CN104144920A - 作为gpr促效剂的苯基烷酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯基链烷酸的衍生物(结构式(I)的化合物)，其以同位素形式、立体异构物和互变异构物和它们二者任意的混合物、药物学上可接受之盐、药物学上可接受的溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。本发明还涉及到结构式(I)的化合物的制备方法，及药物组合物，其包含一个或更多的结构式(I)的化合物。所述化合物及药物组合物可用来作为GPR(G蛋白偶联受体)，特别是GPR40的促效剂，它们可以用来治疗经由GPR40介导的疾病或症状。本发明还涉及到一种用于治疗经由GPR40介导的疾病或症状的方法，包括给予对其需要的受试者一治疗有效量的结构式(I)的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及苯基烷酸衍生物(结构式(I)的化合物)、其制备过程、包含所述化合物的药物组合物、其作为GPR(G蛋白耦合受体)促效剂，特别是作为GPR40促效剂的用途，以及使用这些化合物用于治疗GPR40介导的疾病或症状的方法。
背景技术
肥胖是全世界主要的健康问题。它是发展胰岛素抗性、第2型糖尿病、高血压与心血管疾病(Circulation,2003,107:1448-1453)的风险因子。在美国，只有大约三分之一的成人被认为是「正常」体重，且全世界越见增加地观察到类似的趋势(Nature,2006,444(14):840-46)。肥胖典型地相关于游离脂肪酸(FFA)量上升并且被连结到葡萄糖不耐症与第2型糖尿病(Cell Metab.,2005,1(4):245-58)。
根据一则报导，在2000年全世界的糖尿病患病率为1亿7千1百万名病患，并且在2030年预期成长到3亿6千6百万名病患(仅美国就有三千万人)(Diabetes Care,2004,27(5):1047-53)。发病率由于肥胖的急剧上升而大量提高，特别是在西方社会。第2型糖尿病占了所有糖尿病的90–95％。当胰岛素受体受到刺激时，活化了复杂的讯息传递路径网络，但在遭受第2型糖尿病的病人中，那些细胞例如肌肉、脂肪与肝的受体变得对胰岛素回应较少或具有抗性。此外，带有第2型糖尿病的病患典型地以减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)为特征(Expert Opin.Ther.Patents,2009,19(2):237-264)。
代谢综合症，亦称为X综合征，为以包括胰岛素抗性、肥胖、高血压与血脂异常(dyslipidaemia)的一群症状为特征。持久性肥胖使代谢过程失调，其包括胰岛素对葡萄糖-脂质-游离脂肪酸代谢的作用以及严重地影响控制血糖、血压与脂质的过程。非常确定的是带有肥胖与代谢综合征的人处于发生第2型糖尿病与心血管疾病的增加风险。在过去数十年，发展中国家的肥胖与代谢综合征发病率显示快速的上升，并且已导致心血管疾病增加的风险与随之而来的发病率与死亡率(JRAAS,2006,7(1):S12-S18；J.Clin.Endocrinol.Metab.,2008,93(11):S9–S30)。
众所周知，胰岛素的产生对碳氢化合物与脂质代谢是关键，且胰岛素不平衡导致例如第II型糖尿病的症状，其为如同上述讨论严重的代谢疾病。相对地近来G蛋白耦合受体，特别是G蛋白耦合受体(GPR40)在调节胰岛素分泌的功能被确定，其已提供对碳水化合物与脂质代谢的深刻了解。此已引出对于例如肥胖、糖尿病、心血管疾病与血脂异常的失调治疗药剂之发展目标。
G蛋白耦合受体(GPCRs)组成由各种内源性配体例如激素、神经传递物质、胜肽、蛋白质、类固醇以及脂肪酸(FA)与其他脂质活化的膜蛋白超家族(Diabetes Obes.Metab.,2009,11(4):1-18)。受损的GSIS为第2型糖尿病的明显特征，并且已知FFA主要通过增强GSIS影响胰岛素从β-细胞的分泌。G蛋白耦合受体(GPCRs)例如GPR40，已知其内源性配体为中型与长链游离脂肪酸者，在胰岛素释放中扮演了重要角色。
G蛋白耦合受体，GPR40，或者称作FFA受体1，为Gαq-耦合第1类GPCR以及感受GPCR的脂肪酸之小家族成员。GPR40较佳地在β-细胞中表现并且通过中至长链FFA活化，从而触发造成β-细胞株中[Ca2+]量增加的信号级联(Diabetes,2008,57:2280-87and Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,22:1267–1270)。
在动物(小鼠)中进行的研究进一步地建立GPR40的损失保护小鼠免于肥胖引发的高血糖、葡萄糖不耐症、高胰岛素血症、脂肪肝发展、肝糖输出与高三酸甘油脂血症(Diabetes,2008,57:2280-87)。
G蛋白耦合受体GPR40在调节胰岛素分泌的功能与其在脂质代谢的角色的确认已因此激发了对GPR40促效剂的兴趣，其被视为治疗剂发展的潜在目标，该治疗剂对治疗代谢失调例如肥胖、第2型糖尿病、心血管疾病与高三酸甘油脂血症(hypertriglyceridemia)可能是有用的。
已知道并且已在各种出版物与专利中报导数个小分子GPR促效剂。PCT公开申请号WO2005086661A2揭露能够调节G蛋白耦合受体GPR40的化合物、包含该化合物的组成物以及其用于控制体内胰岛素的量，并且用于例如第2型糖尿病、高血压、酮酸症(ketoacidosis)、肥胖、葡萄糖不耐症与高胆固醇血症的症状与相关的与异常高或低血浆脂蛋白、三酸甘油酯或葡萄糖量关联的失调之治疗方法。
PCT公开申请号WO200801931A1揭露作为胰岛素促分泌剂(secretagogues)或用于糖尿病与相关疾病的预防或治疗之剂是有用的稠环化合物。PCT公开申请号WO2009111056A1与WO2010045258A2揭露作为GPR40调节剂的螺环化合物、包含该化合物的组成物以及其用于代谢失调特别是第2型糖尿病、肥胖以及相关失调的治疗或预防的方法。PCT公开申请号WO2010123016A1揭露羧酸化合物，其具有GPR40促效剂活性，并且作为胰岛素分泌启动子以及作为糖尿病或临界糖尿病(葡萄糖耐受与空腹血糖异常)的预防剂与治疗剂是有用的。PCT公开申请号WO2012011125A1揭露具有调节GPR40活性的能力的化合物，包含这些化合物的组成物以及其在相关于GPR40活性的失调，特别是代谢症状，例如糖尿病、肥胖、高血糖、胰岛素抗性、高胆固醇血症与相关疾病治疗的用途。
因此，鉴于例如GPR40的GPR在代谢失调的病理生理学的角色，目前存在着对可作为GPR促效剂的安全与有效的化合物的持续的医疗需求。
发明内容
在一方面，本发明涉及结构式(I)的化合物(如同本文所描述的)，其以同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物(polymorph)、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物(isostere)。
在本发明的另一方面，提供了结构式(I)的化合物的制备方法。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的结构式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐类；以及至少一药物学上可接受的载体或赋形剂。
在进一步的方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量之结构式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐类；以及进一步具治疗活性的药剂以及至少一种药物学上可接受之载体或赋形剂。
在另一进一步的方面，本发明涉及一种在细胞中调节GPR40功能的方法。
在又一方面，本发明提供结构式(I)的化合物，用于由GPR40介导的疾病或症状的治疗或预防。
在又一进一步方面，本发明提供由GPR40介导的疾病或症状的治疗或预防的方法，其包含给予对其有需求的病患治疗有效量的结构式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐类。
在再进一步的方面，本发明涉及结构式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐类在制造由GPR40介导的疾病或症状的治疗或预防的药剂的用途。
在另一进一步方面，本发明涉及结构式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐类结合一进一步的具治疗活性的药剂在治疗或预防经由GPR40介导的疾病或症状的用途。
从下列描述中，本发明的这些与其他目标与优点对本领域之技术人员将是明显的。
具体实施方式
本发明涉及结构式(I)的化合物：
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含选自O、N或S中的一个或两个杂原子的饱和的或部分未饱和的3至9元杂环基；或R2与R3共同形成一个饱和或部分未饱和的(C4-C8)环烷基；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或S(O)pR6；Rx与Ry为独立地选自A-CH(R7)-X或R5；规定Rx与Ry中的至少之一为A-CH(R7)-X；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、氰基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；其中R6为如同上述所定义；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢与(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R10与R11为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基杂环基、-O-杂环基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9、与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9、与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
定义
除非另外指明，阐述以下定义以说明并定义所使用各种用语的意义与范围，以描述本发明以及所附加的权利要求。这些定义不应在字面意义上被解释为它们非一般定义并且仅相关于此申请案。
可以了解，「取代(substitution)」、「被取代(substituted)」或「以…取代(substituted with)」意指特定基团的一个或更多的氢被合适的取代基所替代，并且包括此类取代为根据被取代原子的容许的原子价的隐含条件，并且造成稳定的化合物。
用语「一(a)」、「一(an)」以及「所述(the)」当用于本说明书包括权利要求时意指「一个或更多」。因此，举例来说，关于「一个化合物」可包括复数个此类化合物，或关于「一种疾病」或「一种症状」包括多个疾病或失调。
在本发明的上下文中，用语「(C1-C6)烷基」或「烷基(alkyl)」，如同本文中所使用的，单独或为取代基基团的部分意指脂肪族基团，其包括直链或分支链烷基基团。直链或分支链烷基在其骨架具有六个或更少的碳原子，举例来说，直链的C1-C6以及分支链的C3-C6。合适的烷基基团包含一至六个碳原子，其包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、仲丁基、叔戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
此外，除非另外说明，烷基基团可为未被取代的，或为被一个或更多的取代基基团，例如一至五个相同或不同取代基，所取代。举例来说(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、-杂环基-(C1-C6)烷基-OH、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-S(O)pR6、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义的。被取代的烷基之实施例包括但不限于羟甲基、2-氯丁基、三氟甲基、胺基乙基或芐基。
在本申请案的上下文中，该用语「(C2-C8)烯基」或「烯基(alkenyl)」，如同本文中所使用的，单独或为取代基基团的部分，意指包含至少一个碳-碳双键(两相邻sp2碳原子)的未饱和直链或分支链碳氢自由基。举例来说，该用语「(C2-C8)烯基」意指具有二至八个碳原子的烯基基团。视若有任何双键与取代基的取代而定，双键的几何构形可为反式(entgegen，E)或顺式(zusammen，Z)，顺式(cis)或反式(trans)。烯基的实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基或2-丙烯基。除非另外指明，烯基基团可为未被取代的或被以一或更多取代基基团所取代，该取代基为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、硝基、氰基、-C(O)R9与-OC(O)CH3；其中R9为如同上述所定义的。
在本申请案的上下文中，如同本文中所使用的用语「(C2-C8)炔基」或「炔基(alkynyl)」意指具有二至八个碳原子并且至少一个碳-碳三键(两相邻sp碳原子)的未饱和的、分支或直链。炔基的实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基以及4-丁炔基。除非另外指明，炔基基团可为未被取代的或被以一或更多取代基基团所取代，该取代基为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、硝基、氰基、-C(O)R9与-OC(O)CH3；其中R9为如同上述所定义的。
在本申请案的上下文中并且如同本文中所使用的该用语「卤烷基(haloalkyl)」或「卤素(C1-C6)烷基」意指其中烷基基团的一或更多氢原子被以一或更多卤素取代的自由基。举例来说，单卤烷基自由基可具有氯、溴、碘或氟原子。二卤烷基与多卤烷基可具有二或更多相同或不同的卤素原子。「卤烷基」或「卤素(C1-C6)烷基」的实施例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基或二氟丙基。
在本申请案的上下文中并且如同本文中所使用的该用语「烷氧基(alkoxy)」意指具有氧自由基所附加的(C1-C6)烷基基团。无论何时在本说明书中使用该用语烷氧基或-O(C1-C6)烷基具有相同意义。代表性的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基与叔丁氧基。-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被以一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、杂环基-(C1-C6)烷基-OH、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义的。
在本申请案的上下文中并且如同本文中所使用的该用语「卤烷氧基(haloalkoxy)」或「卤素(C1-C6)烷氧基」意指其中烷氧基基团的一或更多氢原子被以一或更多卤素取代的自由基。代表性的「卤烷氧基」或「卤素(C1-C6)烷氧基」基团的实施例包括但不限于二氟甲氧基(OCHF2)、三氟甲氧基(OCF3)或三氟乙氧基(OCH2CF3)。
在本申请案的上下文中并且如同本文中所使用的，该用语「(C3-C8)环烷基」或「环烷基(cycloalkyl)」意指包含三至八个碳原子的单环碳氢环。代表性的(C3-C8)环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。除非另外指明，(C3-C8)环烷基可为未被取代的或被一或更多取代基所取代，该取代基为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-OC(O)CH3，其中R9为如同上述所定义的。环烷基基团包含在环内不包含任何双键的饱和环烷基环系统或稳定且不形成芳香环系统的环系统内可包含一或更多双键的部分未饱和环烷基环系统。
在本申请案的上下文中并且如同本文中所使用的，该用语「C6-C10芳基」或「芳基」意指具有高达十个环碳原子之单环或双环碳氢环系统，其中至少一碳环之环具有一π电子系统。(C6-C10)芳基环系统的实施例包括但不限于苯基或萘基。除非另外指明，芳基基团可为未被取代的或被一或更多取代基所取代，该取代基为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、硫基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-OC(O)CH3、-S(O)pR6与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
芳基基团可在任何想要的位置被取代。举例来说，在单取代苯基中，取代基可位于2-位、3-位、4-位或5-位。若苯基带有两取代基，它们可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位与3,5-位。单取代的苯基基团的实施例包括但不限于3-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-氰苯基或类似基团。双取代苯基基团的实施例包括但不限于4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基或2-氟-3-三氟甲基苯基。
在本申请案的上下文中并且如同本文中所使用的，该用语「杂环基(heterocyclyl)」意指包含一至四个相同或不同的杂原子的3至9元饱和的或部分未饱和的单环或双环的环系统，该杂原子为选自：氮(N)、硫(S)或氧(O)原子。杂环基包括不包含任何双键的饱和杂环的环系统。部分未饱和的杂环之环系统，其包含至少一双键但不形成包含杂原子之芳香族系统。合适的饱和与部分未饱和的非芳香族杂环基团包括但不限于氧呾、吖丁啶、噻呾、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯啶、二氢胍喃、四氢胍喃、硫基-二氢胍喃、硫基-四氢胍喃、哌啶、哌嗪、吗啉、1,3-氧氮杂环己烷(1,3-oxazinane)、1,3-噻嗪烷(1,3-thiazinane)、4,5,6-四氢嘧啶、2,3-二氢呋喃、二氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、异恶唑啶或吡唑啶。
除非另外指明，杂环基可为未被取代的或被一或更多取代基取代，该取代基为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R9、-OC(O)CH3与O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义的。
具有包含杂原子之芳香族环的杂环基单环或双环的环系统在本文中称为「杂芳基」。在本发明的上下文中并且如同本文中所使用的，该用语「杂芳基」意指包含一至四个相同或不同的杂原子之3至10元芳香族单环或双环系统，该杂原子为选自：氮(N)、硫(S)或氧(O)原子。杂芳基的代表性范例包括但不限于噻吩、呋喃、吡啶、恶唑、噻唑、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑、异恶唑、三唑、四唑、哒嗪、异噻唑、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并咪唑、喹啉或异喹啉。杂芳基基团可为未被取代的或被以一或更多取代基取代，该取代基为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、硫基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R9、-OC(O)CH3、-S(O)pR6与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义的。「杂环基」或「杂芳基」的氮或硫原子可被随选地氧化为相对应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
该用语「杂原子(heteroatom)」如同本文中使用的，包括氮(N)、氧(O)与硫(S)。假设具有未饱和的原子价之任何杂原子具有氢原子以满足原子价，或当杂原子为N时，其可以选自(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2(C1-C6)烷基的基团取代。合适的(C1-C6)烷基基团可被选自但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或异丁基。
用语「卤素(halogen)」或「卤素(halo)」如同本文中所使用的，除非另外指明，为指溴、氯、氟或碘原子。
用语「胺基(amino)」意指基团「NH2」，其可为未被取代的或被一或更多取代基取代。取代基的范例包括但不限于(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或类似基团。
在本发明的上下文并且如同在此整个申请中可交替地使用的，该用语「结构式(I)的化合物」、「结构式(I)之苯基烷酸衍生物」以及「本发明的化合物」包括所有同位素形式、立体异构物与互变异构物形式与其以任何比率的混合物，以及其药物学上可接受的盐类、溶剂化物、多晶型物、前药、羧酸等效物、N氧化物与S氧化物。进一步地，在本发明的上下文中，对结构式(I)的化合物的引用可包括对于本文以结构式(Ia)的化合物表示的化合物及/或于本文以结构式(Ib)的化合物表示的化合物的引用。
在本申请的上下文并且如同在本文中使用的，该用语「同位素形式(isotopicform)」或「同位素标定形式(isotopically labeled form)」为用于结构式(I)的化合物的同位素形式的一般用语，其中结构式(I)的化合物的一或更多原子被其个别的同位素替代。任何特定原子或指定元素的所有同位素被设想于本发明的化合物范围内。可被并入揭露于本文的化合物之同位素的范例包括但不限于氢的同位素例如2H(氘或D)与3H、碳例如11C、13C与14C、氮例如13N与15N、氧例如15O、17O与18O、氯例如36Cl、氟例如18F以及硫例如35S。利用较重同位素的取代，举例来说，以碳-氘键取代一或更多关键碳-氢键可表现某些治疗优点，由于较长的代谢周期(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)、改善的安全性或更佳的效果，因而在某些情况中为较佳的。
结构式(I)的化合物的同位素形式之代表性范例可包括而不限于氘化的结构式(I)的化合物。该用语「氘化」如同本文中所使用的，其本身或用以修饰化合物或基团地，意指一或更多连接至碳的氢原子被氘原子的取代。举例来说，如适用的话，结构式(I)的化合物在一或更多的各种变数R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15与R16之定义中可包括氘、氘化烷基、氘化烷氧基、氘化环烷基、氘化杂环基、氘化芳基、氘化杂芳基以及诸如此类。
该用语「氘化烷基(deuterated-alkyl)」意指如同本文所定义的(C1-C6)烷基基团，其中至少一个键结至碳的氢原子被氘取代。即，在氘化的烷基基团中，至少一碳原子键结至氘。在氘化的烷基基团中，对一碳原子而言键结至多于一个氘是可能的；在烷基基团中多于一个碳原子键结至一氘亦是可能的。类似地，该用语「氘化」以及用语氘化杂环基、氘化杂芳基、氘化环烷基、氘化芳基、氘化烷氧基的每个意指相对应的化学基元，其中至少一个碳原子键结至一氘。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的，该用语「立体异构物(stereoisomer)」为用于个别化合物的所有异构物的一般用语，其区别仅为其原子在空间的方向。该用语立体异构物包括镜像异构物(enantiomer)、镜像异构物的混合物(消旋物、消旋混合物)、几何(顺式/反式或E/Z)异构物，以及伴随多于一的非彼此的镜像之手性中心的化合物异构物(非镜像异构物)。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的，该用语「互变异构物(tautomer)」意指与彼此不同的二(或更多)化合物共同存在，其区别仅为一(或更多)可动原子的位置与电子分布，举例来说，酮-烯醇互变异构物。
用语「药物学上可接受的盐类」如同本文所使用的包括活性化合物即结构式(I)的化合物的盐类，其为将所述化合物以合适的酸类或碱类处理而制备，该酸类或碱类视本文描述的化合物上发现的特定取代基而定。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的「N-氧化物」意指含氮杂芳基或杂环的氮原子氧化物。N-氧化物可在氧化剂的存在下形成，举例来说例如间-氯-过苯甲酸或过氧化氢的过氧化物。N-氧化物意指胺氧化物，亦称为胺-N-氧化物，且为包含N→O键的化合物。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的「S-氧化物」意指硫原子的氧化物(S-氧化物)或硫原子的二氧化物(S,S-二氧化物)或含硫的杂芳基或杂环。S-氧化物与S,S-二氧化物可在氧化剂的存在下形成，举例来说例如间-氯-过苯甲酸或过硫酸氢钾的过氧化物。.
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的，该用语「溶剂化物(solvate)」或「溶剂化物(solvates)」描述一种络合物(complex)，其中本发明的结构式(I)的化合物为与等比例量的溶剂分子配合。溶剂为水的特定溶剂化物称为水合物。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的，该用语「前药(prodrug)」或「前药(prodrugs)」意指为药物前驱物的化合物，其于给药后在体内通过化学或代谢过程释放药物，举例来说，在被带至生理pH或通过酵素作用的前药被转变为所需药物。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的，该用语「多晶型物(polymorph)」或「多晶型形式(polymorphic form)」意指相同化合物的结晶，其区别仅在晶格中分子的排列及/或构形。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的，该用语「羧酸等效物(carboxylic acid isostere)」意指具有与羧酸基团的物理与化学相似性之基团或分子，产生与羧酸基团所产生的相似的生物效果。羧酸等效物的范例包括选自氧肟酸(hydroxamic)、酰基胺基氰、膦酸酯、磺酸酯、磺酰胺、四唑、羟基异恶唑以及恶二唑酮(oxadiazolone)的基团(The Practice of Medicinal Chemistry,Edited by Camille G.Wermuth,Second Edition,2003,189-214)。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的，该用语「GPR促效剂(GPRagonist)」或「GPR促效剂(GPR agonists)」意指本发明的结构式(I)的化合物，其键合至、活化、增加、刺激、加强、致敏或向上调控被报导在胰岛素释放中扮演重要生理角色的一种或更多的G蛋白耦合受体。举例来说，G蛋白耦合受体可为已被报导在胰岛素释放中扮演生理角色的GPR40。
在本发明的上下文并且如同在本文中使用的，用语「GPR40促效剂(GPR40agonist)」或「GPR40促效剂(GPR40agonists)」意指本发明的结构式(I)的化合物，其键合至、活化、增加、刺激、加强、致敏或向上调控GPR40受体并促进葡萄糖诱发的胰岛素分泌。
用语「治疗有效量」如同本发明的本文中所使用的，一般地意指化合物的量(例如，结构式(I)的化合物)或包含当以化合物治疗时，将引出组织或受试者生物性或医药反应的所述化合物的组成物。特别地，该用语「治疗有效量」包括当给药时诱发待治疗疾病或症状的正向改变，或足以使在受试者中治疗的症状或疾病的一或更多综合征以防止其发展或减轻一些程度的化合物之量。就化合物的治疗有效量而言，亦提供用于受试者治疗的化合物之量足够低到避免在合理医学判断范围内不当或严重副作用的考虑。化合物或组成物的治疗有效量将随着治疗的特定症状、最终使用者的年龄与健康状况、待治疗或待预防症状的严重性、治疗持续期间、并行治疗(concurrent therapy)的性质、采用的特定化合物或组成物、所使用的特定药物学上可接受之载体以及其他因素而变化。
用语「治疗(treatment)」、「治疗(treat)」、「治疗(therapy)」等如同本文中所使用的，意指现存疾病(举例来说，代谢性失调)的减轻、减缓进展、预防、减弱或治愈。治疗亦包括待治疗疾病或症状的一或更多症候的防止发展或减轻至一程度。
如同本文中所使用的，用语「预防(prophylaxis)」涵盖了受试者(例如人类)中的亚临床疾病状态或症状的预防性治疗、协助降低临床疾病状态的发生机率于其范围内。根据已知相较于一般大众增加遭受临床疾病状态或症状的风险的因素来筛选预防性疗法的受试者。「预防」疗法可分为(a)一级预防以及(b)二级预防。一级预防定义为在尚未表现临床疾病状态或症状的受试者中的治疗，而二级预防定义为防止相同或相似临床疾病状态的二次发生。
用语「受试者(subject)」如同本文中所使用的意指动物，较佳地为哺乳动物，最佳地为人类。
使用于本文的该用语「哺乳动物」意指哺乳纲的温血脊椎动物，包括人类，以毛发覆盖于皮肤以及在雌性滋养幼儿的生产乳汁的乳腺为特征。该用语哺乳动物包括动物例如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴、鹿、鼠、猪以及人类。
实施例
在一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中R1为选自氢、甲基、乙基或丙基。
在一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中R2与R3共同形成包含独立选自O、N或S之一或二个杂原子的一饱和或部分未饱和的3至9元杂环基环。
在另一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中R2与R3共同形成一饱和或部分未饱和之包含一或二个O原子之3至9元杂环基环。
在又一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中R2与R3共同形成氧杂环丁烷环。
在另一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中R2与R3共同形成一饱和或部分未饱和之包含独立地选自N或S原子的一或二个杂原子之杂环基环；当杂原子为N，其被以氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2(C1-C6)烷基取代。
在另一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中R2与R3共同形成一饱和或部分未饱和之(C4-C8)环烷基环。
在另一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx为A-CH(R7)-X并且Ry为R5；其中X、R5、R7与A为如同上述所定义的。
在又一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx与Ry两者代表A-CH(R7)-X；其中X、R7与A为如同上述所定义的。
在又一进一步的具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx为R5并且Ry为A-CH(R7)-X；其中X、R5、R7与A为如同上述所定义的。
在另一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx为A-CH(R7)-X并且Ry为R5；其中X为O并且R5、R7与A为如同上述所定义的。
在又一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx与Ry两者代表A-CH(R7)-X；其中X为O并且R7与A为如同上述所定义的。
在又一进一步的具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx为R5并且Ry为A-CH(R7)-X；其中X为O并且R5、R7与A为如同上述所定义的。
在进一步的具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx为A-CH(R7)-X并且Ry为R5；并且其中X为S或NR8，其中R8为选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6，其中R5、R6、R7、A与p为如同上述所定义的。
在又一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx与Ry两者代表A-CH(R7)-X；并且其中X为S或NR8，其中R8为选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6，其中R6、R7、A与p为如同上述所定义的。
在又一进一步的具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中Rx为R5并且Ry为A-CH(R7)-X；并且其中X为S或NR8，其中R8为选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6，其中R5、R6、R7、A与p为如同上述所定义的。
在一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中A为选自：
其中R10、R11、R12、R13、R14、q、r与*为如同上述所定义的。
在又一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中A为
其中R10、R11、R12与R13代表(C1-C6)烷基；并且*为如同上述所定义的。
在另一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中A为选自：
其中R14在每一种情况下为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、氰基、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16或-X(CH2)sNR15R16，其中X、R6、R15、R16、p、q、r、s与*为如同上述所定义；(C1-C6)烷基可为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与O(C1-C6)烷基-S(O)pR6，其中R6、R9与p为如同上述所定义；并且杂环基可为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6，其中R6、R9与p为如同上述所定义的。
在一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，其中A为选自(C6-C10)芳基或杂芳基；其中(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6，其中R6、R9与p为如同上述所定义；杂芳基、为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂环基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6，其中R6、R9与p为如同上述所定义的。
在具体实施例中，结构式(I)的化合物包含结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含独立地选自O、N与S的一或二个杂原子的饱和或部分地未饱和的3至9元杂环基环；或R2与R3共同形成一饱和或部分未饱和的(C4-C8)环烷基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为A-CH(R7)-X或R5、
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、氰基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；其中R6为如同上述所定义；
R9为选自(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢与(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环；并且R10与R11为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示到CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、C(O)R9或O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在一具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ia)的化合物；
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或二个独立地选自O、N或S的杂原子之饱和或部分地未饱和之3至9元杂环基环；或R2与R3共同形成一饱和或部分未饱和之(C4-C8)环烷基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、氰基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；其中R6为如同上述所定义；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢与(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12为R13为氢；或R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R10与R11为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在一个具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含独立地选自O、N与S的一或二个杂原子之饱和或一部分地未饱和之3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6，其中R6为如同上述所定义；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢与(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或二个氧原子之饱和或一部分地未饱和之3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢与(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或，R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、C(O)R9与O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、C(O)R9与O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为一3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、C(O)R9与O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或二个氧原子之饱和或部分未饱和之3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为
R10、R11、R12与R13代表(C1-C6)烷基；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被以一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被以一或更多基团所取代，该基团为独立地选自羟基、卤素、胺基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在具体实施例中，结构式(I)的化合物包含结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或二个氧原子之饱和或一部分地未饱和之3至9元杂环基环÷
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、氰基、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X及R6为如同上述所定义的；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或二个氧原子之饱和或部分未饱和之3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、氰基、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X与R6为如同上述所定义的；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义的；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或二个氧原子之饱和或部分未饱和之3至9元杂环基；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为(C6-C10)芳基或杂芳基；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义的；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为一3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、胺基、氰基、硝基、(C6-C10)芳基、杂环基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或二个氧原子之饱和或部分未饱和之3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为NR8；
R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或，R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、C(O)R9与O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为一3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为一3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在一具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或二个氧原子的饱和或部分未饱和的3至9元杂环基环；R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为NR8；
R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、氰基、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X与R6为如同上述所定义的；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9、与p为如同上述所定义的；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
杂环基为一3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物
在一具体实施例中，结构式(I)的化合物包含结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含独立地选自N或S原子之一或二个杂原子的饱和或一部分地未饱和的3至9元杂环基环，当杂原子为N时，它被氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2(C1-C6)烷基取代；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C4)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢与(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在具体实施例中，结构式(I)的化合物包含结构式(Ia)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成一饱和或部分未饱和之(C4-C8)环烷基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；其中R6为如同上述所定义；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢与(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为一3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂芳基为一3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物
在一具体实施例中，结构式(I)的化合物包括结构式(Ib)的化合物，
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含选自O、N或S之一或二个杂原子的饱和或部分未饱和之3至9元杂环基环；或R2与R3共同形成饱和或部分未饱和之(C4-C8)环烷基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Rx为A-CH(R7)-X或R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、氰基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；其中R6为如同上述所定义；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或R10与R11可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13可共同形成(C3-C8)环烷基环并且R10与R11为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；其中X、R6与R9为如同上述所定义；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示至CH(R7)-X的–CH之连接点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成氧杂环丁烷环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Rx为A-CH(R7)-X；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
X为O；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
m为1；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、n、p、q与r为如同上述所定义的；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为一3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
在另一具体实施例中，本发明包含结构式(I)的化合物，
其中
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成氧杂环丁烷环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Rx为A-CH(R7)-X；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
X为O；
A为选自
m为1；
R6、R7、R9、R14、n、p、q与r为如同上述在结构式(I)所定义的；
其中
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、
R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
根据本发明所包含的代表性结构式(I)的化合物包括：
乙基2-(3-(4-((4'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；乙基2-(3-(3-氟-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(3-氟-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-(2-甲基-5-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-甲氧基-4-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2-氟-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2-氟-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
(R)-乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
(R)-2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
乙基2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸；
乙基2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯；
2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯)]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；以及
2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯)]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、羧酸等效物、N氧化物或S氧化物。
本发明亦涉及结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类的制备方法。可通过本文以下所描述的方案但不限于此以制备结构式(I)的化合物。采用于结构式(I)的化合物制备方法中的起始材料与试剂可为商业上可获得的或可通过本领域已知的方法制备得到的。
方案1
反应条件
步骤1a：乙基2-(三苯基亚磷烷基)乙酸酯(PPh3CHCOOC2H5)、二氯甲烷(DCM)，室温(RT)(20℃-25℃)；
步骤1b：环辛二烯氯化铑二聚物(Rh(COD)2Cl2)、KOH、二恶烷；
步骤1c′：钯催化剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、Na2CO3；
步骤1c″：四溴化碳、三苯基膦催化剂；
步骤1d：碳酸铯(Cs2CO3)、DMF、RT；
步骤1e：LiOH.H2O、四氢呋喃(THF)、甲醇(MeOH)、盐酸(HCl)、RT；
在一具体实施例中，提供了结构式(I)的化合物的制备方法，其中
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成氧杂环丁烷环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Rx为A-CH(R7)-X；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
X为O；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
m为1；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、n、p、q与r为如同上述在结构式(I)所定义的；
其中
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
由如同上述方案1中概述的反应步骤组成，描述于下文：
步骤1a：
此方法步骤涉及在溶剂例如二氯甲烷中将商业上可得的二氧己烷(化合物(1))与试剂例如乙基2-(三苯基亚磷烷基)乙酸酯于室温下反应，根据AngewChem.Intl.Ed.45:7736-39中描述的方法，以获得中间产物、化合物(2)，其中R1为(C1-C6)烷基。
步骤1b：
根据Angew Chem.Intl.Ed.45:7736-39and J.Med.Chem.,2010,53(8):3227-3246中描述的方法，在悬浮液的存在下，该悬浮液包含选自环辛二烯氯化铑二聚物、三甲基甲硅烷基氯或nBuLi-CuI的催化剂，于选自二恶烷、THF、甲苯、乙腈或二甲氧基乙烷的溶剂中以及选自氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡咯啶(pyrrolidine)或三乙基胺的碱类中，将化合物(3)与化合物(2)(在步骤1a中获得)反应，以获得化合物(4)。
步骤1c′：
在此步骤中，根据PCT公开申请号WO2004000315A1以及J.Med.Chem.,2004,47(21):4998–5008中描述的方法，在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺中，于作为碱的碳酸钠(Na2CO3)以及钯催化剂的存在下，将化合物(5)(其中Z为卤素)与化合物(6)(其中A′为(C6-C10)芳基或杂芳基)反应，以获得化合物(7)(其中A′为(C6-C10)芳基或杂芳基)。
步骤1c″：
在此步骤中，按Tetrahedron Let.,1996,37(29):5171-5174中描述的方法，在选自三苯基膦、三溴化磷(PBr3)或亚硫酰氯(SOCl2)的催化剂存在下，于溶剂例如二氯甲烷中，将化合物(7)(其中A′为(C6-C10)芳基或杂芳基)以卤化试剂例如四溴化碳处理，以获得化合物(8)(其中Z为卤素、A′为(C6-C10)芳基与杂芳基)。
步骤1d：
根据PCT公开申请号WO2005117909与Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18(14):3887-3890中描述的方法，在选自DMF、丙酮、二甲基醚、乙腈、二恶烷或THF的溶剂以及选自碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)的碱类之存在下，将化合物(4)(于步骤1b中获得)与结构式A-CH(R7)-Z的化合物或替代地与化合物(8)(于步骤1c″中获得)反应，以获得结构式(I)的化合物，其中R1为(C1-C6)烷基。
步骤1e：
根据J.Med.Chem.,1995,38(3):1386-96中描述的方法，取结构式(I)的化合物(于步骤1d中获得，其中R1为(C1-C6)烷基)至选自TFH、乙醇、MeOH、水或其混合物的溶剂中，并且将其使用选自NaOH、KOH、氢氧化锂(LiOH)或氢氧化钡(Ba(OH)2)的碱类水解，接着以HCl中和，以获得结构式(I)的化合物，其中R1为氢。
如同方案1中说明的结构式(I)的化合物的制备方法可被修改，以制备结构式(I)的化合物，其中R2与R3共同形成氮杂环丁烷(azetidine)环，其中氮杂环丁烷环的N为被选自H、(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2(C1-C6)烷基的基团取代。举例来说，如同方案1中说明的程序可被修改，那么在步骤1a中，可使用商业上可得的化合物即叔丁基3-氧代杂环丁烷-1-羧酸酯作为起始材料，取代商业上可得的二氧己烷(表示为方案1中的化合物(1))。然而，在程序中可使用的所有其它试剂与反应条将保持相同。
可替代地，可根据涉及下列方案2中描述的反应步骤之方法制备结构式(I)的化合物：
方案2
(在结构式(5a)、(5b)、(5c)、(5d)、(6)、与(6a)之化合物中，A为(C6-C10)芳基或杂芳基)
反应条件：
步骤1a：乙基2-(三苯基亚磷烷基)乙酸酯(PPh3CHCOOC2H5)、二氯甲烷(DCM)，室温(RT)(20℃-25℃)；
步骤1b：环辛二烯氯化铑二聚物(Rh(COD)2Cl2)、KOH、二恶烷；
步骤1c′：NaBH4或LiAlH4或Mg、甲醇或THF；
步骤1c″：四溴化碳、三苯基膦催化剂；
步骤1d′：碳酸铯(Cs2CO3)、DMF、RT；
步骤1d″：钯催化剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、Na2CO3；
步骤1e：LiOH.H2O、四氢呋喃(THF)、甲醇(MeOH)、盐酸(HCl)，RT；
在另一具体实施例中，结构式(I)的化合物的制备方法，
其中
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3同形成氧杂环丁烷环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Rx为A-CH(R7)-X；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
X为O；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
m为1；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、n、p、q与r为如同上述在结构式(I)所定义的；
其中
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
由如同上述方案2中概述的反应步骤组成，描述于下文：
步骤1a：
在此方法步骤中，化合物(2)，其中R1为(C1-C6)烷基，为由化合物(1)根据描述于方案1之反应步骤1a的方法制备。
步骤1b：
在此方法步骤中，化合物(4)为根据描述于方案1之反应步骤1b的方法，通过化合物(3)与化合物(2)的反应而获得。
步骤1c′：
在此步骤中，将化合物(5a)(其中环A’为(C6-C10)芳基或杂芳基，并且Z1为卤素)在选自硼氢化钠、氢化铝锂或镁的还原剂以及选自甲醇或THF(四氢呋喃)的溶剂存在下经历还原作用，以获得化合物(5b)。
步骤1c″：
在此步骤中，将化合物(5b)(在步骤1c’中获得)在作为催化剂的三苯基膦存在下，根据方案1的步骤1c”，以作为卤化剂的四溴化碳处理。替代地，将化合物(5b)以选自三溴化磷与五氯化磷的卤化剂或选自对甲苯磺酰氯(甲苯磺酰氯，tosyl chloride)与甲烷磺酰氯(甲磺酰氯/酐)的保护磺化试剂，在选自二氯甲烷或二恶烷的试剂中处理，以获得化合物(5c)，其中Z2为卤素、
步骤1d′：
在此步骤中，将化合物(4)与化合物(5c)(其中Z2为卤素、
在步骤中获得的化合物)根据在方案1的反应步骤1d中描述的方法反应，以获得化合物(5d)，其中为Z1卤素并且R1为(C1-C6)烷基[其与结构式(I)的化合物相对应，其中A为以卤素取代的(C6-C10)芳基或杂芳基，并且R1为(C1-C6)烷基]。
步骤1d″：
在此步骤中，将化合物(5d)，其中为Z1卤素并且R1为(C1-C6)烷基)与化合物(6)或化合物(6a)(其中A′为(C6-C10)芳基或杂芳基)根据方案1的反应步骤1c’中描述的方法反应，以获得结构式(I)的化合物，其中A为A’-A’并且R1为(C1-C6)烷基。
步骤1e：
将结构式(I)的化合物(在步骤1d”中获得者，其中R1为(C1-C6)烷基)根据在方案1的反应步骤1e中描述的方法水解，接着进行中和作用，以获得结构式(I)的化合物，其中R1为H。
可替代地，可根据涉及下列方案3中描述的反应步骤之程序制备结构式(I)的化合物。在方案3的方面，熟练的技术人员将了解在所述方案中介绍的化合物(9)与结构式(I)的化合物，在另一苯环的苯环连接可变点如同本文揭露的一或更多具体实施例中描述地，与在结构式(I)的化合物的A群组定义中介绍的联苯环相对应。
方案3
反应条件：
步骤1a：乙基2-(三苯基亚磷烷基)乙酸酯(PPh3CHCOOC2H5)、二氯甲烷(DCM)，室温(RT)(20℃-25℃)；
步骤1b：环辛二烯氯化铑二聚物(Rh(COD)2Cl2)、KOH、二恶烷；
步骤1c′：NaBH4或LiAlH4或Mg、甲醇或THF；
步骤1c″：四溴化碳、三苯基膦催化剂；
步骤1d′：碳酸铯(Cs2CO3)、DMF，RT；
步骤1d″：(Pd(dppf)Cl2·DCM、醋酸钾、二恶烷；
步骤1d″′：(PPh3)4Pd、二恶烷；
步骤1e：氯甲酸乙酯、N-甲基吗啉、THF；NaBH4或LiAlH4；THF、二恶烷；步骤1e′：对甲苯磺酰氯、三乙基胺、DCM；
步骤1f：碳酸铯(Cs2CO3)、DMF、RT；
在另一具体实施例中，结构式(I)的化合物的制备方法，其中
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成氧杂环丁烷环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Rx为A-CH(R7)-X；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
X为O；
A为选自
m为1；
R6、R7、R9、R14、n、p、q与r为如同上述在结构式(I)中所定义的；
其中
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6,R9与p为如同上述所定义；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；其中R6、R15、R16、p与s为如同上述所定义；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6，R9与p为如同上述所定义；
杂环基为3至9元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6与p为如同上述所定义；
杂芳基为3至10元环，其为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6,R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
由如同描述于下文的方案3中概述的反应步骤组成：
步骤1a：
在此程序步骤中，根据方案1的反应步骤1a中描述的方法，由化合物(1)制备R1为(C1-C6)烷基的化合物(2)。
步骤1b：
在此程序步骤中，根据方案1的反应步骤1b中描述的方法，通过化合物(3)与化合物(2)的反应获得化合物(4)。
步骤1c′：
在此步骤中，使用选自硼氢化钠、氢化铝锂或镁的还原剂，于选自甲醇或THF(四氢呋喃)或类似溶剂的溶剂中，使化合物(5a′)(其中Z1为卤素)受到还原作用，以获得化合物(5b′)。
步骤1c″：
在此步骤中，根据方案(1)的步骤1c″，在催化剂例如三苯基膦的存在下，将化合物(5b′)以卤化剂例如四溴化碳处理。替代地，将化合物(5b′)在合适的溶剂，举例来说二氯甲烷或二恶烷中，进一步地以卤化剂例如三溴化磷(PBr3)或五氯化磷；或以磺化试剂例如对甲苯磺酰氯(甲苯磺酰氯，tosyl chloride)或甲磺酰氯(mesyl chloride)处理，以获得化合物(5c′)(其中Z2为卤素、
步骤1d′：
在此步骤中，根据方案1的反应步骤1d中描述的方法，将化合物(4)(如同在上述步骤(b)中获得的)与化合物(5c′)(在步骤1c″获得的化合物)反应，以获得化合物(5d′)(其中Z1为卤素且R1为(C1-C6)烷基)。
步骤1d″：
在此步骤中，在选自二氯甲烷(DCM)、乙腈、二恶烷或甲苯的溶剂中，于碱类例如醋酸钾以及钯催化剂例如二氯[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]钯(II)与二氯甲烷的复合物(Pd(dppf)Cl2·DCM)、Pd(dppf)Cl2或四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)的存在下，于25至100℃范围的温度、8h至24h范围的反应时间将化合物()与化合物(6b)反应，以获得(5e)。
步骤1d″′：
在此步骤中，在选自二恶烷、DMF、甲苯、THF或乙腈的溶剂中，在钯催化剂例如二氯[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]钯(II)与二氯甲烷的复合物(Pd(dppf)Cl2·DCM)、Pd(dppf)Cl2或四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)的存在下，将化合物(5e)与化合物(7b)反应，以获得化合物(9)(其与结构式(I)的化合物相对应，其中R1为(C1-C6)烷基)。
步骤1e：
在此步骤中，在酯化剂例如氯甲酸乙酯的存在下，于碱类例如N-甲基吗啉以及溶剂例如THF的存在下，将化合物(10)(其中n为1或2)酯化，并将生成的化合物(酯类)使用选自NaBH4或LiAlH4的还原剂，在选自THF、二恶烷或水或其混合物的溶剂中，于0℃至50℃下进一步地经历还原作用1h至5h，以获得化合物(10a)。
步骤1e′：
在此步骤中，在选自DCM、氯仿或THF的溶剂中以及于选自三乙基胺、二异丙基胺或吡啶的碱类存在下，将其中n为1或2的化合物(10a)与磺化试剂例如对甲苯磺酰氯(甲苯磺酰氯，tosyl chloride)、苯磺酰氯或甲磺酰氯(mesylchloride)反应，以获得化合物(10b)，其中Z2为保护基团例如对甲苯磺酰基、苯磺酰基或甲磺酰基基团。
类似地，在选自DCM、氯仿或THF的溶剂中以及于选自三乙基胺、二异丙基胺或吡啶的碱类存在下，将化合物(11)(其中u为1或2)与磺化试剂例如对甲苯磺酰氯(甲苯磺酰氯，tosyl chloride)、苯磺酰氯或甲磺酰氯(mesyl chloride)反应，以获得化合物(11a)，其中Z2为保护基团例如对甲苯磺酰基、苯磺酰基或甲磺酰基基团。
步骤1f：
在此步骤中，根据方案1之步骤1d的程序，将化合物(9)与化合物(10b)反应，以获得结构式(I)的化合物，其中R1为(C1-C6)烷基且n为1或2。
类似地，根据方案1之步骤1d的程序，将化合物(9)与化合物(11a)反应，以获得结构式(I)的化合物(其中R1为(C1-C6)烷基且u为1或2)。
可将结构式(I)的化合物(其中R1为(C1-C6)烷基且n为1或2)通过方案1的步骤1e的程序进一步地水解，以获得相对应的酸类，即结构式(I)的化合物(其中R1为氢且n为1或2)。
类似地，可将结构式(I)的化合物(其中R1为(C1-C6)烷基且u为1或2)通过方案1的步骤1e的程序进一步地水解，以获得相对应的酸类，即结构式(I)的化合物(其中R1为氢且u为1或2)。
本领域的技术人员将认知本发明的结构式(I)的化合物包含不对称或手性中心，因而以不同立体异构物的形式存在，如镜像异构物的消旋混合物、非镜像异构物混合物或镜像异构或光学上纯的化合物。该用语「手性(chiral)」意指具有镜像性群的不可重迭性的特性之分子，而该用语「非手性(achiral)」意指其镜像同伴为可重迭的分子。意图将本发明的化合物的所有立体异构物形式，其包括但不限于，非镜像异构物与镜像异构物，以及其混合物例如消旋混合物、几何异构物构成本发明的部分。
当本发明的结构式(I)的化合物包含一个手性中心时，该化合物以两镜像异构形式存在，且本发明包含两镜像异构物与镜像异构物的混合物，例如称为消旋混合物的特定50：50混合物。可通过本领域的技术人员已知的方法解析镜像异构物，例如可将非镜像异构物盐类的生成举例来说以结晶作用分离(见CRCHandbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by DavidKozma(CRC Press,2001))；非镜像异构衍生物或复合物的形成是可分离的，举例来说，可通过结晶作用、气液或液相层析法；一个镜像异构物与镜像异构特异性试剂的选择性反应，举例来说酵素酯化作用；或在手性环境之气液或液相层析法，举例来说于手性支撑物例如具有键结的手性配体或在手性溶剂存在下的氧化硅。将会理解当将期望的镜像异构物通过上述分离程序而转变为另一化学实体时，需要进一步的步骤以释放期望的镜像异构形式。可替代地，特定镜像异构物可由使用具有光学活性的试剂、受质、催化剂或溶剂之非对称合成，或通过将一镜像异构物以非对称转化(asymmetric transformation)转变为其他者来合成。了解于本发明的化合物的手性碳之特定绝对构形的指定为意指化合物的指定镜像异构形式为镜像异构过量(ee)或换句话说大体上没有其他的镜像异构物。举例来说，化合物的「S」形式的化合物大体上没有「R」形式的化合物，因而处于「S」形式的镜像异构过量。相反地，化合物的「R」形式大体上没有化合物的「S」形式，因而处于「R」形式的镜像异构过量。镜像异构过量，如同本文中所使用的，为特定镜像异构物以多于50％存在。在特定的具体实施例中，当指定特定的绝对构形时，描述的化合物为至少约90％的镜像异构过量。当本发明的结构式(I)的化合物具有二个或更多手性碳时，它可具有多于二个光学异构物并且可以非镜像异构物的形式存在。举例来说，当有两个手性碳时，化合物可具有高达4个光学异构物以及2对镜像异构物((S,S)/(R,R)与(R,S)/(S,R))。镜像异构物对(例如，(S,S)/(R,R))互为镜像立体异构物。不是镜像的立体异构物(例如，(S,S)与(R,S))为非镜像异构物。可将非镜像异构物之对通过本领域的技术人员所知的方法分离，例如层析法或结晶作用，并且可将每一对中的个别镜像异构物如同上述地分离。本发明包括此类化合物与其混合物的每个非镜像异构物。
结构式(I)的化合物的同位素标定形式可通过本领域的技术人员所知的传统技术或与以上或在随后段落的实施例中描述的那些的类似程序，通过使用相对应的同位素标定试剂取代无标定的试剂而制备。
在一具体实施例中，结构式(I)的化合物以互变异构物存在，并且意图包含化合物所有互变异构物的形式于本发明的范围内。
在具体实施例中，将以其游离碱形式的结构式(I)的化合物转变为其相对应的药物学上可接受之盐类。视在本文所描述的化合物发现的特定取代基而定，以相对无毒性的酸类或碱类制备结构式(I)的化合物的药物学上可接受之盐类。当本发明的结构式(I)的化合物包含酸性基团时，它们可与合适的碱类形成加成盐。举例来说，本发明的化合物的药物学上可接受之碱加成盐可包括其碱金属盐例如钠、钾、钙、镁、铵或有机碱加成盐。本发明的化合物的药物学上可接受之有机碱加成盐的范例包括那些衍生自有机碱之盐，该等有机碱例如离胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、二甲双胍(metformin)或本领域的技术人员所知的其他有机碱。
当本发明的结构式(I)的化合物包含一或更多碱性基团时，它们可与无机或有机酸形成酸加成盐。药物学上可接受之酸加成盐的范例包括那些衍生自无机酸之盐类，该等无机酸例如硼酸、过氯酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、亚磷酸或本领域的技术人员所知的其他无机酸。此外，药物学上可接受之酸加成盐的范例包括那些衍生自有机酸之盐类，该等有机酸例如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、栓酸、延胡索酸、杏仁酸、苯二甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、萘甲酸、樟脑酸或本领域的技术人员所知的其他有机酸。本发明的某些特定化合物包含容许化合物转变为碱或酸加成盐的碱性与酸性官能基。
可通过传统的化学方法，由主体化合物，即包含碱性或酸性基元的结构式(I)的化合物，合成本发明之药物学上可接受的盐类。一般地该盐类为于合适的溶剂或分散剂中通过将游离碱或酸与希望的形成盐之无机或有机酸或碱类接触，或通过与其他盐类的阴离子交换或阳离子交换而制备。合适的溶剂为，举例来说，乙酸乙酯、醚、酒精、丙酮或这些溶剂的混合物。
此外本发明包括结构式(I)的化合物的所有溶剂化物，举例来说，水合物以及与其他结晶溶剂形成的溶剂化物，该溶剂为选自酒精例如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇、醚类例如二乙基醚、异丙基醚或四氢呋喃、酯类例如乙酸甲酯或乙酸乙酯、酮类例如丙酮或其混合物。本发明的某些化合物可以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式，包括水合的形式存在。
进一步地意图包含结构式(I)的化合物的各种多晶型物于本发明之范围内。可将本发明的化合物的各种多晶型物通过本领域所知的标准结晶程序制备。采用的结晶技术可利用各种溶剂或其混合物、温度、条件与从非常快速到非常缓慢的冷却之各种冷却模式。多晶型物的存在可由IR(红外线)光谱、固体探针NMR(核磁共振)光谱、微差扫描热量法(differential scanning calorimetry)、X射线粉末衍射仪分析或此类其他的标准技术来测定。
此外，本发明还包括结构式(I)的化合物的前药。本发明的化合物的前药为本发明的前述化合物之衍生物，其于给予对其有需要的受试者时，通过代谢或化学程序经历化学转变，以于体内释放从该前药衍生之母药。较佳的前药为药物学上可接受的酯类衍生物，例如在生理条件下通过溶剂分解作用而可转变为母羧酸的烷基酯、环烷基酯、烯基酯、芐基酯、单或二取代的烷基酯，以及本领域传统上使用的那些。
本发明进一步地相关于结构式(I)的化合物的羧酸等效物。
本发明亦相关于结构式(I)的化合物的N氧化物衍生物。
本发明亦相关于结构式(I)的化合物的S氧化物衍生物。
在本发明的一方面，即结构式(I)的化合物为GPR40促效剂。
在本发明的具体实施例中，发现结构式(I)的化合物在由GPR40介导的疾病或症状之治疗的用途。
在另一方面，本发明涉及由GPR40介导的疾病或症状之治疗的方法，其包含给予对其有需要的受试者治疗有效量之结构式(I)的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类、溶剂化物、前药、多晶型物、羧酸等效物、N氧化物或S氧化物。
在具体实施例中，本发明涉及由GPR40介导的疾病或症状之治疗方法，其包含给予对其有需要的受试者治疗有效量之结构式(I)的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类。
在又一方面，本发明提供结构式(I)的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类、溶剂化物、前药、多晶型物、羧酸等效物、N氧化物或S氧化物用于由GPR40介导的疾病或症状之治疗的用途。
在具体实施例中，本发明涉及结构式(I)的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类用于治疗由GPR40介导的疾病或症状的用途。
根据一方面，本发明涉及结构式(I)的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类、溶剂化物、前药、多晶型物、羧酸等效物、N氧化物或S氧化物在制造用于治疗由GPR40介导的疾病或症状的药物的用途。
根据一具体实施例，本发明涉及结构式(I)的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类在制造用于治疗由GPR40介导的疾病或症状的药物的用途。
如同本文所使用的，该用语「经由GPR40介导的疾病或症状」或「GPR40介导的疾病或症状」意指以不当的，例如少于或多于正常的，GPR40活性为特征的疾病或失调或症状。GPR40介导的疾病或症状可能是完全地或部分地由不当的GPR40活性所介导。
在本发明的具体实施例中，由GPR40介导的疾病或症状为选自：糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖不耐症、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、多囊性卵巢综合征、酮酸症、血栓形成性病变、肾病变、糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、脂肪肝发展、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿或相关于葡萄糖量的失调例如胰脏β细胞再生。
在本发明的一具体实施例中，由GPR40介导的疾病或症状为选自：糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖、葡萄糖不耐症、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、高脂蛋白血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、代谢综合征、X综合征、高血压或胰脏β细胞退化。
在本发明的具体实施例中，由GPR40介导的疾病或症状为选自：糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖、葡萄糖不耐症、代谢综合征、X综合征或胰脏β细胞退化。
在本发明的具体实施例中，糖尿病为第2型糖尿病。在具体实施例中，由GPR40介导的疾病或症状为代谢失调，其意指如同上述确定的一或更多疾病或症状。
因此，本发明涉及代谢失调的治疗方法，其包含给予对其有需要的受试者治疗有效量之结构式(I)的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类。
在具体实施例中，本发明提供结构式(I)的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类对于代谢失调治疗的用途。
根据一具体实施例，本发明涉及结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类在代谢失调治疗的药剂制造之用途。
该用语「代谢失调(metabolic disorder)」如同本文所使用的意指相关于代谢异常的失调。因此，在本发明的上下文中，所有相关于代谢异常的失调皆包含于「代谢失调」的用语中。
在一具体实施例中，代谢失调为选自：糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血压、酮酸症、胰岛素抗性、葡萄糖不耐症、高血糖症、高三酸甘油脂血症,多囊性卵巢综合征、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、异常血脂症,、代谢综合征、X综合征、高脂血症、糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、水肿以及与异常血浆脂蛋白、三酸甘油酯相关失调或胰脏β细胞退化。
该用语「糖尿病(diabetes mellitus)」或「糖尿病(diabetes)」意指当胰脏不产生足够胰岛素，或当身体不能有效使用其产生的胰岛素时发生的疾病或症状。此导致血液中的葡萄糖浓度增加(高血糖)。糖尿病的两种主要形式为第1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)以及第2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))。第1型糖尿病为自体免疫症，其中胰脏的生产胰岛素之β细胞被破坏，其一般造成胰岛素、调节葡萄糖利用之激素的绝对缺乏。第2型糖尿病经常发生于面对胰岛素量正常或甚至升高的情况，其可归因于组织没有对胰岛素适当响应的能力。糖尿病的其他类别包括妊娠型糖尿病(于怀孕期间发展出的高血糖状态)与其他较稀少的成因(遗传性综合征、后天的过程像是胰腺炎、疾病像是囊肿纤维化、暴露于某些药物、病毒，以及未知原因)。在本发明的具体实施例中，糖尿病意指第2型糖尿病。
用语「代谢综合征(metabolic syndrome)」意指代谢异常的群集，包括腹部肥胖、胰岛素抗性、葡萄糖不耐症、糖尿病、高血压与异常血脂症。已知这些异常与血管事件的风险增加具关联性。
用语「心血管疾病」如同本文中所使用的意指心脏或血管的任何疾病。包含在用语「心血管疾病」的一或更多心脏疾病为选自但不限于心绞痛、心律不整、冠状动脉疾病(CAD)、心肌病、心肌梗塞、心脏衰竭、肌大性心肌病、僧帽瓣回流、二尖瓣脱垂、肺动脉瓣狭窄等。包含在用语「心血管疾病」的血管疾病为选自但不限于，举例来说，外围血管疾病、动脉疾病、颈动脉疾病、深层静脉栓塞、静脉疾病、动脉粥样硬化以及诸如此类。
在具体实施例中，代谢失调为选自：糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖不耐症、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、高脂蛋白血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、代谢综合征、X综合征、高血压或胰脏β细胞退化。
在具体实施例中，代谢失调为选自糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、葡萄糖不耐症、异常血脂症、高胰岛素血症、X综合征、代谢综合征或胰脏β细胞退化。
在具体实施例中，代谢失调为第2型糖尿病。
药物组合物
此外本发明相关于药物组合物，其包含治疗有效量之至少一结构式(I)的化合物或其生理上可耐受的盐类，加上惯例的药物学上可接受之载体，以及相关于药物组合物的生产程序，其包括将至少一结构式(I)的化合物使用药物学上合适的以及生理上可耐受的赋形剂，以及如果适当的话，进一步合适的活性化合物、添加物或辅助剂带进合适的给药形式中。
根据一具体实施例，本发明涉及药物组合物，其包含苯基烷酸衍生物、结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类以及药物学上可接受的赋形剂，将其用作GPR40促效剂并且用于由GPR40介导的疾病或症状的治疗。该用语「药物学上可接受的」如同本文中所使用的，意指载体、稀释剂、赋形剂及/或盐类必须与制剂中的其他成分是可兼容的，并且对其接受者无害。
该用语「药物学上可接受的载体」如同本文所使用的意指无毒性的、惰性的、固体、半固体、稀释剂、封装材料或任何类型的配方辅助物。可担任药物学上可接受之载体的材料的一些范例为糖，例如乳糖、葡萄糖与蔗糖；淀粉例如玉米淀粉与马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素与醋酸纤维素酯；麦芽；明胶；滑石；以及其他无毒性的兼容润滑剂例如月桂硫酸钠与硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包膜剂、甜味剂、调味剂与香料；根据配制者的判断，亦可使防腐剂与抗氧化剂存在于组成物中。
进一步意图将结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类结合至少一药物学上具活性的化合物作为GPR40促效剂的用途包括于本发明之范围内。
根据一具体实施例，本发明提供一药物组合物，其包含治疗有效量之结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类以及至少一个具进一步治疗活性之剂，连同药物学上可接受的载体。
在具体实施例中，本发明涉及结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类的用途；将其结合具进一步治疗活性的化合物，用于由GPR40介导的疾病或症状的治疗。
结合一或更多结构式(I)的化合物使用的具治疗活性之剂可选自已知用于糖尿病与其他症状例如肥胖、胰岛素抗性、高血糖、葡萄糖不耐症、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、高脂蛋白血症、高胰岛素血症或动脉粥样硬化的化合物或活性物质。根据本发明，与结构式(I)的化合物结合而使用的具治疗活性之剂可选自但不限制胰岛素、磺酰尿素、双胍、美革里汀奈(meglitinide)、恶二唑啶二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑啶二酮(thiazolidinedione)、葡萄糖苷酶抑制剂、肝糖磷酸化酶抑制剂、升糖素拮抗剂、HMGCoA还原酶抑制剂、GLP-1(类糖原肽1)促效剂、钾通道开放剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素增敏剂、葡萄糖摄取、葡萄糖运输以及葡萄糖再吸收的调节剂、钠依赖葡萄糖运输子1或2(SGLT1、SGLT2)调节剂、改变脂质代谢的化合物例如降血脂活性成分与抗血脂活性成分、PPAR-γ促效剂以及结合PPAR-α与γ活性与作用于β细胞ATP依赖性钾通道的活性成分之剂。
在具体实施例中，可将结构式(I)的化合物结合PPAR-γ促效剂使用，该促效剂为选自罗格列酮(rosiglitazone)、皮利酮(pioglitazone)、利福格列酮(rivoglitazone)以及诸如此类。
在具体实施例中，可将结构式(I)的化合物结合HMGCoA还原酶抑制剂使用，该抑制剂为选自辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、薛利伐史他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)以及诸如此类。
在具体实施例中，可将结构式(I)的化合物结合磺酰尿素使用，该磺酰尿素为选自甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)以及诸如此类。
在另一具体实施例中，可将结构式(I)的化合物结合美革里汀奈(meglitinide)使用，美革里汀奈为选自瑞巴葛奈(repaglinide)、那贴葛奈(nateglinide)、米提葛奈(mitiglinide)以及诸如此类。
在另一具体实施例中，可将结构式(I)的化合物结合GLP-1促效剂使用，该促效剂为选自艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、利西那肽(lixisenatide)以及诸如此类。
在另一具体实施例中，可将结构式(I)的化合物结合DPP-IV抑制剂而使用，该抑制剂为选自耶欧列汀(alogliptin)、杰米列汀(gemigliptin)、林纳列汀(linagliptin)、沙西列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)以及诸如此类。
因此，在具体实施例中，可结合包含于本发明的一或更多结构式(I)的化合物使用的具进一步治疗活性之剂包括但不限于，胰岛素、罗格列酮(rosiglitazone)、皮利酮(pioglitazone)、利福格列酮(rivoglitazone)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、薛利伐史他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、瑞巴葛奈(repaglinide)、那贴葛奈(nateglinide)、米提葛奈(mitiglinide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、利西那肽(lixisenatide)、耶欧列汀(alogliptin)、杰米列汀(gemigliptin)、林纳列汀(linagliptin)、沙西列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)以及诸如此类。
以本领域之技术人员所知与熟悉的方式制备根据本发明的药物组合物。可将药物学上可接受的惰性无机及/或有机载体及/或添加物用于加入结构式(I)的化合物及/或其药物学上可机受之盐类。对于丸剂、片剂、包衣片剂以及硬明胶胶囊的生产而言，使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、阿拉伯胶、氧化镁或葡萄糖等是可能的。软明胶胶囊与栓剂的载体为例如脂肪、蜡、天然或硬化油等。溶液例如注射溶剂或乳化剂或糖浆的生产之合适载体为例如水、生理氯化钠溶液或酒精例如乙醇、丙醇或甘油、糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或已提到的各种溶剂之混合物。
进一步地，本发明的药物组合物亦包含添加物例如，举例来说，填充物、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂、香料、溶解剂或着色剂。本发明之药物组合物亦可包含二或有多苯烷酸衍生物，即结构式(I)的化合物及/或其生理上可耐受的盐类，该药物组合物亦可包含一或更多其他具治疗或预防活性的成分。
药物组合物正常地包含大约1至99％，举例来说，大约10至80％结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类的重量。
在药物组合物中活性成分，苯基烷酸衍生物即结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类的量可例如在约1至500毫克中变化。在需要治疗的哺乳动物体重较高的情况，药物组合物可包含结构式(I)的化合物在5mg至1000mg的范围之量。可在很宽的范围内选择苯基烷酸衍生物的期望剂量。选择待给药之每日剂量以在受代谢失调的治疗之受试者中达到期望的治疗效果。可给药大约0.05至50mg/kg/day之剂量的苯基烷酸衍生物，即结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类。在需要治疗的哺乳动物体重较高的情况，可给药大约0.1至100mg/kg/day之剂量的结构式(I)的化合物或其药物学上可接受之盐类。如有需要，亦可给药更高或更低的每日剂量。可改变本发明的药物组合物中的活性成分之实际剂量水平，以获得达到对特定病患期望治疗反应有效的活性成分之量、组成物与给药模式而对病患没有毒性。所选择的剂量水平可通过熟练的医生根据相关情况，包括待治疗的症状(疾病或失调)、视数个因素而选择的给药途径，该因素例如年龄、体重与身体健康，以及个别病患的反应、药物动力学、疾病的严重性以及诸如此类医学领域所知的因素而容易地测定。
可将根据本发明的药物组合物以口服给药，举例来说以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒或酏剂的形式。然而，给药亦可由直肠进行，举例来说以栓剂的形式，或由胃肠外进行，举例来说静脉内、肌肉内或皮下，以可注射的无菌溶液或悬浮液形式，或局部地进行，举例来说以溶液或经皮肤的敷剂的形式，
或以其他方式举例来说以喷雾剂或鼻腔喷雾剂的形式进行。
要了解不实质影响此发明的各种具体实施例的活性的修改为包括于揭露于本文的本发明范围中。因此，下列实施例为意图说明但不限制本发明的范围。
实验
使用于本文的缩写与用语：
实施例1
乙基2-(3-(4-((4'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物1)
步骤1a
乙基2-(环氧丙烷-3-亚基)乙酸酯之合成
将在无水DCM(70ml)中之二氧己烷(5g，69.4mM)的冰冷溶液以试剂PPh3CHCOOC2H5(26.6g，76mM)处理。让获得的反应混合物升温至RT并且搅拌1h。将反应混合物浓缩以获得粗制的产物，将其以柱层析法纯化(硅胶，100-200目，以在石油醚中的3％乙酸乙酯冲提)以提供无色油状的标题化合物(5.99g)。产率：60.7％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ5.64(bs,1H),5.53-5.51(m,2H),5.32-5.31(m,2H),4.18(q,J＝6.89,2H),1.28(t,J＝6.89,3H)；MS：m/z143(M+1)。
步骤1b
乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯之合成
将KOH溶液(46.9ml,70.3mM)加至在二恶烷(15ml)中之Rh(COD)2Cl2的悬浮液并且将混合物搅拌10min。加入(4-羟基苯基)硼酸(9.70g，70.3mM)以及陆续地加入在二恶烷中的乙基2-(环氧丙烷-3-亚基)乙酸酯(步骤1a的化合物，5g，35.2mM)并且将反应混合物搅拌6h。使用乙酸乙酯(30×3ml)萃取反应混合物。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以获得粗制产物，将其通过柱层析法纯化(硅胶，100-200目，以在己烷中之10％乙酸乙酯冲提)，以提供乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯。产率：4.2g(50.5％)；1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(bs,1H),5.01(d,J＝6.0Hz,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),4.07(q,J＝6.90Hz,2H),3.11(s,2H),1.15(t,J＝6.90Hz,3H)；MS：m/z259(M+Na)。
步骤1c
3-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-联苯之合成
步骤1c′：(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
将DMF/水(8：1)、Na2CO3(0.142g，1.33mM)与PdCl2(PPh3)2(0.010mM)加至3-溴芐基醇(0.1g，0.53mM)与4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.121g，0.64mM)的溶液中。将反应混合物于110℃下的微波炉中加热6min。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯(3×10ml)萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以获得粗制的产物，将其以柱层析法纯化(硅胶，100-200目，以在石油醚中之15％乙酸乙酯冲提)，以提供无色油状之标题化合物(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇。产率：0.108g(80％)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.84-7.82(m,3H),7.70(m,1H),7.50-7.48(m,2H),5.30(t,J＝5.7Hz,1H,OH),4.60(d,J＝5.7Hz,2H)；MS：m/z275(M+Na)。
步骤1c″
3-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-联苯
将四溴化碳(263mg,0.793mM)于0℃下加至在DCM(4ml)中之((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇)(步骤1c′的化合物，100mg,0.396mM)与三苯基膦(260mg,0.991mM)的溶液中。将反应混合物于0℃下搅拌15min，让其升温至RT并且搅拌1h。将溶剂蒸发，并将获得的粗制产物以柱层析法纯化(硅胶，100-200目，以在石油醚中之5％乙酸乙酯冲提)，以提供白色固体之3-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-联苯。产率：94mg(75％)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.84-7.82(m,3H),7.70-7.69(m,1H),7.5-7.48(m,2H),4.80(s,2H)；MS：m/z315(M+)。
步骤1d
乙基2-(3-(4-((4'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物1)
于RT下将Cs2CO3(165mg,0.508mM)加至在无水DMF(2ml)中之乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(步骤1b的化合物，60mg,0.254mM)与3-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-联苯(步骤1c″的化合物，80mg,0.254mM))的溶液。将反应混合物于RT下搅拌2h，以水(5ml)淬灭，进一步搅拌10min，并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，以Na2SO4干燥并于减压的情况下浓缩。将粗制产物通过快速柱层析法纯化(硅胶，100-200目，以在石油醚中之10％乙酸乙酯冲提)，以提供标题化合物。产率：95％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,3H),7.71(m,1H),7.54(d,J＝5.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),5.19(s,2H),4.75(s,4H),3.92(q,J＝6.9Hz,2H),3.08(s,2H),1.03(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z494(M+Na)。
实施例2
2-(3-(4-((4'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物2)
将LiOH(0.222μl,0.333mM)加至在THF(2ml)与MeOH(0.5ml)中之2-(3-(4-((4'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的化合物，50mg,0.110mM)的溶液，并且将反应混合物于RT下搅拌2至3h。移除溶剂，将反应混合物以1M HCl中和，并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，以Na2SO4干燥并浓缩，以获得粗制产物，通过以乙腈清洗或由快速柱层析法(硅胶，以在氯仿中之5％MeOH冲提)纯化，以提供标题化合物。产率：31％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.13(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(s,2H),7.53(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.74(s,4H),3.01(s,2H)；MS：m/z442(M+1)。
通过按照实施例1中例举的程序制备实施例3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37与90的化合物。通过按照实施例2中例举的程序制备实施例4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38与91的化合物。将实施例3至实施例38的化合物的特性描述数据描述于下。
实施例3
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物3)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1之步骤1b的化合物)与3-苯基芐基溴的反应。产率：71％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.48-7.38(m,6H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(s,2H),5.01(d,J＝6.0Hz,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H)4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：m/z403(M+1)与425(M+Na)。
实施例4
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物4)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例3的化合物获得化合物4。产率：43％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.66-7.56(m,4H),7.46-7.37(d,J＝8.7Hz,5H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(m,2H),5.01(d,J＝6.0Hz,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H)3.17(s,2H)；MS：m/z375(M+1)。
实施例5
乙基2-(3-(4-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物5)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1之步骤1b的化合物)与4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-腈的反应。产率：72％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(t,J＝7.5Hz,1H),7.66-7.57(m,6H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),5.19(s,2H),4.76(s,4H),3.94(q,J＝6.9Hz,2H),3.09(s,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：m/z428(M+1)。
实施例6
2-(3-(4-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物6)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例5的化合物获得化合物6。产率：62％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.14(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(m,6H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.75(s,4H),3.02(s,2H)；MS：m/z400(M+1)。
实施例7
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物7)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1之步骤1b的化合物)与4-苯基芐基溴的反应。产率：99％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.70-7.67(m,4H),7.54-7.45(m,4H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(s,2H),4.76(s,4H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.08(s,2H),1.05(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z402(M+1)。
实施例8
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物8)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例7的化合物获得化合物8。产率：74％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.13(s,1H),7.70(m,4H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.39(m,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),5.14(s,2H),4.75(s,4H),3.02(s,2H)；MS：m/z375(M+1)。
实施例9
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物9)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1之步骤1b的化合物)与3'-(溴甲基)-2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯的反应。根据实施例1之步骤1c″，通过将(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇与四溴化碳反应，以制备化合物3'-(溴甲基)-2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯。根据描述于PCT公开申请号WO2008001931A2中的方法制备(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇。产率：54％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.45-7.38(m,3H),7.16(d,J＝6.3Hz,2H),7.07(d,J＝6.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),6.71(s,2H),5.14(s,2H),4.75(s,4H),4.09(s,2H),3.90(q,J＝6.9Hz,2H),3.33(m,2H),3.07(m,2H),3.03(s,3H),2.14(s,2H),1.91(s,6H),1.04(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z567(M+1)。
实施例10
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物10)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例9的化合物获得标题化合物。产率：53％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.47(m,2H),7.17-7.08(m,4H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(s,2H),5.11(s,2H),4.99(d,J＝6Hz,2H),4.85(d,J＝5.7Hz,2H),4.14(t,J＝5.4Hz,2H),3.31(t,J＝7.2Hz,2H),3.16(s,2H),2.98(s,3H),2.36(s,2H),1.99(s,6H)；MS：m/z539.3(M+1)。
实施例11
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物11)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及2-(3-(3-氟-4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯与3-苯基芐基溴的反应。通过按照实施例1之步骤1b中描述的程序制备化合物2-(3-(3-氟-4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯，其涉及(3-氟-4-羟基苯基)硼酸与乙基2-(环氧丙烷-3-亚基)乙酸酯的反应。产率：86％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.67-7.57(m,4H),7.47-7.37(m,5H),7.04-6.95(m,2H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.95(d,J＝6.0Hz,2H),4.84(d,J＝6.0Hz,2H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),3.10(s,2H),1.14(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z421.2(M+1),443.2(M+Na)。
实施例12
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物12)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例11的化合物获得化合物12。产率：87％；1H NMR(CDCl3,DMSO-d6,300MHz)：δ12.18(bs,1H),7.75(s,1H),7.69-7.64(m,3H),7.53-7.36(m,5H),7.25-7.17(m,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.37(s,4H),3.04(s,2H)；MS(ESI)：m/z393.2(M+1),390.8(M-1)。
实施例13
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物13)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及2-(3-(3-氟-4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(于实施例11中描述的)与4-苯基芐基溴的反应。产率：76％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.62(s,4H),7.54-7.37(m,5H),7.04-6.87(m,3H),5.19(s,2H),4.95(d,J＝5.7Hz,2H),4.85(d,J＝5.7Hz,2H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.10(s,2H),1.14(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)：m/z421.2(M+1),443.2(M+Na)。
实施例14
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物14)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例13的化合物获得化合物14。产率：87％；1H NMR(CDCl3,DMSO-d6,300MHz)：δ11.62(bs,1H),7.59-7.55(m,4H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.04-6.87(m,3H),5.13(s,2H),4.88(d,J＝5.7Hz,2H),4.82(d,J＝5.7Hz,2H),3.04(s,2H)；MS：m/z393.3(M+1)。
实施例15
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物15)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及2-(3-(3-氟-4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯与3'-(溴甲基)-2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯的反应。化合物3'-(溴甲基)-2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯，为按照描述于实施例9中的方法制备。产率：79％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.45-7.42(m,2H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝6.3Hz,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(s,2H),5.18(s,2H),4.94(d,J＝6.0Hz,2H),4.84(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(t,J＝5.4Hz,2H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.09(s,2H),2.99(s,3H),2.39-2.37(m,2H),1.99(s,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)：m/z585.3(M+1),583.3(M-1)。
实施例16
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物16)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例15的化合物获得化合物16。产率：79％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.14-7.42(m,2H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝6.3Hz,1H),6.99-6.93(m,2H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(s,2H),5.18(s,2H),4.93(d,J＝6.0Hz,2H),4.81(d,J＝6.0Hz,2H),4.14(t,J＝5.3Hz,2H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(s,2H),2.98(s,3H),2.38-2.35(m,2H),1.97(s,6H)；MS：m/z557.3(M+1),555.3(M-1)。
实施例17
乙基2-(3-(4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物17)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与商业上可得的6-(溴甲基)-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘的反应。获得为无色油状的标题化合物。产率：64.3％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.40-7.38(m,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),5.02-4.99(m,4H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H)4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),1.71(s,4H),1.30(s,12H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：m/z437(M+1)。
实施例18
2-(3-(4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物18)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过实施例17的化合物之水解获得化合物18。产率：62.3％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.36-7.30(m,2H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),5.01-4.97(m,4H),4.86(d,J＝6.0Hz,2H),3.17(s,2H),1.71(s,4H),1.30(s,12H)；MS：m/z408(M+)。
实施例19
乙基2-(3-(3-氟-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物19)
以如同实施例1的化合物1之类似方式，通过乙基2-(3-(3-氟-4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与商业上可得的6-(溴甲基)-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘的反应制备标题化合物。产率：95％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.01-6.86(m,3H),5.07(s,2H),4.95(d,J＝5.7Hz,2H),4.85(d,J＝5.7Hz,2H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.10(s,2H)1.70(s,4H),1.29(s,12H),1.15(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)：m/z455(M+1)。
实施例20
2-(3-(3-氟-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物20)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例19的化合物获得化合物20。产率：85％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.18(bs,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.15(m,3H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.73(s,4H),3.03(s,2H),1.64(s,4H),1.24(s,12H)；MS(ESI)：449.2(M+Na)。
实施例21
乙基2-(3-(4-((4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物21)
以如同实施例1的化合物1之类似方式，通过涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与4-甲氧基-3-三氟甲基芐基溴的反应以制备标题化合物。产率：77％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.65(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),5.01(s including d at4.99,J＝6.0Hz,3H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),3.93(s,3H),3.11(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：m/z424(M+)。
实施例22
2-(3-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物22)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例21的化合物获得化合物22。产率：37％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.14(s,1H),7.74(bs,2H),7.30(d,J＝9Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),5.08(s,2H),4.74(s,4H),3.89(s,3H),3.01(s,2H)；MS：m/z419(M+Na)。
实施例23
乙基2-(3-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物23)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与2-甲基-5-三氟甲基芐基溴的反应。产率：73％；1H NMR(CDCl3,300Hz):δ7.71(s,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),5.06(s,2H),5.02(d,J＝6.0Hz,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.12(s,2H),2.44(s,3H),1.14(t,J＝6.0Hz,3H)；MS：m/z408(M+)。
实施例24
2-(3-(4-(2-甲基-5-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物24)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例23的化合物获得化合物24。产率：100％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.14(s,1H),7.78(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),5.16(s,2H),4.75(s,4H),3.03(s,2H),2.41(s,3H)；MS：m/z380(M+1)。
实施例25
乙基2-(3-(4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物25)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与2-甲氧基-5-三氟甲基芐基溴的反应。产率：97％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.73(s,2H),7.27(d,J＝9Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(s,2H),4.76(s,4H),3.91(m,5H),3.08(s,2H),1.05(t,J＝6.9Hz,3H；MS：m/z448(M+Na)。
实施例26
2-(3-(4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物26)
将标题化合物以如同实施例2的化合物2的类似方式制备。通过水解实施例25的化合物制备化合物26。产率：41％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.76(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(s,2H),7.01-6.96(m,3H),5.09(s,2H),5.00(s,2H),4.86(s,2H),3.92(s,3H),3.18(s,2H)；MS：m/z394(M-2).
实施例27
乙基2-(3-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物27)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与4-甲基-3-三氟甲基芐基溴的反应。产率：90％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.74(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),5.15(s,2H),4.75(s,4H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.08(s,2H),2.44(s,3H),1.03(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z432(M+Na)。
实施例28
2-(3-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物28)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例27的化合物获得化合物28。产率：98％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.67(s,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),5.04(s,2H),5.00(d,J＝6Hz,2H),4.86(d,J＝6Hz,2H),3.17(s,2H),2.51(s,3H)；MS：m/z403(M+Na)。
实施例29
乙基2-(3-(4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物29)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与4-三氟甲基-3-甲氧基芐基溴的反应。产率：96％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.19(m,3H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.75(s,4H),3.89(m,5H),3.08(s,2H),1.03(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z425(M+1)。
实施例30
2-(3-(4-((3-甲氧基-4-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物30)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例29的化合物获得化合物30。产率：94％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.04(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(s,2H),5.00(d,J＝6Hz,2H),4.86(d,J＝6Hz,2H),3.92(s,3H),3.17(s,2H)；MS：m/z419(M+Na)。
实施例31
乙基2-(3-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物31)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与3-氟-4-三氟甲基芐基溴的反应。产率：97％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.84(m,1H),7.59(d,J＝11.7Hz,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),5.23(s,2H),4.75(s,4H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.08(s,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：m/z412(M+1)。
实施例32
2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物32)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例31的化合物获得化合物32。产率：47％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),5.11(s,2H),5.00(d,J＝6Hz,2H),4.86(d,J＝6Hz,2H),3.17(s,2H)；MS(m/z):385(M+1)。
实施例33
乙基2-(3-(4-((3-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物33)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与3-氟-5-三氟甲氧基芐基溴的反应。产率：85％；1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ7.15-7.12(m,4H),6.95-6.92(m,3H),5.07(s,2H),5.00(d,J＝6.0Hz,2H),4.86(d,J＝5.7Hz,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)：452.1(M+Na)。
实施例34
2-(3-(4-((3-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物34)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例33的化合物获得化合物34。产率：92％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.14(bs,1H),7.37-7.34(m,3H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.99(d,J＝7.8Hz,2H),5.17(s,2H),4.74(bs,4H),3.02(s,2H)；MS：m/z400.1(M+1)。
实施例35
乙基2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物35)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与3-氟-4-三氟甲氧基芐基溴的反应。产率：76％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.34-7.21(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.05(s,2H),5.00(d,J＝6.0Hz,2H),4.86(d,J＝6.0Hz,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)：451.8(M+Na)。
实施例36
2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物36)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物，并且通过水解实施例35的化合物以获得标题化合物。产率：84％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.13(bs,1H),7.61-7.58(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(s,2H),4.74(s,4H),3.02(s,2H)；MS：m/z398.8(M-1)。
实施例37
乙基2-(3-(4-((2-氟-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
(化合物37)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与2-氟-3-三氟甲氧基芐基溴的反应。产率：78％；1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ7.75(t,J＝6.9Hz,1H),7.60(t,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),5.18(s,2H),5.00(d,J＝6.0Hz,2H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.12(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)：m/z436.1(M+Na)。
实施例38
2-(3-(4-((2-氟-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物38)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过水解实施例37的化合物获得化合物38。产率：93％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.74(t,J＝6.6Hz,1H),7.60(t,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(s,2H),4.99(d,J＝5.7Hz,2H),4.85(d,J＝5.7Hz,2H),3.17(s,2H)；MS：m/z385.0(M+1)。
实施例39
乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物39)
步骤1a
乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯之合成
将碳酸铯(231mg,1.693mM)于0℃下加至在无水THF(5ml)中包含乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1之步骤1b的化合物，200mg,0.847mM)与1-溴-3-(溴甲基)苯(212mg,0.847mM)的反应混合物中，并且将反应混合物于RT下搅拌。将获得的残余物通过柱层析法纯化，以获得乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(200mg)。产率：58.3％；1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ7.61(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.59(d,J＝8.2Hz,2H),5.03(bs,2H),5.01(d,J＝6.0Hz,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),4.03(q,J＝6.90Hz,2H),3.11(s,2H),1.15(t,J＝6.90Hz,3H)；MS：m/z406(M+1)。
步骤1b
乙基2-(3-(4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)芐基)氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯之合成
将Pd(dppf)Cl2·DCM(84mg,0.103mM)加至在二恶烷(10ml)中之乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(417mg,1.029mM，步骤1a的化合物)、双频哪醇根基二硼(653mg,2.57mM)与醋酸钾(404mg,4.12mM)的脱气溶液中。将反应混合物于80℃下加热8h。于减压的情况下移除溶剂。通过柱层析法纯化粗制的化合物，以获得为白色固体的化合物乙基2-(3-(4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(450mg)。产率：97％.1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.87(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),5.06(bs,2H),5..01(d,J＝6.0Hz,2H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.03(q,J＝6.90Hz,2H),3.10(s,2H),1.37(s,12H),1.15(t,J＝6.90Hz,3H)；MS：m/z453(M+1)。
步骤1c
乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯之合成
将碳酸钾(11.00g，80mM)加至在二恶烷(40ml)与水(10ml)中之乙基2-(3-(4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(12g，26.5mM，步骤1b的化合物)、4-溴-3,5-二甲苯酚(6.40g，31.8mM)的溶液中。将反应混合物以Ar脱气10min。将Pd(PPh3)4(1.533g，1.326mM)加至生成的溶液并且将混合物于80℃加热2h。进一步地以乙酸乙酯(200ml)与水(100ml)稀释反应混合物，并且通过硅藻土过滤。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以获得粗制的产物。通过柱层析法纯化粗制的产物，以提供白色固体之标题化合物，乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(8g)。产率：67.5％.1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.44-7.42-(m,2H),7.19(s,1H),7.11(bd,J＝8.1Hz,3H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.60(s,2H),5.11(s,2H),5..01(d,J＝6.0Hz,2H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.77(s,OH),4.03(q,J＝6.90Hz,2H),3.10(s,2H),1.98(s,6H),1.13(t,J＝6.90Hz,3H)；MS：m/z447(M+1)。
实施例40
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物40)
步骤1a
(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯之合成
将三乙基胺(991mg,9.79mM)加至在DCM(10ml)中之(四氢呋喃-3-基)甲醇(500mg,4.90mM)的溶液。将反应混合物于0℃下搅拌5min，接着加入4-甲基苯-1-磺酰氯(933mg,4.90mM)与DMAP(1mg)。将反应混合物进一步地搅拌2h，浓缩并通过柱层析法纯化，以提供为白色固体之标题化合物(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.07g)；产率：86％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),4.03-3.90(m,2H),3.84-3.66(m,4H),3.53-3.49(m,1H),2.47(s,3H),1.60-1.51(m,2H)；MS：m/z279(M+Na)。
步骤1b
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
将碳酸铯(146mg,0.448mM)加至在DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(100mg,0.224mM,实施例39之步骤1c的化合物)、(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(86mg,0.336mM,步骤1a的化合物)之搅拌溶液中。将反应混合物于60℃下搅拌2h。以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯萃取，并通过柱层析法纯化，以提供无色液体之标题化合物乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(95mg)。产率：80％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.44-7.56(m,2H),7.19(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,2H),5.15(s,2H),5.00(d,J＝6.1Hz,2H),4.84(d,J＝6.1Hz,2H),4.05-3.57(m,8H),3.10(s,2H),2.76(m,2H),2.12(m,2H),2.00(s,6H),1.07(t,J＝8.7Hz,3H)；MS：m/z530(M)+。
实施例41
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物41)
将乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例40的步骤1b的化合物，271mg,0.511mM)溶解于包含THF(4ml)与MeOH(1ml)与氢氧化锂(2.043ml,3.06mM)之混合物中。将反应混合物搅拌6h。以饱和NH4Cl淬灭反应并以乙酸乙酯萃取。将有机层以盐水清洗，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供白色固体之标题化合物，2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(170mg)。产率：66.2％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,):δ7.44-7.40(m,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,2H),5.15(s,2H),4.99(d,J＝6.1Hz,2H),4.85(d,J＝6.1Hz,2H),4.05-3.57(m,8H),3.15(s,2H),2.78-2.67(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.9(s,6H),1.80-1.74(m,1H)；MS：m/z525(M+Na)。
实施例42
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物42)
步骤1a
(四氢-2H-哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯之合成
将三乙基胺(784mg,7.75mM)加至在DCM(5ml)中之(四氢-2H-哌喃-4-基)甲醇(300mg,2.58mM)的搅拌溶液中。将反应混合物于0℃下搅拌5min，接着加入4-甲基苯-1-磺酰氯(542mg,2.84mM)。将反应混合物进一步地搅拌2h。RM，浓缩并以柱层析法纯化，以提供标题化合物(四氢-2H-哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(634mg)。产率：91％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),3.97-3.86(m,4H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),2.47(s,3H),1.97-1.94(m,1H),1.62(d,J＝12Hz,2H),1.35-1.23(m,2H),MS:m/z293(M+Na)。
步骤1b
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
于RT下将碳酸铯(219mg,0.672mM)加至在无水DMF(2ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，150mg,0.336mM)与(四氢-2H-哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(136mg,0.504mM，步骤1a的化合物)的溶液中，并于50℃下搅拌2h。再将反应混合物于RT搅拌2h。将反应以水(5ml)的加入而淬灭，进一步地搅拌10min并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并于减压的情况下浓缩，以获得粗制的产物。将粗制产物通过快速柱层析法纯化(以在正己烷中之40％乙酸乙酯冲提)，以获得无色油状之标题化合物乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(90mg)。产率：49.2％.1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.47-7.42(m,2H),7.19(s,1H),7.11(ds,J＝8.7Hz,3H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,2H),5.11(s,2H),5.00(d,J＝6.1Hz,2H),4.87(d,J＝6.1Hz,2H),4.05-3.57(m,4H),3.84(d,J＝6.1Hz,2H),3.51-3.449(m,3H),3.10(s,2H),2.00(s,6H),1.82(d,J＝12.9Hz,2H),1.49-1.46(m,2H),1.13(t,J＝8.7Hz,3H)；MS：m/z567(M+Na)。
实施例43
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物43)
将LiOH溶液(1616μl,2.423mM)加至THF：MeOH(4：1)(4ml)中之乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例42的步骤1b的化合物，220mg,0.404mM)的溶液中。将反应混合物于RT下搅拌4h。于减压的情况下移除溶剂并且将反应混合物以饱和NH4Cl中和。将反应混合物进一步地以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供白色固体之标题化合物2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(110mg)。产率：52.7％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.8(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.21-7.15(m,3H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(s,2H),5.14(s,2H),4.74(s,4H),3.90-3.81(m,4H),3.32-3.30(m,2H),3.00(s,2H),1.91(s,6H),1.71(d,J＝12Hz,2H),1.34-1.25(m,3H)；MS：m/z516(M+)。
实施例44
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物44)
步骤1a
(1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯之合成
将在水(10ml)中之过硫酸氢钾水溶液(3715mg,6.05mM)加至在甲醇(10ml)中之四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲醇(400mg,3.03mM)的溶液。将反应混合物搅拌6h并以饱和NaHCO3溶液淬灭。再以乙酸乙酯萃取反应混合物。以盐水清洗有机层并浓缩，以提供4-(羟甲基)四氢-2H-硫基哌喃1,1-二氧化物(230mg)，将其用于随后的反应步骤而无需纯化。产率：46.3％。
将三乙基胺(585μl,4.20mM)加至在DCM(5ml)中之4-(羟甲基)四氢-2H-硫基哌喃1,1-二氧化物(230mg,1.401mM)的搅拌溶液。再将反应混合物于0℃下搅拌5min。将4-甲基苯-1-磺酰氯(320mg,1.681mM)加至反应混合物中，将其进一步地搅拌2h。再将反应混合物浓缩，以获得粗制的产物，将其通过柱层析法纯化，以提供白色固体之(1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(249mg)。产率：55.8％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),3.92(m,4H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),2.47(s,3H),1.97-1.94(m,1H),1.62(d,J＝12Hz,2H),1.35-1.23(m,2H)；MS：m/z341(M+Na)。步骤1b
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
将碳酸铯(255mg,0.784mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，175mg,0.392mM)与(1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(125mg,0.392mM，步骤1a的化合物)的搅拌溶液中。再将反应混合物于80℃下搅拌4h。以水淬灭反应混合物并以乙酸乙酯萃取。将获得的粗制产物进一步地通过柱层析法纯化，以提供白色固体之标题化合物乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(175mg)。产率：75％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.47-7.42(m,2H),7.18(s,1H),7.11(s,d,J＝8.7Hz,3H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.65(s,2H),5.10(s,2H),5.03(d,J＝6.1Hz,2H),4.87(d,J＝6.1Hz,2H),4.15(q,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.18-3.06(m including s3.10,6H),2.32-2.28(m,2H),2.09-2.06(m,3H),2.00(s,6H),1.13(t,J＝8.7Hz,3H)；MS:m/z593(M+)。
实施例45
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物45)
将LiOH溶液(979μl,1.468mM)加至在THF：MeOH(4:1)(4ml)中的乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例44的步骤1b的化合物，145mg,0.245mM)的溶液中。将反应混合物于RT下搅拌4h，并于减压的情况下移除溶剂。以饱和NH4Cl中和反应混合物并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供白色固体之标题化合物2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(110mg)。产率：80％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.8(s,1H,OH),7.47-7.42(m,2H),7.21-7.14(m,3H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(s,2H),5.13(s,2H),4.76-4.70(m,4H),3.90(s,2H),3.18-3.04(m,4H),2.98(s,2H),2.16-2.06(m,3H),1.90(s,6H),1.82-1.70(m,2H)；MS：m/z565(M+1)。
实施例46
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物46)
步骤1a
(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯之合成
将三乙基胺(1486mg,14.69mM)加至在DCM(5ml)中之(四氢呋喃-2-基)甲醇(500mg,4.90mM)的搅拌溶液，并且将反应混合物于0℃下搅拌5min。将4-甲基苯-1-磺酰氯(1120mg,5.87mM)加至反应混合物中，将其进一步搅拌2h。浓缩反应混合物以获得粗制的产物，将其通过柱层析法纯化，以提供标题化合物(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(856mg)。产率：68.2％；1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.12-3.99(m,3H),3.81-3.71(m,2H),2.46(s,3H),2.00-1.84(m,3H),1.71-1.62(m,1H)；MS：m/z279(M+Na)。
步骤1b
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
将碳酸铯(381mg,1.170mM)加至溶解在DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，150mg,0.585mM)与(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(314mg,0.702mM,步骤1a的化合物)的搅拌溶液。于60℃下搅拌反应混合物4h。以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯萃取并且通过柱层析法纯化(在己烷中的30％乙酸乙酯)，以提供无色液体之标题化合物乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(170mg)。产率：54.7％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.44-7.56(m,2H),7.19(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,3H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(s,2H),5.11(s,2H),5.00(d,J＝6.1Hz,2H),4.87(d,J＝6.1Hz,2H),4.32-4.28(m,1H),4.05-3.96(m,5H),3.89-3.84(m,1H),3.10(s,2H),2.13-2.05(m,2H),2.00(s,6H),1.85-1.82(m,2H),1.13(t,J＝8.7Hz,3H)；MS：m/z553(M+Na)。
实施例47
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物47)
将乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例46的步骤1b的化合物，135mg,0.254mM)溶解于THF(4ml)与MeOH(1ml)的混合物中，并且将LiOH单水合物溶液(1018μl,1.526mM)加至反应混合物中。将反应混合物搅拌6h并以饱和NH4Cl淬灭。以乙酸乙酯萃取混合物并以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供白色固体之标题化合物2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(80mg)。产率：62.6％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.8(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.21-7.18(m,3H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(s,2H),5.14(s,2H),4.74(s,4H),4.15-4.10(m,1H),3.95-3.93(m,2H),3.80-3.67(m,2H),3.50-3.32(m,2H),3.01(s,2H),2.09-2.05(m,s,1.91,7H),1.80-1.74(m,1H)；MS：m/z525(M+Na)。
实施例48
(R)-乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物48)
步骤1a
(R)-(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯之合成
将三乙基胺(1486mg,14.69mM)加至在DCM(10ml)中之(R)-(四氢呋喃-3-基)甲醇(500mg,4.90mM)的溶液中。将反应混合物于0℃下搅拌5min，接着加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1120mg,5.87mM)与DMAP(1mg)。将反应混合物进一步地搅拌2h，浓缩以获得粗制的产物，将其通过柱层析法纯化，以提供白色固体之标题化合物(R)-(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(925mg)。产率：73.7％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),3.95-3.90(m,2H),3.81-3.84(m,3H),3.53-3.48(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.47(s,3H),2.07-1.96(m,1H),1.60-1.51(m,1H)；MS：m/z256(M+)。
步骤1b
(R)-乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
将碳酸铯(255mg,0.784mM)加至溶解在DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，175mg,0.392mM)与(R)-(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(121mg,0.470mM,步骤1a的化合物)的搅拌溶液。于60℃下搅拌反应混合物2h。以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯萃取并且通过柱层析法纯化，以提供黏稠液体之标题化合物(R)-乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(165mg)。产率：79％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.44-7.56(m,2H),7.19(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,3H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,2H),5.10(s,2H),5.00(d,J＝6.1Hz,2H),4.87(d,J＝6.2Hz,2H),4.05-3.57(m,8H),3.10(s,2H),2.79-2.74(m,1H),2.12-2.10(m,1H),2.00(s,6H),1.80-1.65(m,1H),1.13(t,J＝8.7Hz,3H)；MS：m/z553(M+Na)。
实施例49
(R)-2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物49)
将(R)-乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例48的步骤1b的化合物，244mg,0.460mM)溶解于THF(4ml)与MeOH(1ml)的混合物，接着加入LiOH单水合物溶液(1839μl,2.76mM)。将反应混合物搅拌6h并以饱和NH4Cl淬灭。再以乙酸乙酯萃取反应混合物。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供白色固体之标题化合物(R)-2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(189mg)。产率：82％；1HNMR(DMSO-d6,300MHz,):δ12.8(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,2H),5.15(s,2H),4.73(s,4H),3.86-3.50(m,6H),3.10(s,2H),2.64-2.62(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.90(s,6H),1.68-1.62(m,1H)；MS：m/z525(M+Na)。
实施例50
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物50)
步骤1a
3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯之合成
于0℃下将三乙基胺(2.71ml,19.58mM)加至在DCM(15ml)中之(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲醇(1g,9.79mM)的溶液中，接着加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1.867g，9.79mM)。将反应混合物于RT下搅拌3h至5h。再将反应混合物以水淬灭，以乙酸乙酯萃取并且通过柱层析法纯化，以提供白色固体之标题化合物(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.875g)。产率：74.7％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),4.25(d,J＝5.7Hz,2H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),4.11(s,2H),2.43(s,3H),1.18(s,3H)；MS(ESI)：m/z279.0(M+Na)。
步骤1b
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
将碳酸铯(518mg,2.69mM)加至溶解在DMF(15ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，800mg,1.792mM)与(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(459mg,1.792mM，步骤1a的化合物)的搅拌溶液。将反应混合物于80℃下搅拌2h至5h。将反应混合物以水淬灭，以乙酸乙酯萃取并且通过柱层析法纯化，以提供淡白色半固体之标题化合物乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(843mg)。产率：88.7％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.47-7.41(m,2H),7.19(s,1H),7.19-7.09(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(s,2H),5.11(s,2H),4.99(d,J＝6.0Hz,2H),4.86(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.10-3.98(m,4H),3.10(s,2H),2.01(s,6H),1.46(s,3H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z531.1(M+1),553.0(M+Na)。
实施例51
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物51)
将LiOH单水合物溶液(4711μl,7.07mM)加至在THF：MeOH(4：1)(10ml)中的乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例50的步骤1b的化合物，750mg,1.413mM)的溶液。将反应混合物于RT搅拌4h并于减压的情况下移除溶剂。将反应混合物以饱和氯化铵中和再以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供白色固体之标题化合物2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(578mg,1.149mM)。产率：81.3％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.12(bs,1H),7.48-7.42(m,3H),7.20-7.04(m,3H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(s,2H),5.14(s,2H),4.73(s,4),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),4.04(s,2H),3.00(s,2H),1.91(s,6H),1.36(s,3H)；MS(ESI)：m/z503.4(M+1),525.1(M+Na)。
实施例52
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯)]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物52)
步骤1a
3-(羟甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物之合成
将N-甲基吗啉(202μl,1.839mM)加至-10℃下的THF(20ml)中之四氢噻吩-3-羧酸1,1-二氧化物(302mg,1.839mM)的溶液。将反应混合物搅拌1min，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(200mg,1.839mM)。将反应混合物于-10℃搅拌15min，通过硅藻土过滤，并且将过滤物于5℃下通过针筒逐滴加至在水(10ml)中之NaBH4(139mg,3.68mM)的混合物中。将反应混合物于室温下进一步地搅拌2h。以饱和NH4Cl溶液(10ml)淬灭反应混合物并以乙酸乙酯(10ml)稀释。以乙酸乙酯萃取水层。通过无水Na2SO4干燥有机层，过滤并于减压的情况下浓缩，以提供标题化合物3-(羟甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物(156mg)，将其使用于下一步骤而无需纯化。产率：56.5％。
步骤1b
(1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯之合成
将DMAP(2mg,1.039mM)及对甲苯磺酰氯加至在DCM(10ml)中之3-(羟甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物(156mg,1.039mM，步骤1a的化合物)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌，将三乙基胺(0.289ml,2.077mM)加至反应混合物，将其进一步地于RT搅拌1h。于减压的情况下移除起始材料。将获得的粗制产物通过柱层析法纯化，以提供白色固体之标题化合物(1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(165mg)。产率：52.2％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),4.14-4.02(m,2H),3.22-3.14(m,2H),3.09-2.99(m,1H),2.84-2.73(m,2H),2.48(s,3H),2.34-2.30(m,1H),2.00-1.93(m,1H)；MS：m/z327(M+Na)。
步骤1c
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
将碳酸铯(146mg,0.448mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，100mg,0.224mM)与(1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(68.2mg,0.224mM,步骤1b的化合物)的搅拌溶液并且于80℃下搅拌4h。将反应混合物以水淬灭，以乙酸乙酯萃取并且通过柱层析法纯化，以提供标题化合物乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(110mg)。产率：83.3％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.47-7.42(m,2H),7.18-7.09(m,4H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(s,2H),5.11(s,2H),4.98(d,J＝5.7Hz,2H),4.86(d,J＝6.0Hz,2H),4.06-3.98(m,4H),3.37-3.25(m,2H),3.25-2.97(m,5H),2.46-2.44(m,1H),2.26-2.06(m,1H),2.00(s,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)：m/z578.9(M+1)。
实施例53
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯)]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物53)
将LiOH单水合物溶液(403μl,0.605mM)加至在THF：MeOH(4：1)(2ml)中的乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例52的步骤1c的化合物，70mg,0.121mM)的溶液。将反应混合物于RT搅拌4h并于减压的情况下移除溶剂。将反应混合物以饱和NH4Cl中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供白色固体之标题化合物2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(60.1mg)。产率：87.6％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ12.10(bs,1H),7.45-7.42(m,2H),7.20-7.04(m,4H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,2H),5.14(s,2H),4.73(s,4H),4.04(d,J＝5.7Hz,2H),3.24-3.11(m,3H),3.00(s,2H),2.97-2.90(m,3H),2.36-2.31(m,1H),1.91(s,6H)；MS(ESI)：m/z551.0(M+1),548.9(M-1)。
实施例54
乙基2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物54)
将碳酸铯(91mg,0.470mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，105mg,0.235mM)与(3-(溴甲基)环氧丙烷-3-基)甲醇(42.6mg,0.235mM)的搅拌溶液。将反应混合物于60℃下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭，以乙酸乙酯萃取并且通过柱层析法纯化，以提供标题化合物乙基2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(120mg)。产率：91％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.47-7.41(m,2H),7.14-7.04(m,4H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(s,2H),5.14(s,2H),4.98(bs,1H),4.74(s,4H),4.41(s,4H),4.13(s,2H),3.92-3.83(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.07(s,2H),1.91(s,6H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z547.1(M+1),569.1(M+Na)。
实施例55
2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物55)
将LiOH单水合物溶液(427μl,0.640mM)加至在THF：MeOH(4：1)(5ml)中的乙基2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例54的化合物，70mg,0.128mM)的溶液。将反应混合物于RT搅拌2-3h并于减压的情况下移除溶剂。将反应混合物以饱和NH4Cl中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供标题化合物2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(60mg)。产率：88％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.11(bs,1H),7.45-7.42(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.07-6.96(m,3H),6.74(s,2H),5.14(s,2H),4.99(bs,1H),4.73(s,4H),4.41(s,4H),4.13(s,2H),3.71-3.69(m,2H),3.00(s,2H),1.91(s,6H)；MS(ESI)：519.1(M+1),541.0(M+Na)。
实施例56
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物56)
步骤1a
4-溴-3,5-二甲苯酚之合成
将NaBH4(207mg,5.47mM)加至甲醇中的二氢-2H-硫基哌喃-4(3H)-酮(530mg,4.56mM)的溶液。将反应混合物于RT下搅拌并以饱和NH4Cl淬灭。再将反应混合物以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以获得粗制的产物，将其通过柱层析法纯化，以提供标题化合物四氢-2H-硫基哌喃-4-醇(446mg)。产率：83％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ3.66(s,1H),2.76-2.57(m,4H),2.16-2.14(m,2H),1.76-1.59(m,2H)；MS：m/z118(M+)。
步骤1b
4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-硫基哌喃之合成
将DIAD(1785mg,8.83mM)于Ar的环境下加至在无水DCM(10ml)中之4-溴-3,5-二甲苯酚(710mg,3.53mM)、四氢-2H-硫基哌喃-4-醇(501mg,4.24mM，步骤1a的化合物)与PPh3(2316mg,8.83mM)的搅拌溶液中。将反应于RT升温并搅拌16h至18h。再将反应混合物于减压的情况下浓缩，以提供粗制的产物，将其通过柱层析法纯化，以提供标题化合物4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-硫基哌喃(320mg)，并且将化合物用于下一步骤而无需纯化。产率：30.1％。
步骤1c
4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-硫基哌喃1,1-二氧化物之合成
将4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-硫基哌喃(150mg,0.498mM，步骤1b的化合物)溶解于甲醇(10ml)并且与在水(10ml)中的过硫酸氢钾(611mg,0.996mM)反应。将反应混合物于RT下搅拌6h并以饱和NaHCO3的加入淬灭。再将反应混合物以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并于减压的情况下浓缩。将获得的粗制产物通过柱层析法纯化，以提供标题化合物4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-硫基哌喃1,1-二氧化物(80mg)。产率：48.2％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ6.76(s,2H),4.68(s,1H),3.52(t,J＝12.2Hz,2Hz),2.97(d,J＝8.2Hz,2H),2.65(s,6H),2.50-2.34(m,4H).MS:m/z333(M+)。
步骤1d
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯
将Pd(PPh3)4(38.3mg,0.033mM)加至在以Ar脱气5min的二恶烷(4ml)与水(1ml)之混合物中的乙基2-(3-(4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1b的化合物，250mg,0.553mM)、4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-硫基哌喃1,1-二氧化物(步骤1c的化合物，203mg,0.608mM)与K2CO3(229mg,1.658mM)的混合物。将反应混合物于115℃微波炉中加热10min并于减压的情况下浓缩。将获得的粗制产物通过柱层析法纯化(以在石油醚中的20％乙酸乙酯冲提)，以提供无色浓稠液体之标题化合物乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(220mg)。产率：68.8％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.54-7.39(m,2H),7.19(s,1H),7.12-7.08(m,3H),6.96(d,J＝6.9Hz,2H),6.69(s,2H),5.10(s,2H),4.99(d,J＝6.0Hz,2H),4.87(d,J＝6.9Hz,2H),4.68(s,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.46(t,J＝11.1Hz,2H),3.10(s,2H),2.98(bd,J＝12.6Hz,2H),2.54(bd,J＝12.0Hz,2H),2.38(t,J＝12.9Hz,2H),2.00(s,6H),1.14(t,J＝12.9Hz,3H)；MS(ESI)：m/z579.9(M+1)。
实施例57
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物57)
将氢氧化锂单水合物溶液(429μl,0.643mM)加至在THF：MeOH(4：1)(4ml)中的乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例56的步骤1d的化合物，62mg,0.107mM)的溶液。将反应混合物于RT搅拌4h并于减压的情况下移除溶剂。再将反应混合物以饱和NH4Cl中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供白色固体之标题化合物2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(56mg)。产率：95％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.13(bs,1H),7.48-7.42(m,2H),7.20-7.10(m,3H),7.08(d,J＝6.9Hz,1H),6.98(d,J＝6.9Hz,2H),6.80(s,2H),5.13(s,2H),4.73(s,4H),3.18-3.12(m,4H),3.00(s,2H),2.21-2.18(m,4H),2.36-2.31(m,1H),1.91(s,6H)；MS：m/z551.9(M+1)。
实施例58
乙基2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物58)
将溴代环戊烷(33.4mg,0.224mM)于RT的氮气环境下加至无水DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，100mg,0.224mM)与碳酸铯(1.45g，7.52mM)的搅拌溶液。将反应混合物于80℃下搅拌2h，以水淬灭并且以乙酸乙酯萃取，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供淡黄色半固体的标题化合物乙基2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(102mg)。使用该标题化合物于下一步骤而无需纯化。产率：88％。
实施例59
2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物59)
将氢氧化锂水合物(3.26mg,0.078mM)加至在THF：MeOH(4：1)(1ml)中的乙基2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例58的化合物，40.0mg,0.078mM)的溶液。将反应混合物于RT搅拌1-2h并于减压的情况下移除溶剂。进一步地将反应混合物以饱和NH4Cl中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以获得标题化合物2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(32mg)。产率：82％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ12.10(bs,1H),7.47-7.41(m,2H),7.21-7.06(m,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,2H),5.14(s,2H),4.81-4.74(m,5H),3.00(s,2H),1.99(s,6H),1.71-1.58(m,8H)；MS：m/z487.1(M+1),585.8(M-1)。
实施例60
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物60)
将四三苯基膦钯(35.6mg,0.031mM)加至二恶烷(4ml)与水(1ml)中的乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1a的化合物，250mg,0.617mM)、(2-氯-4-羟基苯基)硼酸(128mg,0.740mM)与碳酸钾(213mg,1.542mM)的脱气溶液，并且将反应混合物于115℃微波炉中加热10min。将反应混合物浓缩，并且通过柱层析法纯化，以获得淡黄色固体的化合物乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(220mg,0.486mM)。产率：79％；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.59-7.40(m,4H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,3H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),6.82(d,J＝8.1Hz,2H),6.04(s,OH),5.10(s,2H),5..03(d,J＝6.0Hz,2H),4.89(d,J＝6.0Hz,2H),4.11(q,J＝6.90Hz,2H),3.12(s,2H),1.14(t,J＝6.90Hz,3H)；LCMS(m/z):475(M+Na)。
实施例61
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物61)
将碳酸铯(583mg,1.788mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例60的化合物，405mg,0.894mM)与3-(甲磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(314mg,1.073mM)的搅拌溶液。将反应混合物于60℃下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并通过柱层析法纯化，以获得化合物乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(465mg,0.810mM)。产率：91％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48-7.42(m,4H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.13(d,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(d,J＝2.1Hz,2H),6.89(dd,J＝8.3Hz,2.5Hz,1H),5.11(s,2H),5.01(d,J＝6.0Hz,2H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.18(t,J＝5.3Hz,2H),4.05(q,J＝5.3Hz,2H),3.28(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,3H),2.99(s,2H),2.39-2.35(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：m/z:573(M+)。
实施例62
2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物62)
将氢氧化锂单水合物溶液(5521μl,8.28mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例61的化合物，791mg,1.380mM)的溶液，并且让混合物于RT搅拌4h。移除溶剂，并且将反应混合物以饱和氯化铵中和，并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体之2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(680mg,1.248mM)。产率：90％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),7.46(bs,3H),7.36-7.32(m,2H),7.22-7.13(m,3H),7.09-6.95(m,3H),5.14(s,2H),4.74(s,4H),4.16(t,J＝5.7Hz,2H),3.33-3.26(m,2H),3.03(s,3H),3.01(s,2H),2.20-2.10(m,2H)；MS(m/z):545(M+)。
实施例63
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物63)
将碳酸铯(144mg,0.442mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例60的化合物，100mg,0.221mM)与(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(70mg,0.273mM；通过将(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲醇与4-甲基苯-1-磺酰氯反应而制备)的搅拌溶液并且于80℃下搅拌4h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得无色浓稠液体的乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(109mg,0.203mM)。产率：92％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.49-7.40(m,4H),7.31(s,1H),7.13-7.08(m,3H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(dd,J＝8.7Hz,1.5Hz,1H),5.11(s,2H),5.01(d,J＝5.4Hz,2H),4.87(d,J＝5.7Hz,2H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),4.07(s,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),1.47(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：m/z559(M+Na)。
实施例64
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物64)
将氢氧化锂单水合物溶液(648μl,0.972mM)加至5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例63的化合物，87mg,0.162mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌4h。移除溶剂，并且将反应混合物以饱和氯化铵中和。将反应混合物以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体之2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(60mg,0.118mM)。产率：72.8％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.68(s,1H),7.46-7.40(bm,3H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.23-7.11(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),5.11(s,2H),4.74(s,4H),4.50(d,J＝5.4Hz,2H),4.32(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(d,J＝5.7Hz,2H),,3.01(s,2H),1.37(s,3H)；MS：m/z508(M+)。
实施例65
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物65)
将碳酸铯(147mg,0.450mM)加至DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例60的化合物，102mg,0.225mM)与(3-(溴甲基)环氧丙烷-3-基)甲醇(53.0mg,0.293mM)的搅拌溶液并且于60℃下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。将有机层以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制的化合物通过柱层析法纯化，以获得无色液体的乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(45mg,0.081mM)。产率：36％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.49-7.41(m,4H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.04(m,3H),6.96-6.92(m,3H),5.11(s,2H),5.01(d,J＝6.4Hz,2H),4.87(d,J＝6.4Hz,2H),4.61(s,4H),4.30(s,2H),4.15(s,2H),3.98(q,J＝6.4Hz,2H),3.11(s,2H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：(m/z)553(M+)。
实施例66
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物66)
将氢氧化锂水合物(434μl,0.651mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例65的化合物，60mg,0.108mM)的溶液并且将混合物于RT搅拌2-3h。移除溶剂，并且将反应混合物以饱和氯化铵中和。再将混合物以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体之2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(25mg,0.048mM)。产率：43.9％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:12.88(s,OH),7.49-7.41(m,5H),7.13-7.08(m,3H),6.98-6.90(m,3H),5.10(s,2H),4.99(d,J＝6.4Hz,2H),4.85(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(s,4H),4.28(s,2H),4.05(s,2H),3.15(s,2H),1.8(bs,OH)；MS：(m/z)525(M+1)。
实施例67
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物67)
将碳酸铯(144mg,0.442mM)加至溶解于DMF(3ml)中之乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例60的化合物，100mg,0.221mM)与(1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(实施例52的步骤1b的化合物，67.2mg,0.221mM)的搅拌溶液并且于80℃下搅拌4h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得纯的无色浓稠液体化合物乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(90mg,0.154mM)。产率：69.7％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48-7.40(m,4H),7.31(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.7,1.5Hz,Hz,1H),5.11(s,2H),5.00(d,J＝5.5Hz,2H),4.87(d,J＝6.1Hz,2H),4.15-3.99(m,4H),3.38-3.25(m,2H),3.20-2.90(m,包括s at3.07,5H),2.47-2.44(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.30(t,J＝8.7Hz,3H)；MS：(m/z)585(M+)。
实施例68
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物68)
将氢氧化锂单水合物溶液(595μl,0.892mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例67的化合物，87mg,0.149mM)的溶液并且将反应混合物于RT搅拌4h。移除溶剂，并且将反应混合物以饱和氯化铵中和。再将混合物以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体之标题化合物2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(57mg)。产率：68％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.10(bs,1H),7.45-7.35(m,5H),7.20-7.18(m,3H),7.12-7.00(m,3H),5.13(s,2H),4.73(s,4H),4.12(d,J＝5.7Hz,2H),3.00-2.80(m包括s at2.30,7H),2.32-2.28(m,1H),1.93-1.90(m,1H)；MS：m/z556.0(M+)。
实施例69
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物69)
将碳酸铯(483mg,1.484mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例60的化合物，336mg,0.742mM)与(1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(实施例44的步骤1a的化合物，236mg,0.742mM)的搅拌溶液并且于80℃下搅拌4h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得白色固体之标题化合物乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(350mg,0.584mM)。产率：79％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.48-7.40(m,4H),7.30(s,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,2H),5.00(d,J＝5.5Hz,2H),4.87(d,J＝6.1Hz,2H),4.15(q,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,2H),3.18(d,J＝13.5Hz,2H),3.11(d,J＝13.5Hz,2H),2.97(t,J＝13.5Hz,2H),2.33(d,J＝10.5Hz,2H),2.08-2.06(m,3H),1.13(t,J＝8.7Hz,3H)；MS：(m/z)599(M+)。
实施例70
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物70)
将乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例69的化合物，370mg,0.618mM)溶解于THF(4ml)与MeOH(1ml)的混合物并且将氢氧化锂单水合物溶液(2470μl,3.71mM)加至其中，并将混合物搅拌6h。将反应混合物以饱和氯化铵淬灭并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体之标题化合物2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(23mg,0.040mM)。产率：6.52％；1H NMR(300MHZ,DMSO-d6):δ12.0(s,1H,OH),7.45(bs,3H),7.38-7.31(m,2H),7.22-7.16(m,3H),7.03-6.98(m,3H),5.14(s,2H),4.74(s,4H),3.98(d,J＝5.1Hz,2H),3.19(t,J＝142Hz,2H),3.05(t,J＝142Hz,2H),3.01(s,2H),2.16-2.12(m,3H),1.82-1.70(m,2H)；MS：(m/z)593(M+Na)。
实施例71
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物71)
将碳酸铯(144mg,0.442mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例60的化合物，100mg,0.221mM)与(四氢-2H-哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(实施例42的步骤1a的化合物，71.6mg,0.265mM)的搅拌溶液并且于60℃下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得标题化合物乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(80mg,0.145mM)。产率：65.8％；1H NMR(300MHz,CDCl3,):δ7.49-7.41(m,4H),7.26-7.25(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(bs,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(dd,J＝8.4Hz,2.5Hz,1H),5.11(s,2H),5.01(d,J＝5.7Hz,2H),4.87(d,J＝5.7Hz,2H),4.10-3.98(m,4H),3.86(d,J＝5.7Hz,2H),3.47(t,J＝11.38Hz,2H),3.11(s,2H),1.81(d,J＝12.3Hz,2H),1.58-1.47(m,3H),1.13(t,J＝6.5Hz,3H)；MS：(m/z)552(M+)。
实施例72
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物72)
将氢氧化锂单水合物溶液(40.2mg,0.958mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例71的化合物，88mg,0.160mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌4h。移除溶剂，并且将反应混合物以饱和氯化铵中和，以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体之2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(65mg,0.124mM)。产率：78％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.8(s,1H)；7.45(s,3H),7.33-7.30(m,2H),7.22-7.13(m,3H),7.00-6.97(m,3H),5.14(s,2H),4.74(s,4H),3.91-3.87(m,4H),3.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.00(s,2H),2.1-1.99(m,1H),1.70(d,J＝11.8Hz,2H),1.34-1.24(m,2H)；MS：(m/z)523(M+)。
实施例73
乙基2-(3-(4-((4'-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物73)
将碳酸钠(157mg,1.48mM)加至在DMF：H2O(2ml：0.2ml)中之乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1a的化合物，300mg,074mM)、(4-羟基苯基)硼酸(153mg,1.11mM)溶液。将PdCl2(PPh3)2(26mg,0.037mM)加至生成的溶液中，并且将混合物于微波炉中以120℃加热10min。将反应混合物以乙酸乙酯(100ml)与水(10ml)稀释，分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得化合物乙基2-(3-(4-((4'-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(125mg,0.263mM)。产率：36％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.56(s,1H),7.64(s,1H),7.54-7.44(m,3H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,2H),5.14(s,2H),4.75(s,4H),3.93-3.86(q,J＝6.9,Hz,2H),3.07(s,2H),1.04(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：(m/z)441(M+Na)。
实施例74
乙基2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物74)
将碳酸铯(97mg,0.299mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例73的化合物，50mg,0.119mM)与(溴甲基)环丁烷(0.020ml,0.179mM)的搅拌溶液并且于RT下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得纯的化合物乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(27mg,0.055mM)。产率：46％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,3H),7.47-7.42(t,J＝7.5,15Hz,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝6.6Hz,4H),5.11(s,2H),5.01(d,J＝5.7Hz,2H),4.87(d,J＝6Hz,2H),4.05-3.98(m,4H),3.11(s,2H),2.83-2.79(m,1H),2.23-2.19(m,2H),2.02-1.94(m,4H),1.15-1.11(t,J＝6.9,14.1Hz,3H)；MS：(m/z)509(M+Na)。
实施例75
2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物75)
将氢氧化锂水合物(38mg,0.912mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例74的化合物，74mg,0.015mM)的溶液。将反应混合物于RT搅拌4h。移除溶剂，并且将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(35mg,0.076mM)。产率：50％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.12(s,1H),7.68(s,2H),7.58(s,2H),7.44(d,J＝16.2Hz,2H),7.20(s,2H),7.02(s,4H),5.15(s,2H),4.79(s,4H),4.00(s,2H),3.01(s,2H),2.73(s,2H),2.09(s,2H),1.99-1.88(m,2H),1.24-1.17(m,1H)；MS：(m/z)457(M-1)。
实施例76
乙基2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物76)
步骤1a
4'-羟基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛之合成
将碳酸钠(340mg,3.21mM)加至在DMF：H2O(2ml：0.2ml)中之4-溴-3-甲苯酚(300mg.1.604mM)与(3-甲酰基苯基)硼酸(361mg,2.406mM)溶液。将PdCl2(PPh3)2(56mg,0.08mM)加至生成的溶液中，并且将混合物于微波炉中以120℃加热10min。将反应混合物以乙酸乙酯(100ml)与水(10ml)稀释，分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得化合物4'-羟基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(68mg,0.320mM)。产率：20％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.07(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.59(d,J＝4.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),6.80-6.75(m,2H),2.25(s,3H)；MS：(m/z)213(M+1)。
步骤1b
3'-(羟甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-4-醇之合成
将硼氢化钠(11mg,0.283mM)于0℃下加至甲醇(2ml)中之4'-羟基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(步骤1a的化合物，50mg,0.236mM)的溶液并搅拌。将反应混合物以加入氯化铵溶液淬灭，以乙酸乙酯(100ml)稀释，分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得化合物3'-(羟甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-4-醇(50mg,0.226mM)。产率：96％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25(s,1H),7.23(d,J＝6.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝5.7Hz,1H),6.63(s,1H),5.20-5.16(t,J＝5.4,11.1Hz,1H),4.53(d,J＝5.7Hz,2H),2.15(s,3H)；MS：(m/z)237(M+Na)。
步骤1c
(2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇之合成
将碳酸铯(76mg,0.233mM)于RT下加至在无水DMF(2ml)中之3'-(羟甲基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-醇(步骤1b的化合物，50mg,0.233mM)与3-(甲磺酰基)propyl4-甲基苯磺酸酯(75mg,0.257mM)的溶液。将反应混合物于RT下搅拌2h。再将反应以水(5ml)的加入淬灭并且让其搅拌10min，再以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析法纯化(硅胶，在正己烷中之40％乙酸乙酯)以获得无色油状化合物乙基2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(98mg,0.170mM)。产率：99％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44-7.39(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝5.4Hz,1H),6.77(s,1H),4.76(d,J＝4.8Hz,2H),4.18-4.14(t,J＝5.4,11.1Hz,2H),3.32-3.27(t,J＝15.6,15.3Hz,2H),2.98(s,3H),2.40-2.35(m,2H),2.27(s,3H),1.70(t,J＝5.4,11.1Hz,1H)；MS：(m/z)357(M+Na)。
步骤1d
3'-(溴甲基)-2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯之合成
将PBr3(138mg,0.508mM)加至在0℃DCM中之(2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(步骤1c的化合物，170mg,0.508mM)，并且搅拌1h。加入饱和NaHCO3并且以DCM萃取，干燥并浓缩，以获得化合物3'-(溴甲基)-2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯(150mg,0.378mM)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.41-7.39(m,3H),7.25(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.13-4.10(t,J＝6,11.7Hz,2H),3.28-3.26(m,2H),3.03(s,3H),2.21(s,3H),2.18-2.15(m,2H)；MS：(m/z)420(M+Na)。
步骤1e
乙基2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物76)
将碳酸铯(110mg,0.339mM)于RT下加至在无水DMF(2ml)中之乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物，40mg,0.169mM)与3'-(溴甲基)-2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯(步骤1d的化合物，60mg,0.152mM)的溶液。将反应混合物于RT下搅拌2h。再将反应以水(5ml)的加入淬灭并且让其搅拌10min，再以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析法纯化(硅胶，在正己烷中之40％乙酸乙酯)以获得无色油状化合物乙基2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(98mg,0.170mM)。产率：99％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.41(s,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝6.3Hz,1H),7.18-7.11(m,3H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.88-6.83(m,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.75(s,4H),4.11-4.01(q,J＝6.9Hz,2H),3.90(d,J＝7.2Hz,2H),3.26(s,3H),3.08(s,2H),3.03(s,2H),2.18(s,3H),1.99(s,2H),1.04(t,J＝6.6Hz,3H)；MS：(m/z)553(M+1)。
实施例77
2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物77)
将氢氧化锂水合物(34mg,5.78mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例76的化合物，76mg,0.138mM)的溶液，并且将反应混合物于RT搅拌6h。移除溶剂。再将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(35mg,0.059mM)。产率：43％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.18(s,1H),7.43-7.34(m,2H),7.25(d,J＝6.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.73(s,4H),4.12-4.08(t,J＝6Hz,2H),3.29(s,2H),2.82-2.80(m,2H),3.01(s,5H),2.17(s,3H)；MS：(m/z)525(M+1)。
实施例78
乙基2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物78)
步骤1a
4'-羟基-3',5’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲醛之合成
将碳酸钠(285mg,2.69mM)加至在DMF：H2O(2ml：0.2ml)中之4-溴-2,6-二甲苯酚(300mg,1.492mM)与(3-甲酰基苯基)硼酸(268mg,1.791mM)溶液。将PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mM)加至生成的溶液中，并且将混合物于120℃微波炉中加热10min。将反应混合物以乙酸乙酯(100ml)与水(10ml)稀释，分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得化合物4'-羟基-3',5’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲醛(41mg,0.154mM)。产率：10％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.13(d,J＝17.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(s,2H),2.24(s,6H)；MS：(m/z)227(M+1)。
步骤1b
3',5’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲醛之合成
将在DMF中4'-羟基-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(步骤1a的化合物，50mg,0.221mM)、3-(甲磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(78mg,0.265mM)与碳酸铯(108mg,0.331mM)的混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得无色液体化合物3',5’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲醛(55mg)。产率：71％；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.08(s,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.68-7.63(t,J＝7.5,15Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz.1H),3.91-3.87(t,J＝6,12Hz,2H),3.40-3.37(m,2H),3.04(s,3H),2.31(s,6H),2.20-2.15(m,2H)；MS：(m/z)369(M+Na)。
步骤1c
(3',5’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇之合成
将在无水甲醇中的3',5’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲醛(步骤1b的化合物，45mg,0.130mM)与NaBH4(6mg,0.156mM)的混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得化合物(3',5’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(35mg,0.092mM)。产率：71％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.47-7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),5.23-5.19(t,J＝5.7,10.8Hz,2H),4.55(d,J＝5.4Hz,2H),4.14-4.10(m,1H),3.89-3.85(t,J＝5.7,11.4Hz,2H),3.39(s,3H),3.04(s,6H),2.96-2.90(m,2H)；MS：(m/z)371(M+Na)。
步骤1d
3'-(溴甲基)-3,5-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1’-联苯之合成
将PBr3(138mg,0.508mM)加至在0℃DCM中之(2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(步骤1c的化合物，170mg,0.508mM)的溶液并搅拌1h。将饱和NaHCO3加至反应混合物，以DCM萃取，干燥并浓缩，以获得化合物3'-(溴甲基)-2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯(150mg,0.378mM)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H),7.57(d,J＝6Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.34(s,2H),4.76(s,2H),3.90(t,J＝11.4Hz,2H),3.40-3.37(m,2H),3.05(s,3H),2.29(s,6H),2.20-2.18(m,2H)；MS：(m/z)420(M+Na)。
步骤1e
乙基2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物78)
将碳酸铯(110mg,0.339mM)于RT下加至在无水DMF(2ml)中之乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物，40mg,0.169mM)与3'-(溴甲基)-3,5-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯(步骤1d的化合物，62mg,0.152mM)的溶液。将反应混合物于RT下搅拌2h，再将反应藉由加入5ml的水而淬灭，搅拌10min，以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得无色油状化合物乙基2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(92mg,0.162mM)。产率：96％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.35(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(s,2H),4.74(s,4H),3.89-3.86(q,J＝6.9Hz,2H),3.45-3.40(m,4H),3.05(s,3H),3.01-2.97(m,2H),2.29(s,6H),2.18(s,2H),1.23(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例79
2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物79)
将氢氧化锂水合物(649μl,0.974mM)加至在10ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例78的化合物，92mg,0.162mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌隔夜。移除溶剂，将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(50mg,0.088mM)。产率：54％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.35(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(s,2H),4.74(s,4H),3.89-3.86(t,J＝5.7Hz,2H),3.45-3.40(m,2H),3.05(s,3H),3.01-2.97(m,2H),2.29(s,6H),2.18(s,2H)；MS：(m/z)539(M+1)。
实施例80
乙基2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物80)
将碳酸铯(58mg,0.178mM)于RT下加至在无水DMF(2ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(40mg,0.089mM；由类似在实施例1的步骤1d中描述之方法制备)与3-(甲基磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(28.7mg,0.098mM)的溶液。将反应混合物于RT下搅拌2h，再将其藉由加入5ml的水而淬灭，搅拌10min，并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析法纯化(硅胶，在正己烷中之40％乙酸乙酯)，以获得无色油状化合物乙基2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(50mg,0.087mM)。产率：98％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.72(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.38(t,J＝6.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.18-7.16(m,3H),7.07(d,J＝8.1,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.15(s,2H),4.75(s,4H),4.14-4.10(t,J＝6Hz,2H),3.93-3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.28-3.26(m,2H),3.08(s,2H),3.03(s,3H),2.15(s,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(m/z)569(M+Na)。
实施例81
2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物81)
将氢氧化锂水合物(317μl,0.475mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例80的化合物，45mg,0.079mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌隔夜。移除溶剂，将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(26mg,0.045mM)。产率：56％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.24(d,J＝4.2Hz,2H),7.20(s,2H),7.07(s,1H),7.05-6.99(m,2H),5.15(s,2H),4.75(s,4H),4.14-4.10(t,J＝6Hz,2H),3.86(s,3H),3.28-3.24(m,2H),3.03(s,3H),3.01-2.97(m,2H),2.27-2.16(m,2H)；MS：(m/z)563(M+Na)。
实施例82
乙基2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物82)
将碳酸钾(42.6mg,0.308mM)加至在二恶烷(4ml)与水(1ml)中之乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1a的化合物，50mg，0.123mM)与(4-(甲基硫基)苯基)硼酸(24.8mg,0.148mM)的溶液，并且将混合物以氩气脱气10min。将四三苯基膦钯(7mg,6.17mM)加至生成的溶液中，并且将混合物于80℃下加热2h。以50ml乙酸乙酯与10ml水稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。从过滤物中分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化以获得白色固体的化合物乙基2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(36mg,0.080mM)。产率：65％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.72(s,1H),7.64-7.61(m,3H),7.47-7.43(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.16(s,2H),4.75(s,4H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.08(s,2H),2.25(s,3H),1.04(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：(m/z)449(M+1)。
实施例83
2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物83)
将氢氧化锂水合物(0.372ml,0.557mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例82的化合物，50mg,0.111mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌隔夜。移除溶剂，将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(40mg,0.093mM)。产率：83％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.10(s,1H),7.73(s,1H),7.65-7.62(m,3H),7.50-7.41(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),5.16(s,2H),4.75(s,4H),3.01(s,2H),2.25(s,3H)；MS：(m/z)459(M+K)。
实施例84
乙基2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物84)
将碳酸钾(171mg,1.234mM)加至在二恶烷(4ml)与水(1ml)中之乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1a的化合物，200mg,0.493mM)与(4-(丁基硫基)苯基)硼酸(124mg,0.592mM)的溶液，并且将混合物以氩气脱气10min。将四三苯基膦钯(28.5mg,0.025mM)加至生成的溶液中，并且将混合物在微波炉于120℃下加热10min。以乙酸乙酯(100ml)与水(10ml)稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。从过滤物中分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得白色固体的化合物乙基2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(167mg,0.340mM)。产率：69％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.72(s,1H),7.63-7.61(d,J＝8.1Hz,3H),7.50-7.47(m,1H),7.43-7.38(m,3H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.16(s,2H),4.75(s,4H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.07(s,2H),3.03(t,J＝6.9Hz,2H),1.59-1.56(m,2H),1.43-1.41(m,2H)1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(m/z)491(M+1)。
实施例85
2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物85)
将氢氧化锂水合物(0.340ml,0.510mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例84的化合物，50mg,0.102mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌隔夜。移除溶剂，将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(37mg,0.076mM)。产率：74.8％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,3H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,3H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),5.15(s,2H),4.74(s,4H),3.00-2.98(m,4H),1.61-1.58(m,2H),1.46-1.38(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(m/z)463(M+1)。
实施例86
乙基2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物86)
步骤1a
4'-羟基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-甲醛之合成
将碳酸钠(792mg,7.47mM)加至在DMF：H2O(2ml：0.2ml)中之4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(1g，4.15mM)与(3-甲酰基苯基)硼酸(747mg,4.98mM)的溶液。将PdCl2(PPh3)2(58mg,0.083mM)加至生成的溶液中，并且将混合物在微波炉于120℃下加热10min。以乙酸乙酯(100ml)与水(10ml)稀释反应混合物，分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得化合物4'-羟基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-甲醛(615mg,2.078mM)。产率：50％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.83(s,1H),10.09(s,1H),8.18(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝9Hz,3H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H)；MS：(m/z)265(M+K)。
步骤1b
3'-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-醇之合成
将NaBH4(34mg,0.902mM)加至在10ml的无水甲醇中之4'-羟基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-甲醛(步骤1a,200mg,0.751mM)的溶液并且将混合物于RT下搅拌1h。移除溶剂，以乙酸乙酯萃取残余物，干燥并浓缩，以获得化合物3'-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-醇(179mg,0.660mM)。产率：88％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.68(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,J＝5.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.24(t,J＝5.4Hz,1H),4.57(d,J＝5.4Hz,2H)；MS：(m/z)267(M-1)。
步骤1c
(4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇之合成
将Cs2CO3(121mg,0.373mM)加至在DMF(2ml)中之3'-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-醇(步骤1b的化合物，100mg,0.373mM)的溶液，接着加入3-(甲磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(120mg,0.410mM)并让其在RT下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并通过柱层析法纯化以获得纯化合物(4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(122.5mg,0.302mM)。产率：81％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),5.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.4Hz,2H),4.31(t,J＝5.7Hz,2H),3.28-3.23(m,2H),3.03(s,3H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H)；MS：(m/z)411(M+Na)。
步骤1d
3'-(溴甲基)-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3-(三氟甲基)-1,1’-联苯之合成
将PBr3(77mg,0.286mM)加至DCM中之(4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(步骤1c的化合物，100mg,0.257mM)的溶液并让混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物以乙酸乙酯(100ml)与水(10ml)稀释，分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩，以得到化合物3'-(溴甲基)-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3-(三氟甲基)-1,1'-联苯(89.6mg,0.199mM)。产率：69％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.79(s,1H),7.64(s,1H),7.45(s,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),4.30(s,2H),3.28-3.23(m,2H),3.03(s,3H),2.20(m,2H),1.23(s,2H)；MS：(m/z)474(M+1)。
步骤1e
乙基2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物86)
将碳酸铯(144mg,0.442mM)于RT下加至无水DMF(2ml)中之乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物，45mg,0.190mM)与3'-(溴甲基)-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3-(三氟甲基)-1,1'-联苯(步骤1d的化合物，77mg,0.171mM)的溶液。将反应混合物于RT下搅拌2h。再将反应以5ml水的加入以淬灭并让其搅拌10min，然后以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析法纯化(硅胶；在正己烷中之30％乙酸乙酯)，以获得无色油状化合物乙基2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(59mg,0.097mM)。产率：51％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(s,2H),4.75(s,4H),4.31(t,J＝5.7Hz,2H),3.93(q,J＝6.9Hz,2H),3.28-3.23(m,2H),3.08(s,2H),3.03(s,3H),2.20(s,2H),1.04(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：m/z607(M+1)。
实施例87
2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物87)
将氢氧化锂水合物(0.275ml,0.412mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例86的化合物，50mg,0.082mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌隔夜。移除溶剂，将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(35mg,0.055mM)。产率：67％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.77(s,1H),7.66(d,J＝6.6Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),5.16(s,2H),4.74(s,4H),4.29(t,J＝5.7Hz,2H),3.28-3.26(m,2H),3.03(s,2H),3.02(s,3H),2.20(s,2H)；MS(m/z):601(M+Na)。
实施例88
乙基2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物88)
将碳酸钾(171mg,1.234mM)加至在二恶烷(4ml)与水(1ml)中之乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1a的化合物，200mg,0.493mM)与(4-(异丙基硫基)苯基)硼酸(116mg,0.592mM)的溶液，并且将混合物以氩气脱气10min。将四三苯基膦钯(28.5mg,0.025mM)加至生成的溶液中，并且将混合物在微波炉于120℃下加热10min。以乙酸乙酯(100ml)与水(10ml)稀释反应混合物，并分离有机层并以盐水清洗，干燥并浓缩。将粗制化合物通过柱层析法纯化，以获得无色油状的化合物乙基2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(122mg,0.259mM)。产率：51％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.74(s,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.50-7.44(m,4H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),5.17(s,2H),4.75(s,4H),3.92(q,J＝6.6Hz,2H),3.57-3.53(m,1H),3.08(s,2H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),1.04(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：(m/z)477(M+1)。
实施例89
2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物89)
将氢氧化锂水合物(0.350ml,0.525mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例88的化合物，50mg,0.105mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌隔夜。移除溶剂，将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(40mg,0.086mM)。产率：82％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),7.74(s,1H),7.65-7.63(m,3H),7.50-7.44(m,4H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.15(s,2H),4.75(s,4H),3.57-3.50(m,1H),3.01(s,2H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)；MS：(m/z)449(M+1)。
实施例90
乙基2-(3-(4-((5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物90)
以如同实施例1的化合物1之类似方式制备标题化合物，其涉及乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物)与4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基恶唑的反应。产率：77％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝6.0Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.01(d including s at4.99,J＝6Hz,4H),4.87(d,J＝6Hz,2H),4.03(q,J＝6Hz,2H),3.11(s,2H),2.45(s,3H),1.13(t,J＝6.2Hz,3H)；MS：m/z408(M+1)。
实施例91
2-(3-(4-((5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物91)
以如同实施例2的化合物2之类似方式制备标题化合物。通过将实施例90的化合物水解获得化合物91。产率：59.7％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.8(s,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,2H),7.52-7.50(m,3H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),4.98(s,2H),4.75(s,J＝6Hz,2H),3.01(s,2H),2.44(s,3H)；MS：m/z380(M+1)。
实施例92
乙基2-(3-(4-((2',6’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(化合物92)
步骤1a
叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)吖丁啶-1-羧酸酯之合成
将乙基2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酯(0.524g，2.337mM)于0℃下加至在THF(10ml)中之氢化钠(0.056g，2.337mM)的悬浮液。将反应混合物搅拌30min。将在THF(2ml)中之叔丁基3-氧代吖丁啶-1-羧酸酯(0.2g，1.168mM)逐滴加至生成的混合物中。将反应混合物搅拌2h。藉由水的加入而淬灭反应混合物并且以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩。将粗制产物通过柱层析法纯化(硅胶；在石油醚中的10％乙酸乙酯)，以获得叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)吖丁啶-1-羧酸酯(160mg,0.663mM)。产率：56.8％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.78(bs,1H),4.84-4.83(m,2H),4.61-4.60(m,2H),4..18(q,J＝6.89,2H),1.47(s,9H),1.28(t,J＝6.89,3H)；MS：(m/z):242(M+1),264(M+Na)。
步骤1b
叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(4-羟基苯基)吖丁啶-1-羧酸酯之合成
将THF(1ml)与二恶烷(1ml)中之叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)吖丁啶-1-羧酸酯(步骤1a的化合物，50mg,0.207mM)、(4-羟基苯基)硼酸(57.2mg,0.414mM)、氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(4.09mg,8.29μM)、氢氧化钾(0.276ml,0.414mM)的混合物于微波炉以100℃加热10min，然后将反应混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层以盐水清洗，干燥并浓缩。通过柱层析法(硅胶；石油醚中的10％乙酸乙酯)纯化粗制的产物，以获得灰白色固体之叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(4-羟基苯基)吖丁啶-1-羧酸酯(35mg,0.104mM)。产率：50.4％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.04(d,J＝8.1Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,2H),6.24(bs,1H),4.24-4.20(m,4H),4.03(q,J＝6.90Hz,2H),2.93(s,2H),1.17(s,9H),1.14(t,J＝6.90Hz,3H)；MS：(m/z)336(M+1),358(M+Na)。
步骤1c
叔丁基3-(4-((2',6’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吖丁啶-1-羧酸酯之合成
将碳酸铯(155mg,0.477mM)于RT下加至无水DMF中之叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(4-羟苯基)吖丁啶-1-羧酸酯(步骤1b的化合物，80mg,0.239mM)，接着加入3'-(溴甲基)-2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1,1'-联苯(制备描述于实施例9，88mg,0.215mM)。将反应混合物于RT下搅拌2h。再将反应藉由加入5ml的水而淬灭，让其搅拌10min并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥浓缩。将残余物通过快速柱层析法纯化，以获得叔丁基3-(4-((2',6’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吖丁啶-1-羧酸酯(124mg,0.185mM)。产率：78％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45-7.41(m,2H),7.18-7.15(m,3H),7.07(s,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(s,2H),5.14(s,2H),4.08(s,4H),4.03(s,3H),3.91-3.88(q,J 7.2,Hz,2H),3.03(s,2H),2.94(s,2H),2.27-2.13(m,2H),1.90(s,6H),1.37(s,9H),1.24(s,2H),1.05(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：(m/z)688(M+Na)。
步骤1d
2-(1-(叔丁氧羰基)-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸之合成
将氢氧化锂水合物(0.5ml,0.751mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的叔丁基3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吖丁啶-1-羧酯(步骤1c的化合物，100mg,0.150mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌4h。移除溶剂，并将反应混合物以饱和氯化铵中和。将混合物以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得2-(1-(叔丁氧羰基)-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸(60mg,0.093mM)。产率：62％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.13(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.21-7.15(m,3H),7.07(d,J＝6.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(s,2H),5.14(s,2H),4.08(s,4H),4.01(s,2H),3.27-3.25(m,2H),3.03(s,3H),2.88(s,2H),2.14(bs,2H),1.91(s,6H),1.37(s,9H)；MS：(m/z)660(M+Na)。
步骤1e
乙基2-(3-(4-((2',6’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(化合物92)
将2,2,2-三氟乙酸(11ml,9.01mM)于0℃下加至在无水DCM中之叔丁基3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吖丁啶-1-羧酸酯(步骤1c的化合物,600mg,0.901mM)的溶液。将反应混合物在RT下搅拌1h。再将反应以NaHCO3溶液的加入淬灭，并且让其搅拌10min然后以DCM萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析法纯化，以获得乙基2-(3-(4-((2',6’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(490mg,0.813mM)。产率：90％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.41(m,2H),7.15(s,2H),7.09-7.06(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(s,2H),5.76(s,1H),5.13(s,2H),4.08(m,2H),3.90-3.83(q,J＝6.9Hz,2H),3.78(d,J＝7.2Hz,2H),3.68(d,J＝7.5Hz,2H),3.27(s,2H),3.03(s,3H),2.96(s,2H),2.27-2.14(m,2H),1.91(s,6H),1.02-0.97(t,J＝6.9,13.8Hz,3H)；MS：(m/z)566(M+1)。
实施例93
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(化合物93)
将甲磺酰氯(34.0mg,0.297mM)加至DCM(5ml)中之乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(实施例92的化合物，140mg,0.247mM)与三乙基胺(125mg,1.237mM)的搅拌溶液中，并使其于RT下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭并且以乙酸乙酯萃取，并通过柱层析法纯化，以提供纯化合物乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(100mg,0.515mM)。产率：61％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.41(m,2H),7.22-7.16(m,3H),7.07(d,J＝6.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,2H),5.15(s,2H),4.07-4.04(m,4H),3.91(q,J＝6.9,14.1Hz,2H),3.27(s,2H),3.03(s,3H),3.00(s,3H),2.14(s,2H),1.91(s,6H),1.23-1.20(m,2H),1.17-1.15(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(m/z)644(M+1)。
实施例94
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸(化合物94)
将氢氧化锂水合物(578μl,0.867mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(实施例93的化合物，93mg,0.144mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌4h。移除溶剂，并将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，通过硫酸钠干燥，以获得化合物2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸(68mg,0.110mM)。产率：76％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.18(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(s,1H),7.08(d,J＝6.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,2H),5.14(s,2H),4.10-4.03(m,4H),3.27(s,2H),3.03(s,3H),2.98(s,3H),2.94(s,2H),2.14-2.10(m,2H),1.91(s,6H),1.23-1.20(m,2H)；MS：(m/z)616(M+1)。
实施例95
乙基2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(化合物95)
将乙酰氯(7.63mg,0.097mM)加至DCM(5ml)中之乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(实施例92的化合物，50mg,0.088mM)与三乙基胺(0.061ml,0.442mM)的搅拌溶液中，并于RT下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭并且以乙酸乙酯萃取，浓缩并通过柱层析法纯化，以获得乙基2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(37mg,0.061mM)。产率：69％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45-7.41(m,2H),7.25-7.23(m,2H),7.21-7.16(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,2H),5.14(s,2H),4.33(s,2H),4.08(s,2H),3.91-3.89(q,J＝6.9Hz,2H),3.25(s,3H),3.03(s,3H),2.14(m,2H),1.91(s,6H),1.76(s,2H),1.23(s,2H),1.05-1.01(t,J＝7.2,14.1Hz,3H)；MS：(m/z)608(M+1)。
实施例96
2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸(化合物96)
将氢氧化锂水合物(197μl,0.296mM)加至在2ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯(实施例95的化合物，30mg,0.049mM)的溶液，并且将混合物于RT搅拌2-3h。移除溶剂，并将反应混合物以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得化合物2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸(20mg,0.035mM)。产率：70％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.14(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.15-7.05(m,2H),6.98(d,J＝7.8Hz,2H),6.70(s,2H),5.13(s,2H),4.32(s,2H),4.08-4.036(m,3H),3.97(d,J＝9.3Hz,2H),3.24(s,4H),3.02(s,3H),2.91(s,2H),2.13-2.00(m,2H),1.90(s,6H)；MS：(m/z)602(M+1)。
实施例97
乙基2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物97)
步骤1a
乙基2-(3-(3-氟-4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯之合成
将氢氧化钾(394mg,7.03mM)加至二恶烷(5ml)中之Rh(COD)2Cl2(69.74mg,1.243Mm)的溶液中，并且将生成的黄色溶液于室温下搅拌15min。将(3-氟-4-羟基苯基)硼酸(1097mg,7.03mM)加至此溶液，接着将溶解于二恶烷的乙基2-(环氧丙烷-3-亚基)乙酸酯(实施例1的步骤1a的化合物，500mg,3.52mM)加入，并且将反应混合物于室温下搅拌10-12h。将反应混合物通过硅藻土过滤并使用乙酸乙酯萃取，浓缩并通过柱层析法纯化，以获得棕色固体化合物乙基2-(3-(3-氟-4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(190mg)。产率：21.05％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34-7.21(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.05(s,2H),5.00(d,J＝6.0Hz,2H),4.86(d,J＝6.0Hz,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(e/z)451.8(M+Na)。
步骤1b
乙基2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物97)
将碳酸铯(57.7mg,0.299mM)加至溶解于无水DMF(2ml)中之3-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-联苯(实施例1的步骤1c″的化合物，94mg,0.299mM)与乙基2-(3-(3-氟-4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(步骤1a的化合物，76mg,0.299mM)的溶液并且于室温氮气环境下搅拌。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得无色浓稠液体化合物乙基2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(122mg)。产率：83％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.81-7.69(m,5H),7.57-7.50(m,3H),7.04-6.97(m,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.95(d,J＝6.0Hz,2H),4.85(d,J＝6.0Hz,2H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.10(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(e/z)489.2(M+1),511.2(M+Na)。
实施例98
2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物98)
将氢氧化锂水合物(682μl,1.024mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例97的化合物，100mg,0.205mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，移除溶剂，并以乙腈清洗，并以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(78mg)。产率：87％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.18(bs,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝5.4Hz,3H),7.73(d,J＝6.3Hz,1H),7.55(d,J＝5.7Hz,2H),7.29-7.17(m,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),5.26(s,2H),4.73(s,4H),3.04(s,2H)；MS：(e/z)461.0(M+1),483.1(M+Na)。
实施例99
乙基2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物99)
将碳酸铯(220mg,1.140mM)加至溶解于无水DMF(2ml)中之乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物，80mg,0.339mM)与4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲氧基)苯(92mg,0.339mM)的溶液并且于室温氮气环境下搅拌2h。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得浅黄色黏稠液体化合物乙基2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(118mg)。产率：79％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.42-7.36(m,2H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.03(s,2H),5.00(d,J＝6.0Hz,2H),4.86(d,J＝6.0Hz,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(e/z)452.4(M+Na)。
实施例100
2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物100)
将氢氧化锂水合物(57.8mg,1.377mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例99的化合物，118mg,0.275mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，移除溶剂并以乙腈清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(100mg)。产率：89％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.14(bs,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(s,2H),4.75(s,4H),3.02(s,2H)；MS：(e/z)401.1(M+1)。
实施例101
乙基2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物101)
将碳酸铯(1686mg,8.74mM)于室温的氮气环境下加至溶解于DMF(20ml)中之1-(氯甲基)-3-氟苯(500mg,3.46mM)与乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物，817mg,3.46mM)的搅拌溶液并且于80℃下搅拌2-3h。将反应混合物以水淬灭，以乙酸乙酯萃取，浓缩并通过柱层析法纯化，以获得浅黄色黏稠液体化合物乙基2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(992mg)。产率：,83.3％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.39-7.32(m,2H),7.21.7.00(m,4H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.06(s,2H),4.99(d,J＝6.0Hz,2H),4.86(d,J＝6.0Hz,2H),4.02(q,J＝6.0Hz,2H),3.11(s,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(e/z)367.0(M+Na)。
实施例102
2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物102)
将氢氧化锂水合物(968μl,1.452mM)加至在5ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例101的化合物，100mg,0.290mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙酸乙酯清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(83.5mg)。产率：87％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.12(bs,1H),7.47-7.40(m,1H),7.29-7.13(m,5H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),5.11(s,2H),4.74(s,4H),3.01(s,2H)；MS：(e/z)317.0(M+1)。
实施例103
乙基2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物103)
将碳酸铯(58.8mg,0.305mM)于室温的氮气环境下加至溶解于DMF(3ml)中之2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(83mg,0.304mM)与乙基2-(3-(4-羟基苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例1的步骤1b的化合物，72mg,0.305mM)的搅拌溶液并且搅拌。在反应完成后，将反应混合物以饱和氯化铵淬灭并以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并纯化，以获得白色固体化合物乙基2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(112mg)。产率：81％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.41-7.43(m,1H),7.10-7.19(m,4H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(s,2H),5.00(d,J＝6.0Hz,2H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.12(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(e/z)451.8(M+Na)。
实施例104
2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物104)
将氢氧化锂水合物(661μl,0.992mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例103的化合物，85mg,0.198mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发，以乙腈清洗并以饱和氯化铵中和，并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(67.3mg)。产率：84％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.15(bs,1H),7.61(bs,1H),7.45-739(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.15(s,2H),4.75(s,4H),3.02(s,2H)；MS：(e/z)401.1(M+1),423.1(M+Na)。
实施例105
乙基2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物105)
将碳酸钾(82mg,0.592mM)加至在5ml的二恶烷：水(4：1)中之乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1a的化合物，120mg,0.296mM)与3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(84mg,0.355mM)的溶液，并且将混合物以氩气脱气3min。将四三苯基膦钯(17.10mg,0.015mM)加至生成的溶液中，并且将混合物在微波炉于110℃下加热10min。在反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并通过柱层析法纯化，以获得无色浓稠液体化合物乙基2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(96mg)。产率：73.6％；-1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.49(s,1H),8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.75(s,4H),3.91-3.86(m,5H),3.08(s,2H),1.02(t,J＝6.0Hz,3H)；MS(e/z):434.5(M+1)。
实施例106
2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物106)
将氢氧化锂水合物(654μl,0.980mM)加至在3ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例105的化合物，85mg,0.196mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙酸乙酯清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(68mg)。产率：83％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.15(bs,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),5.17(s,2H),4.75(s,4H),3.91(s,3H),3.01(s,2H)；MS：(e/z)406.4(M+1)。
实施例107
乙基2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物107)
将碳酸钾(82mg,0.592mM)加至在4ml的二恶烷：水(4：1)中之乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1a的化合物，120mg,0.296mM)与4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(103mg,0.355mM)的溶液，并且将混合物以氩气脱气3min。将四三苯基膦钯(17.10mg,0.015mM)加至生成的溶液中，并且将混合物在微波炉于110℃下加热10min。在反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并通过柱层析法纯化，以获得白色固体化合物乙基2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(104mg)。产率：71.4％；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.74(s,2H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(s,2H),4.75(s,4H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(d,J＝4.5Hz,4H),3.67(d,J＝4.5Hz,4H),3.08(s,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(e/z)490.4(M+1)。
实施例108
2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸
(化合物108)
将氢氧化锂水合物(545μl,0.817mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例107的化合物，80mg,0.163mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙酸乙酯清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(68mg)。产率：83％；-1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.94(bs,1H),7.648.74(s,1H),7.73(s,1H),8.30(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(s,2H),4.74(s,4H),3.75(d,J＝4.2Hz,4H),3.69(d,J＝4.2Hz,4H),3.01(s,2H)；MS：(e/z)462.2(M+1)。
实施例109
乙基2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物109)
步骤1a
乙基2-(3-(4-((3-(6-羟基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯之合成
将碳酸钾(767mg,5.55mM)加至在4ml的二恶烷：水(4：1)中之乙基2-(3-(4-((3-溴芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1a的化合物，900mg,2.221mM)与(6-羟基吡啶-3-基)硼酸(463mg,3.33mM)的溶液，并且将混合物以氩气脱气2-3min。将四三苯基膦钯(154mg,0.133mM)加至生成的溶液中，并且将混合物在微波炉于110℃下加热10min。在反应完成后，将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并于硅胶通过柱层析法纯化，以获得无色浓稠液体的化合物乙基2-(3-(4-((3-(6-羟基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(820mg)。产率：88％；-1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.85(bs,1H),7.85-7.81(m,2H)7.71(s,1H),7.63-7.41(m,1H),7.52-7.34(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(d,J＝9.6Hz,1H),5.11(s,2H),4.75(s,4H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.07(s,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(e/z):420.2(M+1)。
步骤1b
乙基2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物109)
将碳酸铯(62.07mg,0.322mM)加至溶解于DMF(3ml)中之乙基2-(3-(4-((3-(6-羟基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(步骤1a的化合物，40mg,0.095mM)与3-(甲磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(30.7mg,0.105mM)的溶液并且于80℃下搅拌2h。在反应完成后，将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得浅黄色半固体化合物乙基2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(42mg)。产率：81％；-1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.47(s,1H),8.04-8.01(m,1H)7.73(s,1H),7.63-742(m,1H),7.52-7.34(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.75(s,4H),4.40(t,J＝6.0Hz,2H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),3.30-3.25(m,2H),3.07(s,2H),3.02(s,3H),2.19-1.198(m,2H),1.01(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：(e/z)540.2(M+1)。
实施例110
2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物110)
将氢氧化锂水合物(93μl,0.139mM)加至在2ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例109的化合物，15mg,0.028mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙酸乙酯清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(10.42mg)。产率：73.3％；-1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.00(s,1H),7.85-7.82(m,1H)7.48-740(m,4H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),5.20(s,2H),5.02(d,J＝6.0Hz,2H),4.85(d,J＝6.0Hz,2H),4.45(t,J＝5.7Hz,2H),3.27-3.21(m,4H),2.97(s,4H),2.43-2.35(m,2H)；MS：(e/z)512.5(M+1)。
实施例111
乙基2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物111)
将碳酸铯(34.6mg,0.179mM)加至溶解于无水DMF(3ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，82mg,0.184mM)与异戊基4-甲基苯磺酸酯(57.9mg,0.239mM)的搅拌溶液并且于80℃氮气环境下搅拌2-3h。在反应完成后，将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得纯的浅黄色黏稠液体化合物乙基2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(76mg)。产率：78.1％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47-7.38(m,2H),7.19(s,1H),7.13-7.08(m,3H),6.99-6.89(m,2H),6.70(s,2H),5.13(bs,1H),5.11(s,2H),4.99(d,J＝6.0Hz,2H),4.86(d,J＝6.0Hz,2H),4.13-3.98(m,6H),3.10(s,2H),2.03(s,6H)；MS：(e/z)491.0(M+1),513.0(M+Na)。
实施例112
2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物112)
将氢氧化锂水合物(774μl,0.774mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例111的化合物，80mg,0.155mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙酸乙酯清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得灰白色固体的化合物2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(61.4mg)。产率：80％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.10(bs,1H),7.43-7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.13-7.10(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,2H),5.13(s,2H),4.98(d,J＝6.0Hz,2H),4.85(d,J＝6.0Hz,2H),4.17-4.10(m,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.15(s,2H),1.99(s,6H),1.73-1.67(m,2H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)；MS：(m/z)489.2(M+1),511.0(M+Na)。
实施例113
乙基2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物113)
将碳酸铯(146mg,0.448mM)加至溶解于无水DMF(7ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39的步骤1c的化合物，100mg,0.224mM)与1,3-二氟丙-2-基4-甲基苯磺酸酯(61.6mg,0.246mM)的溶液并且于80℃氮气环境下搅拌2-3h。在反应完成之后，将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得浅黄色黏稠液体化合物乙基2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯)]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(105mg)。产率：88％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48-7.42(m,2H),7.19(s,1H),7.12-7.09(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(s,2H),5.11(s,2H),4.99(d,J＝5.7Hz,2H),4.86(d,J＝5.7Hz,2H),4.78(s,2H),4.70-4.63(m,4H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),7.01(s,2H),2.00(s,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(m/z)525.0(M+1),547.0(M+Na)。
实施例114
2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物114)
将氢氧化锂水合物(426μl,0.639mM)加至在3ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例113的化合物，67mg,0.128mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙腈清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(48mg)。产率：82.7％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.12(bs,1H),7.46-7.42(m,2H),7.21-7.18(m,3H),7.07(d,J＝6.9Hz,2H),6.95(d,J＝6.9Hz,2H),6.81(s,2H),5.14(s,2H),4.81-4.74(m,8H),3.12(s,2H),1.91(s,6H)；MS：(m/z)497.2(M+1),519.1(M+Na)。
实施例115
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物115)
将碳酸铯(130mg,0.672mM)加至溶解于无水DMF(8ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39之步骤1c的化合物，150mg,0.336mM)与新戊基4-甲基苯磺酸酯(81mg,0.336mM)的溶液并且于80℃下氮气环境中搅拌2-3h。在反应完成之后，将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得浅黄色浓稠液体的化合物乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(154mg)。产率：88.3％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.44-7.40(m,2H),7.19(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(s,2H),5.11(s,2H),4.99(d,J＝5.7Hz,2H),4.86(d,J＝5.7Hz,2H),4.02(q,J＝6.9Hz,2H),3.62(s,2H),3.10(s,2H),2.00(s,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(s,9H)；MS：(m/z)525.0(M+1),547.0(M+Na)。
实施例116
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物116)
将氢氧化锂水合物(12.18mg,0.290mM)加至在2ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例115的化合物，30mg,0.058mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙腈清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(24.33mg)。产率：84.8％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.12(bs,1H),7.45-7.38(m,2H),7.17(t,J＝6.9Hz,3H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),6.97(d,J＝6.9Hz,2H),6.68(s,2H),5.14(s,2H),4.73(s,4H),3.61(s,2H),3.00(s,2H),1.90(s,6H),1.00(s,9H)；MS：(m/z)489.0(M+1),511.0(M+Na)。
实施例117
乙基2-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物117)
将氢化钠(5.59mg,0.233mM)于0℃氮气环境下加至溶解于DMF(3ml)中之乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例39之步骤1c的化合物，80mg,0.179mM)与1-溴-2-甲氧基乙烷(32.4mg,0.233mM)的搅拌溶液并且于室温搅拌。在反应完成之后，将反应混合物以饱和氯化铵淬灭并以乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩并且纯化，以获得浅黄色浓稠液体的化合物乙基2-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(42mg)。产率：43.7％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.44-7.41(m,2H),7.16-7.07(m,4H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.7(s,2H),5.14(s,2H),4.75(bs,4H),4.08(bs,2H),3.89(q,J＝6.9Hz,2H),3.65(bs,2H),3.31(s,3H),1.91(s,6H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H)；MS：(e/z)505.2(M+1),527.2(M+Na)。
实施例1182-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物118)
将氢氧化锂水合物(277μl,0.277mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例117的化合物，28mg,0.055mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙腈清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得灰白色半固体的化合物2-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(22mg)。产率：79％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.12(bs,1H).7.42(bs,2H),7.18(bs,2H),7.07-6.99(m,2H),6.70(s,2H),5.14(s,2H),4.74(bs,4H),4.09(bs,2H),3.65(bs,2H),3.17(bs,2H),3.01(s,2H),1.91(s,6H)；MS：(e/z):477.2(M+1),599.1(M+Na)。
实施例119
乙基2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物119)
将乙基2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例54的化合物，115mg,0.210mM)加至在0℃的DMF(3ml)中之氢化钠(5.55mg,0.231mM)的搅拌悬浮液中并于室温下搅拌5min。将碘甲烷(0.020ml,0.316mM)加至此反应混合物，并于相同温度下搅拌1h。在反应完成之后，将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，以获得浅黄色半固体化合物乙基2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(107mg)。产率：91％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47-7.39(m,2H),7.19(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,3H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(s,2H),5.11(s,2H),4.99(d,J＝6.0Hz,2H),4.86(d,J＝5.7Hz,2H),4.64-4.56(m,4H),4.20(s,2H),4.021.02(q,J＝6.9Hz,2H)3.75(s,2H),3.42(s,3H),3.10(s,2H),2.01(s,6H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H)；MS：(m/z)583.2(M+Na)。
实施例120
2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物120)
将氢氧化锂水合物(357μl,0.535mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例119的化合物，760mg,0.107mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙腈清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得灰白色固体的化合物2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(47mg)。产率：82％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.11(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.07-6.96(m,3H),6.74(s,2H),5.14(s,2H),5.06(s,4H),4.42-4.43(m,4H),4.14(m,2H),3.64(s,2H),3.00(s,2H),3.42(s,3H),1.98(s,6H)；MS：(m/z)555.0(M+Na)。
实施例121
乙基2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(化合物121)
将碳酸铯(124mg,0.643mM)加至溶解于DMF(5ml)中之乙基2-(3-(4-(((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(通过实施例39的步骤1c描述的化合物制备之类似方法制备，85mg,0.191mM)与(1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(实施例52的步骤1b的化合物，58.1mg,0.191mM)的溶液并且于80℃下搅拌2h。在反应完成之后，将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取，浓缩并且通过柱层析法纯化，以获得淡黄色固体化合物乙基2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(91mg)。产率：77％；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.45-7.40(m,2H),7.18(s,1H),7.11-6.93(m,5H),6.65-6.59(m,2H),5.10(s,2H),4.99-4.55(m,2H),4.87-4.82(m,4H),4.37(s,2H),4.15-3.90(m,4H),3.37-3.30(m,1H),3.18-2.96(m,3H),2.46-2.44(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.98(s,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS：(m/z)578.2(M+1).
实施例122
2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯)]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(化合物122)
将氢氧化锂水合物(162μl,0.242mM)加至在4ml的THF：MeOH(4：1)中的乙基2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯(实施例121的化合物，28mg,0.048mM)的溶液，并且将混合物于室温搅拌2-3h。在反应完成后，将溶剂蒸发并以乙腈清洗，以饱和氯化铵中和并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，干燥并浓缩，以获得白色固体的化合物2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸(22mg)。产率：76％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.04(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.03(s,1H),6.93(d,J＝8.1,Hz,2H),6.68(s,2H),6.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.20(t,J＝6.1Hz,1H),4.70-4.65(m,4H),4.29(d,J＝4.8Hz,2H),4.02(d,J＝6.0Hz,2H),3.26-3.06(m,4H),2.96-2.83(m,5H),2.39-2.30(m,1H),1.86(s,6H)；MS：(m/z)550.1(M+1)。
药理试验
作为GPR40促效剂的化合物的药理活性可通过本领域所知的数个药理试验确认。对在上述实施例中合成的本发明化合物进行以下所提供之例举的药理试验。
实施例123
磷酸肌醇累积试验
进行磷酸肌醇累积试验以描述本发明的化合物的GPR40促效剂活性之特性。根据大体上如同在Diabetes,2008,57(8):2211-2219与PLoS One,2011,6(11):e27270中所描述的方法进行试验。
a)FFAR1(GPR40)CHOK1殖株的生成
使用稳定FFAR1(GPR40)CHOK1殖株来测定测试化合物(上述实施例中合成的本发明的化合物)的GPR40促效剂活性。根据描述于下文的程序产生表现重组人类GPR40的稳定FFAR1(GPR40)CHOK1殖株。
将全长的人类GPR40cDNA(登录号：NM_005303)选殖至哺乳动物表现载体(pReceiver)并且将其使用Amaxa技术稳定地转染至CHOK1细胞(中国仓鼠卵巢细胞)。将2μg的pReceiver hGPR40转染至6孔盘中的1×106CHOK1细胞。于第二日将细胞分成三个100mm细胞培养盘并且于第三日将遗传霉素(geneticin，800μg/ml)加至细胞培养中。每三日更换包含以FBS(10％)与遗传霉素(800μg/ml)补充之Ham’s F-12K的选择培养基，直到群落形成。将分离的群落进一步地纯化(单细胞选殖)，在14日后获得在细胞表面表现GPR40受体蛋白之纯的同基因型单一细胞同源细胞族群。通过流式细胞仪测量于细胞表面的GPR40之表现。将创造的自制基因转殖细胞株(殖株)标记为FFAR1(GPR40)CHOK1殖株。
b)细胞内磷酸肌醇释放的测定
将FFAR1(GPR40)CHOK1细胞悬浮于包含以FBS(10％)与遗传霉素(800μg/ml)补充之Ham’s F-12K的培养基。将细胞以每孔2×104细胞的密度种植于384孔组织培养盘并培养隔夜。丢弃培养基并将细胞进一步重新悬浮于具pH7.6、包含HEPES(10mM)、葡萄糖(5.5mM)、CaCl2(1mM)、NaCl(150mM)、KCl(4.2mM)、MgCl2(0.5mM)、以及LiCl(50mM)的刺激缓冲液中。将测试化合物(代表性的结构式(I)的化合物)的10mM贮存品以DMSO制备，并且随后于刺激缓冲液中进行测试化合物的对数倍数稀释。将各种浓度的测试化合物与标准DMSO溶液加至每个孔中。将培养盘进一步地于37℃、5％CO2培养箱中培养1h。每孔中的测试化合物最终浓度由1pM变化至10μM。试验中的DMSO浓度为0.1％或更低。在培养后，将裂解试剂与抗-Tb共轭物加至每孔中。通过抗-Tb共轭物与每孔本质上产生的磷酸肌醇的结合能力相较于磷酸肌醇耦合至外加到每一孔的染剂d2的能力以测量测试化合物的细胞内磷酸肌醇释放与累积。再使用Perkin Elmer(Envision)盘读取仪读取盘，并且获取荧光讯号。从测试化合物浓度与荧光强度间绘制的非线性回归S型曲线图计算测试化合物的EC50数值。将测试化合物的EC50数值提供于表格1。
表格1
c)结论：
对于测试化合物通过磷酸肌醇累积分析所测定的EC50数值显示本发明的化合物的GPR40促效剂活性。
Claims (25)
1.一种结构式(I)的化合物；
其中，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含选自O、N或S中的一个或两个杂原子的饱和或部分未饱和的3至9元杂环基环；或R2与R3共同形成一个饱和或部分地未饱和的(C4-C8)环烷基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
Rx与Ry为独立地选自A-CH(R7)-X与R5；规定Rx与Ry中至少其中之一为A-CH(R7)-X；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、氰基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；其中R6为如同上述所定义；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或R10与R11能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R10与R11为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16或-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16与-(CH2)sNR15R16；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
2.根据权利要求1所述的结构式(Ia)的化合物；
其特征在于，
其中，R1、R2、R3、R4、R7、Ry、A、X、m与n为如同权利要求1所定义的；或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含独立地选自O、N与S之一或两个杂原子的一个饱和的或部分地未饱和的3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或R10与R11能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一或更多基团取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分地未饱和的3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自：
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或R10与R11能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、C(O)R9或O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、C(O)R9或O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、C(O)R9或O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子之饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为
R10、R11、R12与R13代表(C1-C6)烷基；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自羟基、卤素、胺基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、氰基、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
杂环基为一3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
7.根据权利要求1至4以及6中任一项所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、氰基、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为(C6-C10)芳基或杂芳基；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、胺基、氰基、硝基、(C6-C10)芳基、杂环基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为NR8；
R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或R10与R11能够共同形成一(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或，R12与R13能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、C(O)R9或O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
10.根据权利要求1至3以及9中任一项所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为NR8；
R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、氰基、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成，当杂原子为N时，包含一个或两个氮或硫原子的饱和或一部分地未饱和的3至9元杂环基环，其能够被选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2(C1-C6)烷基的一个基团所取代。
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C4)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为O；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或R10与R11能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16与-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
12.根据权利要求1或2中所述的化合物；
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成一个饱和或部分地未饱和的(C4-C8)环烷基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Ry为R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、胺基、氰基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；
R9为选自(C1-C4)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C6-C10)芳基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或R10与R11能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16或-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基或-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
13.根据权利要求1所述的结构式(Ib)的化合物，
其特征在于，
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2与R3共同形成包含选自O、N或S的一个或两个杂原子的一个饱和或部分未饱和的3至9元杂环基环；或R2与R3共同形成一个饱和或部分地未饱和的(C4-C8)环烷基环；
R4在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9与-S(O)pR6；
Rx为A-CH(R7)-X或R5；
R5为选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-S(O)pR6；
R6为选自氢、(C1-C6)烷基或胺基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
X为选自O、NR8或S；
R8为选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、氰基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或-S(O)pR6；其中R6为如同上述所定义；
R9为选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、羟基或胺基；
A为选自(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、
R10、R11、R12与R13为独立地选自氢与(C1-C6)烷基；或R10与R11能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个(C3-C8)环烷基环并且R10与R11为氢；
R14在每一种情况下为独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-O(C3-C8)环烷基、-O(C1-C6)烷基-杂环基、-O-杂环基、(C6-C10)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-S(O)pR6、-(CH2)sNR15R16或-X(CH2)sNR15R16；
R15与R16为独立地选自氢、(C1-C6)烷基与-(CH2)tOH；
n为从1至3的整数；
m为从0至4的整数；
p为从0至2的整数；
q为从1至4的整数；
r为从1至5的整数；
s为从1至4的整数；
t为从1至4的整数；
*表示连接到CH(R7)-X的–CH的点；
其中，
(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
-O(C1-C6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(C1-C6)烷基-S(O)pR6、-S(O)pR6、-NR15R16或-(CH2)sNR15R16；
(C6-C10)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；
杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、羟基、-O(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(O)R9或-O(C1-C6)烷基-S(O)pR6；其中R6、R9与p为如同上述所定义；
卤素为选自氯、溴、碘或氟；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其特征在于，该化合物为：
乙基2-(3-(4-((4'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)
苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；乙基2-(3-(3-氟-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(3-氟-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)
苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-(2-甲基-5-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-甲氧基-4-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)芐氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2-氟-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2-氟-3-(三氟甲基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
(R)-乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
(R)-2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(环戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((1,1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-氯-4'-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
乙基2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2'-甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3',5'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3'-甲氧基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(丁基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(异丙基硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6’-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吖丁啶-3-基)乙酸；
乙基2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸酯；
2-(1-乙酰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(3-氟-4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；乙基2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-氟芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-(2-吗啉基嘧啶-5-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基)丙氧基)吡啶-3-基)芐基)氧代)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(异戊氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((1,3-二氟丙-2-基)氧代)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(新戊氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯)]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基)环氧丙烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
乙基2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸酯；
2-(3-(4-(((4'-((1,1-二氧基四氢硫基苯-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯)]-3-基)甲基)胺基)苯基)环氧丙烷-3-基)乙酸；
或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受的盐类、药物学上可接受的溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
15.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其同位素形式或立体异构物或互变异构物或药物学上可接受的盐类或药物学上可接受的溶剂化物，以及药物学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药物学上可接受的盐类或溶剂化物或多晶型物，用来作为GPR40(G蛋白耦合受体-40)促效剂。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受的盐类、药物学上可接受的溶剂化物，用来治疗经由GPR40介导的疾病或症状。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述经由GPR40介导的疾病或症状为选自：糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖不耐症、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、多囊性卵巢综合征、酮酸症、血栓形成性病变、肾病变、糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、脂肪肝发展、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿或胰脏β细胞退化。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其特征在于，所述经由GPR40介导的疾病或症状为选自：糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖、葡萄糖不耐症、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、高脂蛋白血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、代谢综合征、X综合征、高血压或胰脏β细胞退化。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物，其特征在于，所述经由GPR40介导的疾病或症状为选自糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖、葡萄糖不耐症、代谢综合征、X综合征或胰脏β细胞退化。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其特征在于，该糖尿病为第2型糖尿病。
22.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受的盐类、药物学上可接受的溶剂化物，以及至少一具进一步治疗活性的药剂，连同药物学上可接受的载体。
23.一种用于治疗经由GPR40介导的疾病或症状的方法，包括给予对其需要的受试者一治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受之盐类或药物学上可接受的溶剂化物。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述经由GPR40介导的疾病或症状为选自：糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖不耐症、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、多囊性卵巢综合征、酮酸症、血栓形成性病变、肾病变、糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、脂肪肝发展、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿或胰脏β细胞退化。
25.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物学上可接受的盐类在制造治疗经由GPR40介导的疾病或症状的药剂上的用途。
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