JPH07502487A

JPH07502487A - 血糖低下性チアゾリジンジオンとその中間体

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Publication number: JPH07502487A
Application number: JP5502812A
Authority: JP
Inventors: クラーク，デイビツド・エイ
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1992-07-01
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2011-01-10
Also published as: EP0641338A1; US6329408B1; AU2297392A; PT100711A; NO940225L; ZA925468B; JPH08823B2; CN1030195C; CN1068823A; CA2111447A1; AU665775B2; MX9204279A; WO1993002079A1; CZ282831B6; RU2079497C1; NZ243653A; BR9206293A; IL102573A0; CA2111447C; PT100711B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】血糖低下性チアゾリジンジオンとその中間体発明の背景本発明は、血糖低下剤又は血中コレステロ−・ル低下剤（ｈｙｐｏｇ１７ｅｅｍｉｃ　ｓｎｄ　ｈ７ｐｏｅｈｏｌｅ＋ｌｓ＋ｏｌｅｍｉｃ　ｇｒａｉｌとしての用途を有する、下記で示される式１１■、■の特定の化合物と、これらの化合物の使用方法と、これらの化合物を含む薬剤組成物とに係わる。

早くからインシュリンが発見され、その発見後に糖尿病の治療のために広く使用され、更には、スルホニル尿素（例えば、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド等）とビグアニド（例えば、フェンホルミン）とが発見され、経口血糖低下剤として使用されてきたにも係わらず、糖尿病の治療は依然として不モ分である。合成血糖低下剤が有効ではない約１０％の糖尿病患者（■型糖尿病、インシュリン依存型糖尿病）に必要とされるインシュリンの使用は、一般的には自己注射による、１０に複数回の投薬を必要とする。インシュリンの適正な投薬量の決定には、尿中又は血中の糖を頻繁に分析することを必要とする。過剰な投薬量のインシュリンの投与は血糖減少症を引き起こし、これは、血中グルコース、の軽微な異常から昏睡、更には死に及ぶ範囲の結果を招く。インシュリン非依存型糖尿病（■型糖尿病）の治療は、一般的に、食餌と運動と経口薬剤（例えばスルホニル尿素）と、更に重症の場合にはインシュリンとの組み合わせから成る。しかし、残念ながら、臨床的に使用可能な血糖低下剤は他の毒性発現を伴い、このことによってその血糖低下剤の使用が制限される。いずれにしても、こうした薬剤の１つが個別の症例に有効ではない場合には、その症例に対して別の薬剤が有効であるかもしれない。他の血糖低下剤が無効である症例に対して有効であり毒性が低い得る血糖低下剤が、常に必要とされているということは明白である。

更に、動脈の疾病であるアテローム性動脈硬化症が、合衆国と西ヨーロッパにおける第１位の死亡原因であると、認められている。アテローム性動脈硬化症と閉塞性心臓疾病とを生じさせる病理学的シーケンスが、Ｎｅｗ　ＥＢｌ畠ｎｄ　Ｉｏｓ＋ｎｓｌ　ｏｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２９５、３６ＬＨ７（ｌＱＴ６１　において、ａｓｓｓとＧｌｏｓｓｅｌによって詳細に説明されている。このシーケンスの最初の段階は、頚動脈内と冠状動脈内と大脳動脈内、更に大動脈内の「脂肪線条（自１１７＋ｌ＋ｃｘｋｓｌＪの形成である。こうした病変は、主に平滑筋細胞内に発見される脂貢沈贅物と、Ｉユ記動脈と大動脈との内膜層の大食細胞との存在のために、黄色を呈する。コレステロールとコレステリールエステルがこの脂質の大半を構成する。更に、脂肪線条中に発見されるコレステロールの殆どが血漿からの吸収によってもたらされる。一方、こうした脂肪線条は［線維様斑（ｌｉｂ＋ｏυＩｐｌｓｑｏ＋）Ｊの進行を生じさせ、この線維様斑は、外部の細物脂質とコラーゲンとエラスチンと蛋白質グリカン（ｐ＋ｏｌｅｏｇｌｒｃ＋ｎｌとよって囲まれた、脂質を内含する内膜平滑筋細胞の蓄積から成る。これらの細胞と細胞間質とが、より深い位置にある細胞破片沈着物と細胞の更に外側にある脂質とを覆う線維様キャップ（ｔｉｊｕｏｎ＋　ｃ！ｐｌ　を形成する。こうした脂質は、主として、遊離及びエステル化コレステロールである。上記線錐様キャップは徐々に形成され、将来的には石灰化して壊死状態となる可能性もあり、動脈閉塞の原因となる共に、重度のアテローマ性動脈硬化症を特徴付ける壁在性血栓症と動脈筋痙雫とをもたらす［合併病変（＋ｏｉｐｌｉｃｇｌｅｄ　ｌｅ＋１ｏｎｌＪに進む。

高脂肪血症が、アテローマ性動脈硬化症に起因する心血管系疾病ｆｃＶＤ）を引き起こす第１のリスクファクターであることを、疫学的証明が明確に立証している。近年になって、医療分野において指導的な立場にある人々が、血漿コレステロールレベルを低下させること、特に、低密度リボプロティンコレステロールを低下さゼることを、ＣｖＯの予防の極めて重要な方法として、再び重要視することになった。現在では、「正常」の上限が、従来認められていた上限よりも著しく低いということが知られている。その結果として、このリスクファクターのために欧米人口の大部分がＣｖｎの進行又は進展に関する高い危険にさらされていると、現在では理解されている。高脂肪血症に加えて個別的なリスクファクターを有する個人は、特に高い危険にさらされている。こうした個別的なリスクファクターは、グルコース不耐性、左心室肥大高＋ｍ圧症、及び、男性であることを含む。

心血管系疾病は、少なくとも部分的には糖尿病患者における複数の個別的なリスクファクターの存在のために、糖尿病患者の中に特に数多く見受けられる。従って、人口全体における高脂肪血症の有効な治療、特に糖尿病患者における高脂肪血症の有効な治療は、医療的に極めて重要である。

高脂肪血症に関する推奨された治療養生法の第１の段階は、食餌制限（ｄｉ！ｌｘＢ　１ｎｔｅ＋ｗ＋ｎ１ｉｏｎ）である。食餌制限だけで適切な効果を得られる患者もあるが、そうでない他の多くの患者は高い危険性にさらされたままであり、薬学的手段１こよる治療を更に受けなければならない。従って、高脂肪血症治療のための新しい薬剤は、ｃｖＤｎ行の高い危険性にさらされて（する数多くの人々に大きな利益をもたらす。更に、糖尿病状態に関連した高脂肪血症と高血糖症との両方を単一の治療薬ｌこよって有効・二治療することが、特にめられている。

上記の血糖低下剤に加えて、Ｂ１５ａｋ　（ＢＩＢ＜＋’　ｓ　Ｍｓ＋１ｉｅｉｎ＊ＩＣｈｌｉ＋ｌＢ、Ｆｏ＠＋ｌｈ　Ｅ＋１ｉｌｉｏｅ、Ｐｓ＋ｌ　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ｓａｄ　５ｏｎｓ。

にＹ（１９？９１．　ｕ、１ＱｓＬＩＱＩｌＧ）によって概説されて（亀るよう毫こ、このタイプの活性を有する様々な他の化合物力（報告されて（する。

米国特許第４．３６７、２３４号（ＳＣｈ＋ｕｌｌは、次式の血糖低下性オキサゾリジンジオンを開示している。

前式中のフェニル環は、一般的に、そのオルト／メタ位置において一置換又は多置換されている。特に、４−フルオロフェニル類似体を除いて、その／（う置換誘導体の血糖低下活性（よゼロであるか低レベルである。

米国特許第４．３１２．７７１号（Ｓｃ）ｌｎｏ＋）は、次式のオキサ゛ノ１ノジンジオン血糖低下剤を開示している。

前式中のＹは水素又はアルコキシであり　ｙ　ｒ　は水素又はアルキルであり、Ｙ′は水素又はノー口である。

米国特許第４．６１７．３１２号（３ｃｂｍｗ＋）は、次式の血糖低下性チアゾリジンジオンを開示している。

前式中の１は低級アルキルであり、Ｘ”ｌｉＦ、Ｃ１又はＢ’＋であり、Ｙ′が水素、クロロ、低級アルキル、又は、低級アルコキシである。特に、こうした化合物は、アルコキシ基によるオルト置換を必要とし、バラ置換は水素又はハロゲンに限定される。

米国特許第４．３４０．６０５号（Ｋｘｗｒ＋ｕｌ■他）は、次式の血糖低下性化合物を開示している。

前式中でＣが結合、又は、低級アルキレンであり、ＲＩｔが、Ｎと０とＳから選択された１〜２つのへテロ原子を含む任意に置換された三員又は六員ヘテロ環基である時に、Ｌ］と　し２の各々が水素であると定義することが可能である。特定の非エーテル性類似体では血糖低下活性と血漿トリグリセリド低下活性とが欠如していることに基づいて、上記構造式の四角形で囲ったエーテル酸素を含む部分が、この一連の化合物における有効活性にとって不可欠な特徴を表しているということが示唆されている（Ｓｏｈｄｉ他、Ｃｈｅｍ、ＰｈＩ「ｍ、ｆｌｕｆｆ、、Ｉ＋ｐｘ３　Ｖｏｌ、３Ｇ、Ｈ。

３５８Ｇ−３６００（１９８２１＋。

米国特許第１．７０３．０５２号ｆＥｇｇｌｅ＋　Ｉｔ！ｌ）は、次式の血糖低下性チアゾリジンジオンを開示している。

前式中で点線がオプショナルな結合を表し、ＲｔがＨ、メチル又ハｘ　４−　ルｔ’あり、Ｘ　が０．５１ＳＯＳＳ０２、ＣＨ２、Ｃ０１ＣＩＩＯＩＩ。

ｉ　ｋ　ｇ　ｈ又はＮＲであり、　ＲがＨ又はアシル基であり、　Ｒ，Ｒ。

Ｒ１％　Ｒ１の数多くの定義が、水素又はメチルとしてのＲｔ。

ｐｈ　、Ｒｔ　と、任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェネチル又はスチリルとしてのＲ１を含む。

国際特許出願公開第７０８９１０８６５１　（ＣＩＩ＋に他）は、次式の血糖低下性チアゾリノンジオンを開示している。

前式中の点線が結合又は非結合を表し、Ｖ　ｂ＜　−ＣＨ＝　ＣＨ−１−Ｎ＝ＣＩＩ−１−Ｃ１ｌ＝Ｎ−１又は、Ｓであり、ＷがＣＨ２，ＣＨＯＩＩＳＣＯ，− Ｃ＝ＮＯＲ、又は、−ＣＨ＝　ＣＨ−であり、Ｘ　カＳ　、Ｏ、ＮＲ’　、−ＣＨ＝Ｎ−１又は、−Ｎ　＝ＣＩ＋−テＪｌ）、ＹがＣ１ｌ又はＮであり、２が、水素であるか、（Ｃ−Ｃ７）アルキルであるか、又は、ＦＣ−Ｃ７１シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チェニル、もしくは、（Ｃ，−Ｃ３１アルキルかトリフルオロメチル、（Ｃ−Ｃ３）アルコキシ、フルオロ、クロロも■ しくけブロモである同一もしくは異なった基で一置換もしくは二置換されたフェニルであり、２　が水素、又は、（Ｃ，−Ｃ３）アルキルであり、Ｒと　Ｒ１の各々が、互いに無関係に、水素、又は、メチルであり、ｎが１．２又は３である。

発明の要約上記参照文献においてはそのラセミ形でのｂ開示されたアルコールを、光学的に純粋な形態で提供することが、本発明の目的である。本発明は、対応する鏡像体を実質的に含まない形態で、各々のアルコールを提供する。

本発明は、次式Ｉの（Ｉｓ＋　−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニル −４−オキサシリル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンに向けられ、この化合物は、その対応するＩＲ鏡像体を実質的に含まない。

■ 前記ＩＲ鏡像体である次式Ｈの（ＩＲＩ−５−１４−（３−（５−メチル−２− フェニル−４−オキサジノル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンノルｌチアゾリジン−２，４−ジオンも、本発明に含まれ、前記ＩＲｆｉ像体は、その対応する１ｓ鏡像体を実質的に含まない。

更に、次式■の化合物が本発明の範囲内に含まれる。

】Ｖ前式中のＹは、ＣｌｌＯＲ（ラセミ）、（その対応する　ｋ異性体を実質的に含まない）か、又は、（その対応する　Ｓ鏡像体を実質的に含まない）マ＼Ｃ／責は（Ｃ−Ｃ）　アルキル、（０７〜　Ｃ９１フェニルアルキル、フェニル、又は、式（ＣＨ２）。Ｏ［Ｃｌｌ２）　、　Ｃ）１３のアルコキンアルキルであり、ｎは２．３又は４であり、賞は０．１．２．３又は４である。

本発明は、更に、上記の２つの段落の化合物の、薬剤として許容可能なカチオン塩と、薬剤として許容可能な酸付加塩とを含む。

「薬剤として許容可能なカチオン塩」という表現は、アルカリ金［（例えばナトリウムやカリウム）塩、アルカリ土類（例えばカルシウムやマグネシウム）塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及び、有機アミンとの塩、例えばベンザチン（Ｎ、Ｎ’−）ベンジルエチレンンアミン）、コリン、ジェタノールアミン、エチレンンアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、プロ力インを、非■ 定的に定義することが意図されている。特に好ましいこうした塩の１つは、ナｉ・リウム塩である。

「薬剤として許容可能な酸付加塩」という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メンラード）、及び、　Ｐ、−トルエンスルホン酸塩（トンラード）を、非限定的に定義することが意図されている。

更に、本発明は、血中グルコースを低下する量又は血中コレステロールを低下する量の式■、■、■の化合物の少なくとも１つと、薬剤として許容可能な基剤とを含む、高血糖症又は高コレステロール血症の哺乳動物の治療に使用するための薬剤組成物を含む。

更に、本発明は、血中グルコース低下に有効な量の式１、ＩＴ、■の化合物の少なくとも１つを高血糖症の哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における血中グルコースを低下させるための方法と、血中コレステロール低下に有効な険の式１１■、■の化合物の少なくとも１つを高コレステロール血症の哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における血中コレステロールを低下させるための方法とを含む。

更に、本発明は、次式■の重要な中間体を含む。

ＩＩ前記中間体はその対応する鏡像体を実質的に含まない。

本発明の範囲内に含まれる別の中間体は、次式Ｖの化合物で■ であり、前記中間体はその対応する鏡像体を実質的に含まない。

発明の詳細な説明本明細書で説明される化合物は全て、下記の図表Ｉに示され以下で説明される反応シーケンスによって容易に調製することが可能である。

ｐ−ブロモアセトフェノンをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムとカルバミン酸ジエチルとに反応させてβ−ケトエステルを得、更に、このβ−ケトエステルを、テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムと塩化５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリメチルと反応させ、その後で、酢酸と塩酸との還流溶液の中で加水分解と脱カルボキシルを行うことによって、次式■のケトンが得られる。

このケトンを、２つの方法のどちらか一方を使用して、ｓ−アルコール還元生成物又はＲ−アルコール還元生成物に変換する。即ち、テトラヒドロフラン及びエタノール溶液中で約２０分〜８時間に亙って０℃で水素化ホウ素ナトリウムを使用してケトン■を還元することによって、式Ｉの化合物、式■の化合物の′４Ｉ＠混合物であるラセミアルコールが得られる。

更に、このラセミ混合物を、キラルなイソシアン酸塩と反応させることによって個々の光学的に純粋な成分に分割する。キラルなイソシアン酸塩は、何らかの物理的手段によって容易に分離可能なノアステレオ異性体を生じさせる能力の故に選択される。その後で、（Ｒ）　−（−）　、−１−（ナフチル）エチルイソンアナートを、還流トルエン中で１７時間に亙って上記ラセミアルコールと反応させる。反応を完了させるために追加量のイソシアン酸塩を加え、２４時間に亙って還流を続ける。この反応によって、配［１１ＲＲと配置Ｒ８の２つのジアステレオマーカルバメートが得られる。これらのジアステレオマーの互いに異なった物理的特性が、これら２つの化合物を等暖に含む溶液から一方の化合物（ＲＲｉ性体）を選択的に結晶化させることを結果的にもたらす。この特定の事例に使用される溶液は、ジエチルエーテル／′ヘキサンｆｌ／２）系である。ｆＲＲｌ− ジアステレオマーを更に精製するために、」−紀結晶化から得られる固体材料を、酢酸エチルから再結晶化させる。

この結晶化の母液と再結晶化段階は、主として（Ｒ５Ｉ−ジアステレオマーを含む。溶媒の除去と、ヘキサン／ジエチルエーテル（１／２）を用いて溶離しっつシリヵゲルで残渣を精製することによって、光学的に純粋な（Ｒ５Ｉ−ジアステレオマーが得られる。

こうして分離されたジアステレオマーは、ベンゼン中で前記カルバメートをトリクロロンランとトリエチルアミンとに反応させることによって、前記カルバメートから前記アルコールへと逆に変換される。こうして得られたアルコールの各々は、対応する鏡像体を実質的に含まない１つの鏡像体として存在する。

こうしたアルコールを得るための第２の方法は、光学的に純粋なこれらのアルコールを、立体選択的還元プロセスによって、そのケトン前駆体から直接的に調製することであり、従って、この方法は、キラル分割プロセスを必要としない。この立体選択的還元は、環状エーテル溶媒（例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン）中で、適切なキラル体オキサザボロリジン触媒の存在下で、ボラン還元剤（例えば、ボラン／メチルスルフィド錯体、カテコールボラン、ボランテトラヒドロフラン）を使用することによって得られる。更に、触媒の立体化学の選択が、生成物アルコールの立体化学的配置に直接的に影響する。例えば、ト装置触媒の選択は、Ｓ−配置アルコールに帰する。

Ｓ−配置触媒の選択は、資−配置アルコールに帰する。特に、Ｓ−アルコールを生成するための好ましい系は、テトラヒドロフラン中において、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−ＩＬ３１１−ピロロ［１，２−ＣＩ　ｔｌ、　３．２１オキサザボロルの存在下で、室温において、約１５分〜３時間に亙って、式■のケトンをボラン／メチルスルフィド錯体と反応させることである。　Ｒ−アルコールを生成するための好ま１２い系は、テトラヒドロフラン中において、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１１１ ’、３１１−ピロロ［１，２−Ｃ１１１，３，２１オキサザボロルの存在下で、室温において、約１５分〜３時間に亙って、式■のケトンをボラン／メチルスルフィド鎖体と反応させることである。

これらのアルコールは、更に、図表夏に示されるように、チアゾリジンジオンアルコールとチアゾリジンジオンエーテルとにされる。下記で説明される反応の全ては、式■のに配置又はＳ配置のアルコールのどちらを用いても同様に適切に行われる。

弐■のアルコールを、室温において一晩に亙ってジメチルホルムアミド中で塩化１−ブチルジメチルシリルとイミダゾールとに反応させることによって、〇−保護アルコールが得られる。

このように保護されたアルコール部分によって、その臭化物を、＝７８℃の　ｎ −ブチルリチウムの周知の条件と、乾燥ジメチルホルムアミドを用いたアニオンの冷却下消止と、標準的な水性後処理とを使用して、アルデヒドに変換する。標準的な水性後処理とは、反応混合物を水で希釈し、その結果とＬ７て得られる水溶液から任意の有機化合物を取り出すために、十分な量（一般的には２〜３部合）の有機溶媒を使用して前記水溶液から抽出することと定義される。その後で、この有機溶媒（一般的には酢酸エチル）が真空中で除去される。

こうして得られたアルデヒドを、エタノールとピペリジン触媒とを還流させる慣用の方法を使用して、市販品として入手可能な２，４−チアゾリジンジオンと縮合させ、そのオレフィン縮合生成物を得る。こうして得られたオレフィンを、そのオレフィンと反応不活性溶媒と触媒とを含む密閉反応容器の中に水素を送り込むことによ−〕て、水素添加する。この反応容器の内部の圧力は、１５〜５ＱＰＳＩの範囲で変化させてよい。水素添加は、こうした条件下で約２〜４８時間内に起こる。好ましい触媒は、硫黄による阻害に対する耐性のために、パラジウムであり、パラジウムは、炭素のような不活性基体上に支持される。術語「反応不活性溶媒」は、反応を妨害することも干渉することもない溶媒を意味する。このタイプの反応のｔこめの反応不活性溶媒は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランを含む力く、これらの溶媒には限定されｔｊい。この事例での女子ましＩｌ鳥溶鉦諷（！、テトラヒドロフランである。

保護基を、室温において約１ｚ時間屹こ亙ってテトラヒドロフラン中の　３５％水性過塩素酸を使用して除去する。この反応の最終結果は、式Ｉ又は式■のアルコールるアルコールは、前記アルコール部分（光学（＋’Ｊ　ｌこ純粋な形態で１等られた後でどのエナンチオアルコールリカ（選観くさオｚｔこ力λと（１うことによって決まる。

弐■の光学的に純粋なアルコール４、式■のエーテル誘導（本を調製する上での中間体としても有効である。従って、０℃カーら、選択されたその反応不活性溶媒の還流温度までの温度ζこおける、反応不活性溶媒中ての、塩基と、式ＲＸのノーロゲンイヒアルキルかハロゲン化アルコキンかノーロゲンイしアノしキルカ＼ノーロゲン化フェニルか／ｈロゲン化アラルキル反応。賀Ｘ化合物の只部分はｔｃ，　−’　ｃ４）アルキルアラルキル、フェニル、又は、式（Ｃ１１２）。Ｏ（ＣＩ＋２）□Ｃ）＋３のアルコキンアルキルである。前式中のｎは２、３又（よ４−ｒあり、且つ糟は０、１、２、３又は４である。そのＸ部分（↓、クロロ、ブロモ又はヨードである。このタイプの反応のための反応不活性溶媒は、非眼定的に、ノエチルエーテル、ジオキサン、ンメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドである。奸ましい溶媒はテトラヒドロフランてあり、ｌまし一１塩基は水素化ナトリウムである。好まい）ハロゲン化アルキルヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルである。

上記段落で説明した通りに調製したエーテルを、式■、■の化合物の調製に関して説明した方法と同じ方法で、弐■のチアゾリジン−２．４−ジオンに個々に変換する。例え番ｆ１弐■のエーテルのブロモ部分をテトラヒドロフラン中のローブチ／Ｉ／　１ノチウムとジメチルホルトアミドと反応させて、アノｙデヒドを生成し、更に、そのアルデヒドをエタノール中の２．４−チア−／　ＩＪリジンオンと触媒ピペリジンと反応させて、オレフィンとして縮合生成物を生成する請求める式■の最終生成物を生成するために、そのオレフィンを、テトラヒドロフラン［ｔｌ１こお（１て炭素上のパラジウムの存在下で水素添加する。これらのエーテＪしを生成するために使用される反応の具体的な詳細事項番よ、式１，ＩＩのアルコールの調製に関して上記段落で説明された詳細事項に類似している。

て、Ｏ２５％ｗ／ｖのメヂルセルロー、−から成るビヒクル中に溶解した形態で投与した。５日目に動物の体重を再び測定し、血中代謝生成物レベルの分析のために（眼球経路を経由して）血液採取した。新たに集めたサンプルを室温において２分間に亙ってｔｏ、　ＩｌｌｏＯｘで遠心分離した。その上澄液を、例えば、Ａｇｅｎｔ　グルコースＵＶ試薬系（Ｒｉｅｈｌｅ＋ｉｅｈ及びＤｓ＋＋ｗｓｌｄｅ＋。

Ｓ＋ｈｗｅｉ＋ｅ＋１ｔｃｈｅ　Ｍｅｄｉ＋ｉｎｉ＋ｅｈｅ　Ｗｏｅｌ＋５ｎｓｅｈ＋ｉ１１．　１０１．　’８６０ｆ１９７１１）の方法の変形である、ヘキソキナーゼ法）を用いて、２０．６０、ｌｏＯｓｇ／ｄｌ標準を使用して、Ａ８＾２００８ｉｃｈ＋ｏｍｓｔｉｃ＾ｅｉｌＨｅ＋によって、グルコースに関して分析した。その後で、血漿グルコースを、方程式「血漿グルコース　（Ｉｇ／ｄｌｌ＝サンプル値Ｘ　５　Ｘ　１．６７＝　８．３５ｘサンプル値」によって計算した。この方程式では、５は希釈係数であり、１６７は血漿へマドクリット調整値（ヘマトクリットが４０％であると仮定する）である。

Ａｂｂｏｌｌ　Ｌｔｂｏ＋＋ｔｏ＋ｉ＋＋、Ｄｉｓｇｎｏ＋Ｉｉｃ＋　Ｄｉｙ口ｉｏｎ、８２０　ＭｉｓｓｉｏｎＳｌ＋＋ｅｌ、　Ｓｏ、　Ｐ＊＋＊ｄｅｎ易、　Ｃａｌ百ｏ＋ｎｉｓ　９１０３０の登録商標。

ビヒクルを投与された上記動物は、概ね一定不変の血糖過多のグルコースレベル（例えば２５０ｍｇ／ｄｌ）を維持し、一方、正の対照の動物は、グルコースレベル（例えば１３０ｍｇ／ｄｌ）が低下シた。試験用の化合物を、％グルコース正規化によって示した。

例えば、正の対照のグルコースレベルと同一のグルコースレベルを、　１００％として示した。

下記で説明する検討によって、式（１）の化合物が哺乳動物における血清コレステロールレベルを低下させる作用を有することが証明された。

１＊ｃｋｓｏｎ　Ｌ＊ｂｏ＋ｘｌｏＢ、口ｇｔ　ｌｌ＋＋ｂｏ＋、　Ｍ＊ｉｎｅから人手した生後８〜１２週間の雌ハツカネズミ　（系統Ｃ５？Ｂ＋／ｃｄ　Ｉ　）を使用し、２〜４週間の順化の後に、水と標準的な実験室食物とを自由に摂取させた。これらの動物を、各グループが６〜７匹の動物から構成される３つのグループにランダムに分けた。３つのグループ全てに、０７５％のコレステロール、３１％のスクロース、１５．５％のデンプン、２０９６のカゼイン、１７％のセルロース、４，５９６のとうもろこし油、５％のやし油、０．２５％のコール酸、４％の塩、２％のビタミンを含む食餌を与え、１８日間に亙って好きなだけ食餌をとることを許し、最後の５日間は毎１丁１午前９〜１１時に、経口前ゾンデによって、対照グループに対しては５１／１のビヒクル（０，１％水性メチルセルロース）を投与し、試験グループに対しては、ビヒクル中に　Ｏ，ｌ−１０１ｇ／ｋｇ／Ｅｌの投薬量範囲内で調査対象の化合物を投与した。投与４０目後に、上記動物を午前５時から一晩中絶食させた。その翌朝、試験グループに対して最終投薬量の化合物を５回目の投薬として投与し、３時間後に」１記動物を断頭によって犠牲にした。胴体からの血液を集め、凝血させ、Ａｂｂｏｌｔ　ＶＰ自動分析装置を使用して、ＩＩ　［Ｉ　Ｌコレステロールと、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロールと、総コレステロールとに関して、酵素を用いてその血清を分析した。ＬＤＬ＋　ＶＬＤＬコレステロールレベルに基づく評価でも、総コレステロールレベルに基づく評価でも、ＬＤＬ＋　ＶＬＤＬ／ＩＩＤＬの比率に基づく評価でも、本発明の化合物は、コレステロールレベルの低下に関して好適な結果をもたらした。

式（工、■、■）の本化合物を、経口的経路又は非経口的経路を介して、人間を含む哺乳動物に臨床的に投与することが可能である。経口的経路による投与は、非経口的経路による投与よりも容易であり、且つ、注射によって生じる可能性がある痛みと刺激作用を回避することができるので、経口的経路によって投与を行うことが好ましい。しかし、例えば、患者が薬剤を飲み込むことが不可能な場合、又は疾病又は他の異常のために、経口的投与後の吸収が妨げられる場合には、非経口的に薬剤を投与することが不可欠である。経口的経路による投与と非経口的経路による投与のどちらの場合も、また投薬の１０量は、１日１回の投与又は１日数回の投与のどちらの場合にも、患者体重１ｋｌ当たり約０．１０〜約５０＋Ｉｇ１好ましくは、患者体重１ｋｌ当たり約０１０〜約ｌｏａｇである。しかし、治療を受ける個々の患者に対する最適投薬量は、治療に大任を負う担当医によって決定され、一般的には、最初は上記投薬量よりも少ない投薬量が投与され、その後で、最適投薬量を決定するために増分が行われる。

これは、使用される個々の化合物と治療を受ける患者とに応じて様々である。

本発明の化合物は、薬剤として許容可能な基剤又は希釈剤と組み合わせて、その化合物又は薬剤として許容可能なその酸塩を含む、薬剤組成物の形態で使用可能である。薬剤として許容可能な適切な基剤は、不活性の固体充填剤又は希釈剤と、無菌の水溶液又は有機溶液とを含む。本発明の活性化合物は、上記範囲内の望ましい投薬量をもたらすのに十分な量だけ上記薬剤組成物中に含まれる。例えば、経口的投与の場合には、カプセルや錠剤、粉末、ノロツブ、溶液、懸濁液等を形成するように、本発明の化合物を適切な固体又は液体の基剤又は希釈剤と組み合わせることが可能である。上記薬剤組成物は、必要に応じて、香味料や甘味料や賦形剤等のような追加の成分を含むことが可能である。非経口的投与の場合には、注射可能な溶液又は懸濁液を形成するように、本発明の化合物を無菌の水性媒質又は有機媒質と組み合わせることが可能である。例えば、ごま油や落花生油や水性プロピレングリコール等中の溶液と、上記化合物の薬剤として許容可能な水溶性の酸付加塩の水溶液とが使用可能である。この仕方で調製される注射可能な溶液は、静脈内に、腹膜内に、皮下に、又は、筋肉内に注射することが可能であり、人間の場合には筋肉内注射が好ましい。

本発明を、以下の実施例によって例示する。しかし、本発明がこれらの実施例の特定の詳細事項に限定されないということを理解されたい。全ての反応を、特に明記しない限り、窒素のような不活性雰囲気の下で行った。使用する略語ＴＩＩＦ　ＳＤＭＦは各々にテ］・ラヒドロフランとジメチルホルムアミドを意味する。

こうした溶媒は、以下で説明を行う反応の過程に干渉しないように、少量の水だけしか含まないとみなし得る。以下で使用する命名法は、Ｒｉ（＋ｕｄｙ　＊ｓｄ　Ｋｌｅｓｎｔ７．　ＩＬＩＰ＾ＣＨｏ＋＋ｅｎｃｌｚｌｖ＋ｅ　ｏｌＯｒｌｔｎｉｅ　Ｃｈｅｍ口ＩＢ、１９７９　Ｅｌ、ＰｅＢｅｍａ＊　Ｐｎｓｔ、Ｎｅｗ　Ｔｏｌｋ。

Ｎｅｗ　Ｗｏｒｋ、１９７９に基づいている。

乾燥ジエチルエーテル中に水素化ナトリウム（Ｓ、２＊　、　ｔｌ、２ｌ−０１）を墾濁し、０℃に冷却した。炭酸ジエチル（１７，１ｔ、　０．　Ｉｓｗａｌｌを加え、その内容物を１０分間に亙って攪拌し、この攪拌時に、ジエチルエーテルｆ５０ｓＬ）及びエタ／　−ル（０，２ｍＬｌ　中（ｙ）　ｐ　−ブロモアセトフェノン（１９，９ｇ、０．１１６１１を滴状に添加することを開始した。

この添加を２０分間続けた。この溶液を３時間還流させ、室温に冷却し、低温の１０％塩酸（２５ＧｍＬｌ上に注いだ。その水溶液をジエチルエーテル［７５０＋ｌＬｌ　で２回抽出し、抽出物を合わせ、水（２５０ｓＬｊ　とブライン（２５０ｓＬｌ　で連続的に洗浄し、乾燥させた（ＭｔＳＯ４１゜溶媒を真空除去し、その残渣をヘキサン／酢酸エチル（４／ｊ）で溶離し、てシリカゲルで精製し、標題の化合物２０．ｊｇ（７４％）を油として得た。　’ＨＮＭＲ（６０ＭＨ＋、ＤＣＩ　）　＋δ　１．２　（１，３８）、３．９　（１，２Ｈ］、４．１　（Ｑ、Ｈｔｌ、７．５５　（ｄ、Ｉ＝７Ｈｔ。

２Ｈ）、　７．７５　（ｄ、Ｉ＝２Ｈ＋、　２ｔｌ）。

実施例２ＴＩＩＦ　＋７５ＩＩＬｌ中に水素化す１−リウム（ｌｕｇ　、５５ｍ５ｏｌ）を懸濁し、０℃に冷却した。実施例１の標題化合物ｆ１４．９ｇ、　５５ｍｍｏｌｌをＴＩＩＦ　１７５ｍ１暑中に溶解し、−１−記懸濁液中に３０分間に亙って滴状に加えた。その結果として得た溶液を更に３０分間に亙って攪拌し、この攪拌の後に、固体の塩化５−メチル−２−フェニル−４−オキサジノルメチルｆｌｏ、ｏｇ、　１８ｍ１ｌａｌｌ　を小分けして５分間に亙って加えた。この反応混合物を４８時間に耳って還流させ、室温に冷却し、真空中で濃縮した。その残渣を酢酸（１２０ＩＬ）及び濃ＨＣＩ　ｆ３０ＩＩＬ）中に溶解し、５時間に亙って還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、水氷（３００ｓＬｊ　上に注いだ。その水溶液を酢酸エチル（５００ｓＬｊ　て２回抽出し、その有機抽出物を合わせ、ブラインｆ２５１１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させｆＭｇｓＯ４）　、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルｆｌ／Ｉｌ　て溶離して、シリカゲルで精製し、その結果として１譜られた粗固体を、ヘキサンからの再結晶化によって更に精製し、白色の結晶として標題の化合物（＋＋、５ｇ、　６５９６）を得た。ｌ１ｌｐ　８０−８１℃。’ＩＩＮＭＲ（６０Ｍｌｌ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ ２．２　Ｆｌ、　３１１）、　２．８　（繭、　２＋１１．３．２　ｆ餉、　２＋１１．７．２−（Ｓｊ−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−１−ヒドロキシプロピル１　ブロモベンゼン実施例２の標題化合物（２Ｊ、５４　Ｉｏｌ）を外界温度においてＴＨＦ　（２ＨｍＬｊに溶解し、（− 晩に亙って１５０℃で高真空中で予乾燥した）４人分子ふるいで処理した。−晩に亙って静置した後に、その溶液を分子ふるいからデカントし、０．００９２％の水を含むことが発見された（Ｋ１＋ｌ　Ｆｉｓｈｅ＋分析による）。（Ｒ＋　 −テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１１１，３１１−ピロロ［１，２−ｅｌ　＋＋、　３．２１　オキサシリル（７４ｇＩＩｇ　１２．７＊ｍａｌｌを外界温度で加え、その溶液をボラン／メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中に２Ｍ。

７６ｍＬ、　１５２ｍｌＮａ１ｌで７５分間に亙って滴状に処理した。その反応混合物を更に１５分間攪拌し、０℃に冷却し、メタノール（２８０ｍＬ）を滴状に加えることによって反応を消止した。その消止した溶液を外界温度で１８時間に亙って攪拌した。溶媒を真空除去し、その残渣を塩化メチレン（２ＯｈＬｌ中に溶解し、ｐＨ４の水性リン酸塩緩衝ｌ＆ｆ２００ｍＬ）　と水（２００ｓＬｊ　とで連続的に洗浄し、乾燥させた　ｆＭｔｓｏ４）。その有機層を１００ｍＬの体積が残るまで大気圧下で蒸留した。ヘキサンを加え、留出物の温度が６２℃ に達するまで蒸留を続けた。熱源を取り除き、その残渣を結晶化させ、１６時間に亙って粒状化した。真空濾過によって白色の固体を集め、高真空下で乾燥させ、標題の化合物を得た（１７．４６ｓ、　８？％、〉９９％鏡像体過剰率）。

実施例２の標題化合物（Ｓ、Ｏｇ　、　Ｉ３■ｏｌｌ　をＴＩＩＦｆ７５ｍＬｌ　に溶解し、０℃においてエタノール？５ＩＩＬ中の水素化ホウ素ナトリウム（ＳＮｍｇ、１３１１１６＋１　の響濁液に、２０分間に亙って滴状に加え、その反応混合物を０℃において３時間に亙って攪拌した。その反応混合物を氷水（５００＋ＩＬｊ上に注ぎ、ジエチルエーテル（７０１１ｅＬ］で２回抽出した。その有機抽出物を合わせ、水（２ＳＯａｌｌ　とブライン（２ＳＯａｌｌ　で洗浄し、乾燥させた（Ｍｇｓｏ４）。溶媒を真空中で除去し、その残渣をヘキサンから再結晶化させ、ラセミ体の標題化合物４．４ｇ　（９２９６）を得た。ｍｐ　８２−８３℃。’ＩＩＮＩＩＲｆ６０Ｍｌｌｔ。

ＣＤＣｌ３１　６　２０　（市、２旧、　２．２　（＋、　３１１）、２．５　（１，Ｉ＝６ｆｌ＋。

２Ｒ１，４，６＋−，ＩＲｌ、４．７　（ｂｒｏｓｄ　ｔ、ＩＮ、ヒドロキシルプロトン１．　７．１−７．５（書、　７１１）、　７．８−１．０　（■、２日）　。

実施例５ｆｏｕｌ　−４，１３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）□ 実権例４の標題化合物ｆ１．　Ｂｇ　１５ｍ５ｏｌｌ　Ｇ　）　ルエンｆ１００ａＬｌ　中のイソシアン酸（ｉｌｌ　−（−）　−１−（ナフチル）　エチル（１，ｔｌＨ。

５ｍ＋１６１＋で処理し、その結果として得られた溶液を１７時間に亙って還流させた。上記イソシアン酸塩を更に１ｇ加え、更に２４時間に亙って還流させた。溶媒を真空除去し、その残渣をジエチルエーテル／ヘキサンｆ＋／２１　から再結晶化させ、１．Ｉｇ　（３７％）の固体を得た。酢酸エチルからの再結晶化によって、純粋な、より極性が高い、ジアステレオマーの標題化合物５７０ｇＢ！２０％）ヲ得り。ｍｐ　ｆｉｌｓ−１８５℃。Ｃａ　］　Ｄ　Ｉ　１．９７　（Ｃ＝０．０３．　ＤＭＳＯ）。

害施例６ｆＲＳ）−４−＋３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−３− （＋−ナフチル）エチルアミノカルボニルオキシ）プロピ１１“１１１ｏ１ｏ１ ”１１１−′−隅■−１−關−−−リーーー呻−□明霞Ｎ―１−１１−１．２□ 、−秤甲１■關−−−一―■１実施例５の結晶化段階からの母液と再結晶化段階からの母液とを真空濃縮し、ヘキサン／ジエチルエーテルｔ１／２）で溶離して、シリカゲルで精製し、純粋な、より極性が低いジアステレオマーを得た。ｍｐ　１２０−１２５℃。　［α］　Ｄ−３９，５５ＦＣ＝０．３１．ｌ１１１ＳＯ１゜実施例７ｆｓｌ　−４−［３−＋５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）＝　１ −ヒドロキシプロピルｌ　ブロモベンゼン実施例６の標題化合物（１，５６ｇ、　２．７ｍｍａｌｌをベンゼン（６５＋＋Ｌ）に溶解し、トリクロロンラン（１，ＪｍＬ）　とトリエチルアミンｆ１．９ｍＬ）とで処理し、その結果として得られた溶液を外界温度で１８時間に亙って攪拌した。その反応混合物を水（２５０ｍＬ）　と酢酸エチルｆ２５０ｍ１．）　とて希釈し、１０分間に亙って攪拌した。眉を分離させ、その水溶液を酢酸エチルｆ２５０ｍＬｌ　で抽出した。その有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水（ＩＯｈｔ）と、水（ｌｏｈ＋Ｌｌと、ブラインｆｌＯｈＬｌ　とて洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で取り除き、その残渣をヘキサン／ジエチルエーテルｆ　＋　、／　＋　］　で溶離して、シリカゲルで精製し、純粋なＳ−アルコールを粘着性物質として得たｆ８２ｈｇ、　％）。その　’ＩＩＮＭＩＩは、上記ラセミ混合物の　’　ＩＩ　Ｎ　Ｍ　Ｒと同一だった。

実施例８（Ｓｌ−４−１１（＋−ブチルジメチルシリルオキシ）　−３１５−メチル−２ −フェニル）−４−オキサジノル）プロピルｌブロモベンゼン実施例７の標題化合物［７６９ＩＩｇ、　２．　Ｏｍｍｏｌ）　（！：、Ｉｎ化１−メチルジメチルシリル（３７７ｍｇ、　２．５ｗｖｏｌ）と、イミダゾール（３４０Ｂ、　５．０＋＋ｍｏｌ）とをＤＭＦ　（１０ｍＬｌ中で混合し、室温で２４時間に互って攪拌した。その反応混合物を水（ｌｏｈＬｌ　で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ　ＩＧ［１ｍＬｌて抽出した。その有機層を合わせ、水（ｌｏｏｍＬ）と、飽和炭酸水素ナトリウム（１００＋＋Ｌｌ　水と、ブライン（ｌｏＯａＬ）とで洗浄し、乾燥させた（１１ｇ３０４１゜溶媒を真空中で取り除き、標題化合物を粘着性物質として得たｆ８６０ｍｇ、　８５９６１゜　ＩＩ　Ｎ　Ｍ　Ｉｔｆ６ＱＩＪｔｌ＋、ＣＤＣ１３１δ０．５　１ｄ、６１（１，１，０（ｓ、９１１）、２．０−２．７（ｌＢ、　４１（）、　２．３　（１，３１１１，４，８（１，Ｉ＝５１１＋、１８）、　７．１−７．６　Ｃｌ１゜７Ｈ１，７，９−８，Ｉ　（１１，２１１１゜実施例９ｆＳｌ−４−［１−（＋−ブチルジメチルンリルオキシ）−３１５−メチル−２ −フェニル−４−オキサシリル）プロピル］ベンズｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｌ　１．　ｌｓＬ　）を、Ｔ）ＩＦ（６０ｓＬ）中の実施例８の標題化合物（７８０ｍｌ、１．６　ｍ５ｅｌ）　（１）冷却溶液（−７８℃）に、１０分間に亙って加えた。更に５０分間に亙って、この反応混合物を一７８℃で攪拌し、乾燥ＤＭＦｔ１５２ｍｔ　、２．０ｓｓｏｌ）を加えた。更に　１５時間に亙ってその反応混合物を一７８℃で攪拌し、その後で、室温において１．５時間に亙って撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルｆ２ＧＱｓＬ）で希釈し、水（５ＯｓＬｌと、１０％飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ＯｓＬｌと、ブライン　（ＳＯｓＬｌ　とで洗浄し、乾燥させた（ＭｉＳＯ４１゜溶媒を真空中で取り除き、その残渣をヘキサン／ジエチルエーテル＋４／１１　で溶離して、シリカゲルで精製し、標題のアルデヒド（６５Ｏｗｇ、　９３％）を得た。

’ＩＩＮＭＲ（６０Ｍｔｌ＋、ＣＤＣ１３１：　６　Ｇ、５　Ｌｄ、　６１１）、ｌ−，０（１，９１１１，２，０−２，７ｆｓ、４１＋１．　２，３　＋１．　３１１）、４．９　（ｄｄ、Ｉ＝６１１！、１２１１＋、１１１１．　７．２ −８０　（蒙、　９１１）、　１０．１　（＋、　Ｉ旧。

実施例９の標題化合物（３４１ｍｇ、　０．７８ｍｍａｌｌ　と、２．４−チアゾリジンジオン（１１１３ｍｇ、　！、５Ｇ＋＋５ｏｌｌ　と、ピペリジン（１４＋Ｂ　、　０．　ｌ５ｍ５ｏｌｌとを、エタノール＋１０園Ｌ）中に混合し、１８時間に亙って還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。

その残渣をヘキサン／酢酸エチル／酢酸＋１６／４／＋１で溶離してシリカゲルで精製し、固体を得、この固体をヘキサン中で粉砕し、標題化合物を白色の固体として得た（１６３Ｂ、３ｇ％）。−一１５８−１６０℃。　Ｈ，ＮＩＪＲ（３００ＭＭ＋、ＣＤＣＩａ　ｌ　：　６　−０．５　（１，６）１）。

１、Ｏｆ＋、９ｔｌ）、２．Ｑ−２，７（＋１．　０１１．　２ｊ　（ｓ、３１１）、４．９　（ｓ、Ｉｌｌ。

７．６−１．１　（ｓ、？８１．　７．８　（１，ｌ旧、８．０　［＋１．　２旧。

実施例１０）標題化合物（１６０ｍｇ、０．３１ａｌｌ　ト、炭素上）ｌｆ１％／？ラジウム（１６０＋＋ｇ）　とを、ＴＨＦ（１ＯｓＬｌ　中でｉ合し、２２時間に亙って室温、５０ＰＳｌにおいてｈｚ　Ｓｈ＊に＋＋　Ｊ−で水素添加した。その懸濁液を、けい藻土を通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、標題化合物を粘着性物質として得た（１８０ｍｇ、％）。’ＩＩＮＭＲＮＯＯＭＨ＋、ＣＤＣｌ３　）　：　６　０．５　Ｌｌｌ、６旧、１θ　（＋、９１１）、２．０ −２．２（ｍ、２１１１．　２．３　（＋、３１１１．　２．４−２．６　（ｉ、２１１１．　３．４　（ｄｄ、ｆｉｌｌ、４．３ｆｄｄ、ｆｉｌｌ、１．７　ｆｄｄ、Ｉｆｆ）、７．００−７３（、７１１１，７゜８　輸、２＋１１　。

実施例ｌ２（Ｓｌ　−５−１４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル） −１−ヒドロキシプロピル）ベンジル１　チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩実施例１１の標題化合物（１６ｈＢ、　ＯＪｍａｏｌｌをＴＩＩＦ（５ｅｌ）に溶解し、３５％過塩素酸（３ｍＬｌ　水で処理した。その反応混合物を室温で１２時間に亙って攪拌し、酢酸エチル＋２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｓＬ）とブライン（２５ｍ１．）とで洗浄し、乾燥させた（Ｍに５０４）。溶媒を真空中で取り除き、その残渣をヘキサン／酢酸エチル／酢酸（６６／３３／１１　で溶離させて、シリカゲルで精製し、粘着性物質として遊離塩基　１１５ｍｇを得た。

この粘着性物質をメタノール　（１ＯｓＬｌ　中に溶解し、ナトリウムメトキントｆ１５＋＋ｇ　、　０．３ｍｍａｌｌで処理し、室温において２５時間に亙って攪拌した。溶媒を真空中で除去し、その残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、標題化合物を固体として得た（７９　ｍｇ、　６０９６１゜ｎｐ　２３５−２４０℃。

’ＩＩＮＭＲ（３００１１＋　＝　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６　璽δ　１．９　（ｍ、２旧、２．３　＋１．　３Ｈ）。

２．５　ｆｍ、　２１１１．２．７　ｆｄｄ、１１１１．３．４　（ｄｄ、ｌ１１１．４．１　（ｄｄ、１ＩＩｌ。

４．５　（ｓ、１ｌ１１．　５．２　（ｄ、ＩＩＩ、ヒドロキシルプロトン）、７．１　（ｄ。

２＋１＋、７．５　（蒙、３１（１，７，９（Ｉ！、２旧。

実施例５の標題化合物から開始して、実施例７〜１２で説明した連続した諸段階を概ね行うことによって、本実施例の標題化合物ヲＸ１ｌｌｌｊ、：。ｍｐ　２４５−２５０℃。　’ＩＩＮＭＲ（３００Ｍｌ＋！、ＤＭＳＯ−ｄ　ｌ　：６１．９　［ｍ、２１１１．　２Ｊ　（＋、３ｔ１１．　２．５　（ｍ、２１１１．　２．７　（ｄｄ、ｌ旧。

３．４　（ｄｄ、１ｌＩ１．　４．１　（ｄｄ、ｆｉｌｌ、　４．５　（ｓ、ｔｉｌｌ、　５．２　（ｄ、Ｉｌｌ、ヒドロキシルプロトン１．　７．１　（ｄ、２１＋１．　７．５　ｆｓ、３１１１．　７．９　（ｍ、２ｔｌｌ　。

実施例７の標題化合物（１，Ｏｇ　、　２．７ｓｓｏｌ）と水素化すトリウムｆ３２４ｍｇ、　６．７ａ＋ｍｏｌｌとを、０℃においてＴＩＩＦ　ｆ３ｈＬＩ　ＩＣｍ　解Ｌ　ｔ＝。

その反応混合物をヨウ化エチル（１，ｏｇ　、　６．７ｍｍａｌｌで処理し、その内容物を１８時間に亙って還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、水（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルｌｓＯｍＬ）で２回抽出した。その有機抽出物を混合して、水　（２５■Ｌ）とブライン（ＨｍＬｌ　とで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ３）。溶媒を真空中で取り除き、その残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／ｌ）で溶離して、シリカゲルで精製し、標題化合物を粘＊ｔ’を物質として得た＋１．　ＩＭ、　９０％）。　ＩＩＮＭＲＨＯＯＭＩＩｌ、ＣＤＣｌ３　）　：δ１．１ｓ（１゜３１１１．２．０　＋−，２１１）、　２ｊ　（＠、　３１１１，２．５　（１，２１１）、　３．２−３．４ｔｍ、　２１１１．４．２　［ｄ、１１１１．　７．２１ｄ、　２１１１．７．４　（（５ｌ１１．１．９　（Ｃ２旧。

実権例１５実施例１４で説明した手順と概ね同一の手順を使用して、適切なハロゲン化アルキルｆｌＸ）を、下記立体配置を有する請求める光学的に純粋なアルコールと反応させることによって、次式の光学的に純粋なエーテル誘導体を調製した。

（実施例！５で説明した通りに調製した、１．１Ｍ、　２．８ｍｍｏｌの）−３ −メトキシプロピルｊ　ブロモベンゼンをＴｉ１ｔ　（３０論Ｌ）に溶解し、− ７８℃に冷却し、　ｎ−ブチルリチウム（ＴＩＩＦ中に２．５Ｍ。

！、２ｓＬ　、　３．０ｍｍｏｌ　）をシリンジを介して滴状に加えて処理した。

この添加の後に、更に１時間に亙って反応混合物を一７８℃で攪拌し、乾燥ＤＭＦ　（２２（ｌｅｔ　、　３０ｍ＋ｅｏｌ）で処理した。その反応混合物を９０分間に亙って一７８℃で撹拌し、更に、外界温度において２４で希釈し、水（５ＱｍＬ）と、１０？６塩酸水（５０＋＋Ｌｌと、水（５０ｍし）と、ブライン（５０ｍ日とで洗浄し、乾燥させたｆｌＪＩｓ０４１゜溶媒を真空中で除去し、その残渣をヘキサン／酢酸エチルｆｌ／３＋で溶離して、シリカゲルで精製し、粘性の油（Ｓ８１１Ｊ、６２９６）をｉ得り。

’ＩＩＮＭＲｆ３００ＭＭ＋、ＣＤＣｌ　ｌ　δ２．０　韮　２Ｈ１，２，３（＋、３ｔｌ）。

２．５ｆ１．川、　３．２　［１，川、　４．＋５１ｄｄ、　ＩＩＩ）、　７ｊ　（轡、　３＋１１゜７．１　（ｄ、２＋１１．　７．８　Ｃｄ、２旧、？、９　ｆｍ、２１１）、９．９　Ｌ＋、１ｔｌ）。

実施例１６の標題化合物（５８０１１ｇ、　１．７ｍｍｏｌ）と、ピペ１ノジン　（３０■、０．３４ｍｍｏ１）と、２．４−チアゾリジンジオン（＋［１５ｍｇ　、　３．４ｍＩＩｏｌ）とを、エタノール（２ＯＩＩＬｌ中に混合し、その結果としてｉｌた溶液を一晩に亙って還流させた。溶媒を真空ｉｔで除去し、その残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／３１　と５９６酢酸とで溶離して、シリカゲルで精製し、固体として標題化合物を得たｆ６４Ｑｍ（，８７？６）。＋Ｉ’ ｐ２［１５−２Ｍ℃。　Ｉｔ　Ｎ　１１　Ｒ（３０［１１１１１ｔ　、　Ｉｔ賛５Ｏ−ｄ６ｊ　６２．０（粕。

２旧、２．３　（＋、３１（）、２．４　（１，２Ｈ）、３．１　（ｓ、３１１１．４．２　ｆｄｄ、＋１１１゜？、９　（＊、２８１　。

リル）　−１−メトキシプロピル）ベンジル１チアゾリジン−２゜４−ジオン実施例１７の標題化合物（Ｔｉ４（ｌａｘ１１５ＩｏｌｌをＴＩＩＦ（５ｈＬ）　ｌ：溶解し、Ｐｔｔｒ　５ｈｔｋｅｒ上において、５１１ＰＳＩで２０時間に亙って、耐硫黄性の、炭素上１０％パラジウム（６４１ｇ）の存在下で水素添加した。その触媒を、けい藻土を通して濾過によって除去し、その濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／３＋と５％酢酸とで溶離して、シリカゲルで精製し、粗材料を得、更に、この粗材料を酢酸エチル５ＯｓＬ中に溶解し、水ｆ２５ｍＬｌと飽和炭酸水素ナトリウム水（２５ａ＋Ｌｌとブライン（２５ｓＬｌとで洗浄し、乾燥させ（１１ｇＳＯ４）　、無色の粘着性物質ｆ２２９ｓＭ、　３５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３ＱＯ１１ｔｌ！、　Ｃ［１ＣＩ３　＋　＋　６　２．０　（ｍ、　２８）、　２．３　（富、　３１１１゜２．５　ｆｌ、２１（）、３．１　（ｄｄ、１ｔ１１．　３．２　（＋、３旧、３．５　ｆｄｄ、１＋１１゜４、Ｉ　Ｉｌｌ　ＩＨ）、４．４　（ｄｄ、Ｈｌ、？、２　ｆｍ、４８）、７．４　（鵬、３旧。

７９　（１，２１＋１．　８．１　（ｂ霧、ＩＩ（、ＭＨＩ　。

寒ｍ％Ｉ♀ 実施例１４．１５で説明した通りに調製したエーテルから開始して、実施例１６〜（８で説明した連続した諸段階を概ね行うことによって、次式のエーテル誘導 −を調製した。

べ１ンシ一し　Ｓ補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１月２１日

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉによってその構造が表され、且つ、その対応するＩＲ鏡像体を実質的に含まない、（ＩＳ）−５［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンジル］チアゾリジン−２．４−ジオンと、▲数式、化学式、表等があります▼ 薬剤として許容可能なそのカチォン塩と、薬剤として許容可能なその酸付加塩。２．次式ＩＩによってその構造が表され、且つ、その対応するＩＳ鏡像体を実質的に含まない、（ＩＲ）−５−（４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４− オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンジル）チアゾリジン−２．４− ジオンと、▲数式、化学式、表等があります▼ 薬剤として許容可能なそのカチオン塩と、薬剤として許容可能なその酸付加塩。３．式中のｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩであり、且つ、その対応する鏡像体を実質的に含まない、次式ＩＩＩの化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩである請求項３に記載の化合物。５．次式ＩＶで表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ前式中のＹがＣＨＯＲであり、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ７−Ｃ９）フェニルアルキル、フェニル、又は、式− （ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３のアルコキシアルキルであり、ｎが０、１、２、３又は４であり、且つ、ｍが２、３又は４であるオキサゾールと、薬剤として許容可能なそのカチオン塩と、薬剤として許容可能なその酸付加塩。６．前記ＹがＲ配置を有し、且つ、前記ＹがＳ配置をとる鏡像体を実質的に含まない請求項５に記載の化合物。７．前記Ｒがメチルである請求項６に記載の化合物。８．前記Ｒがエチルである請求項６に記載の化合物。９．前記Ｒがベンジルである請求項６に記載の化合物。１０．前記ＹがＳ配置を有し、前記ＹがＲ配置をとる鏡像体を実質的に含まず、且つ、前記Ｒがメチルである請求項５に記載の化合物。１１．次式Ｖで表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 前式中のＺがＢ１、▲数式、化学式、表等があります▼であるオキサゾール。１２．前記ＺがＢ１である請求項１１に記載の化合物。１３．前記Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１１に記載の化合物。１４．前記Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１１に記載の化合物。１５．前記Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１１に記載の化合物。１６．血中グルコースを低下する量又は血中コレステロールを低下する量の請求項１の化合物と、薬剤として許容可能な基剤とを含む、高血糖症又は高コレステロール血症の哺乳動物に使用するための薬剤組成物。１７．血中グルコース低下に有効量又は血中コレステロール低下に有効量の請求項１の化合物を高血糖症又は高コレステロール血症の哺乳動物に対して投与することを含む、前記哺乳動物の血中グルコースを低下させるための方法。１８．血中グルコースを低下する量又は血中コレステロールを低下する量の請求項２の化合物と、薬剤として許容可能な基剤とを含む、高血糖症又は高コレステロール血症の哺乳動物に使用するための薬剤組成物。１９．血中グルコース低下に有効量又は血中コレステロール低下に有効量の請求項２の化合物を高血糖症又は高コレステロ−ル血症の哺乳動物に対して投与することを含む、前記哺乳動物の血中グルコースを低下させるための方法。２０．血中グルコースを低下量する又は血中コレステロールを低下する量の請求項５の化合物と、薬剤として許容可能な基剤とを含む、高血糖症又は高コレステロール血症の哺乳動物に使用するための薬剤組成物。２１．血中グルコース低下に有効量又は血中コレステロール低下に有効量の請求項５の化合物を高血糖症又は高コレステロール血症の哺乳動物に対して投与することを含む、前記哺乳動物の血中グルコースを低下させるための方法。２２．約１２時間に亙って室温において、テトラヒドロフラン中の過塩素酸水と、次式の化合物を反応させることを含む、▲数式、化学式、表等があります▼ 対応する鏡像体を実質的に含まない次式の化合物を調製するための方法。２３．約１２時間に亙って室温において、テトラヒドロフラン中の過填素酸水と、次式の化合物を反応させることを含む、▲数式、化学式、表等があります▼ 対応する鏡像体を実質的に含まない次式の化合物を調製するための方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２４．その式中のｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である次式で表され、且つ、対応する鏡像体を実質的に含まない、化合物を調製するための方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２つのジアステレオマーカルバメートを形成するために、約１７〜約４１時間に亙って環流トルエン中でキラルなイソシアン酸塩と次式の化合物を反応させることと、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 前記２つのジアステレオマーカルバメートを個々のカルバメートに分離することと、前記個々のカルバメートの各々を、ベンゼン中でトリクロロシランとトリエチルアミンと個々に反応させることを含む方法。２５．次式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 前式中のＹが一ＣＨＯＲであり、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ７−Ｃ９）フェニルアルキル、フェニル、又は、式−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３のアルコキシアルキルであり、ｎが０、１、２、３又は４であり、且つ、ｍが２、３又は４である化合物を調製するための方法であって、その式中のＹが−ＣＨＯＲであり、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ７−Ｃ９）フェニルアルキル、フェニル、又は、式−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３のアルコキシアルキルであり、ｎが０、１、２、３又は４であり、且つ、ｍが２、３又は４である次式の化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 室温において約２〜約４８時間に亙って均１５〜約５０ＰＳＩの圧力で、反応不活性溶媒中、触媒の存在下で、水素添加することを含む方法。