TW200470B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TW200470B TW200470B TW080105246A TW80105246A TW200470B TW 200470 B TW200470 B TW 200470B TW 080105246 A TW080105246 A TW 080105246A TW 80105246 A TW80105246 A TW 80105246A TW 200470 B TW200470 B TW 200470B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- group
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Distillation Of Fermentation Liquor, Processing Of Alcohols, Vinegar And Beer (AREA)
Description
經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 - 五、發明説明() 發明背景 本發明是有關下式之式(I)及(I I)化合物,具 充作降血糖及血膽固醇劑之價值,以及其用法及含其之藥 學組成物,及用於其合成中之中間物。 除了早期胰島素之發現及其接下來於糖尿病治療上之 廣泛用法,以及後來磺醯基脲類(如氯磺丙脲、甲苯磺丁 脲、醋磺環己脲、甲磺氮革脲)及縮二胍類(如苯乙雙胍 為降血糖藥之發現及使用以外,糖尿病的治療仍不令人滿 意。胰島素之使用,其在對合成降血耱藥無效之糖尿病病 人中(I型糖尿病、胰島素依賴型之糖尿病)有約10% 是必需使用的,但需多重每天劑量,通常由病人本身自我 注射。胰島素適當劑量之決定需對尿中或血中的糖做經常 的計算。胰島素過量使用會造成低血糖,其作用有血糖輕 微的不正常、或昏迷、或甚至死亡。非胰島素依賴性糖尿 病(I I型糖尿病)之治療通常包括飲食、運動、口服等 如磺醯基脲類,及更多時候的胰島素之综合。然而,臨床 上可採用之降血糖藥常伴隨其他毒性而限制其用法。於任 一狀況,當這些作用物之一無法於一個別例子中達成時, 另一個常可成功。因此對於較不具毒性或於它者失敗時其 可成功之降血糖藥,很明顯的有一貫需求性。 再者,動脈硬化(一種動脈的疾病)被確認為是美國 及西歐之死因之一。造成動脈硬化及阻塞性心臓疾病的病 理因果己由Ross及Glomset詳述於新英格蘭醫學雜誌 中,295,369 — 377 (1 9 7 6)。於此前後關 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線/.「一 夂蚯袼κ泞说用Ψ因K玄總驻(CNS)甲4报格(210x297公处) -3 - L00470 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(2) 係中的最早階段是於頸動脈、冠狀及腦動脈及大動脈中形 成”脂質痕這些傷害的顔色為黃色,因為主要在平滑 肌細胞及動脈及大動脈血管内膜層之巨噬細胞中有脂質沈 積之存在。膽固醇及膽固醇酯在此脂質之大部份。再者, 認定見於脂質痕中之大部份膽固醇傺由血漿中拾起所生成 的。這些脂質痕,再來造成、'纖維質斑〃之發展,其中組 成有累積的血管内膜層平滑肌細胞,滿載有脂質並圍繞有 細胞外脂質、膠原蛋白、彈性蛋白及蛋白多醏類。細胞加 上基質形成纖維質套,覆蓋在較深的細胞雜屑沈積物及更 多的細胞外脂質上。脂質主要為游離態及酯化之膽固醇。 纖維質斑的形成緩慢,且可逐漸被鈣化及壊死而生成''複 雜的傷害",而成為動脈阻塞之理由,且傾向於壁内血栓 形成及動脈肌肉痙孿,其為成為動脈硬化之特徽。 由流行病學證據可堅定地確定高血脂症為造成動脈硬 化心血管疾病(CVD)之主要危除因子。近年來,醫學 專家們已對降低血中膽固醇,特別是低密度脂蛋白膽固醇 ,有更新的重點強調,認為是預防C V D之基本步驟。“ 常〃之上限目前已知較先前了解的更有顯著之降低。結果 ,由於此因子,有大部份的西方人口目前被認為是在 CVD發展或進行之高危險群中。具獨立危險因子加上高 血脂症之個體為特別高危險群。此種獨立危險因子包括葡 萄糖無耐受力、左心室肥大高血壓、及身為男性。心血管 疾病在糖尿病患者中尤其普遍,至少有部份是由於多重獨 立危險因子之存在。於一般人口中高血脂症成功的治療, 太紙银β疳诵ffl Ψ因因玄熄痴格(2〗0乂297公货1 - 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線·'.0 004VU Λ 6 Β6 五、發明説明(3) 及特別是於糖尿病患中,因為是醫學上異常重要的。 對高血脂所建議之療法中,第一步是飲食的調升。雖 然單只是飲食就可於某些値體中産生適度反應,其他許多 仍是高危險群,且必須以藥理方法進一步治療。因此治療 高血脂之新藥物對發展成CVD的許多高尼險群個體而言 ,極具益處。再者,高血脂症及高血糖症之成功治療,加 上以單一治療劑治療糖尿病是特別企求的。 除了上述之降血糖藥外,已報告有許多其他的化合物 具有此種活性型式,如Blank的總銳的文獻〔Burger’s Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons , Ν·Υ· ( 1979), pp. 1057-1080 〕 0 Schnux* 於美國專利第 4,342,771、4, 3 76, 234、及4, 617, 312中掲示各種降血糖 ;噚唑啶一 2, 4_二酮類,及瞜唑啶_2, 4 —二酮類 ,在第5位置上以芳基或雜芳基取代。 Ka wama t s u等人於美國專利第4,3 4 0 , 6 ◦ 5號 中掲示下式之降血糖瞎唑啶一2,4-二酮化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· Γ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
L2 其中R β為鍵或低碩伸烷基,且當R d為一 _個經任意取代的 太欣伐R麿1Λ ffl屮囷定:找谁(CNS)甲4媳格m〇x297公货) -5 - £004^0 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明(勺 5或6員雜環,包括選自N、 ◦及S之1或2値雜原子, 及L2可各自定義為氫。也見Sohda等人Chemical. Pharm. Bull. Japan. Vo 1 . 30,pp· 3580 - 3600 (1982 O Egg ler等人於美國專利案第4 , 7 0 3,0 5 2號 中掲示下式之降血糖瞜唑啶二酮類
其中虛線表示一個任意的鍵,R/是Η、甲基或乙基、 X6是◦、S、SO、S〇2、CH2、CO、CH0H或 NR*,R*是Η或醯基,且R' 1^及1^之無數定 義包括R*、為氫或甲基及R)為任意經取代之苯 基、苄基、苯乙基或苯乙烯基。EP283, 035A及 EP299, 620A描述以結構相關之苯並噚唑及苯並 呋喃衍生物充作抗糖尿病劑。 Clark等人,於公開的國際專利案W Ο 8 9 / 0 8 6 50、W080/865 1 及W089/08652 中掲 示降血糖的1«唑啶二酮類,其總合地包括下類化合物: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太蚯镥/? 屮囷阈笼:德招格(210x297公分) -β - 200470 A 6 B 6 五、發明説明(5)
其中---表示一鍵或無鍵;W是◦、C ◦、C Η 2、 CHOH、或一 CH = CH — ; S 是〇、1 或 2 ; X°是 S、0、NRa、-CH = CH-、— CH = N —或-N = CH —;且Ya是CH 或N。 發明要點 本發明是有關具下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
太蚯弦尺迆格(210x297公分) -Ί _ 1^00470 A6 B6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明(6) 其中 R是氫或(C C 3)烷基 R;&R2合起來且為羰基;或R2&R2分開,1^為 氫或R4,且R2為C〇R5或CO〇R5; R3, R4及R5各自獨立地為(C』—C3)烷基、( C3_C7)環烷基、苯基、棻基、呋喃基、苯並呋喃基、 或睡嗯基、或該基團之一被(C:-C3)烷基、(C,-C3)烷氣基、(C C 3)烷氣羰基、三氩甲基、氟或 氯所單或二取代;且 η是0或1 ;及 其藥學上可接受之陽離子塩類。 於較佳的化合物中,R之較佳值為甲基;Ri之較佳 值為氫、(Ci_C4)烷基或苯基;R2之較佳值為 C00R3,其中R5是(Ci—C4)烷基或苯基;R3之 較佳值為(C4 一 Cs)烷基,(C3-C6)環烷基、苯基 (可任意為甲基、甲氣基或三氟甲基所取代)、棻基、呋 喃基及苯並呋喃基。 本發明化合物大體上呈酸性.,如此''藥學上可接受之 陽離子塩"乙詞欲定義為鹼金屬塩(如N a、K )、鹼土 金屬塩(如C a、M g )或胺塩(如二環己基胺、二乙醇 胺、甲基葡胺),但亦不限於此。可使用習知的方法來製 備此種塩類。 包含在本發明的尚有可用於治療高血糖哺乳動物或高 血膽固醇哺乳動物之藥學組成物,其包括血糖降低劑量或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線 i.'.c 太紙银尺泞iA m :熄进投格(210乂297公对0 一 8 一 00470 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(7) 血瞻固醇降低劑量之 上可接受之載體。本 中降低血糖之方法, 量之式(I )或(I 動物中降低血膽固醇 膽固醇降低置之式( 物之較佳用途在於治 本發明也是有關 式(I )或(I I )化合物 發明進一步包括,於高血糖 其包括對該乳動物投予血糖 I)化合物;以及於高血膽 之方法,其包括對該哺乳動 I )或(I I )化合物。本 療高血耱哺乳動物,尤其是 下式之中間體化合物 -(ch2)
NHR (III) ,及藥學 哺乳動物 降低有效 固醇哺乳 物投予血 發明化合 人。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及
(CH2)rT
NHR OR (IV) 其中n, R及R3如上文的定義,R6為氫,或獨立地為上 文所定義之R3,且R 7是氫或習知之羥基保護基。有用的 經基保護基包括可為選擇性氫化作用的除去者(如苄基、 窄氧羰基)。 太级格尺泞ii Ψ因κ宅炫迆(CNS)甲4码柊(2丨0 X 297公怂) -9 " £004^0 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明(8) 詳細説明 本發明的式(I)及(I I)化合物可容易地製備。 其中R 2及R 2合起來且為羰基,形成一個1,2,4 一嘴 唑啶_3, 5_二酮環之化合物,可最佳地製備自式(j I I)或(IV)之相當之前軀體,其中R 5及R 7每値為 氫,利用實質上1莫耳濃度當量之氣甲酸酯(較好是氯甲 酸(C:_C4)烷基酯,如氣甲酸乙酯),於過量莫耳禳 度當量之強鹼存在下(如2—3莫耳濃度當量之2N NaOH),於反應惰性之有機溶劑中(較好是相當極性 的醚,如四氫呋喃)中之作用。反應通常在相當稀條件下 進行(如約1 一 2%w/v的受質及有機溶劑)。溫度並 不嚴苛,且通常在約0 — 50t:之間,習知的室溫可避免 反應混合物加熱或冷卻之花質。 如上文所使用及此處其他,、、反應惰性溶劑〃傜指溶 劑其不與起始物質,試劑,中間體或産物交互作用,而不 佳地影響欲求産物之産率。 * 使用相同或相關之試劑(如簡單的醯基氯一類),以 製成式(I)及(I I)化合物,其中1^及尺2分開,通 常將鹼及氯甲酸酯(R 5 Ο C Ο c in或醯基氣 (R5C〇CJ?)限制在實質上1莫耳濃度當量。溶劑及 驗並不嚴苛。於水性溶劑時,較佳的鹼為NaOH或 KOH,而於有機溶劑中(如四氫呋喃、二氣甲烷)為三 级胺,如三乙胺。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂 線- 0 00470 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A 6 __B6_ 五、發明説明(9) 所需的羥基脲前軀體,可由式(I I I)或(IV) 經保護的羥基脲脱保護而合宜地製備,其中R 7為羥基保 護基。較佳的保護基(為笮基)可以貴金屬催化劑於尽應 惰性溶劑中行習知的氫解作用而容易地除去。較佳的催化 劑為Pd/C,採用中度溫度及壓力。此外,苄基可以大 量甲酸胺之作用(如4一5莫耳濃度當量)於Pd/C催 化劑影響下於溶劑中,如乙醇,通常在4略高的溫度下, 如約30 — 70 °C之間,作用而除去。 本發明中間體羥基脲之另一合宜的合成法為藉異氰酸 酯在相當的羥基胺上之作用: -N-C-NHR6 T + r6nco -> I II 〇E OH 〇 此反應通常於反應惰性溶劑中進行,如二氣甲烷,利用實 質上莫耳濃度相同之試劑。此反應之溫度並不駸苛,以〇 一 5 0Τ範圍之溫度下通常是·令人滿意的,而以環境溫度 及特別合宜。 起始之經保護的羥基脲類可由多步驟法製備,通常是 應用與技藝中已知者類似之有機反應步驟。其於下文之製 備一段中加以說明。 本發明的陽離子塩可由本化合物之酸性型式與鹼,如 Na〇H、Na2CO:j、K2C〇:j、Ca (〇Η) 2、 ΝΗ3、二環己基胺等反應而製備。應用至少1莫耳濃度 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 一 11 - 200470 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(ΐρ 當量及通常是莫耳濃度過量之鹼。自由態的酸及鹼通常混 合於潛溶劑中,由此沈澱出欲求之塩,或另外地可以濃縮 及/或加入非溶劑而分離。 本發明的式(I)及(I I)化合物可容易地適用於 臨床上,充作降血耱或降血膽固醇藥。前項臨床用途所需 之活性,可由於ob/ob或db/db老鼠中,利用以 下步驟進行降血糖作用試驗而界定: 5至8週大的 C57BL/6\J-〇b/ob 或 C 5 7 B L/KsJ — d b/d b 老鼠(得自JacksonL-aboratory, Bar Harbor,Maine),在標準動物看護下毎 5隻一橱地圈養。經過1週之適應期後,動物稱重,並於 任何處理前經由眼採血25微升。血樣立即以含2. 5毫 升/毫升氟化鈉及2%肝素鈉之食塩水以1:5稀釋,並 置於冰中進行代謝物分析。動物再以藥物(5 - 5 0毫克 /公斤)進入5天之每天投藥,一個西吉它時(ciglita-z〇ne ) (5 ◦毫克/公斤)(美國專利第4,467, 9 0 2號;Sohda等人 Chem. Pherm. Bull·, Vol. 32. pp. 4460-4465,1984)或賦形劑之陽性對照組。所有藥 物均以於由0 . 2 5 % w / v甲基纖維素組成之賦形劑中 投藥。於第5天,動物再稱重並採血(經由眼睛路徑)做 血中代謝物分析。新鮮收集之血樣以10, OOOxg在 室溫下離心2分鐘。上清液進行葡萄糖之分析,如利用 ΑΒΑ 200 Bichromatic 分析儀 μ ,以 A-gent7^ 葡萄糖 U V試劑糸統“(己糖激酶法)進行,其中使用2 ◦、 太Ziii 用 ΨΗΒ!玄;t;tm(CNS)甲4^ίΜ210χ297公- 17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 附件:I 第 80105j .00 16 狨導料»搞案中 修 本,f) B 文説明書修正頁 民國81年1J 五、發明説明(Ή 摘充 呈 60及1〇〇毫克/100毫升之標準品。再以下方程式 計算血中葡萄糖 經濟部屮央梂·;ιι-1? ®工消€=合作杜印货 血糖(毫克/100毫升)-檢品值X 5 X 1.67-8.35X檢品值 其中5為稀釋因子,且1. 67為血漿血球容積比之調整 (假設血漿血球容稹比為40%) , ^八為Abbott Lab-oratories, Diagnostics Division, 820 Mission Stre-et,So. Pasadena,CA 91030註册之商標。 * 為 Richterich 及 Dauwalder 方法之修飾.Schwei-zerische Medizinische Wochenschr i f t. 101. 860 ( 1971)。 投予賦形劑之動物可保持實實上不變之高血糖水平( 如250毫克/100毫升),而陽性對照組具降低之血 糖水平(如130毫克/100毫升)。受試化合物以% 葡萄糖正常化報告。例如將血糖水平與陽性對照組相同者 記錄為1 0 0 %。 將本發明化合物投與高血糖〇b/ob鼠,在2. 5 至10mg/kg的劑量範圍内,會造成100%正常化 的葡萄糖量。 由以下所述之研究可明示,式(I)化合物可達成哺 乳動物中血清膽固醇水平之降低。 雌老鼠(C57Br/cd J株)得自Jackson Laboratories,Bar Harbor,於 8 — 12 週大於應用,之 後是2-4週有飲水及標準實驗室口糧自由取用之適應期 。動物任意分成毎組6—7隻共三組。此三組均置於飲食 本紙張尺度適用肀B國家標孕(CNS>T4規格(210X297公釐I _ _ (請先閱讀背面之注意聿項再填筠本页) .装. •打. •線· 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製 :00470 Afi A D ___B_6____ 五、發明説明( 含◦. 75%膽固醇、31%蔗糖、15. 5%澱粉、 20%酪蛋白、17%纖維素,4. 5%玉米油、5%椰 子油、0. 25%膽酸、4%塩及2%維生素中;令自由 餵食18天;且每天於早上9一11時時投藥,最後5天 採口灌食,對照組採5毫克/公斤之賦形劑(〇. 1%甲 基纖維素水溶液),且研究中給予之化合物量為〇. 1 — 10毫克/公斤/天於賦形劑中。於給藥第4天後,動物 禁食一夜,始於下午5點。第二天早上對受試組給予第5 次及最後一次的化合物,3小時後,以斷頸法殺死老鼠。 收集體幹中之血液,令其凝固,血清再做酵素分析,採用 Abbott VP自動分析儀來分析HDL膽固醇。LDL及V LDL膽固醇、及總膽固醇。不論以LDL—VLDL膽 固醇基礎、總膽固醇水平或LDL+VLDL/HDL之 比率來判斷,本發明化合物通常於降低膽固醇水平上可有 不錯之結果。 本發明之式(I )及(I I )化合物可在臨床上投予 至哺乳動物,包括人,經口或腸外路徑。以口服投藥為較 佳,為較合宜且可避免可能的注射部位疼痛及刺激性。然 而,於病人無法呑服藥物之狀況下,或口服後之吸收被破 壞,或疾病或其他不正常,則基本上採腸口投藥。不論何 種路徑,劑量範圍在每天個體每公斤體重下約0. 1〇至 約50毫克,較好是每天每公斤體重約0. 10至約1〇 毫克,可單一或分次投藥。然而,受治療個體之最佳劑量 可為負責治療者所決定,通常先給予較少劑童,之後漸增 太《•帒Κ用中因 規格(210x297公妤) -14 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _470 - 經濟部+央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(1户 以決定最適合之劑量。此可據所應用之持殊化合物及受治 療痼髏而變化。 化合物可以含該化合物,或其藥學上可接受之酸塩, 加上藥學上可接受之載體或稀釋之藥學製劑來應用。適當 的藥學上可接受之載體包括惰性固體充填劑或稀釋劑,及 無菌的水性或有機溶液。活性化合物於此藥學組成物中存 在的量為還以提供欲求之劑量於上述範圍内者。因此,於 口服時化合物可組合適當的固髖或液髏載體,或稀釋劑以 形成膠囊劑、錠劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、懸液劑等。 必要時藥學組成物可含附加成份,如芳香劑、甜味劑、賦 形劑等。於腸外投藥時,化合物可與無g的水性或有機介 質混合,以形成可注射之溶液劑或懸液劑。例如,可使用 於芝蔴油、花生油、丙二醇水溶液等之溶液劑,本化合物 之水可溶之藥學上可接受之酸加成塩之水溶液劑。以此方 式製備之可注射溶劑,可再採靜脈内、腹膜内、皮下、或 肌内方式投藥,以肌内注射於人體中為較佳。 本發明由以下實例加以說明。然而,要了解本發明並 不限於這些實例之特殊詳情。此處所用之命名依據Riga-udy及Klesney ,有機化學之IOPAC命名,1979 販,Pergammon Press . New York,1979 〇 奮例1 N —胺甲醯基一N —乙氧羰基氧基_4_ 〔2 — (5 —甲 基一 2 —苯基—4 一曙唑基)乙氧基〕苄胺 太尺/ί iS用+因K玄熄迆((:旧)¥4規格ί2〗0χ297公货) -15 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- .1Τ-
C 200470 A 6 B6 五、發明説明(印 (I I ; R =甲基,Ri=H, R 2= C Ο Ο R 5, R 5 = 麵 C 2 Η 5, R3=C5H5; n = 〇) 經濟部屮央標準局貝工消#合作杜印製 對製備I産物(350毫克,〇. 95毫莫耳)及 2 N Na〇H(0.47毫升)之〇°C懸液中,加入氯 甲酸乙酯(0. 091毫升,〇. 95毫莫耳),且令反 應加熱至室溫。經攪拌1小時後,反應以冰水稀釋(5毫 升),再以6N HC5酸化至pH2。生成之固髏以真 空過濾法收集,並水洗。於矽膠上層析,利用2 % Me〇H/CHCj?3可得標題化合物(70毫克,17 %)呈白色固髏;mpl30— 133 °C。 C Η N C 2 3 Η 2 5 Ν 3 〇 s估計值 62 _ 86 5 · 73 9.56 實測值 62.44 5.54 9 - 26 以相同方法,以下附加之式(I I )化合物,其中R 是甲基,RH是氫,且R2是C00R5,可由式(IV) 相當的羥基脲製成,其中R6及R7各且為氫及氣甲酸酯( R 5 0 C 0 C j?): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝· 訂- -線:0 -16 - 200470 Λ 6 Β 6 五、發明説明(ιδ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ί ίΓ n R5 {%) αα(°C) C H ‘V Ph 0 Me 33 153-156 60.19 5.63 9.57a (iiftfi) 60.32 5.32 9.12 (估計值) Ph 〇 I3u 22 101-103 6/..23 6,25 S.99 64,14 6.09 S. 72 Ph 0 Ph 11 130-132 65.91 5.22 8.5Ab 65.90 4.90 8.32 2-ϋ刼縫 〇 Me 25 IIS-121 57.83 5. 10 10.12 57.46 5· 08 9.92 2 —嫩i?[基 0 Et 31 foaa 2 -_!f基 0 i3u 49 102-103 60.39 5.95 9.19 60.09 5.73 9.02 2 寇 0 Ph 30 136-133 62.89 4.86 8.30 62.^7 4.72 9.05 2(OMe)Ph 〇 Me' 7 U3-K5 2(OMe)?h 〇 EC 6 99-103 53.05 6.09 8. A6C 53.38 5,80 7.82 4(CFj?h 0 Me 21 173-174 55.59 4.A9 8.52 3 55.64 4.32 3.22 A(CFjPh 〇 Et 19 165-168 55.80 4.77 3.28 3 56.65 4.65 3. 10 4(CFjPh 0 iBu 13 1A3-150 53.32 5.27 7.85 3 58. 16 5.22 7.72 A(CFjPh 0 Ph 17 173-175 59.57 4.46 7.44d 3 59.39 3.90 7.38 Bu 1 Me 18 81-84 3u 1 Et 18 93-94 60.32 7.25 9.59b 00. 12 7.12 9.69 Bu 1 iBu 49 104-106 62.45 7.64 9. 10 62.4 3 7.88 9.16 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装 訂 線- 2004?0 A 6 B 6 五、發明説明( 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 R3 n R5 m m mo(9C) c Η Ν cPr 1 Me 37 100-103 57.61 57.69 6.41 5.85 10.08a 9.82 cPr 1 EC 46 104-106 cPr 1 i3u 48 96-98 02.00 61.63 7.Ό1 6.74 9.43 9.43 cPr 1 Ph 16 115-117 63.68 63.36 5.91 5.47 8.91e 8.84 —2-某基 0 Me 8 123-127 S.36d 8.63 * -- ... 2 ―苯〇 Me 20 149-151 60.75 60.69 5.10 4, 71 2-苯獅_ 〇 Et 45 130-132 60.90 60.57 5.42 5.01 8.52a 8.25 a 〇.7 5水合物 P h = 苯基 b 〇.2 5水合物 M e = 甲基 c 1 . 5 水合物 E t = 乙基 d ◦ . 5 ◦水合物 B u = 丁基 e ◦ . 3 3水合物 i B u =異丁基 c P r =環丙基 bzf uryl =苯並呋喃基 曹例2 * 5 —〔 ( 1,2, 4 —腭二唑啶_ 3 ,5 - 二酮 -2 —基 ) 甲基〕 一 2 —〔 (5 —甲基 -2 - (4 - 甲基苯基)一 4 一噚唑基)甲基〕苯並呋喃 [ I , R =C Η 3 , R 2 + R 2 = 二 C 0 , R 3 = 4 ( C Η 3) C 6H 4 η = 0 ] 太^ywfi Ψ 因 B3 宅燋迆ί(;Ν5)Ψ«0格m〇x297公炸) -1« - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^00470 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明( 對製備Υ産物(1. 39克,3. 55毫莫耳)、 THF (90 毫升)及 2N NaOH (5. 33 毫升, 10. 7毫莫耳)的01C懸液中,以逐滴方式加人氯甲酸 乙酯(0. 35毫升,3. 69毫荑耳)。經室溫下攪拌 後,反應冷卻至〇亡,加水稀釋(200毫升)再以 6NHC5調至pH2。 THF以氮蒸汽除去,生成的固 體以真空過濾法收集。於矽膠上層析,利用CHCJ^J至 2%MeOH/CHCj^3之梯度溶離可得標題化合物( 95 ◦毫克,64%),呈黃色固體:1119201 — 2 0 3 它〇 C Η N C 2 2 Η ^ s Ν 3 Ο 5估計值 66.18 4.59 10.07 實測值 6 6.15 4.49 9.70 以相同方法,可自相當的羥基脲製備以下附加之化合 物: 5 -〔(1,2, 4_ Pi 二唑啶-3,5 —二酮-2 — 基 )甲基〕一 2 — 〔 (5 —甲基一 2 — (2 —呋喃基)一 4 一噚唑基)甲基〕苯並呋喃;74%産率;mpl91 — 1 9 3 1C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太姑燴淡用Φ因W «:熄m(CNS) V4招格(210乂297公贷) 19 - ,ν! 4,οο 2 66 ΑΒ 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明(iq 5 -〔 (1,2, 4-噚二唑啶一3,5 - 二酮一 2—基 )甲基〕一2 — 〔 (5 —甲基一2 —苯基一4 —噚唑基) 甲基〕苯並呋喃;27%産率;mp89 — 91C。 2 — 〔 (4 — (2 — (5 —甲基一2 —環丙基甲基一4 一 啤唑基)乙氧基)苯基〕甲基〕一1,2, 4 —曙唑啶一 3,5 -二酮;52% 産率,·ιηρ139-141°〇。 以等量的氯甲酸甲酯取代氣甲酸乙酯,使用相同方法 可自相當的羥基脲製備以下額外的化合物: 2 — 〔 〔4 — (2 — (5 —甲基一2 — (4 —甲氣基苯基 )一4一噚唑基)乙氧基)苯基〕甲基〕一 1,2,4 一 喟唑啶—3, 5 —二酮;9%産率;mp 143— 145 〇C 〇 2 — 〔 〔4 — (2 — (5 —甲基一2 — (2 —呋喃基)一 4_曙唑基)乙氣基)苯基〕甲基〕一 1,2,4 —鸣唑 啶—3, 5 —二酮;9%産率;mp 180-1 83 °C。 2 — 〔 [ 4 — (2 — (5 —甲基一2 — (2—某基))一 4 — _唑基)乙氣基)苯基〕_1, 2, 4 —喟唑啶一3 ,5 —二酮;15% 産率;mp 145— 150 °C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太玄;甲 4 規格(210x297 公货) ~ 20 ~ 0047i A 6 B6 五、發明説明(1导 以等量的氣甲酸甲酯取代氯甲酸乙酯,等量的三乙胺 取代NaOH,使用相同方法可自相當的羥基脲製備以下 額外的化合物: 2 —〔〔4 — (2 — (5 —甲基一 2 —苯基一4_噚唑基 )乙氣基)苯基〕甲基〕一 1, 2, 4 —噚唑啶一 3, 5 —二酮;19% 産率;mpl48 — 150T:。 奮例3 N —(甲氧羰基氧基)一N —(甲胺羰基)一4 一 〔2 — (5 —甲基一 2 —苯基一 4 一噚唑基)乙氣基〕笮胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 對製備J産物(185毫克,◦. 49毫莫耳)於 CH2C52(4毫升)之懸液加入三乙胺(〇. 〇70毫 升,◦. 5 3毫莫耳)。經冷卻至〇 °C後,加入氯甲酸甲 醋(〇. 041毫升,◦. 53毫莫耳),反應在10 °C 下攪拌1. 5小時。之後以CH2CJ?2(20毫升)稀釋 ,水洗(2X1 ◦毫升),乾燥(Na2S〇4),過濾再 濃縮。於矽膠上層析,以1 / 3乙酸乙酯:己烷溶離,可 得標題化合物(60毫克,29%),呈白色固體 134-135 0C〇 太级张尺/ί ΐΛ用ψ因闽玄说雄(CNS)甲4採格(210x297公娘) -21 - A 6 B6 經湃部屮央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明(2今 C Η N C 23Η 25Ν 3〇 6 ♦ 0.25Η 2〇 估計值 62.22 5.79 9.4 7 實測值 62.29 5.72 8.85 以相同方法,以下附加的化合物可自相當的羥基脲中 製備: (乙氣羰基甲胺羰基)一 Ν — (甲氧羰基氧基)一4 ~〔2 — (5 —甲基一2 —苯基一 4 —嗒唑基)乙氣基〕 爷胺;58%産率,mpl〇7 — 108Ό。 N —〔 (1 一甲基乙基)胺羰基〕一 N_ (甲氣羰基氣基 )-4 一 〔2 — (5_甲基一 2 —苯基一4 一 B琴唑基)乙 氣基〕爷胺;52%産率,mp 1 1 1 — 1 13t:。 以相同方法,N — (甲氧羰基氧基)一 N —(苯胺羰 基)一4 一〔2 — (5 —甲基_2 —苯基一4 一噚唑基) 3¾¾]苄胺可製備自製備j相當的苯基羥基脲。 製備A— 3 —矮基一 3一 (2-呋喃甲醯基胺基)丙胺甲酯 缉天冬胺酸/3 —甲酯塩酸塩(1 0 ◦克,0 . 5 4 5 莫耳),CH2Cp2(l升)及三乙胺(167毫升, (請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) -22 - 00470 A6 _B6___ 五、發明説明(2》 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 2荑耳)之〇υ溶液,將CH2Ce2 (10 ◦毫升) 及呋喃甲醯基氯(71. 1克,◦. 545莫耳)的溶液 以逐滴方式歴1小時加入。反應再於室溫下撑拌1小時, 加水(500毫升)中止反應,再以濃HCi?諝至PH2 。分出水層,並以CH2Ci2 (250毫升)萃取,混合 的有機層乾燥(Ms S〇4),過濾再蒸發以生成黃色油 狀物(130 克,99%)。 以此法也可製備3 —羧基一 3- (醯胺基)丙酸甲酯 如下: 醯 基 産率 (96) m p ( °C ) 苄醯基 4 1 14 8-150 2 ( Μ e 0 ) C 6 H 4 C 0 1 0 〇 (油) 4 ( C F 3) C βΗ 4C 0 9 8 (泡沫) 正-C 5 Η I 2 CO 1 0 〇 (油) (環一 C 3 Η s) C H 2 C 0 1 1 (油) 2 —苯並呋喃甲醯基 8 6 (泡沫) 2 _棻醯基 6 2 12 2-135 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製
製備B 3— (2—呋喃甲醯基胺基)一4_氣基戊酸甲酯 對製備A産物(126克,0. 522莫耳)於吡淀 太紙张尺泞iA m Ψ困K宏棵洪(CNS)甲4垛格(210x297公货) -23 - ' 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 200470 A6 _ B6 五、發明説明(夺 (273毫升)之溶液,加入醋酐(345毫升)及二甲 胺基吡啶(3. 5克)。反應加熱至93C歷2. 5小時 ,自油浴中除去,之後以少量增加方式小心地加水( 220毫升)。反應再於90 °C下額外加熱20分鐘,冷 卻至室溫再以水(1升)稀釋。此以乙酸乙酯(3X1升 )萃取,且混合的有機層以10%HCi2洗滌,直到洗液 呈酸性為止。有機層之後再水洗,小心地以5% NaHC〇3溶液(2X500毫升)洗滌,之後是塩水 洗滌(500毫升)。溶液乾燥(MgS〇4),過濾及 濃縮後可得棕色油狀物(74. 2克,59%)。 以此方法也可製備以下的3— (醯胺基)一4—氣基 戊酸甲酯: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· 醛 基 産率(%) m p ( °C ) 书醯基 4 3 (油) 2 ( Ο M e ) C «Η 4 C 0 9 3 (油) 4 ( C F 3) C «Η 4C 0 7 0 114-11 正一 C 5 H i J CO 9 9 (油) (環一 c s) C H 2C 0 5 3 (油) 2 —苯並呋喃甲醯基 7 0 (油) 2 —奚醇基 7 8 8 2-84
製備C -線· 0· 太饫珞只飧功用申因®定熄逛(CNS)甲4姐格ί2〗0y 297公贷) -24 - 00470 五、發明説明( 2 — (5 —甲基一 2 — (2 —映喃基) 酸甲酯 對製備B産物(73克,〇. 305其耳)及甲苯( 360毫升)之溶液,加入p〇C53 (ι2〇毫升) 溶液再迴流加熱3小時。溶劑蒸留除去,且殘留物小心地 加至560毫升冰水中。pH值以NaHC〇3固體調至 pH7,且水相似乙酸酯萃取(2X1升)。混合的有機 層乾燥(Mg S〇4)、過濾及濃縮後可得粗製的産物。 此以矽膠層析純化,並以乙酸乙酯/己烷為溶離劑,可得 呈油狀之標題化合物(27. 2克,40%)。 以此方法也可製備2— (5—甲基一2—經取代的一 4 一 P署唑基)醋酸甲酯類,如下: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -?τ_ 取 代 基 産率(%) 線 S. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 苯基 7 9 (油) 2 (〇 M e ) C βΗ 4 7 6 <50 4 ( C F 3) C 6 Η 4 6 6 7 5- 8 0 IE — C 5 H 7 / 9 2 (油) (環-C a H 5) C Η 2 8 1 (油) 2 —苯並呋喃基 7 5 10 3- 1 0 2 —苯基 6〇 (油) 一 25 - ί.004?0 A 6 Β6 五、發明説明(2尹 轵備D 2_ (5 —甲基_2 —(2 —呋喃基)一 4 —腭唑基)乙 醇 對氫化鋰鋁(4. 7克)於無水THF (82毫升) 之懸液,在Ot:下,以1小時加入製備C産物(27. 2 克,123毫莫耳)於THF (82毫升)之溶液。溶液 在室溫下攪拌1小時,冷卻至〇 C,再小心地連缠加水( 5毫升),15%NaOH (5毫升)及最後的水(15 毫升)而中止反應。粗製的反應混合物濾過寒里濾器,且 殘留的鋁塩以乙醚(2 5 0毫升)洗滌。混合有機層乾燥 (Mg S〇4),過濾及濃縮後可得呈油狀之檫題化合物 Ο 以此方法也可製備2_ (5 —甲基一2 —經取代的一 4一噚唑基)乙醇衍生物類,如下: 取 代 基 産率(%) m p ( °C ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -線- η· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 苯 基 6 9 4 8 — 5 〇 2 (0 Me) C iH , 8 4 8 8 - 9 1 4 (C F 3) C 6 H 4 7 8 6 3 - 6 7 正 -C 5 H i i 4 5 (油) (: 璟- C 3H 5 ) C H 2 5 7 ( 油) 2 -苯並D夫喃基 8 1 7 1 - 7 4 2 -棻 基 6 7 7 4 - 7 9 太<Λ·?ί:/?/ίίίΐί1 中 ΒΙΒΤέ:熄姐格(210x297公贷) ~ 26 ~ ^00470 A 6 B6 五、發明説明(夺 "E P 0 1 7 7 3 5 3 報告為 7 3 - 7 4 1C。 製備E 4 一〔2 — (5-甲基一 2 — (2-呋喃基)一4 一曙唑 基)乙氧基〕笮睛 對製備D産物(18. 4克,95. 7毫莫耳),4 一氣爷睛(17. 4克,144毫莫耳)及THF ( 1 9 5毫升)之溶液,於0 t:下縮小部份方式加入氫化鈉 (60%於油,4. 60克,11 5毫莫耳)。反應在室 溫下攪拌一夜,再倒入冰水中(1. 5升),並以醋酸調 至pH 3。生成的固體以真空過濾法收集,再溶於 CH2Cj?2中。有機溶液乾燥(MgSOd ,過濾及濃 縮後可得粗製産物。自由醇中再結晶可得標題化合物( 17. 6克,62%)呈黃色針狀:mpl05—108 Ό 〇 以此方法也可製備4 一〔2 — (5 —甲基_2 —經取 代的一 4 一曙唑基)乙氧基〕苄腈衍生物,如下: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 太後 Κ iS ffl Ψ 因 S: «:鸪進 ί CNS) V 4 規格 ί 210 乂 297公龙) -27 - 200470 A 6 B6 五 、發明説明( 2f 取 代 基 産率(%) m p (°C ) 苯 基 7 8 10 0-1 0 2 ^ 2 ( 0 M e ) c 6 Η 4 9 9 8 1-8 3 4 ( C F 3) C δ Η 4 10 〇 10 3-1 0 8 正 — C 5 H i i 5 1 (油) ( 環 -c 3h 5 ) C Η 2 9 6 (油) 2 一 苯並呋喃基 10 0 12 5- 12 7 2 — 某基 8 2 1 3 2 - 13 5 *EP 0 1 7 7 353 報告為 119_120Ό。 製備F 4 一〔2 — (5 —甲基一2 —苯基一4 一噚唑基)乙氧基 〕苄醛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· 線. 經濟部屮央標準局貝工消f合作社印製 將製備E的苯基産物(3. 5克,1 1. 5毫莫耳) ,75%甲酸(5 ◦毫升)及阮來鎳(3. 5克)之溶液 ,迴流加熱3小時。經冷卻室室溫後,反應濾過寒里濾器 ,殘留的固體以乙酸乙酯洗滌(200毫升)。將混合的 濾液全部蒸發後,加水(1 0 ◦毫升),且生成的懸液以 乙酸乙酯萃取(3X100毫升)。混合的有機層以5% NaHCOa洗滌(2X10 ◦毫升)、乾燥(MgS〇4 ),過濾及濃縮後可得黃色固體。標題化合物以兩份分離 太级後尺坨这用伞因阈宏鸩規格(210x297公贷) -28 - 200470
AbI 五、發明説明( (3. 46克,98%),再以己烷研磨:mP?〇 一 73Π (文獻 82 - 84Ό,EPO 1 7 7 353) Ο 以此方法也可製備4— (2- (5-甲基一2一經取 代的一 4 一腭唑基)乙氣基〕笮醛衍生物,如下: 取 代 基 産率(%) m P (°〇 2 -呋喃基 定量 6 3- 6 7 2 ( 0 Me) C ffH 4 9 9 (粗製固體) 4 ( C Fa) C 6H 4 9 7 5 5 — 8 0 正-C 5 H i i 10 0 (油) (環- C 3H 5) C H 2 10 0 (油) 2 -苯並呋喃基 5 8 10 9-1 16 2 —棻基 8 8 9 5-1 0 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 製備G 4 —〔2 — (5 —甲基一2 —苯基一 4 一 0等唑基)乙氧基 苯醛肟 對製備F産物(4. ◦ ◦克,13. 〇毫莫耳),羥 胺塩酸塩(1 . 3 6克,1 3 . 0毫莫耳)於乙醇(5 〇 毫升)之溶液加入吡啶。反應迴流加熱1 . 5小時,冷卻 至室溫,再倒入乙酸乙酯(4〇0毫升)及水(100毫 £00470 A 6 B6 五、發明説明(2多 升)之混合液中,有機層以 1 0 0毫升)洗滌、乾燥( 可得産物(4. 00克,9 1 4 9 一 1 5 1 t: 〇 以此方法也可製備4- 代的_4_暍唑基)乙氣基 取代基 水(100毫升),塩水( N a 2S Ο 4),過濾及濃縮後 6%),呈褐色固體:mp 〔2— (5_甲基一2—經取 〕苯醛肟,如下: 産率(%) m p (V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —呋喃基 2 ( Ο M e ) C 6 Η 4 4 ( C F 3) C βΗ 4 正一C 5 Η 2 i (環-C 3 Η 5) C Η 2 製備Η Ν -〔4 —〔2 — (5 —甲 乙氣基〕笮基〕羥胺 9 2 17 1-17 3 80 1 4 6 - 1 4 9 94 1 2 3 - 1 2 8 9 9 9 3 - 9 7 9 4 1 3 3 - 1 3 5 基_2—苯基一4一曙唑基) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
對製備G産物(4. 0 甲醇(280毫升)之懸浮 3. 93, 62. 5毫莫耳 方式加入甲醇/濃HC5 ( 物保持紅橘色,再於5 0 °C 3克,12. 5毫莫耳)於熱 液,加入氰基氫硼化鈉( )及數粒甲基橘晶體。以逐滴 1 : 1 )溶液,直到反應混合 下繼續加熱1 . 5小時。反應 太*泞 IS Φ Η K SliJiMCNSVM组格(210乂297公灶) -30 - 200470
66 AB 五、發明説明( 冷卻至ου,以6N NaOH調至ΡΗ9,再蒸發成黃 色殘留物。此再溶於乙酸乙酯中(800毫升),並分別 以水(20 ◦毫升)及塩水(2X200毫升)洗滌。有 機溶液乾燥(NaaSOd ,過濾及濃縮後可得産物( 3. 90 克,97%),呈固髏:mp99—l〇2°C。 以此方法也可製備N — 〔4一〔2 — (5-甲基一2 一經取代的一 4 —曙唑基)乙氣基〕爷基〕一羥胺衍生物 ,如下:_ 取代 基 産率(%) mp(°C) 2 -呋喃基 8 4 113-1 2 ( 0 Me) C βΗ 4 10 0 (油) 4 '( C F 3) C e> Η 4 9 4 9 1- 正一 C SE 1! 9 1 (油) (環一 C 3 Η 5 ) C Η 2 10 0 (油) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 餺備I 1—〔4 —〔2 — (5 —甲基一 2 —苯基一4 一聘哩基) 乙氣基〕笮基〕一 1 一羥基脲 對製備Η産物(1. 08克,3. 0毫莫耳)及醋酸 (1. 5毫升)及水(3毫升)混合物之懸液中,於35 °C下加入也是3 51C之在水中(3毫升)的氣酸鉀溶液( 太蚯硌R /f诎用中囷S3 ^:找iWCNS) 規你(71(1父21]7公帒) 31 - 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 200470 Λ A 6 _____B_6 五、發明説明(邛 0. 52克,6毫莫耳)。經於351C下攪拌10分鐘後 ,及室溫下1小時後,再加入於水中(3毫升)之額外的 氡酸鉀(0. 52克,6毫莫耳)。經室溫下攪拌2小時 後,反應冷卻至〇°C,固體粒子再以真空過濾法收集。之 後溶於CHCi?3中,分出水乾燥有機層(Na2S〇4) ,經過濾及濃縮後可得粗製産物。於矽膠上層析,以 MeOH/CHCi?3溶離可得標題化合物(703毫克 ,67%),呈白色固體:mpl48 — 1501C。 以此方法也可製備1一 〔4一 〔2— (5—甲基一2 一經取代的一 4 —嗶唑基)乙氣基〕苄基〕一 1 一羥基脲 衍生物,如下: 取 代 基 産率(%) mp(°C) (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 2 - 呋喃基 5 2 1 5 5 - 1 5 7 2 ( 0 Me) C eH 4 4 〇 1 1 6 — 1 2 0 4 ( C F 3) C 6 H 4 4 〇 1 1 5 - 1 2 0 正一 C 5 H i i 4 2 9 8 - 1 0 1 (環 一 C jH 5) C H 2 4 2 (泡沫) 靱備J 1 一羥基一 1-〔4 -〔2 - (5 —甲基-2 —苯基一4 —Pf唑基)乙氣基〕苄基〕一 3 —甲基脲 太蚯法尺冷徜用- 32 ~ j〇047〇 A6 B6 五、發明説明(郅 製備Η産物(324毫克,1. 〇〇毫莫耳)及 CHaCi^ (2毫升)之溶液中加入異氰酸甲酯( 〇.059毫升,1. 0毫莫耳)。經30分鐘後,溶劑 除去且生成之固體以乙醚研磨(2X5毫升)以生成檫題 化合物(267毫克,70%),呈白色固髏:mp 139-144 °C〇 C Η Ν C ηΗ 23Ν 3〇 4 · 0.75Η 2〇 估計值 63.86 6.25 10.64 實測值 63.83 5-76 10.47 以莫耳濃度當量之適當異氰酸酯取代異気酸甲酯,可 以此方法製備額外的1 一羥基一 1一〔4 —〔2_ (5_ 甲基一 2 —苯基一 4 一 D琴唑基)乙氣基〕笮基〕一 3 —經 取代的脲衍生物,如下: 取 代 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (C H 3) 2C Η 苯基 E t Ο 2 C C Η 2 産率(% ) 5 3 5 3 6 9 m p ( °C ) 8 9- 93 16 6-168 13 9-141 靱備K 2 — ( (4 一甲基醯基)胺基)丙二酸二乙酯 太蚯?备尺 用 Ψ® 柊ί210χ297公货) -33 - 200470 A 6 B6 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 五、發明説明(; 對胺基丙二酸二乙酯塩酸塩(20. 95克, 97. 02毫莫耳)及無水CH2Ci2(180毫升)之 懸液中,加入三乙胺(29. 7毫升,2 13毫莫耳)。 經冷卻至0°C後,加入對一甲苯醯基氣(15克,97毫 冥耳)及CH2CJ?2 (25毫升)溶液,加入的速率使得 反應溫度保持在5 °C以下。反應於室溫下攪拌1小時,冷 卻至0¾,加水中止(90毫升)。有機層蒸發,再以水 (2X100 毫升),10 (2X100 毫升) 、水(2X10 ◦毫升)及塩水(100毫升)洗滌。生 成的溶液乾燥(Na2S〇4),過濾及濃縮後可得檫題化 合物(26. 8克,94%)呈白色固體:mp98 — 9 9 °C 〇 以此方法也可製備2 - ((2 -呋喃甲醯基)胺基) 丙二酸二乙酯:99%産率:mp55 — 5910。 恝備L 2 — ( (4 —甲基苄醯基)胺基一2 —乙氧基羰基_4_ 戊炔酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' -線- 氫化鈉93. 7克,60%於油,92. 5毫莫耳) 置於反應槽中,再以己烷洗滌(4X10毫升),之後以 THF (4 ◦◦毫升)稀釋。製備K産物(25克, 85. 2毫莫耳)及THF (240毫升)之溶液,加入 太蚯疳这用屮因K宅熄谁(CNS)甲4短格(210x297公贷) -34 - 經濟部中央楳準局员工消费合作社印製 200470_Β6 五、發明説明(邛 ,加入速度使得反應溫度在25C以下。一旦加完全後, 反應於室溫下搜拌5分鐘,再以一次份加入炔丙基溴( 10. ◦毫升,80%於甲苯,90. 5毫莫耳),反應 攪拌5天。反應濃縮至約1 00毫升,再加飽和的氣化錢 (500毫升)中止之。此以乙酸乙酯萃取(2X500 毫升),混合的有機層以水(200毫升)及塩水洗滌( 200毫升)。溶液乾燥(Na2S〇4)再濃縮後可得油 (20. 7克,73%)。以己烷研磨此油可得白色固髏 :mp70 — 73°C〇 以此方法也可製備2 — ((2 —呋喃甲醯基)胺基) 一 2 —乙氣羰基一4 一碎炔酸乙醋;88%産率;mp 9 0 - 9 3 0C 〇 製備Μ 2 — ( (4 一甲基苄醯基)胺基)一 4 一戊炔酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装< ,?τ* 線- 製備L産物(20. 1克,60. 7毫莫耳)及甲醇 (7 1 5毫升)之溶液,以3 0分鐘時間加入1 0 % K〇Η於水之溶液。經攪拌一夜後,甲醇於減壓下除去, 生成的褐色溶液冷卻至0 °C ,再以水稀釋(7 5 0毫升) cPH值以6N NCj調至1,再以乙酸乙酯萃取(2 X80 ◦毫升)。混合的有機層以塩水(200毫升)洗 滌、乾燥(Na2S〇4)過濾及濃縮後可得褐色油狀。 此再懸浮於二甲苯中(400毫升),加熱至138 火紙汰尺泞iS m ψ Η B5 S:棵谁(CNS)甲4規格(210x297公货) -35 - A 6 B6 2004s? Ο 五、發明説明( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亡歴1小時(可見氣體之逸出)。反應於冰中冷&殺 的黃褐色物質以真空過濾收集(13. 6克,97%丨pj 得標題化合物:mp 14〇_14 It:。 以此方法也可製備2 - ((2 —呋喃甲酵基)胺基_ 4 —戊炔酸;188%産率;mpl06~li〇t。
靱備N 3 — ( (4 —甲基苄醯基)胺基)一 5 —己炔一 2-_ 對製備Μ産物(13. 6克,58. 8毫莫耳)及4 一二甲胺基吡啶(355毫克)於吡啶(31毫升)之溶 液中,加入醋酐(3 9毫升),且暗色溶液加熱至9 3 °C 下歴1小時。經冷卻至室溫後,小心經由冷凝管頂加入水 (26毫升),且反應再加熱至90 °C;歴20分鐘。反 應冷卻至室溫,以水(500毫升)稀釋,再以乙酸乙酯 (2X40 ◦毫升)萃取。混合的有機層以水(200毫 升)、'10%HCi (3X100 毫升)及 5% 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製
NaHCO3(3xl00毫升)洗滌。生成的溶液再乾 燥(Na2S〇4)、過濾及濃縮後可生成棕色的油,其經 己烷研磨可得標題化合物(13. 2克,98%)呈棕色 固體;mp84_87°C。 以此方法也可製備3 _(( 2 -呋喃甲醯基)胺基) —5 一 己快一2 — 嗣;79%産率;mp65 — 6 7 C 〇 丸蚯铬尺/iiiiffl申因05¾:燋m(CNS)审4規格(210 乂297公泛) -36 - A 6 B6 ^)004^0 五、發明説明(3尹 製備0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2— (4一甲基苯基)一4一 (2—丙炔基)一5—甲基 喟唑 對製備N産物(1. 〇◦克,4. 36毫某耳)於甲苯 (5毫升)之溶液,加入(1. 7毫升),且 反應迴流加熱3小時。溶劑以蒸餾除去,且殘留物加至冰 水中(20毫升)。溶液以碩酸鈉調至PH7,並以乙酸 乙酯萃取(2X25毫升)。混合的有機層以塩水洗( 20毫升)、乾燥(Na2S〇4) ,過濾再濃縮。之後於 矽膠上層析,以10/1己烷:乙醚為溶離劑,以得標題 化合物(627毫克,65%)呈黃色固體:mp65-6 8 t: 〇 以此方法也可製備2— (2-呋喃基)一4一 (2-丙炔基)一 5 —甲基曙唑;64%産率:油狀。
製備P 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 5 —甲醒一2 — 〔 (5 —甲基一2 — (4 —甲基苯基)~~ 4 —腭唑基)甲基〕苯並呋喃 將Cu2〇 (3. 22克,22. 5毫莫耳)、製備 ◦産物(7. 82克,37. 0毫莫耳)、3 —碘基一 4 一羥基苄醛(7. 65克,30. 8毫莫耳)及二氯化雙 (三苯膦)钯(169毫克,0. 24毫莫耳)於吡啶( 太紙试31 Ψ因Β3宅鸩m ίCNS) ¥ 4姐格ί 210 X297公货) -37 - ^004?ύ Α6 _Β6___ 五、發明説明(1 2旁 10 0毫升)之懸浮液迴流加熱2 0小時。經冷卻至室溫 後,反應濾過寒里濾器,並濃縮成暗色圄塊。此再於 orisil上以9/1己烷:乙酸乙酯為溶離劑層析,以生 成標題化合物(6. 47克,63%)呈黃色固體:mP 1 2 6 - 1 3 0。。〇 以此方法可也製備5 —甲醯基一2 〔 (5 —甲基一 2 一 (2—呋喃基)一4_噚唑基)甲基〕苯並呋喃;89 % 産率;mpl25— 126°C。
製備Q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 對294克5—溴水楊醛於3升無水乙醇之淤漿中,加 人7 9 . 0 6克的甲氣化鈉,且混合物搜拌2 0分鐘。對 生成的黃色淤漿加入4 1 ◦克的2 —苯基—4 一溴乙醯一 5 —甲基曙唑,且淤漿加熱至7 8 °C歴2小時。加入額外 的250毫克甲氣化鈉,並繼續在氮大氣下加熱一夜。反 應冷卻,固體過濾,並以乙醇洗滌,393克,mp 2 1 2 - 2 1 3 〇C 〇 以此方法也可製備2 — (2 —經取代的一 5 —甲基噚 哇一 4 一基幾基)—5 —漠苯並咲喃衍生物,如下: 太蚯/?ίΛ ffl Ψ囷68玄煜维(〇^)¥4規格(210><297公眾) -38 - 1 (2—苯基一5—甲基曙唑一4一基羰基)一5_溴 2 苯並呋喃 L00470 A 6 B6 五、發明説明( 取 代 基 1119(1) 2-某基 231—234 4 ( C Η 3) C βΗ 4 - 3 ( C Η 3) C eH 4 17 3-178 IE — C 6 H i ί — 製備R 2 —〔1 一 (2 —苯基一 5 —甲基聘睡一 4 一基)一 1 一 羥甲基〕一5—溴苯並呋喃 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 對265. 44克製備Q産物於2.1升四氫呋喃之 淤漿中,加入2.1升绝對甲醇,且淤漿冷卻於冰溶中。 以15分鐘内,將氫硼化鈉(26. 3克)分成四份加人 。經於冷處攪拌30分鐘後,反應混合物加熱至室溫。1 小時後,溶劑於真空下除去,且殘留物以3升水處理。固 體濾出,以水洗再真空乾燥,22 1. 48克,mp 1 5 2 — 1 5 4 0C 〇 以此方法也可製備2— 〔1_ (2—經取代的一5— 甲基腭唑一 4 —基)一1 一羥甲基〕一5 —溴苯並呋喃衍 生物,如下: 太蚯+ «燋讲(CNS)V4排.格(210x297公艰) -39 - 〇q〇4^〇 A 6 B6 五、發明説明(冲 取 代 基 2 —某基 4 ( C H j) C « Η 4 3 ( C Η 3) C eH 4 正一C 5 H ! i 18 9-191 13 3-136 製備S 2_ 〔〔2_苯基一 5 —甲基暍唑一 4_基)甲基〕一 5 -溴苯並呋喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 在氮大氣下,將三氟醋酸(7毫升)加至1. 35克 製備R之産物中,之後再加817毫克三乙基矽烷,且反 應混合物在0 °C下攪拌1小時。 反應以125毫升乙酸乙酯稀釋,且有機相以水(1 X50毫升),1M氫氧化鈉溶液(1X50毫升),水 (1 X 5 0毫升)及塩水溶液(2 X 5 0毫升)洗滌。有 機相乾燥並於真空下濃縮以生成粗製産物,其於矽膠上層 析(乙酸乙酯一己烷10%-90%;v:v, 1.28 克,mp98-l〇0〇C。 以此方法也可製備2_ 〔 (2—經取代的一5—甲基 曙唑一 4 —基)甲基〕一 5 —溴苯並呋喃衍生物,如下: -40 -
;〇〇4㈧ A 6 B6 五、發明説明(孕 取 代 基 m P ( *0 ) 2-棻基 143145 4 ( C H 3) C 4 - 3 ( C H 3) C βΗ 4 88-90 正一 CsH·!』 (油) 製備T 2_ (2—苯基一 5_甲基曙哩_4 一基甲基)一5 —氰 基苯並呋喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 將製備S的産物1. 28克與623毫克氣化亞銅之 混合物與10毫升二甲替甲醒胺處埋,且黃色的淤漿再於 1 50¾之氮大氣下加熱一夜。混合物冷卻,並倒至1 5 毫升已用5毫升水稀釋之濃氫氧化銨中。再加入額外的 25毫升氫氧化銨,混合物以200毫升乙酸乙酯萃取。 分出有機相,以水洗(3 X 7 5毫升),及塩水溶液洗( 2X50毫升),並於硫酸鈉上乾燥。除去溶劑(真空下 )後之殘留物於100克矽膠上層析(乙酸乙酯一己烷; 20%—80%;v:v)可得626毫克産物,mp 1 39-140 0C〇 以此方法也可製備2_ (2-經取代的一5—甲基皞 唑一4_基甲基)_5 —氰基苯並呋喃衍生物,如下: 太级祛K泞iA ffl中κ 03玄棵準(CNS〕甲4姐格ί 210 X 297公,!?) -41 - ό Α6 Β6 五、發明説明( 取 代 基 m P ( °C ) 2 -某基 4 ( C H j) C eH 4 3 ( C H j) C eU 4 正一C e H u 17 5-176 12 5-126 8 5-87 製備U 5 —甲醯基一 2 — 〔 (2 —苯基一 5 —甲基一 4 一鸣唑基 )甲基〕苯並呋喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 6 2 ◦毫克製備T的産物及6 2 0毫克5 0%鋁一鎳 合金於20毫升70%甲酸之混合物迴流加熱2小時。反 應冷卻,且濾出固體。濾液以200毫升乙酸乙酯萃取, 並以水(2 X 7 5毫升)、1 Ν氫氣化鈉溶液,水(2 X 75毫升)及塩水(1X50毫升)洗萃取物。萃取物於 硫酸鈉上乾燥,經濃縮後可得5 4 4毫克的欲求産物, mp. 116— 118°C〇 以此方法也可製備5 —甲醯基一 2 —〔 (2 —經取代 的一 5 —甲基一 4 一噚唑基甲基〕苯並呋喃衍生物,如下 太紙後Η疳1Λ ffl Φ因κ宅燋rn(CNS) Ψ4規格(210x297公帒) -42 - 〇004'^ A 6 B6 五、發明説明(句1 取 代 基 m P (¾) 2 —某基 4 ( C Η 3) C «Η 3 ( C Η 3) C eH 正 _ C 6 Η i i 15 3-155 12 8-129 (油) 製備V 2 —〔 (5 —甲基一 2 — (4 —甲基苯基)一 4 一腭唑基 )甲基〕一 5 (羥甲基)苯並呋喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 製備P的産物(8. 74克,26. 4毫莫耳)於乙 醇(2 6 0毫升)之懸浮液加熱直到所有的固體均溶解為 止。溶液冷卻直到沈澱物形成之前,且N a B Η 4 ( 874毫克,23毫莫耳)分4等份加入。反應在室溫下 攪拌1小時,再濃縮。生成的固體以水洗,且殘留物以真 空過濾收集,以生成標題化合物(7. 99克,90%) 呈黃褐色固體:mp 1 56 - 1 60°C。 以此方法也可製備2—〔 (5—甲基_2—經取代的 一 4 — P等唑基)甲基—5 — (羥甲基)苯並呋喃衍生物, 如下: 太蚨袼尺泞iA m Ψ因BS定熄迆(0^)中4捣核(210乂297公货) -43 - 2004刊 A 6 ____B_6_ 五、發明説明( 取 代 基 産率(% ) m p ( °C ) 2-呋喃基 81 123-125 苯基 60 145-147 類似化合物,其中以3—甲基苯基或正己基取代基取 代4一甲基苯基取代基,也可以類似方法製備。 以此方法也可製備4一 〔2— (5—甲基一2_ (2 一經取代的一 5 —甲基一 4 一噚唑基)乙氧基〕苄基醇, 如下: 取 代 基 産率(%) m p ( °C ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央橾準局員工消费合作社印製 2 —某基 9 9 (固體) 2 —苯並呋喃基 86 1 2 2 - 1 2 3 製備W 5_氯甲基一2 — 〔 (5 —甲基一 2 — (4 —甲基苯基) 一 4 一噚唑基)甲基〕苯並呋喃 製備V産物(7. 7克,23毫荑耳)於無水DMF (1 15毫升)之懸液,在〇°C下加入三苯膝(7. 3克 ,28毫莫耳)及CC54(4. 8毫升,5ι毫莫耳) 。令反應在室溫下攪拌一夜,再倒入冰水中(5 〇 〇毫升 2004㈧ A6 _B_6^_ 五、發明説明(4? )。此以乙酸乙酯萃取(3X300毫升),且混合的有 機層以水(2X300毫升)及塩水(200毫升)洗, 乾燥(Na2S〇4),過濾及濃縮後可得到粗製的産物。 於矽膠上層析純化,以2 : 1己烷/乙醚為溶離劑可得檫 題化合物(6. 53克,80%),呈黃色固體:mp 1 4 5 — 1 4 6 °C 〇 以此方法也可製備5 —氯甲基一 2 —〔 (5 —甲基一 2 —經取代的_4 一噚唑基)甲基〕苯並呋喃衍生物,如 下: 取 代 基 産率(%) mp(°C) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 2—呋喃基 10〇 110—113 苯基 63 109-111 及4 — 〔2 — (5 —甲基一 2 —經取代的一4 —嘴唑基) 乙氣基〕笮基氯衍生物,如下: 取 代 基 産率(%) mp(°C)
2 —某基 50 12 4-125 2—苯並呋喃基 57 119-121 製備X 太蜣後尺泞ifi 屮团κ玄irn(CNS) Ψ4規格(210乂297公贷) _ 45 一
五、發明説明t4 ) 1 一爷氣基一 1 一 〔2 — 〔 (5 —甲基一 2 — (4 —甲基 苯基)一 4 一嗶唑基)甲基〕一 5 —苯並呋喃基〕脲 經濟部中央標準局®:工消費合作社印5衣 氫化鈉(1. 40克,60%於油,35. 1毫莫耳 )以己烷洗(3X20毫升),再以無水DMF稀釋( 30毫升)。加入〇_苄基羥基脲(15· 4克, 92. 8毫莫耳)及DMF (52毫升)溶液,再加熱至 1 001C歴1 5分,之後冷卻至室溫。製備W的産物( 6. 53克,18. 6毫莫耳)及DMF (50毫升)之 溶液加入,反應加熱至1 1 0C下6小時。經冷卻至Ot: 後,反應加500毫升水以中止,並以乙酸乙酯萃取(3 X300毫升)。混合的有機層以水(3X1 50毫升) 、塩水(200毫升)洗、乾燥(Na2S〇4),過濾, 再濃縮以生成黃色固體。於florisil上層析,以1/8 乙酸乙酯:己烷至乙酸乙酯之梯度溶離,可得標題化合物 (5. 08 克,57%),呈黃色固體:mp77 — 80 t: 〇 以此方法也可製備1一苄氧基一1 一〔2 —〔(5 — 甲基一 2 —經取代的一4 一噚唑基)甲基〕一 5 —苯並呋 喃基〕脲衍生物,如下: 取 代 基 産率(%) m p (V) 2-呋喃基 43 129-132 (請先閲讀背面之注意事項再填寫1¾) —裝. 訂 V專- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公犛)-46 — 81.9.25,000 ,004^0 A 6 B6 五、發明説明(4尹 苯基 43 124-128 及1 一笮氣基_1 一〔4 — (2 — (5 -甲基一2 —經取 代的一 4 一噚唑基)乙氣基)笮基〕脲衍生物,如下: 取 代 基 産率(%) m p ( °C ) 2 _棻基 4 8 (泡沫) 2—苯並呋喃基 70 105-10?
製備Y 5 —〔 (N -羥基一N —胺甲醯基)胺基甲基〕一 2 -[ (5 —甲基一2 — (4 一甲基苯基)U琴唑基)甲基〕苯Μ 呋喃 加熱製備X的産物(4. 83克,10. 0毫莫耳) 於乙醇(1 6 5毫升)之懸液,直到均勻為止,再加入甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸銨(5. 23克,82. 9毫莫耳)及10%Pd/c (1 . 1 9克)。經室溫下2小時後,反應加熱至5 0。〇 ,濾過寒里濾器,濾器再以數份乙醇洗滌,且混合的有機 層濃縮成黃色固體。此固體再懸浮於250毫升水中,並 以真空過濾回收標題化合物(2. 87克,73%),呈 黃色固體:mp 1 83 — 1 85°C。 以此方法也可製備5— 〔 (N—羥基一N—胺甲醯基 -47 - Γ請先閱讀背面之:id意事項再填寫本頁) 太紙Ψ因 03«找itt(CNS)甲4祖格(210x297公眾) " οο
66 AB 五、發明説明(邛 )胺基甲基〕一 2_ 〔 (5 —甲基一2 —經取代的_4 曙唑基)甲基〕苯並呋喃衍生物,如下: 取 代 基 産率(% ) m p ( °C ) 2 —呋喃基 苯基 7 5 4 1 17 6-179 17 8-180 及1 一羥基一1— 〔4 一 (2 — (5 —甲基一 2 —經取代 的一 4 —噚唑基)乙氧基)苄基〕脲衍生物,如下: 取 代 基 産率(96) m p ( °C ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 2 —棻基 2 —苯並呋喃基 1 0 0 4 8 6 5 17 7 1 7〇 17 8 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 太紙後尺泞1¾ 中因S 达(CNS)平4痴格(2〗0乂297公货) -48 -
Claims (1)
- 〇相\年月 褊充 82, l 1 附件一CA): 第80105246她專利申請案 中文_理試驗報告 ί 民既82年1月呈 6 依本栗中文説明書第12至14頁所述之方法步驟,在 〇b/〇b老鼠體内,測賦本案幾個具代表性化合物的降低血 糖活性,:此等化合物之E D 5α值(能夠有效地使半數受試 動物降低血糖的量)如下表所示: 表 化合物 □)Β〇 (mg/kg (體重:)/¾ 實例1,第17頁上的第4個化合物 1.5 贲例2,第21頁上的第1腩化合物 α-2 實例1,第17頁上的個化合物 2-3 實例1.,第17頁上的第5個化合物 3 - 4 實例2,標題化合物(第18頁) —— 4 實例1,標題化合物(第15頁) 5 (21βχ207公 JO 公告本 第8〇 1 05246號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 2年1 月呈 種如下式所示的化合物 .〇· 0 (請先閲讀背面之注意事項再蜞ΛΝ頁) (⑼2)〆、 '〇 Ν Η 2 R 丨裝‘ 其中 訂· Rz及R2可合起來且為羰基;或只2及^2分開,其中 1^是為氫或R4,且R2是一 COOR5; R3為C i一 C β院基,視需要經C i一 Ca院基取代之 C3_ce環烷基,視需要經C,—c3烷基、c』_c3烷氣 基或二氣甲基所取代之苯基,某基,咲喃基或苯並呋喃基 R 4為氫、C C 6烷基或苯基; R 5為C: 一 C β烷基或苯基; η是◦或1 ;或 其藥學上可接受的陽離子塩類。 如申請專利範圍第1項之化合物,其中Ri及R2 81.9.10,000 tJ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 合起來且為羰基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物,其中 R是甲基; R3是苯基、2 —甲氣苯基、2—棻基,或2 —呋喃 經 濟 部 中 央 標 準 肩 Ά 工 消 费 合 作 社 印 基;且 … η是〇 0 4. 如申請專利範圍第2項之化合物,其中 R是甲基; R 3是環丙基;且 η是1 〇 5. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中只1及11 係分開的。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物,其中 R是甲基; R2是一COOR5;且 η是0 〇 7. 如申請專利範圍第6項之化合物,其中R 3是甲 基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物,其中 R 2是氫;且 R5是甲基、乙基、2 —甲基丙基或苯基。 9. 如申請專利範圍第7項之化合物,其中 R 1是 R 4 ; R4是苯基、1 一甲基乙基或乙氧羰基甲基;且 本纸張X·茂適用中0 ra家柃準(CNS)肀4规格(2丨0 χ 297公泠)乙— 81.9.10,000 (請先Μ讀背面之注意事項再蜞頁) .裝· 訂‘ A7 B7 C7 D7 六'申請專利範因 R 5是甲基。 〇 -種如下式所示之化合物NH (請先閲讀背面之注意事項再瑣sk 其中 R是氮或Ci — Ca院基; R 6是氫或R 3 ; R 7是氫或習知的羥基保護基; 每個R3獨立地為Ci 一 ce烷基,視需要經Cz— c3 烷基所取代之c3— Ce環烷基,視霈要經Ci—Ca烷基、 Ci-C 3烷氧基或三氣甲基所取代之苯基,棻基,呋喃基 或苯並呋喃基;且 η是0或1。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物,其中 R是甲基; R 6是氫,·且 η是◦ 〇 12. 如申請專利範圍第11項之化合物,其中 R3是苯基、2 —甲氧苯基、4 一三氟甲基苯基、2 一呋喃基或2-苯並呋喃基;且 R 7是氫。 本紙張尺度適用中H S家櫺準(CNS)甲4规格(210 X 297公缝)"J ~ 81.9.10,000 i裝· 訂· 蛭濟部中央標準局R工消费合作社印« 2〇〇47ϋ Α7 Β7 C7 ___ D7_ 六、申請專利範圍 13.如申請專利範圍第11項之化合物,其中 R3是苯基、2 —甲氣苯基、4 一三氟甲基苯基、2 一呋喃基或2 —苯並呋喃基;且 R 7是笮基。 1 4 . 一種如下式示之化合物 (c Hz)rK'其中 R是氫或C 1一 C 3烷基; R 2及R 2合起來,且為羰基;或R 1及R 2分開,其中 1^是為氫或R4及R2是一C00R5; R3為C/一 C«烷基,視需要經Ci— C3烷基取代之 C3 — Ce環烷基,視需要經Ci 一 C3烷基、Ci-C3烷 氧基或三氟甲基所取代之苯基,某基,呋喃基或苯並呋喃 基; R 4為氫、C C 6烷基或苯基; 尺3為(:/一〇6烷基或苯基; η是0或1 ;或 其藥學上可接受的陽離子塩。 本纸張尺度適用中國圃家懔準(CNS)甲‘丨规格(210 X 297公兑)~ 4 - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫- 本 頁 裝 訂 經濟部中央櫺準局ec工消費合作社印» 81.9.10.000 200^° A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 1 5·如申請專利範圍第14項之化合物,其中 R是甲基;R:及R a合起來,且為羰基,·且 η 是 〇。 . 16. 如申請專利範圍第丨5項之化合物,其中 R3是苯基、4 —甲基苯Ϊ或2 —呋喃基。 17. 如申請專利範圍第14項之化合物,其中 R是甲基;且 R 2及R 2係分開的。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物,其中 R 1是氫。 19. 一種如下式所示之化合物 {請先閲讀背面之注意事項再填&.頁) i裝_ r5_ ( C Η2)Γ^'訂· 經濟部中央樣準局β:工消费合作社印51 其中 R是氫或Ci-Ca烷基; R 6是氫或R 3 ; R 7是氩或習知的羥基保護基; 每個R3獨立地為Ci— C8烷基,C3 — Cr環烷基、 苯基、棻基或呋喃基,或該基團之一為C,_C3烷基、 C2 — C3烷氧基、〇2—(:3烷氧羰基、三氟甲基、氣或氣 所單或二取代;且 i纸掁尺沒適用中闻闪宋抒準(CNS)甲4规樁(210 X 297公贷)_ 一 81.9.10,000 ^0〇47〇 Β7 C7六、申請專利範团 η是0或1。 2〇·如申請專利範圍第19項之化合物,其中 R β是氫;且 R 7是氫或苄基。 21.—種製備下式化合物之方法 Ν Η 11 R 或 (請先閲讀背面之注意事項再填I. i裝· R - ( C Η訂. 經濟部中央標準居貝工消费合作社印焚 其中 R是氫或Cz-C3烷基; 可合起來,且為羰基; R3為Ci 一 Cs烷基,視需要經Ci-C3烷基所取代 之C3—Ctf環院基,視需要經Ci—C3院基、Ci—Cj院 氧基或三氟甲基所取代之苯基,棻基,呋喃基或苯並呋喃 基; R 4為氳、C C 6烷基或苯基; R 5為C i 一 C 6烷基或苯基;且 表紙張夂度適用中西园家櫺準(CNS)甲4規格(210 X 297公鋒) 81.9.10,000 ,0047U A7 B7 C7 D7 六、中請專利範团 η是0或1 ;或 此方法包括分別令下式化合物或(待先W讀背面之注意事項再項*^w) -—裝. 其中R、R3、R4、R3及η如上 > 所定義,且及 各自為氫,與約1莫耳濃度當量的氛甲酸酯反應,有過莫 耳濃度量之強鹼存在,並於反應惰性溶劑中。 22. 如申請專利範圍第21項之方法,其中該氯甲 酸酯為氯甲酸Ci—Ce烷基酯,該鹼為NaOH,且該溶 劑為極性醚。 23. 如申請專利範圍第22項之方法,其中該氛甲 酸酯為氣甲酸乙醋、該齡為2N NaOH,且至 3莫耳濃度當量存在,且該溶劑為四氫呋喃。 24. —種用於高血糖哺乳動物之藥學組成物,其包 括血糖降低劑量之如申請專利範圍第1、 14或16項之 化合物,及藥學上可接受之載體。 訂. 經 濟 部 中 央 標 準 房 Ά X. 消 费 合 作 社 印 % 本紙張疋度通用中西四家橒準(CNS)甲4规格(2丨0 X 297公货)一 Ί 81.9.10,000
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57274590A | 1990-08-23 | 1990-08-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200470B true TW200470B (zh) | 1993-02-21 |
Family
ID=24289181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW080105246A TW200470B (zh) | 1990-08-23 | 1991-07-05 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5334604A (zh) |
EP (1) | EP0544696B1 (zh) |
JP (1) | JPH0678326B2 (zh) |
KR (1) | KR930701420A (zh) |
AT (1) | ATE116971T1 (zh) |
AU (1) | AU645112B2 (zh) |
CA (1) | CA2087437A1 (zh) |
DE (1) | DE69106714T2 (zh) |
DK (1) | DK0544696T3 (zh) |
ES (1) | ES2067945T3 (zh) |
FI (1) | FI930772A (zh) |
GR (1) | GR3014913T3 (zh) |
HU (1) | HUT70153A (zh) |
IE (1) | IE64927B1 (zh) |
IL (2) | IL99214A0 (zh) |
MX (1) | MX9100804A (zh) |
NO (1) | NO930615L (zh) |
NZ (1) | NZ239514A (zh) |
PT (1) | PT98732A (zh) |
TW (1) | TW200470B (zh) |
WO (1) | WO1992003425A1 (zh) |
ZA (1) | ZA916644B (zh) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0678326B2 (ja) * | 1990-08-23 | 1994-10-05 | フアイザー・インコーポレイテツド | 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 |
EP0696585B1 (en) * | 1993-04-30 | 1998-12-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel bisoxadiazolidine derivative |
US5428048A (en) * | 1993-11-08 | 1995-06-27 | American Home Products Corporation | Aryl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and anto-arteriosclerotic agents |
US5459154A (en) * | 1993-11-08 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-hydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors and inhibitors of oxidative modification of low density lipoprotein |
US5468760A (en) * | 1993-11-08 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | Aralkyl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and oxidation of low density lipoprotein |
JP3354258B2 (ja) * | 1993-12-03 | 2002-12-09 | 富山化学工業株式会社 | 新規なインドール類またはその塩 |
WO1995018125A1 (fr) * | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Japan Tobacco Inc. | Derive d'isoxazolidinedione et son utilisation |
US5480896A (en) * | 1994-01-27 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Aralkyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones as antihyperglycemic agents |
CZ289317B6 (cs) * | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
US5420146A (en) * | 1994-05-10 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Di-oxadiazolidine derivatives as antihyperglycemic agents |
US5468762A (en) * | 1994-05-18 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | Azolidinediones as antihyperglycemic agents |
US5532256A (en) * | 1994-05-18 | 1996-07-02 | American Home Products Corporation | New azolidinediones and thiadiazolidinediones as antihyperglycemic agents |
CA2159938A1 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-08 | Hiroaki Yanagisawa | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
IL118474A (en) * | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
DE69736642T2 (de) | 1996-07-19 | 2007-09-20 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung |
CN1233241A (zh) | 1996-08-19 | 1999-10-27 | 日本烟草产业株式会社 | 丙酸衍生物及其用途 |
EP1006794B1 (en) * | 1997-03-12 | 2007-11-28 | Robert W. Esmond | A method for treating or preventing alzheimer's disease |
DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
NZ501163A (en) | 1997-06-18 | 2002-02-01 | Smithkline Beecham P | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea (glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide |
PL200859B1 (pl) | 1997-10-08 | 2009-02-27 | Sankyo Co | Podstawiony skondensowany związek heterocykliczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawiony skondensowany związek heterocykliczny oraz zastosowanie podstawionego skondensowanego związku heterocyklicznego |
US20040058873A1 (en) * | 1998-03-12 | 2004-03-25 | Esmond Robert W. | Method for treating or preventing Alzheimer's disease |
DE69914557T2 (de) | 1998-03-30 | 2005-01-05 | Japan Tobacco Inc. | Verfahren zur herstellung einer isooxazolidindion-verbindung |
AU1707700A (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel inhibitors of impdh enzyme |
EA007610B1 (ru) | 1998-11-12 | 2006-12-29 | Смитклайн Бичам Плс | Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение |
AR023699A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
JP4316787B2 (ja) * | 2000-01-11 | 2009-08-19 | 壽製薬株式会社 | エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、 |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
AU2002224138A1 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-18 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Peroxisome proliferator activated receptor d activators |
US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
US8268352B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3437664A (en) * | 1966-03-18 | 1969-04-08 | Velsicol Chemical Corp | 1,2,4-oxadiazolidines |
US3895023A (en) * | 1973-02-06 | 1975-07-15 | Du Pont | Antiinflammatory 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones |
JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
US4342771A (en) * | 1981-01-02 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US4406910A (en) * | 1981-06-15 | 1983-09-27 | Shell Oil Company | Pesticidal 3-(2,3-dihydro-2-alkylbenzofuran-7-yl)-5-(R-oxy)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ones |
US4617312A (en) * | 1983-01-17 | 1986-10-14 | Pfizer Inc. | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones |
CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
US4758263A (en) * | 1986-10-27 | 1988-07-19 | Sandoz Ltd. | 2-(2,5-difluorophenyl)-4-methyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5 diones |
GB8713861D0 (en) * | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4826990A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
US4895953A (en) * | 1987-09-30 | 1990-01-23 | American Home Products Corporation | 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
MX15171A (es) * | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
US5061717A (en) * | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
WO1989008652A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
US5239080A (en) * | 1989-02-08 | 1993-08-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents |
JPH0678326B2 (ja) * | 1990-08-23 | 1994-10-05 | フアイザー・インコーポレイテツド | 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 |
US5468760A (en) * | 1993-11-08 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | Aralkyl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and oxidation of low density lipoprotein |
US5428048A (en) * | 1993-11-08 | 1995-06-27 | American Home Products Corporation | Aryl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and anto-arteriosclerotic agents |
US5459154A (en) * | 1993-11-08 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-hydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors and inhibitors of oxidative modification of low density lipoprotein |
US5480896A (en) * | 1994-01-27 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Aralkyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones as antihyperglycemic agents |
-
1991
- 1991-06-26 JP JP3512619A patent/JPH0678326B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 DE DE69106714T patent/DE69106714T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-26 KR KR1019930700515A patent/KR930701420A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-26 EP EP91913290A patent/EP0544696B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 US US07/983,538 patent/US5334604A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-26 ES ES91913290T patent/ES2067945T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 DK DK91913290.2T patent/DK0544696T3/da active
- 1991-06-26 AT AT91913290T patent/ATE116971T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 AU AU82353/91A patent/AU645112B2/en not_active Ceased
- 1991-06-26 WO PCT/US1991/004352 patent/WO1992003425A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-26 CA CA002087437A patent/CA2087437A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-26 HU HU9300486A patent/HUT70153A/hu unknown
- 1991-07-05 TW TW080105246A patent/TW200470B/zh active
- 1991-08-16 IL IL99214A patent/IL99214A0/xx unknown
- 1991-08-21 PT PT98732A patent/PT98732A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-22 IE IE297191A patent/IE64927B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-22 ZA ZA916644A patent/ZA916644B/xx unknown
- 1991-08-22 NZ NZ239514A patent/NZ239514A/xx unknown
- 1991-08-23 MX MX9100804A patent/MX9100804A/es unknown
-
1993
- 1993-02-22 NO NO93930615A patent/NO930615L/no unknown
- 1993-02-22 FI FI930772A patent/FI930772A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-01 GR GR950400177T patent/GR3014913T3/el unknown
- 1995-02-17 US US08/391,308 patent/US5463070A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-27 IL IL11314195A patent/IL113141A0/xx unknown
- 1995-10-10 US US08/544,010 patent/US5646168A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-11 US US08/840,179 patent/US5763467A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5334604A (en) | 1994-08-02 |
KR930701420A (ko) | 1993-06-11 |
DK0544696T3 (da) | 1995-06-06 |
US5763467A (en) | 1998-06-09 |
HU9300486D0 (en) | 1993-05-28 |
HUT70153A (en) | 1995-09-28 |
NO930615D0 (no) | 1993-02-22 |
NO930615L (no) | 1993-02-22 |
AU8235391A (en) | 1992-03-17 |
US5463070A (en) | 1995-10-31 |
DE69106714D1 (en) | 1995-02-23 |
FI930772A0 (fi) | 1993-02-22 |
CA2087437A1 (en) | 1992-02-24 |
IL99214A0 (en) | 1992-07-15 |
WO1992003425A1 (en) | 1992-03-05 |
IE64927B1 (en) | 1995-09-20 |
US5646168A (en) | 1997-07-08 |
ATE116971T1 (de) | 1995-01-15 |
NZ239514A (en) | 1993-10-26 |
IE912971A1 (en) | 1992-02-26 |
IL113141A0 (en) | 1995-06-29 |
EP0544696B1 (en) | 1995-01-11 |
MX9100804A (es) | 1992-04-01 |
EP0544696A1 (en) | 1993-06-09 |
ES2067945T3 (es) | 1995-04-01 |
FI930772A (fi) | 1993-02-22 |
JPH05508654A (ja) | 1993-12-02 |
ZA916644B (en) | 1993-04-28 |
GR3014913T3 (en) | 1995-05-31 |
AU645112B2 (en) | 1994-01-06 |
JPH0678326B2 (ja) | 1994-10-05 |
DE69106714T2 (de) | 1995-05-11 |
PT98732A (pt) | 1992-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW200470B (zh) | ||
DE60216094T2 (de) | Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar) | |
RU2124002C1 (ru) | Производные амидина, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении лейкотриена b4 | |
CA2845127C (en) | Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof for inhibiting sglt1 | |
CN100582104C (zh) | 作为PPARδ激动剂的二唑酮衍生物 | |
CN101253171B (zh) | 苯并噁唑、噁唑并吡啶、苯并噻唑和噻唑并吡啶衍生物 | |
WO1996038428A1 (fr) | Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production | |
DE602004010889T2 (de) | Sulfonamid-derivate als ppar-modulatoren | |
WO2004020393A1 (ja) | ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途 | |
CA2650124A1 (en) | Oxadiazolidinedione compound | |
WO2006046779A1 (ja) | カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩 | |
TW201018677A (en) | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor | |
CN105339350B (zh) | 二氢吡啶酮mgat2抑制剂 | |
KR20000068151A (ko) | 프로피온산 유도체 및 그의 용도 | |
TW200838511A (en) | Novel pharmaceutical compounds | |
JP2000507216A (ja) | PPAR―γに対するアゴニスト活性を有する置換4―ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体 | |
EP2154130A1 (en) | Pyridone compound | |
AU2004207675A1 (en) | EP4 receptor antagonists | |
DE60128239T2 (de) | Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten | |
JP2000515133A (ja) | 血糖降下性および脂質低下性の化合物 | |
JPS62226971A (ja) | 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物 | |
JP2000515501A (ja) | 低血糖化および低脂血化用化合物群 | |
JPH02149579A (ja) | ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤 | |
CA3127701C (en) | Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof | |
WO2002096904A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques et utilisation medicale de ces derives |