HUT70153A

HUT70153A - Hypoglycemic hydroxyurea derivatives

Info

Publication number: HUT70153A
Application number: HU9300486A
Authority: HU
Inventors: Steven Wayne Goldstein; Ruth Elsbree Mcdermott
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-08-23
Filing date: 1991-06-26
Publication date: 1995-09-28
Also published as: IL113141A0; AU645112B2; AU8235391A; JPH0678326B2; CA2087437A1; GR3014913T3; FI930772A0; ATE116971T1; KR930701420A; MX9100804A; US5763467A; DE69106714T2; DE69106714D1; NZ239514A; EP0544696B1; US5334604A; NO930615D0; ES2067945T3; IE912971A1; IL99214A0

Description

A találmány tárgya vércukorszint-csökkentő hidroxikarbamid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.

Találmányunk bizonyos (I) és (II) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletekben a szubsztituens definíciókat később adjuk meg, amelyek vércukorszint- és koleszterinszint-csökkentő hatásúak. Találmányunk vonatkozik a vegyületek előállításánál használt intermedierekre is.

Annak ellenére, hogy az inzulint már korán felfedezték és azt követően széles körben használják cukorbetegség kezelésére, valamint hogy később felismerték, hogy bizonyos szulfonilkarbamidok (például klór-propanid, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid) és biguanidok (például fenformin) ugyancsak alkalmazhatók orális vércukorszint-csökkentő szerekként, a cukorbetegség kezelése igen kevéssé kielégítő. Az inzulin alkalmazásához, amely pedig a cukorbetegek mintegy 10 %-ánál szükséges, ezek a betegek ugyanis nem kezelhetők elég hatékonyan szintetikus vércukorszint-csökkentő szerekkel (I. típusú diabétesz, inzulin-függő diabetes mellitus) naponta többször kell injekciót adni (ezt a betegek általában önmaguk végzik). Az inzulin pontos dózisának meghatározására a vizeletben vagy a vérben gyakran meg kell határozni a cukortartalmat. Az inzulin túladagolása hipoglikémiát okoz, amelynek káros hatása az enyhe vércukor-rendellenességtől kómán keresztül egészen a halálig terjedhet. A nem inzulin-függő diabetes mellitus (II. típusú diabétesz) kezelése általában kombinált kezelés, amely diétából, testmozgásból, orálisan adagolható gyógyszerekből, például szulfonil-karbamidokból és súlyosabb esetekben inzulin adagolásból áll. A klinikailag elérhető vércukorszint-csökkentő szerek adagolásával sajnos azonban egyéb toxikus jelenségek is együtt járnak, és ez csökkenti felhasználhatóságukat. Mindenesetre, amikor valamely hatóanyag az egyik egyedi esetben nem használható, előfordulhat, hogy egy másik jól alkalmazható. Teljesen nyilvánvaló tehát, hogy folyamatos szükség van a vércukorszint-csökkentő szerek választékának bővítésére, ezek ugyanis lehetnek kevésbé toxikusak vagy sikerrel alkalmazhatók olyankor, amikor más szerek nem hatásosak.

Az Egyesült Államokban és Nyugat-Európában az egyik leggyakoribb halált okozó betegség az erek betegsége, az ateroszklerózis. Az ateroszklerózist és ennek következtében a szív megbetegedését okozó patológiai eseménysort részletesen leírták Ross és Glomset a New England Journal of Medicine, 295, 369-377 (1976) irodalmi helyen.

Ebben az eseménysorban a legkorábbi stádium az ún. zsírcsíkok képződése a nyaki verőérben, a koszorúérben, a nyaki erekben és az aortában. Ezek a sérülések sárga színűek a lipidüledékek jelenléte miatt, amelyeket főként a simaizom sejteken belül és az artériák és az aorta intima réteg mikrofágjaiban találjuk. A lipidekért főként a koleszterin és a koleszterin-észter felelős. Feltételezik továbbá, hogy a zsírcsíkokon belül talált koleszterin legnagyobb része a plazmából kerül oda. Ezek a zsírcsíkok másrészt az ún. rostos lemez kialakulását okozzák, amely felhalmozódott intima simaizom sejtekből áll, amelyek lipidekkel terheltek és extra sejtlipiddel, kollagénnel, elasztinnel és proteoglikánnal vannak körülvéve. A sejtek és a mátrix rostos fedelet képeznek, amely sejttörmelék mélyebb lerakódását és több extracelluláris lipidet takar. A lipid első közelítésben szabad és észteresített koleszterin. A rostos lemez lassan alakul ki és idővel valószínűleg meszesedik és üszkösödik. Ez vezet azután az ún. komplikált sérülés-hez, amely az artéria elzáródásához vezet és hajlamossá tesz a fali trombózis és az artériás izomgörcs kialakulására, amely jellemzi az előrehaladott ateroszklerózist.

Epidemiológiai vizsgálatok alapján nagy biztonsággal állítható, hogy az ateroszklerózis következtében kialakuló szív- és érrendszeri megbetegedések (a továbbiakban az angol elnevezésből a CVD rövidítést használjuk) kialakulásában az elsődleges rizikófaktor a hiperlipidémia. Az utóbbi években a vezető orvosok ismét nagy jelentőséget tulajdonítanak a plazma koleszterinszint csökkentésének, különösen az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin csökkentésének, ezt ugyanis a CVD megelőzésben a leglényegesebb lépésnek tartják. Újabban azt tartják, hogy a normális szint felső határa lényegesen alacsonyabb, mint ahogyan azt korábban vélték. Ennek következtében a nyugati világ népességének igen nagy részéről derült ki, hogy ezen tényező miatt erősen fenyegeti őket CVD kialakulás vagy súlyosbodás. Különösen nagy veszély fenyegeti azokat az egyedeket, akik a hiperlipidémián kívül független rizikófaktorokkal is rendelkeznek. Az ilyen független rizikófaktorok közül megemlítjük a cukor intoleranciát, a bal kamra megnagyobbodás miatti magas vérnyomást, és a férfi nemhez tartozást. Különösen elterjedtek a szív- és érrendszeri megbetegedések a cukorbetegek között, részben azért mert ezeknél több szőrös független rizikófaktorok találhatók. Különös orvosi jelentősége van tehát a hiperlipidémia kezelésének általában a népesség körében és különösen a cukorbetegek körében.

A hiperlipidémia ajánlott gyógykezelésében az első lépés a táplálkozás megváltoztatása. Néhány egyednél már maga a diéta is megfelelő eredménnyel jár, másoknál azonban megmaradnak a rizikótényezők, ezeket farmakológiai eszközökkel kell továbbkezelni. Ezért számos esetben amikor nagy a CVD kialakuláásnak a veszélye, igen hasznosak az új, hiperlipidémia kezelésére alkalmas hatóanyagok. Különösen kívánatosa diabetikus állapottal kapcsolatos hiperlipidémia és hipherglikémia együttes kezelése egyetlen hatóanyag segítségével.

A fentebb már említett vércukorszint-csökkentő hatóanyagokon kívül számos egyéb ilyen hatású vegyület is ismeretes, ezekről jó áttekintés található a Blank, Burger’s Medicinái Chemistr, 4. kiadás, II. rész, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), 1057-1080. oldal irodalmi helyen.

A 4,342,771, a 4,367,234, és a 4,617,312. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek különféle vércukorszint-csökkentő hatású, az 5-ös helyzetben aril- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált oxazolidin-2,4-dionok és tiazolidin-2,4-dionok.

A 4,340,605. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan (1) általános képletű vércukorszintcsökkentő hatású tiazolidin-2,4-dion-származékok ismertek, ahol az (1) általános képletben R^e jelentése vegyértékkötés vagy rövidszénláncú alkiléncsoport, és amikor jelentése adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklusos cső port, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül, akkor L¹ és L² jelenthetnek hidrogénatomot. Lásd még a Sohda és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. Japan, 30. kötet, 3580-3600. oldal, (1982).

A 4,703,052. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szintén vércukorszint-csökkentő diazolidin-dionszármazékokat ismertet, amelyek a (2) általános képlettel jellemezhetők, ahol a szaggatott vonal jelentése adott esetben vegyértékkötés, jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, xb jelentése oxigénatom, kénatom, -SO2, -CH2, -CO, -CHOH-csoport vagy egy NR^ általános képletű csoport, ahol jelentése hidrogénatom vagy acilesöpört, és RŰ, és R¹jelenthet többek között hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és Rj jelenthet többek között adott esetben szubsztituált fenil-, benzil-, fenetil- vagy sztirilcsoportot. A 283,035A. és a 299,620A. számú európai szabadalmi bejelentésből szerkezetileg hasonló, antidiabetikus hatású benzoxazol- és benzofurán-származékok ismertek.

A 89/08650, 89/8651. és 89/08652. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekből olyan vércukorszint-csökkentő hatású tiazolidin-dion-származékok ismertek, amelyek között szerepelnek (3) általános képlettel jellemezhető vegyületek is - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben egy vegyértékkötés, W jelentése oxigénatom, -CO, -CH2, CHOH- vagy -CH=CH-csoport, s értéke 0, 1 vagy 2, X^a jelentése kénatom, oxigénatom, egy NR^a általános képletű csoport, -CH=CH, -CH=N- vagy -N=CH-csoport és Y^a jelentése -CH-csoport vagy nitrogénatom.

Találmányunk (I) és (II) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R¹ és R² jelentése együttesen karbonilcsoport, vagy RÍ jelentése hidrogénatom vagy R⁴ szubsztituens és R² jelentése COR⁵ vagy C00R⁵ általános képletű csoport, R³, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, naftil-, furil-, benzofuril- vagy tienilcsoport, vagy az említett csoportok egyike mono- vagy diszubsztituált, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-metil-csoport, fluor- vagy klóratom, és n értéke 0 vagy 1.

Találmányunk vonatkozik az (I) és (II) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható kationos sójára is.

A találmány értelmében R előnyös jelentése metilcsoport, RÍ előnyös jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R² előnyös jelentése COOR⁵ általános képletű csoport, amelyben R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R³ előnyös jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport (amely utóbbi adott esetben metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva van), naftil-, furil- vagy benzofuranilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek általában savas jellegűek, így a gyógyászatilag alkalmazható kationos sók kifejezésen főként de nem kizárólag olyan sókat értünk, mint például az alkálifémsók (például nátrium, kálium), az alkáliföldfémsók »· ·« ♦ ·· · * · · · «· « » · · • ·· ρ » · · ·♦·· » ♦ ··· ·· ···

- 8 ~ (például kálcium, magnézium), vagy az aminsók (például diciklohexil-amin, dietanol-amin, meglumin). Az említett sókat ismert eljárással állítjuk elő.

Találmányunk vonatkozik az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hiperglikémiában vagy hiperkoleszterolémiában szenvedő emlősök kezelésére alkalmasak. Ezek a gyógyszerkészítmények vércukorszint-csökkentő vagy vérkoleszterinszintcsökkentő mennyiségben tartalmazzák a (I) vagy (II) általános képletű vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot. Találmányunk vonatkozik továbbá egy eljárásra vércukorszint csökkentésére hiperglikémiában szenvedő emlősöknél, amely abból áll, hogy az emlősnek vércukorszint-csökkentő mennyiségben egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet adagolunk. Találmányunk vonatkozik továbbá egy eljárásra vérkoleszterinszint-csökkentésre hiperkoleszterolémiában szenvedő emlősöknél, amely abból áll, hogy az emlősnek vérkoleszterinszint csökkentésére alkalmas mennyiségben egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet adagolunk. A találmány szerinti vegyületek előnyös felhasználása hiperglikémiás emlősök, főként férfiak kezelése.

Találmányunk vonatkozik továbbá (III) és (IV) általános képletű intermedier vegyületekre is - a képletekben n, R és R³jelentése a fenti, R⁶ jelentése hidrogénatom vagy megegyezik R³ jelentésével, de attól független, és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy ismert hidroxil-védőcsoport. A hidroxil-védőcsoportok közül előnyösek azok, amelyek szelektív hidrogénezéssel eltávolíthatók, mint például a benzil- vagy benzil-oxikarbonil-csoport.

A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok. Az olyan vegyületeket, ahol R¹ és R² együttes jelentése karbonilesöpört, és így egy 1,2,4-oxazolidin-3,5-dion gyűrűt alkotnak, előnyösen a megfelelő (III) vagy (IV) általános képletű prekurzorból állítjuk elő, ahol R^ és R⁷ jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy a vegyületet lényegében 1 mólekvivalens klór-hangyasav-észterrel (előnyösen 1-4 szénatomos alkil-észterrel, például klór-hangyasav-etilészterrel) reagáltatjuk feleslegben lévő erős bázis jelenlétében (például 2-3 mólekvivalens 2 n nátrium-hidroxid jelenlétében) , a reakcióeleggyel szemben inért szerves oldószerben, előnyösen viszonylag poláros éterben, például tetrahidrofuránban. A reakciót általában híg oldatban végezzük, szerves oldószerben, például úgy, hogy a reagensek koncentrációja mintegy 1-2 tömeg/térfogat% legyen. A reakció hőmérséklete nem kritikus, általában 0-50 °C között, leggyakrabban szobahőmérsékleten végezzük reakciót, így elkerülhető a reakcióelegy melegítésének vagy hűtésének költsége.

Leírásunkban a reakcióeleggyel szemben inért oldószer kifejezésen olyan oldószert értünk, amely nem lép kölcsönhatásba sem a kiindulási vegyületekkel, sem a reagensekkel, sem az intermedierekkel vagy a késztermékekkel olyan mértékben, amely a kívánt termék kitermelését hátrányosan befolyásolná.

Ugyanezeket vagy hasonló reagenseket (egyszerű savkloridokat) használunk az olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² külön definiálandó, a bázisból és a klór-hangyasav-észterből (R⁵OCOC1) vagy savkloridból (R⁵COC1) általában 1 mólekvivalens körüli mennyisé10 get alkalmazunk. Az oldószer és a bázis megválasztása nem kritikus. Vizes oldószer esetén a bázisok közül előnyös a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid, szerves oldószer használatakor (például tetrahidrofurán vagy metilén-klorid esetén) általában előnyben részesítjük a tercier-aminokat, például a trietil-amint.

A kívánt hidroxi-karbamid-prekurzorokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy védett (III) vagy (IV) általános képletű hidroxi-karbamidokból, ahol R⁷ jelentése hidroxil-védőcsoport, eltávolítjuk a védőcsoportot. A benzilcsoportot, amely a legelőnyösebb védőcsoport, könnyen eltávolíthatjuk hagyományos hidrogenolízis segítségével, nemesfém katalizátor jelenlétében inért oldószerben. A katalizátorok közül előnyös a csontszénre vitt palládium, a reakció során enyhe körülményeket, hőmérsékletet és nyomást alkalmazunk. Úgy is eljárhatunk, hogy a benzilcsoportot feleslegben lévő ammónium-formiáttal (például 4-5 mólekvivalens) távolítjuk el csontszénre vitt palládium jelenlétében oldószerben, például etanolban, általában enyhén megnövelt hőmérsékleten, például 30-70 °C közötti hőmérsékleten.

A találmány szerinti intermedier hidroxi-karbamidokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy izocianáttal reagáltatjuk a megfelelő hidroxil-amint. A reakciót az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük. Ezt a reakciót általában inért oldószerben, például metilén-kloridban végezzük, kb. ekvivalens mennyiségű reagenst alkalmazunk. A reakció hőmérséklete nem kritikus, általában 0-50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük a reakciót.

A kiindulási vegyületként alkalmazott védett hidroxil11 karbamidokat többlépéses eljárással állítjuk elő, ezek a reakciólépések ismertek vagy azokkal analógok. Az eljárást a későbbiekben a Preparátumok részben illusztráljuk.

A találmány szerinti vegyületek kationos sóit úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket savas formában bázissal, például nátrium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, kálcium-hidroxiddal, ammóniával, biciklohexil-aminnal vagy egyéb aminnal reagáltatjuk. A bázisból legalább egy mólekvivalens mennyiséget, gyakran 1 mól felesleget alkalmazunk. A szabad savat és a bázist általában olyan segédoldószerben reagáltatjuk, amelyből a kívánt só csapadék formában kiválik vagy egyéb módon izolálható, például bepárlással és/vagy egy a vegyületet nem oldó oldószer hozzáadásával.

A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek könnyen adaptálhatók klinikai felhasználásra vércukorvagy vérkoleszterinszint-csökkentő szerként. Az elsőként említett klinikai felhasználáshoz szükséges hatást a vércukorszint-csökkentő hatás megállapítására kidolgozott eljárással ob/ob vagy db/db egereken vizsgáltuk a következő módon:

5-8 hetes C57/BL/6J-ob/ob vagy C57BL/K_sJ-db/db egereket (amelyeket a Jackson laboratóriumból szereztünk be (Bar Harbor, Maine)) ketrecenként ötösével helyeztünk el szokásos állattartási körülmények között. Egy hetes aklimatizálódás után az állatokat lemértük, majd 25 μΐ vért gyűjtöttünk össze szemen keresztüli véreztetéssel a kezelés előtt. A vérmintát azonnal 1:5 arányban hígítottuk sóoldattal, amely 2,5 mg/ml nátrium-fluor időt és 2 % nátrium-heparint is tartalmazott, majd a mintákat metabolit-analízis céljára jegeltük. Az állatoknak ezután 5 napig naponta 5-50 mg/kg dózisban a vizsgálandó hatóanyagot adagoltuk, összehasonlításul 50 mg/kg dózisban ciglitazont (lásd 4,467,902. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint Sohda és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 32. kötet, 4460-4465. oldal) illetve csak vivőanyagot adagoltunk. A hatóanyagokat 0,5 tömeg/térfogat% metil-cellulózból álló vivőanyagban adagoltuk. Az ötödik napon az állatokat újra lemértük és véreztettük (szemen keresztül) a vérmetabolit szint meghatározására. A frissen összegyűjtött mintákat 2 percig 10000 g-vel centrifugáltuk szobahőmérsékleten. A felülúszóban meghatároztuk a glükóztartalmat, például az ABA 200 Bichromatic Analyzer segítségével az A^R-gent glükóz UV reagens rendszer* felhasználásával (hexokináz módszer) 20, 60 és 100 mg/dl standard mintát használva. A plazma cukortartalmát azután a következő egyenlettel számítottuk ki: Plazma cukortartalom (mg/dl) = minta érték x 5 x 1,67 =

8,35 x minta érték, ahol az 5 a hígítási faktor, az 1,67 a plazma hematokrita tényező (feltéve, hogy a hematokrita 40 %). A készülék neve és a reagens neve az Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So, Pasadena, CA 91030) bejegyzett márkaneve.

* Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971) eljárásának módosítása A csak vivőanyaggal kezelt állatoknál változatlan hiperglikémiás glükózszintet tapasztaltunk (például 250 mg/dl), a pozitív kontroll állatoknál a glükózszint csökkent (például • · · · · · · • · · · · · · · · • ·· * ♦ ·

130 mg/dl). A vizsgált vegyületeknél a változást a glükóz normalizáció százalékában fejezzük ki, például a pozitív kontrollal megegyező glükózszintet 100 %-nak nevezzük.

A következőkben ismertetendő vizsgálatok azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a szérum koleszterin szintet csökkentik emlősöknél.

Nőstény egereket (C57Br/cd J törzs), amelyek 8-12 hetesek, és amelyeket a Jackson laboratóriumból szereztünk be (Bar Harbor, Maine), használtunk a vizsgálathoz 2-4 hét aklimatizálódás után, amely időtartam alatt az állatok tetszés szerinti mennyiségben fogyaszthattak vizet és a szokásos laboratóriumi ételeket. Az állatokat véletlenszerűen három 6-7 állatból álló csoportba osztottuk. Mindhárom csoportnak a következő összetételű diétát adtuk: 0,75 % koleszterin, 31 % szacharóz, 15,1 % keményítő, 20 % kazein, 17 % cellulóz, 4,5 % kukoricaolaj, 5 % kókuszdióolaj, 0,25 % epesav, 4 % só és 2 % vitamin. Az állatok 14 napon keresztül fogyasztottak ebből. Az utolsó napon délelőtt 9 és 11 óra között orálisan a kontrollcsoportnak 5 mg/kg vivőanyagot (0,1 %-os vizes metil-cellulóz) a vizsgált csoportnak a vizsgálandó vegyületet adagoltuk, ez utóbbit 0,110 mg/kg/nap dózisban, vivőanyagban. Az adagolás negyedik napja után az állatokat éjszakán át koplaltattuk, délután öt órától kezdve. A következő reggel a vizsgálandó vegyületből egy ötödik és utolsó dózist adagoltunk a vizsgált csoportnak, majd három órával később az állatokat lefejezéssel leöltük. A testcsonkból összegyűjtöttük a vért, hagytuk megalvadni és a szérumot enzimes úton meghatároztuk Abbott VP automata analizátor segítségével. A következőket mértük: HDL koleszterin,

LDL ÉS VLDL koleszterin és összes koleszterin. Bárhogy is számoltuk, akár az LDL + VLDL koleszterinszintet, akár az összes koleszterinszintet, akár az LDL + VLDL/HDL arányt a találmány szerinti vegyületek általában jó eredményt adtak a koleszterinszint csökkentése szempontjából.

A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületeket klinikailag adagoljuk emlősöknek, köztük embernek, akár orálisan, akár parenterálisan. Előnyös az orális adagolás, amely egyszerűbb és ennek révén elkerülhető az injekció által okozott esetleges fájdalom vagy irritáció. Azonban olyan körülmények között, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális adagolás után a felszívódást gátolja valami, például betegség vagy más rendellenes állapot, akkor lényeges, hogy a hatóanyagot parenterálisan adagoljuk. Mindkét adagolási mód esetén a dózis mintegy 0,10 - 50 mg/kg testtömeg naponta, előnyösen 0,10-10 mg/mg testtömeg naponta egyszerre vagy több részre elosztva. A kezelendő egyén számára az optimális dózist minden esetben a kezelést végző személy határozza meg, általában kezdetben kisebb dózist alkalmazunk, majd később a dózist növelve határozzuk meg a legalkalmasabb adagot. Ez függ az adott adagolt vegyülettől, valamint a kezelendő egyéntől. A vegyületeket felhasználhatjuk gyógyszerkészítményekekben, amelyek a hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható savas sóját tartalmazzák, ezen kívül gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot vagy hígítószert. A gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagok közül megemlítjük az inért szilárd töltőanyagokat vagy hígítóanyagokat, valamint a steril vizes és szerves oldatokat. A hatóanyag az említett gyógyszer- 15 készítményben olyan mennyiségben van jelen, amelynek segítségével biztosítható a fentiekben említett dózistartomány elérése. Orális adagolásra szánt készítményeknél a hatóanyagot megfelelő szilárd vagy folyékony vivőanyaggal vagy hígítószerrel kombináljuk és kapszulákat, tablettákat, porokat, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat és hasonló kiszerelési formákat állítunk elő. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egyéb komponenseket, például ízesítőszereket, édesítőszereket, töltőanyagokat és hasonlókat. Parenterális adagolásra a vegyületeket steril vizes vagy szerves közeggel kombináljuk és injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk. Például alkalmazhatunk szezám- vagy mogyoróolajban vagy vizes propilén-glikolban vagy hasonló oldószerekben készített oldatokat, továbbá használhatjuk a találmány szerinti vegyületek vízoldható, gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói vizes oldatát. Az ilyen módon előállított injektálható oldatot adagolhatjuk intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan, embernél előnyösen intramuszkulárisan.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk a példákban ismertetett részletekre korlátozni. A példákban Rigaudy and Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergammon Press, New York, 1979 irodalmi helyen javasolt elnevezéseket használjuk.

1. példa

N-Karbamoil-N-etoxi-karbonil-oxi-4-[2-(5-metil-2-fenilk4~ fy-oxazolil)-etoxi]-benzil-amin (II) általános képletű vegyület, amelyben R = metilcsoport,

R¹ = hidrogénatom, R² = COOR⁵, R⁵ = C2H5, R³ = C6H₅ és n értéke 0.

350 mg (0,95 mmól) I vegyület (a kiindulási vegyületek előállítását lásd a példák után) 0,47 2 n nátrium-hidroxiddal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadunk 0,091 ml (0,095 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Egy órán keresztül keverjük, majd 5 ml jeges vízzel hígítjuk és pH-ját 6 n sósavoldattal 2-re állítjuk be. A kapott szilárd anyagot vákuumban leszűrjük és vízzel mossuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 2 térfogat% metil-alkoholt tartalmazó kloroformot használunk. 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 17 %. O.p.: 130-133 °C.

Elemanalízis a C23H25N3O5 összegképlet alapján:

számított: C: 62,86; H: 5,73; N: 9,56; talált: C: 62,44; H: 5,54; N: 9,26.

Hasonló eljárással, a megfelelő (IV) általános képletű hidroxil-karbamidokból (ahol R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom) és R⁵OCOC1 általános képletű klór-hangyasav-észterekből állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett többi (II) általános képletű vegyületet is.

·« « ·« · «

·♦

- 17 (II) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése metilcsoport, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése COOR⁵ általános képletű csoport.

R³	n	R⁵	Kiterm.(¾)	O.pí’C)	C	H	N
Ph	0	Me	33	153-156	60.19	5.63	9.57^a
							(számított)
					60.32	5.32	9.12
							(talált)
Ph	0	íBu	22	101-103	64.23	6.25	8.99
					64.14	6.09	8.72
Ph	0	Ph	11	130-132	65.91	5.22	8.54 ^b
					65.90	4.90	8.32
2-furil	0	Me	25	119-121	57.83	5.10	10.12
					5 ? . < f	5.0®	⁰ Q’
2-furil	0	Et	31	hab
2-furil	0	ÍBu	49	102-103	60.39	5.95	9.19
					60.09	5.73	9.02
2-furil	0	Ph	30	136-138	62.89	4.86	8.80
					62.47	4.72	9.05
2(OMe)Ph	0	Me	7	143-145
2(0Me)Ph	0	Et	6	99-103	58.05	6.09	8.46^c
					58.38	5.80	7.82
4(CF,)Ph	0	Me	21	173-174	55.59	4.49	8.52
3					55.64	4.32	8.22
4(CF_)Ph	0	Et	19	165-168	56.80	4.77	8.28
3					56.65	4.65	8.10
4(CF )Ph	0	ÍBu	13	148-150	58.32	5.27	7.85
3					58.16	5.22	7.72
4(CF_)Ph	0	Ph	17	173-175	59.57	4.46	7.44^d
3					59.39	3.90	7.38
Bu	1	Me	18	81-84
Bu	1	Et	18	93-94	60.32	7.25	9.59^b
					60.12	7.12	9.69
Bu	1	ÍBu	49	104-106	62.45	7.64	9.10
					62.43	7.88	9.16

·· : :

• · »

R³	n	R⁵	Kiterm %	Op.Cc)	C	H	N
cPr	1	Me	37	100-103	57.61 57.69	6.41 5.85	10.08® 9.82
cPr	T	Et	46	104-106
cPr	1	ÍBu	48	96-98	62.00 61.68	7.01 6.74	9.43 9.43
cPr	1	Ph	16	115-117	63.68 63.36	5.91 5.47	8.91® 8.84
2- naftil	0	Me	8	123-127
2-bzfur il	0	Me	20	149-151	60.75 60.69	5.10 4.71	8.86^d 8.68
2-bzfur il	0	Et	45	130-132	60.90 60.57	5.42 5.01	8.52® 8.25

a:	0,75	hidrát	Ph =	fenil
b:	0,25	hidrát	Me =	metil
c:	1,5 ]	hidrát	Et =	etil
d:	0,50	hidrát	Bu =	butil
e:	0,33	hidrát	ÍBu =	izobutil
			cPr =	- ciklopropil
			bzfuril = benzofuranil

2. példa

5-((1,2,4-Oxadiazolidin-3,5-dion-2-il)-metil]-2-[ (5-metil-2(4-metil-fenil)-4-oxazolil)-meti1]-benzofurán (I) általános képletű vegyület, ahol R = CH3, R¹ + R² = CO, r3 = 4(0113(0^114 és n értéke 0.

1,39 g (3,55 mmól) Y vegyület 90 ml tetrahidrofuránnal és

5,33 ml (10,7 mmól) 2 n nátrium-hidroxiddal készített szusz4· ·« « ·· * · · · ·· · • ·« · · · * • ♦ · · · » « ···· *· ·*« ♦» ·*·

- 19 penziójához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 0,35 ml (3,69 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk és a pH-ját 6 n sósavoldattal 2-re állítjuk be. A tetrahidrofuránt nitrogénáramban ledesztilláljuk, a maradék szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform2 térfogat% metil-alkoholt tartalmazó kloroform grádiens oldószert használunk, és így 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 64 %. O.p.: 201-203 °C.

Elemanalízis a C22H19N3O5 összegképlet alapján: számított: C: 66,18; H: 4,59; N: 10,07; talált: C: 66,15; H: 4,49; N: 9,70.

A megfelelő hidroxi1-karbamidokból hasonló eljárással a következő vegyületeket állítjuk még elő:

5-[ (1,2,4-Oxadiazolidin-3,5-dion-2-il)-metil]-2-[(5-metil-2(2-furil)-4-oxazolil)-metil]-benzofurán Kitermelés: 74 %; O.p.: 191-193 °C.

5-[ (1,2,4-Oxadiazolidin-3,5-dion-2-il)-metil]-2-[(5-metil-2fenil-4-oxazolil)-metil]-benzofurán Kitermelés: 27 %; O.p.: 89-91 °C.

2-[ [4- (2- (5-metil-2-ciklopropil-metil-4-oxazolil) -etoxi) fenil]-metil]-1,2,4-oxazolidin-3,5-dion Kitermelés: 52 %; O.p.: 139-141 °C.

Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő hidroxil-karbamidokból, azzal az eltéréssel, hogy a klór-hangyasav-etil-észter helyett klór-hangyasav• · ♦ • 4

4« 4« • ••44 * 4· • · · •4·» ·· *

- 20 metil-észtert használunk.

2-[ [4 - (2- (5-metil-2- (4-metoxi-fenil) -4-oxazolil) -etoxi) fenil] -metil] -1,2,4-oxazolidin-3,5-dion Kitermelés: 9 %; O.p.: 143-145 ’C.

2-[[4-(2-(5-metil-2-(2-furil)-4-oxazolil)-etoxi)-fenil]metilj-l,2,4-oxazolidin-3,5-dion Kitermelés: 9 %; O.p.: 180-183 ’C.

2-[ [4-(2-(5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolil)-etoxi)-fenil]metil]-1,2,4-oxazolidin-3,5-dion

Kitermelés: 15 %; O.p.: 145-150 ’C.

Hasonló eljárással állítjuk elő a megfelelő hidroxilkarbamidból a következő vegyületet is, azzal az eltéréssel, hogy a klór-hangyasav-metil-észter helyett ekvivalens mennyiségű metil-észtert, a nátrium-hidroxid helyett pedig ekvivalens mennyiségű trietil-amint használunk:

2-[ [4-(2-(5-meti1-2-feni1-4-oxazolil)-etoxi) -fenil]-metil]1,2,4-oxazolidin-3,5-dion Kitermelés: 19 %; O.p.: 148-150 °C.

3. példa

N- (Metoxi-karbonil-oxi) -N- (metil-amino-karbonil) -4- [2- (5metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] -benzil-amin

185 mg (0,49 mmól) J vegyület 4 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,070 ml (0,53 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,041 ml (0,53 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert és a kapott elegyet 10 °C-on másfél órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 2x10 ml ·· • · · · • ·· • · · ··»* ·· vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 29 %. O.p.: 134-135 °C.

Elemanalízis a C23H25N3O6.0,25H2O összegképlet alapján: számított: C: 62,22; H: 5,79; N: 9,47;

talált: C: 62,29; H: 5,72; N: 8,85.

A megfelelő hidroxil-karbamidokból hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:

N- (etoxi-karbonil-metil-amino-karbonil) -N-(metoxi-karboniloxi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzil-amin Kitermelés: 58 %; O.p.: 107-108 °C.

N-[(1-metil-etil)-amino-karbonil]-N-(metoxi-karbonil-oxi)-4[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzil-amin Kitermelés: 52 %; O.p.: 111-113 °C.

A J vegyületcsoportnál ismertetett megfelelő fenilhidroxi-karbamidból hasonló eljárással állítjuk elő az N(metoxi-karbonil-oxi)-N-(fenil-amino-karbonil) -4 - [2-(5-metil2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzil-amint.

PREPARÁTUMOK (A kiindulási vegyületek előállítása)

A) vegyületek

Metil-3-karboxi-3-(2-furoil-amino)-propionát

100 g (0,545 mól) β-metil-aszpartát hidroklorid, 1 liter metilén-klorid és 167 ml (1,2 mól) trietil-amin elegyéhez 0 • · · • ·

99 *99*9 • ·· • · · · · · · ··»« ·« ··· ···

- 22 °C-on egy óra alatt cseppenként hozzáadjuk 71,1 g (0,545 mól) furoil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jég hozzáadásával lefagyasztjuk és pH-ját koncentrált sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, majd 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 130 g sárga színű olajat kapunk. Kitermelés: 99 %. Hasonló eljárással állítjuk elő a következő metil-3-karboxi-3-(acil-amino)-propionát-észtereket is:

Acilcsoport	Kitermelés (%)	O.D. (°
benzoil	41	148-150
2(MeO)-C₆H₄CO	100	olaj
4(CF₃)C₆H₄CO	98	hab
n-CsHnCO	100	olaj
(C-C3H5)ch₂co	11	olaj
2-benzofuroil	86	hab
2-naftoil	62	122-135

B) Vegyületcsoport

Metil-3-(2-furoil-amino)-4-oxo-pentanoát

126 g (0,522 mól) A) vegyületcsoport címvegyületének 273 ml piridinnel készített oldatához hozzáadunk 345 ml ecetsavanhidridet és 3,5 g dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet

2,5 órán keresztül 93 ’C-on melegítjük, majd az olajfürdőről levesszük és 220 ml vizet adunk hozzá óvatosan, kis részletekΕ ben. A reakcióelegyet további 20 percig 90 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 1 1 vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet ezután háromszor 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, szerves fázisokat egyesítjük, 10 %-os sósavoldattal mossuk, mindaddig, amíg a mosóié már savas lesz. A szerves fázist ezután vízzel, majd óvatosan kétszer 500 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal, végül 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 74,2 g barna színű olajat kapunk, kitermelés: 59 %:

Hasonló eljárással állítjuk elő a következő metil-3(acil-amino)-4-oxo-pentanoát-észtereket is:

Acilcsoport	Kitermelés (%)	O.p. (°
benzoil	43	olaj
2(OMe)C₆H₄CO	93	olaj
4(CF₃)C₆H₄CO	70	114-119
n-CgH^iCO	99	olaj
(C-C3H5)ch₂co	53	olaj
2-benzofuroil	70	olaj
2-naftoil	78	82-84

C) Vegyületcsoport

Metil-2-(5-metil-2-(2-furil)-4-oxazolil)-acetát g (0,305 mól) B) vegyületcsoport címvegyületének 360 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 120 ml POCL3~at és az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot óvatosan 560 ml jeges vízre öntjük. A pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk be, majd a vizes fázist kétszer 1 1 etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát elegyet használunk. 27,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 40 %.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő metil2-(5-metil-2-szubsztituált 4-oxazoil)-acetát észtereket is.

Acilcsoport Kitermelés (%)O.p. (°C)

fenil	79	olaj
2(OMe)C₆H₄	76	< 50
4(CF₃)C₆H₄	66	75-80
^n_c5^Hll	92	olaj
(c-C₃H₅)CH₂	81	olaj
2-benzofuril	75	103-104
2-naftil	60	olaj

D) Vegyületcsoport

2-(5-Metil-2-(2-furil)-4-oxazolil)-etanol

4,7 g lítium-alumínium-hidrid 82 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 °C-on egy óra alatt hozzáadjuk 27,2 g (123 mmól) C) vegyületcsoport címvegyületének 82 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és 5 ml víz, majd 5 ml 15 %-os nátrium-hid25 roxid, végül 15 ml víz óvatos egymás utáni hozzáadásával befagyasztjuk. A nyers reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük, a visszamaradó alumíniumsót 250 ml dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Olaj formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő 2-(5metil-2-szubsztituált 4-oxazolil)-etanol-származékokat is:

Acilesöpört	Kitermelés (%)	O.D. (°C)
fenil	69	48-50*
2(OMe)C₆H₄	84	88-91
4(CF₃)C₆H₄	78	63,67
n-C₅ ^Hn	45	olaj
(c-C₃H₅)CH₂	57	olaj
2-benzofuril	81	71-74
2-naftil	67	74-79
* A 0 177 353.	számú európai szabadalmi	leírás szerint

73-74 °C.

E) Vegyületcsoport

4-[2-(5-Metil-2-(2-furil) -4-oxazolil)-etoxi]-benzonitril

18,4 g (95,7 mmól) D) vegyületcsoport címvegyülete, 17,4 g (174 mmól) 4-fluor-benzonitril és 195 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C-on kis részletekben hozzáadunk 4,60 g (115 mmól) nátrium-hidridet 60 %-os olajos oldat formájában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd másfél liter jeges vízre öntjük és a pH-ját ecetsavval 3-ra állítjuk be. A kapott szilárd anyagot vákuumban leszűrjük és metilénkloridban feloldjuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyers terméket metanolból átkristályosítjuk, és így 17,6 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok formájában. Kitermelés: 62 %. O.p.: 105-108 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett 4-[2-(5-metil-2-szubsztituált-4-oxazolil)etoxi ] -benzonitril-származékokat is:

Acilesöpört	Kitermelés (%)	O.p. (°C)
fenil	78	100-102*
2(OMe)C₆H₄	99	81-83
4(CF₃)C₆H₄	100	103-108
ⁿ ^c5^Hll	51	olaj
(c-C₃H₅)CH₂	96	olaj
2-benzofuril	100	125-127
2-naftil	82	132-135
* A 0 177 353.	számú európai szabadalmi	leírás szerint

119-120 °C.

F) Vegyületcsoport

4-[2-(5-Meti1-2-feni1-4-oxazolil)-etoxi]-benzaldehid

3,5 g (11,5 mmól) E) vegyületcsoport fenilszármazéka, 50 ml 75 %-os hangyasav és 3,5 g Raney-nikkel elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szoba- hőmérsékletre lehűtjük, cellitszűrőn leszűrjük és a kapott szilárd anyagot 200 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, bepároljuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá és a kapott szuszpenziót háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 100 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk. Két részletben kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, összesen 3,46 grammot. Kitermelés: 98 %. O.p.: 70-73 °C (a 0 177 353. sz. európai szabadalmi leírás szerint 82-84 °C).

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett 4-[2-(5-metil-2-szubsztituált-4-oxazolil)etoxi]-benzaldehid-származékokat is.

Acilesöpört	Kitermelés (%)	O.p. (°C)
2-furil	kvant.	63-67
2(OMe)C₆H₄	99	nyers szilárd anyag
4(CF₃)C₆H₄	97	55-80
^n_c5^Hll	100	olaj
(c-C₃H₅)CH₂	100	olaj
2-benzofuril	58	109-116
2-naftil	88	95-101

G) Vegyületcsoport

4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi-benzaldoxim

4,00 g (13,0 mmól) F) vegyületcsoport címvegyülete, 1,36 g (19,6 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid és 50 ml etanol ele28 gyéhez hozzáadunk 2,6 ml piridint. A reakcióelegyet másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 400 ml etil-acetát, valamint 100 ml víz elegyére öntjük. A szerves fázist 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 4,00 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 96 %. O.p.: 149-151 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett 4-(2-(5-metil-2-szubsztituált-4-oxazolil) etoxi-benzaldoxim-származékokat is.

Acilesöpört	Kitermelés (%)	O.p.
2-furil	92	171-173
2(OMe)C₆H₄	80	146-149
4(CF₃)C₆H₄	94	123-128
^n-c5^Hll	99	93-97
(C-C₃H₅)CH₂	94	133-135

H) Vegyületcsoport

N-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzil]hidroxil-amin

4,03 g (12,5 mmól) G) vegyületcsoport címvegyülete 280 ml forró metanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 3,93 g (62,5 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet és néhány metilnarancs kristályt. A reakcióelegyhez metanol és koncentrált sósav 1:1 térfogatarányú elegyét csepegtetjük mindaddig, míg az narancsvörös szinű marad, majd a reakcióelegyet másfél órán keresztül °C-on melegen tartjuk. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük, pH-ját 6 n nátrium-hidroxid oldattal 9-re állítjuk be, majd bepároljuk. Sárga színű maradékot kapunk, amelyet 800 ml etil-acetátban feloldunk, 200 ml vízzel és kétszer 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mosunk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 3,90 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Kitermelés: 97 %. O.p.: 99-102 ’C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett N-[4-[2-(5-metil-2-szubsztituált-4-oxazolil)-etoxi]-benzil]-hidroxil-amin-származékokat is:

Acilesöpört Kitermelés (%)O.p. (°C)

2-furil	84	113-118
2(0Me)C₆H₄	100	olaj
4(CF₃)C₆H₄	94	91-96
n-C₅ ^Hn	91	olaj
(c-C₃H₅)CH₂	100	olaj

I) Vegyületcsoport

1-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzil]hidroxil-karbamid

1,08 g (3,0 mmól) H) vegyületcsoport címvegyülete, 1,5 ml ecetsav és 3 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 35 °C-on hozzáadjuk 0,52 g (6 mmól) kálium-cianát 3 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 10 percig 35 ’C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután további 0,52 g (6 mmól) kálium-cianát 3 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük és a képződő csapadékot vákuumban leszűrjük. A kapott szilárd anyagot kloroformban feloldjuk, a vizet elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metil-alkohol/kloroform elegyet használunk. 703 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 67 %. O.p.: 148-150 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett 1-(4-(2-(5-metil-2-szubsztituált-4-oxazo1i1)-etoxi]-benzil]-hidroxil-karbamid-származékokat is:

Acilesöpört	Kitermelés (%)	O.p. (°
2-furil	52	155-157
2(OMe)C₆H₄	40	116-120
4(CF₃)C₆H₄	40	115-120
ⁿ“^c5^Hll	42	98-101
(C-C₃H₅)CH₂	42	hab

J) Vegyületcsoport l-Hidroxi-l-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]benzil]-3-metil-karbamid

324 mg (1,00 mmól) H) vegyületcsoport címvegyülete 2 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 0,059 ml (1,0 mmól) metil-izocianátot. 30 perc múlva az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó szilárd anyagot kétszer 5 ml dietiléterrel eldörzsöljük. 267 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 139-144 °C. Kitermelés: 70 %.

Elemanalízis a C21H23N3O4.0,751^0 összegképlet alapján: számított: C: 63,86; H: 6,25; N: 10,64;

talált: C: 63,83; H: 5,76; N: 10,47.

A metil-izocianát helyett 1 mólekvivalens megfelelő izocianátot alkalmazva ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett 1-hidroxi-l-[4-(2-(5-metil2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzil]-3-szubsztituált-karbamidszármazékokat is:

Szubsztituens Kitermelés (%)O.p. (°C)

(CH₃)₂CH	53	89-93
fenil	53	166-168
EtO₂CCH₂	69	139-141

K) Vegyületcsoport

2-((4-Metil-benzoil)-amino)-propán-disav-dietil-észter

20,95 g (97,02 mmól) dietil-amino-malonát-hidroklorid 180 ml vízmentes metilén-kloriddal készítet szuszpenziójához hozzáadunk 29,7 ml (213 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd olyan sebességgel, hogy a reakció hőmérséklete 5 °C alatt maradjon, hozzáadjuk 15 g (97 mmól) ptoluil-klorid 25 ml metilén-kloriddal készítet oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és 90 ml víz hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 10 %-os sósavoldattal, kétszer 100 ml vízzel, végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 26,8 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 98-99 °C. Kitermelés: 94 %.

Ugyanazzel az eljárással állítunk elő 2-((2-furoil)amino)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert. Kitermelés: 9 %. O.p.: 55-59 °C.

L) Vegyületcsoport

Etil-2- ((4-metil-benzoil)-amino-2-etoxi-karbonil-4pentinoát

3,7 g (92,5 mmól) nátrium-hidridet 60 %-os olajos szuszpenzió formájában lombikba helyezünk, négyszer 10 ml hexánnal mosunk, majd 400 ml tetrahidrofuránnal higitunk. Ezután olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C alatt maradjon, hozzáadunk 25 g (85,2 mmól) K) vegyületcsoport címvegyülete 240 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 10,0 ml (90,5 mmól) 80 %-os toluolos propargil-bromid oldatot. A reakcióelegyet 5 napig keverjük, majd mintegy 100 ml-re bepároljuk és 500 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal a reakciót befagyasztjuk. A reakcióelegyet ezután kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 20,7 g olajat kapunk. Kitermelés: 73 %. Az olajat

hexánnal eldörzsölve fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 70-73 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő vegyületet is: etil-(2-( (2-furoil)-amino)-2-etoxi-karbonil-4-pentinoát. Kitermelés: 88 %. O.p.: 90-93 °C.

M) Vegyületcsoport

2- ((4-Metil-benzoil)-amino)-4-pentinsav

20,1 g (60,7 mmól) L) vegyületcsoport címvegyülete 715 ml metanollal készített oldatához 30 perc alatt 10 %-os vizes kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó borostyánszínű oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 750 ml vízzel felhígítjuk. Az oldat pH-ját 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk be, majd kétszer 800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Borostyánszinű olajat kapunk.

A kapott olajat 400 ml xilolban szuszpendáljuk és egy órán keresztül 138 °C-ra melegítjük (gázfejlődést tapasztalunk) . A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, a képződő sárgás színű anyagot vákuumban leszűrjük. 13,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 140-141 °C. Kitermelés: 97 %.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a 2-((2-furoil)amino-4-pentinsavat. Kitermelés: 88 %. O.p.: 106-110 °C.

N) vegyületcsoport

3- ((4-Metil-benzoil)-amino-5-hexin-2-on

13,6 g (58,8 mmól) M) vegyületcsoport címvegyülete és 355 mg 4-dimetil-amino-piridin 31 ml piridinnel készített oldatához 39 ml ecetsav-anhidridet adunk, majd a sötét színű reakcióelegyet egy órán keresztül 93 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, óvatosan 26 ml vizet adunk hozzá a hűtő tetején keresztül, majd a reakcióelegyet 20 percig újra 90 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután újra szobahőmérsékletre lehűtjük, 500 ml vízzel hígítjuk és kétszer 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel, háromszor 100 ml 10 %-os sósavoldattal, majd háromszor 100 ml 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A kapott oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Barna színű olajat kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk, és így 13,2 g cím szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyag formájában. Kitermelés: 98 %. O.p.: 84-87 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a 3-((2-furoil)amino)-5-hexin-2-ont. Kitermelés: 79 %. O.p.: 65-67 °C.

O) Vegyületcsoport

2-(4-Metil-fenil)-4-(2-propinil)-5-metil-oxazol

1,00 g (4,36 mmól) N) vegyületcsoport címvegyülete 5 ml toluollal készített oldatához 1,7 ml POC13~at adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz 20 ml jeges vizet adunk. Az oldat pH-ját nátrium-karbonáttal 7-re állítjuk be, majd kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/dietil-éter 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 627 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 65%. O.p.: 65-68 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a 2-(2-furil)-4-(2propinil)-5-metil-oxazolt. Kitermelés: 64 %. A vegyület olaj.

P) Vegyületcsoport

5-Formil-2- [ (5-metil-2- (4-metil-fenil) -4-oxazolil) -metil] benzofurán

3,22 g (22,5 mmól) Cu₂0, 7,82 g (37,0 mmól) 0) vegyület, 7,65 g (30,8 mmól) 3-jód-4-hidroxi-benzaldehid és 169 mg (0,24 mmól) bisz (trif enil-foszf in)-palládium-diklorid 100 ml piridinnel készített szuszpenzióját 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, cellitszűrőn leszűrjük és bepároljuk. Sötét színű masszát kapunk, amelyet floriszilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk. Eluensként 9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. 6,47 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 63 %. O.p.: 126-130 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő az 5-formil-2-[(5metil-2 - (2-furil) -4-oxazolil) -metil]-benzofuránt. Kitermelés: 89 %. O.p.: 125-126 °C.

2) Vegyületcsoport

2-(2-Fenil-5-metil-oxazol-4-il-karbonil)-5-bróm-benzofurán

294 g 5-bróm-szalicil-aldehid 3 1 vízmentes etanollal készített szuszpenziójához 79,06 g nátrium-metoxidot adunk, majd a reakcióelegyet 20 percig keverjük. A kapott sárga színű zavaros elegyhez 410 g 2-fenil-4-bróm-acetil-5-metil-oxazolt adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül 78 °C-on melegítjük. Ezután további 250 mg nátrium-metoxidot adunk hozzá és a melegítést éjszakán át nitrogénatmoszférában folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük, etanollal mossuk. 393 g cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 212-213 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt 2-(2-szubsztituált-5-metil-oxazol-4-il-karbonil)-bróm-benzofurán-származékokat is:

Szubsztituens	O.D. Í’C)
2-naftil	231-234
4(CH₃)C₆H₄	-
3(CH₃)C₆H₄	173-178
nc₆ ^Hn	-

R) Vegyületcsoport

2- [ 1-(2-Fenil-5-metil-oxazol-4-il)-1-hidroxi-metil]-5-brómbenzofurán

265,44 g Q) vegyületcsoport címvegyülete 2,1 1 tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 2,5 1 absz. metanolt adunk, majd a reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük. Ezután 15 perc alatt négy részletben 26,3 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá, majd az elegyet hidegen 30 percig keverjük, végül hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Egy óra elteltével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 3 1 vizet adunk. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 221,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 152-154 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblá zatban felsorolt 2-[l-(2-szubsztituált-5-metil-oxazol-4-il)-1hidroxi-metil] -5-bróm-benzofurán-származékokat is:

Szubsztituens	O.D. f°C)
2-naftil	189-191
4(CH₃)C₆H₄	-
3(CH₃)C₆H₄	133-136
nC₆Hn	-

8) Vegyületcsoport

2-[ (2-Fenil-5-metil-oxazol-4-il)-metil]-5-bróm-benzofurán

1,35 g R) vegyületcsoport címvegyületéhez 7 ml trifluorecetsavat adunk nitrogénatmoszférában, majd az elegyhez 817 mg trietil-szilánt adunk és a reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C-on keverjük.

A reakcióelegyet ezután 125 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist egyszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal, majd újra egyszer 50 ml vízzel, végül kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 98-100 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt 2-[(2-szubsztituált-5-metil-oxazol-4-il)metil]-5-bróm-benzofurán-származékokat is:

Szubsztituens	O.D. (’C)
2-naftil	143-145
4(CH₃)C₆H₄	-
3(CH₃)C₆H₄	88-90
^nC6^Hll	olaj

T) Vegyületcsoport

2- (2-Fenil-5-metil-oxazol-4-il-metil)-5-ciano-benzofurán

1,28 g S) vegyületcsoport címvegyülete és 623 réz(I)cianid elegyéhez 10 ml dimetil-formamidot adunk, majd a sárga színű szuszpenziót nitrogénatmoszférában éjszakán át 150 ^eC-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 15 ml koncentrált ammónium-hidroxidra öntjük, amelyet előzetesen 5 ml vízzel hígítottunk. Ezután további 25 ml ammónium-hidroxidot adunk az elegyhez, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor 75 ml vízzel, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. 626 mg cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 139-140 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblá-

zatban felsorolt 2-(2-szubsztituált-5-metil-oxazol-4-ilmetil)-5-ciano-benzofurán-származékokat is:

Szubsztituens	O.n. (°C)
2-naftil	175-176
4(CH₃)C₆H₄	-
3(CH₃)C₆H₄	125-126
^nC6^Hll	85-87

U) Vegyületcsoport

5-Formil-2-[(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)-metil]-benzofurán

620 mg T) vegyületcsoport címvegyülete és 620 mg 50 %-os alumínium-nikkel ötvözet 20 ml 70 %-os hangyasavval készített elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot kétszer 75 ml vízzel, majd 1 n nátrium-hidroxid oldattal, ismét kétszer 75 ml vízzel, végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nát rium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 544 mg kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 116-118 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt 5-formil-2-[(2-szubsztituált-5-metil-4-oxazolil)-metil]-benzofurán-származékokat is:

Szubsztituens	O.D. (°C)
2-naftil	153-155
4(CH₃)C₆H₄	128-129
3(CH₃)C₆H₄	-
nC₆Hn	olaj

V) Vegyületcsoport

2-[(5-Metil-2-(4-metil-fenil)-4-oxazolil) -metil]-5(hidroxi-metil)-benzofurán

8,74 g (26,4 mmól) P) vegyületcsoport címvegyülete 260 ml etanollal készített szuszpenzióját a szilárd anyag teljes feloldódásáig melegítjük. Az oldatot lehűtjük egészen addig, mielőtt csapadék válna ki, ekkor hozzáadunk 874 mg (23 mmól) NaBH4~et négy egyenlő részletben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és a maradékot vákuumban leszűrjük. 7,99 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna színű szilárd anyag formájában. O.p.: 156-160 ’C. Kitermelés: 90 %.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt 2-[(5-metil-2-(4-metil-fenil)-4-oxazolil)metil]-5-(hidroxi-metil)-benzofurán-származékokat is:

Szubsztituens	Kitermelés	O.D. (’C)
2-furil	81	123-125
fenil	60	145-147
2-furil	81	123-125
fenil	60	145-147
Hasonló módon	állítjuk elő azokat az	analóg vegyületeket

is, amelyek a 4-metil-fenil-szubsztituens helyett 3-metilfenil- vagy n-hexil szubsztituenst tartalmaznak.

Ugyanígy állítjuk elő a következőkben felsorolt 4—[2—(5 metil-2-(2-szubsztituált-5-metil-4-oxazolil)-etoxi]-benzilalkoholokat is:

Szubsztituens

2-naftil

2-benzofuril

- 41 Kitermelés

O.P. (°C) szilárd anyag 122-123

W) Vegyületcsoport

5-Klór-metil-2-[ (5-metil-2-(4-metil-fenil)-4-oxazolil)metil]-benzofurán

7,7 g (23 mmól) V) vegyületcsoport címvegyülete 115 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0 °Con hozzáadunk 7,3 g (28 mmól) trifenil-foszfint és 4,8 ml (51 mmól) szén-tetrakloridot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Az elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 300 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 6,53 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Kitermelés: 80 %. O.p.: 145146 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő 5-klórmeti 1-2-( (5-metil-2-szubsztituált-4-oxazolil) -metil]-benzo-

furán-származékokat	is:
Szubsztituens	Kitermelés	O.D. Í°C)
2-furil	100	110-113

fenil

109-111

·· « 9 ····

4« • · ·· valamint a következő táblázatban felsorolt 4-[2-(5-metil2-szubsztituált-4-oxazolil) -etoxi] -benzil-klorid-származékokat:

Szubsztituens

2-naftil

2-benzofuril

Kitermelés

-_Ο·.Ρ· (°CL

124-125

119-121

X) Vegyületcsoport l-Benzil-oxi-l-[2-[(5-metil-2-(4-metil-fenil)-4-oxazolil) metil]-5-benzofuranil]-karbamid

1,40 g (35,1 mmól) nátrium-hidridet 60 %-os olajos szuszpenzió formájában háromszor 20 ml hexánnal mosunk, majd 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal higitunk. Hozzáadunk 15,4 g (92,8 mmól) O-benzil-hidroxil-karbamidot és 52 ml dimetil-formamidot, majd a reakcióelegyet 15 percig 100 °C-ra melegítjük, végül szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután hozzáadjuk 6,53 g (18,6 mmól) W) vegyületcsoport címvegyülete 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát, és a reakcióelegyet 6 órán keresztül 110 °C-ra melegítjük. 0 °C-ra való lehűtés után a reakciót 500 ml vízzel befagyasztjuk, majd a vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel, 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Sárga szinű szilárd anyagot kapunk, amelyet floriszilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk. Grádiens eluálást végzünk 1:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán-tól tiszta etil-acetát oldószerrel. 5,08 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szinű szilárd ····

V * ·· • 9 9 • · · • ·· ··· ·· ♦ « ·· ·

- 43 anyag formájában. Kitermelés: 57 %. O.p.: 77-80 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következőkben felsorolt l-benzil-oxi-l-[2-[(5-metil-2-szubsztituált-4-oxazolil)-metil]-5-benzofuranil]-karbamid-származékokat is:

Szubsztituens	Kitermelés	O.p. PC)
2-furil	43	129-132
fenil	43	124-128

valamint a következő l-benzil-oxi-l-[4-(2-(5-metil-2szubsztituált-4-oxazolil)-etoxi)-benzil]-karbamid-származékokat is:

Szubsztituens	Kitermelés	O.p.	(°C)
2-naftil	48	hab
2-benzofuril	70	105-	107

Y) Vegyületcsoport

5-[(N-Hidroxi-N-karbamoil)-amino-metil]-2-[(5-metil-2-(4metil-fenil)-oxazolil)-metil]-benzofurán

4,83 g (10,0 mmól) X) vegyületcsoport címvegyület 165 ml etanollal készült elegyét melegítés közben homogénné keverjük, majd 5,23 g (82,9 mmól) ammónium-formiátot és 1,19 g 10 %-os csontszénre vitt palládiumot adunk hozzá. Két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, cellitszűrőn leszűrjük, forró etanollal több részletben mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és így sárga színű szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket 250 ml vízben feloldjuk, vákuumban leszűrjük, és így 2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Kitermelés: 73 %. O.p.: 183-185 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő 5-[(N hidroxi-N-karbamoil) -amino-metil]-2-[ (5-metil-2-szubsztituált-

4-oxazolil)-metil]-benzofurán-származékokat is:

Szubsztituens	Kitermelés	O.p. (°C)
2-furil	75	176-179
fenil	41	178-180

valamint a következő 1-hidroxi-l-[4-(2-(5-metil-2-szubsztituált-4-oxazolil)-etoxi)-benzil]-karbamid-származékokat is:

Szubsztituens	Kitermelés	O.P. (°C)
2-naftil	100	165-170
2-benzofuril	48	177-178

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R⁴ és R² jelentése együttesen karbonilcsoport, vagy L

R¹ jelentése hidrogénatom vagy R⁴ szubsztituens és

R² jelentése COR⁵ vagy COOR⁵ általános képletű csoport, R^{3 4}, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, naftil-, furil-, benzofuril- vagy tienilcsoport, vagy az említett csoportok egyike mono- vagy diszubsztituált, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-metil-csoport, fluor- vagy klóratom, és n értéke 0 vagy 1, és gyógyászatilag alkalmas kationos sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R¹ és R² együttes jelentése karbonilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R jelentése metilcsoport,

R³ jelentése fenil-, 2-metoxi-fenil-, 2-naftil- vagy 2-furilcsoport, és n értéke 0.
4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R jelentése metilcsoport,

R³ jelentése ciklopropilcsoport és n értéke 1.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R¹ és R² külön-külön definiálandó.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R jelentése metilcsoport,

R² jelentése -COOR^ általános képletű csoport, és n értéke 0.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R³ jelentése metilcsoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom és

R⁵ jelentése metil-, etil-, 2-metil-propil- vagy fenilcsoport.
9. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R¹ jelentése R⁴,

R⁴ jelentése fenil-, 1-metil-etil- vagy etoxi-karbonil-metilcsoport és

R⁵ jelentése metilcsoport.
10. (III) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R⁶ jelentése hidrogénatom vagy megegyezik R³ jelentésével, R⁷ jelentése hidrogénatom vagy ismert hidroxi1-védőcsoport, R³ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, furilvagy tienilcsoport, vagy az egyik említett csoport monovagy diszubsztituált, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-csoport, vagy fluor- vagy klóratom, és n értéke 0 vagy 1.
11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R jelentése metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom és n értéke 0.
12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R³ jelentése fenil-, 2-metoxi-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-, 2-furil- vagy 2-benzofurilcsoport, és

R⁷ jelentése hidrogénatom.
13. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R³ jelentése fenil-, 2-metoxi-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-,

2-furil- vagy 2-benzofurilcsoport, és

R⁷ jelentése benzilcsoport.
14. (II) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R¹ és R² jelentése együttesen karbonilesöpört, vagy

R¹ és R² külön-külön definiálandó, oly módon, hogy R¹ jelentése hidrogénatom vagy megegyezik R⁴ jelentésével, és R²jelentése -COR⁵ vagy -COOR⁵ általános képletű csoport,

R³, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól független 1-9 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, furil-, benzofuril- vagy tienilcsoport, vagy egyik említett csoport mono- vagy diszubsztituált, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trifluor-metil-csoport, vagy fluor- vagy klóratom, és n értéke 0 vagy 1, és gyógyászatilag alkalmazható kationos sóik.
15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, ahol • «

- 48 R jelentése metilcsoport,

R¹ és R² együttes jelentése karbonilcsoport és n értéke 0.
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R³ jelentése fenil-, 4-metil-fenil- vagy 2-furil-csoport.
17. A 14. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R jelentése metilcsoport és

R¹ és R² külön-külön definiálandó.
18. A 17. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom.
19. (IV) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R⁶ jelentése hidrogénatom vagy megegyezik R³ jelentésével, R⁷ jelentése hidrogénatom vagy ismert hidroxi1-védőcsoport, R³ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, furil- vagy tienilcsoport, vagy az egyik említett csoport mono- vagy diszubsztituált, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trifluor-metil-csoport, vagy fluorvagy klóratom, és n értéke 0 vagy 1.
20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom, és

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy benzilesöpört.
21. Eljárás (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ·· ·

- 49 R¹ és R² jelentése együttesen karbonilcsoport, vagy

R³, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, naftil-, furil-, benzofuril- vagy tienilcsoport, vagy az említett csoportok egyike mono- vagy diszubsztituált, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonilvagy trifluor-metil-csoport, fluor- vagy klóratom, és n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy egy (III) illetve (IV) általános képletű vegyületet, ahol R, R³, R⁴, R⁵ és n jelentése a tárgyi kör szerinti, R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom, mintegy 1 mólekvivalens klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk feleslegben lévő erős bázis jelenlétében a reakcióval szemben inért oldószerben.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klór-hangyasav-észterként klór-hangyasav-(1-4 szénatomos alkil)-észtert, bázisként nátrium-hidroxidot és oldószerként poláros étert alkalmazunk.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klór-hangyasav-észterként klór-hangyasav-etil-észtert, bázisként 2-3 mólekvivalens mennyiségű 2 n nátrium-hidroxidot és oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
24. Gyógyszerkészítmény hiperglikémiás emlős kezelésére, azzal jellemezve, hogy vércukorszint-csökkentő mennyiségben egy az 1., 14. vagy 16. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
25. Gyógyszerkészítmény hiperkoleszterolémiában szenvedő emlős kezelésére, azzal jellemezve, hogy vérkoleszterinszintcsökkentő mennyiségben egy az 1., 14. vagy 16. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
26. Eljárás vércukor szint-csökkentésére hiperglikémiás emlősnél, azzal jellemezve, hogy az emlősnek vércukorszintcsökkentő mennyiségben egy az 1., 14. vagy 16. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
27. Eljárás vérkoleszterinszint csökkentésére hiperkoleszterolémiás emlősnél, azzal jellemezve, hogy az emlősnek vérkoleszterinszint-csökkentő mennyiségben egy 1., 14. vagy 16. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
28. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 21. igénypont szerint előállított (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, RÍ, R², R³ és n jelentése a 21. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.