HUT69692A - Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation - Google Patents

Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT69692A
HUT69692A HU9400181A HU9400181A HUT69692A HU T69692 A HUT69692 A HU T69692A HU 9400181 A HU9400181 A HU 9400181A HU 9400181 A HU9400181 A HU 9400181A HU T69692 A HUT69692 A HU T69692A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
substantially free
blood sugar
Prior art date
Application number
HU9400181A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400181D0 (en
Inventor
David A Clark
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9400181D0 publication Critical patent/HU9400181D0/hu
Publication of HUT69692A publication Critical patent/HUT69692A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

A találmány optikailag tiszta tiazilidin-dion-alkoholokra és éterekre vonatkozik, amelyek hipoglikémiás és hipokoleszterolémiás hatással rendelkeznek. A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására, alkalmazására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre.
Az inzulin korai felfedezése és ezt követő széleskörű diabetikus alkalmazása, valamint a szulfonil-karbamidok (például klór-propamid, tolbutamid, acetohexamid és tolazamid) és biguanidin-származékok (például fenformin) felfedezése és orális hipoglikémiás szerként történő alkalmazása ellenére a cukorbetegség kezelése nem kielégítő. Az inzulin alkalmazása, ami szintetikus hipoglikémiás szerekkel nem kezelhető betegeknél elengedhetetlen, ez a cukorbetegek mintegy 10 %-át jelenti (és ezt I. típusú cukorbetegségnek vagy inzulintól függő diabetes-nek nevezzük), napi többszörös adagolást igényel, amit általában önbefecskendezéssel végeznek. Az inzulin megfelelő dózisának megállapításához gyakran kell mérni a vizelet vagy a vér cukorszintjét. Az inzulin felesleges dózisa hipoglikémiát okoz, ami megzavarja a vér cukorszintjét, és akár kómát vagy halált okozhat. A nem inzulinfüggő diabetes (II. típusú diabetes) kezeléséhez megfelelő étrendet és gyakorlatokat kombinálnak orálisan adagolható szerekkel, így szulfonil-karbamid-származékokkal, és súlyosabb esetben inzulinnal. A hipoglikémiás szerek klinikai alkalmazása azonban nem-kívánatos toxikus mellékhatásokkal jár, ami korlátozza ezek alkalmazhatóságát. Ennek másik következménye, hogy az adott esetben az egyik szer • · · ·
- 3 hatástalan lehet, míg a másik hatásosnak bizonyulhat. Szükség van ezért olyan hipoglikémiás szerek kidolgozására, amelyek kevésbé toxikusak, vagy olyan esetben is hatásosak, amikor az ismert szerek hatástalanok.
Emellett, az ateroszklerózis, vagyis az artériák betegsége az Egyesült Államok és Nyugat-Európa területén a halálozások egyik fő oka. Az ateroszklerózis és elzáródásos szívbetegség kialakulásához vezető folyamatot részletesen tárgyalja Ross és Glomset: New England Journal of Medicine, 295, 369-377 (1976) . A folyamat korai stádiumában zsírréteg rakódik le a karótid, koronáriás és cerebrális artériában és az aortában. Ez a lerakódás általában sárga a főként a sírna izomsejtekben és az aorta és artéria belső rétegeiben található makrofágokban előforduló lipidek felhalmozódása miatt. Az ilyen lipidek fő tömegét képezi a koleszterin és a koleszteril-észter. Feltételezik, hogy a zsírrétegben található koleszterin legnagyobb része a plazmából történő felvétel eredménye. Ez a zsírréteg fokozza a rostos plakkok kialakulásának veszélyét, amely felhalmozott állapotban az ér belső hártyájából származó és lipiddel töltött sírna izomsejtekből áll, és amit extracelluláris lipid, kollagén, elasztin és proteoglikán vesz körül. A sejt a mátrixszal együtt rostos fedelet képez, amely elfedi a sejt törmelék és további extracelluláris lipid mélyebb lerakódásait. A lipid főként szabad és észterezett koleszterinből áll. A rostos plakk lassan alakul ki, és idővel elmeszesedik és üszkösödik, és olyan összetett sérülésekhez vezet, mint az artériás • « · ·
- 4 elzáródás, a fali trombózisra való hajlam és artériás izomgörcs, ami előrehaladott ateroszklerózisra jellemző.
Legújabb járványtani vizsgálatok szerint az ateroszklerózisból kialakuló kardiovaszkuláris betegségek (CVD) fő oka a hiperlipidémia. Az utóbbi időben több kísérletet végeztek a plazma koleszterinszintjének csökkentésére, és kis sűrűségű lipoprotein koleszterin kialakítására, ami fontos lépést jelent a CVD megelőzésében. A normál szint felső határa legújabb ismereteink szerint lényegesen alacsonyabb, mint korábban feltételezték. Ez azt jelenti, hogy az érintett népesség nagyobb arányban van kitéve CVD kialakulása és kifejlődése veszélyének. Fokozott a veszély olyan egyedeknél, akiknél a hiperlipidémiához további rizikófaktorok társulnak. Az ilyen független rizikófaktorokra példaként említhető a glükóz intolerancia, a bal kamra hipertrófiás hipertenziója, valamint a férfi nem. A kardiovaszkuláris betegségek különösen elterjedtek diabetikus egyedeknél, ami legalább részben ezekkel a független rizikófaktorokkal magyarázható. Fontos gyógyászati jelentősége van ezért a népesség, és elsősorban a diabetikus betegek hatékony hiperlipidémiás kezelésének .
A hiperlipidémia terápiás kezelésének első lépése az étrendbe történő beavatkozás. A diéta a legtöbb embernél megfelelő eredményt vált ki, sok esetben azonban a veszély olyan magas, hogy ez további farmakológiai eszközöket igényel. A hiperlipidémia kezelésére alkalmas új gyógyszerek ezért igen fontosak a CVD kialakulás veszélyének kitett be• 4 • · · · * · ·· 4 · ·>· • · · · · ··· <
• · · · · ···· ♦····· ·· ··«
- 5 tegeknél. Különösen hatásos lehet az olyan terápiás szer, amellyel egyidejűleg hatásosan kezelhető a hiperlipidémia és a hiperglikémia.
A fent említett hipoglikémiás szerek mellett egy sor olyan vegyület ismert, amelyek hasonló hatással rendelkeznek (Blank: Burger's Medicinái Chemistry, 4. kiadás, II. rész, John Wiley and Sons, New York (USA), 1057-1080 oldal (1979)) .
A 4 367 234 számú USA-beli szabadalmi leírás hipoglikémiás hatású (A) képletű oxazolidin-dion-származékokat ismertet, ahol a fenilgyürü orto/meta-helyzetekben mono- vagy multiszubsztituált. Érdekes, hogy a 4-fluor-fenil analóg kivételével a paraszubsztituált származékok hatástalanok, vagy lényegesen kisebb hipoglikémiás hatással rendelkeznek.
A 4 342 771 számú USA-beli szabadalmi leírás (B) általános képletű oxazolidin-dion-származékokat ismertet, amelyek hipoglikémiás hatással rendelkeznek, a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport,
Y' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
A 4 617 312 számú USA-beli szabadalmi leírás hipoglikémiás hatással rendelkező (C) általános képletű tiazolidin-dion-származékokat ismertet, a képletben Rc jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
Xa jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, és
Ya jelentése hidrogénatom, klóratom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
• · · ·
- 6 Érdekes, hogy az alkoxicsoport csak orto-helyzetben helyezkedhet el, és a paraszubsztitució hidrogénatomra vagy halogénatomra korlátozódik.
A 4 340 605 számú USA-beli szabadalmi leírás (D) általános képletű hipoglikémiás vegyületeket ismertet, ahol Re jelentése közvetlen kötés vagy rövidszénláncú alkiléncsoport,
R^ jelentése adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklikus csoport, amelyek egy vagy két heteroatomként nitrogénatomot nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak,
L1 és L2 jelentése hidrogénatom.
Mivel egyes nem-éter analógoknál hiányzik a hipoglikémiás és plazmatriglicerid szintet csökkentő hatékonyság, javasolták, hogy a képleten bekeretezett részt az éter-oxigénatommal együtt az ilyen vegyületek hatásáért felelős lényeges elemnek tekintsék (Sohda és munkatársai: Chem. Pharm. Bull.
Japan, 30, 3580-3600 (1982)).
A 4 703 052 számú USA-beli szabadalmi leírás hipoglikémiás hatású (E) általános képletű tiazolidin-dion-származékokat ismertet, ahol a szaggatott vonal adott esetben előforduló kötés,
Rf jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,
Xb jelentése oxigénatom, kénatom, SO, SO2, 0¾. CO, CH0H vagy NR^, ahol
Rk jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és
R9, rK, rí és RÍ számos jelentése közül R9, Rh és RÍ jelentése lehet hidrogénatom vagy metilcsoport és R1 jelen.tése lehet adott esetben szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport vagy sztirilcsoport.
A WO 89/08651 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés hipoglikémiás hatású (F) általános képletű tiazolidin-dion-származékokat ismertet, a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kötés,
V jelentése -CH=CH~, -N=CH-, -CH=N- képletű csoport vagy kénatom,
W jelentése -CH2-, -CHOH-, -C0-, -C=N0R- vagy -CH=CHképletü csoport,
X jelentése kénatom, oxigénatom, -NR1-, -CH=N- vagy -N=CHképletü csoport,
Y jelentése -CH- képletű csoport vagy nitrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,
Z1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ,
R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, * · • « ·
- 8 n értéke 1, 2 vagy 3.
A találmány olyan alkohol-származékok optikailag tiszta formáira vonatkozik, amelyeket korábban csak racém formában írtak le. A találmány szerinti alkohol a megfelelő enantiomertől lényegében mentes.
A találmány tárgyát képezik ezért az (I) képletű (IS)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, amely a megfelelő ÍR enantiomertől lényegében mentes; valamint a (II) képletű (lR)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, amely a megfelelő IS enantiomertől lényegében mentes.
Az oltalmi körhöz tartoznak továbbá a (IV) általános képletű vegyületek, a képletben
Y jelentése -CHOR- képletű csoport (racém), (a) általános képletű csoport (amely a megfelelő R izomertől lényegében mentes) vagy (b) általános képletű csoport (amely a megfelelő S enantiomertől lényegében mentes) , ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport, fenilcsoport, vagy -(CH2)ηθ(GH2)mCH3 képletű alkoxi-alkil-csoport, ahol n értéke 2, 3 vagy 4.
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek farmakolőgiailag alkalmazható kationos sóira és farmakolőgiailag alkalmazható savaddiciós sóira is.
a···· • 4 · 9 · • · · · * ·*·· ««· '·,
- 9 A farmakológiailag alkalmazható kationos só lehet például alkálifémsó, így nátrium- vagy káliumsó, alkáliföldfémsó, így kalciumsó vagy magnéziumsó, valamint aluminiumsó, ammóniumsó vagy szerves aminokkal képzett só. A szerves aminokra példaként említhetők a benzatinok, így Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumin, így N-metil-glukamin, benetamin, így N-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, piperazin, trometamin, így 2-amino-2-hidroxi-metil-1,3-propál-dion és prokain. Kationos sóként különösen előnyös a nátriumsó.
A farmakológiailag alkalmazható savaddiciós só lehet például hidrokloridsó, hidrobromidsó, szulfátsó, hidrogén-szulfátsó, foszfátsó, hidrogén-foszfátsó, dihidrogén-foszfátsó, acetátsó, szukcinátsó, citrátsó, metán-szulfonátsó (mezilátsó) és p-toluol-szulfonátsó (tozilátsó).
A találmány tárgya továbbá hiperglikémia vagy hiperkoleszterolémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely a vér cukorszintjének vagy koleszterinszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben (I), (II) vagy (IV) képletű vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett. A találmány kiterjed továbbá a vér cukorszintjének csökkentésére hiperglikémiás betegeknél, amelynek során a betegnek a vér cukorszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben (I), (II) vagy (IV) képletű vegyületet adagolunk; valamint a vér koleszterinszintjének csökkentésére alkalmas eljárásra hiperkoleszterolémiás betegeknél, amelynek során a betegnek a vér koleszterinszintjenek csők• · « · · ···· ··« ·«· *44 kentésére elegendő mennyiségben (I), (II) vagy (IV) képletű vegyületet adagolunk.
Az oltalmi körhöz tartoznak továbbá a fő kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek, X jelentése (a') vagy (b*) képletű csoport, ahol az intermedier a megfelelő enantiomertől lényegében mentes.
Az oltalmi körhöz tartoznak továbbá az (V) általános képletű kiindulási anyagok, a képletben
Z jelentése brómatom, -CHO csoport vagy (c) vagy (d) képletű csoport, ahol az intermedier a megfelelő enantiomertől lényegében mentes.
A fenti vegyületek könnyen előállíthatok az A reakcióvázlatban bemutatott eljárással.
Ennek során a p-bróm-acetofenont nárium-hidriddel és dietil-karbamáttal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, és így β-ketoésztert kapunk. Ezt nátrium-hidriddel és 5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metil-kloriddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd ecetsav és sósav elegyben refluxálva hidrolizáljuk, és dekarboxilezzük. így (VI) képletű keton-származékot kapunk.
Ezt a keton-származékot két külön eljárás valamelyikével a megfelelő S- és R-alkohol-származékká redukáljuk. Ennek során a (VI) általános képletű keton-származékot nátrium-bór-hidriddel redukáljuk 0 °C hőmérsékleten tetrahidrofurán és etanol elegyben mintegy 20 perc és 8 óra közötti reakció-
• · · ·
- 11 idővel, amelynek során racém alkoholt kapunk, ami az (I) és (II) képletű vegyületek egyenlő arányú elegye.
A kapott racém elegyet az optikailag aktív komponensekre rezolváljuk királis izocianát segítségével. A királis izocianátot úgy választjuk meg, hogy a kapott diasztereoizomerek valamely fizikai eszközzel könnyen szétválaszthatok legyenek. Ennek megfelelően, a racém alkoholt (R)-(-)-1-(naftil)-etil-izocianáttal refluxáljuk toluolban 17 órán keresztül. További izocianátot adunk az elegyhez, és a refluxálást további 24 órán keresztül folytatva a reakciót teljessé tesszük. Ennek során két diasztereomer karbamátot kapunk, amelynek konfigurációja RR és RS. A diasztereomerek a fizikai tulajdonságok eltérése miatt könnyen elválaszthatók, amelyhez az RR izomert az elegyből szelektíven kristályosítjuk. Ehhez oldószerként dietil-éter/hexán 1:2 elegyét alkalmazzuk. A krisátlyosítás során kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva tiszta RR-diasztereomert kapunk.
A kristályosítás és az átkristályosítás során kapott anyalúg főként RS-diasztereomert tartalmaz. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/dietil-éter 1:2 eleggyel eluálva tisztítjuk. így optikailag tiszta RS-diasztereomert kapunk.
Az így elválasztott diasztereomeket ezután a karbamátból alkohollá alakítjuk vissza, amelyhez a karbamátot triklór-szilánnal és trietil-aminnal reagáltatjuk benzolban. Az így kapott alkohol egy enantiomer, amely a megfelelő enantio• · · • · · ·«·· ··· · · ·
- 12 mertől lényegében mentes.
Az alkoholok előállításának másik lehetősége, hogy a ketonból optikailag tiszta formában állítjuk elő az alkoholt sztereoszelektiv redukcióval, és így a királis reszolválási eljárás elhagyható. A sztereoszelektiv redukciót valamely borán-típusú redukálószerrel, így borán-metil-szulfid komplexszel, katechol-boránnal vagy borán-tetrahidrofuránnal végezzük megfelelő királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében ciklikus éter oldószerben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban. Az alkalmazott katalizátor sztereokémiája közvetlenül befolyásolja a kapott alkohol sztereokémiái konfigurációját. Ennek megfelelően, R-konfigurációjú katalizátor alkalmazása esetén S-konfigurációjú alkoholt kapunk, míg S-konfigurációjú katalizátor R-konfigurációjú alkoholt eredményez. S-alkohol előállításához előnyösen úgy járunk el, hogy a (VI) képletű ketont borán-metil-szulfid komplexszel reagáltatjuk tetrahidrofuránban (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol jelenlétében szobahőmérsékleten mintegy 15 perc és 3 óra közötti reakcióidővel. Az R-alkohol előállításához előnyösen úgy járunk el, hogy a (VI) képletű ketont borán-metil-szülfiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborol jelenlétében .
Az alkoholokat ezután tiazolidin-dion-alkohollá és éterré alakítjuk. Ezek a reakciók azonos módon valósíthatók meg R- vagy S-konfigurációjú (III) általános képletű al13 kohollal.
A (III) általános képletű alkoholt terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal és imidazollal reagáltatjuk dimetil-formamidban szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül, amelynek során oxigénatomján védett alkoholt kapunk. A védett alkoholcsoportot tartalmazó vegyület bromidját aldehiddé alakítjuk a szokásos módon n-butil-litiummal -78 °C hőmérsékleten, az anion száraz dimetil-formamiddal történő hideg kezelésével, és a szokásos vizes feldolgozással. A szokásos vizes feldolgozás során a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kapott vizes oldatot bőséges szerves oldószerrel extraháljuk, előnyösen két vagy három részletben, és így a szerves vegyületeket eltávolítjuk a vizes oldatból. Szerves oldószerként általában etil-acetátot alkalmazunk, amit azután vákuumban eltávolítunk.
A kapott aldehidet kereskedelmi forgalomban kapható
2,4-tiazolidin-dionnal a szokásos módon etanolban piperidin katalizátor jelenlétében refluxálva a megfelelő olefin kondenzációs termékké alakítjuk. A kapott olefint hidrogénnek a reakcióedénybe történő bevezetésével hidrogénezzük a reakció szempontjából inért oldószer és katalizátor jelenlétében. A reakcióedényen belüli nyomás ennek során általában 1-3,5x10^ Pa között változik. A hidrogénezést mintegy 2-48 órán keresztül végezzük. Katalizátorként előnyösen alkalmazható a palládium, mivel ellenáll a kén mérgező hatásának, valamint az inért hordozóra, így szénre felvitt palládium. A reakció szempontjából inért oldószerként olyan oldószert alkalma-
- 14 zunk, amely a reakciókörülmények között nem bomlik, vagy nem lép reakcióba. Ilyen típusú oldószerként előnyösen alkalmazható például az etanol, metanol és tétrahidrofurán, előnyösen a tetrahidrofurán.
A védőcsoport eltávolítását 3,5 tömeg%-os vizes perklórsawal végezzük tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten minteegy 12 órán keresztül. A reakció végén (I) vagy (II) képletű alkoholt kapunk. A kapott alkohol attól függ, hogy az optikailag tiszta formában előállított alkoholnál melyik enantiomert használjuk.
Az optikailag tiszta (III) általános képletű alkohol kiindulási anyagként is alkalmazható a (IV) általános képletű éter-származékok előállításához. Ennek során a (III) általános képletű alkoholt megfelelő bázissal és RX általános képletű alkil-, alkoxi-alkil-, fenil- vagy aralakil-halogeniddel reagáltatjuk a reakció szempontjából inért hőmérsékleten 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 2-48 óra reakcióidővel. Az RX általános képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos aralkilcsoport, fenilcsoport vagy -(CH2)n0 (CH2)mCH3 képletű alkoxi-alkil-csoport, ahol n értéke 2, 3 vagy 3 és m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például dietil-éter, dioxán, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán
- 15 vagy dimetil-formamid, előnyösen tétrahidrofurán. Bázisként előnyösen alkalmazható a nátrium-hidrid. Alkil-halogenidként előnyösen alkalmazható a metil-jodid, etil-jodid és benzil-bromid.
A fenti reakcióval kapott étert az (I) és (II) képletű vegyületek előállításához hasonló módon (IV) általános képletű tiazolidin-2,4-dión-származékká alakítjuk. Ennek során a (III) általános képletű éter bromidját n-butil-litiummal és dimetil-formamiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd a kapott aldehidet 2,4-tiazolidin-dionnal és katalitikus mennyiségű piperidinnel reagáltatjuk etanolban. A kapott olefin kondenzációs terméket szénre felvitt palládium jelenlétében tétrahidrofuránban hidrogénezzük. Ennek során a kívánt (IV) általános képletű végterméket kapjuk. A fenti reakciókat előnyösen az (I) és (II) képletű alkoholok előállításánál ismertetett módon végezzük.
Az (I) , (II) és (IV) képletű vegyületek hipoglikémiás vagy hipokoleszterolémiás szerként alkalmazhatók embereknél és emlősöknél. Az (I) és (II) képletű vegyületek emellett a megfelelő keton in vivő metabolitja. Az emberi szervezetben főként az S-konfigurációjú alkohol képződik. A vegyületek klinikai aktivitásátp o/ob egereken a hipoglikémiás hatás mérésével határozzuk meg.
5-8 hetes C57 BL/6J-ob/ob egereket (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA) 5-ös csoportokra osztunk, és a szokásos körülmények között tartunk. Egy hét szoktatás után az állatokat lemérjük, és a szem környéki bemetszéssel 25 μΐ ··
- 16 vérmintát veszünk. A vérmintát 2,5 μ9/τη1 nátrium-fluoridot és 2 tömeg% nátrium-heparint tartalmazó sóoldattal azonnal 1:5 arányban hígítjuk, és a metabolit vizsgálatig jégen tároljuk. Az állatoknak ezután 5 napon keresztül 5-50 mg/kg hatóanyagot és pozitív kontrollként 50 mg/kg ciglitazont (4 476 902 számú USA-beli szabadalmi leírás, Sohda és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 32., 4460-4465 (1984)), valamint hordozóanyagot adagolunk. A hatóanyagokat 0,25 vegyes% metil-cellulózból álló hordozóanyaggal alkalmazzuk. Az ötödik napon az állatokat ismét lemérjük, és az elsőhöz hasonló módon vérmintát veszünk. A frissen vett mintákat 2 percen keresztül 10.000 g értéken centrifugáljuk szobahőmérsékleten. A felüluszót glükózra vizsgáljuk, például ABA 200 Biochromatic Analyzer segítségével agent glükóz UV reagens rendszer (hexokináz módszer, Richterich és Dauwalder: Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971)) alkalmazásával 20, 60 és 100 mg/dl standard mellett. A plazma glükóz szintjét az alábbi egyenlettel számoljuk:
plazma glükóz (mg/dl) = mintaérték x 5 x 1,67 = mintaérték x 8,35, ahol az 5 a higítási faktor, és az 1,67 a plazma hematokrit illesztési aránya (feltételezve, hogy a hematrokrit értéke 40 %). Az alkalmazott eszközök és reagensek az Abbott Laboratories, Diagnostics Division (820 Mission Street, So. Pasadena, California 91030, USA) termékei.
A hordozóanyaggal kezelt állatok lényegében változatlan hiperglikémiás glükózszintet (például 250 mg/dl) mutatnak, míg a pozitív kontroll állatok glükózszintje lecsökken (például 130 mg/dl). A hatóanyagok vonatkozásában százalékos glükóz normalizálást adunk meg. így például a pozitív kontrollal azonos glükózszint értéke 100 %.
A vizsgálatok szerint az (I) képletű vegyület hatékonyan csökkenti a szérum koleszterinszintjét.
Nőstény C57Br/cd J egereket (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, USA) 8-12 hetes korban 2-4 héten keresztül szoktatunk a szokásos laboratóriumi körülmények között tetszőleges mennyiségű víz felvétel mellett. Ezután az állatokat véletlenszerűen háromszor 6-7 állatból álló csoportra osztjuk. A három csoportot 0,75 % koleszterint, 31 % szaccharózt, 15,5 % keményítőt, 20 % kazeint, 17 % cellulózt, 4,5 % kukoricaolajat, 5 % kókuszolajat, 0,25 % kolsavat, 4 % sót és 2 % vitamint tartalmazó diétára állítjuk, amit 18 napon keresztül délelőtt 9 és 11 óra között a kívánt mennyiségben adagolunk. A takarmány adagolását az utolsó 5 napon orális szondán keresztül végezzük. A kontroll csoport 5 ml/kg hordozót (0,1 % vizes metil-cellulóz) kap, és a vizsgálati csoportnak a hordozóba naponta 0,1-10 mg/kg hatóanyagot adagolunk. A hatóanyag adagolás negyedik napja után az állatokat délután 5 órakor megkötjük, és egész éjszaka így hagyjuk. Következő reggel adagoljuk a hatóanyag ötödik és utolsó dózisát, majd 3 órával később az állatokat lefejezzük. A testet kivéreztetjük, és hagyjuk megalvadni. A
- 18 szérumot enzimatikusan vizsgáljuk Abbott VP automatikus analizátorral, amelynek során mérjük a HDL koleszterin, LDL és VLDL koleszterin, valamint ossz koleszterinszintet. A találmány szerinti hatóanyagok jelentős mértékben csökkentik a koleszterinszintet akár az LDL + VLDL koleszterinszint, akár az ossz koleszterinszint, akár az LDL + VLDL/HDL arány alapján.
Az (I), (II) és (IV) képletű vegyületek klinikai adagolását orálisan vagy parenterálisan végezzük. Előnyösen orális adagolást alkalmazunk, mivel az kényelmesebb, és mentes az esetleges fájdalmaktól. Ha azonban a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális adagolást követő felszívódás gyenge, ami betegségek és más abnormalitások esetén általában előfordul, akkor a hatóanyagot parenterálisan adagoljuk. A dózis az adagolás módjától függetlenül mintegy 0,1-50 mg/kg testtömeg naponta, előnyösen mintegy 0,10-10 mg/kg testtömeg naponta, amit egyszerre vagy több részletre elosztva adagolunk. Az adott betegnél szükséges optimális dózis értéke szakember által könnyen megállapítható, és általában kisebb dózissal indítjuk a kezelést, majd ezt fokozatosan növelve érjük el az optimális dózist. Ennek értéke az alkalmazott hatóanyagtól és a kezelt beteg különböző jellemzőitől függ.
A hatóanyagokat gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk, amely a hatóanyagot, ennek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sóját, és a szokásos farmakológiailag alkalmazható hordozóanyagokat, higítóanyagokat és ·«··
- 19 adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazza. Farmakológiailag alkalmazható hordozóanyagként alkalmazhatók inért szilárd töltőanyagok, míg higítóanyagként alkalmazható steril víz vagy szerves oldószer. A készítmény a hatóanyagot a kívánt dózis eléréséhez szükséges mennyiségben tartalmazza. így például orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot megfelelő szilárd vagy folyékony hordozóval vagy hígítóanyaggal keverjük, és a keveréket kapszulává, tablettává, porkészítménnyé, sziruppá, oldattá, szuszpenzióvá vagy hasonló készítménnyé alakítjuk. Adalékanyagként alkalmazhatók például Ízesítőszerek, édesítőszerek és tartósítószerek. Parenterális adagoláshoz a hatóanyagot steril, vizes vagy szerves közeggel keverjük, és injektálható oldattá vagy szuszpenzióvá alakítjuk. Higítóanyagként ennek során alkalmazható például szezámolaj, mogyoróolaj , vizes propilénglikol, valamint vízoldható savaddiciós só alkalmazása esetén maga a víz. A kapott injekciós készítmény adagolható intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután, vagy intramuszkulárisan, előnyösen intramuszkulárisan.
A találmány szerinti megoldást közelebbről a következő példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a reakciókat inért atmoszférában, így nitrogén atmoszférában végezzük, ellenkező értelmű megjelölés hiányában. A THF és DMF rövidítés tetrahidrofuránt és dimetil-formamidot jelent. Az alkalmazott oldószer olyan kevés vizet tartalmaz, hogy a víz nem befő- 20 lyásolja a kívánt reakciót. A vegyületek elnevezése során a szokásos IUPAC nomenklatúrát (Rigaudy és Klesney: IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, New York, USA (1979)) használjuk.
1, példa
Etil-4-bróm-benzoil-acetát
5,2 g (0,21 mól) nátrium-hidridet szuszpendálunk száraz dietil-éterben, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük. Hozzáadunk
17,7 g (0,15 mól) dietil-karbonátot, és 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután 20 perc alatt 19,9 g (0,1 mól) p-bróm-acetofenon 50 ml dietil-éterben 0,2 ml etanolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és 250 ml 10 tömeg%-os vizes sósav oldatra öntjük hidegen. A vizes oldatot kétszer 750 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat egymás után 250 ml vízzel és 250 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumben eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 20,2 g (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 3,9 (s, 2H),
7,55 (d, J=7 Hz, 2H), 7,75 (d, J=2 Hz, 2H).
• · · • · · · «
. példa
4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-propionil]-bróm-benzol
1,3 g (55 mmól) nátrium-hidridet 75 ml THF-ben szuszpendálunk, és 0 °C hőmérsékletre hütjük. 14,9 g (55 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 75 ml THF-ben oldunk, és 30 perc alatt a fenti szuszpenzióhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül kevertetjük, majd 5 perc alatt részletekben 10,0 g (48 mmól) szilárd 5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán keresztül refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjúk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 ml ecetsav és 30 ml koncentrált sósav elegyében oldjuk, és 5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és 300 ml jeges vízre öntjük. A vizes oldatot kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 250 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott nyers szilárd anyagot hexánból átkristályosítva 11,5 g (65 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehérkristályok formájában, olvadáspont 80-81 °C.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3): δ 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 2H) ,
3,2 (m, 2H), 7,2-8,0 (m, 9H).
··«·
3. példa (S)-4- [3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil] -bróm-benzol g (54 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 200 ml THF-ben oldunk szobahőmérsékleten, majd 10 g 4A molekulárszürőt magas vákuumban 150 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül szárítva, adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a szűrőről dekantáljuk, és így 0,0092 % vizet (Kari Fisher analízis) tartalmazó oldatot kapunk. Ehhez 748 mg (2,7 mmól) (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborolt adunk szobahőmérsékleten, majd az oldatot 76 ml (152 mmól) 2 mól/1 koncentrációjú, THF-ben felvett, borán-metil-szulfid komplexszel kezeljük, amit 75 perc alatt csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet ezután 15 percen keresztül kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 280 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk. Egymás után 200 ml vizes foszfát pufferrel (pH = 4), majd 200 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist légköri nyomáson desztillálva 100 ml térfogatra besűrítjük. Ezt hexánnal hígítjuk, és 62 °C hőmérséklet eléréséig desztilláljuk. A hőforrást eltávolítjuk, és a maradékot kristályosítjuk, és 16 órán keresztül granuláljuk. A kapott fehér szilárd anyagot vákuumban szűrjük, és nagy vákuumban szá«« ««
- 23 rítjuk. így 17,46 g (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk (több, mint 99 % enantiomer felesleg).
4, példa
4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-l-hidroxi-propil]bróm-benzol
5,0 g (13 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 75 ml THF-ben oldunk, és 20 perc alatt 513 mg (13 mmól) nátrium-bór-hidrid 75 ml etanolban felvett és 0 °C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziőjához csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük, és kétszer 700 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 250 ml vízzel, majd 250 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. így 4,4 g (92 %) racm cím szerinti vegyűletet kapunk, olvadáspont 82-83 °C.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3): δ 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 3H),
2,5 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,6 (m, IH), 4,7 (széles s, IH, hidroxi proton), 7,1-7,5 (m, 7H), 7,8-8,0 (m.
2H) .
• ·4
5. példa (RR) -4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-(1-naftil)-etil-amino-karbonil-oxi) -propil] -bróm-benzol
1,8 g (5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 1,0 g (5 mmól) (R)-(-)-1-naftil-etil-izocianáttal kezelünk 100 ml toluolban, és az oldatot 17 órán keresztül refluxáljuk. További 1 g izocianátot adunk az elegyhez, és a refluxálást további 24 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éter/hexán 1:2 elegyből kristályosítjuk. így 1,1 g (37 %) szilárd anyagot kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva 570 mg (20 %) tiszta poláros diasztereomer cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 185-185 °C.
[a]D = -11,97 (c = 0,03, DMSO).
6. példa (RS) -4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) -3-(1-naftil)-etil-amino-karbonil-oxi) -propil] -bróm-benzol
Az 5. példában a kristályosítás és átkristályosítás során kapott anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/dietil-éter 1:2 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 630 mg (22 %) tiszta, kevésbé poláros diasztereomert kapunk, olvadáspont 120-125 °C.
[a]D = -39,55 (C = 0,31, DMSO).
7. példa (S)-4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil]bróm-benzol
1,56 g (2,7 mmól) 6. példa szerinti vegyületet 65 ml benzolban oldunk, 1,4 ml triklór-szilánnal és 1,9 ml trietilaminnal kezeljük, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 250 ml vízzel és 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 10 percen keresztül kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes oldatot 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml vízzel, majd 100 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/dietil-éter 1:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 820 mg tiszta S-alkoholt kapunk gumi formájában. A termék ^-H-NMR adatai azonosak a racém elegynél kapott adatokkal.
8. példa (S)-4-(1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-(5-metil-2-fenil)-4-oxazolil)-propil]-brőm-benzol
769 mg (2,0 mmól) 7. példa szerinti vegyületet, 377 mg (2,5 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, és 340 mg (5,0 mmól) imidazolt 10 ml DMF-ben 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet ezután 100 ml vízzel « · «
··♦ «
···· hígítjuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 860 mg (85 %) cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában.
iH-NMR (60 MHz, CDC13) : δ 0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 4,8 (t, J = 5 Hz, 1H),
7,1-7,6 (m, 7H), 7,9-8,1 (m, 2H).
9. példa (S)-4-[1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-(5-metil-2-fenil)-4-oxazolil)-propil]-benzaldehid
1,3 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litium oldatot adagolunk 10 perc -78 °C hőmérsékleten 780 mg (1,6 mmól) 8. példa szerinti vegyület 60 ml THF-ben felvett oldatához. A reakcióelegyet további 50 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 152 mg (2,0 mmól) száraz DMF-t adunk hozzá. A reakcióelegyet további
1,5 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 50 ml vízzel, 50 ml 10 tömeg%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/dietil-éter 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így ·· . ·»·· ·· • » ·· w · · ·· • * 4·^ ··* · .«c> ··· ···* ·· ···
650 mg (93 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (60 MHz, CDC13): δ 0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 4,9 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 7,2-8,0 (m, 9H), 10,1 (s, 1H).
10. példa (S)-5-[4-[1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil)-fenil-metilén]-tiazolidin-2,4-dión
341 mg (0,78 mmól) 9. példa szerinti vegyületet, 183 mg (1,56 mmól) 2,4-tiazolidin-diont és 14 mg (0,15 mmól) piperidint 10 ml etanolban 18 órán keresztül refluxálunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát/ecetsav 16:4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A szilárd anyagot hexánnal elkeverve 163 mg (39 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont 158-160 °C.
ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 4,9 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 7H) , 7,8 (s, 1H), 8,0 (m, 2H) .
• · · · a · · « • · · · ···· ··· · · · ··
11. példa (S)-5-[4-[1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-(5-metil-2 -fenil-4-oxazolil)-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion
160 mg (0,3 mmól) 10. példa szerinti vegyületet és 160 mg 10 tömeg% palládium/szén katalizátort 10 ml THF-ben egy Parr Shaker típusú rázóberendezésben 3,5 x 105 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk 22 órán keresztül. A szuszpenziót ezután diatomafőldön szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában.
l-H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,2 (m, 2H) , 2,3 (s, 3), 2,4-2,6 (m, 2H) , 3,4 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H), 4,7 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m,
7H), 7,8(m, 2H).
12, példa (S)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-nátriumső
160 mg (0,3 mmól) 11. példa szerinti vegyületet 5 ml THF-ben oldunk, és 3 ml 3,5 tömeg%-os vizes perklórsawal kezeljük. A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, 25 ml vízzel és 25 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát/ecetsav 66:3:1 eleggyel • · · • ·
- 29 eluálva tisztítjuk. így 115 mg szabad bázist kapunk gumi formájában. Ezt 10 ml metanolban oldjuk, 15 mg (0,3 mmól) nátrium-metoxiddal kezeljük, és 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel elkeverjük. így 79 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 235-240 ’C.
!h-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,9 (m, 2H), 2,3 (s,
3H) , 2,5 (m, 2H) , 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H) , 4,1 (dd, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 5,2 (d, 1H, hidroxil proton),
7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).
13. példa (R)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dión-nátriumsó
Az 5. példa szerinti vegyületből kiindulva a cím szerinti vegyületet a 7-12. példákban leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont 245-250 ’C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,9 (m, 2H), 2,3 (s,
3H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H, hidroxil proton),
7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).
14. példa (S) -4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-etoxi-propil]-bróm-benzol
1,0 g (2,7 mmól) 7. példa szerinti vegyületet és 324 mg (6,7 mmól) nátrium-hidridet 30 ml THF-ben oldunk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 1,0 g (6,7 mmól) etil-jodidot adunk, és 18 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 25 ml vízben oldjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így
1,1 g (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában.
ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : Ö 1,15 (t, 3H) , 2,0 (m, 2H) ,
2,3 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (dd, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,9 (d, 2H).
15. példa
A megjelölt sztereokémiájú, optikailag tiszta alkoholt a megfelelő RX általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatva a 14. példában leírt módon állíthatók elő az (la) általános képletű éter-származékok.
• · · ·
R *
Me
Me benzil
16. példa (S)-4-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxi-propil]-benzaldehid
1,1 g (2,8 mmól) (S)-4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-3-metoxi-propil]-bróm-benzolt (15. példa) 30 ml THF-ben oldunk, -78 °C hőmérsékletre hütjűk, és fecskendővel csepegtetve 1,2 ml (3,0 mmól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, THF-ben felvett n-butil-litium oldattal elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 220 mg (30 mmól) száraz DMF-fel kezeljük. A reakcióelegyet 90 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel, 50 ml 10 tömeg%-os vizes sósav oldattal, 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 580 mg (62 %) viszkózus olajat kapunk.
ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H),
2,5 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H), 7,3 (m,
- 32 3Η), 7,4 (d, 2Η), 7,8 (d, 2Η), 7,9 (m, 2Η), 9,9 (s, ΙΗ).
17, példa (S) -5-[4-(3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxi-propil)-fenil-metilén]-tiazolidin-2,4-dion
580 mg (1,7 mmól) 16. példa szerinti vegyületet, 30 mg (0,34 mmól) piperidint és 405 mg (3,4 mmól) 2,4-tiazolidin-diont 20 ml etanolban egy éjszakán keresztül refluxálunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 5 % ecetsavat tartalmazó hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 640 mg (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 205-206 °C.
ÍH-NMR (300 MHz, DMSO -d6) : δ 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H),
2,4 (t, 2H) , 3,1 (S, 3H), 4,2 (dd, IH), 7,4 (m, 5H)
7,6 (d, 2H) , 7,7 (S, IH), 7,9(m, 2H).
18. példa (S)-5- [4- (3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion
640 mg (1,5 mmól) 17. példa szerinti vegyületet 50 ml THF-ben oldunk, és 640 mg kénnel szemben ellenálló 10 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében Parr Shaker nevű berendezésben 3,5 x 10^ Pa nyomáson 20 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5 % ecetsavat tartalmazó hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott nyersterméket 50 ml etil-acetátban oldjuk, 25 ml vízzel, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 25 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. így 229 mg (35 %) színtelen gumiszerű anyagot kapunk.
l-H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) ,
2,5 (t, 2H), 3,1 (dd, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (dd,
1H) , 4,1 (dd, 1H) , 4,4 (dd, 1H) , 7,2 (m, 4H) ,
7,4 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (bs, 1H, NH).
19. példa
A 14. és 15. példa szerinti éterből kiindulva a 16-18. példában leírt módon állíthatók elő a következő (Ib) általnos képletű vegyületek:
Me
Me
Et benzil
S.

Claims (21)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) képletű (lS)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, amely a megfelelő ÍR enantiomertől lényegében mentes, valamint ennek farmakológiailag alkalmazható kátionos sói, és farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói.
  2. 2. (II) képletű (lR)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, amely a megfelelő IS enantiomertől lényegében mentes, valamint ennek farmakológiailag alkalmazható kationos sói, és farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói.
  3. 3. (III) általános képletű vegyület, a képletben
    X jelentése (a') vagy (b') képletű csoport, amely a megfelelő enantomertől lényegében mentes.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
    X jelentése (a') képletű csoport.
  5. 5. (IV) általános képletű oxazol-származékok, a képletben
    Y jelentése -CHOR- általános képletű csoport, ahol
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport, fenilcsoport, vagy ~(CH2)n°(CH2)mCH3 képletű alkoxi-alkil-csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 2, 3 vagy 4, valamint ennek farmakológiailag alkalmazható kationos sói, • · • · « ······ ··
    - 35 és farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y R konfigurációban áll, és amely az Y helyén S konfigurációjú enantiomertől lényegében mentes.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése meetilcsoport.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése etilcsoport.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése benzilcsoport.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol Y S konfigurációban áll, és amely az Y helyén R konfigurációjú enantiomertől lényegében mentes, és R jelentése metilcsoport.
  11. 11. (V) általános képletű oxazol-származékok, a képletben
    z jelentése csoport. 12. A 11. brómatom, -CHO csoport, (c) vagy (d) képletű igénypont szerinti vegyület, ahol z j elentése brómatom. 13. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol z jelentése -CHO csoport. 14. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol z jelentése (c) képletű csoport. 15. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol z j elentése (d) képletű csoport.
  12. 16. Hiperglikémia vagy hiperkoleszterolémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a vér cukorszintjének vagy koleszterolszintjének csökkentésére alkalmas mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett.
  13. 17. Eljárás a vér cukorszintjének csökkentésére hiperglikémiás vagy hiperkoleszterolémiás betegnél, azzal jellemezve, hogy a betegnek a vér cukorszintjének vagy koleszterolszint jének csökkentésére elegendő mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  14. 18. Gyógyszerkészítmény hiperglikémia vagy hiperkoleszterolémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a vér cukorszintjének vagy koleszterolszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett.
  15. 19. Eljárás a vér cukorszintjének csökkentése hiperglikémiás vagy hiperkoleszterolémiás betegnél, azzal jellemezve, hogy a betegnek a vér cukorszintjének vagy koleszterolszint jének csökkentésére elegendő mennyiségben 2. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  16. 20. Gyógyszerkészítmény hiperglikémia vagy hiperkoleszterolémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a vér cukorszintjének vagy koleszterolszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben 5. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett.
  17. 21. Eljárás a vér cukorszintjének csökkentésére hiperglikémiás vagy hiperkoleszterolémiás betegnél, azzal jellemezve, hogy a betegnek a vér cukorszintjének vagy kölesz- • · · ·
    - 37 terolszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben 5. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  18. 22. Eljárás (I) képletű vegyületek előállítására, amely a megfelelő enantiomertől lényegében mentes, azzal jellemezve, hogy Z helyén (d) képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet vizes perklórsawal reagáltatunk tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten mintegy 12 órán keresztül.
  19. 23. Eljárás (II) képletű vegyület előállítására, amely a megfelelő enantiomertől lényegében mentes, azzal jellemezve, hogy (V) képletű vegyületet vizes perklórsawal reagáltatunk tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten mintegy 12 órán keresztül.
  20. 24. Eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
    X jelentése (a') vagy (b') képletű csoport, amely a megfelelő enantiomertől lényegében mentes, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű enantiomereket királis izocianáttal refluxálunk toluolban mintegy 17-41 órán keresztül, amelynek során két diasztereomer karbamátot kapunk;
    ezeket az egyedi karbamátokra szétválasztjuk, majd egyenként triklór-szilánnal és trietil-aminnal reagáltatjuk benzolban.
  21. 25. Eljárás (IV) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
    Y jelentése -CHOR- általános képletű csoport, ahol
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport, fenilcsoport, vagy -(CH2) nO(CH2)mCH3 képletű alkoxi-alkil-csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
    Y jelentése a tárgyi körben megadott, katalizátor jelenlétében hidrogénezünk a reakció szempontjából inért oldószerben mintegy 1-3,5 x 105 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten mintegy 2-48 órán keresztül.
HU9400181A 1991-07-22 1992-07-01 Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation HUT69692A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73377191A 1991-07-22 1991-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400181D0 HU9400181D0 (en) 1994-05-30
HUT69692A true HUT69692A (en) 1995-09-28

Family

ID=24949048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400181A HUT69692A (en) 1991-07-22 1992-07-01 Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6329408B1 (hu)
EP (1) EP0641338A1 (hu)
JP (1) JPH08823B2 (hu)
CN (1) CN1030195C (hu)
AU (1) AU665775B2 (hu)
BR (1) BR9206293A (hu)
CA (1) CA2111447C (hu)
CZ (1) CZ282831B6 (hu)
HU (1) HUT69692A (hu)
IE (1) IE922357A1 (hu)
IL (1) IL102573A (hu)
MX (1) MX9204279A (hu)
NO (1) NO301226B1 (hu)
NZ (1) NZ243653A (hu)
PT (1) PT100711B (hu)
RU (1) RU2079497C1 (hu)
TW (1) TW222626B (hu)
WO (1) WO1993002079A1 (hu)
ZA (1) ZA925468B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU660701B2 (en) * 1991-07-22 1995-07-06 Pfizer Inc. Process for the preparation of intermediates in the synthesis of chiral thiazolidine-2,4-dione derivatives
GB9308487D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20080011356A (ko) 1997-06-18 2008-02-01 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
CN109867765A (zh) * 2019-02-28 2019-06-11 中山大学惠州研究院 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4367234A (en) 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4617312A (en) 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
HU210339B (en) 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0641338A1 (en) 1995-03-08
US6329408B1 (en) 2001-12-11
JPH07502487A (ja) 1995-03-16
AU2297392A (en) 1993-02-23
PT100711A (pt) 1993-09-30
NO940225L (no) 1994-01-21
ZA925468B (en) 1994-01-21
JPH08823B2 (ja) 1996-01-10
CN1030195C (zh) 1995-11-01
CN1068823A (zh) 1993-02-10
CA2111447A1 (en) 1993-02-04
AU665775B2 (en) 1996-01-18
MX9204279A (es) 1994-03-31
WO1993002079A1 (en) 1993-02-04
CZ282831B6 (cs) 1997-10-15
RU2079497C1 (ru) 1997-05-20
NZ243653A (en) 1995-02-24
BR9206293A (pt) 1994-11-08
IL102573A0 (en) 1993-01-14
CA2111447C (en) 2002-08-13
PT100711B (pt) 1999-07-30
IE922357A1 (en) 1993-01-27
NO940225D0 (no) 1994-01-21
CZ12494A3 (en) 1994-07-13
HU9400181D0 (en) 1994-05-30
IL102573A (en) 1997-04-15
TW222626B (hu) 1994-04-21
NO301226B1 (no) 1997-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0428312B1 (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
EP0319189B1 (en) Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
JP2610990B2 (ja) 血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体
US5036079A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
HUT65676A (en) Process for producing oxa- and thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT70153A (en) Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
HUT69692A (en) Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation
US5498621A (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US4968707A (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
US5130379A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
EP0591252B1 (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5236941A (en) 5-(2-hydroxy-1-arylethylidene)- and 5-(2-oxo-1-arylethylidene)-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5401761A (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
HU204820B (en) Process for producing thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO1991003474A1 (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives