NO301226B1 - Hypoglykemiske tiazolidindioner og mellomprodukter - Google Patents

Hypoglykemiske tiazolidindioner og mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO301226B1
NO301226B1 NO940225A NO940225A NO301226B1 NO 301226 B1 NO301226 B1 NO 301226B1 NO 940225 A NO940225 A NO 940225A NO 940225 A NO940225 A NO 940225A NO 301226 B1 NO301226 B1 NO 301226B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methyl
mmol
title compound
phenyl
Prior art date
Application number
NO940225A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940225L (no
NO940225D0 (no
Inventor
David A Clark
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO940225L publication Critical patent/NO940225L/no
Publication of NO940225D0 publication Critical patent/NO940225D0/no
Publication of NO301226B1 publication Critical patent/NO301226B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår visse forbindelser med formel IV angitt nedenfor, som er nyttige som hypoglykemiske og hypocholesterolemiske midler, mellomprodukter for deres fremstilling og farmasøytiske preparater inneholdende dem.
Til tross for den tidlige oppdagelse av insulin og dets påfølgende utbredte anvendelse ved behandling av diabetes, og den senere oppdagelse og anvendelse av sulfonylurinstoffer (f.eks. klorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid) og biguanider (f.eks. fenformin) som orale hypoglykemiske midler,
er behandlingen av diabetes fortsatt langt fra tilfredsstil-lende. Anvendelse av insulin, som er nødvendig for ca. 10% av diabetiske pasienter når syntetiske hypoglykemiske midler ikke er effektive (Type I diabetes, insulin-avhengig diabetes mellitus), krever flere daglige doser, vanligvis ved selv-injisering. Bestemmelse av den riktige dosen av insulin krever hyppige målinger av sukkeret i urinen eller i blodet. Administrering av en overskudds-dose av insulin forårsaker hypoglykemi, med virkninger som varierer fra svake unormal-heter i blodglukose, til koma eller til og med død. Behandling av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (Type II diabetes) består vanligvis av en kombinasjon av diett, mosjon, orale midler, f.eks. sulfonylurinstoffer, og i mer alvorlige tilfeller, insulin. Imidlertid er klinisk tilgjengelige hypoglykemiske midler beheftet med andre toksiske manifesta-sjoner, noe som begrenser deres anvendelse. I alle tilfeller, når et av disse midlene svikter i et individuelt tilfelle, kan et annet lykkes. Et fortsatt behov for hypoglykemiske midler som kan være mindre toksiske eller lykkes i tilfeller hvor andre mislykkes, er helt åpenbart.
Videre er atherosklerose, en sykdom i arteriene, erkjent
å være en ledende dødsårsak i USA og Vest-Europa. Det pato-logiske forløp som fører til atherosklerose og okklusiv hjer-te-lidelse er detaljert beskrevet av Ross og Glomset i New England Journal of Medicine 295, 369-377 (1976). Det tidlig-ste stadium i dette forløp er dannelse av "fett-striper" i
karotid-; koronar- og cerebral-arteriene og i aorta. Disse skadene er gule av farve på grunn av tilstedeværelse av lipid-avsetninger som hovedsakelig finnes i glattmuskel-celler og i makrofager i intima-laget i arterier og aorta. Cholesterol og cholesteryl-ester svarer for mesteparten av dette lipid. Videre forutsettes at mesteparten av cholesterolet funnet i fett-stripene er et resultat av opptak fra plasma. Disse fett-stripene fremkaller i sin tur utvikling av "fibrøst plaque" som består av akkumulerte intimale glattmuskel-celler belesset med lipid og omgitt av ekstracellulær lipid, kollagen, elastin og proteoglykaner. Cellene pluss matrix danner en fibrøs kappe som dekker en dypere avsetning av cellerester og mer ekstracellulært lipid. Lipidet er primært fritt og forestret cholesterol. Det fibrøse plaque dannes langsomt, og vil sannsynligvis efter tid bli forkalket og nekrotisk, idet det utvikler seg til den "kompliserte skade" som er skyld i arteriell okklusjon og tendens til mural trom-bose og arteriell muskulær spasme som karakteriserer fremskre-den atherosklerose.
Epidemiologisk bevis har bestemt fastslått at hyperlipidemi er en primær risikofaktor ved å forårsake kardio-vaskulær sykdom (CVD) som skyldes atherosklerose. I de senere år har ledere innen medisinsk profesjon lagt fornyet vekt på nedsettelse av plasma-cholesterol-nivåer, og spesielt lav-densitet lipoprotein-cholesterol som et vesentlig skritt for å hindre CVD. Den øvre grense for "normal" er nu kjent å være vesentlig lavere enn tidligere antatt. Som et resultat av dette er det forstått at store deler av den vestlige verden nu har stor risiko for å utvikle eller forverre CVD på grunn av denne faktor. Individer med uavhengige risiko-faktorer i tillegg til hyperlipidemi tilhører spesielt høy-risiko-grupper. Slike uavhengige risiko-faktorer omfatter glukose-into-leranse, venstre ventrikkel hypertrofi hypertensjon og å være hannkjønn. Kardiovaskulære sykdommer er spesielt utbredt blant diabetiske individer, i det minste delvis på grunn av flere uavhengige risikofaktorer. Vellykket behandling av hyperlipidemi hos den generelle befolkning og hos diabetiske individer spesielt, er derfor av eksepsjonell medisinsk betyd-ning .
Det første trinn i anbefalt terapeutisk kur for hyperlipidemi er dietetisk behandling. Mens diett alene gir tilstrekkelig resultat hos noen individer, forblir mange andre med høy risiko og må behandles videre ved hjelp av farmako-logiske midler. Nye medikamenter for behandling av hyperlipidemi er derfor av stor potensiell nytte for et stort antall individer som har høy risiko for å utvikle CVD. Dessu-ten er vellykket behandling av både hyperlipidemi og hyper-gl-ykemi forbundet med en diabetisk tilstand med ett enkelt terapeutisk middel spesielt ønskelig.
I tillegg til de hypoglykemiske midlene angitt ovenfor, er en rekke andre forbindelser angitt å ha denne type aktivitet, som beskrevet av Blank [Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), s. 1057-1080] .
Schnur, US-patent 4.367.234 beskriver hypoglykemiske oksazolidin-dioner med formelen
hvor fenylringen generelt er mono- eller multi-substituert i orto/meta-stillingene. Med unntagelse av 4-fluorfenyl-analogen, er de parasubstituerte derivatene enten inaktive eller har et lavt nivå av hypoglykemisk aktivitet.
Schnur, US-patent 4,342.771 beskriver hypoglykemiske oksazolidindion-forbindelser med formelen
hvor Y er hydrogen eller alkoksy, Y' er hydrogen eller alkyl og Y" er hydrogen eller halogen. Schnur, US-patent 4.617.312 beskriver hypoglykemiske tiazolidindioner med formelen hvor R<c> er lavere alkyl, X<a> er F, Cl eller Br og Y<a> er hydrogen, klor, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Forbindelsene krever orto-substitusjon med en alkoksygruppe og para-substitusjon er begrenset til hydrogen eller halogen. Kawamatsu et al, US-patent 4.340.605 beskriver hypoglykemiske forbindelser med formelen
hvor Re er en binding eller lavere alkylen, og når R"^ er en eventuelt substituert fem- eller seks-leddet heterocyklisk gruppe omfattende ett eller to heteroatomer valgt fra N, 0 og S, kan L<1> og L<2> hver være definert som hydrogen. Basert på mangel på hypoglykemisk og plasma-triglycerid-nedsettende aktivitet hos visse ikke-eter-analoger, er det indikert at den innrammede del av strukturformelen, omfattende eter- oksygen, representerer et vesentlig trekk for nyttig aktivitet hos denne serie forbindelser; Sohda et al., Chem., Pharm. Bull. Japan, Vol. 30, s. 3580-3600 (1982).
Eggler et al, US-patent 4.703.052 beskriver hypoglykemiske tiazolidindioner med formelen hvor den stiplede linjen representerer en eventuell binding, Rf er H, metyl eller etyl, X<b> er 0, S, SO, S02, CH2, CO, CHOH eller NRk, R<k> er H eller en acylgruppe, og de mange definisjo-ner av R5, R<n>, r<1> og R 3 omfatter R9, R^ og R<1> som hydrogen eller metyl og R 3 som eventuelt substituert fenyl, benzyl, fenetyl eller styryl.
Clark et al, internasjonal patentpublikasjon WO89/08651, beskriver hypoglykemiske tiazolidindioner med formelen:
hvor den stiplede linjen betyr binding eller ingen binding;
V er -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- eller S;
W er CH2, CHOH, CO, -C=NOR eller -CH=CH-;
X er S, 0, NR<1>, -CH=N- eller -N=CH-;
Y er CH eller N;
Z er hydrogen (C^,) alkyl eller (C3.7) cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, tienyl eller fenyl mono- eller disubstituert med samme eller forskjellige grupper som er (Cj._3) alkyl, trifluormetyl, (C^)alkoksy, fluor, klor eller brom;
Z<1> er hydrogen eller (C^)alkyl;
R og R<1> er hver uavhengig hydrogen eller metyl; og
n er 1, 2 eller 3.
Oppsummering av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formel IV
hvor Y er CHOR; og
R er (C^) alkyl eller (C7.9) f enylalkyl.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk godtagbare kationiske salter og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge foregående avsnitt.
Uttrykket "farmasøytisk godtagbare kationiske salter" skal omfatte, men er ikke begrenset til slike salter som alkalimetallsaltene (f.eks. natrium og kalium), jordalkali-metallsalter (f.eks. kalsium og magnesium), aluminiumsalter, ammoniumsalter, og salter med organiske aminer så som benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), cholin, diétanolamin, etylen-diamin, meglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-benzyl-fenetylamin) dietylamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol) og prokain. Et spesielt fore-trukket slikt salt er natriumsaltet.
Uttrykket "farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" skal omfatte, men er ikke begrenset til, slike salter som hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat-, hydrogensulfat-,
fosfat-, hydrogenfosfat-, dihydrogenfosfat-, acetat-, succinat-, citrat-, metansulfonat- (mesylat) og p-toluen-sulfonat- (tosylat) salter.
Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er farmasøytis-ke preparater for anvendelse ved behandling av et hyperglykemisk pattedyr eller et hypercholesterolemisk pattedyr, som omfatter en blodglukose-nedsettende mengde eller en blod-cholesterol-nedsettende mengde av en forbindelse med formel IV og en farmasøytisk godtagbar bærer. Forbindelsene med formel IV kan anvendes til å nedsette blodglukosen hos et hyperglykemisk pattedyr ved administrering til pattedyret av en mengde av en forbindelse med formel IV som er effektiv til å nedsette blodglukosen; og også til å nedsette blod-cholesterol hos et hypercholesterolemisk pattedyr ved administrering til pattedyret av en mengde av en forbindelse med formel IV som er effektiv til å nedsette blod-cholesterolen.
Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også nøkkel-me.llomproduktene med formel III
hvor X er eller hvilke mellomprodukter er i det vesentlige fri for deres tilsvarende enantiomer. Ytterligere mellomprodukter som omfattes av foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel V hvor Z er Br,
hvilke mellomprodukter er i det vesentlige fri for deres tilsvarende enant iomer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Alle forbindelsene beskrevet her fremstilles lett i henhold til reaksjonssekvensene beskrevet i Skjema I og be-skrivelsen nedenfor.
p-bromacetofenon omsettes med natriumhydrid og dietyl-karbamat i tetrahydrofuran for å gi S-ketoesteren, som videre omsettes med natriumhydrid og 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metylklorid i tetrahydrofuran fulgt av hydrolyse og dekarboksylering i en oppløsning av eddiksyre og saltsyre under tilbakeløp, for å gi ketonet med formel VI.
Dette ketonet omdannes til S- og R-alkohol-reduksjons-produktene via en av to forskjellige metoder. Reduksjon av ketonet (VI) med natriumborhydrid ved 0°C i en oppløsning av tetrahydrofuran og etanol i ca. 20 minutter til 8 timer, gir således den racemiske alkohol.
Den således oppnådde racemiske blandingen spaltes til de individuelle optisk rene komponentene ved omsetning med et chiralt isocyanat, idet det chirale isocyanat velges på grunn av dets evne til å tilveiebringe diastereoisomerer som lett kan skilles ved fysiske metoder. (R)-(-)-1-(naftyl)etyl-isocyanat omsettes således med den racemiske alkoholen i toluen under tilbakeløp i 17 timer. En ytterligere mengde av isocyanatet tilsettes for å få fullført reaksjonen, og til-bakeløpsbehandlingen fortsettes i 24 timer. Omsetningen gir to diastereomere karbamater med konfigurasjon RR og RS. De forskjellige fysiske egenskapene til disse diastereomerene resulterer i at én, RR-isomeren, krystalliseres selektivt fra en oppløsning inneholdende like mengder av de to forbindelsene. Oppløsningen anvendt i dette spesielle tilfelle er et dietyleter/heksan (1/2) system. Det faste materialet oppnådd fra denne krystallisasjonen, omkrystalliseres fra etylacetat for ytterligere å rense (RR)-diastereomeren.
Moder-luten fra krystallisasjons- og omkrystallisasjons-trinnene inneholder nu i overveiende grad (RS)-diastereomeren. Fjernelse av oppløsningsmidlene og rensning av residuet på sllikagel med eluering med heksan/dietyleter (1/2) gir den optisk rene (RS)-diastereomer.
De således separerte diastereomerene omdannes nu tilbake til alkoholene fra karbamatene, ved at karbamatene omsettes med triklorsilan og trietylamin i benzen. Hver av de således oppnådde alkoholer eksisterer som én enantiomer, i det vesentlige fri for dens tilsvarende enantiomer.
En andre metode for å oppnå disse alkoholene er å fremstille dem i optisk ren form direkte fra keton-forløperen via en stereoselektiv reduksjonsmetode, og således eliminere behovet for den chirale spaltningsprosessen. Denne stereo-selektive reduksjonen oppnås med et boran-reduksjonsmiddel så som boran-metylsulfid-kompleks, katekolboran eller boran-tetrahydrofuran i nærvær av den passende chirale oksaza-borolidin-katalysator i et cyklisk eter-oppløsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran. Valg av katalysatorens stereokjemi innvirker direkte på den stereokjemiske konfigura-sjonen til produkt-alkoholen. Valg av R-konfigurert katalysator resulterer således i S-konfigurert alkohol, og valg av S-konfigurert katalysator resulterer i R-konfigurert alkohol. Spesielt er det foretrukne system for å fremstille S-alkoholen, omsetning av ketonet med formel VI med boran-metylsulfid-kompleks i tetrahydrofuran i nærvær av (R)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol ved romtemperatur i ca. 15 minutter til 3 timer, og det foretrukne
system for å oppnå R-alkoholen er omsetning av ketonet med formel VI med boran-metylsulfid-kompleks i tetrahydrofuran i
nærvær av (S)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oksazaborol.
Disse alkoholene opparbeides videre til tiazolidindion-etere som angitt i Skjema I som også viser at eterene med formel IV kan omdannes til de tilsvarende alkoholer. Alle omsetningene beskrevet nedenfor er like vellykkede uansett om den R- eller S-konfigurerte alkohol med formel III anvendes.
En alkohol med formel III omsettes med t-butyldimetyl-silylklorid og imidazol i dimetylformamid ved romtemperatur natten over for å gi den O-beskyttede alkohol. Når alkohol-gr-uppen er beskyttet, omdannes bromidet til et aldehyd under anvendelse av velkjente betingelser med n-butyllitium ved -78°C, kjøling av anionet med tørr dimetylformamid og standard vandig opparbeidelse. Standard vandig opparbeidelse er definert ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og ekstra-hering av den resulterende vandige oppløsning med tilstrekkelig organisk oppløsningsmiddel, normalt to eller tre porsjo-ner, for å fjerne eventuelle organiske forbindelser fra den vandige oppløsningen. Det organiske oppløsningsmiddel, vanligvis etylacetat, fjernes derefter i vakuum.
Det således oppnådde aldehyd kondenseres med kommersielt tilgjengelig 2,4-tiazolidindion under anvendelse av vanlige metoder med etanol under tilbakeløp og piperidin-katalyse, for å oppnå olefin-kondensasjonsproduktet. Det således dannede olefin hydrogeneres ved innføring av hydrogen i et lukket reaksjonskar inneholdende olefinet, et reaksjons-inert opp-løsningsmiddel og en katalysator. Trykket inne i reaksjons-karet kan variere fra 1,05 til 3,5 kg/cm<2>. Hydrogeneringen skjer innen 2 til 48 timer under disse betingelsene. Den foretrukne katalysator er palladium på grunn av dens motstand mot svovelforgiftning, og palladiumet er båret på et inert substrat så som karbon. "Reaksjonsinert oppløsningsmiddel" betyr et oppløsningsmiddel som ikke dekomponerer eller på annen måte innvirkerer på reaksjonen. Reaksjonsinerte opp-løsningsmidler for reaksjoner av denne type omfatter etanol, metanol og tetrahydrofuran, men er ikke begrenset til disse oppløsningsmidlene. Det foretrukne oppløsningsmiddel i dette tilfelle er tetrahydrofuran.
Eventuelt kan etergruppen fjernes under anvendelse av 3,5% vandig perklorsyre i tetrahydrofuran ved romtemperatur i ca. 12 timer. Sluttresultatet ved denne omsetning er en alkohol med siste formel i skjema I. Den således oppnådde alkohol vil være avhengig av hvilken enantiomer alkohol som ble valgt efter at alkoholen var oppnådd i optisk ren form.
De optisk rene alkoholene med formel III er også nyttige som mellomprodukter for fremstilling av eter-derivatene med formel IV. Dvs. omsetning av en alkohol med formel III med en egnet base og et alkyl-, alkoksyalkyl-, fenyl- eller aralkyl-halogenid med formel RX i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for det spesielle oppløsningsmiddel som velges i 2 til 48 timer. R-gruppen i RX-forbindelsen er (C-^) alkyl, (C7_9) aralkyl, fenyl eller alkoksyalkyl med formelen - (CH2) n0 (CH2) mCH3; hvor n er 2, 3 eller 4 og m er 0, 1, 2, 3 eller 4. X-gruppen er klor, brom eller jod. Et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for reaksjoner av denne typen omfatter, men er ikke begrenset til, dietyleter, dioksan, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dimetylformamid. Det foretrukne oppløsningsmiddel er tetrahydrofuran, mens den foretrukne base er natriumhydrid. Foretrukne alkylhalogenider er metyljodid, etyljodid og benzylbromid.
Etrene fremstilt som beskrevet i foregående avsnitt omdannes hver til tiazolidin-2,4-dionene med formel IV. Brom-gruppen i eteren med formel III omsettes således med n-butyllitium og dimetylformamid i tetrahydrofuran, for å gi et aldehyd som omsettes med 2,4-diazolidindion og katalytisk piperidin i etanol, hvilket gir kondensasjonsproduktet som et olefin. Dette olefinet hydrogeneres i nærvær av palladium på karbon i tetrahydrofuran, hvilket gir det ønskede sluttprodukt med formel IV.
Foreliggende forbindelser med formel IV er nyttige som hypoglykemiske eller hypocholesterolemiske midler for pattedyr. Den nødvendige aktivitet for denne tidligere kliniske anvendelse er angitt ved undersøkelsen på hypoglykemisk virk-ning i ob/ob mus ved følgende metode: Fem til åtte uker gamle C57 BL/6J-ob/ob mus (anskaffet fra Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) ble plassert fem i hvert bur ved standard praksis for dyre-stell. Efter en én ukes akklimatiseringsperiode ble dyrene veiet og 25 mikroliter blod ble oppsamlet via en okulær blødning, før behandling. Blodprøven ble umiddelbart fortynnet 1:5 med saltoppløsning inneholdende 2,5 mg/ml natriumfluorid og 2% natrium-heparin, og holdt på is for metabolitt-analyse. Dyrene fikk derefter i 5 dager en daglig dose av medikamentet (5-50 mg/kg), en posi-tiv kontroll (50 mg/kg) ciglitazon; US-patent 4.467.902; Sohda et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 32, s. 4460-4465, 1984), eller bærer. Alle medikamenter ble administrert i en bærer bestående av 0,25% vekt/volum metylcellulose. På dag 5 ble dyrene igjen veiet og blod tappet (okulært) for blod-metabolitt-nivåer. De nyoppsamlede prøvene ble sentrifugert i 2 minutter ved 10.000 xg ved romtemperatur. Den overliggende væsken ble analysert for glukose, f.eks. ved ABA 2 00 Bichromatic Analyzer™ under anvendelse av A-gent™ glukose UV reagens-system (hexokinase-metode, en modifikasjon av metoden ifølge Richterich og Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971) under anvendelse av 20, 60 og 100 mg/dl standarder. Plasma-glukose ble derefter beregnet ved ligningen
hvor 5 er fortynnings-faktoren og 1,67 er plasma-hematocrit justering (under antagelse av at hematocrit er 4 0%).
™ Registrert varemerke til Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030.
Dyrene dosert med bærer opprettholder i det vesentlige uendret hyperglykemisk glukose-nivå (f.eks. 250 mg/dl), mens de positive kontroll-dyrene har nedsatt glukose-nivå (f.eks. 130 mg/dl). Testforbindelsene angis som % glukose-normalise-ring. F.eks. angis et glukose-nivå som er det samme som for den positive kontrollen, som 100%.
Hunnmus (stamme C57Br/cd J), anskaffet fra Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, anvendes i en alder på 8-12 uker, efter akklimatisering i 2-4 uker hvor de har fri tilgang til vann og standard laboratorie-kost. Dyrene deles tilfeldig i tre grupper på 6-7 dyr. Alle tre gruppene settes på en diett som inneholder 0,75% cholesterol, 31% sukrose, 15,5% stivelse, 20% kasein, 17% cellulose, 4,5% maisolje, 5% kokos-nøttolje, 0,25% cholinsyre, 4% salter og 2% vitaminer, får spise ad libitum i 18 dager, og får de siste 5 dager kl. 9-11, en daglig dose ved oral inngivelse, kontrollgruppen med 5 ml/kg bærer (0,1% vandig metylcellulose), og test-gruppene med forbindelsen som undersøkes, i et doseområde på 0,1-10 mg/kg/dag i bærer. Efter den fjerde dag av doseringen, fastes dyrene natten over, fra kl. 17.oo. Den følgende morgen administreres en femte og endelig dose av forbindelsen til test-gruppene, og tre timer senere avlives dyrene ved at hodet kappes av. Blod fra kroppen oppsamles og får størkne, og serumet undersøkes enzymatisk, under anvendelse av en Abbott VP automated analyzer, på HDL cholesterol, LDL og VLDL cholesterol og totalt cholesterol. Uansett om de ble bedømt på basis av LDL + VLDL cholesterolnivå, totalt cholesterol-nivå eller forholdet LDL + VLDL/HDL, viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen fordelaktige resultater når det gjelder nedsettelse av cholesterol-nivå.
Foreliggende forbindelser med formel IV administreres klinisk til pattedyr, innbefattet mennesker, enten oralt eller parenteralt. Oral administrerings-vei foretrekkes, idet den er mer bekvem og unngår eventuell smerte og irritasjon ved injeksjon. I tilfeller hvor pasienten ikke kan svelge medikamentet, eller hvis absorpsjon efter oral administrering er forringet, er det imidlertid vesentlig at medikamentet administeres parenteralt. I begge tilfeller er dosen i området ca. 0,10 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt av individet pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,10 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag administrert som enkle eller oppdelte doser. Den optimale dose for det spesielle individ som behandles, vil imidlertid bestemmes av den person som er ansvarlig for behandlingen, idet generelt administreres mindre doser til å begynne med og derefter gjøres økninger for å bestemme den mest egnede dosen. Dette vil variere i henhold til den spesielle forbindelsen som anvendes og det individ som behandles.
Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsen eller farmasøytisk godtagbare salter derav, i kombinasjon med en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel. Egnede farmasøytisk godtagbare bærere omfatter inerte faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske oppløsninger. Den aktive forbindelse vil være til stede i slike farmasøytiske preparater i mengder som er tilstrekkelige til å gi den ønskede dosemengde i området beskrevet ovenfor. For oral administrering kan forbindelsene således blandes med en egnet fast eller flytende bærer eller fortynningsmiddel for å danne kapsler, tabletter, pulvere, siruper, oppløsninger, suspensjoner og lignende. De farmasøytiske preparatene kan om ønsket inneholde ytterligere komponenter så som smaksstoff, søtningsstoff, hjelpestoff og lignende. For parenteral administrering kan forbindelsene blandes med sterile vandige eller organiske medier for å danne injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. F.eks. kan oppløsninger i sesam- eller jordnøtt-olje, vandig propylenglykol og lignende anvendes, så vel som vandige oppløsninger av vann-oppløselige, farmasøytisk godtagbare syreaddisjons-salter av forbindelsene. De injiserbare oppløs-ningene fremstilt på denne måten kan derefter administreres intravenøst, intraperitonealt, subkutant eller intramuskulært, idet intramuskulær administrering foretrekkes for mennesker.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved de følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke begrenses av de spesielle detaljene i disse eksemplene.
Alle omsetningene utføres under en inert atmosfære, så som nitrogen, hvis ikke annet er angitt. Forkortelsene THF og DMF, når de er anvendt, betyr henholdsvis tetrahydrofuran og dimetylformamid. Disse oppløsningsmidlene antas å inneholde en tilstrekkelig liten mengde vann slik at vannet ikke innvirker på forløpet av de angitte reaksjoner. Nomenklaturen anvendt her er basert på Rigaudy og Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Ed., Pergamon Press, New York, New York, 1979.
Eksempel 1
Etyl- 4- brombenzovlacetat
Natriumhydrid (5,2 g, 0,21 mol) ble suspendert i tørr dietyleter og avkjølt til 0°C. Dietylkarbonat (17,7 g, 0,15 mol) ble tilsatt, og innholdet ble omrørt i 10 minutter, hvorefter dråpevis tilsetning av p-bromacetofenon (19,9 g,
0,1 mol) i dietyleter (50 ml) og etanol (0,2 ml) ble startet. Tilsetningen ble fortsatt i 20 minutter, og oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i tre timer, avkjølt til romtemperatur og hellet i kald 10% vandig saltsyre (250 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert to ganger med dietyleter (750 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med vann (250 ml), saltoppløsning (250 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (4/1), hvilket ga 20,2 g (74%) av tittelforbindelsen som en olje.
<1>H NMR (60 MHz, CDC13) : 5 1,2 (t, 3H) , 3,9 (s, 2H) , 4,1 (q, 2H), 7,55 (d, J=7Hz, 2H), 7,75 (d, J=2Hz, 2H).
Eksempel 2
4- f3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolyl) propionyllbrombenzen
Natriumhydrid (1,3 g, 55 mmol) ble suspendert i THF (75 ml) og avkjølt til 0°C. Tittelforbindelsen fra Eksempel 1
(14,9 g, 55 mmol) ble oppløst i THF (75 ml) og satt dråpevis til suspensjonen i 3 0 minutter. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere 30 minutter, hvorefter fast 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metylklorid (10,0 g, 48 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i eddiksyre (12 0 ml) og konsentrert HC1 (30 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i is-vann (300 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (500 ml), og de organiske ekstrakter ble samlet og vasket med saltoppløsning (250 ml), tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum. Rensning på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (4/1) , resulterte i et rått fast stoff som ble videre renset ved omkrystallisering fra heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (11,5 g, 65%) som hvite krystaller, sm.p. 80-81°C.
<X>H NMR (60 MHz, CDC13) : 6 2,2 (s, 3H) , 2,8 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H), 7,2-8,0 (m, 9H).
Eksempel 3
( S)- 4-[ 3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolyl)- 1- hvdroksvpropyl]-brombenzen
Tittelforbindelsen fra foregående eksempel (20 g, 54 mmol) ble oppløst i THF (200 ml) ved omgivelsestemperatur og behandlet med 4A molekylsikt (10 g, forhåndstørret under høyvakuum ved 150°C natten over). Efter henstand natten over ble oppløsningen dekantert fra sikten og ble funnet å inneholde 0,0092% vann (ved Karl Fisher analyse). (R)-tetrahydro-1-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][1,3,2]oksazaborol (748 mg, 2,7 mmol) ble tilsatt ved omgivelsestemperatur, og oppløs-ningen ble dråpevis behandlet med boran-metylsulfid-kompleks (2M i THF, 76 ml, 152 mmol) i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter, avkjølt til 0°C og stanset ved dråpevis tilsetning av< metanol (280 ml) . Oppløsningen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i metylenklorid (200 ml) og vasket suksessivt med pH 4 vandig fosfatbuffer (200 ml), vann (200 ml) og tørret (MgS04) . Det organiske laget ble destillert ved atmosfærisk trykk inntil et volum på 100 ml var tilbake. Heksan ble tilsatt, og destillasjonen ble fortsatt inntil temperaturen på destillatet nådde 62°C. Varmekilden ble fjernet, og residuet ble krystallisert og granulert i løpet av 16 timer. Et hvitt, fast stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og tørret under høyvakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (17,46 g, 87%, >99% enantiomert overskudd).
Eksempel 4
4-[ 3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolyl)- 1- hvdroksypropyll brombenzen
Tittelforbindelsen fra Eksempel 2 (5,0 g, 13 mmol) ble oppløst i THF (75 ml) og satt dråpevis i løpet av 20 minutter til en suspensjon av natriumborhydrid (513 mg, 13 mmol) i 75 ml etanol ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (500 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter (70 0 ml). De organiske ekstraktene ble samlet og vasket med vann (250 ml) , salt-oppløsning (250 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra heksan, hvilket ga 4,4 g (92%) av den racemiske tittelforbindelsen. Sm.p. 82-83°C.
<X>H NMR (60 MHz, CDC13) : 2,0 (m, 2H) , 2,2 (s, 3H) , 2,5 (t, J=6Hz, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,7 (bred s, 1H, hydroksyl-proton), 7,1-7,5 (m, 7H) , 7,8-8,0 (m, 2H) .
Eksempel 5
( RR)- 4- f3-( 5- metvl- 2- fenyl- 4- oksazolyl)- 1-( 1- naftyl) etylamino-karbonvloksy) propvllbrombenzen
Tittelforbindelsen fra Eksempel 4 (1,8 g, 5 mmol) ble behandlet med (R)-(-)-1-(naftyl)etylisocyanat (1,0 g, 5 mmol) i toluen (100 ml), og den resulterende oppløsning ble tilbake-løpsbehandlet i 17 timer. Ytterligere 1 g av isocyanatet ble tilsatt, og tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i ytterligere 24. timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra dietyleter/heksan (1/2), hvilket ga 1,1 g (37%) av et fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga 570 mg (20%) av den rene, mer polare diastereomere tittelforbindelsen, sm.p. 185-186°C. [a]D -11,97 (c=0,03, DMSO).
Eksempel 6
( RS)- 4- T3-( 5- metvl- 2- fenvl- 4- oksazolvl)- 3-( 1- naftvi) etvlamino-karbonvloksv) propvll brombenzen
Moderlutene fra krystalliserings- og omkrystalliserings-trinnene i foregående eksempel ble konsentrert i vakuum og renset på silikagel under eluering med heksan/dietyleter (1/2), hvilket ga 630 mg (22%) av den rene, mindre polare diastereomer, sm.p. 120-125°C. [a]D -39,55 (c = 0,31, DMSO).
Eksempel 7
( S)- 4-[ 3-( 5- metvl- 2- fenyl- 4- oksazolvl)- 1- hydroksypropvll - brombenzen
Tittelforbindelsen fra Eksempel 6 (1,56 g, 2,7 mmol) ble oppløst i benzen (65 ml), behandlet med triklorsilan (1,4 ml) og trietylamin (1,9 ml), og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (250 ml) og etylacetat (250 ml) og omrørt i 10 minutter. Lagene ble separert, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (250 ml). De organiske ekstraktene ble samlet, vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml), vann (100 ml), saltoppløsning (100 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel under eluering med heksan/dietyleter (1/1), hvilket ga den rene S-alkohol som en gummi (82 0 mg, %).
<X>H NMR var identisk med den for den racemiske blandingen.
Ek- sempel 8
( S)- 4- Tl-( t- butvldimetvlsilvloksv)- 3-( 5- metvl- 2- fenyl)- 4-oksazolyl) propyll brombenzen
Tittelforbindelsen fra Eksempel 7 (769 mg, 2,0 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (377 mg, 2,5 mmol) og imidazol (340 mg, 5,0 mmol) ble blandet i DMF (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske lagene ble samlet, vasket med vann (100 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml), saltoppløsning (100 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (860 mg, 85%).
<X>H NMR (60 MHz, CDC13) : 6 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 4,8 (t, J=5Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 7H), 7,9-8,1 (m, 2H).
Eksempel 9
( S)- 4- fl-( t- butyldimetvlsilyloksv)- 3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4-oksazolyl) <p>ro<p>yllbenzaldehyd
n-butyllitium (1,6M i heksan, 1,3 ml) ble i løpet av 10 minutter satt til en avkjølt (-78°C) oppløsning av tittelforbindelsen fra Eksempel 8 (780 mg, 1,6 mmol) i THF (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 50
minutter, og tørr DMF (152 mg, 2,0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer ved -78°C og derefter ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (2 00 ml) og vasket med vann (50 ml), 10% vandig, mettet natriumbikarbonat (50 ml), vann (50 ml) , saltoppløsning (50 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel under eluering med heksan/dietyleter (4/1), hvilket ga tittel-aldehydet (650 mg, 93%).
XH NMR (60 MHz, CDC13) : 5 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 4,9 (dd, J=6Hz, 12Hz, 1H) , 7,2-8,0 (m, 9H) , 10,1 (s, 1H) .
Eksempel 10
( S)- 5-[ 4-( 1- t- butvldimetylsilvloksv)- 3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4-oksazolvl) propyl) fenylmetylenltiazolidin- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen fra Eksempel 9 (341 mg, 0,78 mmol), 2,4-tiazolidindion (183 mg, 1,56 mmol) og piperidin (14 mg, 0,15 mmol) ble blandet i etanol (10 ml) og tilbakeløps-behandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagel under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (16/4/1), hvilket ga et fast stoff som ble utgnidd i heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (163 mg, 39%). Sm.p. 158-160°C.
<l>H NMR (300 MHz CDC13) : 6 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 7H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (m, 2H).
Eksempel 11
( S)- 5- f4-( 1-( t- butvldimetvlsilvloksv)- 3-( 5- metvl- 2- fenvl- 4-oksazolvl) propvl) benzyl! tiazolidin- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen fra Eksempel 10 (160 mg, 0,3 mmol) og 10% palladium på karbon (160 mg) ble blandet i THF (10 ml) og hydrogenert i et Parr rysteapparat ved 3,5 kg/cm<2> og romtemperatur i 22 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom diatoméjord, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (180 mg, %).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,4 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H), 4,7 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,8 (m, 2H).
Eksempel 12
Natriumsalt av ( S)- 5- f4-( 3-( 5- metvl- 2- fenvl- 4- oksazolyl)- 1-hydroksypropyl) benzyl 1 tiazolidin- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen fra Eksempel 11 (160 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og behandlet med 3,5% vandig perklorsyre (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, fortynnet med etylacetat (25 ml), vasket med vann (25 ml), saltoppløsning (25 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (66/33/1), hvilket ga 115 mg av den frie basen som en gummi. Gummien ble oppløst i metanol (10 ml), behandlet med natriummetoksyd (15 mg, 0,3 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast Stoff (79 mg, 60%). Sm.p. 235-240°C.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,9 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (m, 2H), 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H, hydroksyl-proton), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H). ;Eksempel 13 ;Natriumsalt av ( R)- 5- f4-( 3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4- oksazolvl)- 1-hydroksypropyl) benzyl] tiazolidin- 2. 4- dion ;Ved å utføre i det vesentlige de påfølgende trinn i henhold til Eksemplene 7-12, og starte med tittelforbindelsen fra Eksempel 5, ble tittelforbindelsen i dette eksempel fremstilt. Sm.p. 245-250°C. ;<X>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 5 1,9 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (m, 2H), 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H, hydroksyl-proton), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H). ;Eksempel 14 ;( S)- 4- T3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4- oksazolvl)- 1- etoksypropyll-brombenzen ;Tittelforbindelsen fra Eksempel 7 (1,0 g, 2,7 mmol) og natriumhydrid (324 mg, 6,7 mmol) ble oppløst i THF (30 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med etyljodid (1,0 g, 6,7 mmol), og tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum, oppløst i vann (25 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). De organiske ekstraktene ble samlet, vasket med vann (25 ml), saltoppløsning (25 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (3/1), hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (1,1 g, ;90%) . ;1H NMR (300 MHz, CDC13) : 6 1,15 (t, 3H) , 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H) , 4,2 (dd, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 7,4 (m, 5H), 7,9 (d, 2H). ;Eksempel 15 ;De følgende optisk rene eter-derivater ble fremstilt ved omsetning av det passende alkylhalogenid (RX) med den nødven-dige optisk rene alkohol med den angitte stereokjemi under anvendelse av hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 14. ;Eksempel 16 ( S)- 4- r( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolvl)- 1- metoksypropvll - benzaldehvd ^irs?^*.-'-..;Srr. •
(S) -4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-3-metoksypropyl]-brombenzen (1,1 g, 2,8 mmol, fremstilt som beskrevet i Eksem-
pel 15) ble oppløst i THF (30 ml), avkjølt til -78°C og behandlet dråpevis med n-butyllitium (2,5M i THF, 1,2 ml, 3,0
mmol) ved hjelp av en sprøyte. Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved -78°C i ytterligere 1 time og behandlet med tørr DMF (220 mg, 3 0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 90 minutter og ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med vann (50 ml), 10% vandig saltsyre (50
ml), vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørret (MgS04) .
Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (3/1), hvilket ga en viskøs olje (580 mg, 62%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H).
Eksempel 17
( S)- 5-[ 4-( 3-( 5- metvl- 2- fenvl- 4- oksazolvl)- 1- metoksvpropyl)-fenvlmetvlen] tiazolidin- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen fra Eksempel 16 (580 mg, 1,7 mmol), piperidin (30 mg, 0,34 mmol) og 2,4-tiazolidindion (405 mg, 3,4 mmol) ble blandet i etanol (20 ml), og den resulterende oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet natten over. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (3/1) og 5% eddiksyre, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (640 mg, 87%). Sm.p. 205-206°C.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,4 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H) , 7,9 (m, 2H) .
Eksempel 18
( S)- 5-[ 4-( 3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4- oksazolyl)- 1- metoksypropyl)-benzyl1tiazolidin- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen fra Eksempel 17 (640 mg, 1,5 mmol) ble oppløst i THF (50 ml) og hydrogenert i nærvær av svovel-resis-tent 10% palladium på karbon (640 mg) på et Parr rysteapparat ved 3,5 kg/cm<2> i 20 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (3/1) og 5% eddiksyre, hvilket ga råmateria-let som ble videre renset ved oppløsning av residuet i 50 ml etylacetat, vasking med vann (25 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (25 ml), saltoppløsning (25 ml) og tørring (MgSOJ , hvilket ga en farveløs gummi (229 mg, 35%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (t, 2H), 3,1 (dd, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,4 (dd, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (bs, 1H, NH).
Eksempel 19
Ved å utføre de påfølgende trinn i det vesentlige som beskrevet i Eksemplene 16 til 18 og starte med en eter som beskrevet i Eksemplene 14 og 15, ble følgende eter-derivater fremstilt:

Claims (10)

1. Et oksazol, karakterisert ved formel IV hvor Y er CHOR, og R er ( C^ J alkyl eller (C7.9) f enylalkyl, farmasøytisk godtagbare kationiske salter derav og farmasøy-tisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y har R-konfigurasjon, idet forbindelsen er i det vesentlige fri for enantiomeren hvor Y har S-konfigurasjon.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved R er metyl, etyl eller benzyl.
4.. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y har S-konfigurasjon, hvilken forbindelse er i det vesentlige fri for enantiomeren hvor Y har R-konfigurasjon, og R er metyl.
5. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen hvor X er eller hvilke forbindelser er i det vesentlige fri for sin tilsvarende enantiomer.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at X er
7. Oksazol, karakterisert ved formel V hvor Z er Br,
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Z er Br eller -CHO.
9. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atZer
10. Farmasøytisk preparat for administrering til et hyperglykemisk eller hypercholesterolemisk pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en blodglukose- eller blod-cholesterol-nedsettende mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1 eller 2 og en farmasøytisk godtagbar bærer.
NO940225A 1991-07-22 1994-01-21 Hypoglykemiske tiazolidindioner og mellomprodukter NO301226B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73377191A 1991-07-22 1991-07-22
PCT/US1992/005436 WO1993002079A1 (en) 1991-07-22 1992-07-01 Hypoglycemic thiazolidinediones and intermediates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO940225L NO940225L (no) 1994-01-21
NO940225D0 NO940225D0 (no) 1994-01-21
NO301226B1 true NO301226B1 (no) 1997-09-29

Family

ID=24949048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940225A NO301226B1 (no) 1991-07-22 1994-01-21 Hypoglykemiske tiazolidindioner og mellomprodukter

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6329408B1 (no)
EP (1) EP0641338A1 (no)
JP (1) JPH08823B2 (no)
CN (1) CN1030195C (no)
AU (1) AU665775B2 (no)
BR (1) BR9206293A (no)
CA (1) CA2111447C (no)
CZ (1) CZ282831B6 (no)
HU (1) HUT69692A (no)
IE (1) IE922357A1 (no)
IL (1) IL102573A (no)
MX (1) MX9204279A (no)
NO (1) NO301226B1 (no)
NZ (1) NZ243653A (no)
PT (1) PT100711B (no)
RU (1) RU2079497C1 (no)
TW (1) TW222626B (no)
WO (1) WO1993002079A1 (no)
ZA (1) ZA925468B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU660701B2 (en) * 1991-07-22 1995-07-06 Pfizer Inc. Process for the preparation of intermediates in the synthesis of chiral thiazolidine-2,4-dione derivatives
GB9308487D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20080011356A (ko) 1997-06-18 2008-02-01 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
CN109867765A (zh) * 2019-02-28 2019-06-11 中山大学惠州研究院 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4367234A (en) 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4617312A (en) 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
HU210339B (en) 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0641338A1 (en) 1995-03-08
US6329408B1 (en) 2001-12-11
JPH07502487A (ja) 1995-03-16
AU2297392A (en) 1993-02-23
PT100711A (pt) 1993-09-30
NO940225L (no) 1994-01-21
ZA925468B (en) 1994-01-21
JPH08823B2 (ja) 1996-01-10
CN1030195C (zh) 1995-11-01
CN1068823A (zh) 1993-02-10
CA2111447A1 (en) 1993-02-04
AU665775B2 (en) 1996-01-18
MX9204279A (es) 1994-03-31
WO1993002079A1 (en) 1993-02-04
CZ282831B6 (cs) 1997-10-15
RU2079497C1 (ru) 1997-05-20
NZ243653A (en) 1995-02-24
BR9206293A (pt) 1994-11-08
IL102573A0 (en) 1993-01-14
CA2111447C (en) 2002-08-13
PT100711B (pt) 1999-07-30
HUT69692A (en) 1995-09-28
IE922357A1 (en) 1993-01-27
NO940225D0 (no) 1994-01-21
CZ12494A3 (en) 1994-07-13
HU9400181D0 (en) 1994-05-30
IL102573A (en) 1997-04-15
TW222626B (no) 1994-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0332332B1 (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5089514A (en) 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
CA2029703C (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
EP0544696B1 (en) Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
US4791125A (en) Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
US5036079A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5330998A (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
EP0389699B1 (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5498621A (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
NO301226B1 (no) Hypoglykemiske tiazolidindioner og mellomprodukter
US4968707A (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
US5130379A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
WO1991003474A1 (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
IE63187B1 (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents