CZ282831B6

CZ282831B6 - Hypoglykemické thiazolidindiony, způsob jejich přípravy, použití a meziprodukty tohoto postupu

Info

Publication number: CZ282831B6
Application number: CS94124A
Authority: CZ
Inventors: David A. Clark
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1992-07-01
Publication date: 1997-10-15
Also published as: EP0641338A1; US6329408B1; JPH07502487A; AU2297392A; PT100711A; NO940225L; ZA925468B; JPH08823B2; CN1030195C; CN1068823A; CA2111447A1; AU665775B2; MX9204279A; WO1993002079A1; RU2079497C1; NZ243653A; BR9206293A; IL102573A0; CA2111447C; PT100711B

Abstract

Thiazolidindionové sloučeniny obecných vzorců I, II a IV, kde Y je CHOR, kde R je C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkyl, C.sub.7.n.-C.sub.9 .n.fenylalkyl, fenyl nebo alkoxyalkyl -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.O(CH.sub.2.n.).sub.m.n.CH.sub.3.n., ve kterém n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, a m je 2, 3 nebo 4. Tyto látky představují hypoglykemická a hypocholesterolemická činidla, přičemž do rozsahu řešení náleží rovněž toto použití. Do rozsahu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin a meziprodukty obecného vzorce III, ve kterém X je CHOH, a meziprodukty obecného vzorce V, ve kterém Z je brom nebo skupiny charakterizované v popisu.ŕ

Description

Oxazolová sloučenina, způsob její přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu a její použití

Oblast techniky

Vynález se týká oxazolových sloučenin, postupu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů používaných pro přípravu uvedených sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto látky a použití těchto sloučenin jako hypoglykemických a hypocholesterolemických látek. Každá 10 z těchto sloučenin podle vynálezu je ve formě v podstatě neobsahující odpovídající enantiomer.

Dosavadní stav techniky

I přesto, že inzulín a jeho následné široké použití při léčení diabetes bylo objeveno již velice dávno a i přes pozdější objevení a použití sulfonylmočovinových sloučenin (jako je například fenformin) jako hypoglykemických látek, je léčení diabetes stále málo úspěšné. Při použití inzulínu, které je nezbytné u asi 10 % pacientů trpících diabetes, v jejichž případě nejsou syntetická hypoglykemická činidla účinná (diabetes 1. typu závislý na inzulínu), je nutno 20 aplikovat několikanásobné denní dávky, což se obvykle provádí tak, že si tyto dávky pacienti aplikují injekčně sami. Určení této vhodné dávky inzulínu vyžaduje časté provádění odhadu úrovně cukru v moči nebo v krvi. Podání přebytkové dávky inzulínu vede ke hypoglykémii, což má za následek účinky, které se mohou pohybovat od slabých abnormálních koncentrací glukózy v krvi až ke koma nebo dokonce k úmrtí. Léčba diabetů mellitus nezávislého na inzulínu (diabetes 2. typu) obvykle spočívá v kombinaci diety, léčebné tělesné výchovy a orálních činidel, jako jsou například sulfonylmočoviny, přičemž v těžších případech se aplikuje inzulín. Ovšem tato klinicky dostupná hypoglykemika naneštěstí mají další toxické vedlejší příznaky, které značně omezují jejich použití. V každém případě, jestliže jedna z těchto látek selhává v daném konkrétním případě je zde vždycky možnost, že jiná látka by mohla být účinná. Pokud se tedy 30 týče dosavadního stavu techniky je zcela jasné, že v tomto oboru existuje stálá potřeba vyvinutí takových hypoglykemických látek, které by byly méně toxické a které by byly účinnější v těch případech, kdy jiné látky selhávají.

Kromě toho je třeba uvést, že atheroskleróza, což je nemoc arterií, představuje v současné době 35 hlavní příčinu úmrtí ve Spojených státech a v zemích západní Evropy. Patologický postup vedoucí k atheroskleróze a ischemické chorobě srdeční byl podrobně popsán Rossem a Glomsetem v New England Journal of Medicine 295 369-377 (1976). Prvním stádiem této nemoci je tvorba lipoidních proužků v karotidě, koronárních a cerebrálních arteriích a v aortě. Tato léze má žluté zabarvení vzhledem k přítomnosti lipidových uloženin, které se nacházejí 40 hlavně v buňkách hladkého svalstva a v makrofázích intimy arterií a aorty. Zdrojem většiny těchto lipidů jsou cholesterol a cholesterylester. Kromě toho je známo, že většina cholesterolu nacházející se v těchto lipoidních proužcích, pochází z absorpce z plasmy. Tyto lipoidní proužky jsou zase příčinou vzniku fibrózního plaku, který sestává z akumulovaných intimálních buněk hladkého svalstva naplněných lipidy a obklopených extracelulámími lipidy, kolagenem.

elastinem a proteoglykany. Buňky a matrix (mimobuněčný prostor) formují ftbrózní krytí hlubších depozit buněčné drtě a dalších extracelulámích lipidů. Tyto lipidy představují hlavně volný cholesterol a esterifikovaný cholesterol. Tento fibrózní plak se vytváří pomalu, přičemž časem se kalcifikuje a nekrotizuje, což vede ke komplikované lézi, která může způsobit arteriální okluzi (uzávěr) s tendencí k nástěnné trombóze a arteriálnímu muskulárnímu spasmu, který 50 charakterizuje pokročilou atherosklerózu.

Epidemiologické výzkumy zcela jasně potvrdily, že hyperlipoproteinémie (neboli hyperlipidémie) představuje hlavní rizikový faktor způsobující kardiovaskulární onemocnění (CVD) v důsledku atherosklerózy. V poslední době čelní odborníci v medicíně znovu poukazují

-1 CZ 282831 B6 na důležitost snižování hladiny cholesterolu v plasmě, a zejména nízkohustotního lipoproteinového cholesterolu, jako základního kroku při prevenci CVD. V současné době je známo, že horní hranice normálního stavu je značně nižší, než se původně předpokládalo. Výsledkem je to, že značná část populace žijící v západních zemích si nyní uvědomuje jak je pro 5 vznik a vývoj CVD tento faktor vysoce rizikový. Pro jednotlivce, u kterých se kromě hyperlipoproteinémie (hyperlipidémie) vyskytují i jiné další nezávislé rizikové faktory, je tento stav zejména vysoce rizikový. Mezi tyto nezávislé rizikové faktory náleží glukózová intolerance, hypertrofie levé komory při hypertenzi a dále to, že jsou tito jedinci mužského pohlaví. Ke kardiovaskulárnímu onemocnění dochází zejména často u diabetických pacientů, přinejmenším 10 částečně z toho důvodu, že se u těchto pacientů vyskytuje více nezávislých rizikových faktorů.

Úspěšné léčení hyperlipoproteinémie (hyperlipidémie) je u veškeré populace obecně, a u pacientů trpících diabetes obzvláště, z uvedených důvodů velice důležité.

V prvním stupni therapeutického režimu při léčení hyperlipoproteinémie (hyperlipidémie) se 15 doporučuje dieta. Dieta samotná vyvolává u některých jednotlivců příslušnou odezvu, přičemž u mnoha jiných pacientů s vysokým rizikovým faktorem je nutno provádět kromě diety i léčení pomocí farmaceutických prostředků. Vývoj nových léčiv pro léčení hyperlipoproteinémie (hyperlipidémie) je z tohoto důvodu velice důležité pro většinu pacientů s vysokým rizikovým faktorem vývoje CVD. Kromě toho je velice důležité vyvinout úspěšnou metodu léčení jak 20 hyperlipoproteinémie (hyperlipidémie) tak hyperglykémie spojené s diabetickým stavem pomocí jediného terapeutického činidla.

Kromě hypoglykemických látek uvedených výše jsou podle dosavadního stavu techniky známy různé další sloučeniny, o kterých je známo, že projevují tento typ účinnosti, jak to například 25 uvádí Blank v Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Siley and Sons, N. Y.

(1979, str. 1057-1080.

V patentu Spojených států amerických č. 4 367 234, autor Schnur, se uvádí hypoglykemické oxazolidindiony obecného vzorce:

ve kterém je fenylový kruh obvykle monosubstituovaný nebo substituovaný více skupinami v ortho/meta polohách. S výjimkou 4-fluorfenylových analogů jsou deriváty substituované 35 v poloze para buďto inaktivní, nebo projevují nízkou hypoglykemickou účinnost.

V patentu Spojených států amerických č. 4 342 771, autor Schnur, se uvádí oxazolidindionová hypoglykemická činidla obecného vzorce:

ve kterém znamená:

-2CZ 282831 B6

Y atom vodíku nebo alkoxyskupinu,

Y¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina, a

Y představuje atom vodíku nebo halogenu.

V patentu Spojených států amerických č. 4 617 312, autor Schnur, se uvádí thiazolidindionová hypoglykemická činidla obecného vzorce:

ve kterém znamená:

R^c nižší alkylovou skupinu,

X^a je fluor, chlor nebo brom, a

Y^a představuje atom vodíku, chloru, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.

V souvislosti s těmito sloučeninami je nutno poznamenat, že tyto sloučeniny je nutno substituovat v ortho-poloze alkoxyskupinou, přičemž substituování v para-poloze je omezeno pouze na vodík a halogen.

V patentu Spojených států amerických č. 4 340 605, autor Kawamatsu a kol., se uvádí hypoglykemické sloučeniny obecného vzorce:

ve kterém znamená:

R^e vazbu nebo nižší alkylenovou skupinu, a v případě, že R^d je případně substituovaná pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík nebo síru, potom LI a L2 mohou být definovány každý jako atom vodíku.

Vzhledem k tomu, že určité ne-etherové analogy neprojevují hypoglykemickou účinnost a schopnost snižovat triglyceridy v plazmě, bylo z této skutečnosti vyvozeno, že část výše uvedeného obecného vzorce nacházející se v čárkovaném obdélníku včetně etherového kyslíku představuje základní část a zásadní znak sloučenin tohoto typu od kterého se odvozuje vhodná účinnost sloučenin této řady, viz. Sohda a kol., Chem. Pharm. Bull. Japan. Vol. 30., str. 35803600 (1982).

V patentu Spojených států amerických č. 4 703 052, autor Eggler a kol., se popisují hypoglykemické thiazolidindiony obecného vzorce:

ve kterém:

přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,

R¹ představuje vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

X^b znamená kyslík, síru, skupinu SO, SO₂, CH₂, CO, CHOH nebo NR^k, kde R^k znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, a mezi mnoho významů, které mají R⁸, R^h, R‘ a R^j, náleží R⁸, R^h a R¹ představující atom vodíku nebo methylovou skupinu a R^J jako případně substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo styrylová skupina.

V mezinárodní patentové publikované přihlášce PCT č. WO 89/08651, autor Clark a kol., se uvádí hypoglykemické thiazolidindiony obecného vzorce:

ve kterých znamená:

přerušovaná čára případně přítomnou vazbu,

V představuje skupiny -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- nebo síru,

W znamená skupiny CH₂, CHOH, CO, -C=NOR nebo -CH=CH-,

X znamená síru, kyslík, skupinu NR¹, -CH=N- nebo -N=CH-,

Y je skupina CH nebo N,

Z představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu,

-4CZ 282831 B6 pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou stejnými skupinami nebo různými skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor a brom,

Z¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R a R^l každý nezávisle představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a n je 1,2 nebo 3.

Podstata vynálezu

Cílem uvedeného vynálezu je připravit opticky čisté formy alkoholových sloučenin, které byly podle dosavadního stavu techniky připravovány pouze v racemické formě podle odkazů uváděných výše. Podstatou uvedeného vynálezu jsou tedy alkoholové sloučeniny, přičemž každá z těchto sloučenin podle vynálezu je v podstatě ve formě neobsahující odpovídající enantiomer.

Podstatu vynálezu představuj í oxazolové sloučeniny obecného vzorce IV:

ve kterém znamená:

Y skupinu CHOŘ,

nebo

H

OH

R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu obsahující 7 až 9 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu vzorce:

-CCH2)_nO(CH₂)_mCH₃, ve kterém n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, a m znamená 2, 3 nebo 4, farmaceuticky přijatelné kationtové soli odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.

-5CZ 282831 B6

Výhodné jsou podle vynálezu oxazolové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém Y znamená:

H

OH

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné oxazolové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém Y znamená:

Dále jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém Y znamená CHOŘ, přičemž tato sloučenina má R konfiguraci.

Dále jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce TV, ve kterém R představuje methylovou skupinu.

Dále jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R představuje ethylovou skupinu.

Dále jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R představuje benzylovou skupinu.

Dále jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém Y představuje:

H

OMe kde Me znamená methylovou skupinu.

Konkrétně uvedeno, jednou ze sloučenin podle uvedeného vynálezu je (lS)-5-[4-(3-(5-methyl2-fenyl-4-oxazolyl)-l-hydroxypropyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion obecného vzorce 1:

přičemž tato sloučenina v podstatě neobsahuje svůj odpovídající IR enantiomer.

-6CZ 282831 B6

Další konkrétní sloučeninou, která náleží do rozsahu předmětného vynálezu je IR enantiomer, tzn. (1 R)-5-[4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyI)-l hydroxypropyl)benzyl]thiazolidin-2,4dion obecného vzorce II:

přičemž tento IR enantiomer v podstatě neobsahuje svůj odpovídající 1S enantiomer.

Podstatu předmětného vynálezu tedy představuj í sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém:

Y znamená racemickou skupinu CHOŘ, kde R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo skupinu

H

OR přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV v podstatě neobsahuje svůj R isomer, nebo skupinu

H

ÓR přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV v podstatě neobsahuje svůj odpovídající S enantiomer.

Podstata způsobu přípravy oxazolových sloučenin obecného vzorce IV:

(IV)

ve kterém znamená:

Y skupinu -CHOŘ, kde R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, spočívá podle vynálezu v tom, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV-A:

ve kterém znamená:

(IV-A)

Y skupinu -CHOŘ, a R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek při tlaku v rozmezí od 103 do 345 kPa, přičemž reakce probíhá po dobu 2 až 48 hodin při teplotě místnosti.

Podstata postupu přípravy výše uvedené oxazolové sloučeniny strukturního vzorce I:

(I)

(V-A)

-8CZ 282831 B6 s vodným roztokem kyseliny chloristé v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, přičemž tato reakce se provádí po dobu 12 hodin.

Podstata postupu přípravy sloučeniny strukturního vzorce Π:

spočívá podle předmětného vynálezu v tom, že se do reakce uvádí sloučenina strukturního vzorce V-B:

s vodným roztokem kyseliny chloristé v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, přičemž tato reakce se provádí po dobu 12 hodin.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce EQ:

(ΠΙ) ve kterém:

X znamená nebo

OH přičemž tyto sloučeniny představují meziprodukt pro syntézu výše uvedených sloučenin obecného vzorce IV podle vynálezu. Tyto meziprodukty v podstatě neobsahují svůj odpovídající enantiomer.

Výhodné jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce III, ve kterém X znamená:

-9CZ 282831 B6

Η

OH

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce V:

(V) ve kterém:

Z znamená brom, skupinu

>=°

NH představující meziprodukty pro přípravu sloučenin výše uvedeného obecného vzorce IV. Tyto meziprodukty v podstatě neobsahují svůj odpovídající enantiomer.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro použití u hyperglykemických savců nebo hypercholesterolemických savců, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje oxazolovou sloučeninu obecného vzorce IV, I nebo II v množství účinném pro snížení hladiny glukózy v krvi nebo v množství účinném pro snížení hladiny cholesterolu v krvi a dále farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití oxazolových sloučenin obecného vzorce IV, I nebo II pro použití jako léčivo pro snižování hladiny glukózy v krvi u hyperglykemických nebo hypercholesterolemických savců.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné kationtové soli a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin podle posledních dvou odstavců.

Tímto výše uvedeným termínem farmaceuticky přijatelná kationtová sůl se podle uvedeného vynálezu míní takové soli, jako jsou soli s alkalickými kovy (jako je například sodná sůl a draselná sůl), soli s kovy alkalických zemin (jako je například vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl), hliníkové soli, amonné soli a soli s organickými aminy, jako je například benzathin (což je N,N'dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, (N-methylglukamin), benethamin (N-benzylfenethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2hydroxymethyl-l,3-propandiol) a prokain, přičemž ovšem rozsah tohoto termínu není těmito příklady soli nijak omezen. Zejména výhodné jsou podle vynálezu sodné soli.

-10CZ 282831 B6

Výše uvedeným termínem farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se podle uvedeného vynálezu míní takové soli jako hydrochloridová sůl, hydrobromidová sůl, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, acetát, sukcinát, citronan, methansulfonát (mesylát) a p-toluensulfonát (tosylát), přičemž ovšem rozsah vynálezu 5 není těmito příklady solí nijak omezen.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které se používají pro léčení hyperglykemických savců nebo hypercholesterolemických savců, přičemž podstata těchto prostředků spočívá v tom, že obsahují sloučeninu obecného vzorce I, II a TV v množství, které je 10 účinné pro snížení hladiny glukózy v krvi nebo hladiny cholesterolu v krvi a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. Postup snižování hladiny glukózy v krvi u hyperglykemických savců spočívá v tom, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, Π nebo IV snižující hladinu glukózy v krvi, přičemž při postupu snižování hladiny cholesterolu v krvi u hypercholesterolemických savců se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného 15 vzorce I, II nebo IV snižující hladinu cholesterolu v krvi.

Všechny tyto sloučeniny popsané výše se velice snadno připraví postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu I.

Podle tohoto reakčního postupu se p-bromacetofenon uvádí do reakce s hydridem sodným a diethylkarbamátem v tetrahydrofuranu, přičemž se získá B-ketoester, který se v dalším postupu uvede do reakce s hydridem sodným a 5-methyl-2-fenyl-4-oxazolymethylchloridem v tetrahydrofuranu a potom následuje hydrolýza a dekarboxylace v roztoku kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž se tímto způsobem 25 získá keton obecného vzorce VI:

(VI)

Tento keton se potom převede na svůj odpovídající S-alkohol a R-alkohol, které představují 30 produkty redukce této výše uvedené sloučeniny, přičemž tento postup se provede jednou ze dvou odděleně prováděných metod. Redukcí ketonu obecného vzorce VI borohydridem sodným při teplotě 0 °C v roztoku tetrahydrofuranu a ethanolu prováděnou po dobu asi 20 minut až 8 hodin se připraví racemický alkohol představující směs sloučenin obecného vzorce I a Π v ekvivalentním množství.

Takto získaná racemická směs se potom rozštěpí na své opticky čisté složky reakcí s chirálním isokyanátem, přičemž tento chirální isokyanát se zvolí tak, aby byl schopen produkovat diastereoisomery snadno separovatelné některou fyzikální metodou. Podle tohoto postupu (R)-(-)-l-(naftyl)ethylisokyanát reaguje s racemickým alkoholem v prostředí toluenu při teplotě 40 varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Potom se přidá další podíl uvedeného isokyanátu za účelem urychlení průběhu reakce směrem k jejímu dokončení, přičemž v zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 24 hodin. Při této reakci se získají dva diastereomemí karbamáty konfigurace RR a RS. Pomocí odlišných fyzikálních vlastnosti těchto dvou diastereomerů se jeden z nich, a sice RR isomer, selektivně oddělí krystalizací z roztoku 45 obsahujícího ekvivalentní množství těchto dvou sloučenin. V tomto konkrétním případě se použije roztok diethyletheru a hexanu v poměru 1/2. Pevný podíl získaný při této krystalizací se

- 11 CZ 282831 B6 potom rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové za účelem dalšího vyčištění tohoto (RRýdiastereomeru.

Matečný louh z tohoto krystalizaČního a rekrystalizačního stupně nyní převážně obsahuje (RS)diastereomer. Odstraněním použitých rozpouštědel a vyčištěním zbytku na silikagelu a dále eluováním produktu směsí hexanu a diethyletheru v poměru 1/2 se získá opticky čistý (RS)diastereomer.

Takto získané diastereomery, oddělené výše uvedeným postupem, se nyní převedou zpět zkarbamátů na alkoholy reakcí uvedených karbamátů s trichlorsilanem a triethylaminem v benzenu. Každý z těchto alkoholů takto získaných existuje ve formě jednoho enantiomeru, který v podstatě neobsahuje svůj odpovídající enantiomer.

Druhá metoda získání těchto alkoholů spočívá v tom, že se tyto látky připraví v opticky čisté formě přímo z prekurzoru ketonu provedením stereoselektivního redukčního postupu, čímž se eliminuje nutnost chirálního rozštěpení. Tato stereoselektivní redukce se provádí za pomoci boranového redukčního činidla, jako je například boranmethylsulfidový komplex, katecholboran nebo borantetrahydrofuran, přičemž se tento postup provádí v přítomnosti vhodného chirálního oxazoborolidinového katalyzátoru v cyklickém etheru jako rozpouštědle, jako je například dioxan nebo tetrahydrofuran. Výběr tohoto stereochemicky působícího katalyzátoru přímo ovlivňuje stereochemické uspořádání požadovaného připravovaného alkoholu. Takže je možno uvést, že při použití katalyzátoru s R-konfigurací se získá alkohol s S-konfigurací a při použití katalyzátoru s S-konfigurací se získá alkohol s R-konfigurací. Konkrétně je možno uvést, že k přípravě S-alkoholu se ve výhodném provedení podle vynálezu používá systému, ve kterém reaguje uvedený keton obecného vzorce VI s boranmethylsulfidovým komplexem v tetrahydrofuranu v přítomnosti (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2c][l,3,2]oxazaboralu, přičemž se tato reakce provádí při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od asi 15 minut do asi 3 hodin, a k přípravě R-alkoholu se ve výhodném provedení podle vynálezu používá systému, ve kterém reaguje výše uvedený keton obecného vzorce VI s boranmethylsulfidovým komplexem v tetrahydrofuranu v přítomnosti (S)-tetrahydro-lmethyl-3,3-difenyl-l H,3Hpyrrolo[ 1,2—o][ 1,3,2] oxazaboralu.

Tyto alkoholy se dále zpracují na thiazolidindionové alkoholy a ethery stejným způsobem jako je to ilustrována v následujícím reakčním schématu 1. Všechny dále uváděné reakce probíhají stejně úspěšným způsobem jak za použití alkoholu obecného vzorce III s R-konfigurací tak za použití alkoholu obecného vzorce III s S-konfigurací.

Alkohol obecného vzorce III se uvádí do reakce s t-butyldimethylsilylchloridem a imidazolem v dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu přes noc, čímž se získá O-chráněný alkohol. S pomocí takto chráněné alkoholové části se bromid převede na aldehyd za použití běžně známých podmínek, to znamená použití n-butyllithia a teploty -78 °C, přičemž následuje zpracování takto získaného aniontu suchým dimethylformamidem a běžné zpracování ve vodném prostředí. Toto standardní zpracování ve vodném prostředí je možno blíže konkretizovat jako zředění reakční směsi vodou a extrahování takto získaného výsledného vodného roztoku dostatečným množstvím organického rozpouštědla, obvykle dvěma až třemi podíly, za účelem odstranění organických sloučenin z tohoto vodného roztoku. Takto použité organické rozpouštědlo, obvykle ethylester kyseliny octové, se potom odstraní za použití vakua.

Takto získaný aldehyd se potom kondenzuje s běžně dostupným 2,4-thiazolidindionem, přičemž k provedení této reakce se použije běžně používané metody zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem v ethanolu a v přítomnosti piperidinového katalyzátoru, čímž se získá olefinický kondenzační produkt. Takto získaný olefin se potom hydrogenuje zavedením vodíku do utěsněné reakční nádoby obsahující takto získaný olefin, rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek a k reakčním složkám a katalyzátor. Tlak v této reakční nádobě se pohybuje v rozmezí

- 12CZ 282831 B6 od 103 kPa do 345 kPa. Za těchto uvedených podmínek proběhne hydrogenace v intervalu asi 2 až 48 hodin. Ve výhodném provedení se jako katalyzátoru používá paládia vzhledem k jeho odolnosti vůči katalytickým jedům jako je síra, přičemž toto paládium je naneseno na inertním nosičovém substrátu, jako je uhlík. Výše uvedeným termínem rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek se míní rozpouštědlo, které se nerozkládá během provádění reakce ani jinak, neovlivňuje reakci a reakční složky. Pro výše uvedené reakce tohoto typu je možno jako rozpouštědel použít ethanolu, methanolu a tetrahydrofuranu, přičemž ovšem tímto není výčet těchto rozpouštědel nijak omezen. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu.

Použitá chránící skupina se odstraní reakcí se 3,5% vodným roztokem kyseliny chloristé v tetrahydrofuranu, přičemž se tato reakce provádí při teplotě místnosti po dobu asi 12 hodin. Konečným produktem této reakce je alkoholová sloučenina obecného vzorce I nebo II. Forma takto získaného alkoholu závisí na tom, jaká enantiomemí forma alkoholu byla oddělena po získání těchto alkoholů v opticky čisté formě.

Opticky čisté alkoholy obecného vzorce III je možno rovněž použít jako meziprodukty k přípravě etherových derivátů obecného vzorce IV. Jako příklad je možno uvést reakci alkoholu obecného vzorce III v libovolné formě se vhodnou bazickou látkou a alkylhalogenidem, alkoxyalkylhalogenidem, feoylhalogenidem nebo aralkylhalogenidem obecného vzorce:

RX ve kterém znamená:

R alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 9 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu obecného vzorce (CH₂)_nO(CH₂)_mCH₃ ve kterém znamená:

n číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, a m je 2, 3 nebo 4, a

X představuje chlor, brom nebo jod, v rozpouštědle inertním vzhledem k reakčním podmínkám a použitým látkám při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého zvoleného rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž tato reakce se provádí po dobu 2 až 48 hodin. Toto rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek a k použitým reakčním látkám pro reakce tohoto typu je možno vybrat ze souboru zahrnujícího diethylether, dioxan, dimethoxyethan, tetrahydrofuran a dimethylformamid, přičemž, ovšem tímto není výčet možných použitých rozpouštědel nijak omezen. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu, přičemž výhodnou bazickou látkou je hydrid sodný. Ve výhodném provedení se jako alkylhalogenidů používá methyljodidu, ethyljodidu a benzylbromidu.

Tyto ethery připravené postupem podle shora uvedeného odstavce se jednotlivě převedou na thiazolidin-2,4-diony obecného vzorce IV stejným způsobem jako bylo uveden v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I a II. Při provádění tohoto postupu bromová část etherové sloučeniny obecného vzorce III reaguje s n-butyllithiem a dimethylformamidem v tetrahydrofuranu za vzniku aldehydu, který potom reaguje s 2,4-thiazolidindionem a piperidinem jako katalyzátorem v ethanolu, čímž se získá kondenzační produkt ve formě olefinu. Tento olefinický produkt se potom hydrogenuje v přítomnosti paládia na uhlíku

- 13CZ 282831 B6 v tetrahydrofuranu, čímž se získá požadovaný konečný produkt obecného vzorce IV. Některé detaily specifické při provádění těchto reakcí použitých k přípravě uvedených etherů jsou analogické jako detailní podmínky uváděné v předchozích odstavcích v souvislosti s přípravou alkoholů obecného vzorce I a Π.

Schéma I

- 14CZ 282831 B6

Schéma I (pokračování)

v

-15CZ 282831 B6

Schéma I (pokračování)

- 16CZ 282831 B6

Schéma I (pokračování)

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, Π a IV jsou vhodné jako hypoglykemická nebo hypocholesterolemická činidla u savců. Sloučeniny obecného vzorce I a Π představují kromě toho in vivo metabolity svých odpovídajících ketonů. V lidském těle se tvoří hlavně S-forma uvedeného alkoholu. Požadovanou účinnost těchto sloučenin pro klinické použití je možno určit testem hypoglykemického účinku u myší druhu ob/ob, což se provádí následujícím způsobem.

Myši C57 BL/6J-ob/ob (získané od firmy Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) o stáří pět až osm týdnů byly umístěny do klecí po pěti a zde byla aplikována standardně používaná péče pro tyto zvířata. Po aklimatizaci probíhající po dobu jednoho týdne byla tato zvířata zvážena a ještě před ošetřením byly odebrány vzorky krve z oka o objemu 25 mikrolitrů. Tento vzorek krve byl potom okamžitě zředěn v poměru 1 : 5 solným roztokem obsahujícím 2,5 miligramu/mililitr fluoridu sodného a 2 % sodné soli heparinu, přičemž potom byl tento vzorek uchováván na ledu pro účely analýzy metabolitů. Zvířatům bylo potom denně po dobu pěti dní podáváno léčivo (v množství 5 až 50 miligramů/kilogram), ciglitazon jako pozitivní kontrola (v množství 50 miligramů/kilogram), viz. patent Spojených států amerických č. 4 467 902; Sohda a kol., Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, str. 4460-4465, 1984), nebo vehikulum. Všechna léčiva byla podávána ve vehikulu obsahujícím 0,25 % hmot./obj. methylcelulozy. Po pátém dnu byla zvířata znovu zvážena a znovu jím byl odebrán vzorek krve z oka pro účely stanovení úrovně metabolitů v krvi. Čerstvě odebrané vzorky byly odstřeďovány po dobu dvou minut při 10 000 x g při teplotě místnosti. Kapalina nad usazeninou byla analyzována na obsah glukózy, například za použití přístroje ABA 200 Biochromatic Analyzer a glukozového UV reakčního systému A*- gent (hexokinázová metoda, modifikace metody podle Richtericha a Dauwaldera,

-17CZ 282831 B6

Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 [1971]; *-chráněná značka Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, Califomia 91030.

U zvířat, kterým bylo dávkováno vehikulum nebyly zaznamenány žádné změny pokud se týče 5 úrovně hypoglykemické glukózy (to znamená 250 mg/dl), zatímco u zvířat s pozitivní kontrolou byla hladina této glukózy potlačena (to znamená 130 mg/dl). Údaje o testovaných sloučeninách jsou uváděny v % v porovnání s normální úrovní glukózy. Například hladina glukózy stejná jako u pozitivní kontroly je uváděna jako hodnota 100 %.

to Studie, jako jsou například postupy uváděné dále, potvrdily, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I účinným způsobem snižují hladinu cholesterolu v séru u savců.

K testu byly použity samičky myší (druhu C57Br/cd J), získané od firmy Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, o stáří 8-12 týdnů, které byly pro test aklimatizovány po dobu 2-4 týdnů, 15 přičemž po tuto dobu měly volný přístup k vodě a standardní laboratorní výživě. Tato zvířata byla rozdělena nahodile do tří skupin po 6 - 7 myších. Všem těmto třem skupinám byla podávána dieta obsahující 0,75 % cholesterolu, 31 % sacharózy, 15,5 % škrobu, 20 % kaseinu, 17 % celulózy, 4,5 % kukuřičného oleje, 5 % kokosového oleje, 0,25 % kyseliny cholové, 4 % solí a 2 % vitamínů, přičemž tato dieta byla podávána podle libosti po dobu 18 dnů a po dobu pěti 20 konečných dnů jím byla podávána výživa žaludeční sondou zavedenou ústy v době od 9 do hodin dopoledne, přičemž kontrolní skupině bylo podáváno vehikulum v množství 5 mililitrů/kilogram (0,1% vodný roztok methylcelulozy) a testovaným skupinám byly podávány testované sloučeniny podle vynálezu v dávce pohybující se v rozmezí od 0,1 do 10 miligramů/kilogram/den ve vehikulu. Po čtvrtém dnu dávkování byla zvířata ponechána 25 hladovět po dobu přes noc, což započalo v 5 hodin odpoledne. Následující ráno byla podána testovaným zvířatům pátá a poslední dávka sloučeniny a po třech hodinách byla zvířata usmrcena dekapitací. Krev k trupu byla shromážděna a ponechána vysrážet, přičemž sérum bylo analyzováno enzymaticky za použití přístroje Abott VP automated Analyzer na množství HDL cholesterolu, LDL a VLDL cholesterolu a celkového cholesterolu. Ať již z určení hladiny 30 LDL + VLDL cholesterolu, celkové hladiny cholesterolu nebo poměru LDL + VLDL/HDL cholesterolu bylo potvrzeno, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecně vykazují příznivé výsledky pokud se týče snižování hladiny cholesterolu.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu (obecných vzorců I, II a IV) je možno klinicky podávat 35 savcům, včetně lidí, ať již perorálním nebo, parenterálním způsobem. Výhodně je použití perorálního podávání, neboť je běžnější a předchází se tím možné bolesti a podráždění při aplikaci pomocí injekce. Ovšem v situaci, kdy pacient není schopen polykat farmaceutické prostředky nebo je absorpce po perorálním podání zhoršena, ať již v důsledku nemoci nebo jiné abnormální situace, je možné podávat léčivo parenterálním způsobem. Při obou těchto způsobech 40 podávání se dávkované množství pohybuje v rozmezí od asi 0,10 do asi 10 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti léčeného subjektu za den, přičemž ve výhodném provedení se používá dávky asi 0,10 až asi 10 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti za den, ve formě jedné dávky nebo ve formě rozdělených dávek. Ovšem přesné určení dávky pro každého jednotlivého léčeného pacienta musí určit osoba odpovědná za toto léčení, přičemž obvykle se v počátku léčení volí 45 menší dávky a potom větší dávky, což je nejvhodnější postup dávkování. Toto dávkování závisí na konkrétní použité sloučenině a na léčeném subjektu.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno použít ve formě farmaceutických prostředků obsahujících účinnou sloučeninu podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl 50 s kyselinou odvozenou od této sloučeniny v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné nosičové látky patří inertní pevná plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina je v těchto farmaceutických prostředcích obsažena v množstvích dostatečných k dosažení požadovaného dávkovaného množství uvedeného výše. V případě perorálního podávání mohou být sloučeniny

- 18CZ 282831 B6 podle vynálezu kombinovány se vhodnou pevnou nebo kapalnou nosičovou látkou nebo ředidlem ve formě kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí a podobně. Tyto farmaceutické prostředky mohou v případě potřeby obsahovat další složky, jako jsou například vonné přísady, sladidla, pomocné látky a podobně. V případě parenterálního podávání je možno sloučeniny 5 podle vynálezu kombinovat se sterilním vodným nebo organickým médiem ve formě roztoků nebo suspenzí pro injekce. Například je možno použít roztoků v sezamovém oleji nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolovém roztoku a podobně, a rovněž tak je možno použít vodné roztoky farmaceuticky přijatelných adičních solí 5 kyselinami odvozených od sloučenin podle vynálezu rozpustných ve vodě. Roztoky pro injekce připravené tímto ío způsobem je možno aplikovat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulámě, přičemž u lidí je výhodné prováděn intramuskulámí aplikaci.

Příklady provedení vynálezu

V další části budou sloučeniny podle vynálezu, postup jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení. Ovšem je třeba poznamenat, že tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nijak je není možno omezovat na specifické detaily uvedené v těchto příkladech. Všechny uváděné reakce byly prováděny v inertní 20 atmosféře, jako například v atmosféře dusíku, pokud nebude výslovně v konkrétním případě uvedeno jinak. Zkratky THF a DMF znamenají tetrahydrofuran a dimethylformamid. U uvedených rozpouštědel se předpokládá, že obsahují dostatečně malé množství vody, které nijak neovlivňuje nepříznivým způsobem průběh uváděných reakcí. Použitá nomenklatura odpovídá principu: Rigaudy and Klesney, IUPAC Nomenclature of Orgcmic Chemistry, 1979 25 Ed., Pergamon Press, New York, New York, 1979.

Příklad 1

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-brombenzoyloctové.

Podle tohoto příkladu byl hydrid sodný (v množství 5,2 gramu, což představuje 0,21 molu) suspendován v suchém diethyletheru a potom byla tato suspenze ochlazena na teplotu 0 °C. Potom byl k této suspenzi přidán diethyluhličitan (v množství 17,7 gramu, což představuje 35 0,15 molu) a tato směs byla potom promíchávána po dobu deseti minut, přičemž během tohoto intervalu bylo zahájeno přidávání p-bromacetofenonu (v množství 19,9 gramu, což představuje 0,1 molu) v diethyletheru (50 mililitrů) a ethanolu (0,2 mililitru), což bylo prováděno po kapkách. Toto přidávání probíhalo po dobu dvaceti minut, přičemž získaný roztok byl zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu tří hodin, potom byl ochlazen na 40 teplotu místnosti a nalit na ochlazený 10% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (250 mililitrů).

Takto získaný vodný roztok byl potom dvakrát extrahován diethyletherem (v množství 750 mililitrů) a spojené extrakty byly potom promyty postupně vodou (250 mililitrů), solankou (250 mililitrů) a potom byl tento podíl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a zbytek byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako 45 elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 4:1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek: 20,2 gramu (což je 74 %).

'HNMR (60 MHz, CDCh):

1,2 (s,2H),

4,1 (q,2H),

7,75 (d, J=2 Hz, 2H).

δ

3,9 (5, ZR),

7,55 (d, J=7 Hz„ 2H),

- 19CZ 282831 B6

Příklad 2

Postup přípravy 4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)propionyl]brombenzenu.

Podle tohoto provedení byl hydrid sodný (v množství 1,3 gramu, což představuje 55 mmolů) suspendován v tetrahydrofuranu THF (75 mililitrů) a tato suspenze byla ochlazena na 0 °C. Titulní sloučenina získaná postupem podle příkladu 1 (v množství 14,9 gramu, což představuje io 55 mmolů) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu THF (75 mililitrů) a potom byla postupně přidávána po kapkách k výše uvedené suspenzi, což probíhalo po dobu 30 minut. Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu dalších 30 minut, načež byl přidán pevný 5-methyl-2fenyl-4-oxazolylmethylchlorid (v množství 10,0 gramů, což představuje 48 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden po částech během intervalu pěti minut. Takto získaná reakční směs 15 byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 48 hodin, potom byla ochlazena na teplotu místností a zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl rozpuštěn v kyselině octové (120 mililitrů) a zkoncentrované kyselině chlorovodíkové (30 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu pěti hodin. Vzniklá reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a potom byla nalita na směs 20 ledu a vody (300 mililitrů). Tento vodný roztok byl potom extrahován dvakrát ethylesterem kyseliny octové (500 mililitrů), přičemž organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (250 mililitrů), usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄) a zkoncentrován ve vakuu. Potom byl tento produkt přečištěn na silikagelu za pomoci hexanu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla (v poměru 4: 1), přičemž tímto způsobem byla 25 získána surová pevná látka, která byla potom dále přečištěna rekrystalizací z hexanu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílých krystalků.

Výtěžek: 11,5 gramu, což je 65 %.

Teplota tání: 80-81 °C.

‘HNMR (60 MHz, CDC1₃): δ

2,2 (s, 3H), 2,8 (m, ZH),

3,2(m,2H), 7,2 - 8,0 (m, 9H).

Příklad 3

Postup přípravy (S)-4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-hydroxypropyl]brombenzenu.

Sloučenina získaná postupem podle předchozího příkladu (v množství 20 gramů, což představuje 54 mmolů) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu THF (200 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě místnosti, a potom byla tato směs zpracována molekulovým sítem 4A (10 gramů; molekulové síto bylo předem sušeno za vysokého vakua při teplotě 150 °C, což bylo prováděno 45 po dobu přes noc). Potom byl tento roztok ponechán stát po dobu přes noc a získaný roztok byl dekantován z tohoto síta, přičemž bylo zjištěno, že obsahuje 0,0092 % vody (analýza metodou Karl Fisher). V dalším postupu byl při teplotě místnosti přidán (R)-tetrahydrol-methyl-3,3difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborol (v množství 748 miligramů, což představuje

2,7 mmolů), přičemž takto získaný roztok byl potom zpracován boranmethylsulfidovým 50 komplexem (2M roztok v tetrahydrofuranu THF, 76 mililitrů, což představuje 152 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 75 minut. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 15 minut, ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zakončena přídavkem methanolu (280 mililitrů), který byl přidáván po kapkách. Takto získaný roztok byl

-20CZ 282831 B6 potom promícháván po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Použitá rozpouštědla byla odstraněna za použití vakua a zbytek byl potom rozpuštěn v methylenchloridu (200 mililitrů) a promyt postupně vodným fosfátovým tlumičem o pH 4 (200 mililitrů), vodou (200 mililitrů) a potom byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄). Organická vrstva byla potom zpracována destilací za atmosférického tlaku až na konečný objem 100 mililitrů. K tomuto podílu byl potom přidán hexan a destilace potom pokračovala dokud teplota destilátu nedosáhla 62 °C. Zdroj tepla byl potom odstraněn, přičemž během 16 hodin byl z tohoto zbytku získán vykrystalovaný a granulovaný podíl. Bílá pevná látka byla potom oddělena vakuovou filtrací a potom byla usušena za použití vysokého vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 17,46 gramu, což je 87 %, > 99 % enantiomemího přebytku.

Příklad 4

Postup přípravy 4-[3-(5-methyl-2-fenyl—4-oxazolyl)-l-hydroxypropyl]brombenzenu.

Podle tohoto provedení byla titulní sloučenina získaná postupem příkladu 2 (v množství 5,0 gramů, což představuje 13 mmolů) rozpuštěna v tetrahydrofuranu (75 mililitrů) a tento roztok byl potom během intervalu 20 minut po kapkách přidáván k suspenzi borohydridu sodného (513 miligramů, což představuje 13 mmolů) v 75 mililitrech ethanolu při teplotě 0 °C, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C. Takto získaná reakční směs byla potom nalita na směs vody a ledu (500 mililitrů) a extrahována dvakrát diethyletherem (700 mililitrů). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (250 mililitrů), solankou (250 mililitrů) a potom byl usušen (síranem hořečnatým MgS0₄). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, přičemž zbytek byl rekrystalován z hexanu, čímž byla získána racemická titulní sloučenina.

Výtěžek: 4,4 gramu, což je 92 %.

Teplota tání: 82 - 83 °C.

‘HNMR (60 MHz, CDC13):

2,0 (m, 2H),

2,5 (t, J=6 Hz, 2H), δ

2,2 (s, 3H),

4,6 (m, 1H),

4,7 (pás s, 1H, hydroxylový proton),

7,1 -7,5(m,7H), 7,8 - 8,0 (m, 2H).

Příklad 5

Postup přípravy (RR)-4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-(l-naftyl)ethylaminokarbonyloxy)propy 1] brombenzenu.

Podle tohoto provedení byla titulní sloučenina připravená postupem podle příkladu 4 (v množství

1,8 gramu, což představuje 5 mmolů) zpracována (R)-(-)-l-(naftyl)ethylisokyanátem (v množství 1,0 gram, což představuje 5 mmolů) v toluenu (100 mililitrů), přičemž takto získaný roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Potom byl přidán další l gram isokyanátu a refluxování bylo prováděno po dobu dalších 24 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl krystalován ze směsi diethyletheru a hexanu (v poměru 1 : 2), čímž bylo získáno 1,1 gramu (výtěžek 37 %) pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována z ethylesteru kyseliny octové, čímž bylo získáno 570 miligramů (výtěžek 20 %) čisté více polární diastereomemí titulní sloučeniny.

-21 CZ 282831 B6

Teplota tání: 185 - 186 °C;

[a]_D = -11,97° (C=0,03, DMSO).

Příklad 6

Postup přípravy (RS)-4—[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)3-( l-naftyl)ethylaminokarbonyl10 oxy)propyl]brombenzenu.

Podle tohoto provedení byly matečné louhy získané z krystalizace a rekrystalizace podle předchozího příkladu zkoncentrovány ve vakuu a tento podíl byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a diethyletheru (v poměru 1 : 2), čímž byla 15 získán čistý méně polární diastereomer.

Výtěžek: 630 miligramů (což je 22 %).

Teplota tání: 120 - 125 °C.

[a]_D = -39,55° (C=0,31, DMSO).

Příklad 7

Postup přípravy (S)-4—[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-hydroxypropyl]brombenzenu.

Podle tohoto provedení byla titulní sloučenina získaná postupem podle příkladu 6 (v množství 1,56 gramu, což představuje 2,7 mmolu) rozpuštěna v benzenu (65 mililitrů), zpracována 30 trichlorsilanem (v množství 1,4 mililitru) a triethylaminem (1,9 mililitru), přičemž takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Tato reakční směs byla potom zředěna vodou (250 mililitrů) a ethylesterem kyseliny octové (250 mililitrů) a potom byla promíchávána po dobu deseti minut. Vzniklé vrstvy byly odděleny a vodný roztok byl extrahován ethylesterem kyseliny octové (250 mililitrů). Organické extrakty byly potom spojeny 35 a takto získaný spojený podíl byl potom promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů), vodou (100 mililitrů), solankou (100 mililitrů) a potom byl usušen (pomocí síranu hořečnatého MgSOJ. Použitá rozpouštědla byla potom odstraněna za použití vakua a zbytek byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a diethyletheru v poměru 1: 1), čímž byl získán čistý S-alkohol 40 v gumovité formě.

Výtěžek: 820 miligramů (což je %).

Hodnoty získané metodou ’H NMR byly stejné jako u racemické směsi.

Příklad 8

Postup přípravy (S)-4-[l-(t-butyldimethylsilyloxy)-3-(5methyl-2-fenyl)-4-oxazolyl)propyl]50 brombenzenu.

Podle tohoto příkladu byly titulní sloučenina podle příkladu 7 (v množství 769 miligramů, což představuje 2,0 mmoly), dále t-butyldimethylsilylchlorid (v množství 377 miligramů, což

-22CZ 282831 B6 představuje 2,5 mmolu) a imidazol (v množství 340 miligramů, což je 5,0 mmolů) spojeny v dimethylformamidu DMF (10 mililitrů) a tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. V dalším postupu byla získaná reakční směs zředěna vodou (100 mililitrů) a extrahována ethylesterem kyseliny octové (dva podíly po 100 mililitrech). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (100 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů), solankou (100 mililitrů) a potom byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě gumovité hmoty.

Výtěžek: 860 miligramů (což je 85 %).

H NMR (60 MHz, CDC1₃):	δ
0,5 (d, 6H), 2,0-2,7 (m, 4H), 4,8 (t, J=5 Hz, 1H), 7,9-8,1 (m,2H).	1,0 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 7,1-7,6 (m, 7H),

Příklad 9

Postup přípravy (S)—4-[l-(t-butyldimethylsilyloxy)-3-(5-methyl-2-fenyl—4-oxazolyl)propyl]benzaldehydu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok n-butyllithia (1,6 M roztok v hexanu; roztok použit v množství 1,3 mililitru) přidán k ochlazenému roztoku (na teplotu -78 °C) obsahujícímu titulní sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 8 (v množství 780 miligramů, což představuje 1,6 mmolu) v tetrahydrofuranu THF (60 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu dalších 50 minut a potom byl přidán suchý dimethylformamid DMF (v množství 152 miligramů, což představuje 2,0 mmoly). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny při teplotě -78 °C a potom při teplotě místnosti po dobu další 1,5 hodiny. Získaná reakční směs byla potom zředěna ethylesterem kyseliny octové (v množství 200 mililitrů) a potom byla promyta vodou (50 mililitrů), 10% vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů), vodou (50 mililitrů), solankou (50 mililitrů) a potom byla usušena (síranem hořečnatým MgS0₄). Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a diethyletheru (v poměru 4:1), čímž byl získán požadovaný aldehyd uvedený v záhlaví.

Výtěžek: 650 miligramů (což je 93 %).

'H NMR (60 MHz, CDC1₃): δ

0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H),

2,0 - 2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H),

4,9 (dd, J=6 Hz, 12 Hz, 1H), 7,2 - 7,8 (m, 9H),

10,1 (s, 1H).

Příklad 10

Postup přípravy (S)—5—[4—(l-t-butyldimethylsilyIoxy)-3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)propyl)fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu.

-23 CZ 282831 B6

Podle tohoto příkladu byly spojeny titulní sloučenina získaná postupem podle příkladu 9 (v množství 341 miligramů, což představuje 0,78 mmolu), 2,4-thiazolidindion (v množství 183 miligramů, což představuje 1,56 mmolu) a piperidin (v množství 14 miligramů, což představuje 0,15 mmolu) v ethanolu (10 mililitrů), přičemž takto získaná reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 18 hodin. Potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl potom přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové (v poměru 16:4: 1), čímž byla získána pevná látka, která byla potom triturována v hexanu za vzniku titulní požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 163 miligramů (což je 39 %).

Teplota tání: 158 - 160 °C.

^lH NMR (300 MHz, CDC1₃):

0,5 (d, 6H),

2,0 - 2,7 (m, 4H),

4,9 (m, 1H),

7,8 (s, 1H), δ

1,0 (s, 9H),

2,3 (s, 3H),

7,6-7,7 (m, 7H), 8,0 (m, 2H).

Příklad 11

Postup přípravy (S)—5—[4—(1-t-butyldimethylsilyloxy )-3-( 5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)propyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.

Podle tohoto provedení byly spojeny titulní sloučenina připravená postupem podle příkladu 10 (v množství 160 miligramů, což představuje 0,3 mmolu) a 10% paládium na uhlíku (v množství 160 miligramů) v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla hydrogenována v Parrově zařízení při tlaku 345 kPa a při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Takto získaná suspenze byla potom zfiltrována přes křemelinu a použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě gumovité hmoty.

Výtěžek: 180 miligramů (což je %).

*H NMR (300 MHz, CDCl₃):

0,5 (d, 6H),

2,0 - 2,2 (m, 2H),

2,4-2,6 (m, 2H),

4,3 (dd, 1H),

7,0 - 7,3 (m, 7H), δ

1,0 (s, 9H),

2.3 (s, 3H),

3.4 (dd, 1H),

4.7 (dd, 1H),

7.8 (m, 2H).

Příklad 12

Postup přípravy sodné soli (S)-5-[4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-hydroxypropyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.

Podle tohoto příkladu byla titulní sloučenina získaná postupem podle příkladu 11 (v množství 160 miligramů, což představuje 0,3 mmolu) rozpuštěna v tetrahydrofuranu THF (v množství 5 mililitrů) a potom byla zpracována 3,5% vodným roztokem kyseliny chloristé (3 mililitry). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin,

-24CZ 282831 B6 potom byla zředěna ethylesterem kyseliny octové (25 mililitrů), promyta vodou (25 mililitrů), solankou (25 mililitrů) a usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄). Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové (v poměru 66 : 33 : 1), čímž bylo získáno 115 miligramů volné báze ve formě gumovitého materiálu. Tento gumovitý materiál byl potom rozpuštěn v methanolu (10 mililitrů), zpracován methoxidem sodným (v množství 15 miligramů, což představuje 0,3 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a vzniklý zbytek byl potom triturován diethyletherem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky.

Výtěžek: 79 miligramů (což je 60 %).

Teplota tání: 235 - 240 °C.

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆):

1.9 (m, 2H),

2,5 (m, 2H),

3.4 (dd, 1H),

4.5 (mlH),

7,1 (d, 2H),

7.9 (m, 2H).

δ

2,3 (s, 3H),

2,7 (dd, 1H),

4.1 (dd, 1H),

5.2 (d, 1H, hydroxylový proton)

7,5 (m, 3H),

Příklad 13

Postup přípravy sodné soli (R)-5-[4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-hydroxypropyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.

Podle tohoto provedení byl prováděn v podstatě stejný reakční postup jako je uvedeno v příkladech 7-12, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito titulní sloučeniny podle příkladu 5, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Teplota tání: 245 - 250 °C.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6):

1.9 (m, 2H),

2,5 cm, 2H),

3.4 (dd, 1H),

4.5 (m 1H),

7,1 (d, 2H),

7.9 (m, 2H).

δ

2,3 (s, 3H),

2,7 (dd, 1H),

4.1 (dd, 1H),

5.2 (d, 1H, hydroxylový proton)

7,5 (m, 3H),

Příklad 14

Postup přípravy (S)-4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-ethoxypropyl]brombenzenu.

Podle tohoto příkladu byly rozpuštěny titulní sloučenina získaná postupem podle příkladu 7 (v množství 1,0 gram, což představuje 2,7 mmolu) a hydrid sodný (v množství 324 miligramů, což představuje 6,7 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 mililitrů) při teplotě 0 °C. Takto získaná reakční směs byla potom zpracována ethyljodidem (v množství 1,0 gram, což představuje

6,7 mmolu) a tato reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu

-25 CZ 282831 B6 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua, rozpuštěna ve vodě (25 mililitrů) a extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové (50 mililitrů). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt vodou (25 mililitrů) a solankou (25 mililitrů) a potom byl tento podíl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄). Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a zbytek byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 3:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě gumovité látky.

Výtěžek: 1,1 gramu (což je 90 %).

H NMR (300 MHz, CDC1₃):	δ
1,15 (t,3H), 2,3 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).	2,0 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 4,2 (dd, 1H), 7,4 (m, 5H),

Příklad 15

Podle tohoto příkladu byly připraveny následující opticky čisté etherové deriváty, přičemž tyto sloučeniny byly získány reakcí vhodného alkylhalogenidu (RX) s potřebným opticky čistým alkoholem uvedeného stereochemického uspořádání:

Při provádění tohoto postupu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 14.

Me Me benzyl

Příklad 16

Postup přípravy (S)-4-[(5-methyl-2-fenyl—4-oxazolyl)-l-methoxypropyl]benzaldehydu.

Podle tohoto provedení byl (S)-4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-3-methoxypropyl]brombenzen (v množství 1,1 gramu, což představuje 2,8 mmolu), který byl připraven postupem podle příkladu 15, rozpuštěn v tetrahydrofuranu THF (v množství 30 mililitrů, ochlazen na teplotu -78 °C a potom zpracován n-butyllithiem (ve formě 2,5 M roztoku v tetrahydrofuranu THF; roztok použit v množství 1,2 mililitru, což představuje 3,0 mmoly), přičemž tento roztok byl přidáván po kapkách pomocí stříkačky. Po provedení tohoto přídavku byla získaná reakční

-26CZ 282831 B6 směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu další hodiny a potom byla zpracována suchým dimethylformamidem DMF (v množství 220 miligramů, což představuje 30 mmolů). Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 90 minut a potom pří teplotě místnosti byla promíchávána po dobu 24 hodin. Získaná reakční směs byla zředěna ethylesterem 5 kyseliny octové (200 mililitrů), promyta vodou (50 mililitrů), 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů), vodou (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů), přičemž potom byl tento podíl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄).Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 3:1), čímž byl získán io viskózní olej.

Výtěžek: 580 miligramů, což je 62 %.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ

2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H),

2,5 (t, 2H), 3,2 (s, 3H),

4,15 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H),

7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), .

7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H).

Příklad 17

Postup přípravy (S)-5-[4-(3-(5-methy l-2-feny 1-4-oxazolyl)- l-methoxypropyl)feny I25 methylen]thiazolidin-2,4-dionu.

Podle tohoto příkladu byly spojeny titulní sloučenina připravená postupem podle příkladu 16 (v množství 580 miligramů, což představuje 1,7 mmolu), piperidin (v množství 30 miligramů, což představuje 0,34 mmolu) a 2,4-thiazolidindion (v množství 405 miligramů, což představuje 30 3,4 mmolu) v ethanolu (20 mililitrů), přičemž takto získaný roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 3 : 1) a 5% roztoku kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě pevné látky.

Výtěžek: 640 miligramů, což je 87 %.

Teplota tání: 205 - 206 °C.

¹H NMR (3 00 MHz, DMSO-d₆): δ

2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H),

2,4 (t, 2H), 3,1 (s, 3H),

4,2 (dd, 1H), 7,4(m,5H),

7,6 (d, 2H), 7,7 (5, 1H),

7,9 (m, 2H).

Příklad 18

Postup přípravy (S)-5-[4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-methoxypropyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.

-27CZ 282831 B6

Podle tohoto provedení byla titulní sloučenina připravená postupem podle příkladu 17 (v množství 640 miligramů, což představuje 1,5 mmolu) rozpuštěna v tetrahydrofuranu THF (v množství 50 mililitrů) a tato reakční směs byla potom hydrogenována v přítomnosti 10% paládia na uhlíku (640 miligramů) odolného vůči síře, což bylo prováděno v Parrově zařízení při tlaku 345 kPa po dobu 20 hodin. Katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním přes křemelinu a filtrát byl zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl přečištěn na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 3 : 1) a 5% roztoku kyseliny octové, čímž byl získán surový produkt, který byl dále čištěn [rozpuštění tohoto zbytku v 50 mililitrech ethylesteru kyseliny octové, promytí vodou (25 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 mililitrů) a solankou (25 mililitrů) a usušení (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄)], čímž byl získán produkt ve formě bezbarvé gumovité látky.

Výtěžek: 229 miligramů, cožje 35 %).

H NMR (300 MRz, CDC1₃):	δ
2,0 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 4.1 (dd, 1H), 7.2 (m, 4H), 7,9 (m, 2H),	2.3 (s, 3H), 3.1 (dd, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4.4 (dd, 1H), 7.4 (m, 3H), 8.1 (bs, ΙΗ,ΝΗ).

Příklad 19

Podle tohoto příkladu se postupovalo v podstatě stejným způsobem (stejný sled reakčních stupňů) jako je uvedeno v příkladech 14 a 15, čímž byly získány následující etherové deriváty:

MeR

MeS

EtS benzylS

-28CZ 282831 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Oxazolová sloučenina obecného vzorce IV:

Y skupinu CHOŘ,

Η H nebo i

OH OH

-(CH₂)_nO(CH₂)_mCH₃, ve kterém n znamená 0,1, 2, 3 nebo 4, a m znamená 2, 3 nebo 4, farmaceuticky přijatelné kationtové soli odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.

2. Oxazolová sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 1, ve které Y znamená:

H

OH

3. Oxazolová sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 1, ve které Y znamená:

OH

-29CZ 282831 B6 (ΠΙ)

4. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ:

X znamená nebo

OH přičemž tato sloučenina představuje meziprodukt pro syntézu sloučenin obecného vzorce IV:

(IV)

5. Sloučenina obecného vzorce ΠΙ podle nároku 4, ve které X znamená:

H

OH

6. Oxazolová sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 1, ve které Y znamená CHOŘ, přičemž tato sloučenina má R konfiguraci.

7. Oxazolová sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 6, ve které R představuje methylovou skupinu.

8. Oxazolová sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 6, ve které R představuje ethylovou skupinu.

9. Oxazolová sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 6, ve které R představuje benzylovou skupinu.

-30CZ 282831 B6

10. Oxazolová sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 6, ve které Y představuje:

H

OMe kde Me znamená methylovou skupinu.

ve kterém:

Z znamená brom, skupinu

O

II --CH jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV podle nároku 1.

12. Oxazolová sloučenina obecného vzorce V podle nároku 11, ve kterém Z znamená brom.

13. Oxazolová sloučenina obecného vzorce V podle nároku 11, ve kterém Z znamená skupinu

14. Oxazolová sloučenina obecného vzorce V podle nároku 11, ve které Z znamená skupinu

-31 CZ 282831 B6

15. Oxazolová sloučenina obecného vzorce V podle nároku 11, ve které Z znamená skupinu

16. Farmaceutický prostředek pro použití u hyperglykemických savců nebo hypercholesterolemických savců, vyznačující se tím, že obsahuje oxazolovou sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro snížení hladiny glukózy v krvi nebo v množství účinném pro snížení hladiny cholesterolu v krvi a dále farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

17. Oxazolová sloučenina podle nároku 1, pro použití jako léčivo pro snižování hladiny glukózy v krvi u hyperglykemických nebo hypercholesterolemických savců.

18. Způsob přípravy oxazolové sloučeniny strukturního vzorce I:

podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina strukturního vzorce V-A:

S

O

NH (Π)

-32CZ 282831 B6 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina strukturního vzorce V-B:

(V-B) s vodným roztokem kyseliny chloristé v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, přičemž tato reakce se provádí po dobu 12 hodin.

ve kterém znamená:

Y skupinu -CHOŘ,

-(CH₂)_nO(CH₂)mCH₃, ve kterém n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, a m znamená 2, 3 nebo 4, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV-A:

(IV-A) ve kterém znamená:

-33 CZ 282831 B6

Y skupinu -CHOŘ,

-(CH₂)_nO(CH₂)_raCH₃, ve kterém n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, a m znamená 2, 3 nebo 4, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek při tlaku v rozmezí od 103 do 345 kPa, přičemž reakce probíhá po dobu 2 až 48 hodin při teplotě místnosti.