g之矽膠上，利用己烷-醋酸乙酯進行層析，以生成2 . 9g (83%)無色油狀 物之標的化合物。 1 H NMR(CDC13)<5： 1.81-1.86(m，lH)， 1.95-2. 02 (m-ΙΗ)， (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -85 - 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 4 8 9 6 9 A7 B7五、發明説明（83 ) 2.08-2. 14(m，2H) > 2.29- 2. 34(m，2H)， 3.49(d，J=8Hz，lH) > 6.63(d，J = 8Hz，lH)， 6 6 9 ( b s - 1 H )， 6.77(d，J=6Hz，lH)， 7.15(t-J-8Hz^lH) C 1 -環丁基-3 -卡基氧-苯 以如實施例1 C所述之方式，利用3 -環丁基-酚製 備標的化合物，產率9 8%。 1 H NMR (CDC13) 5 ： 1.81-1.86(m>lH)， 1.98-2.〇2(m>lH)， 2.11 — 2. 15 (m，2H)， 2.30- 2.34(m'2H)， 3.52(q，J=8Hz，2H)， 5 . 0 5 ( s，2 H )， 6.78-6.86 (m，3H)， 7.21(t，J = 8Hz，lH)， 7.32 — 7.45 (m，5H) D . 1_溴一 2 -環丁基一 4_苄基氧一苯 以如實施例1 4 B所述之方式，利用1 -環丁基- 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） -86- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^96 9 Λ7 B7五、發明説明（84 ) -苄基氧-苯製備標的化合物，產率9 7%。 1 H NMR(CDCl3)d: 1.81 — 1.85 (πί，1Η)， 2.04 — 2.11 (m，3H)， 2.41-2.44(m-2H)， 3.73(q，J=8Hz，1H) > 5 · 0 5 ( s，2 H )， 6.68(d，J=8Hz，lH)， 6 . 9 8 ( b s - 1 H )， 7.35-7.46 (m'6H) 1 3 C NMR(CDC13)5:17.84， 28. 60，40. 64，70. 19，113.09, 114. 45，114.85，127.45， 127.99，128.55，133.02， 136. 68，145. 51，158.17 E . 2 -環丁基_4 一苄基氧一苯硼酸 以如實施例1 D所述之方式，利用1 一溴-2 -環丁 基一4_苄基氧-苯製備標的化合物，灰褐色固體，產率 5 8%。 1 H NMR(CDC13)5： 1.81-1. 85(m，lH)， 1.98 — 2.03(m，lH) ’ 2.10-2.15(m-2H)， (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- Ύ° 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2Ι〇Χ297公釐） -87- 458969 A7 B7 五、發明説明（85 2 36 7 7 33-2.36 (m，2H)， 86 (q ' J=8Hz ' 1H) 78(d，J=8Hz，lH) 0 0 ( b s ， 1 H )， 8 7 . 7 4 ( m ，6 H )
F 5 C2_環丁基一4_苄基氧—苯基）一 6-甲基一€咯一 1 -基）—吡啶 以如實施例1 E所述之方式，利用2 -環丁 4 - (請先閱讀背面之注意事項坪填寫本頁) 苄基氧—苯硼酸和2 -溴_6-（2，5 甲基一吡咯 -1 基）-吡啶製備標的化合物，產率7 8%。 1 H NMR(CDCl3)d： 9 一 1 7 9 7 2 . 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 . 7 7 . 7 · 80 7 ( 4 (2 ( 3 ( 4 一 8 1 ( -2 (s (Q (s (s (d (b (d 7 t 7 4 ( m - 1 H )， 8 2 ( m - 1 H )， 0 1 ( m，4 H )， 6 H )， 卜 8 H z，1 H ) 2 H ) ' 2H)> J = 8 H z，1 H ) ，1 H )， J = 8 H z - 1 H ) 4 6 Cm- 7 H )， J = 8 H z ， 1 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -88- A7 B7 五、發明説明（86 ) MS(%) :409 ( parent+1 - 1 Ο Ο ) G . 3 —環丁基一 4 〔6 — (2，5-二甲基一吡咯一 1 一基）_吡啶一2-基〕酚 以如實施例1 F所述之方式，，利用2 -（ 2 -環丁 基-4-苄基氧—苯基）—6 —（2，5 —二甲基-吡咯 —1—基）一吡啶標的化合物，產率97%。 1 H NMR (CDC 13) (5 ： 1.71 — 1.79(m，lH)， 1.79 — 1.84(m，lH) > 1.95 — 1.99(m，4H)， 2 . 1 6 ( s，6 Η )， 5 . 8 8 ( s - 2 Η )， 6.75(d，J = 8Hz，lH)， 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 6 . 8 4 ( b s > 1 Η )， 7.13(d，J=8Hz，lH)， 7.21(d，J=8Hz，lH)， 7.30(d，J=8Hz，lH)， 7.82(t，J=8Hz，lH) M S ( % ) : 3 1 9 ( parent+1，1 ◦ 0 ) H . 4 一（6-胺基一吡啶一2 —基）_3 —環丁基—酚 以如實施例1 F所述之方式，藉由乙醇水溶液中加熱 2 - (2 —環丁基-4-苄基氧-苯基）一6 — (2，5 -89- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 89 6 9 ____B7 五、發明説明（87 ) —二甲基一吡咯一 1—基）一吡咯和NHzOH. HC 1製 備標的化合物，產率6 1%。 1 H NMR(CDC13)5： 1.62-1.66 (m-ΙΗ)， 1.72-1. 78 (m-ΙΗ)， 1.92-1.97(m，4H)， 3.65(q，J = 8Hz，1H)， 6.37(d，J = 8Hz，lH)-6.54(d，J=8Hz，lH)， 6.58(d，J=8Hz，lH)， 6.79(bs，lH)， 7.03(d>J=8Hz-lH)， 7.39(t-J-8Hz-lH) M S ( % ) : 2 4 1 ( parent+1，1 0 0 ) 實施例2 1 6_〔 環丁基—4_ (2-二甲基胺基一乙氧基 )一苯基〕-11比淀—2_基胺 以如實施例1 4 G所述之方式，利用4 _( 6 _胺基 —吡啶—2 —基）—3_環丁基—酚和一2_二甲基胺基 乙基氯化物製備標的化合物，淡黃色油狀物，產率7 7% 〇 1 H NMR (CDC 13) 5 ： 1.69 — 1·86(ιη，2Η)， ---SI I 1---- I - Hi. . I ---- I I- -- -- I T. 、T (請先閱讀背而之注意事項再填寫本莨) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -90- A7 B7 458969 五、發明説明（88 ) 2.00 — 2.06 (m，4H)， 2 . 3 3 ( b s - 6 Η )， (讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 2.73(t，J = 6Hz，2H)， 3.80(q'J=8Hz>lH)， 4. 10 (t ' J-6Hz - 2H)， 4 . 4 3 ( b s - 2 H )， 6.42(d，J=8Hz，lH)， 6.64(d，J=8Hz，lH)， 6.75(d，J=8Hz，lH)， 6 · 9 8 ( b s > 1 H )， 7.21(d，J=8Hz，lH)， 7.43(t，J = 8Hz，lH) 1 3 C NMR(CDC13)(5：17.91' 29.83，38. 26 '45.83，58.27， 66.11，105. 95，111. 06， 113.43，114. 36，130.23， 13 7-45 經濟部中央標隼局員工消費合作社印驳 M S ( % ) : 3 1 2 ( parent + 1，1 ◦ 0 ) 實施例2 2 6 —〔2 -環丁基-4- (2 -吡咯烷—1—基一乙 氧基）一苯基〕一吡啶一 2 -基胺 以如實施例1 4 G所述之方式，利用4 — ( 6 —胺基 -吡啶一2 -基）_3_環丁基一酚和1_ (2-氯乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 4 5 8 9 6 9 A7 B7五、發明説明（89 ) )一吡咯烷製備標的化合物，產率6 9%。 1 H NMR(CDC13)<5： 1.69 — 1.86(m，5H) ’ 1.99 2.06(m，4H)， 2.61-2. 64(m，4H)， 2.91(t，J=6Hz，2H)， 3.80(q，J = 8Hz，1H)， 4.14(t，J = 6Hz，2H)， 4 · 4 3 ( b s > 2 H )， 6.41(d，J = 8Hz，lH)， 6.63(d，J = 8Hz，lH)， 6.75(d-J-8Hz'lH)， 6.97(bs，lH)， 7.20(d，J=8Hz，lH)， 7.43(t，J=8Hz，lH) 1 3 C NMRCCDC13)(5：17.91' 23. 43-38. 27，54. 63，55. 04， 66.81，106.26，115. 12， 113. 34，114. 36，130.24，13 7.79 MS(%) :338 ( parent+1 1 1 0 0 ) 實施例2 3 6_〔2 —環丁基一 4 - (1-甲基一吡咯烷_3_ 农 訂 (請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X29?公釐） -92- 458969 A7 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（90 ) 基氧）一苯基〕_〇比咯—2_基胺 A 3 — 〔3 — （6_fl安基一P比口定一 2 — 基）一4 —環丁 基一苯氧基]一毗咯烷一 1 -羧酸特丁酯 以如實施例2 9所述之方式，利用4 一（ 6 -胺基-吡啶一2—基）一3—環丁基一酚和3—甲烷磺醯氧一毗 咯烷- 1 一羧酸特丁酯製備標的化合物，產率8 8%。 1 H NMRCCDCls) δ· 1 . 4 5 ( s，9 Η )， 1.70-1. 79( m -1H)， 1.82-1.87(m-lH)， 2.00-2.09 (m-5H)， 2. 17-2.22 Cm - 1H)， 3.45 — 3.60 (m，4H)， 3.79(q-J=9Hz-lH)， 4 - 5 2 ( b s * 2 H )， 4.92(bs，lH)， 6.43(d，J = 8Hz，lH)， 6,66(d，J=8Hz，lH)， 6.71(d，J=8Hz，lH)， 6.90Cbs，lH)， 7.20-7. 24(m，lH)， 7.44(t，J=8Hz，lH) I - - - -I- I - - -- - - ili I ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ! I— ^-. .TV 、-0. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -93- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 δ .9 6 9 A7 B7五、發明説明（91 ) B . 6 —〔2_環丁基—4 一（1-甲基—吡略烷-3-基氧）-苯基〕比陡_2 -基胺 以如實施例28所述之方式，藉由3_〔3 -（6 -胺基—吡啶一 2 -基）一 4 —環丁基—苯氧基〕—吡咯烷 _ 1 -羧酸特丁酯之L i A 1 Hi還原反應製備標的化合物 ，產率7 3 %。 1 H NMR (CDC13) δ 1.67— 1.71(m，lH)， 1.78- 1. 87 Cm - 1H)， 1.97—2. 04(m，4H)， 2.29 — 2.38(m，lH)， 2 . 3 9 ( s，9 H )， 2.43 — 2.49(m，lH)， 2.79- 2.84 (ni'4H)， 3.78(q，J = 9Hz，lH)， 4.43(bs，2H)， 4.48-4. 88(m，lH)， 6-42(d>J=8Hz-lH)， 6.64-6.68 (m>2H)， 6 . 9 0 ( s b > 1 H )， 7.19(d，J=8Hz，lH)， 7.42 (t，J = 8Hz，1H) 1 3 C NMR(CDCh) 5:19.09， 29. 93，32.88 '38.12，42. 15， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本f ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -94- A7 4 5 896 9 B7 ____一 五、發明説明（92 ) 55.16，62_14，76.81， 106.09，111,68’ 114.44’ 130.29，137.68’145_41 M S ( % ) : 3 2 4 ( parent+1 - 1 〇 0 ) 實施例2 4 4 — (6 -胺某一吡啶—2 -某）—3 —環戊基—殷一 A . ] - (3-苄基氧—苯棊）一環戊醇 將溶於4 〇m 1之無水乙醚中之1 一溴一 3 -筆基氧 —苯（1 0 53g，40mm〇 1 )的溶液’加入至含 有Mg之經火焰乾燥的燒瓶中。於氮氣下，加熱反應混合 物至迴流狀態達8小時。冷卻該反應混合物至〇 °C ’隨後 逐滴地加入溶於1〇m1之無水乙醚中的環戊酮（ J . A _ C . S _ ， 9 0，3404-3415， 1968)(3.54ml ，40mmol)。於室溫下 ，攪拌該反應混合物達3 0分鐘，隨後冷卻該反應混合物 至0 °C，且利用N H 4 C 1水溶液（2 0 m 1 )進行水解。 乾燥有機萃取液（置於Mg SQ 4上），且於真空下進行濃 縮。以300g矽膠，利用3:1 己烷：醋酸乙酯進行 粗產物之層析，以生成4 g ( 3 7%)淡黃色油狀物之標 的化合物。 1 H NMR(CDC13) «5： 1-79-1.8 4(m，2H)， 本紙悵尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐〉 〔请先閱讀背葡之注意事項再填寫本莨) ir 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -95- 458969 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（93 ) 1.94 — 2.02 (m，6H)， 5 - 0 6 ( s - 2 Η )， 6.85(d，J = 8Hz，lH)， 7.07(d，J=8Hz，lH)， 7 - 1 5 ( b s - 1 Η )， 7.23-7.44(m-6H) B . 3 -環戊基一酚 於氮氣下，在30m 1之醋酸乙酯中，結合1 一（3 -苄基氧—苯基）-環戊醇（2 · 8g，10 . 4 mmol) ，3 滴濃鹽及 10%Pd/C(lg)。於 4 0 p s i下，氫化所生成之混合物達2小時（ Tetrahedran Assymetry，1360, 1993)。藉由寅氏鹽過濾該 反應混合物，且於真空下進行濃縮，以生成1 . 3 g ( 77%)油狀之標的化合物。 1 H NMR(CDC13) δ · 1.56-1.79(m'6H)， 1.99 — 2.04(m，lH)， 2.93(q，J = 8Hz，lH)， 6.62(d，J=8Hz，lH)， 6 . 7 1 ( b s > 1 H )， 6.80(d，J = 8Hz，lH)， 7.13(d，J=8Hz，lH) (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） -96- 4 5 896 9 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ B7___五、發明説明（94 ) C , 1 一環戊基一 3 —苄基氧-苯 以如實施例1 c所述之方式，藉由於丙酮中加熱3 -環戊基一酚，苄基溴’及K2C〇3 ’製備標的化合物’產 率 9 9 % 〇 1 H NMR(CDC13)<5： 1.54-1.79 (m>6H)， 2.〇3-2.〇6(m-2H) ’ 2.96(d，J=8Hz，lH) ’ 5 . Ο 4 ( s - 2 Η )， 6.78(d，J = 8Hz，lH)， 6.84-6.89 (m'2H)，7.19(t，，J = 8Hz，lH)· 7.30 — 7.45(m，5H) D.1一溴一2—環戊基一4一苄基氧一苯 以如實施例1 4B所述之方式，藉由1 一環戊基一 3 -苄基氧之N B S溴化反應，製備標的化合物，產率7 6 %。 1 H NMR (CDCla) δ 1.49 — 1. 53(m，2H)， 1.66 — 1.8〇(m，4H)， 2.03-2.09 (m-2H)， 3.34(q，J=8Hz，1H)， 5 . 0 1 ( s ，2 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -97- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ ^ S 9 β g ^ μ B7五、發明説明（95 ) 6.65(d，J = 6Hz，lH)， 6 . 9 0 ( s，1 Η )， 7.31-7.41 ( m - 6 Η ) Ε · 2 —環戊基一4 -苄基氧一苯硼酸 以如實施例1 D所述之方式，藉由1 -溴一 2 -環戊 基一 4 -苄基氧_苯以正一丁基鋰之鋰化反應，及隨後之 加入B (OEt) 3，製備標的化合物，產率80%。 1 H NMR (CDC 13) δ ： l-56-1.80(m-6H)， 2.〇2-2.〇8(m'2H)， 2.91— 2.99(m，lH)， 5 . 0 4 ( s，2 Η )， 6.77(d，J=8Hz，lH)， 6.79-6.87(m-2H)， 7. 16-7.46 (m-5H) F . 2 - (2 -環戊基-4—苄基氧-苯基）—6- (2 ，5 —三甲基一D比略_1 一基）一η比π定 以如實施例1 Ε所述之方式，藉由P d交聯偶合2 -環戊基-4 —苄基氧一苯硼酸和2 —溴一 6 —（2，5 -二甲基一吡咯一 1 一基）一吡啶，製備標的化合物，產率 5 8%。 1 H NMRCCDCla) <5： 1.55-1. 60(m，4H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98- 經濟部中央榡準局—工消費合作社印製 4 5 896 9 A7 B7五、發明説明（96 ) 1.74- 1. 78 (m>2H)， 1.91-1.95(m-2H)， 2 · 1 7 ( s，6 Η )， 3.30(q，J=_8Hz，lH)， 5 . 1 Ο ( s > 2 Η )， 5 . 8 9 ( s，2 Η )，6.86(d，J=8Hz，lH)， 7 . Ο 3 ( s，1 Η )， 7.16(d^J-8Hz'lH)， 7.25-7.47 (m-7H)， 7.84(t，J=8Hz，lH) M S ( % ) : 4 2 3 ( parent+1，1 0 〇 ) G . 3 -環戊基一 4 —〔6 — (2，5_二甲基—吡咯— 1 一基）一^比口定一 2 —基_酣 以如實施例1F.所述之方式，藉由2 - (2 -環戊基 _4_子基氧—苯基）一 6 — (2，5_二甲基一11比略_ 1 一基）—吡啶以甲酸銨和20%之碳上Pd (〇Η) 2的 還原作用，製備標的化合物，產率4 8% « 1 H NMR(CDC13)5： 1 . 51-1 55 (m,4H)， 1.74- 1.79 (m-2H)， 1.88 - 1.91(ιώ，2Η)， 2 1 4 ( s ，6 Η )， i - I nn ......... ^^^1 I I - . - f^.0^· - J^i ^n— n^i ^—J. 沐-1° (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -99- 經漭部中央標準局員工消費合作社印製 ^96 9 A7 B7五、發明説明（97 ) 3.27(q-J=8Hz-lH) ’ 5 · 8 7 ( s，2 Η )， 6.86(d，J=8Hz，lH)， 6 . 8 5 ( b s - 1 Η )， 7.15(d，J=8Hz，lH)， 7.23(d，J=8Hz，lH)， 7.33(d，J=8Hz，lH)， 7.83(t-J=8Hz-lH) M S ( % ) ： 3 3 3 ' ( parent+1 - 1 0 0 ) H . 4 一（6 -胺基—吡啶-2 -基）-3 -環戊基-酚 以如實施例1 G所述之方式，藉由於乙醇水溶液中加 熱3 -環戊基一 4_〔6 — (2，5 —二甲基-吡咯-1 —基）一吡啶—2 —基〕酚和NH2〇H. HC 1 ，製備標 的化合物，產率6 1 %。 1 H NMR (CDC 13) <5 ： 1.45-1. 53 (m-4H)， 1.61-1.70(m*2H)， 1.86 — 1.93(m，2H)， 3.08(q，J=8Hz，1H)， 4.64(bs，2H) > 6.35(d，J = 8Hz，lH)， 6.43(d-J=8Hz'lH)， 6.63(d，J = 8Hz，lH)， (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) -100- Α7 Β7 五、發明説明（98 ) 6 . 7 4 ( b s - 1 Η )，7.〇2(d,J=8Hz,lH) ’ 7.45(t，J=8Hz’lH) M S ( % ) : 2 5 5 ( parent+1 ’ 1 Ο 〇 ) 實施例2 5 6 —〔2 —環戊基 _4_ ( 2 基一乙氧基 經濟部中央摞隼局員工消費合作社印製 )一苯基〕一吡啶—2 -基胺 以如實施例 1 4 G所述之方式 ， 於沸騰丙 S C 0 3之存在下 * 藉 由 4 — ( 6 —胺基— ) — 3 — 環戊基 — 酚以 2 — — 甲基胺乙基氯 應 > 製備標的化合物 j 產率6 7 % 0 1 Η N M R ( 8 > c D C 1 3 ) : 1 5 3 -1 7 4 ( m y 6 Η ) f 1 9 1 -1 9 5 ( m > 2 Η ) ， 2 3 2 (S 6 Η ) 9 2 7 1 (t J — 6 H z ) 2 Η )， 3 1 6 (q J = 8 H z T 1 Η )， 4 0 6 (t J 6 H z * 2 Η )， 4 4 3 (b s > 2 Η ) ， 6 4 2 (d J — 8 H z 1 Η )， 6 6 6 (d » J 7 H z > 1 Η )， 6 7 4 (d J — 8 H z I 1 Η )· 6 9 2 (b s y 1 Η ) ， 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -101 - (請先閱讀.背面之注意事項再填寫本頁) 5 896 9 A7 B7 五、發明説明（99 ) 7,20(d，8Hz，lH)， 7.43(t，J=8Hz，lH) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1 3 C NMR CCDCls) d25 · 98 ' 35. 42，41. 66，45. 92，58. 33， 65. 82，106.10 '110.86， 113. 13，114.61，130.36， 137.61，146.31，157. 92， 15 8.82 MS(%) :326 ( parent+1 >10 0) 實施例2 6 6-〔2 —環戊基-4 — (2_吡咯烷—1 一基一乙 氧基）一苯基〕一吡啶一 2-基胺 以如實施例1 4 G所述之方式，利用4 - ( 6 _胺基 一吡啶_2_基）—3 —環戊基一酚和1— (2_氯乙基 )一吡咯烷，製備標的化合物，產率43%。 1 H NMR((5，CDC13): 3 _ 1 .9 5 ( m * 12 H )， 3 ( b S ' 4 H )， 0 t t ，J = 6 Hz ，2 H )， 經濟部中央標率局員工消費合作杜印掣 3.18(ci，J=8Hz，1H)， 4.12(t-J = 6Hz-2H)> 4 . 4 5 ( b s ' 2 Η )， 6.41(d，J = 8Hz，lH)， -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 45 896 9 A7 五、發明説明（100 ) 6,65(d，J = 7Hz，lH)， 6.74(d，J=7Hz，lH)， 6 . 9 1 ( b s 1 H )， 7 . 19 (d = 8Hz，1H)， 7.42 (t，J=8Hz，1H) 1 3 C NMR(CDCl3) (5:23.47， 25-97 >35.43，41. 67，54. 70， 55.09，66. 84，106. 10， 111. 05 -112.99，114. 62， 130. 39，137.61，146. 28， 157.87，158.77 M S ( % ) ： 3 5 2 ( parent+1 - 1 〇 〇 ) 實施例2 7 3— [4 - (fi —胺基一吡啶一2 —某）一3-甲氣 基一苯氧基]-吡咯烷-1 _羧酸特丁酯 於氮氣下，在20m 1無水THF中，結合1 73 mg (〇 . 92mmo 1)之（R) — N — BOC — 3 — 羥基—吡咯烷，200mg (0 . 92mm〇 1)之 4 — (6 —胺基一 B比陡—2 -基）—3_甲氧基—紛及267 mg (1 . 〇2mmo 1 )之三苯膦。冷卻該反應溶液至 〇°C，且於攪拌下加入1 6 〇m 1之偶氮二羧酸二乙酯（ 1 . 02mmo 1 )。令該反應混合物回溫至周溫，且攪 拌該反應混合物達1 8小時，此時於真空下濃縮該反應混 —^ϋ I - - 1 I J--- i -I- I— ^^^1 1 · "-''a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（〔〜5)六4規格（210'乂 297公釐） -103- 4 5 896 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (101 ) I | 合物 > 且 將 其 再 溶 解 於 醋 酸 乙 酯 (1 5 0 m 1 )中 〇 以 1 1 I 1 Μ N a 0 Η 溶 液 ( 2 X 1 0 0 m 1 ) 和 鹽 水（ 1 X 1 ! 1 0 0 m I ) 冲 洗 該 有 機 層 9 將 置於 硫 酸 鈉 上 乾燥 經 過 1 ! 請 1 1 濾 及於 真 空 下 濃 縮 後 ， 產 生粗 產 物， 其係 置 於 4 0 g 之 矽 先 閱 ! | 讀 1 膠 6 0 c EM Sc Lence ) 上 > 利 用 2 : 1 醋 酸 乙酯 • 己 烷 背 1 I 進 行 層 析 ϊ 生 成 3 9 7 m g 之 粗 產物 ( 標 的 化 合物 ) ) 其 < 意 1 章 1 係 直 接 用 於 下 — 步 驟 中 〇 項 3L 1 4 寫 本 装 I 實 施 例 2 8 頁 1 1 6 一 f 4 一 ( 1 一 甲 基 — 吡 咯烷 3 — 基 氧） 一 2 一 1 甲 氧 基 — 苯 基 ] — 吡 啶 一 2 — 基 胺 1 1 I 於 氮 氣 下 對 1 5 m 1 之 無水T Η F 加 入3 5 7 1 訂 m S ( 0 9 2 m m 0 1 ) 之 粗 胺基 毗 啶 ( 3 -〔 4 — ( 1 1 6 — 胺 基 — 吡 啶 — 2 — 基 ) — 3 -甲 氧 基 — 苯 氧基 ] — 吡 1 1 咯 烷 — 1 — 羧 酸 特 丁 酯 ) 和 2 3 1 m 1 ( 2 .3 1 1 1 m m 0 1 ) 之 1 • 0 Μ 氫 化 鋁 鋰 溶液 0 加 熱 該 反應 混 合物 Λ I 至 迴 流 狀 態 達 2 小時 隨 後 將其冷卻 至 周 溫 〇 以8 8 U 1 1 1 1 > 8 8 β 1 之 1 N Ν a 0 Η 溶 液及 2 6 4 β 1水小心 地 1 1 驟 冷 該 反 ifi h[2t\ 混 合 物 〇 過 濾 該 鋁 鹽 ，且 以 醋 酸 乙 酯冲 洗 該 鋁 1 1 鹽 並於 真 空 下 濃 縮 濾 液 以 生 成2 9 0 m g 綠黃 色 油狀 1 J 物 之粗 產 物 其係 置 於 2 5 g 之矽膠 6 0 ( EM Science ) 1 I 上 利 用 9 5 5 0 0 5 二氯 甲 烷 甲 醇： 氫 氧 化 1 I 銨 進 行 層 析 » 以 生 成 8 5 ΠΊ g ( 3 1 % ) Μ 色 油狀物 之 標 1 1 I 的 化 合 物 藉 由 將 其 溶 解 於 二 氯 甲烷 中 並 加 入 1 m 1 以 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><2们公ft ) _ 1〇4 - 4589b； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（102 ) H C〖加以飽和之乙醚溶液，且經濃縮及以醋酸乙酯碾製 後，可轉化爲7 9mg之鹽酸鹽。 1 H NMR(CDC13)(5： 1 . 98 — 2 03 (m— 1H) ’ 2 . 28-2 . 44 (m-2H)， 2 - 3 8 ( s - 3 Η )， 2.74-2-86 (m-3H)， 3 . 7 8 ( s - 3 Η )， 4 . 42 (bs-2H)， 4 · 84 — 4 87 ( m — 1 Η ) ’ 6.37(dd-lH；J-0.83； J = 8 . 0 9 )， 6.45-6.51 (m-2H)， 7.12(dd-lH；J=〇.83； J = 7 . 6 8 H z )， 7.40 7.44(m-lH)， 7.63(d-lH；J = 8.51Hz) 竇施例2 9 4 一 i4 — (6 —胺基—吡啶一 2-基）一 3 —甲氧 基一苯氧基]-哌啶一1-羧酸特丁酯 於氮氣下，在1 5m 1之無水DMSO中，結合5 7 mg (0 . 5 1mmo 1)之特一丁氧紳和 100mg ( 〇 46mmo 1 )之 4 一（6-胺基-吡啶一2 -基） (讀先閱讀背1&之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -105- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 896 9 A? B7五、發明説明（103 ) 一 3 —甲氧基一酚。隨後加入N — BOC — 4 —羥基一哌 啶甲磺醯酸酯（142mg，0 51mmo 1 )，且加 熱所生成之混合物至1 0 5 °C達4 . 5小時。隨後加入另 一份142mg (0 . 5 lmmo 1)之甲擴酿酸酯，且 加熱該反應混合物達7 5分鐘。冷卻該反應混合物至周溫 且加入水（100ml)。以醋酸乙酯（2x150ml )萃取該水溶液。以水（2 X 1 0 0 m 1 ) ，1 Μ NaOH 溶液（2xl0〇ml )及鹽水（lx 100 m 1 )冲洗有機層，將其置於硫酸鈉上乾燥，經過濾及真 空下濃縮後，生成粗產物，其係置於3 0 g之矽膠6 0 ( EM Science)上，利用2 : 1 醋酸乙酯：己烷進行層析 ，以生成2 10mg2粗產物（標的化合物），其係直接 於下一步驟中。 窗施例3 0 6 ~ ί 2 —甲氧基_4_ (1_甲基呢π定—4_基氧 )一苯基Ί吡啶一 2 —基胺 利用如上述之3 〔 4 _( 6 _胺基一吡啶-2 _基） —3 -甲氧基一苯氧基〕一吡咯烷-1—羧酸特丁酯之還 原反應，以氫化鋁鋰還原4 一〔4 一（6 —胺基—吡啶一 2 —基）一 3 —甲氧基—苯氧基〕一哌啶一1 一羧酸特丁 酯，經矽膠層析（95:5:0.05 C Η 2 C 1 2 ： MeOH:NHiOH)後，獲致 65mg (45%，經 2 步驟）之標的化合物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -106- 458969 A 7 B? 五 '發明説明（104 ) 1 H NMR (CDC Is) δ 1. 81-2.03 (m-4H) ’ 2 . 2 9 ( s - 3 Η )， 2.26-2.30(m— 2H)， 2 · 68 (m-2H)， 3 . 7 9 ( s — 3 H )， 4 . 33-4 . 43 (m-3H)， 6.37(dd-lH·· J-〇.62Hz； J - 8 . 1 0 H z )， 6 51-6 . 57 (m-2H) ’ 7. 11 (dd-ΙΗ； J=〇.62Hz ； J = 7 . 6 8 H z )- 7.41(t-lH;J = 7.68Hz)， 7.61(d-lH；J = 8.52Hz) 實施例3 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 —〔4 —(烯丙氣基）一2 —甲氧基一苯基〕-吡 π定—2 —基胺 於氮氣下，在75ml之丙酮中，結合3 . 00g ( 1 3 . 87mmo 1 )之 4一（6 —胺基一吡啶一2 —基 )—3 -甲氧基一酚和 9 · 04g (27 . 75mmo 1 )之碳酸鉋，隨後加入3 · 39ml (41 _ 62 m mo 1)之烯丙基氯。於45 °C及攪拌下，加熱該反應 混合物達1 6小時，且於真空下進行濃縮。將固體殘餘物 -107- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 5 8 9 S 9 A7 B7五、發明説明（105 ) 分佈於醋酸乙酯（200ml )和水（200ml )中。 以鹽水（1 X 1 00m 1 )冲洗有機層，將其置於硫酸鈉 上乾燥，經過濾及真空下濃縮後，產生黃色固體之產物， 其係經己烷碾製及過濾後，生成3 . 24g (91%)淡 黃色固體之粗產物（標的化合物）。 1 H NMR (CDCls) δ 3 . 8 0 ( s — 3 Η )， 4.45 (bs-2H)， 4.55(d-2H；J = 5.19Hz)， 5.28(d-lH；J-l〇.58Hz)， 5.41(d-lH；J-17.22Hz)， 6 . 0 5 ( m - 1 H )， 6.38(d-lH；J=8.〇9Hz) 6 5 5 ( m - 2 H )， 7.11(d-lH-J = 7.68Hz)， 7.42(t-lH；J = 7.67Hz)， 7.64(d-lH；J = 8.3〇Hz) 實施例3 2 - 3 3 4 - (6 —胺基-吡啶_2 —基）-3-甲氧基-6 -烯丙基-酚及 4 一（6 —胺基—D比陡_2 —基）_3_甲氧基_2 -烯丙基一酚 於氮氣下，將4 — (6 —胺基-毗啶一 2_基）-3 ^^^1 n^— -- - - -- - I —^ϋ ^fi \ _r 乂-6 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2〗Ox297公釐） -108- 4 5 896 9 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（106) -甲氧基酚和烯丙醚加入至圓底燒瓶（配置有攪拌棒中） 。於減壓下，對該反應槽抽真空，隨後注入氮氣加以淸淨 。將該反應槽沒入油浴（加熱至2 3 Ot)中，且於 2 3 0 °C之溫度下加以攪拌達2 0分鐘。經冷卻後，藉由 TLC (2 : 1 醋酸乙酯：己烷）分析，發現某些醚起 始物。將該反應槽再沒入油浴（加熱至230 °C)中達 2 0分鐘將所生成之棕色油狀物置入甲醇/醋酸乙酯溶液 中，並結合1 5 g之矽膠6 0 ( EM Science )。於真空下 濃縮該混合物，且將所生成之棕色粉末置於矽膠（1 5 0 g)管柱之頂端，利用3:2 醋酸乙酯：己烷進行層析 ，以生成1 . 4g粗6 —烯丙基酚產物•其受某些2 -烯 丙基酚之污染。利用1 : 1 醋酸乙酯：己烷再層析該粗 6 —烯丙基酚產物，生成1 . 〇5g (33%)淡黃色固 體之6 烯丙基酚。 1 H NMR(CDCl3)d： 3.32(d-2H；J=6.22Hz) ’ 3 . 3 8 ( s - 3 Η ) ’ 4 - 6 8 ( b s - 2 Η ) ’ 5 . 0 3 ( m - 1 Η )， 5 . 10 ( m - 1 Η ) * 5 . 9 5 ( m - 1 Η ) ’ 6 . 1 7 ( s - 1 Η ) ’ 6 . 3 7 ( m - 1 Η ) ’ 6 . 9 5 ( m - 1 Η ) ’ (請先閲讀背面之注意事項再填苟本頁 装· -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇Χ 297公釐） -109- 4 ^ R Q 6 9五、發明説明（107 ) 7 . 2 8 ( s - 1 Η )， 7 44 (m— 1Η)， 1 Η N M R ( C D C 1 3 3 . 4 4 ( s - 1 H )， 3.46 (d-2H; J: 4 . 5 9 ( b s - 2 H ) 5 . 0 3 ( m — 2 H )， 6 · 0 2 ( m - 1 H )， 6 . 3 8 C m - 2 H )- 7.07(d-lH;J: 7 . 2 4 ( m - 1 H )- 7 · 4 2 ( m - 1 H ) A7 B7 8 2 H z ) 7 · 6 8 H z n^i - i - -- - - -. - - I - ...... ί ---- ; - - c請先閎讀背而之a意事項'再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 4 4 — (6_胺基—吡啶-基）_3 —甲 -丙基-酚 於氮氣下，在Parr瓶中，將1 . 2 0 g ( 4 . 6 mmo 1)之 4 — (6 —胺基—11 比陡—2—基） 氧基-6 —烯丙基-酚溶解於2 5m 1之無水乙醇中 周溫下，氫化（5 0 p s i )該乙醇溶液達4 5分鐘 用寅氏鹽過濾該反應化合物，並以額外之甲醇冲洗該 鹽。於真空下，濃縮結合之濾液，以生成1.2〇g 99%)之所欲的產物。 1 H NMR (CDsOD) δ ' S 2 ''甲 。於 。利 寅氏 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規栝（210X29"?公漦） -110- A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印黎 __ B7 五、發明説明（108 ) 0.94(t-3H；J-7.47Hz)， 1 . 5 8 C m - 2 Η )， 2 . 5 2 ( m - 2 Η )， 3 . 7 3 ( s - 3 Η )， 6.42(dd-lH;J=〇.83Hz: J = 8 . 3 0 H z )， 6 · 4 7 ( s - 1 H )， 6-88 Cdd-lH：J-〇. 83Hz； J = 7 . 4 7 H z )， 7 · 19 ( s - 1 H )， 7.40(dd-lH；J = 7.47Hz； J = 8 . 0 9 H z ) 實施例3 5 6_〔4一（2 —二甲基胺基氬某）2-甲氧基 一 5 —丙基一苯基]一吡啶—基胺 於氮氣下，在20ml之丙酮中，結合150mg ( 0 · 58mmo 1)之 4 - (6 —胺基-d比啶一2-基） —3-甲氧基-6 —丙基-酚和819mg (2 . 32 mmo 1 )之碳酸鉋，隨後加入125mg (〇 . 87 mmo 1 )之N - (2-氯乙基）二甲基胺氫氣化物。於 攪拌下，令該反應溶液至迴流狀態達1 6小時，且於真空 下進行濃縮。將固體殘餘物分佈於醋酸乙酯（1 5 〇m 1 )和水中'以鹽水（1 X 1 0 0 m 1 )冲洗有機萃取液， ^^^1 ^^^^1 ^^^^1 .^i^i ^^^^1 —k^i Γ1- - —^^^1 ^^^^1 ^ J. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -111 - 經濟部中央標率局I工消費合作社印製 458969 A7 B7 五、發明説明（109 ) 將其置於硫酸鈉上乾燥，經過濾及真空下濃縮後，生成粗 產物，其係置於25g之矽膠60 (EM Science )上，利 用9 : 1 二氯甲烷：甲烷進行層析，以生成131mg (6 9%)淡黃色固體之胺基吡啶。藉由溶解標的化合物 於二氯甲烷中且加入H C 1加以飽和之二乙醚，可製備 1 4 5mg該標的化合物之相對應的鹽酸鹽。於真空下濃 縮該雲霧狀溶液加入異丙醇，且於真空下再次濃縮該溶液 ，以生成固體產物，其係以醋酸乙酯加以碾製。 1 H NMR(CDCls)(5： 〇.93(t-3H；J=7.47Hz) ’ 1 . 6 0 ( m - 2 Η )， 2 . 4 0 ( s - 6 Η )， 2 . 5 5 ( m - 2 Η )， 2.74(t— 2H;J— 6·02Ηζ) ’ 3 . 8 2 ( s 3 Η )， 4.14(t-2H；J=6-02Hz)， 4 . 4 8 ( b s - 2 Η )， 6.39(d- lH;J = 8- 09Hz) ’ 6 . 5 0 ( s - 1 H )， 7.14(d-lH；J-7.67Hz)， 7.43(t-lH；J=7.68Hz) ’ 7 5 1 ( s - 1 H ) 利用實施例2 7 — 3 0所描述之方法’製備實施例 3 6 — 4 2之標的化合物。 ("先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 、va 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -112- 458969 A7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（110 ) 實施例3 6 6 - ί 2 —異丙基-4 一（吡咯烷-3 -基氧）一苯 基〕一吡啶一 2 -基胺 1 H NMR (CDC 13) 5 ： 1 . 13 (d 6H； J=6.86Hz)， 1.92 — 2.11(m-2H)， 2 . 4 3 ( b s - 2 Η )， 2.84 — 3.22(m-5H)， 4 . 5 3 ( b s - 2 H )， 4-81-4.84(m-lH)， 6.38(dd-lH；J=〇.62Hz； J = 8 - 1 0 H z )， 6.60-6.69 (m-2H)， 6.83(d— lH;J=2.49Hz)， 7.17(d-lH：J = 8.52Hz)， 7. 14 (t — 1H; J = 7.47Hz) 實施例3 7 6 — i2_異丙基_4 —(哌啶-3—基氣）-苯基 〕—毗啶—2 _基胺 1 H NMR (CDCls) δ 1.14(d-6H；J-6.85Hz)， 1.22-1.27(m-lH) ’ 1.40-1.55(m-lH)， n I —i^i n^i I^1 - - ------ —^ϋ I^i ^ 4 *-& (讀先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） -113- 458969 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（m ) 1 . 71-1 · 84 (m-2H)， 1.91 一 2.02 (m— 1H) ’ 2 . 2 0 ( b s - 1 Η )， 2.72 — 2.78 (m - 3H)， 3.15 — 3.22(m — 2H)， 4. 14-4.32 (m-2H)， 4 · 4 7 ( b s - 2 H )， 4.62(dd-lH；J-〇.83Hz； J = 8 . 3 3 H z )， 6.65(dd-lH；J = 〇.83Hz； J = 7 . 4 8 H z )， 6.75(dd - lH;J=2.71Hz; J = 8 · 5 1 H z )， 6.89(d-lH；J = 2.50Hz)， 7.18(d-lH，J = 8.31Hz)， 7.44(d-lH；J=7.48Hz； J = 8 · 1 0 H z )， 實施例3 8 6 — i2—異丙基一4 — (1_甲基一吖丁啶_3 — 基氧）一苯基〕一吡啶—2 -基胺 1 H NMR (CDC 13) δ ： 1.12(d-6H；J = 6.85Hz)， 2 . 4 0 ( s - 3 Η )， n n . 士，11 - - - n^i "V-1° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114- 45 896 9 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（112 ) 3 . 1 0 ( m - 2 Η )- 3 . 16-3 . 22 (m-lH) ’ 3.83 ( m — 2 Η )， 4 . 4 7 ( b s - 2 Η )， 4.73-4.79 (m-ΙΗ) ’ 6.40(d-lH；J=8.09Hz)， 6.55(dd-lH；J = 2.5〇Hz； J = 8 · 30Hz)， 6.63(d-lH；J=7.47Hz) ’ 6.79(d-lH；J = 2.7〇Hz)， 7.17(d-lH;J = 8.30Hz) ’ 7.42(t-lH；J = 7.68Hz) 實施例3 9 6 -〔2_異丙基—4_ (1_甲基一哌啶_4 —基 氧）苯基〕_吡啶—2 —基胺 1 H NMR(CDC13)<5: 1 . 15 (d-6H； J=6.85Hz) ’ 1.82-1. 90 (m-ΙΗ)-2.00-2.05 (m-ΙΗ)， 2 · 3 1 ( s - 3 H )， 2.29-2.33 (m—2H)， 2 . 7 0 ( m - 2 H )， 3 . 16-3 23 (m-ΙΗ)， '"^I I '1T (請先間讀背衙之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) -115- 4 5 P c " r)
M B7 五、發明説明（113 ) 4 . 34-4 . 45 (m-3H)， 6.42(dd-lH；J=〇.62Hz； J 二 8 . 1 0 H z ) ’ 6.65(dd-lH：J=〇.62Hz； J - 7 . 4 7 H z )， 6.74(dd-lH；J=2.7〇Hz： J = 8 . 5 1 H z )， 6.88 (d-ΙΗ:卜 2.70Hz)， 7.18(d-lH：J = 8.52Hz)， 7.44 (ddlH： J = 7.27Hz ： J = 8 . 1 0 H z ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、-=5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例4 0 6 [ 2 - 異丙 基 4 - ( 1 甲基一 吡咯烷 基氣） 苯 基〕 -咄 啶 2 - 基 胺 1 Η Ν ： MR (C D丨 C 1 3 ) (5 1 . 1 2 (d -6 Η ; J = 6 • 8 5 Η ζ )， 1 . 9 8 -2 .0 2 ( m — 1 Η ) 2 · 2 8 -2 .4 7 ( m — 2 Η ) > 2 . 3 8 (s —3 Η ) 2 · 8 0 -2 • 8 4 ( m — 3 Η ) > 3 . 1 5 一 3 .2 0 ( ΙΏ — 1 Η ) > 4 . 4 9 (b s — 2 Η )， 4 · 8 3 -4 • 8 5 ( ΠΊ — 1 Η ) } 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 45 8?· A7 B7五、發明説明（114 ) 6.38- 6.41 (m-lH) ’ 6.62 -6.66(m-2H) ’ 6.85 二 2.50Hz) ’ 7.17(d-lH；J-8.31Hz)， 7.39- 7.43 Cm-IH) 實施例4 1 6 -〔2 —異丙基一 4_ (1 一甲基—吡咯烷_3 -基氧）—苯基〕一吡啶一 2_基胺 1 H NMR (CDCla) <5 ： 1 . 11 (d-6H； J=6-85Hz) ’ 1 .94-2.02 (m—ΙΗ)， 2 . 2 4 - 2 - 4 6 ( m - 2 Η )， 2 . 3 7 ( s - 3 Η )， 2.77-2.83 (m-3H)， 3.14-3.21 (m-ΙΗ)， 4 · 4 5 ( b s - 2 H )， 4 · 80-4 85 (m-ΙΗ) ’ 6 · 38 — 6 · 40 (m— 1H) ’ 6-62 6.65(m-2H)， 6.84(d — lH;J=2.70Hz) ’ 7.14_7.17(m-lH) * 7.41 (dd-ΙΗ； J = 7-47Hz ； J = 8 . 0 2 H z ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -5 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -117- 經滴部中央禕準局員工消費合作社印製 458969 A7 B7五、發明説明（115 ) 實施例4 2 6 — [2_異丙基-4 一（2 -甲基一 2 -吖一雙環 〔2 . 2 1〕庚一5 —基氧）-苯基〕一吡啶—2 -基 1±_ 1 H NMR(CDC13)5： 1 . 14 ( d - 6 Η )， 1.48-1.96(m-4H)， 2 . 4 Ο ( s - 3 Η )， 2.44 — 2.88 (m - 2Η)， 3,03-3.06 (m-ΙΗ)， 3. 16-3.23 (m-2H)， 4-43 ( b s - 2 Η )， 4 . 6 4 ( m - 1 H )， 6-4 3 (dd-ΙΗ； J=〇.83Hz)， 6.64-6.70(m-2H)， 6.86(d lH;J=2.49Hz)， 7. 17-7.20 (m-ΙΗ)， 7.41-7. 45(dd-lHz; J 二 7.47Hz ;J = 8.09Hz) 利用類似於實施例2所描述之方法，製備實施例4 3 —75之標的化合物。 實施例4 3 6- ί4 — (2 —二甲基胺基一乙氧基）一 2_甲氧 ------- --! !1 - —II 士民 I..... I - - L----!―.____1_;_ Ί y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) -118- 4 5 8S 6 9 A? 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 B7五、發明説明（116) 基_苯基〕—卩比11 定—2_基胺 1 H NMR (CDCls) <5 ： 2 . 3 4 ( s - 6 Η )， 2 . 4 7 ( t - 2 Η )， 3 . 7 9 ( s - 3 Η )， 4 . 1 Ο ( t - 2 Η )， 4 . 4 9 ( b s - 2 Η )， 6.38(dd-lH；J-8.〇9Hz； J = Ο . 6 2 Η z )， 6-54-6-58 Cm-2H)， 7. 12 (dd-ΙΗ； J=7.47Hz ； J = 0 . 8 3 H z )， 7.42(t-lH；J = 7.68Hz)， 7 . 6 5 ( m - 1 H ) 實施例4 4 6 — { 4 —〔 2 —(苄基一甲基-胺基）一乙氧基― 2 —甲氧基_苯基丨 _吼淀一2_基胺 1 H NMR(CDC13)5： 2 . 3 4 ( s - 3 Η )， 2.84(t-2H;J = 6.01Hz)， 3 . 6 2 ( s - 2 Η )， 3 . 7 9 ( s - 3 Η )， 4.10(t-2H：J = 6.01Hz)， ^^1 ^^^1 ^^^1 ml n^i ^^^1 ^^^1 . 士ft· ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 V~i 月"-0 (諳先閱讀背,ίί之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -119- A7 4 5 8 3 6 -^ B7 五、發明説明（117 ) 4.51 ( b s - 1 Η )， 6.36(d-2H：J=8.〇9Hz) ’ 6.52 — 6·57(ηι - 2H)， 7.12(d-2H；J=7.47Hz)， 7.22 — 7.36 (m—5H)， 7.42(t-lH；J = 7.89Hz)， 7.65(d-lH；J=8.3〇Hz) 實施例4 5 6 —〔2 -甲氧基-4— (2-毗咯烷一 1—基乙氧 基）一苯基—毗啶一 2 -基胺 1 H NMR(CDC13)5： 1.78-1. 82 (m-4H)， 2.60-2.65 (m-4H)， {請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HHH2HH7H3H 2 3 2 i 115 14 1 I 1 - s 一- _ _ t s t b d s 6 d T d /IV /IV /(V /fv /IV /fv I /IV I /fv 0934755194 9714355136 ····_·· 2344666777 z H 2 8 5 J \1/ -i ;H ; m J m J (, ·， rv ·， z H 2 o 6 8 o z z Η H I 00 ， ny 、, \J 00 Η - H . 17 17 -120 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B? 五、發明説明（118 ) 實施例4 6 2 - (6-胺基一吡啶一2 —基）_5_ (2 -二甲 基胺基-乙氧基）-酚 1 H NMR(CDCl3)d: 2 . 3 4 ( s - 6 Η )， 2 . 7 7 ( t - 2 Η )， 4.09 ( t - 2 Η )， 6 - 4 7 ( m - 2 Η )， 7.06(dd-lH；J = 2.49Hz： J = 7 . 6 8 Η ζ )， 7.46-7.51(m-lH)， 7-67-7.71 (m-ΙΗ) 實施例4 7 2 - i4 一（6 —胺基-吡啶一 2-基）一3_甲氧 基一苯氧基]_乙醯胺 1 H NMR (CDaOD) 5 3 . 8 0 ( s - 3 Η )， 4 . 5 3 ( s - 2 Η )， 4 . 8 7 ( b s > 4 Η )， 6-45(d-lH；J=8.09Hz)， 6.61 ( d d - 1 Η ： J = 2.08Hz; J - 8 . 5 1 H z )， 本紙張尺度適用中國國家標準（〔~’5)八4規格（210'乂297公釐） n^i ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 —^n^i ^im ·【 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 5 P- ： A7 B7 五、發明説明（119 ) 6.72(d-lH；J = 1.87Hz)， 6.87(d-lH；J-7.47Hz)， 7.40- 7.43 (m~2H) 實施例4 8 6 - ί 4 一（2 —胺基—乙氧基）一 2 —甲氧基-苯 基〕一吡啶一 2 -基胺 1 H NMR (CDsOD) d 3.08(t-2H；J=5.19Hz)， 3 . 7 8 ( s - 3 Η )， 4 . 8 7 ( b s - 4 Η )， 6.45(dd-lH；J = 〇.62Hz； J = 8 . 3 0 H z )， 6-60(dd-lH：J = 2.28Hz； J = 8 3 0 H z )， 6.65(d-lH；J=2-28Hz)， 6.87(dd— lH;J=0.83Hz; J = 7 . 4 7 H z )， 7.40- 7.44(ib-2H) 實施例4 9 6— {4-〔2 - (3，4一 二氫一1-異喹啉—2 -基）-乙氧基〕-2 -甲氧基—苯基丨 一 Dthn定—2 —基 n I m —ϋ— m^i I - J .0^· TJ -1° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（2丨OX 297公释） -122- 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 45 8^^^ A7 B7五、發明説明（120 ) 1 H NMR(CDC13)<5： 2 . 86-2 . 93 (m-4H)， 2.98Ct-2H；J-6.〇l)- 3 7 7 ( s - 2 H ) - 3 . 8 0 ( s - 3 H )， 4.22(t-2H；J-6.01Hz)， 6.36(d-lH；J-8.〇9Hz)， 6. 57 - 6.61 (m - 2H)， 7.01-7. 14(m-5H)-7.42Ct-lH；J = 7.89Hz)， 7.68(d-lH；J=8.50) 實施例5 0 2 —〔4 一（6 —胺基-吡啶一 2-基）—3 —甲氧 基—苯氧基〕—乙醇 1 H NMR(CDC13)(?.· 2 . 0 2 ( b s - 1 Η )， 3.81 ( s - 3 Η )， 3.81 - 3.84(m— 2H)， 4.05-4.07(m-2H)， 4 . 5 5 ( b s - 1 Η )， 6.40(d-lH;J = 〇.62Hz; J = 8 09Hz)， 6.53-6.58(m-2H)， 7.11 — 7.12(m— 1H)， ---------装— (請先閲讀背而之注意事項再填巧本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2i〇X297公釐） -123- 458969 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（121 ) 7.44(t - lH;J = 7.89Hz)， 7.64 (dd-lH;卜 2·49Ηζ; J = 6 . 6 4 Η z ) 實施例5 1 6— {2 —甲氧基一 4 —〔2— (2. 2.6.6 — 四甲基一哌啶—1_基）乙氧基〕—苯基丨—吡啶一 2 — 基胺 1 H NMR(CDC13)5： 0.86-1. 15 (m-18H)， 2.73(t-2H；J = 8.30)， 3.33(t-2H;J = 8.71Hz) > 3 . 8 2 ( s - 3 H )， 6.39(d-2H;J-8.30Hz)， 6.52-6.58(m-2H)* 7.13(d-lH；J-7.47Hz)， 7.43 (t-ΙΗ； J = 7.47Hz)， 7.65 (d—ΙΗ;卜 8.51Hz) 實施例5 2 6 — {4 —〔2，5 —二甲基—吡咯烷-1 一基〕-乙氧基〕_2_甲氧基一苯基丨-吡啶-2 -基胺 1 H NMR (CDCls) (5 ： 1.12(d-6H；J=6.23Hz)， (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） -124 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 8 b Ο . A 7 B7五、發明説明（122 ) 1 .44-1 51 (m-2H) ’ 2.07-2. 15 (m-2H)， 2·94 — 3.11(m— 2H)， 3 . 2 7 ( b s - 2 Η )， 3 8 0 ( s，3 Η )， 4.15 — 4.23(m，2H)， 4.52(bs-2H)， 6.38(d-lH；J = 8.10Hz)， 6.53-6.58 (m-2H)， 7.11(d-lH；J=7.47Hz)， 7.43 (t-ΙΗ； J=7-26Hz)， 7.64(d-lH；J-8.51Hz) 實施例5 3 6— {4 —〔2— (2，5 -二甲基一吡咯烷—1 — 基）一乙氧基]一 2 —甲氧基一苯基}—毗啶一 2-基胺 1 H NMR(CDC13)5： 1.19(d-6H；J = 6-22Hz)， 1.4], -1.44(m-2H) > 1.82 — 1.89(m— 2H)， 2.76-2.78 (bs-2H)， 3.02(t-2H；J=6-64Hz)， 3 . 8 0 ( s - 3 H )， 4.09 (t-2H； J-6.64Hz) ’ -- — - I -1 11 I I --*·&! I ^^^1 I - - "V ,T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -125- ^58 A7 B7五、發明説明（123 ) 4 · 5 3 ( b s - 2 Η ) ’ 6.38(d-lH；J=8.〇9Hz)， 6.50-6.57(m-2H)， 7.11(d-lH：J = 7.47Hz) ’ 7.43(t-lH；J = 7.26Hz)， 7.64(d-lH；J = 8.51Hz) 實施例5 4 2 —〔4- (6-胺基-吡啶—基）-3 —甲氧 基一苯氧基〕一 1— (2 · 2 . 6 · 6 —四甲基-1峨啶 一 1 一基）一乙酮 LR/MS :M + H= 398 (理論値=398) 實施例5 5 6 ~〔 2 —甲氧基—4 一 ( 1—甲基—卩比略院一 2 — 某甲氧基）-苯基]一吡啶一 2 -基胺 1 H NMR(CDCl3)i5: a^ifi SI- ------ =- 1. - - - - _ ^ϋ— ^^^^1 1 ~J. --=5 (#先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標嗥局負工消費合作社印製 1 . 2 3 —2 . 3 5 (m - 4 Η ) 2 . 3 5 (s - 3 Η )， 2 . 6 5 (m — 1 Η )， 2 · 90 — 2 . 99 (m~lH)' 3 . 8 Ο ( s - 3 Η )， 4.46-4.50 (m-2H)， 4 . 7 6 ( b s - 2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -126- 45 83S 9 A7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（124 ) 6.40 (dd-lH；J = 〇. 62Hz； J - 8 . 1 0 Η z )， 6.58-6.61 (m - 2Η)， 7.08(dd-lH；J-0.81Hz： J = 7 - 6 8 Η z )， 7.41 — 7.46 (m—ΙΗ)， 7.61(dd-lH；J = 1.24Hz； J = 8 1 0 H z )， 實施例5 6 6 —〔4 — (2 —二甲基胺基—乙氧基）—2 -丙氧 基_苯基〕—卩比淀_2_基胺 1 H NMR(CDC13)(5： 〇.97(t-3H；J = 7.47)， 1.71-1. 80 (m-2H)， 2 . 3 3 ( s - 6 Η )， 2.72(t-2H；J = 5.60Hz)， 3.90(t-2H；J = 6-43Hz)， 4.07(t-2H；J = 5-60Hz) ’ 4 . 4 5 ( b s - 2 H )， 6.36(dd-lH；J=〇.41Hz； J = 7 . 8 9 H z )， 6.54-6.57(m-2H)， 7.19(d-lH；J = 7.68Hz)， (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4^格（2〗〇Χ 297公f ) -127- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 一)_;;___五、發明説明（125 ) 7.39(t-lH；J=7.47Hz)， 7.70(d-lH；J=8-10Hz) 實施例5 7 6 —丨4 —〔2 —（苄基一甲基-胺基）—乙氧基〕 —2_丙氧基—苯基} 一 p比陡—2 —基胺 1 H NMRCCDCls) <5： 0.09(t-3H；J = 7.47)， 1.71-1.82(m-2H) * 2 . 3 4 ( s - 3 Η )， 2.84(t-2H；J=6-02Hz)， 3 . 6 2 ( s - 3 H )， 3.91(t-2H：J = 6.52Hz)> 4.11(t-2H：J = 5.81Hz)， 4.47 (bs — 2H)， 6.37(d— lH;J=7.89Hz)， 6 - 51-6 . 56 (m-2H)， 7.21- 7.44(m- 2H)， 7.70(d-lH；J = 8.10Hz) 實施例5 8 6 -〔4 一（2 -乙氧基-乙氧基）一2 —甲氣基— 苯基〕—吡啶-2 -基胺 1 H NMR (CDC 13) <5 ： (讀先閱讀背而之;£意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） -128 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 45 896 9 A7 B7五、發明説明（126 ) 1.23(t-3H；J = 7.〇6Hz)， 3.55 — 3.61 (m—2H)， 3 . 7 9 ( s - 3 Η )， 3.76-3.79 (m-2H)> 4.12 — 4.15 (m — 2Η)， 4.49 (bs-ΙΗ)， 6.37(d-lH；J=8.〇9Hz)-6.54-6.56 (m-2H)， 7.11(d-lH；J = 7.47Hz)- 7.41 (dd-ΙΗ； J = 8. l〇Hz ； J = 1 . 46Hz)， 7.63 (dd-ΙΗ;卜 0.63Hz; ]=7 . 8 7 H z ) 實施例5 9 6 —〔4 — (2_二甲基胺基一乙氧基）一 2 —異丙 氧基一苯基〕一吡啶-2-基胺 1 H NMR(CDC13)5： 1.26(d-6H；J=6.〇2Hz)， 2 . 3 3 ( s - 6 Η )， 2.72(t-2H;J=5.81Hz) ’ 4.07(t-2H；J = 5.81Hz)， 4.41 — 4.47 (m-3H)， 6.35(d-lH；J=8.〇9Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2;OX 297公釐） _ ^29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7五、發明説明（127 ) 6.53 — 6.57 ( m — 2 Η ) ’ 7.20-7.23 (m-ΙΗ)， 7.39(t-lH；J-7.86Hz) ’ 7 . 68 (d-ΙΗ； J = 8- 5〇Hz) 實施例6 0 fi - — (2 -乙氧基）異丙氧基—苯基〕 _ 11比π定-2 _基胺 1 H NMR (CDCla) (5 ： 1.21 — 1. 27(m-9H) ’ 3 · 58 (q-2H； J=6 .85Hz) ’ 3.75 — 3.78(m— 2H) ’ 4 . 08-4 . 13 (m-ΙΗ) ’ 4.39 — 4·47 (m— 3H) * 6.35 (d-ΙΗ； J=8.09Hz) ’ 6 · 55-6 · 58 (m-2H) ’ 7.22(d-lH；J = 6.88Hz) ’ 7.37-7.41 ( m - 1 H ) ’ 7 . 69 (d-ΙΗ; J=7 · 88Hz) 實施例6 1 6 — 〔2 —甲氧基一 4 — (3_甲基一丁氧基）一苯 基〕一吡啶一 2 -基胺 1 H NMR (CDC la) 5 ： (讀先間讀背面之注意事項萍填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -130 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印$ 4 5 R 9 6 9 A7 B7 五、發明説明（128 ) 0.96 (d-6H； J-6-65Hz) ’ 1.68(q-2H；J=6.86Hz)， 1.80-1.87(m— 1H)， 3 . 8 1 ( s - 1 Η )， 4.01(t-2H：J = 6.65Hz)， 4.42(bs-2H) ’ 6.37Cdd-lH；J=〇.83Hz； J - 8 . 1 0 H z )， 6.51(d-lH；J = 2.31Hz) ’ 6，55(dd— lH;J = 2.28Hz; J = 8 · 5 2 H z )， 7.13(dd-lH；J=〇.64Hz； J = 7 4 8 H z ) ’ 7.42(t-lH：J = 7.79Hz)， 7.65(d-lH；J=8.51Hz) 實施例6 2 6 —〔4一（2 —二甲基胺基—乙氧基）一 2 —乙氧 基_苯基〕比陡一 2 —基胺 1 H NMR(CDC13)<5: 1.37(t-3H；J=7.〇5Hz)， 2 . 3 4 ( s - 6 Η )， 2.73 (t-2H； J = 5.60Hz) ’ 4.〇2(q-2H；J-7.〇5Hz) ’ --- - - I -- -I - 1 I I— I.-1衣 I 1 ; (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -131 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 45 896 9 A7 B7 五 '發明説明（129 ) 4.08(t-2H；J = 5.60Hz) ’ 4 . 5 3 ( b s - 2 Η )， 6.36-6.38(m-lH)， 6 55 — 6 · 58 (m— 2H)， 7.21(d-lH；J = 7.68Hz) ’ 7.39-7-43 (m-ΙΗ) ’ 7.71(d-lH；J=8.30Hz) 實施例6 3 6— I4〔2—(苄基-甲基-胺基）一乙氧基〕— 2_乙氧基一苯基}一吡啶_2_基胺 1 H NMR (CDC 13) δ 1.39(t-3H；J = 7.〇6Hz)， 2 . 3 5 ( s - 3 Η )， 2.84(t-2H；J=6.02Hz)， 3 - 6 2 ( s - 3 Η )， 4.03(q-2H；J-6.84Hz)， 4.12(t-2H；J=6.〇2Hz)， 4 · 4 3 ( b s - 2 H )， 6.38(d-lH；J=8.〇9Hz)， 6.51 (d-ΙΗ； J = 2.08Hz)， 6.55-6. 57(m— 1H)， 7.23-7.35(m-5H)， 7.42(t-lH；J = 7.68Hz)， -------—1 士^......... I--I—> _ - - I__I : · Λ 5V (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） .-<32 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈣ 896 9 A7 B7 五、發明説明（130 ) 7.73(d — lH;J = 8.5〇Hz) 實施例6 4 6 —〔 2 —乙氧基_4 一（3 —甲基一丁氧基）一苯 基〕-吡啶-2 -基胺 1 H NMR(CDC13)(5： 〇.97(d-6H；J=6.64Hz)， 1.39(t-3H；J = 7.〇5Hz)， 1.60 — 7.75 (m— 2H)， 1.81-1.87(m-lH)， 3.99-4.06 (m-6H)， 4-49 (bs '~2H)， 6.36(d-lH：J = 7.89Hz)， 6-5 1. (d-lH；J = 2.〇8Hz)-6.57 (dd-lH;J 二 2.28Hz; J = 8 . 5 0 H z )， 7.23(d-lH；J = 7.47Hz)， 7.41(t-lH;J = 7.68Hz)， 7.73(d-lH；J=8.5〇Hz) 實施例6 5 1— (6-胺基-3—吖一雙環〔3 . 1 . 0〕己一 3 -基）_2 -〔4 一（6 —胺基-吡啶一 2 -基）—3 —乙氧基—苯氧基〕一乙酮 (請先閱讀背面之注意事項吞填寫本頁) I "
*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（2〗0Χ 297公#_ ) -133 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 8:)6- A7 B7五、發明説明（131 ) 】Η N M R (CD) δ 1.38Ct-3H；J = 6.85Hz)-2.〇〇-2.20(m-2H)， 2.60-3.90 (m-6H)， 4.13-4. 14 (m-2H)， 4 77 — 4 · 87 (m— 4H) ’ 6.62-6.97(m-4H)， 7.44(d-lH；J = 8.72Hz)， 7.90-7.95 (m-lH) 實施例6 6 6 ~〔2-乙氧基_4 — (2 — d比略垸—1一基—乙 氧基）一苯基]一吡啶一2-基胺 1 H NMR (CDCls) <5 ： 1.37(t-3H；J = 7.〇5Hz)， 1.76 — 1.84(m-4H)， 2 - 57-2 . 63 (m-4H)， 2.89 (t-2H； 1 = 5. 81Hz)， 4.02(q-2H；J = 5.85Hz)， 4.12(t-2H；J = 5.81Hz) > 4 . 4 4 ( b s - 2 H )， 6-36(d-lH；J=8.〇9Hz)， 6.53 — 6.58(m-2H)， 7.22(d-lH；J = 7.47Hz)， ..... >—^^1 m.— I.^-^r n ^mf 一*，1 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -134- A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7 五、發明説明（132 ) 7.40 (ΐ-1Η； J = 7.68Hz)， 7.71(d-lH；J = 8.51Hz) 實施例6 7 3 -丨2 —〔 4一（6 —胺基一吡啶一2 —基）一 3 一乙氧基一苯氧基〕一乙基丨-3—吖一雙環〔3 . 1 . 0]己-6 -基胺 1 H NMR (CDC Is) β ： 1.37-1.41(m— 5Η)， 1 . 7 8 ( b s - 2 Η )， 2.47(d-2H；J-8.71Hz)， 2 . 5 5 ( s - 1 H )， 2.76-2.81 (m— 2H)， 3 · 05-3 . 08 (m-2H)， 4 · 00-4 . 05 (m-5H)， 4 · 4 7 ( b s - 2 H )， 6.35-6.38(m-lH)， 6.52-6.55(m-2H)， 7 . 20-7 . 25 (m-lH)， 7.39-7.43 (m-ΙΗ)， 7.69- 7.72(m-lH) 實施例6 8 1— (6-胺基一 3—吖一雙環〔3 . 1 . 0〕己一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -135- 45 89^ 9 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（133 ) 3—基）—2 —〔4 — (6 -胺基—d 比陡一 2 —基）~ 3 —甲氧基-苯氧基〕一乙酮 1 H NMR(CD3〇D)— HC1 鹽 5: 2.07-2.20 (m-2H)， 2 . 4 7 ( s - 1 Η )， 3.52-3.56(m-lH)， 3 - 6 4 ( s - 3 Η )， 3.73-3.77(m-lH)， 3.88 — 3.93(m-2H)， 4.77-4.92 (m-2H)， 6.71(d-lH；J=8.51Hz)' 6 . 8 1 ( s - 1 H )， 6.89 (d-ΙΗ； J = 8-92Hz)， 6.99(d-lH;J = 7.47Hz)， 7.50(d-lH；J = 8.71Hz)， 7.93(d-lH；J = 7.47Hz) 實施例6 9 3— {2 —〔4— (6 -胺基-吡啶-2 —基）-3 一甲氣基一苯氧基〕一乙基丨一 3_吖一雙環[3 · 1 . 0〕己一 6 —基胺 1 H NMR (CDCla) δ 1 . 3 9 ( s - 2 Η )， 2.50(d-2H;J=8.50Hz)， ----------采-- (誚先閲讀.背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -136- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 45 8Q6 9 A7 B7五、發明説明（134 ) 2 · 5 7 ( s - 1 Η )， 2.82(t-2H；J = 6.01Hz)， 3.10(d 2H;J = 8.90Hz)，3.81 ( s - 3 Η ) · 4.04(t-2H；J-5.61Hz)，4.45 ( b s - 1 H )， 6.39(d lH；J=8.〇9Hz)， 6.51-6.56(d-2H)， 7.11(d-lH；J-7.47Hz)， 7.43(t-lH；J-7.68Hz)， 7.63(d-lH；J = 8.30Hz)實施例7 06 —〔 2-異丙氧基一 4 — (2-吡咯烷一 1—基— 乙氧基）—苯基〕比陡—2 -基胺 1 H NMR(CDC13) δ· 1.26(d-6H；J-6.02Hz)， 1.77-1.84(m-4H)， 2 · 61-2 . 65 (m-4H)， 2.90(t-2H；J = 5.81Hz)， 4.41 — 4.48 (m—3H) * 6.35 (d-ΙΗ； J = 8.〇9Hz) ’ 6 53-6 · 58 (m-2H) ’ 7.21(d-lH；J-7.68Hz)> 衣 It 訂 (請先閱讀背面之，意事項存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（2〗0x 297公f) -137- 45 896 9 A7 B7 五、發明説明（135 ) 7 3 9 ( t - 1 Η ； J =7 . .88 Hz )， 7 . 6 9 ( d - 1 Η ; J =8 , ,50 Hz ) 7 例 施 6| 4 2 基 胺 -基 甲I I 基 苄 基 氧I 乙 基| 苯一 基 氧 丙 異 I 2 胺_ 基 - 2I 0 毗
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XU 2234466777 74310161310 23861435247 d St st4d6Ttd HHHHH8H74HH 63222415311
TJ ， TJ ZH 2 ο 6 \1/ ZΗ 1—_ο 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
/IV. /IV
J m J m m J J ΖΗ 2ο 6 Η 3 ζΗ 9ο 8 Λ—/Η 2 Η 5 、訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 8 8 ζΗ 9ο ζΗο 5 2 7 侈 施 實 6 41 2 基I 氧I 乙 - 基 胺 基甲 氧 甲I 1 2 胺 基 - 2 - 啶I 比一 D - 基一 苯| _ 基 丙 - 5 - 基 Η CD C /fvR ΜΝ δ Η 6 - S 'V 4 3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2?7公釐） -138- 45 896 b) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（136 ) 2 . 7 4 ( t - 2 Η )， 3 . 7 9 ( s - 3 Η )， 4 . 1 Ο ( t — 2 Η )， 4.49 (bs - 2Η)， 6.38(dd-lH；J = 8.〇9Hz； 0·62Ηζ)， 6 · 54-6 . 58 (m-2H)， 7.12(dd — lH;J=7.47Hz; J = 0 . 8 3 H z ) . 7.42(t-lH；J = 7.68Hz)， 7 6 5 ( m - 1 H ) 實施例7 3 6-〔5 —烯丙基_4_ (2 —二甲基胺基-乙氧基 )_2 -甲氧基一苯基〕一吡啶_ 2 —基胺 1 H NMR(CDC13)5： 2 . 3 8 ( s — 6 Η )， 2.80(t-2H：J=5.81Hz) ’ 3.33(d-2H；J = 6.65Hz)， 3 . 8 0 C s 3 Η )， 4.13(t-2H；J = 5-82Hz)， 4 · 5 4 ( b s ~ 2 H )， 4.96 — 5.06 (m-2H)， 5 · 91-6 · 00 (m-lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -1 39 _ ---------I—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45896^ A7 B7 五、發明説明（137 ) 6 . 37 (dd— 1H； J = 0 -62Hz ； J = 8 . 1 Ο Η z ) 1 6 . 5 Ο ( s - 1 Η )， 7.10(dd-lH：J = 0.62Hz； J - 8 . 3 1 Η ζ )， 7.41 (t-lH;卜 8.10Hz)， 7.49 ( s - 1 Η ) 實施例7 4 6_〔5 —烯丙基一2_甲氧基一 4_ (2 —吡咯烷 _1 一基—乙氧基）_苯基〕_吡啶一 基胺 1 H NMR(CDC13) δ 1 . 79-1 . 82 (m-4H)- 2 . 58-2 . 68 (m-4H)， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) z H 3 ， ， ， f f 00 \)y· \ly NJ- \ly. . HHΗ Η Η o 2 2 2 2 1_ II - , - J m m ' m ) m m ; ， (C)(H((H ) 64H72401 t H 9 3 3 1 I ο ο I ) 1 ..1 - s * d z i 23 34b56dH s I - c - ( _ I ¢8( 2284140589 93714993 ' 4 * · · · *_*· 7— r 23344456 II 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -140- 經濟部中央榡隼局員工消費合作杜印製 458969 A7 B7 五、發明説明（138 ) 7.10(dd-lH;J = 0.83Hz; J=7.68Hz)， 7 . 4 Ο ( m - 1 Η )， 7 . 4 8 ( s - 1 Η ) 實施例7 5 6 —〔 3-烯丙基-4- (2-二甲基胺基-乙氧基 )一 2 -甲氧基一苯基〕一吡啶一 2 -基胺 1 H NMR(CDC13)5： 2 - 3 8 ( s - 6 Η )， 2.80(t-2H；J-5.81Hz)， 3 . 4 5 ( s - 3 Η )， 3.45-3.47(m-2H)， 4.12(t-2H；J = 5.81Hz)， 4.47 (bs-2H)， 4.92-4.99 (m-2H)， 5.94-6.01 ( m - 1 H )， 6 .4 0 ( d - 1 Η ； J - 8 • 0 9 Η ζ )- 6 . .7 1 ( d — 1 Η ； J - 8 .5 0 Η ζ )， 7 ， .1 5 ( d — 1 Η ； J = 7 .4 7 Η ζ )， 7 . .4 4 ( t - 1 Η ： J - 7 .4 7 Η ζ )， 7 . .5 0 ( d - 1 Η ； J = 8 .7 2 Η ζ ) 利用類似於實施例1和2 7 — 3 0所描述之方法，製 備實施例7 6 — 9 4之標的化合物。 I ί !1 - ---ml I—―士^I- m - I- .- -- i I— -~'-. n I--. l^i I___ /vt, *-0- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（[~5)六4規格（2丨0'/297公#_) -141 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 ^58969 A7 B7五、發明説明（139 )實施例7 66_〔2 -甲氧基一 4 —(吡咯烷-3 -基氧）—苯 基]_咄啶_ 2 -基胺 1 H NMR(CDC13)5： 1.92-2. 14(m-3H)， 2.85-3.20(m-3H)， 3 . 7 9 ( s - 3 Η )， 4 - 4 4 ( b s - 2 Η )， 4.83 — 4.86 (m—ΙΗ)， 6.37(dd-lH；J=8.〇9Hz)， 6.47-6.52 (m-2H)， 7.12(d-lH;J=7.68Hz)， 7.39-7.46 (m-ΙΗ)， 7.65(d-lH；J = 8.30Hz)實施例7 76 —〔 2 —甲氧基一4 — ( 1-甲基一吡咯烷一3-基氧）一苯基〕-吡啶-2 —基胺 1 H NMR(CDC13) ά： 1.96-2. 43 (m-3H)， 2 . 3 8 ( s - 3 Η )， 2.73-2.86 (m-3H)， 3 · 7 8 ( s - 3 H )， 4 · 40 (bs-2H)， n^i ^^^1 !1- ...... ........ -:-- J,-·&!. I- - - - - i n (誚先間讀背而之注意事項萍填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -142- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 45 896 9 A7 B7 五、發明説明（140 ) 4-83-4.89 (m-lH) ’ 6，38(d-lH；J-8.09Hz) ’ 6.46-6-51 (m-2H)， 7. 12 (d-ΙΗ； J=7.47Hz) ’ 7.39 — 7.44(m-lH) ’ 7.63(d-lH；J-8.5〇Hz) 實施例7 8 6 —〔2 —乙氧基一 4_ (吡咯烷-3-基氧）一苯 基]—吡啶_2_基胺 Bis HC1 鹽：1!! NMR (CDsOD) 5 ： 1.39-1. 43 (m-3H)， 2 . 33-2 . 39 (m-2H)， 3.46 — 3.51 (m-ΙΗ)， 3.57-3.65 (-3H)， 4 . 1 6 ( q - 2 Η )， 5 . 3 3 ( b s - 1 Η )， 6.73-6.77(m-lH)， 6.90- 6.93(m-lH)， 6.97-7.00 (m-ΙΗ)， 7.50-7.53 (m-ΙΗ)， 7.91- 7.96 (m-lH) 實施例7 9 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装
'1T ij 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公i ) -143- 458969 A? B7 五、發明説明（141 ) 6-〔 2 —異丙氧基一 4_ (吡咯烷-3-基氧）一 苯基〕—吡啶一 2 -基胺 1 H NMR(CDC13)<5： 1.28(d-6H；J=6.〇2Hz)， 1.97-2. 13 (m-2H)， 2.82-3.23 (m-4H)， 4.41-4.48 (m-3H)， 4 - 8 5 ( m - 1 H )， 6.38(d-lH；J = 7.88Hz)， 6.47 — 6.52(m-2H)， 7.21-7.25 (m-2H)-7.41 Ct-1H； J=7.89Hz)， 7.68(d-lH；J = 8-50Hz) 實施例8 0 6_〔 2 —甲氧基一4_ (哌啶一 4 一基氧）苯基〕 _吡啶-2 -基胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---- 装-- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR(CD3〇D)5: 2.04 — 2.20(m— 4H)， 3.27- 3.39(m— 2H)， 3.58 — 3.61 (m— 2H)， 3 . 9 1 ( s — 3 H )， 4 · 8 4 ( m - 1 H )， 6.80 — 6.98(m— 4H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X297公嫠） -144- 458969 A7 B7 五、發明説明（142 ) 7.48-7 - 52 (m-lH)， 7.83 — 7.93 (m—lH) 實施例8 1 6 — 〔2 —甲氧基一4 - (2 . 2 · 6 . 6 —四甲基 -哌啶一 4 一基氧）一苯基〕—毗啶-2 —基胺 1 H NMR (CDC 13) δ (請先閲讀背而之注意事項再填艿本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 . 8 1 ( s 3 Η )， 4 . 4 3 ( m — 1 Η )， 4.70-4.75 (m-ΙΗ)， 6.40(d-lH；J=8.08Hz)， 6.51(d-lH；J = 2.28Hz)， 6.57(dd-lH；J = 2-29Hz； J = 8 . 5 1 H z )， 7.14(d-lH；J = 7.47Hz)， 7.44(t — lH;J = 7.67Hz)， 7.66(d-lH；J=8.50Hz) 實施例8 2 6-〔2-異丙氧基-4—(吡咯烷—3 -基氧）一 苯基〕—π比π定—2 —基胺 1 H NMR (CDCls) δ ： 1 . ,38 (m — 1 4 Η )， 2 15 (m — 2 Η )， -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 45 896 9 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印聚 A7 B7五、發明説明（143 ) 1.27(d-6H；J = 6.01Hz)， 1.93-2.16(m-2H)， 2.85-3.20(m-4H)， 4.41-4.47 (m-3H)， 4.81-4.84 (m-ΙΗ)， 6.36(dd-lH：J-〇.83Hz； J = 8 · 1 0 H z )， 6-46(d lH；J=2.〇8Hz)， 6.51 (dd-lH;J 二 1.66Hz; J = 7 . 9 0 H z )， 7.21-7.25 (m-ΙΗ)， 7.37-7.42(m-lH)， 7.69(d-lH；J=8.51Hz) 實施例8 3 3_〔4_ (6_胺基—吡啶一2 —基）—3 —甲氧 基一苯氧基〕-吖丁啶-1 -羧酸特丁酯 1 H NMR (CDC 13) <5 ： 1 .43 ( s - 9 Η )， 3 . 7 9 ( s - 3 Η )， 3.97-4.00 (m-2H)， ---------AII (請也閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 4 .2 6 — 4.3 0 (m - 2 Η ) 4 .4 5 ( b s - 2 Η )， 4 .8 9 ( m — 1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X 297公釐） -146- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 458969 A7 B7 五、發明説明（144 ) 6.28 Cdd-1H；J = 2. 29Hz； J = 8 . 5 4 Η z )， 6-38Cd-lH：J=8.10Hz)， 6.44 (d-lH;J 二 2·28Ηζ)， 7.10(d-lH：J=7-68Hz)， 7.42(t-lH；J = 7.90Hz)， 7.62(d-lH；J = 8.51Hz) 實施例8 4 6-〔4 一（吖丁啶一3 —基氧）一2 —甲氧基一苯 基〕一吡啶一 2 —基胺 1 H NMR(CD3〇D)HC1 鹽 3.93 ( s - 3 Η )， 4.15-4. 19 (m-2H)， 4.57-4.62 (m-2H)， 5.26 — 5.29(m-lH)， 6.57(dd-iH；J=2.78Hz； J = 8 · 5 0 H z )， 6.72 (d-ΙΗ;卜 2.07Hz)， 6.89- 6.99(m-2H)， 7.52(dd-lH;J = 2.28Hz; J = 8 . 5 1 H z )， 7.90- 7.95(m-lH)
Elm n Ϊ Tull I m^— ^^^^1 ^^^^1 I. nn ---- ml ^^^^1 ^^—^1 ^^—^1-1 T"-5 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -147- 45 896 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（145 ) 實施例8 5 6 — [2 —甲氧基一4 — (1 一甲基一吖丁啶一3-基氧）—苯基〕-π比症_ 2 —基胺 1 H NMR (CDCls) (5 ： 2.41 ( s - 3 Η )， 3.09-3. 14(m-2H)， 3 . 7 9 ( s - 3 Η )， 3.79 — 3.87(m-2H)， 4 44 (bs-2H) ’ 4.76-4-81 (m-ΙΗ)， 6.34 — 6.44(m - 2H)， 6.52(d-lH；J = 2.07Hz)， 7.09 — 7.12 (m-ΙΗ)， 7.40 — 7. 44(m— 1H)， 7.61-7.65 (m-lH) 實施例8 6 6 -〔2_異丙氧基_4_ (¾咯院_3 —基氧）一 苯基〕一毗啶一 2 -基胺 1 H NMR (CDC la) δ ： 1.27(d-6H；J=6.02Hz)， 2.00-2. 15 (m-2H) ’ 3.03-3.26 (m-4H)， 3 · 9 0 ( b s - 1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) -148- nn 1.^^1 -111— » - V -5 (讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) d 5 8 9 6 9 A7 B7 五、發明説明（146 ) 4.40-4.47 (m-3H)， 4 . 8 7 ( m - 1 Η )， (請先閱讀背兩之注意事項再填寫本頁) 6.38(dd-lH；J-〇.83Hz； J = 8 · 10Hz)， 6.47-6.52 (m-2H)， 7-20(dd-lH：J = 〇.83Hz； J = 7 . 6 8 H z )， 7.24(d-lH；J = l.〇4Hz)， 7.41(t-lH；J = 8.1〇Hz)> 7.67(d-lH;J = 8.31Hz) 實施例8 7 6-〔2_異丙氧基-4-(吡咯烷-3 -基氧）一 苯基〕一咄啶一 2 -基胺 1 H NMR (CDC 13) δ 1.25(d-6H；J=6.〇2Hz)， 1.91-2. 13 (m-2H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.35 ( b s - 1 Η )， 2.86 — 3.19 (m—4H)， 4.39-4.45 (m-3H)， 4.80-4.83 (m-ΙΗ)， 6.34-6.36(m-lH)， 6.44(d-lH；J=2.28Hz)， 6 . 49 (dd— 1H； J = 2 . 28Hz ； -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 8 9〔； A7 El 五、發明説明（147 ) J = 8 . 5 1 H z )， 7.19~7.24(m-lH)， 7·36-7.24(πι-1Η)， 7.47(dd-lH；J-3.53Hz； J = 8 . 5 1 H z ) 實施例8 8 6 -〔 2-甲氧基一4 一（吡啶烷_3 —基氧）—苯 基〕一吡啶一 2 -基胺 1 H NMR(CD3〇D)HC1 鹽 5: 2.00-2. 10(m-lH)-2.15-2.25(m-lH)， 3.21 - 3.64(m-5H)， 3 . 9 4 ( s - 3 Η )， 5 . 3 4 ( m - 1 Η )， 6.78-7.00(m-4H)， 7.54 (d-lH；J = 8. 51Hz)， 7.93 (dd-ΙΗ； J = 7.68； J 二 8 · 3 9 H z ) 實施例8 9 6_〔 2 —甲氧基一 4 — ( 1-甲基一吡略烷一 3 — 基氧）一苯基〕一吡啶一 2 —基胺 1 H NMR (CDC13) (5 ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公聲） -150 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装
'1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 45 8Rf； A7 B7 五、發明説明（148 ) 1.98 — 2.03 (m—lH)， 2.27-2.44(m-2H)- 2 . 3 8 ( s - 3 Η )， 2.74- 2.86(m-3H)， 3 . 7 8 ( s - 3 Η )， 4.45 ( b s - 2 Η )， 4.82-4.87(m-lH)， 6.36(dd-2H；J=〇.83Hz； J - 8 0 9 H z )， 6 . 45 — 6 51 (m— 2H)， 7.11(dd-lH；J=〇.62Hz： J = 7 · 4 7 H z )- 7.41(t~lH；J = 7.83Hz)， 7-63 (d-ΙΗ； J=8-30Hz)
實施例9 Q 6 —〔2_甲氧基一4 — (1-甲基一吡咯烷_ 3 — 基氧）一苯基〕一吡啶-2 -基胺 1 H NMR (CDCla) δ 1.98-2. 03 (m~lH)， 2.28 — 2.44(m- 2H)， 2 · 3 8 ( s - 3 H )， 2.74- 2.86 (m-3H)， 3 . 7 8 ( s - 3 H )， n - - ^^1 ^^1 I- - .—i I ^ϋ. I— 1^1 \~< 、-° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -151 - 458969 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（149 ) 4 . 43 (bs-2H)， 4 . 84-4 87 (m-lH) ’ 6.37(dd-lH;J = 〇.83Hz； J = 8 Ο 9 Η z )， 6 · 46 — 6 - 51 (m— 2Η) ’ 7 . 12 ( d d _ 1H> J=0 . 83Hz > J = 7 . 6 8 H z )， 7.41(t-lH；J = 7.68Hz) ’ 7 . 63 (d-- 1Η· J=8 51Hz) 實施例9 1 6 ——甲氣基一4 — (2 —甲基一 2_吖-雙環 〔2 . 2 . 1〕庚一 5 —基氧）-苯基〕一吡啶一 2 —基m_ 1 H NMRCCDCls) δ 1.48 — 1.98(m-4H)， 2 . 4 0 ( s - 3 Η )， 2,61-2.75 (m-2H)， 3.05-3. 18 (m-2H)， 3 . 8 0 ( s - 3 H )， 4 . 40 (bs-2H) ’ 4.66 — 4.70 (m-ΙΗ)， 6.38(dd-lH；J-〇.83Hz； J = 8 . 09Hz)， —] I 批衣 I [ -π (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X2W公釐） -152- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 896 S A7 B7五、發明説明（150 ) 6.50- 6-53 (m-2H)， 7.13(dd-lH；J=〇.62Hz； J = 7 . 4 7 Η z )， 7.42 (t-ΙΗ； J = 7.88Hz)， 7.62-7.64(m-lH) 實施例9 26 — [ 2 —甲氧基一4 — (1—甲基一哌啶一 4 —基 氧）一苯基〕-吡啶一2—基胺1 H NMR(CDC13)5： 1.81-2.〇3(m-4H)， 2 . 2 9 ( s - 3 Η )， 2.26-2.30 (m-2H)， 2 . 6 8 ( m - 2 Η )， 3 . 7 9 ( s — 3 Η )， 4.33-4.43 (m-3H)， 6.37(dd-lH；J=0.62Hz； J = 8 1 0 H z )， 6.51- 6.57(m- 2H)， 7.11(dd-lH；J = 〇.62Hz； J = 7 · 6 8 H z )， 7.41 (t-ΙΗ； J-7.68Hz)， 7.61 (d-ΙΗ； J=8.52Hz) - I -'un u^i * 士- - ^^^^1 ^^^^1 nil—―1 -5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2!〇X 297公f ) - 153 - A7 458969 β7 五、發明説明（151 ) 實施例9 3 6 —〔 4 - ( 1 -乙基—哌啶一 4 -基氧）-2 -甲 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基一苯基〕一吡啶—2 -基胺 1 H NMR (CDCls) 5 ： l.〇9(t-3H；J=7.26H2)， 1.80-2.31 (m-6H)， 2.41 ( q - 2 Η )， 2 . 7 4 ( m - 2 Η )， 3 . 7 9 ( s — 3 Η )， 4.33-4.42 (m-3H)， 6.36 (d lH； J-8.〇9Hz)， 6.51 — 6.57(m— 2H)， 7-ll(d-lH：J=7.47Hz)> 7.39-7.43(m— 1H)， 7.62-7.64(m-lH) 實施例9 4 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 6_〔 5-烯丙基一2 -甲氧基一 4一（ 1 一甲基-吡咯烷-3-基氧）一苯基〕-吡啶-2-基胺 1 H NMR (CDCls) ά ： 2·02-2.05(ηι-1Η)， 2.29-2.34(m-lH)， 2 . 4 2 ( s - 3 H )， 2.64-2.71 (m— 3H)， -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 458969 A7 B7 五、發明説明（152 ) 3.07-3. 11 Cm-IH)， 3.32-3.34(m-2H)， 3 · 7 9 ( s — 3 Η )， 4- 45 ( b s - 2 Η )， 4.86 — 4.89 (m—ΙΗ)， 4.95-5.06 (m-2H)， 5- 915.98(m lH)， 6.36-6.38(m-2H)， 7.〇9(dd-lH；J = 〇.83Hz： J = 7 . 6 7 H z )， 7.41(dd-lH：J = 7.68Hz； J - 8 · 0 9 H z )， 7.48 ( s - 1 H ) 利用類似於實施例1 4所描述之方法，製備實施例 95—108之標的化合物。 實施例9 5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 6 —〔4— (2 —二甲基胺基-乙氧基）2 · ，6 — 二甲基一苯基〕一吡啶-2—基胺 1 H NMR (CDCls) δ 2 . 0 3 ( s - 6 Η )， 2 . 3 3 ( s - 6 Η )， 2.73(t-2H；J = 5.81Hz)， 4.06(t-2H：J = 5.81Hz)， -155- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '4 5 8 Q s 3 A 7 B7 五、發明説明（153 ) 4 . 5 4 ( b s - 2 Η )， 6.39(dd-lH;J=0.83Hz; J = 8 · 3 0 H z )， 6.51(dd-lH；J-〇.62Hz； J = 7 2 6 H z )， 6-61 ( s - 2 H )， 7.41-7.46 Cm-IH) 實施例9 6 6 —〔2，6— 二甲基—4 - (3-哌啶-1 -基— 丙氧基）一苯基〕一吡啶一 2 -基胺 1 H NMR(CDC13)5： 1.45-1. 60 (m-2H)， 1.68 - 1.81(m-4H)， 2.08 ( s - 6 Η )， 2.52-2.85 (m-6H)， 4-01 ( t - 2 Η )， 4 . 5 3 ( b s - 1 Η )- 6 . 4 2 ( d - 1 H )， 6 · 5 3 ( d - 1 H )， 6 . 6 0 ( s - 2 H )， 7 · 4 9 ( t — 1 H ) 實施例9 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) -156- --------裝------訂------/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 896 9 A 7 B? 五、發明説明（154 ) 6 -〔2，6 —二甲基—4 — (2 —吡咯烷—1 一基 一乙氧基）一苯基〕-吡啶-2-基胺 1 H NMR (CDCla) <5 ： 1.81 — 1.90(m - 4H)， 2 . 1 Ο ( s - 6 Η )， 2·66 — 2.74(m— 4H)， 2 . 9 6 ( t - 2 Η )， 4 . 1 4 ( t - 2 Η )， 4.52 ( b s - 1 Η )， 6 . 4 2 ( d - 1 Η )， 6 . 5 6 ( d - 1 Η )， 6 . 6 5 ( s - 2 Η )， 7 . 4 7 ( t - 1 Η ) 實施例9 8 6— { 2 ’ 6 ——甲基—4 —〔3 — (4 —甲基—呢 嗪-1-基）-丙氧基〕一苯基丨-吡啶-2-基胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ! nil 1^1 n —j ^^^1 1-. i^y .^1^1 .n - - - -I- 1^1 -- l » (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (CDCla) <5： 1.92-1.99(m-2H)， 2 - Ο 5 ( s - 6 Η )， 2 - 3 2 ( s - 3 Η )， 2.52-2-56 (m-6H)， 3.99 (t—2H; J 二 6·22Ηζ)， 4.48(bs-2H) ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!Ox297公# ) - 157 - 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印聚 45 8969 A7 B7 五、發明説明（155 ) 6.42(dd — 2H;J=0.83Hz; J = 8 3 Ο Η z ) ’ 6 53 (dd — 2H> J— Ο * 52Hz i = 7 · 26Hz)， 6 . 6 1 ( s — 2 H )， 7.44- 7.48 (m-lH) 實施例9 9 6 -〔2，6_ 二甲基—4 — (2 -嗎啉一 4 —基_ 乙氧基）-苯基]一吡啶-2-基胺 1 H NMR (CDC la) (5 ： 2 . 0 5 ( s - 6 Η )， 2-56-2.58(m-4H)， 2.78(t-2H；J=5.65Hz)， 3.71-3.74(m-4H)， 4.10(t-2H；J = 5.60Hz)， 4 · 5 4 ( b s - 2 H )， 6.41 - 6.44(d — 1H) ’ 6.53(d-lH；J-7.26Hz) ’ 7-61 ( s - 2 H )， 7.44- 7.48 Cm-IH) 實施例1 0 0 fi —丨4一〔2 -（苄基—甲基—胺基）乙氧基〕— —I ''衣 Hr I Ί (請先聞讀背面之注意事項再填寫木頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規栝（ΉΟΧ297公釐） -158- 458989 A 7 B7 五、發明説明（156 ) 2，6 _二甲基一苯基}-吡啶-2 _基胺 1 H NMR(CDC13)5： 2 . Ο 5 ( s - 6 Η )， 2 - 3 3 ( s - 3 Η )， 2.83(t-2H：J=6.〇lHz)， 3 . 6 3 ( s - 2 Η )， 4-09 (t-2H； J = 6.〇lHz)， 4.49 (bs — 2H)， 6 4 2 ( d - 1 H )， 6.54(dd-lH：J=0.62： J = 7 . 2 2 H z )， 6-61 ( s - 2 H )， 7.22-7.35 (m-5H)， 7.44 — 7.48(m— 1H) 實施例1 0 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 —〔4— (6 —胺基—批陡—2 —基）—3 ’ 5 ~ 二甲基—苯氧基〕一乙醯胺 1 H NMR (CDCls) ^ ： 2 . 0 8 ( s — 6 Η )， 4-49 ( s - 2 Η )， 4.61 (bs — 2Η)， 5 . 9 8 ( b s - 2 Η )， 6.40 — 6.60 (m-2H)- -159- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印f 458969 A7 B7 五、發明説明（157 ) 6 · 6 7 ( s - 2 Η )， 7-45-7.55 (m-lH) 實施例1 Q 2 6_〔4_ (2-胺基-乙氧基）—2，6 —二甲基 —苯基〕—比π定—2 —基胺 1 H NMR (CD3〇D) δ 2 · Ο 2 ( s - 6 Η )， 3.01(t-2H；J = 5.18Hz)， 4.00(t-2H：J=5.18Hz)， 6.43(dd-lH；J = 〇.83Hz； J - 7 . 2 6 H z )， 6.51(dd-lH:J=〇.83Hz； J = 8 · 5 2 H z )， 6 6 7 ( s - 2 H )， 7.50(dd-lH；J = 7.26Hz； J = 8 · 5 2 H z ) 實施例1 0 3 6-〔 2-異丙基一 4 — (2_吡咯烷-1 一基—乙 氧基）一苯基]一吡啶一2-基胺 1 H NMR23 (CDsOD) δ 1.19(d-6H；J = 6,.85Hz)* 2-99 ( s - 6 Η )， - - !! 111 1 - l^In ---1 ^^1 - - -I ,1· (請先閲讀背面之注意事項再填、h本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） -160- 458969 A7 五、發明説明（158 ) 2.98-3.02(m-lH)， 3.61(t— 2H;J=4.98Hz)， 4.41(t-2H；J=4.77Hz)， 6.68(d~lH：J-8.26Hz)， 6.81(d-lH;J = 8.72Hz)， 6.97(dd-lH；J-8.51Hz； J 二 2 . 4 9 H z )， 7.09 Cd-IH； J = 2.49Hz)， 7.26(d-lH；J=8.51Hz)， 7.74-7.78 (m-lH) 實施例1 0 4 2 — (2 —二甲基一吡咯烷—1—基）一6_〔2-異丙基-4 - (2 -吡咯烷_1_基-乙氧基）-苯基〕 {請先閱讀背面之注意事項呼填寫本頁) %
c D c /nv R M N H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HH256H26 66806251 II ^ , — ddl22t34 (( _ I i i 1 I 79703215 12606950 11122234
/fv /IV
Γν /IV m m m m m \)y \Jy Η H 1 4 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ igi 458969 A7 B7 五、發明説明（159 6 · 0
d - 1 Η ； J 8
4 ( d d - 1 Η ； J 3 0 H z ) .6 2 H z 7.25Hz) 4 7
7 7 ( m - 1 H 7 7 95 (dd-ΙΗ； J = 1 . .49Hz)， 2 4 - 7.2 7 ( m - 1 H ) 40-7 . 44 (m-lH) 實施例1 0 5 { 4 - 〔 2 5 甲基一 P底II定一 1 —基 )—乙氧基〕_2_異丙基_苯基} _批症_2_基胺 1 Η 0 NMR(CDC13) 5： 讀 先 閲 背 1¾ 之 注 意 事 項 再 填I裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 . 4 . 1 5 1 0 4 4 5( 5( 6 -0 -7 - 7 3( 3( 0 9 5( 6 ( d — 6H; J = 6 . 6 4 Η z ) d - 6 Η ; J=6 8 4 H z ) 1 . 4 0 ( m - 4 H )， 2 . 8 0 ( m - 6 H )， 3 . 2 4 ( m - 1 H )- 4 . 11 ( m - 2 H )， b s - 2 H )， dd-lH;J = 2.7〇Hz Hz)* d - 1 H ; J d d - 1 H ； 7.26Hz) =2 . 4 9 H z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -162- 458969 A7 B7 五、發明説明（彳60 ) J = 8 . 3 Ο Η z )， 6.89(d-lH;J-2.49Hz)， 7.19 — 7.22 (ιή—ΙΗ)， 7.44 (t-ΙΗ; J = 7.89Hz) 實施例1 0 6 6_〔4_ (2_二甲基胺基一乙氧基）一 2 —異丙 基—苯基〕一吡啶一 2 -基胺 1 H NMR(CDC13)5： 1.12(d-6H；J = 6.85Hz)， 2 . 3 2 ( s - 6 Η )， 2.72(t— 2H;J = 5.82H2)， 3.17-3.21 (m-ΙΗ)， 4.〇7(t-2H；J = 5.61Hz)， 4.56 (bs — 2H)， 6.37(d-lH；J = 8.1〇Hz)， 6.61(d — lH;J=7.27Hz)， 6.73 (dd-ΙΗ； J = 2-70Hz； J - 8 . 5 2 H z )， 6.91 (d-lH;J 二 2.70Hz)， 7.18(d-lH；J-8.51Hz)-7.40(dd-lH；J = 7.27Hz； J - 7 . 6 8 H z ) ^1. 1— ^^1 I - - . 士民 1-- I 1^1 ^^1 1--1 \_» •''v Ί (請51閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公:f_ ) -163- 經濟部中央榡隼局員工消費合作杜印製 458969 A7 B7五、發明説明（161 ) 實施例1 0 7 6 — [2 —特一丁基一4 一（2-二甲基胺基-乙氧 基）一苯基]一吡啶一 2 —基胺 1 H NMR (CDCla) 5 ： 1 . 19 ( s - 9 Η )， 2 . 3 4 ( s - 6 Η )， 2.73 (t-2H； J = 5.6〇Hz)， 4.70 (t-2H； J = 5.81Hz)， 4 · 4 4 ( b s - 2 H )， 6.39(d-lH；J = 8.09Hz)， 6.61(d-lH；J=7.26Hz)> 6.70(dd-lH；J=2.70Hz； J = 8 · 5 1 H z )， 6.98(d-lH；J=8.51Hz)， 7.07(d-lH；J-2.49Hz)， 7.36-7.40 (m-lH) 實施例1 0 8 6-〔2 —特一丁基-4 - (2 —吡咯烷一 1 一基一 乙氧基）一苯基〕-吡啶一 2 -基胺 1 H NMR (CDCls) 5 ： 1 . 1 8 ( s - 9 Η )， 1.801.83(m-4H)， 2 - 65-2 . 67 (m-4H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) -164- 45 896 9 A7 B7五、發明説明（162 ) 3 9 2 Η 2 ΖΗ 一—^ 8 5 4 3 7 4 4 8 3 6 6 6 o 6 _—- \ly J J— Η •’Η 2 Η Η 00 I τ—- IX i S ι I t b d d 2Η 1—ί 8 5 ζΗ 9ο 8 ζΗ 7 4 7 H i—1 I d d i\o 7 ζΗ 9 4 2 zH o 3 8 H t—I I d 8 9 6 ζΗο 3 8 JH i—I i d /1\ 5o 7 ζΗ 9 4 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝- 7 3 7
H IX ζΗ 8 6 7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -165-

Claims (2)

  1. 45 89 Α8 F；S CS 1)8 〔V: 申請專利範圍WW^y
    告表 _·^ι_ " -_ 種下式之化合物 第8710131 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年6月修正
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印M农 其中R 1和R 2係各別選自氫、C ! - 6烷基、C 2 - s烯基、 趨基或C i e烷氧基；且 G係選自氫1胺基羰基一 C ! - 3烷基—、C i - 4烷基 0 — C : - 4烷基、C i — 6烷基、羥基_ C : . 4烷基—、胺 基烷基一，c2 — 6烯基或NR3R4CQ-4烷基-’其中R 3和R 4係各別選自氫、c i - 6烷基或苯基 ~ C i 烷基：或’ R 3和r 4與其連接之氮原子一起形成 呢嗪、哌啶、吖丁啶、異喹啉、嗎啉或吡咯烷環，或形成 含有6至8個環節之飽和吖雙環系統，其中1個環節爲氮 ’而其餘則爲碳： 且’其中該哌嗪、哌啶、吖丁啶' 異喹啉、嗎啉及吡 略院環，以及該“丫雙環系統係可選擇地以1至4個取代基 ’較適宜地0至2個取代基加以取代，該取代基係各別選 自Ci-6烷基 '胺基、C: — s烷氧基、（二—Cl.. 3烷基 )胺基或苯乙基； 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 I 1 n d n I i I -in i n —I I - - m 一WJt n n i ^^1 I «^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 8^6 A8 F；8 C8 DS 六、申請專利範圍 且，其中該哌嗪、哌啶、吖丁啶、異喹啉、嗎啉及吡 咯烷環，以及該吖雙環系統可經由該等環或該吖雙環系統 之具有可鍵結位置之氮原子或碳原子連接 (C 烷基）一 0 -基（其中，該一（C 烷基） - 0 -基之氧係爲結構式I所示之氧原子 或該化合物藥學上可接受之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中G係 N R 3 R 1 C。 4烷基，且N R 3 R 4係哌啶環、哌嗪環或吡 咯烷環。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物|其中R 1和R 2 係選自氫或Ci-2烷基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中G係 NR3R4C。-4烷基，且NR3R4係下式之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨 I I I I I I --------I 今 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-2 - fc44 5 8 9 〇 - ri8 cs IJ8 I ~ 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    3 Η C ^^1 1- ^Γ— κι ϊ— ί ί— r n I Ϊ» ^ Ha n ti· 訂---------^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .3 - A8 F!8 C：8 1)8 B96 9 六、申請專利範圍 5 · —種用於治療或預防哺乳動物與抑制氧化氮合成 酶（N 〇 S )有關之病症的藥學組成物，其係包含有效含 量之如申請專利範圍第1項之化合物以及藥學上可接受之 載體。 6 .如申請專利範圍第5項之藥學組成物’其中該病 症係選自偏頭痛、發炎疾病、中風、急性和慢性疼痛、血 容積減少引起的休克、外傷性休克，再灌流損傷、Crohn氏 疾病、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、多重性硬化、 A I D S有關之癡呆、神經退化疾病、神經單位毒性、 Alzheimer氏疾病、化學藥物依賴和成癮、嘔吐、癲癎、焦 慮、精神病、頭部外傷、成人呼吸困難徵狀（A R D S ) 、嗎啡所誘發的忍受性和撤退徵狀、腸發炎疾病、骨關節 炎、風濕性關節炎、排卵、舒張性心肌病、急性脊髓傷害 、Huntington氏疾病、Parkinson氏疾病、青光眼、斑點變性 、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病或癌症。 7 . —種式V I I A之化合物 H VHA ΝΡ 其中R 1和R 2係各別選自氫、羥基、C τ - 6烷氧基、 Cil烷基或C2 .6烯基；且 G係選自氫’ C 1 - 6院基、C 1 - 4院基一0 — C. 1 1 院基、經基_〇1_4院基_、胺基一匚1._4院基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）.4 - I 1-----—--I * 1 — I I I I I 訂 I i (諝先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 F!8 C8 1)8 45 896 9 /、、申請專利範圍 〜c 2 — e烯基、胺基羰基一 c i ,, 3烷基—或 · N R 3 R 4 C。4烷基一，其中R 3和R 4係各別選自氫、 C1- 6丨元基或本基一 Ci -完基；或，R3和R-1與其連接 之氮原子一起形成哌嗪、_啶、吖丁陡、異喹啉、嗎啉或 Dtt略烷環’或形成含有6至8個環節之飽和吖雙環系統， 其中1個環節爲氮，而其餘則爲碳； 且’其中該哌嗪、哌啶、吖丁啶、異喹啉、嗎啉及吡 11各烷環’以及該吖雙環系統係可選擇地以1至4個取代基 ’較適宜地0至2個取代基加以取代，該取代基係各別選 自匸：..6烷基、胺基、Ci — e烷氧基、（二- Ci- 6烷基 )胺基或苯乙基； 且，其中該哌嗪、哌啶、吖丁啶、異喹啉、嗎啉及吡 咯烷環’以及該吖雙環系統可經由該等環或該吖雙環系統 之具有可鍵結位置之氮原子或碳原子連接 〜（C〇--4院基）一0_基（其中，該一（C〇-4院基） 〜◦-基之氧係爲結構式I所示之氧原子）； 且，P係諸如三苯甲基、乙醯基、苯醯基、三甲基乙醯基 、特一丁氧羰基或苄基氧羰基之氮保護基，且其中p可與 該經保護之氮形成2，5 -二甲基吡咯基，於此情況下則 上述式I所連結至該氮上之氫係不存在。 ------ - ----t ------I I ^-----I 1-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 . —種下式之化合物
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笈〉.5. 458969 頌 (:8 I)S I 六、申請專利範圍 其中Y係苄基氧； R 1和R 2係各別選自氫、羥基、C i 6烷氧基、 c i e烷基或C 2 6烯基；且 P係諸如三苯甲基、乙醯基、苯醯基、三甲基乙醯基、特 -丁氧羰基或苄基氧羰基之氮保護基，且其中P可與該經 保護之氮形成2，5 -二甲基吡咯基，於此情況下則上述 所連結至該氮上之氫係不存在。 -----------i--------訂. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Q - 公告本 附件一(A):第87HM31I號專利申請案中文說明書修正頁 民國88年7月呈 申請曰期 87 年 2 月 3 日 案 號 87101311 類 別 (以上各欄由本局填註） δ8. 7. A脊月 C4 補充i 5墨專利説明書458Ό69 中 文 發明 新型 名稱 具有氧化氮合成酶（N0S)抑制作用之2—胺基-6— (2 — g 取代一4一笨氧基）一經取代—*啶類化合物，製備該等化合物g 方法及含彼之藥學組成物 英 文 姓 名 國 籍 2-anino-6-(2-substituted-4 phenoxy)-substitued-pyridIne co翻pounds having nitric oxide synthase (NOS) inhibition, process for preparing the compounds and pharmaceutical ' composition containing the same ⑴約铕*亞當.襄三世Lowe, Π I, John Ada^s 0 羅伯待.艾黪德·凡克曼Volkaann, Robe「t A. (3 強蘭塔•諾瓦高斯基Nowakowsld, Jolanta Τ· 發明 創作 人 住、居所 姓名 (名稱） (1) (1) 美國 0美固 (31 美國 美國•康乃狄格州•史東寧頓·海灣道二十八 號 28 Coveside Lane, Stonington, Connecticut U. S, ¢2)美國康乃狄克相米斯提克市杜格道一三五號 135 Dogwood Lane, Mystic, CT, USA (3美國康乃狄克州歃聖布魯克市奧特布魯克路 1 0號 10 Otter Brook Drive, Old Saybrook, CT 06475, U. S. (1)輝瑞製品股份有限公司 Pfizer Products Inc* 裝 訂 請 中_^_ i;.s」'i7 部钇^工;/i'^fr作ii印製 國 藉 住、居所 (事務所） 代表人 姓名 線 (1)美國 (1)美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 Eastern Point Road, Groton, CT 06340, U.S.A. ⑴艾倫•史匹戈爾Spiegel, Alien J. 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21〇；)<2<)7公釐> 4 5 8 9 6 9附件二：第87ici3ii號專利申請案 .中文說明書修正頁民國9〇年6月呈 7"~ ~ ~ c y 五、發明說明（1 ) 1 , 本發明係關於某些具有氧化氮合成W ( n o" s )抑制‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑活性之2 —胺基一 6 - ( 2 -經取代一 4 —苯氧基）一 經取代-吡啶類，含彼之藥學組成物，以及彼於治療和預 防中樞神經系統疾病，發炎性疾病，敗血性休克及其他疾 病之用途。 目前有3種已知之NO S異構體-一種可誘導產生之 N 0 S ( I — N 0 S )和兩種結構性N 0 S，其係分別稱 爲神經性N 0 S ( N — N 0 S )和內皮N ◦ S ( E — N 〇 S )。該等酶爲反應各種不同之刺激，皆進行精氨酸 轉換爲瓜氨酸之反應，同時產生1分子之氧化氮（N 0 ) 。咸信於哺乳動物內，藉由N ◦ S之作用所產製之過多氧 化氮（N 0 ) >於許多疾病和病症之病理上扮演某種角色 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。例如，於涉及諸如中毒性休克之系統性低血壓的疾病和 利用某些胞素之治療上，經由I - N 0 S之作用所產製之 N 0被認爲係扮演某種角色。已有證據顯示經由利用諸如 間白素1 ( I L — 1 )，間白素2 ( I L — 2 )或腫瘤壞 死因子（T N F )之細胞素治療之癌症病患，遭受由巨噬 細胞（即，可誘導產生之N 〇 S ( I - N 0 S ))所產生 之N 0所造成之由細胞素所誘發之休克和低血壓，參閱 Chemical & Engineering News, Dec. 20，p.33(1993)。I — N ◦ S抑制劑能扭轉此一情況。亦咸信於諸如絕血之中樞 神經系統疾病的病理上，I _ N 0 S扮演某種角色。例如 ，已有證據顯不抑制I - N 0 S改善鼠之大腦絕血傷害1 赛閱 Am. J. Physiol., 268. p. R286(l 995)。藉由選 _擇性地抑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規烙（210 X 297公釐) #8.96 9 年a，ϋ \ —. R7__—' ^ 五、發明说明（79 ) 1- 77-1.81 Cm-lH)- 2- 07 — 2-10 (m'lH)， 2.59 — 2.62 (m，4H)， 4 . 1 Ο ( b s - 2 Η )， 6.44(d，J=8Hz，l.H) 6 . 4 8 ( s，1 H )， 6.74(d，J = 8Hz，lH) 6 . 8 2 ( d ，J 8 H z ，1 H ). 7 . 2 9 ( d -； 8 H z '1 H )， 7 . 4 5 ( t ， 'J = 8 H Z ' (1 H ) MS ( % ) • r S 2 4 ( parent+ 1 '10 0) 經濟部中央標準局員工"f合作社印焚 {請先玷讀背而之"意事項再填荇本頁}
    木紙張尺度適用中S國家橾华（CNS ) Λ4現格（2!〇Χ297公；Ϊ ) -82- '^^ 896 9 A7 B7 邱.7‘。1 2 3 4 5 正 年月E3 :補充I δ • 6 4 ( m 1 2 H )- • 8 5 ( m * 2 H )> .0 9 ( m., 3 H ) ，3 Η ) » .1 8 ( m » 4 H )- s ， 2 Η )， 五、發明説明（80 實施例 (請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾濟部中央標辛局員工消費合作社印鉍 本紙张尺度通用中01®策標车（CNS ) A4说格（2IO.X 297公芨） .Q3 - 1 6 _—〔 2 —環丙基—4 — ( 1 —甲基一吡咯烷一 3 — 基氧）一苯基〕一吡啶一2 —基胺 以如實施例2 8所述之方.式，藉由3 -〔 3 — ( 6 -胺基-吡啶一 2 —基）_ 4 一環丙基-苯氧基〕-吡咯烷 一 1 _羧酸特丁酯之L i A1 H4還原反應製備標的化合物 2 產率_5 0 %。 s Η N M R ( C D C 1 a 0-62-0 0 8 1-0 1.95-2 3 . 3 7 (s' 4 2 . 7 7 - 3 . 5 . 4 8 ( b s 四、中文發明摘要（發明之^稱真有氧化氮 4 5 896 9 合成酶（Ν 0 S )抑制作 用之2_胺基—6 — (2 -經取代— 4 _苯氧基）~經取代一吡啶類化合 物，製備該等化合物之方法及含彼之 藥學組成物 本發明係關於下式之化合物
    其中G、R1及R2係爲如說明書中所定義者，含有該化合 物之藥學組成物，以及彼於治療和預防中樞神經系統和其 他方面之疾病的用途。 英文發明摘要（發明之名稱：
  2. 2-AMIN0-6-(2-SUBSTITUTED-4-PHEN0XY)-SUBSTITUTED-PYRIDINE COMPOUNDS HAVING NITRJC OXIDE SYNTHASE (NOS) INHIBITION, PROCESS FOR PREPARING THE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME i—. 裝 訂 li 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫.¾各棚) 經濟部中央標準局員工消費合作社印衷 Abstract This present invention relates to compounds of the formula
    NH, wherein G, R1 and R2 are defined as in the specification, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the treatment and prevention of central nervous system and other disorders. 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS )A4規格（210X297公釐^ 45 89 Α8 F；S CS 1)8 〔V: 申請專利範圍WW^y
    告表 _·^ι_ " -_ 種下式之化合物 第8710131 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年6月修正
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印M农 其中R 1和R 2係各別選自氫、C ! - 6烷基、C 2 - s烯基、 趨基或C i e烷氧基；且 G係選自氫1胺基羰基一 C ! - 3烷基—、C i - 4烷基 0 — C : - 4烷基、C i — 6烷基、羥基_ C : . 4烷基—、胺 基烷基一，c2 — 6烯基或NR3R4CQ-4烷基-’其中R 3和R 4係各別選自氫、c i - 6烷基或苯基 ~ C i 烷基：或’ R 3和r 4與其連接之氮原子一起形成 呢嗪、哌啶、吖丁啶、異喹啉、嗎啉或吡咯烷環，或形成 含有6至8個環節之飽和吖雙環系統，其中1個環節爲氮 ’而其餘則爲碳： 且’其中該哌嗪、哌啶、吖丁啶' 異喹啉、嗎啉及吡 略院環，以及該“丫雙環系統係可選擇地以1至4個取代基 ’較適宜地0至2個取代基加以取代，該取代基係各別選 自Ci-6烷基 '胺基、C: — s烷氧基、（二—Cl.. 3烷基 )胺基或苯乙基； 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 I 1 n d n I i I -in i n —I I - - m 一WJt n n i ^^1 I «^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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