JPH05508654A - 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 - Google Patents

血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 発明の背景 本発明は、血糖低下剤及びコレステロール低下剤として有用な、後記の式（Ｉ） 及び（ｎ）の特定の化合物、それらの使用方法及びそれらを含有する医薬組成物 、並びにそれらの合成に有用な中間体に関する。
インスリンがかなり前に発見され、それがその後糖尿病の治療に広く使用されて きたこと、並びに、その後のスルホニル尿゛　索類（たとえばクロルプロパミド 、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド）とビグアニド類（たとえばフ ェンホルミン）の発見及び経口血糖低下剤としての使用にもかかわらず、糖尿病 の治療は余り満足でない状態のままである。合成血精低下剤が有効でない約１ｆ ｔ％の糖尿病患者（■型糖尿病、インスリン依存性糖尿病）にはインスリンが必 要であるが、通常自己注射により１日数回の投与を要する。インスリンの適当な 薬量の決定には尿中又は血中の糖の頻繁な定量を必要とする。過度の薬量のイン スリンの投与は低血糖症を起こして、血糖の軽い異常から、昏睡ないし死亡にも 及ぶ作用をもたらす。インスリン非依存性糖尿病（■型糖尿病）の治療は、食事 、運動、経口薬、たとえばスルホニル尿素、及び更に重症ではインスリンの併用 から成るのが普通である。しかしながら、臨床的に使用される血糖低下剤は不幸 なことに副作用があって、それらの使用が限定される。いずれにせよ、これらの 薬剤の１つが個別の症例で効果をあげ得ない場合でも、他剤が効を奏し得る。低 毒性とか、他剤無効性の症例に奏功し得る新たな血糖低下剤が、依然としてめら れている所以である。
さらに、動脈疾患であるアテローム硬化症は、米国と西欧の主要な死亡原因であ ると認められている。アテローム硬化症と〜閉鎖性心臓病をもたらす病理的連鎖 は、Ｒａｔｓ及びＧＩｏｍｓｅ＋によりＮｅｔ　Ｅａ＠！ｓａｄ　Ｊｏｓｒｍ＊ Ｉ　ａｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２９５．３６ト３７７　（１９７６１に詳細に説 明されている。この連鎖の極めて早期の段階は、頚動派、冠状動脈及び大脳動脈 並びに大動脈における「脂肪縞（ｆａ目７　ｔｌｒｅ＊ｋ）　Ｊの形成である。
これらの病変は、主として平滑筋細胞の内部と動脈及び大動脈の内膜層のマクロ ファージに見出される脂質沈着物のため、色が黄色である。コレステロールとコ レステリルエステルはこの脂質の大部分の原因となる。
更に、脂肪縞の内部に見出される大部分のコレステロールは血漿からの取込みか らもたされることを前提としている。これらの脂肪縞は、次いで「線維性硬実（ １宜ｂｒｏｗＩｐｌ＊ｑａｅ）　Ｊの発生をもたらし、それは脂質を負荷し、か つ細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカンにより包囲された 、内膜平滑筋細胞の集積から成る。基質に加えて細胞は線維キャップを形成し、 それは細胞デブリのもっと深い沈積物と更に多くの細胞外脂質にかぶさる。脂質 は主として遊離とエステル化したコレステロールである。繊維性硬実の形成は緩 徐であって、時間を置いて石灰化し壊死になるらしく、「併発病変（ｃｏｍｐｌ ｉｃ畠１ｅｄ　１ｅｓｉｏｎ）　Ｊに進行して、これは動脈閉鎖並びに亢進アテ ローム硬化症の特徴である壁在血栓症及び動脈筋肉痙彎を生ずる傾向の原因とな る。
疫学的証拠により、高脂血症がアテローム硬化症に基づく心血管疾患（ＣＶＤ） を起す主要な危険因子であることは確証されている。近年、指導的医学専門家は 、ＣＶＤの予防の必須ステップとして血漿コレステロール量の降下と、特に低密 度リポ蛋白質コレステロールを更めで強調している。「正常」の上限は従前に認 められていたよりも相当低いことが今では知られている。結果として、西欧の住 民の大部分は、この因子のためＣＶＤの発生又は進行について高度に危険な状態 にあるとされている。高脂血症のほかに別の危険因子を有する個人は、特に危険 である。このような別の危険因子には、グルコース不耐症、左心室肥大高血圧症 及び男性であることが挙げられる。心血管疾患は糖尿病患者の間に特別に多く、 少くとも１部の理由は複数の危険因子が重なって存在するためである。従って一 般的母集団、特に糖尿病患者における高脂血症の治療の成功は、医学的に非常に 重要である。
高脂血症に対し推奨される治療上の生活規制の最初のステップは食事療法の介入 である。治療食単独で充分な結果を得る個人もあるが、非常に危険な状態のまま の他の人達も多く、更に薬理的手段により治療しなければならない。従って、高 脂血症の治療用の新しい薬物は、ＣｖＤを発生する高度の危険にある多数の個人 にとつて非常に大きな利益をもたらす可能性がある。
更に、単一の治療薬により、糖尿病の状態と関連した高脂血症と高血糖症の両方 の治療に成功することは特に望ましい。
前記の血糖低下剤のほかに、多様な他の化合物がこの型の活性を有することが報 告されている。例えば、Ｂｌａｎｋ　［ＢａｒＨｔｔ’　ｓＭｅｄｉａｉｎａｌ 　Ｃｈｅｉｉｓｊｒ７．第４版、第■部、　Ｊｏｂ＋＋　ｆｉｌｅ７　ｔｎｄ５ Ｇｌｌｌ、二ニーヨーク（１９丁９年）　、１０５７〜１０８０ページ］の総説 を参照されたい。
Ｓｃ口璽「は、米国特許ｊｌｆ４．３４２．７７１号、第４．３６７、２３４号 及び第４、６１７．３１２号で、アリール基又はヘテロアリール基が５−位に置 換した、血糖低下性のオキサゾリジン−２，４−ジオン類及びチアゾリジン−２ ，４−ジオン類を開示している。
Ｋｘｖｔｍ暑＋＋ａら、米国特許ＩＪ４．３４０．６０５号は式（式中、Ｒｅは 単結合又は低級アルキレンであって、ＲｄがＮ。
０及びＳから選択される１個又は２個のへテロ原子を含み、場合により置換され た三員又は六員の複素環基である場合、Ｌｌ及びＬ２はそれぞれ水素として定義 し得る）の血糖低下性チアゾリジン−２，４−ジオン化合物を開示している。Ｓ ｏｔ＋ｄ＊ら、Ｃｈｅｗ、Ｐｈ５ｒａ＋、Ｂａ１１．　Ｉｚｐｘｎ、３０巻、３ ５！ｌ［１〜３６００ページ（１９ｇ２）をも参照されたい。
ＥＢｌｅｒら、米国特許蔦４．７１１３．０５２号は、式の血糖低下性チアゾリ ジンジオン類を開示している。式中、点線は二重結合であってもよいことを表わ し、Ｒ１はＨ、メチル又ハエチルテアリ、Ｘ　Ｊｉｏ、Ｓ、Ｓｏ、Ｓｏ　ＣＨ２ 。
２′ Ｃｏ、ＣＨＯＨ又はＮＲ（Ｒ’　＋ｔＨ又は７シル基１’ある）　であって、Ｒ ’、Ｒｈ、Ｒ’及びＲ１については水素又はメチルであり、Ｒ１がＲ’、Ｒｈ及 びＲ１が場合により置換したフェニル、ベンジル、フェネチル又はスチリルであ る場合を含む、無数の定義がよられている。Ｅ　Ｐ　２８３．０３５Ａ号及びＥ 　Ｐ　２９９．６２０Ａ号には、構造上関連するベンゾオキサゾール及びベンゾ フラン誘導体を塘尿病薬として記載している。
Ｃ１ｘｔｋらは、公開国際特許出願Ｗ　０８９１０８６５０号、ＷＯ３９／８６ ５１号及びＷ　Ｏ８９１０８６５ｆ！号中に、型（式中、・・・・・・は結合が あってもなくてもよいことを表わし、Ｗはり、Ｃｏ、ＣＨ２，ＣＨＯＨ又１ｔ− ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは０．１又は２であり、Ｘ　はｓ、Ｏ，ＮＲ”、−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であって、ＹｌはＣＨ又はＮである） の化合物を包括的に含む血糖低下性チアゾリジンジオンを開示している。
発明の概要 本発明は式 （式中、 Ｒは水素又は（Ｃ−０３）アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は一緒になってカルボ ニルであるか、又はＲ１及びＲ２は別々であって、Ｒ１は水素若しくはＲ４であ り、ＲはＣ０Ｒ５若しくはＣＯＯＲ５であり、ＲＳＲ及びＲはそれぞれ独立して （Ｃ−Ｃ９）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ナフチル 、フリル、ベンゾフリル若しくはチェニル又は（Ｃ−Ｃ，）アルキシ、（Ｃ−Ｃ ）アルコキシ、（Ｃ−Ｃ３）アルコキジカルボニル、トリフルオロメチル、フル オロ若しくはクロロで一置換若しくは二置換された前記の基の１つであって、ｎ は０又は１である） を有する化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る陽イオン塩を目的とする。
本化合物について、Ｒの好ましい意味はメチルであり、Ｒ１の好ましい意味は水 素、（Ｃ−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、Ｒ２の好ましい意味はＣＯＯＲ ５（ここにＲ５は（Ｃ−Ｃ４）アルキル又はフェニルである）であり、Ｒの好ま しい意味は（Ｃ−Ｃ）アルキル、（０３〜Ｃ，）シフ０アルキル、フェニル（場 合によりメチル、メトキシ又はトリフルオロメチルにより置換される）、ナフチ ル、フリル及びベンゾフラニルである。
本化合物は一般に酸性であるので、「薬学的に許容し得る陽イオン塩」という表 現は、アルカリ金属（たとえばＮａ、Ｋ）塩、アルカリ土類（たとえばＣａ、Ｍ ｇ）塩、又はアミン（たとえばジシクロヘキシルアミン、ジェタノールアミン、 メグルミン）塩のような塩を定義しようとするが、これらに限定されるものでは ない。このような塩を製造するには慣用の方法を使用する。
本発明には、血糖を低下する量又は血液コレステロールを低下する量の式（Ｉ） 又は（ｎ）の化合物及び薬学的に許容し得る担体から成り、高血糖症哺乳動物又 は高コレステロール血症哺乳動物の治療に使用するための医薬組成物も包含され る。本発明は更に、血糖低下に有効な量の式（Ｉ）又は（ｆｆ）の化合物を高血 糖症哺乳動物に投与することから成る、前記哺乳動物の血糖を低下する方法、及 び血液コレステロールを低下する量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を高コレス テロール血症哺乳動物に投与することから成る、前記哺乳動物の血液コレステロ ールを低下する方法を包含する。本化合物の好ましい使用は、高血糖症の哺乳動 物、特にヒトの治療に関する。
本発明は式 （式中、ｎ、Ｒ及びＲ３は前記定義と同じであり、Ｒ６は水素又は独立して前記 定義と同じＲ３の意味であって、Ｒ７は水素又は慣用のヒドロキシ保護基である ）の中間体化合物をも目的とする。有用なヒドロキシ保護基には選択的水素化に より除去し得る基（たとえばベンジル、ベンジルオキシカルボニル）が挙げられ る。
本発明の詳細な説明 本発明の式（Ｉ）及び（ｎ）の化合物は容易に製造される。
Ｒ１及びＲ２が一緒になってカルボニルであり、１．２．４−オキサジアゾリジ ン−３，５−ジオン環を形成する化合物は、反応不活性な有機溶媒（好ましくは テトラヒドロフランのような比較的極性のエーテル）中でモル過剰の強塩基（た とえば２〜３モル当量の２Ｎ　Ｎａ０Ｈ）の存在下に、実質的に１モル当量のク ロロギ酸エステル（好ましくはクロロギ酸エチルのよつなりロロギ酸（Ｃ−Ｃ４ ）アルキル）の作用により、Ｒ及びＲ７のそれぞれが水素である式（ＩＩＩ）又 は（■）の対応する前駆物質から製造するのがもつともよい。反応は一般に比較 的希薄な条件（たとえば約１〜２％（ｗ　／　ｖ　）の基質及び有機溶媒）の下 に行われる。温度は決定的ではなく、一般に約０〜５０℃の範囲であり、反応混 合物を加熱とか、冷却する経費が不要な周囲温度が便利である。
本書中前記及び他の個所で使用する「反応不活性溶媒」という表現は、出発物、 試薬、中間体又は生成物と相互作用せず所望の生成物の収率に不利な影響をしな いような溶媒を指す。
Ｒ１とＲ２が別々である式（１）及び（ＩＩＩ）の化合物を製造するには、同− 又は類縁の試薬（たとえば簡単な酸塩化物）を使用し、塩基とクロロギ酸エステ ル（Ｒ５０ＣＯＣり又は酸塩化物（Ｒ５０ＯＣｊ）を実質的に１モル当量に制限 するのが一般的である。溶媒と塩基は重要ではない。水性溶媒を用いると、好ま しい塩基はＮａＯＨ又はＫＯＨであるが、有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラ ン、塩化メチレン）中では、トリエチルアミンのような第三級アミンが一般に好 ましい。
必要なヒドロキシ尿素前駆物質は、Ｒ７がヒドロキシ保護基である式（Ｉ［［） 又は（ＩＶ）の保護されたヒドロキシ尿素の脱保護により製造するのが便利であ る。好ましい保護基はベンジルであり、それは反応不活性溶媒中で貴金属触媒上 で慣用の水素化分解により容易に除かれる。好ましい触媒はＰｄ／Ｃであって中 庸の温度と圧力を使用する。別法として、一般に幾らか高くした温度、たとえば 約３０〜７０℃の範囲で、エタノールのような溶媒中、Ｐｄ／Ｃ触媒の影響の下 に大過剰のギ酸アンモニウム（たとえば４〜５モル当量）の作用によりベンジル 基を除く。
本中間体ヒドロキシ尿素のもう１つの便利な合成は、対応するヒドロキシルアミ ンに対するイソシアナートの作用による。
即ち この反応は、実質的にモル当量の量の試薬を使用して、塩化メチレンのような反 応不活性溶媒中で行うのが一般的である。この反応の温度は決定的ではなく、０ 〜５０℃の範囲の温度で一般に充分であって周囲温度が特に便利である。
出発する保護ヒドロキシ尿素は、当業者に公知の有機反応手法を概ね使用する、 多段法により製造される。これらは下記に説明する製造例の中で例示する。
本発明の陽イオン塩は、酸形の本化合物を塩基、たとえばＮ　ａ　ＯＨ、Ｎ　ａ 　ＣＯ３−Ｋ　２　ＣＯ３−Ｃａ　（ＯＨ）　２−ＮＨ３、ジシクロヘキシルア ミン等と反応させることにより製造される。少くとも１モル当量で、しばしばモ ル過剰の塩基が使用される。遊離酸と塩基を通例共溶媒中で結合して、それから 所望の塩を沈澱させるか≠→φ、でなければ濃縮及び／又は非溶媒の添加により 単離することができる。
式（１）及び（Ｉｆ）の本発明化合物を、血糖低下剤又はコレステロール低下剤 として臨床用途に適応させることは容易である。前者の臨床用途に必要な活性は 、以下の操作によりｏｂｌｏｂ又はｄ　ｂ／ｄ　ｂマウスの血糖低下作用に対す る試験により明確にされる。
５〜８週令退会５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂｌｏｂ又はＣ５７ＢＬ／ＫＪ−ｄｂ／ｄｂ マウス（ＩＩｃｋ＋ｏｎ　Ｌｘｂｏｒ＊Ｉｏｒ７．　Ｂａｒ　Ｈ麿ｔｂｏｔ。
メイン州から入手した）を標準的な動物管理の下に檻ごとに５頭収容した。１週 間の環境順化期間の後、動物の体重を測って、処置に先立ち２５／Ｊｊの血液を 目の放血を介して採血した。血液試料を弗化ナトリウム２．５■／ｍｌとヘパリ ンナトリウム２％を含有する食塩水を用いて直ちに１．５に希釈して、代謝産物 分析のため氷上に保存した。次いで薬物（５〜５０■／ｋｇ）　、シグリタゾン （ｃｉｌｌＨｘｔｏｎｅ　）　（米国特許＄４．４６７、９０２号；　Ｓｏｈ＊ ｄら、Ｃｈｅｗ、Ｐｈｚｒｍ、Ｂａ１１．、　３２巻、４４６０〜４４６５ペー ジ、１９８４年）の正の対照（５０■／１ｑｒ）又は賦形剤を５日間毎日動物に 投与した。薬物はすべて０．２５％Ｗ　／　Ｖメチルセルロースから成る賦形剤 に入れて投与した。第５日に、再び動物の体重を測定して、血液代謝産物水準を めるため（目の経路を介して）放血した。
新しく採取した試料を室温でｉｌｌ、　０ＯＯＸ　ｒで２分間遠心分離した。
上清は、たとえば２Ｇ、　ｆｆｏ及び１００■／ｄｌの標準を使用するＡ−ｇｅ ｎｊ　（商標）グルコースＵｖ試薬系＊　（ヘキソキナーゼ法）を用いてＡＢＡ ２００　Ｂｉｃｈｒｏｍｓｊｉｅ　Ａｎｓ１７ｘｅｒ　（商標）によりグルコー スについて分析した。次いで血漿グルコースを式、血漿グルコース（鳳ｔ／ｄｊ ）−試料値Ｘ　５　ｘ　１．６７＝　８．３５ｘ試料値により計算した。式中、 ５は希釈因数であって、１．６７は血漿へマドクリット補正（ヘマトクリット値 を４０％と設定する）である。商標ＡはＡｂｂｏ＋ｊ　Ｌ＊ｂｏｒ＊１ｏｒｉｓ ｓ、　Ｄ目ｇｎｏｓｌｉＣ＋　Ｄｉｗｉ＋ｉ。
ａ、　１１２０　Ｍｉ＋＋ｉａｎ　Ｈｒｅｅ＋、　Ｓｏ、Ｐｘ■ｄｅ＋＋＊、　 ＣＡ　９１０３０の登録商標である。
零Ｒｉｃｈｊｅｒｉｅｈ及びＤ＊ｕｖ！１ｄｅｔ、５ｃｈｖｅｉｘｅｒｉｓｃｌ ＋ｅ　Ｉｊｚｄ口１ｎｉｓｃｈｅＷｏｃｈｅ＋＋５ｃｈｒｉｆ＋、１０１．　８ ６０　（１９７１）の方法の変形である。
賦形剤を処方した動物は実質的に高血糖性グルコース量（たとえば２５０■／ｄ ｊりのままであるが、正の対照動物はグルコース量が低下した（たとえば１３０ ■／ｄ１）。試験化合物については規準化グルコース％で報告する。たとえば、 正の対照と同じグルコース量を　１００％とする。
下記のような試験により、式（Ｉ）の化合物は哺乳動物の血清コレステロール量 を低下する作用を有することが明らかにされる。
Ｊｉｃｋ＋ｏａ　Ｌｚｂｏｒｘｊｏｒｉｅｓ、　Ｂａｔ　ｌＩ＊ｒｂｏｒ、メイ ン州から入手した雌マウス（系統Ｃ５７Ｂｒ／ｃｄ　Ｊ）を８〜１２週令で退会 し、続いて２〜４週の順化の間、水と標準的実験用食餌を自由に摂取させた。動 物を６〜７頭ずつの３群に無作為に分割する。３群全部に、コレステロール０． ７５％、サクロース３１％、デンプン１５．５％、カゼイン２０％、セルロース １７％、トウモロコシ油４．５％、やし油５％、コール酸０．２５％、塩４％及 びビタミン２％を含有する餌を与え、１８日間自由に就餌させた。最後の５日間 は毎日午前９〜１１時に経口飼養により、対照グループには５ｍｌ／贈の賦形剤 （０，１％水性メチルセルロース）を、試験グループには被験化合物を賦形剤中 ０．１〜１０■／ｋｇ／日の範囲の用量で投与する。４日目の投与の後、午後５ 時から開始して終夜動物を絶食させる。次の朝、化合物の５回目で最終の用量を 試験グループに投与し、３時間後に、動物を断頭層殺する。体幹からの血液を集 めて凝固させ、血清のＨＤＬコレステロール、ＬＤＬ及びｖＬＤＬコレステロー ル並びに総コレステロールについて、Ａｂｂｏｔｌ　ＹＰ自動分析機を使用して 酵素的に抗力検定を行つ。ＬＤＩ、４４ＬＤＩ、コレステロール量についても、 総コレステロール量を基準にしても、又はＬＤＬ＋ＶＬＤＬ／ＨＤＬの比を基準 に判定しても、本発明化合物は一般にコレステロール量の降下に有利な結果を示 す。
式（Ｉ）及び（ｆｆ）の本発明化合物は、経口又は非経口のいずれかの経路を介 して、ヒトを含む哺乳動物に臨床的に投与される。経口的経路による投与が好ま しく、より便利であって注射に伴いやすい苦痛と刺激が避けられる。しかしなが ら、患者が薬剤を喋下できないとか、経口投与後の吸収が、たとえば疾病又は他 の異常により障害を受ける情況では、薬物を非経口的に投与す−るのが不可欠で ある。いずれの経路でも、薬量は１日につき患者の体重−当り約Ｑ、１ｆｌ〜約 ５０■の範囲であり、好ましくは１日につき約０．１０〜約１０■／体重−を、 １回又は数回に分割して投与する。しかしながら、治療を受ける個々の患者に対 する適量は治療責任者により決定され、一般には少な目の量を当初投与し、その 後増加して最適薬量を決定する。これは使用される個別の化合物に応じて、治療 を受ける患者について変化する。
本化合物は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、本化合物又はその薬 学的に許容し得る酸塩を含有する医薬組成物に使用することができる。適当な薬 学的に許容し得る担体には、不活性な固体の増量剤又は希釈剤及び無菌の水溶液 又は有機溶液が挙げられる。活性化合物は、前記範囲の所望の薬量を提供するの に充分な量でこのような医薬組成物中に存在する。
このようにして、経口投与には本化合物を適当な固体又は液体の担体又は希釈剤 と一緒にしてカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤等を形成す ることができる。医薬組成物は、所望により風味剤、甘味剤、賦形剤等のような 追加成分を含有し得る。非経口投与には本化合物を無菌の水性又は有機性の媒質 と一緒にして注射用の溶液又は懸濁液を形成することができる。たとえば、ゴマ 油又は落花生油、水性プロピレングリコール等への溶液、ないしは本化合物の水 溶性の薬学的に許容し得る酸付加塩の水溶液をそれぞれ使用することができる。
このようにして調製される注射可能な溶液は静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内 に投与することができ、ヒトでは筋肉的投与が好ましい。
本発明について以下の実施例により説明するが、本発明をこれらの実施例の特定 の細部に限定することを意図するものではない。本書に使用する命名法はＲｆ＊ ＊ｄ１及びＫＩｅ＊ｎｅｙ、ＩＵＦＡＣＮｏｍｅ＋＋ｃｌｓｊｗｒｅ　ｏｒ　Ｏ 【ｇａｎｉｃ　Ｃｂｅｓｉｓｊｔ７．　Ｈ７９年版、　ＰｅＢ＊ｍｏｌＩＰｒｅ ｓｓ、ニューヨーク、１９７９年刊に基づく。
実施例Ｉ Ｎ−カルバモイル−Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−４−［２−（５−メチル− ２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ］ベンジルアミン（１；Ｒ＝メチル 、Ｒ’　＝Ｈ，Ｒ２−ＣＯＯＲ、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ＝Ｃ６Ｈ５：ｎ＝０）製造例 工の生成物（３５０ｗ、　０．９５ｍｍｏｌ）と２Ｎ　Ｎａ０Ｈ（０，４７ｍ１ ）の０℃の懸濁液にクロロギ酸エチル（Ｇ、ＩＩＨ＋ｉｌ。
Ｇ、　ｆｆ５ａ＋ｍｏｌ）を添加して、反応物を室温まで温まるようにした。
１時間撹拌した後、反応物を氷水（５ｍｌ）を用いて希釈し、６Ｎ　ＨＣｊを用 いてｐＨ２まで酸性にした。得られた固体を真空減退を介して収集し、水洗した 。２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｊ　ｓを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ ーにより白色固体として標題化合物（Ｔｏ■、　１７％）を得た。融点１３０〜 １３３℃。
ＣＨＮ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３０５　計算　６２．８６　５．７３　９．５６実測　６２．４ ４　５．５４　９．２６同じ方法により、式（Ｉ）のＲがメチルであり、Ｒ１が 水素であり、ＲがＣ０ＯＲ５である以下の追加の化合物を、式（ｍ）のＲ６及び Ｒ７がそれぞれ水素及びクロロギ酸エステル（Ｒ５０ＣＯＣ１）である対応する ヒドロキシ尿素から製造した。
Ｒ”　ｎ　Ｒ５収率（％）　融点Ｃ℃）　ＣＨＮ償測） ２−フリル　ＯＥｔ　３１　泡状物 １　（ＯＭｅ）　Ｐｈ　ＯＭｅ　７　！４３〜１４５４（ＣＦ）Ｐｈ　ＯＭｅ　 ２１　１７３〜１７４　５５．５！ｌ　４．４９　８．５２５５．６４　４．Ｈ Ｌ２２ ４（ＣＦ）Ｐｈ　ＯＥｔ　１９　１６５〜＋６１１　５６．１ｌｔｌ　４．７７ 　１２ｇ５６．６５　４．６５　８．１１１ ４（ＣＦ）Ｐｈ　ＯｉＢｕ　１３　１４１−１５ｆｌ　５Ｌ３２　５．２７　７ Ｊ５５１１６５．２２７．７２ ４（ＣＦ）Ｐｈ　ＯＰｈ　ＩＴ　１７トＩｔ５　５９．５７　４．４６　７．４ ４’５９．３９　３．９Ｇ　７．３＆ Ｂｕ　Ｉ　Ｍｅ　ｔｌ　８１〜８４ Ｒ３ｎ　Ｒ５収率（％）　融点（’Ｃ）　ＣＨＮＢｕ　Ｉ　Ｅｔ　１８　９３〜 ９４　６０．ＨＴ、２５　９．５９ｂ６０．１２　７．１２　９．６９ Ｂｕ　１．　ｉＢｕ　４９　１Ｈ〜１０１ｉ　６１４５　７．６４　９．１０６ １４３　７．８ｇ　９．１６ ｃＰｒ　Ｉ　Ｍｅ　３１　１００−１０３　５７．６１　６．４１　１０．０８ ”５１．６９　５，８５　９．Ｈ ｃＰｒ　Ｉ　Ｅｔ　４６　１０４〜ｌ０６ｃＰｒ　１　ｉＢｕ　４ｇ　９６〜９ ８　６２．００　７．０１　！、４３６１．６ｇ　６．７４　９．４３ ｃＰｒ　ＩＰｈ　１６　１１５〜１１７　６３．６８　５．９１　８．９１ｅ６ ３．３６　５．４７　１８４ ２−ナフチル　ＯＭｅ　８　１２３〜１２７２−ｂＸ１ｗｒ７１　０　Ｍｅ　２ ０　１４９〜１５１　６Ｇ、７５　５．１０　８．８ｇ’６０．６９　４．７１ 　８．６８ ２−ｂｔｌａ＋ＹＩ　ＯＥｔ　４５　１３０〜１３２　６０．９０　５．４２　 １５２”６０．５７　５．０１　１．２５ ａ　０．７５水和物　ｐｈ＝フェニル ｂｏ、２５水和物　Ｍｅ　富メチル ｃ　１．５　水和物　Ｅｔ　−エチル ｄＯ，ＳＯ水和物　Ｂｕ＝ブチル ｅＯ，３３水和物　１Ｂｕ−イソブチルｃＰｒｗシクロプロピル ｂｔｌ藝ｒｙ１＝ベンゾフラニル 実施例２ ５−　［（１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル）メチ ル］−２−［（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４−オキサジノル） メチル］ベンゾフラン製造例Ｙの生成物（１ｇ９ｇ、　３．５５ｍ１ｏｌ）　、 ＴＨＦ　（９０ｍｌ）及び２　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ（５，３３＋ｉＬ　１０．７ｓ ＋ｍｏｌ）の０℃の懸濁液にクロロギ酸エチル（０，３５ｍ１．３．６９ｍｍｏ ｌ）を滴下して添加した。室温で撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、水（２０ ０ｍ１）を用いて希釈し、６ＮＨＣ７を用いてｐＨ２に調整した。窒素流を用い てＴＨＦを除去し、得られた固体を真空濾過により収集した。
ＣＨＣｚ３から２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３までの勾配溶離を利用するシ リカゲル上のクロマトグラフィーにより黄色固体として標題化合物（９５０■、 ６４％）を得た。融点２０１〜２０３℃。
ＣＨＮ Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３　Ｃ５計算　６６．１ｇ　４．５９　１０．０７実測　６６． １５　４．４９　９．７０同じ方法により、対応するヒドロキシ尿素から以下の 追加の化合物を製造した。
５−　［（１，２，４−才キサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル）メチ ル］　−２−［（５−メチル−２−（２−フリル）−４−オキサシリル）メチル ］ベンゾフラン；７４％収率；融点１９１〜１９３℃。
５−　［（１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル）メチ ル］　−２−［（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル］ベン ゾフラン；２７％収率；融点８９〜９１’Ｃ０ ２−［［４−（２−（５−メチル−２−シクロプロピルメチル−４−オキサシリ ル）エトキシ）フェニルコメチル］−１゜２．４−オキサジアゾリジン−３，５ −ジオン；５２％収率；融点１３９〜１４１℃。
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸メチルの相当量を用いて、同じ方法を使用 して、対応するヒドロキシ尿素から以下の追加の化合物を製造した。
２−　［：　［４−（２−（５−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−４− オキサシリル）エトキシ）フェニルコメチル］−１，２，４−オキサジアゾリジ ン−３，５−ジオン；９％収率：融点１４３〜１４５℃。
２−　［Ｃ４−（２−（５−メチル−２−（２−フリル）−４−オキサシリル） エトキシ）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジ オン；９％収率；融点１８０〜１８３℃。
２−　［［４−（２−（５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサジノル ）エトキシ）フェニルコメチル］−１，２゜４−オキサジアゾリジン−３，５− ジオン；１５％収率；融点１４５〜１５０℃。
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸メチルの相当量を、ＮａＯＨに代えて当量 のトリエチルアミンをそれぞれ用い、同じ方法を使用して、対応するヒドロキシ 尿素から以下の追加の化合物を製造した。
２−　［［４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキ シ）フェニルコメチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン； １９％収率；融点１４８〜１５０℃。
実施例３ Ｎ−（メトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−（メチルアミノヵルボニル）−４−［ ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサジノル）エトキシ］ベンジルアミ ン 製造例Ｊの生成物（１８５＊、　０．４９℃ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ　２（４ｍｌ ）中の懸濁液にトリエチルアミン（０，０７０ｍ１．０．５３ｍ１ｏｌ）を添加 した。０℃に冷却した後、クロロギ酸メチル（０，ＯＨｍ１゜０．５３１１０１ ）を添加して、反応物を１０℃で１．５時間撹拌した。次いでＣＨ２Ｃｌ　２（ ２０ｍｌ）を用いて希釈し、水（２Ｘ１０ａｄ）を用いて洗浄し、脱水（Ｎａ　 ２ｓｏ　４）Ｌ、濾過、濃縮した。
１／３酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーにより白色固体として標題化合物（６０■、２９％）を得た。融点１３４〜Ｎ ５℃。
ＨＮ ＣＨＮ　Ｏ−０，２５Ｈ２０計算６２．２２　５．７９　９．４７実測　６２． ２９　５．７２　８．８５同じ方法により、対応するヒドロキシ尿素から以下の 追加の化合物を製造した。
Ｎ−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニ ルオキシ’）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサジノル）エ トキシ］ベンジルアミン：５８％収率；融点１ｆ１７〜１０８℃。
Ｎ−［（１−メチルエチル）アミノカルボニル］　−Ｎ−（メトキシカルボニル オキシ）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキ シ］ベンジルアミン；５２％収率；融点１１１〜１１３℃。
同じ方法により、製造例Ｊの対応するフェニルヒドロキシ尿素から、Ｎ−（メト キシカルボニルオキシ）−Ｎ−（フェニルアミノカルボニル）−４−Ｃ２−（５ −メチル−２−フェニル−４−オキサジノル）エトキシコペンジルアミンを製造 した。
製造例Ａ ３−カルボキシ−３−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸メチル β−メチルアスパルタート塩酸塩（１０［１ｇ　、　０．５４５ｍｏｌ）、ＣＨ ２Ｃｌ２　（ＩＪ）及びトリエチルアミン（１８７ｍ１．１．２ｍｏｌ）の０℃ の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ　２（１００ｍ１）と塩化フロイル（７１，１ｇ、　０． ５４５ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。次いで反応物を室温で１時間撹 拌し、水（５０Ｇｍｌ）の添加により反応を止めて濃ＨＣｊを用いてｐＨ２に調 整した。水性層を分離してＣＨ２Ｃｌ　２（２５０ｍ１）を用いて抽出した。有 機層をまとめて脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過して蒸発し、黄色油状物（ １３０ｇ、９９％）を得た。
この方法により次のような３−カルボキシ−３−（アシルアミノ）プロピオン酸 メチルエステルをも製造した。
アシル基　収率　（％）　融点（’Ｃ）ベンゾイル　４１　１４８〜１５Ｇ ２　（Ｍｅｎ）Ｃ６Ｈ４Ｃｏ　１０ｆｌ　（油状物）４（ＣＦ　）Ｃ６Ｈ４Ｃｏ 　Ｈ（泡状物）ｎ−Ｃ，ＨｌｌＣｏ　１０Ｇ　（油状物）（ｃ−ＣＨ）　ＣＨ２ ＣＯ１１（油状物）２−ベンゾフロイル　８６（泡状物） ２−ナフトイル　６２　１２２〜１３５製造例Ｂ ３−（２−フロイルアミノ）−４−オキソペンタン酸メチル製造例Ａの生成物（ １２６ｇ　、　０．５０ｍｏｌ）のピリジン（２７３１１１）中の溶液に無水酢 酸（３４５１１１）とジメチルアミノピリジン（３，５ｇ）を添加した。反応物 を９３℃まで２．５時間加熱し、油浴からはずし、次いで水（２２０ｍ１）を少 しずつ慎重に添加した。
次いで反応物を更に２０分間９０℃に加熱し、室温に冷却して水（１１）を用い て希釈した。次いでこれを酢酸エチル（３×ｌｌ１）を用いて抽出し、有機層を まとめて、洗液が酸性になるまでＩＧ％ＨＣｊを用いて洗浄した。次いで有機層 を水洗し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液（２Ｘ　５００ｍ１）で慎重に洗い、次い でブライン（５００ｍ１）を用いて洗浄した。溶液を脱水（Ｍ　ｇ　ｓ　ｏ　４ ）　Ｌ、濾過して濃縮し、褐色油状物（７４，２ｇ、　５９％）を得た。
この方法により次の３−（アシルアミノ）−４−オキソペンタン酸メチルエステ ルをも製造した。
アシル基　収率　（％）　融点（’Ｃ）ベンゾイル　４３（油状物） ２　（ＯＭｅ）Ｃ８Ｈ４Ｃｏ　９３　（油状物）４　（ＣＦ３）　Ｃ６Ｈ４Ｃｏ 　７０　１１４〜１１９ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｃｏ　９９　（油状物）（ｃ−ＣＨ）　 ＣＨ２ＣＯ５３（油状物）２−ベンゾフロイル　７Ｇ　（油状物）製造例Ｂの生 成物（７３ｇ、　０．３０５ｓｏｌ）とトルエン（３６０ｍ１）の溶液にＰＯＣ Ｉ　３（１２０ｓｉ１）を添加し、溶液を加熱して３時間還流させた。溶媒を大 部分留去し、残留物を５６０ｍ１の氷水に慎重に添加した。ｐＨを固体のＮ　ａ 　ＨＣＯ３を用いてｐＨ７に調整し、水性層を酢酸エチル（２ｘｌｊ）を用いて 抽出した。
有機層をまとめて脱水ｃＭｇｓｏ４）Ｌ、濾過して濃縮し粗生生成彷を得た。こ れを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー により精製し、油状物（２７，２ｇ、　４０％）として標題化合物を得た。
この方法により次のような２−（５−メチル−２−置換−４−オキサシリル）酢 酸メチルエステルをも製造した。
置換基　収率　（％）　融点（’Ｃ） フェニル　７９　油状物 ２　（ＯＭｅ）Ｃ，Ｈ４７６＜５０ ４　（ＣＦ３）Ｃ６Ｈ，６６７５〜８０ｎ　Ｃｓ　ＨＩＩ　９２　（油状物） （Ｃ−Ｃ３Ｈ５）ＣＨ２８１（油状物）２−ベンゾフリル　７５　１０３〜１０ ４２−ナフチル　６Ｇ　（油状物） 製造例Ｄ ２−（５−メチル−２−（２−フリル）−４−オキサシリル）エタノール ０℃の乾燥ＴＨＦ（８２ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（４，７ｇ）の 懸濁液に製造例Ｃの生成物（２７，２ｇ、　１２３ｓ■ｏｌ　）のＴＨＦ（８２ ｍｌ）溶液を１時間かけて添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し 、次いで水（５＋ｓｌ）、１５％ＮａＯＨ（５ｍｌ）及び最後に水（１５ｍｌ） を慎重に逐次添加することにより反応を止めた。粗反応混合物をセライトを通し て濾過し、残留アルミニウム塩をエーテル（０ｏｕｌ）を用いて洗浄した。有機 層をまとめて脱水（ＭｇＳ０４）し、濾過して、油状物として標題化合物を得た 。
この方法により以下のような２−（５−メチル−２−置換−４−オキサシリル） エタノール誘導体をも製造した。
置換基　収率　（％）　融点（’Ｃ） ２　（ＯＭｅ）　Ｃ６Ｈ４ｇ４　１１８〜９１４　（ＣＦ３）Ｃ６Ｈ４７ｇ　６ ３〜６７ｎ　Ｃｓ　Ｈｔｔ　４５　（油状物） （Ｃ−Ｃ３Ｈ５）ＣＨ２５７（油状物）２−ベンゾフリル　８１７１〜７４ ２−ナフチル　６７７４〜７９ ”Ｅ　Ｐ　０１７７３５３号の報告では７３〜７４℃。
製造例Ｅ ４−　［２−（５−メチル−２−（２−フリル）−４−オキサシリル）エトキシ ］ベンゾニトリル 製造例りの生成物（１８，４ｇ、　９５．７ｉ＋ｍｏｌ）　、４−フルオロベン ゾニトリル（１７，４ｇ　、　１４４ｉｍｏｌ　）及びＴＨＦ　（１９５ｍ１） の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（石油中６０％、　４．６０ｇ、　１１５ｓ ■ｏｌ　）を少しずつ添加した。反応物を室温で終夜撹拌して、氷水（１，５ｊ ）に注入し、酢酸を用いてｐＨ３に調整した。得られた固体を真空濾過により収 集して、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。
有機溶液を脱水（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾過して濃縮し粗生成物を得た。メタノール から再結晶して黄色針状物として標題化合物（１７，６ｇ、　６２％）を得た。
融点１０５〜ＩＮ　’Ｃ０この方法により次のような４−　［２−（５−メチル −２−置換−４−オキサシリル）エトキシ］ベンゾニトリル誘導体をも製造した 。
置換基　収率帽）　融点（’Ｃ） フェニル　７８　１ｆｌＯ〜１０２１ ２　（ＯＭｅ）Ｃ６Ｈ４９９Ｎ””Ｈ ４（ＣＦ３）Ｃ６Ｈ４１００１Ｇ３〜１０８ｎ　−ｃ　ｓ　Ｈ１１５１（油状物 ） （ｃ−Ｃ３Ｈｓ　）ＣＨ２９６（油状物）２−ベンゾフリル　１００　１２５〜 １２７２−ナフチル　８２　１Ｎ〜１３５ ”ＥＰ　Ｏ１７７３５３号の報告では１１９〜１２０℃。
製造例Ｆ ４−　［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ］ベン ズアルデヒド 製造例Ｅから得られるフェニル体（３，５ｇ、　１１．５ｉｉｏ１）　、７５％ ギ酸（５ｏｕｌ　’Ｉ及びラネーニッケル（１５ｇ）の溶液を３時間加熱還流し た。室温に冷却した後、反応物をセライトを通して濾過し、残留固体を酢酸エチ ル（２０ｆｉｌ）を用いて洗浄した。
まとめた濾液を全１！６蒸発した後、水（ＩＯＤｍｌ）を添加して、得られる懸 濁液を酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍ１）を用いて抽出した。
有機層をまとめて５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶ｐＨ（２Ｘ　１ＧＧ＋ｓｌ　）を用イ て洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過濃縮して黄色固体を得た。標題 化合物はヘキサンを用いて摩砕すると、２つのフラクシ町ン（３，４６■、９８ ％）として単離された。融点７０〜７３℃（文献値Ｈ〜１１４℃、ＥＰ　０１７ ７３５３号）。
この方法により以下のような４−　［２−（５−メチル−２−置換−４−オキサ シリル）エトキシ］ベンズアルデヒド誘導体をも製造した。
置換基　収率　（％）　融点（’Ｃ） ２−フリル　定量的　６３〜６７ ２　（ＯＭｅ）Ｃａ　Ｈ４９９（粗製固体）４　（ＣＦ３）　Ｃ，Ｈ４９７５５ 〜ｌ１ｆｌｎ　Ｃｓ　Ｈｌｌ　１００　（油状物）（ｃ−Ｃ３Ｈｓ　）ＣＨ２１ ０Ｇ　（油状物）２−ベンツ７　！ｊ　ル５８　１０９〜１１６２−ナフチに８ ８９５〜１０１ 製造例Ｇ ４−　［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシベンズ アルドキシム 製造例Ｆの生成物（４，０Ｏｇ　、　Ｈ，Ｏ＋＋ｍｅｌ）　、塩酸ヒドロキシル アミン（１，３６ｇ　、　１９．６ｓｍｏｌ）のエタノール（５ｔｌａｌ　）溶 液にピリジン（２，６ｍ１）を添加した。反応物を１．５時間加熱還流し、室温 に冷却して、酢酸エチル（４００ｍ１）及び水（ＨＩＯｍｌ）の混合物に注入し た。有機層を水（１００ｍ１）　、ブライン（１００ｍ１）を用いて洗浄し、脱 水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ　、濾過して濃縮し、黄褐色固体として生成物 （４，００ｇ、　９６％）を得た。融点１４９〜換−４−オキサシリル）エトキ シベンズアルドキシムをも製２−フリル　９２１７１−１７３ ２　（ＯＭｅ）　Ｃ６Ｈ４ｇ０　１４５〜１４９４　（ＣＦ３）　Ｃ６Ｈ４９４ １２３〜１２１１ｎ−Ｃ５ＨＨ９９９３〜９７ （ｃ−Ｃ３Ｈ５）ＣＨ２９４Ｎ３〜１３５製造例Ｈ Ｎ−Ｃ４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサジノル）エトキシ］ ベンジル］ヒドロキシルアミン熱エタノール（２８０ｍ１）中の製造例Ｇの生成 物（４，０３ｇ。
１２、５ｍｍｏｌ）の懸濁液にシアノ硼水素化ナトリウム（３，９３ｇ。
６２、５ｍｍｏｌ）とメチルオレンジの結晶数個を添加した。メタノール／濃ｆ （（１（１：１）の溶液を滴下して、反応混合物が赤色〜橙色のまま変らないよ うになるまで添加し、加熱を５０℃で１．５時間続けた。反応物を０℃に冷却し 、８Ｎ　ＮａＯＨを用いてｐＨ９に調整し、蒸発して黄色の残留物を得る。
次いでこれを酢酸エチル（８０１１ｍｌ）に溶解して、水（２００ｍ）とブライ ン（２Ｘ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機溶液を脱水（Ｎａ２Ｓ０４）し、 濾過して濃縮し、固体として生成物（３，９０ｇ、　９７％）を得た。融点９９ 〜ＩＨ℃。
この方法により以下のようなＮ−Ｃ４−［２−（５−メチル−２−置換−４−オ キサシリル）エトキシ］ベンジル］ヒドロキシルアミン誘導体をも製造した。
置換基　収率　ｆ！ｌＪ　ｌｋ点（’Ｃ）２−フリル　８４　１１３〜１１８ ２　（ＯＭｅ）Ｃ６Ｈ４ｔＧｏ　（油状物）４　（ＣＦ３）Ｃ６Ｈ４Ｇ４　９１ 〜９６ｎ−Ｃ５Ｈ１□　９１　（油状物） （Ｃ−Ｃ３Ｈ５）ＣＨ２１Ｎ　（油状物）製造例■ １−　［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ ］ペンジルコー１−ヒドロキシ尿素製造例Ｈの生成物（１，０８ｇ、　３．０■ 醜ｏｆ　）並びに酢酸（１，５ｍ）及び水（３ｍｌ）の混合物の３５℃の懸濁液 に、シアン化カリウム（０，５２ｇ、６露ｍｏｌ）の水（３ｍｌ）への溶液をや はり３５℃で添加した。３５℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した後、追 加分のシアン化カリウム（０，５２ｇ、６麿■ｏｆ）を水（３ｍｌ）に入れて添 加した。室温で２時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却して、固体を真空濾過に より収集した。次いでこれをＣＨＣｊ３中に溶解し、水を分離して、有機層を脱 水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲ ル上のクロマトグラフィーによりＭ　ａ　ＯＨ／　ＣＨＣＩ　３を用いて溶離し 、白色固体として標題化合物（７０３■、６７％）を得た。融点１４８〜１５０ ℃。
この方法により以下のような１−　［４−［２−（５−メチル−２−置換−４− オキサシリル）エトキシ］ベンジル］−１−ヒドロキシ尿素誘導体をも製造した 。
置換基　収率　（％）　融点（’Ｃ） ２−フリル　５２　１５５〜１５７ ２　（ＯＭｅ）　Ｃ６Ｈ４４Ｇ　１１６〜１２０４　（ＣＦ３）Ｃ６８４４０１ １５〜１２０ｎ−Ｃｓ　Ｈｉｔ　４２　９１１〜１０１（ｃ−Ｃ３Ｈｓ　）ＣＨ ２４２（泡状物）製造例Ｊ １−ヒドロキシ−１−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサジ ノル）エトキシ］ベンジル］−３−メチル尿素 製造例Ｈの生成物（３２４■、　１．０［１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｊ２（２ｍｌ ）の溶液に、イソシアン化メチル（０，０５９ｍ１．１．　Ｌｓｍｏｌ　）を添 加した。３０分後、溶媒を除去して得られた固体をエーテル（２Ｘ５ｍｌ）を用 いて摩砕し、白色固体として標題化合物（２６７ｍ１．７０％）を得た。融点１ ３９〜１４４℃。
ＨＮ Ｃ２１に２３Ｎ３０４−０．７５Ｈ２０計算６３８６　６２５　１０６４実６１ 　ｇＬＨ５，７６１ｆｔ、４７ モル当量の適当なイソシアン化物を用いてイソシアン化メチルと置き換えること により、この方法を使用して、次のような１−ヒドロキシ−１−［４−［２−（ ５−メチル−２−フェニルー４−オキサシリル）エトキシ］ベンジル］−３−置 換尿素誘導体を追加して製造した。
置換基　収率　（ｘ）　融点（’Ｃ） （ＣＨ，）　２ＣＨ５３８９〜９３ フエニル　５３　１６６〜１６８ Ｅｔａ２ＣＣＨ２Ｎ　１３９〜１４１ 製造例に ２−　（（４−メチルベンゾイル）アミノ）ブロバンニ酸ジエチル アミノマロン酸ジエチル塩酸塩（Ｈ，９５ｇ、　９７．０２ｍｍｏｌ　）と乾燥 ＣＨ２Ｃｌ　２（ｌｌｌｏｍｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（２９，７ｍｌ、 　２１３ｍ１ｏｌ　）を添加した。０℃に冷却した後、ｐ−トルオイルクロリド （１５ｇ　、　９７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｊ　２　（２５ｍｌ　）の溶液を、反 応温度が５℃未満に止まるような速度で添加した。
反応物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却して、水（９０ｍ１　）を用いて反応 を止めた。有機層を分離して水（２Ｘ　ＩＧＯｍｌ）、１０％ＨＣ１（２ｘ　Ｉ Ｇｆｌｍｆ）　、水（２Ｘ　１０ｆｌａｄ）及びブライン（ＩＧＯｍｌ）を用い て洗浄した。得られた溶液を脱水（Ｎ　ａ　２Ｓ０４）、濾過して濃縮し、白色 結晶として標題化合物（２６，８ｇ、９４％）を得た。融点９８〜９９℃。
この方法により２−（（２−フロイル）アミノ）ブロバンニ酸ジエチルをも製造 した。９９％収率；融点５５〜５９℃。
製造例Ｌ ２−（（４−メチルベンゾイル）アミノ）−２−エトキシカルボニル−４−ペン チン酸エチル 水素化ナトリウム（３，７ｇ、石油中６Ｇ％、　９２．５１０１０１）を反応器 中に入れて、ヘキサン−（４Ｘ１０ｍｌ）を用いて洗浄し、次いでＴＨＦ　（４ ００ｍ１）を用いて希釈した。製造例にの生成物（２５ｇ。
１１５、２ｉｉｏ１）とＴＨＦ　（２４０ｍ１）の溶液を、反応温度が＜２５℃ となるような速度で添加した。添加が完了した後、反応物を室温で５分間撹拌し て、臭化プロパルギル（１０、Ｏｍｌ、トルエン中８Ｇ％、　９０．５ｍｍｏｌ ）を１度に添加し、・反応物を５日間撹拌した。反応物を約１００ｍ１に濃縮し 、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍ１）に入れて反応を止めた。これを酢酸 エチル（２ｘ　５０ｈｌ）を用いて抽出し、有機層をまとめて水（２０℃１ｍｌ ）及びブライン（２Ｈｍｌ）を用いて洗浄した。溶液を脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　 Ｏ４）　シて濃縮し油状物（２０，７ｇ、　７３％）を得た。ヘキサンを用いて 油状物を摩砕することにより白色固体を得た。融点７０〜７３℃。
この方法により２−（（２−フロイル）アミノ）−２−エトキシカルボニル−４ −ペンチン酸エチルをも製造した。８８％収率；融点９０〜９３℃。
製造例りの生成物（２０，１ｇ、　６Ｇ、７ｇｍｏｌ）とメタノール（７１５ｍ ｌ）の溶液にＩＧ％ＫＯＨ水溶液を３０分かけて添加した。終夜撹拌した後、メ タノールを減圧除去して、得られた琥珀色の溶液を０℃に冷却し、水（７５０ｏ ｄ）を月いて希釈した。６ＮＨ（、ｊ’を用いてｐＨ１に調整し、酢酸エチル（ ２Ｘ　８０Ｇｍｌ）を用いて抽出した。有機層をまとめてブライン（２００ｍ１ ）を用いて洗浄し、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過して濃縮し、琥珀色油状物を得 た。
これをキシレン（４００ｍ１）に懸濁して、１３８℃まで１時間加熱した（気体 発生を認めた）。反応物を水中で冷却して、沈澱した貢褐色物質を真空濾過によ り収集し、標題化合物（１３，６ｇ。
９７％）を得た。融点１４０〜１４１℃。
この方法により２−（（２−フロイル）アミノ−４−ペンチン酸をも製造した。
８８％収率；融点１０８〜１１０℃。
製造例Ｎ ３−　（（４−メチルベンゾイル）アミノ）−５−ヘキシン−２−オン 製造例Ｍの生成物（１３，６ｇ　、　５ｇ、　ｇｍｉｏｌ）及び４−ジメチ／Ｉ ／　７ミノピリジン（３５５■）のピリジン（３１ｍｌ）中の溶液に無水酢酸（ ３９１１１）を添着して、暗色の反応物を９３℃で１時間加熱した。
室温まで冷却した後、水（２６ｍｌ）を凝縮器の頂上を介して慎重に添加し、反 応物を９０℃まで２０分間再加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５０Ｇ＋＋ ＋１）を用いて希釈し、酢酸エチル（２×４０ｈｌ）を用いて抽出した。有機層 をまとめて水（２００ｍ１）、１０％ＨＣｊ　（３ｘ　ＩＱＧｍｌ）及び５％Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３（３Ｘ　１ｏＯｏａｌ　）を用いて洗浄した。得られた溶液を脱 水（Ｎａ　３０４　）　、濾遇して濃縮し褐色油状物を得、それをヘキサンを用 いて摩砕し、褐色固体として標題化合物（Ｂ、２ｇ、　９８％）を得た。融点８ ４〜８７℃。
この方法により３−（（２−フロイル）アミノ）−５−ヘキシン−２−オンをも 製造した。７９％収率；融点６５〜６７℃。
製造例Ｎの生成物（１，Ｇｏ　ｇ　、　４．３６ｉｉｏ１）のトルエン（５ｍｌ ）中の溶液にＰＯＣｊ３　（１，７ｍ１）を添加して、反応物を３時間加熱還流 した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を氷水（２０ｍｌ）に添加した。溶液 を炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７に調整し、酢酸エチル（２Ｘ２５ｍｌ）を用い て抽出した。有機層をまとめてブライン（Ｎｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ｓｏ ４）　、濾過して濃縮した。次いでこれを溶離剤として１０／ｌヘキサン／エー テルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、黄色固体として標題化合物 （６２７■、　６５％）を得た。融点６５〜６８℃。
この方法により２−（２−フリル）−４−（２−プロピニル）−５−メチルオキ サゾールをも製造した。６４％収率：油状物。
５−ホルミル−２−口（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４−オキサ シリル）メチル］ベンゾフランＣｕ２０　（３，２２ｇ、　２２．５ｍｍｏｌ） 　、製造例０の生成物（７，８２ｇ。
３７、０ａ■ｏｆ）　、３−ヨード−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７，６ ５ｇ、　３０．８ｍ１ｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジ ウム（１６９■、　０．２４ｇｍｏｌ）のピリジン（ｌｏｏ＋ａｌ）中の懸濁液 を２０時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応物をセライトを通して濾過し 、濃縮して黒ずんだ塊を得た。次いでこれを、溶離剤として９／１ヘキサン：酢 酸エチルを用いフロリジル上でクロマトグラフ処理し、黄色固体として標題化合 物（６，４７ｇ、５３％）を得た。融点１２６〜１３０℃。
この方法により５−ホルミル−２−ＥＣ５−メチル−２−（２−フリル）−４− オキサシリル）メチル］ベンゾフランをも製造した。８９％収率；融点１２５〜 １２６℃。
製造例Ｑ ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルカルボニル）−５−ブ ロモベンゾフラン ３ｊの乾燥エタノール中の２９４ｇの５−ブロモサリチルアルデヒドのスラリー に７９．０６　ｇのナトリウムメトキシドを添加して、混合物を２０分間そのま ま撹拌した。得られた黄色スラリーに４１Ｇ、の２−フェニル−４−ブロモアセ チル−５−メチルオキサゾールを添加してスラリーを７８℃まで２時間加熱した 。
２５０■のナトリウムメトキシドを追加して添加し、窒素雰囲気下に終夜加熱を 続けた。反応物を冷却して、固体を濾過し、エタノールを用いて洗浄した。３９ ３　、　、融点２１２〜２１３℃。
この方法により以下のような２−（２−置換−５−メチルオキサゾール−４−イ ルカルボニル）−５−ブロモベンゾフラン誘導体をも製造した。
置換基　融点（”Ｃ） ２−ナフチル　２３１〜２３４ ４　（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４ ３（ＣＨ）Ｃ，Ｈ４１７３〜１７８ ２．１１のテトラヒドロフラン中の２６５．４４　ｇの製造例Ｑの生成物のスラ リーに２．５１の無水アルコールを添加して、スラリーを水浴で冷却した。硼水 素化ナトリウム（２６，３ｇ）を１５分にわたり４回に分けて添加した。水冷下 に３０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで昇温させた。１時間後、溶媒を真 空下に除去して、残留物を３！の水を用いて処理した。固体を濾過し、水洗して 真空乾燥した。２２１．４ｇ　、　、融点１５２〜１５４℃。
この方法により以下のような２−　［１−（２−置換−５−メチルオキサゾール −４−イル）−１−ヒドロキシメチル］−５−ブロモベンゾフラン誘導体をも製 造した。
置換基　融点（’Ｃ） ２−ナフチル　１８９〜１９１ ４　（ＣＨ’）　Ｃ，Ｈ４ ３（ＣＨ）Ｃ６８４１３３〜１３Ｇ ２−Ｃ（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルコー５−ブ ロモベンゾフラン トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を１！５ｇの製造例Ｒの生成物に窒素雰囲気下に添 加し、続いて８１７■のトリエチルフランを添加して、反応混合物を０℃で１時 間撹拌した。
反応物を１２５ｍ１の酢酸エチルを用いて希釈し、有機相を水（ＩＸ５Ｇｍｌ） 　、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ＩＸＳＯ＋ｉｌ）、水（Ｉ　Ｘ　５０１１１） 及びブライン液（２Ｘ５Ｇｍｌ）を用いて洗浄した。
有機相を脱水して真空下に濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲル上（酢酸エ チル／ヘキサン、１０％〜９０％；　Ｖ　：　Ｖ）でクロマトグラフ処理した。
１．２８ｇ、融点９８〜１ｏｆｔ℃。
この方法により以下のような２−［（２−置換−５−メチルオキサゾール−４− イル）メチルゴー５−ブロモベンゾフラン誘導体をも製造した。
置換基　融点（”Ｃ） ２−ナフチル　１４３〜１４５ ４　（ＣＨ’）　Ｃ，Ｈ４ ３（ＣＨ）Ｃ，Ｈ４ｇ８〜９０ ｎ　Ｃａ　Ｈ１ｔ　（油状物） 製造例Ｔ ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメチル）−５−シアノ ベンゾフラン １．２８ｇの製造例Ｓの生成物と６２３■のシアン化第−銅の混合物を１０　ｍ ｌのジメチルホルムアミドを用いて処理して、黄色のスラリーを窒素雰囲気下に 終夜１５０℃に加熱した。混合物を冷却して、５ｍｌの水を用いて希釈した１５ ｍ１の濃厚水酸化アンモニウムに注入した。２５ｍ１の水酸化アンモニウムを追 加して添加し、混合物を２００ｍ１の酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を分 離し、水（３ｘ７５ｍｌ）及びブライン液（２Ｘ５Ｇｍｌ）を用いて洗浄し、硫 酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を真空下に除去することにより生じる残留物を ＩＱＯｇのシリカゲル上（酢酸二チル／ヘキサン、　２０％〜８０％、Ｖ：Ｖ） でクロマトグラフ処置し、６２６■の生成物を得た。融点１３９〜１４０　℃。
この方法により以下のような２−（２−置換−５−メチルオキサゾール−４−イ ルメチル）−５−シアノベンゾフラン誘導体をも製造した。
置換基　融点（’Ｃ） ２−ナフチル　１７５〜１７Ｇ ４　（ＣＨ）Ｃ６Ｈ４ ３（ＣＨ）Ｃ６Ｈ４１２５〜１２６ ｎ　Ｃ６Ｈ１１１１５〜！１７ 製造例Ｕ ５−ホルミル−２−［（２−フェニル−５−メチル−４−オキサシリル）メチル ］ベンゾフラン ６２０■の製造例Ｔの生成物及び６２０■の５０％アルミニウムーニッケル合金 の２０ｍ１の７０％ギ酸中の混合物を２時間加熱還流した。反応物を造却して固 体を濾別した。濾液を２００ｍ１の酢酸エチルを用いて抽出し、抽出物を水（２ ｘ７５ｍｌ）　、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液、水（２Ｘ７５ｍｌ）及びブライン 液ＣＩ　Ｘ　５Ｇｍｌ）を用いて洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し て濃縮し、５４４■の所望生成物を得た。融点１１６〜１１８℃。
この方法により以下のような５−ホルミル−２−［（２−置換−５−メチル−４ −オキサジノルメチルゴベンゾフラン誘導体をも製造した。
置換基　融点（”Ｃ） ２−ナフチル　１５３〜１５５ ４　（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４１２８〜１２９ａ　＜　ＣＨ３）　ｃ　ａ　Ｈ４ ｎ　Ｃ６Ｈ１ｔ　（油状物） 製造例Ｖ 製造例Ｐの生成物（８，７４ｇ、　２６．４ｇｍｏｌ）のエタノール（２６０ｍ ｌ）の懸濁液を固体が全部溶解するまで加熱した。沈澱が形成する直前まで溶液 を冷却してＮａ　ＢＨ４（８７４■、　２３ｍｍｏｌ）を４等分して添加した。
反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体を水洗して、残留 物を真空濾過により収集し、黄褐色固体として標題化合物（７，９９ｇ、　９０ ％）を得た。
融点１５６〜１６０℃。
この方法により次のような２−［（５−メチル−２−置換一４−オキサシリル） メチル−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン誘導体をも製造した。
置換基　収率（％）　融点（’Ｃ） ２−フリル　８１　１２３〜１２５ フエニル　６０　１４５〜１４７ ４−メチルフェニル置換基の代りに３−メチルフェニル又はｎ−ヘキシル置換基 を有する類似化合物も同様にして製造される。
この方法により次のような４−　［２−（５−メチル−２−（２−置換−５−メ チル−４−オキサシリル）エトキシ］ベンジルアルコールをも製造した。
置換基　収率（％）　融点（’Ｃ） ２−ナフチル　９９（固体） ２−ベンゾフリル　８６　１２２〜１２３製造例Ｗ ５−クロロメチル−２−［（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４−オ キサシリル）メチルコベンゾフラン０℃の乾燥ＤＭＦ　（１１５１１１）中の、 製造例ｖの生成物（７，７ｇ、２３厘■ｏｆ）の懸濁液に、トリフェニルホスフ ィン（７，３ｇ、　２８ｇｍｏｌ）とＣＣｊ　４（４，８ｍ１．５１ｖａｏｌ） を添加した。反応物を室温で終夜撹拌したままにし、次いで氷水（５００ｍ１） に注入した。これを酢酸エチル（３Ｘ　３００ｍ１）を用いて抽出し、まとめた 有機層を水（２Ｘ　３００ｍ１）及びブライン（２００ｍ１）を用いて洗浄し、 脱水（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過して粗生成物を得た。
溶離剤として２：１ヘキサン／エーテルを用いシリカゲル上のクロマトグラフ精 製により黄色固体として標題化合物（６，５３ｇ。
８０％）を得た。融点１４５〜１４６℃。
この方法により次のような５−クロロメチル−２−［（５−メチル−２−置換− ４−オキサシリル）メチル］ベンゾフラン誘導体： 置換基　収率（％）　融点（℃） ２−フリル　１００　１１０〜ＩＮ フエニル　６３　１０９〜１１１ 及び次のような４−　［２−（５−メチル−２−置換−４−オキサシリル）エト キシ］ベンジルクロリド誘導体：置換基　収率（％）　融点（’Ｃ） ２−ナフチル　５０　１２４〜１２５ ベンゾフリル　５７　１１９〜１２１ をも製造した。
製造例Ｘ １−ベンジルオキシ−１−［２−［（５−メチル−２−（４−メチルフェニル） −４−オキサシリル）メチル］−５−ベンゾフラニル］尿素 水素化ナトリウム（１，４０ｇ、石油中６０％、３５．１■脂ｏ１）をヘキサン （３Ｘ２０ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで乾燥ＤＭＦ　（３０ｍｌ）を用いて希 釈した。０−ベンジルヒドロキシ尿素（１５，４ｇ。
９２、　Ｉｌｉｍｏｌ）とＤＭＦ　（５２ｍｌ）の溶液を添加し、次いで１５分 間で１００℃に加熱し、次いで室温に冷却した。製造例Ｗの生成物（６，５３ｇ 、　ｌ１１．６ａｉｏｌ）とＤＭＦ　（５０ｔｌ）の溶液を添加して、反応物を ６時間で１１０℃に加熱した。０℃に冷却した後、反応物を水５００ｍ１中に入 れて反応を止め、酢酸エチル（３Ｘ　３Ｇ１ｍｌ）を用いて抽出した。まとめた 有機層を水（３Ｘ　１５０ｍ１）　、ブライン（２００ｍ１）を用いて洗浄し、 脱水（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過して濃縮し、黄色固体を得た。酢酸エチルま で１／８酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶離剤を用いてフロリジル上のクロマトグ ラフィーにより黄色固体として標題化合物（５，０８ｇ、　５７％）を得た。
融点７７〜８０℃。
この方法により次のような１−ベンジルオキシ−１−［２−［（５−メチル−２ −置換−４−オキサシリル）メチルゴー５−ベンゾフラニル］尿素誘導体： フェニル　４３　１Ｈ〜１２８ 及び次のような１−ベンジルオキシ−１−Ｃ４−（２−（５−メチル−２−置換 −４−オキサシリル）エトキシ）ベンジル］尿素誘導体： 置換基　収率（％）　融点（℃） ２−ナフチル　４８（泡状物） ２−ベンゾフリル　７０　１ｆｔ５〜１０７をも製造した。
製造例Ｙ ５−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−カルバモイル）アミノメチル］−２−［（５−メ チル−２−（４−メチルフェニル）オキサシリル）メチル］ベンゾフラン 製造例Ｘの生成物（４，８３ｇ、　１０．０ｍ＊ｏｌ）のエタノール（１６５ｍ ｌ）中の懸濁液を均質になるまで加熱して、ギ酸アンモニウム（５，２３ｇ　、 　１１２．９ｍｍｏ　ｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１，１９ｇ）を添加した。
室温で２時間の後、反応物を５０℃に加熱し、セライトのパッドを通して濾過し 、次いでセライトを熱いエタノールを数回に分けて用いて洗浄した。有機層をま とめて濃縮し黄色固体を得た。
次いでこの固体を水２５０ｍ１に懸濁し、それから真空濾過により標題化合物（ ２，８７ｇ、　７３％）を黄色固体として回収した。融点１８３〜１８５℃。
この方法により次のような５−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−カルバモイル）アミノ メチル］−２−［（５−メチル−２−置換−４−オキサシリル）メチル］ベンゾ フラン誘導体：置換基　収率（％）　融点（’Ｃ） ２−フリル　７５　１７６〜１７９ フエニル　４１　１０〜１８０ 及び次のような１−ヒドロキシ−１−［：４−（２−（５−メチル−２−置換− ４−オキサシリル）エトキシ）ベンジル］尿素誘導体： 置換基　収率（％）　融点（℃） ２−ナフチル　ＩＯｏ　１６５〜１７Ｇ２−ベンゾフリル　４８１７フ〜１７８ をも製造した。
要　約 ある種の１−（ベンジル又は５−ベンゾフラニルメチル）−１−ヒドロキシ尿素 誘導体は血糖低下剤及び血液コレステロール低下剤として育用である。
国際調査報告 Ｆ＋ｙｍ　ｐｃｙｎｓａａ＋ｏ　Ｉｔ＄Ｉ　１ｍ　１２１１１Ｍａｔ　ｔ＠　Ｉ ＩＭＩ国際調査報告

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は一緒になってカルボニ ルであるか、又はＲ１及びＲ２は別々であって、Ｒ１が水素若しくはＲ４であり 、Ｒ２が−ＣＯＲ５若しくは−ＣＯＯＲ５であり、Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞ れ独立してＣ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチ ル、フリル、べンゾフリル若しくはチェニル、又はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜 Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フル オロ若しくはクロロにより一置換若しくは二置換された前記の基の１つであって 、ｎは０又は１である］ の化合物、又はその薬学的に許容し得る陽イオン塩。
  2. ２．Ｒ１及びＲ２が一緒になってカルボニルである、請求の範囲第１項に記載の 化合物。
  3. ３．式中、 Ｒはメチルであり、 Ｒ３はフェニル、２−メトキシフェニル、２−ナフチル又は２−フリルであって 、 ｎは０である、 請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. ４．式中、 Ｒはメチルであり、 Ｒ３はシクロプロピルであって、 ｎは１である、 請求の範囲第２項に記載の化合物。
  5. ５．式中、Ｒ１及びＲ２は別々である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. ６．式中、 Ｒはメチルであり、 Ｒ２は−Ｃ００Ｒ５であって、 ｎは０である、 請求の範囲第５項に記載の化合物。
  7. ７．式中、Ｒ３はメチルである、請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. ８．式中、 Ｒ１は水素であって、 Ｒ５はメチル、エチル、２−メチルプロピル又はフェニルである、 請求の範囲第７項に記載の化合物。
  9. ９．式中、 Ｒ１はＲ４であり、 Ｒ４はフェニル、１−メチルエチル又はエトキシカルボニルメチルであって、 Ｒ５はメチルである、 請求の範囲第７項に記載の化合物。
  10. １０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は水素又はＲ３であり、 Ｒ７は水素又は慣用のヒドロキシ保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜 Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル若しく はチエニル、又はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アル コキシカルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ若しくはクロロにより一置換 若しくは二置換された前記の基の１つであって、 ｎは０又は１である］ の化合物。
  11. １１．式中、 Ｒはメチルであり、 Ｒ６は水素であって、 ｎは０である、 請求の範囲第１０項に記載の化合物。
  12. １２．式中、 Ｒ３はフェニル、２−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２ −フリル又は２−ベンゾフリルであって、Ｒ７は水素である、 請求の範囲第１１項に記載の化合物。
  13. １３．式中、 Ｒ３はフェニル、２−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２ −フリル、又は２−ベンゾフリルであって、Ｒ７はベンジルである、 請求の範囲第１１項に記載の化合物。
  14. １４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は一緒になってカルボニ ルであるか、又はＲ１及びＲ２は別々であって、Ｒ１が水素若しくはＲ４であり 、Ｒ２が−ＣＯＲ５若しくは−ＣＯＯＲ５であり、Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞ れ独立してＣ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチ ル、フリル、ベンゾフリル若しくはチェニル、又はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜 Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フル オロ若しくはクロロにより一置換若しくは二置換された前記の基の１つであって 、ｎは０又は１である］ の化合物、又はその薬学的に許容し得る陽イオン塩。
  15. １５．式中、 Ｒはメチルであり、 Ｒ１及びＲ２は一緒になってカルボニルであって、ｎは０である、 請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  16. １６．式中、Ｒ３はフェニル、４−メチルフェニル又は２−フリルである、請求 の範囲第１５項に記載の化合物。
  17. １７．式中、 Ｒはメチルであって、 Ｒ１及びＲ２は別々である、 請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  18. １８．式中、Ｒ１は水素である、請求の範囲第１７項に記載の化合物。
  19. １９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は水素又はＲ３であり、 Ｒ７は水素又は慣用のヒドロキシ保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜 Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル若しく はチエニル、又はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アル コキシカルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ若しくはクロロにより一置換 若しくは二置換された前記の基の１つであって、 ｎは０又は１である］ の化合物。
  20. ２０．式中、 Ｒ６は水素であって、 Ｒ７は水素又はベンジルである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。
  21. ２１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は一緒になってカルボニ ルであり、Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜 Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル若しくはチエ ニル、又はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ カルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ若しくはクロロにより一置換若しく は二置換された前記の基の１つであって、ｎは０又は１である］ の化合物の製造方法であって、それぞれ式：▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びｎは前記定義と同じであって、Ｒ６及びＲ７ はそれぞれ水素である］の化合物を、反応不活性溶媒中、モル過剰の強塩基の存 在下に約１モル当量のクロロギ酸エステルと反応させることから成る前記方法。
  22. ２２．前記のクロロギ酸エステルが、クロロギ酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルで あり、前記塩基がＮａＯＨであって、前記溶媒が極性エーテルである、請求の範 囲第２１項に記載の方法。
  23. ２３．前記クロロギ酸エステルがクロロギ酸エチルであり、前記塩基が２Ｎ　Ｎ ａＯＨであって約２〜３モル当量存在し、前記溶媒がテトラヒドロフランである 、請求の範囲第２２項に記載の方法。
  24. ２４．血糖低下量の、請求の範囲第１項、第１４項又は第１６項に記載の化合物 及び薬学的に許容し得る担体から成る、高血糖症哺乳動物に使用するための医薬 組成物。
  25. ２５．血液コレステロール低下量の、請求の範囲第１項、第１４項又は第１６項 に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体から成る、高コレステロール血症哺 乳動物に使用するための医薬組成物。
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