JPH08823B2 - 血糖低下性チアゾリジンジオンとその中間体 - Google Patents

血糖低下性チアゾリジンジオンとその中間体

Info

Publication number
JPH08823B2
JPH08823B2 JP5502812A JP50281293A JPH08823B2 JP H08823 B2 JPH08823 B2 JP H08823B2 JP 5502812 A JP5502812 A JP 5502812A JP 50281293 A JP50281293 A JP 50281293A JP H08823 B2 JPH08823 B2 JP H08823B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
hours
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP5502812A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07502487A (ja
Inventor
クラーク，デイビツド・エイ
Original Assignee
フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアイザー・インコーポレイテツド filed Critical フアイザー・インコーポレイテツド
Publication of JPH07502487A publication Critical patent/JPH07502487A/ja
Publication of JPH08823B2 publication Critical patent/JPH08823B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、血糖低下剤又は血中コレステロール低下剤
（hypoglycemic and hypocholesterolemic agent）とし
ての用途を有する、下記で示される式Ｉ、II、IVの特定
の化合物と、これらの化合物の使用方法と、これらの化
合物を含む薬剤組成物とに係わる。
早くからインシュリンが発見され、その発見後に糖尿
病の治療のために広く使用され、更には、スルホニル尿
素（例えば、クロロプロパミド、トルブタミド、アセト
ヘキサミド、トラザミド等）とビグアニド（例えば、フ
ェンホルミン）とが発見され、経口血糖低下剤として使
用されてきたにも係わらず、糖尿病の治療は依然として
不十分である。合成血糖低下剤が有効ではない約10％の
糖尿病患者（Ｉ型糖尿病、インシュリン依存型糖尿病）
に必要とされるインシュリンの使用は、一般的には自己
注射による、１日に複数回の投薬を必要とする。インシ
ュリンの適正な投薬量の決定には、尿中又は血中の糖を
頻繁に分析することを必要とする。過剰な投薬量のイン
シュリンの投与は血糖減少症を引き起こし、これは、血
中グルコースの軽微な異常から昏睡、更には死に及ぶ範
囲の結果を招く。インシュリン非依存型糖尿病（II型糖
尿病）の治療は、一般的に、食餌と運動と経口薬剤（例
えばスルホニル尿素）と、更に重症の場合にはインシュ
リンとの組み合わせから成る。しかし、残念ながら、臨
床的に使用可能な血糖低下剤は他の毒性発現を伴い、こ
のことによってその血糖低下剤の使用が制限される。い
ずれにしても、こうした薬剤の１つが個別の症例に有効
ではない場合には、その症状に対して別の薬剤が有効で
あるかもしれない。他の血糖低下剤が無効である症例に
対して有効であり毒性が低い血糖低下剤が、常に必要と
されているということは明白である。
更に、動脈の疾病であるアテローム性動脈硬化症が、
合衆国と西ヨーロッパにおける第１位の死亡原因である
と認められている。アテローム性動脈硬化症と閉塞性心
臓疾病とを生じさせる病理学的シーケンスが、New Engl
and Journal of Medicine295,369−377（1976）におい
て、RossとGlomsetによって詳細に説明されている。こ
のシーケンスの最初の段階は、頚動脈内と冠状動脈内と
大脳動脈内、更に大動脈内の「脂肪線条（fattystreak
s）」の形成である。こうした病変は、主に平滑筋細胞
内に発見される脂質沈着物と、上記動脈と大動脈との内
膜層の大食細胞との存在のために、黄色を呈する。コレ
ステロールとコレステリールエステルがこの脂質の大半
を構成する。更に、脂肪線条中に発見されるコレステロ
ールの殆どが血漿からの吸収によってもたらされる。一
方、こうした脂肪線条は「線維様斑（fibrous plaqu
e）」の進行を生じさせ、この線維様斑は、外部の細胞
脂質とコラーゲンとエラスチンと蛋白質グリカン（prot
eoglycan）とよって囲まれた、脂質を内含する内膜平滑
筋細胞の蓄積から成る。これらの細胞と細胞間質とが、
より深い位置にある細胞破片沈着物と細胞の更に外側に
ある脂質とを覆う線維様キャップ（fibrous cap）を形
成する。こうした脂質は、主として、遊離及びエステル
化コレステロールである。上記線維様キャップは徐々に
形成され、将来的には石灰化して壊死状態となる可能性
もあり、動脈閉塞の原因となる共に、重度のアテローマ
性動脈硬化症を特徴付ける壁在性血栓症と動脈筋痙攣と
をもたらす「合併病変（complicated lesion）」に進
む。
高脂肪血症が、アテローマ性動脈硬化症に起因する心
血管系疾病（CVD）を引き起こす第１のリスクファクタ
ーであることを、疫学的証明が明確に立証している。近
年になって、医療分野において指導的な立場にある人々
が、血漿コレステロールレベルを低下させること、特
に、低密度リポプロテインコレステロールを低下させる
ことを、CVDの予防の極めて重要な方法として、再び重
要視することになった。現在では、「正常」の上限が、
従来認められていた上限よりも著しく低いということが
知られている。その結果として、このリスクファクター
のために欧米人口の大部分がCVDの進行又は進展に関す
る高い危険にさらされていると、現在では理解されてい
る。高脂肪血症に加えて個別的なリスクファクターを有
する個人は、特に高い危険にさらされている。こうした
個別的なリスクファクターは、グルコース不耐性、左心
室肥大高血圧症、及び、男性であることを含む。心血管
系疾病は、少なくとも部分的には糖尿病患者における複
数の個別的なリスクファクターの存在のために、糖尿病
患者の中に特に数多く見受けられる。従って、人口全体
における高脂肪血症の有効な治療、特に糖尿病患者にお
ける高脂肪血症の有効な治療は、医療的に極めて重要で
ある。
高脂肪血症に関する推奨された治療養生法の第１の段
階は、食餌制限（dietary intervention）である。食餌
制限だけで適切な効果を得られる患者もあるが、そうで
ない他の多くの患者は高い危険性にさらされたままであ
り、薬学的手段による治療を更に受けなければならな
い。従って、高脂肪血症治療のための新しい薬剤は、CV
D進行の高い危険性にさらされている数多くの人々に大
きな利益をもたらす。更に、糖尿病状態に関連した高脂
肪血症と高血糖症との両方を単一の治療薬によって有効
に治療することが、特に求められている。
上記の血糖低下剤に加えて、Blank（Burger′s Medic
inal Chemistry,Fourth Edition,Part,John Wiley and
Sons,N.Y.（1979）,pp.1057−1080）によって概説され
ているように、このタイプの活性を有する様々な他の化
合物が報告されている。
米国特許第4,367,234号（Schnur）は、次式の血糖低
下性オキサゾリジンジオンを開示している。
前式中のフェニル環は、一般的に、そのオルト／メタ
位置において一置換又は多置換されている。特に、４−
フルオロフェニル類似体を除いて、そのパラ置換誘導体
の血糖低下活性はゼロであるか低レベルである。
米国特許第4,342,771号（Schnur）は、次式のオキサ
ゾリジンジオン血糖低下剤を開示している。
前式中のＹは水素又はアルコキシであり、Ｙ′は水素
又はアルキルであり、Ｙ″は水素又はハロである。
米国特許第4,617,312号（Schnur）は、次式の血糖低
下性チアゾリジンジオンを開示している。
前式中のRCは低級アレキルであり、XaはＦ、Cl又はBr
であり、Yaが水素、クロロ、低級アルキル、又は、低級
アルコキシである。特に、こうした化合物は、アルコキ
シ基によるオルト置換を必要とし、パラ置換は水素又は
ハロゲンに限定される。
米国特許第4,340,605号（Kawamatsu他）は、次式の血
糖低下性化合物を開示している。
前式中でReが結合、又は、低級アルキレンであり、Rd
が、ＮとＯとＳから選択された１〜２つのヘテロ原子を
含む任意に置換された五員又は六員ヘテロ環基である時
に、L1とL2の各々が水素であると定義することが可能で
ある。特定の非エーテル性類似体では血糖低下活性と血
漿トリグリセリド低下活性とが欠如していることに基づ
いて、上記構造式の四角形で囲ったエーテル酸素を含む
部分が、この一連の化合物における有効活性にとって不
可欠な特徴を表しているということが示唆されている
（Sohda他、Chem.Pharm.Bull.,Jpan,vol.30,pp.3580−3
600（1982））。
米国特許第4,703,052号（Eggler他）は、次式の血糖
低下性チアゾリジンジオンを開示している。
前式中で点線がオプショナルな結合を表し、RfがＨ、
メチル又はエチルであり、XbがＯ、Ｓ、SO、SO2、CH2、
CO、CHOH、又はNRkであり、RkがＨ又はアシル基であ
り、Rg、Rh、Ri、Rjの数多くの定義が、水素又はメチル
としてのRg、Rh、Riと、任意に置換されたフェニル、ベ
ンジル、フェネチル又はスチリルとしてのRjを含む。
国際特許出願公開第WO 89/08651（Clark他）は、次式
の血糖低下性チアゾリジンジオンを開示している。
前式中の点線が結合又は非結合を表し、 Ｖが−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−、−CH＝Ｎ−、又は、Ｓで
あり、 ＷがCH2、CHOH、CO、−Ｃ＝NOR、又は、−CH＝CH−であ
り、 ＸがＳ、Ｏ、NR1、−CH＝Ｎ−、又は、−Ｎ＝CH−であ
り、 ＹがCH又はＮであり、 Ｚが、水素であるか、（C1−C7）アルキルであるか、又
は、（C3−C7）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、
ピリジル、フリル、チエニル、もしくは、（C1−C3）ア
ルキルかトリフルオロメチル、（C1−C3）アルコキシ、
フルオロ、クロロもしくはブロモである同一もしくは異
なった基で一置換もしくは二置換されたフェニルであ
り、 Z1が水素、又は、（C1−C3）アルキルであり、 ＲとR1の各々が、互いに無関係に、水素、又は、メチル
であり、 ｎが１、２又は３である。
発明の要約 上記参照文献においてはそのラセミ形でのみ開示され
たアルコールを、光学的に純粋な形態で提供すること
が、本発明の目的である。本発明は、対応する鏡像体を
実質的に含まない形態で、各々のアルコールを提供す
る。
次式IVの化合物が本発明の範囲内に含まれる。
前式中のＹは、CHOR（セラミ）、（その対応するＲ異
性体を実質的に含まない） か、又は、（その対応するＳ鏡像体を実質的に含まな
い） であり、 Ｒは（C1−C4）アルキル、（C7−C9）フェニルアルキ
ル、フェニル、又は、式（CH2）nO（CH2）mCH3のアルコ
キシアルキルであり、 ｎは２、３又は４であり、 ｍは０、１、２、３又は４である。
本発明は、更に、上記の２つの段落の化合物の、薬剤
として許容可能なカチオン塩と、薬剤として許容可能な
酸付加塩とを含む。
「薬剤として許容可能なカチオン塩」という表現は、
アルカリ金属（例えばナトリウムやカリウム）塩、アル
カリ土類（例えばカルシウムやマグネシウム）塩、アル
ミニウム塩、アンモニウム塩、及び、有機アミンとの
塩、例えばベンザチン（N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジア
ミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミ
ン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）ジエチルアミン、
ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチル−1,3−プロパンジオール）、プロカインを、
非限定的に定義することが意図されている。特に好まし
いこうした塩の１つは、ナトリウム塩である。
「薬剤として許容可能な酸付加塩」という表現は、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、
リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、及
び、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）を、非限
定的に定義することが意図されている。
更に、本発明は、血中グルコースを低下する量又は血
中コレステロールを低下する量の式Ｉ、II、IVの化合物
の少なくとも１つと、薬剤として許容可能な基剤とを含
む、高血糖症又は高コレステロール血症の哺乳動物の治
療に使用するための薬剤組成物を含む。
更に、本発明は、次式IIIの重要な中間体を含む。
前式中でＸは、 であり、 前記中間体はその対応する鏡像体を実質的に含まない。
本発明の範囲内に含まれる別の中間体は、次式Ｖの化
合物である。
前式中のＺは、Br、 であり、前記中間体はその対応する鏡像体を実質的に含
まない。
発明の詳細な説明 本明細書で説明される化合物は全て、下記の図表Ｉに
示され以下で説明される反応シーケンスによって容易に
調製することが可能である。
ｐ−ブロモアセトフェノンをテトラヒドロフラン中で
水素化ナトリウムとカルバミン酸ジエチルとに反応させ
てβ−ケトエステルを得、更に、このβ−ケトエステル
を、テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムと塩化５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリメチルと反応
させ、その後で、酢酸と塩酸との還流溶液の中で加水分
解と脱カルボキシルを行うことによって、次式VIのケト
ンが得られる。
このケトンを、２つの方法のどちらか一方を使用し
て、Ｓ−アルコール還元生成物又はＲ−アルコール還元
生成物に変換する。即ち、テトラヒドロフラン及びエタ
ノール溶液中で約20分〜８時間に亙つて０℃で水素化ホ
ウ素ナトリウムを使用してケトンVIを還元することによ
って、式Ｉの化合物、式IIの化合物の等量混合物である
ラセミアルコールが得られる。
更に、このラセミ混合物を、キラルなイソシアン酸塩
と反応させることによって個々の光学的に純粋な成分に
分割する。キラルなイソシアン酸塩は、何らかの物理的
手段によって容易に分離可能なジアステレオ異性体を生
じさせる能力の故に選択される。その後で、（Ｒ）−
（−）−１−（ナフチル）エチルイソシアナートを、還
流トルエン中で17時間に亙って上記ラセミアルコールと
反応させる。反応を完了させるために追加量のイソシア
ン酸塩を加え、24時間に亙って還流を続ける。この反応
によって、配置RRと配置RSの２つのジアステレオマーカ
ルバメートが得られる。これらのジアステレオマーの互
いに異なった物理的特性が、これら２つの化合物を等量
に含む溶液から一方の化合物（RR異性体）を選択的に結
晶化させることを結果的にもたらす。この特定の事例に
使用される溶液は、ジエチルエーテル／ヘキサン（1/
2）系である。（RR）−ジアステレオマーを更に精製す
るために、上記結晶化から得られる固体材料を、酢酸エ
チルから再結晶化させる。
この結晶化の母液と再結晶化段階は、主として（RS）
−ジアステレオマーを含む。溶媒の除去と、ヘキサン／
ジエチルエーテル（1/2）を用いて溶離しつつシリカゲ
ルで残渣を精製することによって、光学的に純粋な（R
S）−ジアステレオマーが得られる。
こうして分離されたジアステレオマーは、ベンゼン中
で前記カルバメートをトリクロロシランとトリエチルア
ミンとに反応させることによって、前記カルバメートか
ら前記アルコールへと逆に変換される。こうして得られ
たアルコールの各々は、対応する鏡像体を実質的に含ま
ない１つの鏡像体として存在する。
こうしたアルコールを得るための第２の方法は、光学
的に純粋なこれらのアルコールを、立体選択的還元プロ
セスによって、そのケトン前駆体から直接的に調製する
ことであり、従って、この方法は、キラル分割プロセス
を必要としない。この立体選択的還元は、環状エーテル
溶媒（例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン）中
で、適切なキラル体オキサザボロリジン触媒の存在下
で、ボラン還元剤（例えば、ボラン／メチルスルフィド
錯体、カテコールボラン、ボランテトラヒドロフラン）
を使用することによって得られる。更に、触媒の立体化
学の選択が、生成物アルコールの立体化学的配置に直接
的に影響する。例えば、Ｒ−配置触媒の選択は、Ｓ−配
置アルコールに帰する。Ｓ−配置触媒の選択は、Ｒ−配
置アルコールに帰する。特に、Ｓ−アルコールを生成す
るための好ましい系は、テトラヒドロフラン中におい
て、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェ
ニル−1H,3H−ピロロ［1,2−Ｃ］［1,3,2］オキサザボ
ロルの存在下で、室温において、約15分〜３時間に亙っ
て、式VIのケトンをボラン／メチルスルフィド錯体と反
応させることである。Ｒ−アルコールを生成するための
好ましい系は、テトラヒドロフラン中において、（Ｓ）
−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H
−ピロロ［1,2−Ｃ］［1,3,2］オキサザボロルの存在下
で、室温において、約15分〜３時間に亙って、式VIのケ
トンをボラン／メチルスルフィド錯体と反応させること
である。
これらのアルコールは、更に、図表Ｉに示されるよう
に、チアゾリジンジオンアルコールとチアゾリジンジオ
ンエーテルとにされる。下記で説明される反応の全て
は、式IIIのＲ配置又はＳ配置のアルコールのどちらを
用いても同様に適切に行われる。
式IIIのアルコールを、室温において一晩に亙ってジ
メチルホルムアミド中で塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
とイミダゾールとに反応させることによって、Ｏ−保護
アルコールが得られる。このように保護されたアルコー
ル部分によって、その臭化物を、−78℃のｎ−ブチルリ
チウムの周知の条件と、乾燥ジメチルホルムアミドを用
いたアニオンの冷却下消止と、標準的な水性後処理とを
使用して、アルデヒドに変換する。標準的な水性後処理
とは、反応混合物を水で希釈し、その結果として得られ
る水溶液から任意の有機化合物の取り出すために、十分
な量（一般的には２〜３部合）の有機溶媒を使用して前
記水溶液から抽出することと定義される。その後で、こ
の有機溶媒（一般的には酢酸エチル）が真空中で除去さ
れる。
こうして得られたアルデヒドを、エタノールとピペリ
ジン触媒とを還流させる慣用の方法を使用して、市販品
として入手可能な2,4−チアゾリジンオンと縮合させ、
そのオレフィン縮合生成物を得る。こうして得られたオ
レフィンを、そのオレフィンと反応不活性溶媒と触媒と
を含む密閉反応容器の中に水素を送り込むことによっ
て、水素添加する。この反応容器の内部の圧力は、15〜
50PSIの範囲で変化させてよい。水素添加は、こうした
条件下で約２〜48時間内に起こる。好しい触媒は、硫黄
による阻害に対する耐性のために、パラジウムであり、
パラジウムは、炭素のような不活性基体上に支持され
る。術語「反応不活性溶媒」は、反応を妨害することも
干渉することもない溶媒を意味する。このタイプの反応
のための反応不活性容媒は、エタノール、メタノール、
テトラヒドロフランを含むが、これらの溶媒には限定さ
れない。この事例での好ましい溶媒は、テトラヒドロフ
ランである。
保護基を、室温において約12時間に亙ってテトラヒド
ロフラン中の3.5％水性過塩素酸を使用して除去する。
この反応の最終結果は、式Ｉ又は式IIのアルコールであ
る。こうして得られるアルコールは、前記アルコールが
光学的に純粋な形態で得られた後でどのエナンチオアル
コールが選択されたかということによって決まる。
式IIIの光学的に純粋なアルコールは、次式IVのエー
テル誘導体を調製する上での中間体としても有効であ
る。従って、０℃から、選択されたその反応不活性溶媒
の還流温度までの温度における、反応不活性溶媒中で
の、塩基と、式RXのハロゲン化アルキルかハロゲン化ア
ルコキシかハロゲン化アルキルかハロゲン化フェニルか
ハロゲン化アラルキルとの、式IIIのアルコールの反
応。RX化合物のＲ部分は（C1−C4）アルキル、（C7−
C9）アラルキル、フェニル、又は、式（CH2）nO（CH2）
mCH3のアルコキシアルキルである。前式中のｎは２、３
又は４であり、且つｍは０、１、２、３又は４である。
そのＸ部分は、クロロ、ブロモ又はヨードである。この
タイプの反応のための反応不活性溶媒は、非限定的に、
ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドである。好ま
しい溶媒はテトラヒドロフランであり、好ましい塩基は
水素化ナトリウムである。好ましいハロゲン化アルキル
は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルであ
る。
上記段落で説明した通り調製したエーテルを、式Ｉ、
IIの化合物の調製に関して説明した方法と同じ方法で、
式IVのチアゾリジン−2,4−ジオンに個々に変換する。
例えば、式IIIのエーテルのブロモ部分をテトラヒドロ
フラン中のｎ−ブチルリチウムとジメチルホルムアミド
と反応させて、アルデヒドを生成し、更に、そのアルデ
ヒドをエタノール中の2,4−チアゾリジンジオンと触媒
ピペリジンと反応させて、オレフィンとして縮合生成物
を生成する。求める式IVの最終生成物を生成するため
に、そのオレフィンを、テトラヒドロフラン中において
炭素上のパラジウムの存在下で水素添加する。これらの
エーテルを生成するために使用される反応の具体的な詳
細事項は、式Ｉ、IIのアルコールの調製に関して上記段
落で説明された詳細事項に類似している。
式Ｉ、II、IVの本化合物は、哺乳動物における血糖低
下剤又は血中コレステロール低下剤として有効である。
これに加えて、式Ｉ、IIの化合物は、これらの化合物に
対応する生体内ケトンの代謝物質である。人間の場合に
は、このアルコールのＳ形が優先的に形成される。上記
の臨床的用途のために必要とされる活性を、下記の手順
によるob/obハツカネズミにおける血糖低下効果によっ
て確認した。
（Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maineから入手し
た）生後５〜８週間のS57 BL/6J−ob/obハツカネズミ
を、標準的な動物管理手順に基づいて篭１個当たり５匹
収容した。１週間の順化期間の後に、任意の処置の前
に、これらの動物の体重を計測し、眼球出血によって25
マイクロリットルの血液を採取した。その直後に、その
血液サンプルを、2.5mg/mlのフッ化ナトリウムと２％ナ
トリウムヘパリンとを含む生理的食塩水によって1:5に
希釈し、代謝生成物分析のために氷上に置いた。その後
で、薬剤（５−50mg/kg）か、正の対称シグリタゾン（c
iglitazone）（米国特許第4,467,902号、Sohda他、Che
m.Pharm.Bull.,vol.32,pp.4460−4465,1984）（50mg/k
g）か、又は、ビヒクルを、上記動物に対して５日間に
亙って毎日投与した。薬剤は全て、0.25％w/vのメチル
セルロースから成るビヒクル中に溶解した形態で投与し
た。５日目に動物の体重を再び測定し、血中代謝生成物
レベルの分析のために（眼球経路を経由して）血液採取
した。新たに集めたサンプルを室温において２分間に亙
って10,000xgで遠心分離した。その上澄液を、例えば、
AgentTMグルコースUV試薬系（Richterich及びDauwalde
r,Schweizerische Mediznische Wochenschrift,101,860
（1971））の方法の変形である、ヘキソキナーゼ法）を
用いて、20、60、100mg/dl標準を使用して、ABA 200 Bi
chromatic Analyzerによって、グルコースに関して分析
した。その後で、血漿グルコースを、方程式「血漿グル
コース（mg/dl）＝サンプル値×５×1.67＝8.35×サン
プル値」によって計算した。この方程式では、５は希釈
係数であり、1.67は血漿へマトクリット調整値（ヘマト
クリットが40％であると仮定する）である。Abbott Lab
oratories,Diagnostics Division,820 Mission Street,
So.Pasadena,California 91030の登録商標。
ビヒクルを投与された上記動物は、概ね一定不変の血
糖過多のグルコースレベル（例えば250mg/dl）を維持
し、一方、正の対照の動物は、グルコースレベル（例え
ば130mg/dl）が低下した。試験用の化合物を、％グルコ
ース正規化によって示した。例えば、正の対照のグルコ
ースレベルと同一のグルコースレベルを、100％として
示した。
下記で説明する検討によって、式（Ｉ）の化合物が哺
乳動物における血清コレステロールレベルを低下させる
作用を有することが証明された。
Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maineから入手した
生後８〜12週間の雌ハツカネズミ（系統C57Br/cd J）を
使用し、２〜４週間の順化の後に、水と標準的な実験室
食物とを自由に摂取させた。これらの動物を、各グルー
プが６〜７匹の動物から構成される３つのグループにラ
ンダムに分けた。３つのグループ全てに、0.75％のコレ
ステロール、31％のスクロース、15.5％のデンプン、20
％のカゼイン、17％のセルロース、4.5％のとうもろこ
し油、５％のやし油、0.25％のコール酸、４％の塩、２
％のビタミンを含む食餌を与え、18日間に亙って好きな
だけ食餌をとることを許し、最後の５日間は毎日午前９
〜11時に、経口胃ゾンデによって、対照グループに対し
ては5ml/kgのビヒクル（0.1％メチルセルロース水）を
投与し、試験グループに対しては、ビヒクル中に0.1〜1
0mg/kg/日の投薬量範囲内で調査対象の化合物を投与し
た。投与４日目後に、上記動物を午前５時から一晩中絶
食させた。その翌朝、試験グループに対して最終投薬量
の化合物を５回目の投薬として投与し、３時間後に上記
動物を断頭によって犠牲にした。胴体からの血液を集
め、凝血させ、Abbott VP自動分析装置を使用して、HDL
コレステロールと、LDL及びVLDLコレステロールと、総
コレステロールとに関して、酵素を用いてその血清を分
析した。LDL＋VLDLコレステロールレベルに基づく評価
でも、総コレステロールレベルに基づく評価でも、LDL
＋VLDL/HDLの比率に基づく評価でも、本発明の化合物
は、コレステロールレベルの低下に関して好適な結果を
もたらした。
式（Ｉ、II、IV）の本化合物を、経口的経路又は非経
口的経路を介して、人間を含む哺乳動物に臨床的に投与
することが可能である。経口的経路による投与は、非経
口的経路による投与よりも容易であり、且つ、注射によ
って生じる可能性がある痛みと刺激作用を回避すること
ができるので、経口的経路によって投与を行うことが好
ましい。しかし、例えば、患者が薬剤を飲み込むことが
不可能な場合、又は疾病又は他の異常のために、経口的
投与後の吸収が妨げられる場合には、非経口的には薬剤
を投与することが不可欠である。経口的経路による投与
と非経口的経路による投与のどちらの場合も、また投薬
の１日量は、１日１回の投与又は１日数回の投与のどち
らの場合にも、患者体重1kg当たり約0.10〜約50mg、好
ましくは、患者体重1kg当たり約0.10〜約10mgである。
しかし、治療を受ける個々の患者に対する最適投与量
は、治療に責任を負う担当医によって決定され、一般的
には、最初は上記投薬量よりも少ない投薬量が投与さ
れ、その後で、最適投薬量を決定するために増分が行わ
れる。これは、使用される個々の化合物と治療を受ける
患者とに応じて様々である。
本発明の化合物は、薬剤として許容可能な基剤又は希
釈剤と組み合わせて、その化合物又は翌剤として許容可
能なその酸塩を含む、薬剤組成物の形態で使用可能であ
る。薬剤として許容可能な適切な基剤は、不活性の固体
充填剤又は希釈剤と、無菌の水溶液又は有機溶液とを含
む。本発明の活性化化合物は、上記範囲内の望ましい投
薬量をもたらすのに十分な量だけ上記薬剤組成物中に含
まれる。例えば、経口的投与の場合には、カプセルや錠
剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成するよう
に、本発明の化合物を適切な固体又は液体の基剤又は希
釈剤と組み合わせることが可能である。上記薬剤組成物
は、必要に応じて、香味料や甘味料や賦形剤等のような
追加の成分を含むことが可能である。非経口的投与の場
合には、注射可能な溶液又は懸濁液を形成するように、
本発明の化合物を無菌の水性媒質又は有機媒質と組み合
わせることが可能である。例えば、ごま油や落花生油や
水性プロピレングリコール等中の溶液と、上記化合物の
薬剤として許容可能な水溶性の酸付加塩の水溶液とが使
用可能である。この仕方で調製される注射可能な溶液
は、静脈内に、腹膜内に、皮下に、又は、筋肉内に注射
することが可能であり、人間の場合には筋肉内注射が好
ましい。
本発明を、以下の実施例によって例示する。しかし、
本発明がこれらの実施例の特定の詳細事項に限定されな
いということを理解されたい。全ての反応を、特に明記
しない限り、窒素のような不活性雰囲気の下で行った。
使用する略語THF、DMFは各々にテトラヒドロフランとジ
メチルホルムアミドを意味する。こうした溶媒は、以下
で説明を行う反応の過程に干渉しないように、少量の水
だけしか含まないとみなし得る。以下で使用する命令法
は、Rigaudy and Klesney,IUPAC Nomenclature of Orga
nic Chemistry,1979 Ed.,Pergamon Press,New York, Ne
w York,1979に基づいている。
実施例１ ４−ブロモベンゾイル酢酸エチル 乾燥ジエチルエーテル中に水素化ナトリウム（5.2g、
0.21mol）を懸濁し、０℃に冷却した。炭酸ジエチル（1
7.7g、0.15mol）を加え、その内容物を10分間に亙って
撹拌し、この撹拌時に、ジエチルエーテル（50mL）及び
エタノール（0.2mL）中のｐ−ブロモアセトフェノン（1
9.9g、0.1mol）を滴状に添加することを開始した。この
添加を20分間続けた。この溶液を３時間還流させ、室温
に冷却し、低温の10％塩酸（250mL）上に注いだ。その
水溶液をジエチルエーテル（750mL）で２回抽出し、抽
出物を合わせ、水（250mL）とブライン（250mL）で連続
的に洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真空除去
し、その残渣をヘキサン／酢酸エチル（4/1）で溶離し
てシリカゲルで精製し、標題の化合物20.2g（74％）を
油として得た。1HNMR（60MHz,DCl3）：δ1.2（t,3H）,
3.9（s,2H）,4.1（q,2H）,7.55（d,J＝7Hz,2H）,7.75
（d,J＝2Hz,2H）。
実施例２ ４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）プロピオニル］ブロモベンゼン THF（75mL）中に水素化ナトリウム（1.3g、55mmol）
を懸濁し、０℃に冷却した。実施例１の標題化合物（1
4.9g、55mmol）をTHF（75mL）中に溶解し、上記懸濁液
中に30分間に亙って滴状に加えた。その結果として得た
溶液を更に30分間に亙って撹拌し、この撹拌の後に、固
体の塩化５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
メチル（10.0g、48mmol）を小分けして５分間に亙って
加えた。この反応混合物を48時間に亙って還流させ、室
温に冷却し、真空中で濃縮した。その残渣を酢酸（120m
L）及び濃HCl（30mL）中に溶解し、５時間に亙って還流
させた。この反応混合物を室温に冷却し、氷水（300m
L）上に注いだ。その水溶液を酢酸エチル（500mL）で２
回抽出し、その有機抽出物を合わせ、ブライン（250m
L）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。
ヘキサン／酢酸エチル（4/1）で溶離して、シリカゲル
で精製し、その結果として得られた粗固体を、ヘキサン
からの再結晶化によって更に精製し、白色の結晶として
標題の化合物（11.5g、65％）を得た。mp80−81℃。1HN
MR（60MHz,CDCl3）：δ2.2（s,3H）,2.8（m,2H）,3.2
（m,2H）,7.2−8.0（m,9H）。
実施例３ （Ｓ）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル］ブロモベン
ゼン 実施例２の標題化合物（20g、54mmol）を外界温度に
おいてTHF（200mL）に溶解し、（一晩に亙って150℃で
高真空中で予乾燥した）4A分子ふるいで処理した。一晩
に亙って静置した後に、その溶液を分子ふるいからデカ
ントし、0.0092％の水を含むことが発見された（Karl F
isher分析による）。（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチ
ル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,
3,2］オキサザボロル（748mg、2.7mmol）を外界温度で
加え、その溶液をボラン／メチルスルフィド錯体（THF
中に2M、76mL、152mmol）で75分間に亙って滴状に処理
した。その反応混合物を更に15分間撹拌し、０℃に冷却
し、メタノール（280mL）を滴状に加えることによって
反応を消止した。その消止した溶液を外界温度で18時間
に亙って撹拌した。溶媒を真空除去し、その残渣を塩化
メチレン（200mL）中に溶解し、pH4の水性リン酸塩緩衝
液（200mL）と水（200mL）とで連続的に洗浄し、乾燥さ
せた（MgSO4）。その有機層を100mLの体積が残るまで大
気圧下で蒸留した。ヘキサンを加え、留出物の温度が62
℃に達するまで蒸留を続けた。熱源を取り除き、その残
渣を結晶化させ、16時間に亙って粒状化した。真空濾過
によって白色の固体を集め、高真空下で乾燥させ、標題
の化合物を得た（17.46g、87％、＞99％鏡像体過剰
率）。
実施例４ ４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）−１−ヒドロキシプロピル］ブロモベンゼン 実施例２の標題化合物（5.0g、13mmol）をTHF（75m
L）に溶解し、０℃においてエタノール75mL中の水素化
ホウ素ナトリウム（513mg、13mmol）の懸濁液に、20分
間に亙って滴状に加え、その反応混合物を０℃において
３時間に亙って撹拌した。その反応混合物を氷水（500m
L）上に注ぎ、ジエチルエーテル（700mL）で２回抽出し
た。その有機抽出物を合わせ、水（250mL）とブライン
（250mL）で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真空
中で除去し、その残渣をヘキサンから再結晶化させ、ラ
セミ体の標題化合物4.4g（92％）を得た。mp 82−83
℃。1HNMR（60MHz,CDCl3）：δ2.0（m,2H）,2.2（s,3
H）,2.5（t,J＝6Hz,2H）,4.6（m,1H）,4.7（broad s,1
H,ヒドロキシルプロトン）,7.1−7.5（m,7H）,7.8−8.0
（m,2H）。
実施例５ （RR）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−１−（１−ナフチル）エチルアミノカ
ルボニルオキシ）プロピル］ブロモベンゼン 実施例４の標題化合物（1.8g、5mmol）をトルエン（1
00mL）中のイソシアン酸（Ｒ）−（−）−１−（ナフチ
ル）エチル（1.0g、5mmol）で処理し、その結果として
得られた溶液を17時間に亙って還流させた。上記イソシ
アン酸塩を更に1g加え、更に24時間に亙って還流させ
た。溶媒を真空除去し、その残渣をジエチルエーテル／
ヘキサン（1/2）から再結晶化させ、1.1g（37％）の固
体を得た。酢酸エチルからの再結晶化によって、純粋
な、より極性が高い、ジアステレオマーの標題化合物57
0mg（20％）を得た。mp 185−186℃。［α］Ｄ−11.97
（Ｃ＝0.03,DMSO）。
実施例６ （RS）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−３−（１−ナフチル）エチルアミノカ
ルボニルオキシ）プロピル］ブロモベンゼン 実施例５の結晶化段階からの母液と再結晶化段階から
の母液とを真空濃縮し、ヘキサン／ジエチルエーテル
（1/2）で溶離して、シリガゲルで精製し、純粋な、よ
り極性が低いジアステレオマーを得た。mp 120−125
℃。［α］Ｄ−39.55（Ｃ＝0.31,DMSO）。
実施例７ （Ｓ）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル］ブロモベン
ゼン 実施例６の標題化合物（1.56g、2.7mmol）をベンゼン
（65mL）に溶解し、トリクロロシラン（1.4mL）とトリ
エチルアミン（1.9mL）とで処理し、その結果として得
られ溶液を外界温度で18時間に亙って撹拌した。その反
応混合物を水（250mL）と酢酸エチル（250mL）とで希釈
し、10分間に亙って撹拌した。層を分離させ、その水溶
液を酢酸エチル（250mL）で抽出した。その有機抽出物
を合わせ、飽和状態水素ナトリウム水（100mL）と、水
（100mL）と、ブライン（100mL）とで洗浄し、乾燥させ
た（MgSO4）。溶媒を真空中で取り除き、その残渣をヘ
キサン／ジエチルエーテル（1/1）で溶離して、シリカ
ゲルで精製し、純粋なＳ−アルコールを粘着性物質とし
て得た（820mg、 ％）。その1HNMRは、上記ラセミ混合
物の1HNMRと同一だった。
実施例８ （Ｓ）−４−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサ
ゾリル）プロピル］ブロモベンゼン 実施例７の標題化合物（769mg、2.0mmol）と、塩化ｔ
−ブチルジメチルシリル（377mg、2.5mmol）と、イミダ
ゾール（340mg、5.0mmol）とをDMF（10mL）中で混合
し、室温で24時間に亙って撹拌した。その反応混合物を
水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（２×100mL）で抽出
した。その有機層を合わせ、水（100mL）と、飽和炭酸
水素ナトリウム（100mL）水と、ブライン（100mL）とで
洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真空中で取り除
き、標題化合物を粘着性物質として得た（860mg、85
％）。1HNMR（60MHz,CDCl3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9
H）,2.0−2.7（m,4H）,2.3（s,3H）,4.8（t,J＝5Hz,1
H）,7.1−7.6（m,7H）,7.9−8.1（m,2H）。
実施例９ （Ｓ）−４−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサ
ゾリル）プロピル］ベンズアルデヒド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に1.6M、1.3mL）
を、THF（60mL）中の実施例８の標題化合物（780mg、1.
6mmol）の冷却溶液（−78℃）に、10分間に亙って加え
た。更に50分間に亙って、この反応混合物を−78℃で撹
拌し、乾燥DMF（152mg、2.0mmol）を加えた。更に1.5時
間に亙ってその反応混合物を−78℃で撹拌し、その後
で、室温において1.5時間に亙って撹拌した。その反応
混合物を酢酸エチル（200mL）で希釈し、水（50mL）
と、10％飽和水性炭酸水素ナトリウム（50mL）と、ブラ
イン（50mL）とで洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒
を真空中で取り除き、その残渣をヘキサン／ジエチルエ
ーテル（4/1）で溶離して、シリカゲルで精製し、標題
のアルデヒド（650mg、93％）を得た。1HNMR（60MHz,CD
Cl3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9H）,2.0−2.7（m,4H）,
2.3（s,3H）,4.9（dd,J＝6Hz,12Hz,1H）,7.2−8.0（m,9
H）,10.1（s,1H）。
実施例10 （Ｓ）−５−［４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）プロピル）フェニルメチレン］チアゾリジン−
2,4−ジオン 実施例９の標題化合物（341mg、0.78mmol）と、2,4−
チアゾリジンジオン（183mg、1.56mmol）と、ピペリジ
ン（14mg、0.15mmol）とを、、エタノール（10mL）中に
混合し、18時間に亙って還流させた。その反応混合物を
室温に冷却し、真空中で濃縮した。その残渣をヘキサン
／酢酸エチル／酢酸（16/4/1）で溶離してシリカゲルで
精製し、固体を得、この固体をヘキサン中で粉砕し、標
題化合物を白色の固体として得た（163mg、39％）。mp
158−160℃。1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ−0.5（d,6
H）,1.0（s,9H）,2.0−2.7（m,4H）,2.3（s,3H）,4.9
（m,1H）,7.6−7.7（m,7H）,7.8（s,1H）,8.0（m,2
H）。
実施例11 （Ｓ）−５−［４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）プロピル）ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジ
オン 実施例10の標題化合物（160mg、0.3mmol）と、炭素上
の10％パラジウム（160mg）とを、THF（10mL）中で混合
し、22時間に亙って室温、50PSIにおいてParr Shaker上
で水素添加した。その懸濁液を、けい藻土を通して濾過
し、溶媒を真空中で除去し、標題化合物を粘着性物質と
して得た（180mg、％）。1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ0.
5（d,6H）,1.0（s,9H）,2.0−2.2（m,2H）,2.3（s,3
H）,2.4−2.6（m,2H）,3.4（dd,1H）,4.3（dd,1H）,4.7
（dd,1H）,7.0−7.3（m,7H）,7.8（m,2H）。
実施例12 （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−５−フェニル
−４−オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル）ベン
ジル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例11の標題化合物（160mg、0.3mmol）をTHF（5m
L）に溶解し、3.5％過塩素酸（3mL）水で処理した。そ
の反応混合物を室温で12時間に亙って撹拌し、酢酸エチ
ル（25mL）で希釈し、水（25mL）とブライン（25mL）と
で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真空中で取り
除き、その残渣をヘキサン／酢酸エチル／酢酸（66/33/
1）で溶離させて、シリカゲルで精製し、粘着性物質と
して遊離塩基115mgを得た。この粘着性物質をメタノー
ル（10mL）中に溶解し、ナトリウムメトキシド（15mg、
0.3mmol）で処理し、室温において2.5時間に亙って撹拌
した。溶媒を真空中で除去し、その残渣をジエチルエー
テルと共に粉砕し、標題化合物を固体とした得た（79m
g、60％）。mp 235−240℃。1HNMR（300MHz,DMSO−
d6）：δ1.9（m,2H）,2.3（s,3H）,2.5（m,2H）,2.7（d
d,1H）,3.4（dd,1H）,4.1（dd,1H）,4.5（m,1H）,5.2
（d,1H,ヒドロキシルプロトン）,7.1（d,2H）,7.5（m,3
H）,7.9（m,2H）。
実施例13 （Ｒ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニ
ル）−４−オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル）
ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例５の標題化合物から開始して、実施例７〜12で
説明した連続した諸段階を概ね行うことによって、本実
施例の標題化合物を調製した。mp 245−250℃。1HNMR
（300MHz,DMSO−d6）：δ1.9（m,2H）,2.3（s,3H）,2.5
（m,2H）,2.7（dd,1H）,3.4（dd,1H）,4.1（dd,1H）,4.
5（m,1H）,5.2（d,1H,ヒドロキシルプロトン）,7.1（d,
2H）,7.5（m,3H）,7.9（m,2H）。
実施例14 （Ｓ）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−１−エトキシプロピル］ブロモベンゼ
ン 実施例７の標題化合物（1.0g、2.7mmol）と水素化ナ
トリウム（324mg、6.7mmol）とを、０℃においてTHL（3
0mL）に溶解した。その反応混合物をヨウ化エチル（1.0
g、6.7mmol）で処理し、その内容物を18時間に亙って還
流させた。その反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃
縮し、水（25mL）に溶解し、酢酸エチル（50mL）で２回
抽出した。その有機抽出物を混合して、水（25mL）とブ
ライン（25mL）とで洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶
媒を真空中で取り除き、その残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル（3/1）で溶離して、シリカゲルで精製し、標題化合
物を粘着性物質として得た（1.1g/90％）。1HNMR（300M
Hz,CDCl3）：δ1.15（t,3H）,2.0（m,2H）,2.3（s,3
H）,2.5（t,2H）,3.2−3.4（m,2H）,4.2（dd,1H）,7.2
（d,2H）,7.4（m,5H）,7.9（d,2H）。
実施例15 実施例14で説明した手順と概ね同一の手順を使用し
て、適切なハロゲン化アルキル（RX）を、下記立体配置
を有する、求める光学的に純粋なアルコールと反応させ
ることによって、次式の光学的に純粋なエーテル誘導体
を調製した。
実施例16 （Ｓ）−４−［（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）−１−メトキシプロピル］ベンズアルデヒド （実施例15で説明した通りに調製した、1.1g、2.8mmo
lの）（Ｓ）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）−３−メトキシプロピル］ブロモ
ベンゼンをTHF（30mL）に溶解し、−78℃に冷却し、ｎ
−ブチルリチウム（THF中に2.5M、1.2mL、3.0mmol）を
シリンジを介して滴状に加えて処理した。この添加の後
に、更に１時間に亙って反応混合物を−78℃で撹拌し、
乾燥DMF（220mg、30mmol）で処理した。その反応混合物
を90分間に亙って−78℃で撹拌し、更に、外界温度にお
いて24時間に亙って撹拌した。その反応混合物を酢酸エ
チル（200mL）で希釈し、水（50mL）と、10％塩酸水（5
0mL）と、水（50mL）と、ブライン（50mL）とで洗浄
し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真空中で除去し、そ
の残渣をヘキサン／酢酸エチル（1/3）で溶離して、シ
リカゲルで精製し、粘性の油（580mg、62％）を得た。1
HNMR（300MHz,CDCl3）：δ2.0（m,2H）,2.3（s,3H）,2.
5（t,2H）,3.2（s,3H）,4.15（dd,1H）,7.3（m,3H）,7.
4（d,2H）,7.8（d,2H）,7.9（m,2H）,9.9（s,1H）。
実施例17 （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）−１−メトキシプロピル）フェニ
ルメチレン］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例16の標題化合物（580mg、1.7mmol）と、ピペリ
ジン（30mg、0.34mmol）と、2,4−チアゾリジンジオン
（405mg、3.4mmol）とを、エタノール（20mL）中に混合
し、その結果として得た溶液を一晩に亙って還流させ
た。溶媒を真空中で除去し、その残渣をヘキサン／酢酸
エチル（1/3）と５％酢酸とで溶離して、シリカゲルで
精製し、固体として標題化合物を得た（640mg、87
％）。mp 205−206℃。1HNMR（300MHz,DMSO−d6）：δ
2.0（m,2H）,2.3（s,3H）,2.4（t,2H）,3.1（s,3H）,4.
2（dd,1H）,7.4（m,5H）,7.6（d,2H）,7.7（s,1H）,7.9
（m,2H）。
実施例18 （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）−１−メトキシプロピル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例17の標題化合物（640mg、1.5mmol）をTHF（50m
L）に溶解し、Parr Shaker上において、50PSIで20時間
に亙って、耐硫黄性の、炭素上10％パラジウム（640m
g）の存在下で水素添加した。その触媒を、けい藻土を
通して濾過によって除去し、その濾液を真空中で濃縮し
た。残渣をヘキサン／酢酸エチル（1/3）と５％酢酸と
で溶離して、シリカゲルで精製し、粗材料を得、更に、
この粗材料を酢酸エチル50mL中に溶解し、水（25mL）と
飽和炭酸水素ナトリウム水（25mL）とブライン（25mL）
とで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、無色の粘着性物質（2
29mg、35％）を得た。1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ2.0
（m,2H）,2.3（s,3H）,2.5（t,2H）,3.1（dd,1H）,3.2
（s,3H）,3.5（dd,1H）,4.1（dd,1H）,4.4（dd,1H）,7.
2（m,4H）,7.4（m,3H）,7.9（m,2H）,8.1（bs,1H,N
H）。
実施例19 実施例14、15で説明した通りに調製したエーテルから
開始して、実施例16〜18で説明した連続した諸段階を概
ね行うことによって、次式のエーテル誘導体を調製し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＰ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式中のＸが であり、且つ、その対応する鏡像体を実質的に含まな
    い、次式III の化合物。
  2. 【請求項２】前記Ｘが である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】次式IV で表され、前式中のＹがCHORであり、Ｒが（C1−C4）ア
    ルキル、（C7−C9）フェニルアルキル、フェニル、又
    は、式−（CH2）nO（CH2）mCH3のアルコキシアルキルで
    あり、ｎが０、１、２、３又は４であり、且つ、ｍが
    ２、３又は４であるオキサゾールと、薬剤として許容可
    能なそのカチオン塩と、薬剤として許容可能なその酸付
    加塩。
  4. 【請求項４】前記ＹがＲ配置を有し、且つ、前記ＹがＳ
    配置をとる鏡像体を実質的に含まない請求項３に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】前記Ｒがメチルである請求項４に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】前記Ｒがエチルである請求項４に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】前記Ｒがベンジルである請求項４に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】前記ＹがＳ配置を有し、前記ＹがＲ配置を
    とる鏡像体を実質的に含まず、且つ、前記Ｒがメチルで
    ある請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】次式Ｖ で表され、前式中のＺがBr、−CHO、 であるオキサゾール。
  10. 【請求項１０】前記ＺがBrである請求項９に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】前記Ｚが−CHOである請求項９に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】前記Ｚが である請求項９に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】前記Ｚが である請求項９に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】約12時間に亙って室温において、テトラ
    ヒドロフラン中の過塩素酸水と、次式 の化合物を反応させることを含む、対応する鏡像体を実
    質的に含まない次式 の化合物を調製するための方法。
  15. 【請求項１５】約12時間に亙って室温において、テトラ
    ヒドロフラン中の過塩素酸水と、次式 の化合物を反応させることを含む、対応する鏡像体を実
    質的に含まない次式 の化合物を調製するための方法。
  16. 【請求項１６】その式中のＸが である次式 で表され、且つ、対応する鏡像体を実質的に含まない化
    合物を調製するための方法であって、２つのジアステレ
    オマーカルバメートを形成するために、約17〜約41時間
    に亙って還流トルエン中でキラルなイソシアン酸塩と次
    式 の化合物を反応させることと、 前記２つのジアステレオマーカルバメートを個々のカル
    バメートに分離することと、 前記個々のカルバメートの各々を、ベンゼン中でトリク
    ロロシランとトリエチルアミンと個々に反応させること を含む方法。
  17. 【請求項１７】次式 で表され、前式中のＹが−CHORであり、Ｒが（C1−C4）
    アルキル、（C7−C9）フェニルアルキル、フェニル、又
    は、式−（CH2）nO（CH2）mCH3のアルコキシアルキルで
    あり、ｎが０、１、２、３又は４であり、且つ、ｍが
    ２、３又は４である化合物を調製するための方法であっ
    て、 その式中のＹが−CHORであり、Ｒが（C1−C4）アルキ
    ル、（C7−C9）フェニルアルキル、フェニル、又は、式
    −（CH2）nO（CH2）mCH3のアルコキシアルキルであり、
    ｎが０、１、２、３又は４であり、且つ、ｍが２、３又
    は４である次式 の化合物を、室温において約２〜約48時間に亙って約15
    〜約50PSIの圧力で、反応不活性溶媒中、触媒の存在下
    で、水素添加することを含む方法。
JP5502812A 1991-07-22 1992-07-01 血糖低下性チアゾリジンジオンとその中間体 Expired - Fee Related JPH08823B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73377191A 1991-07-22 1991-07-22
US733,771 1991-07-22
PCT/US1992/005436 WO1993002079A1 (en) 1991-07-22 1992-07-01 Hypoglycemic thiazolidinediones and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07502487A JPH07502487A (ja) 1995-03-16
JPH08823B2 true JPH08823B2 (ja) 1996-01-10

Family

ID=24949048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5502812A Expired - Fee Related JPH08823B2 (ja) 1991-07-22 1992-07-01 血糖低下性チアゾリジンジオンとその中間体

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6329408B1 (ja)
EP (1) EP0641338A1 (ja)
JP (1) JPH08823B2 (ja)
CN (1) CN1030195C (ja)
AU (1) AU665775B2 (ja)
BR (1) BR9206293A (ja)
CA (1) CA2111447C (ja)
CZ (1) CZ282831B6 (ja)
HU (1) HUT69692A (ja)
IE (1) IE922357A1 (ja)
IL (1) IL102573A (ja)
MX (1) MX9204279A (ja)
NO (1) NO301226B1 (ja)
NZ (1) NZ243653A (ja)
PT (1) PT100711B (ja)
RU (1) RU2079497C1 (ja)
TW (1) TW222626B (ja)
WO (1) WO1993002079A1 (ja)
ZA (1) ZA925468B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0595868B1 (en) * 1991-07-22 1998-11-25 Pfizer Inc. Process for the preparation of (s)-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)- 1-hydroxypropyl]bromobenzene
GB9308487D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU8539298A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
AR023700A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
KR100643833B1 (ko) 1998-11-12 2006-11-10 스미스클라인비이참피이엘시이 인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제의 개선된 방출을위한 제약 조성물
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
CN109867765A (zh) * 2019-02-28 2019-06-11 中山大学惠州研究院 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4367234A (en) 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4617312A (en) 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
WO1986007056A1 (en) 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＪｏｕｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙＮｏ．１０９（１９８７）Ｐ．７９２６−７９２７

Also Published As

Publication number Publication date
ZA925468B (en) 1994-01-21
WO1993002079A1 (en) 1993-02-04
CZ12494A3 (en) 1994-07-13
CA2111447A1 (en) 1993-02-04
JPH07502487A (ja) 1995-03-16
NZ243653A (en) 1995-02-24
PT100711B (pt) 1999-07-30
RU2079497C1 (ru) 1997-05-20
NO940225D0 (no) 1994-01-21
CN1030195C (zh) 1995-11-01
AU665775B2 (en) 1996-01-18
MX9204279A (es) 1994-03-31
IL102573A (en) 1997-04-15
IL102573A0 (en) 1993-01-14
EP0641338A1 (en) 1995-03-08
NO301226B1 (no) 1997-09-29
CZ282831B6 (cs) 1997-10-15
CA2111447C (en) 2002-08-13
NO940225L (no) 1994-01-21
IE922357A1 (en) 1993-01-27
PT100711A (pt) 1993-09-30
AU2297392A (en) 1993-02-23
US6329408B1 (en) 2001-12-11
HUT69692A (en) 1995-09-28
HU9400181D0 (en) 1994-05-30
TW222626B (ja) 1994-04-21
CN1068823A (zh) 1993-02-10
BR9206293A (pt) 1994-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5089514A (en) 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JP2610990B2 (ja) 血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体
CA2029703C (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
JPH01186884A (ja) 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン
US5498621A (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH08823B2 (ja) 血糖低下性チアゾリジンジオンとその中間体
EP0389699A1 (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US4968707A (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
US5130379A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
EP0591252B1 (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1991003474A1 (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees