PT98732A

PT98732A - Processo para a preparacao de derivados de 1-(benzil ou 5-benzofuranilmetil)-1--hidroxiureia hipoglicemicos e hipocolesterolemicos

Info

Publication number: PT98732A
Application number: PT98732A
Authority: PT
Inventors: Steven Wayne Goldstein; Ruth Elsbree Mcdermott
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-08-23
Filing date: 1991-08-21
Publication date: 1992-07-31
Also published as: IL113141A0; AU645112B2; AU8235391A; JPH0678326B2; CA2087437A1; GR3014913T3; FI930772A0; ATE116971T1; KR930701420A; MX9100804A; US5763467A; DE69106714T2; DE69106714D1; NZ239514A; EP0544696B1; HUT70153A; US5334604A; NO930615D0; ES2067945T3; IE912971A1

Description

4 - f ι

0 presente invento refere-se a certos compostos de fórmulas de estrutura (I) e (II), representadas adiante, que têm utilidade como agentes hipoglicémicos e hipocolesterolémicos, a métodos para a sua utilização, às composições farmacêuticas que os contêm e aos intermediários úteis na sua síntese.

Apesar da descoberta antiga da insulina e a sua subsequente larga utilização no tratamento da diabetes e da posterior descoberta e utilização de sulfonilureias (e.g. cloropropamida, tolbutamida, aceto-hexamida, tolazamida) e biguanidas (e.g. fenformin) como agentes hipoglicémicos orais, o tratamento da diabetes permanece menos do que satisfatório. A utilização da insulina, necessária em cerca de 10 % dos pacientes diabéticos nos quais os agentes hipoglicémicos sintéticos não são eficazes (diabetes do Tipo I, diabetes mellitus dependente da insulina), requer doses diárias múltiplas, usualmente por auto-injecção. A determinação da dosagem apropriada de insulina requer frequentes determinações do açúcar na urina e no sangue. A administração de uma dose excessiva de insulina causa hipoglicêmia, com efeitos que se situam numa gama desde anormalidades suaves na glicose do sangue ou coma ou mesmo morte. 0 tratamento da diabetes mellitus não dependente da insulina (diabetes do Tipo II) consiste usualmente de uma combinação de dieta, exercício, agentes orais, e.g. sulfonilureias, e, nos casos mais graves, insulina. Contudo, os hipoglicémicos disponíveis clinicamente são infelizmente férteis noutras manifestações tóxicas que limitam a sua utilização. Num qualquer evento, quando um destes agentes pode falhar num caso individual, um outro pode ser bem sucedido. Ê claramente evidente uma necessidade contínua de agentes hipoglicémicos, que podem ser menos tóxicos ou terem sucesso onde outros falham.

Além disso, a aterosclerose, uma doença das artérias, é conhecida por ser a primeira causa de morte nos Estados Unidos e 1

na Europa ocidental. A sequência patológica que conduz à ate-rosclerose e doença do coração oclusivo tem sido descrita em detalhe por Ross e Glomset em New England Journal of Medicine, 295, 369-377 (1976). A fase mais primitiva nesta sequência é a formação de "listras gordas" nas artérias carótidas, coronária e cerebral e na aorta. Estas lesões são de cor amarela devida à presença de depósitos de lípidos encontrados principalmente no interior das células do músculo liso e em macrófagos da camada íntima das artérias e aorta. 0 colesterol e o éster colesteríli-co contribuem para a maior parte deste lípido. Além disso, é postulado que a maioria do colesterol encontrado no interior das listras gordas resulta da captação a partir do plasma. Estas listras gordas, por sua vez, fazem aumentar o desenvolvimento da "placa fibrosa", que consiste de células de músculo liso íntimo acumuladas carregadas com lípido e rodeadas por lípido extrace-lular, colagéneo, elastina e proteoglicanos. As células mais a matriz formam uma capa fibrosa que cobre um profundo depósito de fragmentos de células e mais lípido extracelular. 0 lípido é principalmente livre e colesterol estratificado. A placa fibrosa forma lentamente, e é provável que com o tempo se torne calcificada e necrótica, avançando para a "lesão complicada" que contribui para a oclusão arterial e a tendência para a trombose mural e espasmo muscular arterial que caracterizam a aterosclerose avançada. A evidência epidemiológica estabeleceu firmemente a hiperlipidémia como um factor de risco primário na causa da doença cardiovascular (DCV) devido â aterosclerose. Nos anos recentes, os líderes da profissão médica têm posto um renovado ênfase no abaixamento dos níveis de colesterol no plasma e na baixa densidade de colesterol em lipoproteína em particular, como um passo essencial na prevenção da DCV. Os limites superiores do "normal" são agora conhecidos como sendo significativamente mais baixos do que os até agora considerados. Como resultado, dá-se agora conta de que grandes segmentos das populações ocidentais estão em alto risco de desenvolvimento ou progressão da DCV devida a este factor. Os indivíduos que possuem factores de risco independentes em adição à hiperlipidémia estão em particularmente alto risco. Estes factores de risco independentes incluem intolerância de glicose, hipertensão de hipertrofia ventricular esquerda e são do sexo masculino. A doença cardiovascular é especialmente prevalente entre os sujeitos diabéticos, pelo menos em parte, devido à existência de múltiplos factores de risco independentes. 0 tratamento com sucesso da hiperlipidémia na população geral, e nos sujeitos diabéticos em particular, é por conseguinte de excepcional importância médica. 0 primeiro passo nos regimes terapêuticos recomendados para a hiperlipidémia é a intervenção dietética. Ainda que a dieta isolada produza resposta adequada em alguns indivíduos, muitos outros permanecem em alto risco e devem ser tratados também por meios farmacológicos. Novas drogas para o tratamento da hiperlipidémia são, por conseguinte, de grande benefício potencial para um grande número de indivíduos em alto risco de desenvolvimento da DCV. Além disso, o tratamento com sucesso da hiperlipidémia e da hiperglicémia associadas com o estado diabético com um único agente terapêutico é particularmente desejável.

Em aditamento aos agentes hipoglicémicos citados anteriormente, uma variedade de outros compostos têm sido relatados como possuindo este tipo de actividade, conforme está revisto por Blank [Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N. Y. (1979), pp. 1057-1080].

Schnur, em U.S. Patents 4 342 771, 4 367 234 e 4 617 312, revela vários agentes hipoglicémicos: - 7 - - 7 -

oxazolidia-2,4-dionas e tiazolidina-2,4-dionas substituídas na posição 5 com grupos arilo ou heteroarilo.

Kawamatsu et al., U.S. Patent 4 340 605, revela compostos tiazolidina-2,4-dionas hipoglicémicos de fórmula de estrutura

em que Re representa uma ligação ou alquileno inferior e quando

Ra representa um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros facultativamente substituído que inclui um ou dois heteroãtomos 1 2 escolhidos entre N, O e S, L e L podem, cada um deles, ser definidos como hidrogénio. Ver também Sohda et al., Chem. Pharm. Buli. Japan, Vol. 30, pp. 3580-3600 (1982).

Eggler et al., U.S. Patent 4 703 052, revela tiazolidi-nodionas hipoglicémicas de fórmula de estrutura

8 - ϊ

em que a linha ponteada representa uma ligação facultativa, f R representa H, metilo ou etilo,

Rb reprsenta 0, S, SO, SO , CH-, CO, CHOH ou NRK, k ^ ώ R representa H ou um grupo acilo; e as numerosas definições de R^, R*1, R1 e R-* incluem cr *li x R9, R e R na forma de hidrogénio ou metilo e * R-J na forma de fenilo, benzilo, fenetilo ou estirilo facultativamente substitídos.

As EP 283 035A e EP 299 620A descrevem derivados de benzoxazole e de benzofurano estruturalmente relacionados como agentes antidia-béticos.

Clark et al., nos Pedidos de Patente Mundiais WO89/08 650, W089/8651 e WO89/08 652, revelam tiazolidinodionas hipoglicémicas que colectivamente incluem compostos do tipo: »

(ch2)

em que --- representa uma ligação ou nenhuma ligação; W representa O, CO, CH2, CHOH ou -CH=CH-; s é 0, 1 ou 2;

Xa representa S, 0, NRa, -CH=CH-, -CH=N- ou -N=CH-; e Ya representa CH ou N.

Sumário do Invento o presente invento está dirigido para compostos que têm as fórmulas de estrutura ,0

NH

R (I) e

(II) em que R representa hidrogénio ou alquilo (C -C );

12 , -* J R e R são considerados em conjunto e representam carbo- nilo; ou 1 2 R e R são considerados em separado e R1 representa hidrogénio ou R4 e

0 KR R representa COR ou COOR ; 3 4 5 R / R e R representam, cada um independentemente, alquilo (C^Cg) , cicloalquilo (C3~C7) , fenilo, naftilo, furilo, benzofurilo ou tienilo ou um dos:referidos grupos mono ou dissubstituídos com alquilo (C1-C ), alcoxi (c -c ), alcoxicarbonilo (C^-Cg), trifluorometilo, flúor ou cloro; e n representa 0 ou 1; e os seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis.

Nos presentes compostos, o valor preferido de R é metilo; os valores preferidos de R1 são hidrogénio, alquilo

Λ C C

(C -C ) ou fenilo; o valor preferido de R é COOR em que R x 4 2 representa alquilo (C^-C^) ou fenilo; os valores preferidos de R são alquilo (C^-Cg), cicloalquilo (Cg-C^), fenilo (facultativamente substituído por metilo, metoxi ou trifluorometilo), naftilo, furilo e fenzofuranilo.

Os presentes compostos são geralmente acídicos, tal que a expressão "sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis" pretende definir, mas não está limitada a tais sais, como um sal de metal alcalino (e.g. Na, K), um sal alcalino-terroso (e.g. Ca, Mg) ou um sal amina (e.g., diciclo-hexilamina, dietanolamina, meglumina). São utilizados métodos convencionais para preparar estes sais. São também abrangidas pelo presente invento as composições farmacêuticas para utilização no tratamento de um mamífero hiperglicémico ou um mamífero hipercolesterolémico que compreendem uma quantidade que faz baixar a glicose no sangue ou uma quantidade que faz baixar o colesterol no sangue de um composto de fórmulas de estrutura (I) ou (II) e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 invento compreende também um método de baixamento da glicose no sangue num mamífero hiperglicémico que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade que faz baixar a glicose no sangue de um composto de - 11 -

fórmulas de,estrutura (I) ou (II), e um.método de baixamento do colesterol no sangue de um mamífero hipercolesterolémico que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade que faz baixar o colesterol no sangue de um composto de fórmulas de estrutura (I) ou (II). A utilização preferida dos compostos presentes refere-se ao tratamento de mamíferos hiperglicémicos, especialmente o homem. 0 presente invento está também dirigido para compostos intermediários que têm as fórmulas de estrutura

I 0

(III) e

em que n/ R e R3 são definidos do mesmo modo que anteriormente, ' 1: um valor R representa hidrogénio ou, independentemente, 3 . . de R definido do mesmo modo que anteriormente, e 7 . R representa hidrogénio ou um grupo de protecção de hidroxi convencional. Os grupos de protecção de hidroxi convencionais incluem os removíveis por hidro-genação selectiva (e.g. benzilo, benziloxicarbonilo).

Descrição Detalhada do Presente Invento

Os compostos de fórmulas de estrutura (I) e (II) do presente invento são preparados de pronto. Os compostos em que 12_ _ R e R sao considerados em conjunto e sao carbonilo, formando um anel 1,2,4-oxazolidina-3,5-diona, são melhor preparados a partir do percursor correspondente de fórmula (III) ou (IV), em que cada um dos R e R representam hidrogénio, pela acção de, substancialmente, um equivalente molar de um éster cloroformato (preferivelmente cloroformato de alquilo c1"c4 tal como cloroformato de etilo) na presença de equivalentes molares em excesso de uma base forte (e.g. 2-3 equivalentes molares de NaOH 2 N) num solvente inerte na reacção (preferivelmente um éter relativamente polar tal como tetra-hidrofurano). A reacção é geralmente levada a cabo sob condições relativamente diluídas (e.g. cerca de 1-2 % p/v de substrato e solvente orgânico). A temperatura não é crítica e geralmente situar-se-á num intervalo desde 0 até 50 °C, convenientemente a temperatura ambiente, de modo a evitar os custos de aquecimento e arrefecimento da mistura de reacção.

Conforme utilizado anteriormente e de aqui em diante, a expressão "solvente inerte na reacção" refere-se a um solvente que não interage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afecta adversamente o rendimento do produto desejado.

Os mesmos reagentes ou reagentes relacionados (e.g. cloretos de ácido simples) são utilizados para preparar compostos 1 2 de formulas (I) e (II) em que R e R são considerados separada- mente, geralmente limitando a base e o cloroformato (R 0C0C1) ou 5 cloreto de ácido (R C0C1) ate, substancialmente, um equivalente molar. 0 solvente e a base não são críticos. Com um solvente aquoso, as bases preferidas são NaOH ou KOH, enquanto num solvente orgânico (e.g· tetra-hidrofurano, cloreto de metileno) uma amina terciária como trietilamina é geralmente preferida.

Os percursores de hidroxiureia preferidos são convenientemente preparados pela desprotecção da hidroxiureia das 7 formulas (III) ou (IV) em que R representa um grupo de protecçao de hidroxi. 0 grupo de protecção preferido, que é benzilo, é prontamente removido por hidrogenólise convencional sobre um catalisador de metal nobre num solvente inerte na reacção. 0 catalisador é Pd/C utilizando temperaturas e pressões moderadas. Alternativamente, o grupo benzilo é removido pela acção de um grande excesso de formato de amónio (e.g. 4-5 equivalentes molares) sob a influência de catalisador de Pd/C num solvente tal como etanol, geralmente a uma temperatura relativamente elevada, e.g. num intervalo de 30 a 70 °c.

Uma outra síntese conveniente das hidroxiureias ' intermediárias presentes é pela acção de um isocianato sobre a correspondente hidroxilamina:

-NH

+ R6NCO >

OH -N-Cjj-NHR6i ;; OH 0

t I

Esta reacção é geralmente levada a cabo num solvente inerte na reacção, tal como cloreto de metileno, utilizando quantidades substancialmente equivalentes molares dos reagentes. A temperatura desta recção não é crítica, com temperaturas geralmente satisfatórias num intervalo desde 0 a 50 °C e sendo a temperatura ambiente particularmente conveniente.

As hidroxiureias protegidas de partida são preparadas por métodos com passos múltiplos empregando geralmente passos de reacção orgânica análogos aos conhecidos na técnica. Estes são ilustrados nas Preparações abaixo detalhadas.

Os sais catiónicos do presente invento são preparados por reacção da forma acídica dos compostos presentes com uma base, e.g. NaOH, Na2CC>3, K2CC>3, Ca(0H)2, NH3, diciclo-hexilamina, etc.. Emprega-se pelo menos um equivalente molar e, frequentemente, um excesso molar da base. A base e o ácido livre são usualmente combinados num co-solvente a partir do qual precipita o sal desejado, ou podem ser, por outro lado, isolados por meio da concentração e/ou adição de um não solvente.

Os presentes compostos de fórmulas (I) e (II) são prontamente adaptados ã utilização clínica como agentes hipogli-cémicos ou hipocolesterolémicos. A actividade necessária para esta primeira utilização clínica é definida pelo teste para o efeito hipoglicémico em ratos ob/ob ou db/db pelo seguinte processo:

Ratos C57BL/6J-ob/ob ou C57BL/K J-db/db de cinco a oito s semanas de idade (obtidos no Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) foram hospedados, cinco por gaiola, sob condições práticas padrão de cuidados com animais. Após um período de aclimatação de uma semana, os animais foram pesados e foi recolhida uma 15

amostra de 25 μΐ, (microlitros) via sangri'ai ocular antes de cada tratamento. A amostra de sangue foi imediatamente diluída de 1:5 com salina, que continha 2,5 mg/mL de fluoreto de sódio e 2 % de heparina de sódio, e mantida em gelo para análise metabólica. Os animais foram em seguida sujeitos à administração de uma dose de droga diária durante cinco dias (5-50 mg/kg), um controlo positivo (50 mg/kg) de ciglitazona; U.S. Patent 4 467 902; Shoda et al., Chem. Pharm. Buli., vol. 32, pp. 4460-4465, 1984), ou » veículo. Todas as drogas foram administradas num veículo que consistia de metilcelulose a 0,25 % p/v. No Dia 5, os animais foram novamente pesados e sangrados (via ocular) para determinação de níveis de metabolito no sangue. As amostras recentemente recolhidas foram centrifugadas durante dois minutos a 10 000 g à temperatura ambiente. O sobrenadante foi analisado à glicose,

. . TM por exemplo, pelo ABA 200 Bichroraatic Analyser (uma marca registada dos Abbot Laboratories, Diagnostics Division, 820

Mission Street, So. Pasadena, CA 91030), utilizando o sistema [uma modificação do método de Richterich e Dauwalder, Schweize-

rische Medizinische Wochenschrift, 101. 860 (1971)] reagente UV

. TM » de glicose A-gent (uma marca registada dos Abbot Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030) (método hexocinase) utilizando padrões de 20, 60 e 100 mg/dL. A glicose no plasma foi em seguida calculada pela equação

Glicose no Plasma (mg/dL) = Valor na Amostra x 5 x 1,67 = = 8,35 x Valor na Amostra em que 5 é o factor de diluição e 1,67 é o ajustamento do hemató-crito do plasma (assumindo que o hematócrito é de 40 %).

Os animais doseados com o veículo mantêm os níveis de glicose hiperglicémicos substancialmente inalterados (e.g. 250 mg/dL), enquanto os animais de controlo positivo têm níveis de glicose diminuídos (e.g. 130 mg/dL). Òs compostos de teste são referidos em termos de % de normalização de glicose. Por exemplo, o nível de glicose que ê o mesmo que o do controlo positivo é referido como 100 %.

Estudos como os descritos abaixo demonstram que os compostos de fórmula (I) efectivam o abaixamento dos niveis de colesterol no soro em mamíferos.

Ratos fêmeas (estirpe C57Br/cd J), obtidos no Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, são utilizados com idades entre as 8 e as 12 semanas, com um período de aclimatação de 2 a 4 semanas tendo livre acesso a água e a comida padrão de laboratório. Os animais foram divididos aleatoriamente em três grupos de 6-7 animais. Os três grupos foram postos a dieta que continha 0,75 % de colesterol, 17 % de celulose, 4,5 % de óleo de milho, 5 % de óleo de coco, 0,25 % de ácido eólico, 4 % de sais e 2 % de vitamina; permitiu-se uma alimentação ad lib durante 18 dias; e foram doseados diariamente às 9-11 horas da manhã ao longo dos últimos cinco dias por via oral forçada, sendo o grupo de controlo com 5 mL/kg de veículo (metilcelulose aquosa a 0,1 %) e os grupos de teste com o composto em estudo com doses numa gama desde 0,1 até 10 mg/kg/dia no veículo. Após o quarto dia de dosagem, os animais ficaram em jejum durante a noite, a partir das 5 horas da manhã. Na manhã seguinte uma quinta e última dose do composto é administrada aos grupos de teste e, três horas mais tarde, os animais são sacrificados por decapitação. É recolhido sangue do tronco do corpo e deixado coagular e o soro ensaiado enzimaticamente, utilizando um analisador automatizado Abbott VP, para colesterol HDL, colesterol LDL e VLDL e colesterol total. Quer julgados na base de níveis de colesterol LDL + VLDL, níveis totais de colesterol ou razão LDL + VLDL/HDL, os compostos deste invento geralmente mostram resultado favorável no abaixamento dos níveis de colesterol.

Os presentes compostos de fórmulas (I) e (II) são clinicamente administrados a mamíferos, incluindo o homem, quer via oral quer via parentérica. A administração por via oral é preferida, sendo mais conveniente e evitando a possível dor e irritação da injecção. Contudo, em circunstâncias em que o paciente não pode engolir a medicação, ou em que a absorção que se segue à administração oral é fraca, quer por doença quer por outra anormalidade, é essencial que a droga seja administrada parentericamente. Por qualquer das vias, a dosagem situa-se numa gama desde cerca de 0,10 até 50 mg/kg de peso corporal do sujeito por dia, preferivelmente desde cerca de 0,10 até 10 mg/kg de peso corporal do sujeito por dia, administrada isoladamente ou na forma de uma dose dividida. Contudo, a dosagem óptima para o sujeito individual que está a ser tratado será determinada pela pessoa responsável pelo tratamento, geralmente sendo administradas doses mais pequenas inicialmente e que depois são incrementadas para se determinar a dose mais adequada. Esta variará de acordo com o composto particular empregue e com o sujeito a ser tratado.

Os compostos podem ser utilizados em preparações farmacêuticas que contêm o composto, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, em combinação com um agente de suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis incluem agentes de enchimento sólidos ou diluentes inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. 0 composto activo estará presente nestas composições farmacêuticas em quantidades suficientes para proporcionar a quantidade de dosagem desejada na gama descrita anteriormente. Desta maneira, para administração oral os compostos podem ser .-s combinados com um agente de suporte sólido ou líquido ou um diluente adequado para formar cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões e semelhantes. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais tais como aromatizantes, adoçantes, excipientes e semelhantes. Para administração parentérica os compostos podem ser combinados com meios aquosos ou orgânicos estéreis para formar soluções ou suspensões injectáveis. Por exemplo, podem ser usadas soluções em óleo de sésamo ou de amendoim, propilenoglicol aquoso e semelhantes, bem como soluções aquosas de sais por adição de ácido dos compostos farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água. As soluções injectáveis preparadas desta maneira podem ser administradas intravenosamente, intraperitonealmente, subcutanea-mente ou intramuscularmente, sendo preferida no homem a admnis-tração intramuscular. 0 presente invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos. Contudo, deverá ser entendido que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos. A nomenclatura aqui utilizada tem como base Rigaudy e Klesney, IUPAC Nomencla-ture of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergammon Press, New York, 1979.

Exemplo l N-Carbamoil-N-etoxicarboniloxi-4-r2-(5-metil-2-fenil-4--oxazolil)etoxilbenzilamina (II; R = metil; R1 = H; R2 = COOR5; RS = C2H5; R3 = CgH5; n = 0) A uma suspensão a 0 °C do produto da Preparação I (350 mg; 0,95 mmol) e NaOH 2 N (0,47 mL) foi adicionado clorofor-mato de etilo (0,091 mL; 0,95 mmol) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Apôs agitação durante 1 hora, a mistura de reacção foi diluída com água gelada (5 mL) e acidificada até pH = 2 com HC1 6 N. O sólido resultante foi recolhido via filtração a vácuo e lavado com água. Uma cromatografia sobre sílica gel com MeOH a 2 %/CHCl3 deu o composto mencionado em título (70 mg; 17 %) na forma de sólido branco: p.f. 130-133 °C. 0„*Ηο_Ν O. calc.: C - 62,68; N - 5,73; N - 9,56 2 3 2 5 3 0 encont.s C - 62,44; N - 5,54; N - 9,26

Pelo mesmo método, os compostos adicionais seguintes de . 1 fórmula (II) em que R representa metilo, R representa hidrogénio 2 5 e R representa COOR foram preparados a partir das corresponden- 6 7 tes hidroxiureias de fórmula (IV) em que R e R representam cada 5 um deles hidrogénio e éster cloroformato (R OCOCl): 20

» Ε3 n R5 Rendim.(%) pf(°C) C H N Ph 0 Me 33 153-156 60,19 60,32 5,63 5,32 9,57a (calc) 9,12 (enct) Ph 0 iBu 22 101-103 64,23 64,14 6,25 6,09 8,99 8,72 Ph 0 Ph 11 130-132 65,91 65,90 5,22 4,90 8,54b 8,32 2-furilo 0 Me 25 119-121 57,83 57,46 5,10 5,08 10,12 9,92 2-furilo 0 Et 31 espuma 2-furilo 0 iBu 49 102-103 60,39 60,09 5,95 5,37 9,19 9,02 2-furilo 0 Ph 30 136-138 62,89 62,47 4,86 4,72 8,80 9,05 2(OMe)Ph 0 Me 7 143-145 2(OMe)Ph 0 Et 6 99-103 58,05 58,38 6,09 5,80 8,46° 7,82 4(CF3)Ph 0 Me 21 173-174 55,59 55,64 4,49 4,32 8,52 8,22 4(CF3)Ph 0 Et 19 165-168 56,80 56,65 4,77 4,65 8,28 8,10 4(CF3)Ph 0 iBu 13 148-150 58,32 58,16 5,27 5,22 7,85 7,72 2(OMe)Ph 0 Ph 17 173-175 59,57 59,39 4,46 3,90 7,44d 7,38 BU 1 Me 18 81-84 Bu 1 Et 16 93-94 60,32 60,12 7,25 7,12 9,59b 9,69 Bu 1 iBu 49 104-106 62,45 62,43 7,64 7,88 9,10 9,16 cPr 1 Me 37 100-103 57,61 57,69 6,41 5,85 10,08a 9,82 cPr 1 Et 46 104-106 cPr 1 iBu 48 96-98 62,00 61,68 7,01 6,74 9.43 9.43 cPr 1 Ph 16 115-117 63,68 5,91 8,91® 2-naftilo 0 Me 8 123-127 63,36 5,47 8,84 2-bzfurilo 0 Me 20 149-151 60,75 60,69 5,10 4,71 8,86d 8,68 2-bzfurilo 0 Et 45 130-132 60,90 60,57 5,42 5,01 8,52a 8,25 a 0,75 hidrato b 0,25 hidrato c 1,5 hidrato d 0,50 hidrato e 0,33 hidrato

Ph = fenilo

Me = metilo

Et = etilo

Bu = butilo iBu = isobutilo cPr = ciclopropilo bzfurilo = benzofuranilo

Exemplo 2 5-Γ(1,2,4-Oxadiazolidina-3.5-dion-2-il)metil1-2-r(5-meti 1-2- (4-metilfenil)-4-oxazolil)metillbenzofurano [I; R = CH,; R1 + R2 = co; R3 = 4(CH.JC^H.; n = 0] 3 3 o 4 A uma suspensão a 0 °C do produto da Preparação Y (1,39 g; 3,55 mmol), tetra-hidrofurano (90 mL) e NaOH 2 N (5,33 mL; 10,7 mmol) foi adicionado cloroformato de etilo (0,35 mL; 3,69 mmol) gota a gota. Após agitação à temperatura ambiente a mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C, diluída com água (200 mL) e o pH foi ajustado para 2 com HC1 6 N. 0 tetra-hidrofurano foi removido com uma corrente de azoto e o sólido resultante foi recolhido por filtração a vácuo. Uma cromatografia sobre sílica gel utilizando uma eluição gradiente de CHC13 para MeOH a 2 %/CHCl3 deu o composto mencionado em título (950 mg; 64 %) na forma de sólido amarelo: p.f. 201-203 °C. C22H19N3°5 cale.: C - 66,18; N - 4,59; N - 10,07 encont.: C - 66,15; N - 4,49; N - 9,70

Pelo mesmo método, os compostos adicionais seguintes foram preparados a partir das correspondentes hidroxiureias: 5-[(1,2,4-Oxadiazolidina-3,5-dion-2-il)metil]-2-[(5-me-til-2-(2-furil)-4-oxazolil) metiljbenzofurano; rendimento: 74 %; p.f. 191-193 °C. 5-[(1,2,4-Oxadiazolidina-3,5-dion-2-il)metil]-2-[(5-me-til-2-(2-fenil)-4-oxazolil)metiljbenzofurano; rendimento: 27 %; p.f. 89-91 °c. 2-[[4-(2-(5-metil-2-ciclopropilmetil-4-oxazolil)etoxi)-fenil]metil]-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona; rendimento: 52 %; p.f. 139-141 °c.

Substituindo uma quantidade equivalente de cloroformato de etilo por cloroformato de metilo, foi utilizado o mesmo método para preparar os compostos adicionais seguintes foram preparados a partir das correspondentes hidroxiureias: 2-[[4-(2-(5-metil-2-(4-metoxifenil)-4-oxazolil)etoxi)-fenil]metil]-l,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona; rendimento: 9 %; p.f. 143-145 °C. 2-[[4-(2-(5-metil-2-(2-furil)-4-oxazolil)etoxi)fenil]-metil]-l,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona; rendimento: 9 %; p.f. 180-183 °C. 2-[[4-(2-(5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolil)etoxi)fenil]-metil]-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona; rendimento: 15 %; p.f. 145-150 °C.

Substituindo uma quantidade equivalente de cloroformato de etilo por cloroformato de metilo e o NaOH pela equivalente trietilamina, foi utilizado o mesmo método para preparar os compostos adicionais seguintes foram preparados a partir das correspondentes hidroxiureias: 2—[[4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi)feniljme-til]-l,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona; rendimento: 19 %; p.f. 148-150 °C.

Exemplo 3 N-(Metoxicarboniloxo)-N-(metilamonocarbonil)-4-Γ2-(5 -metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi1benzilamina A uma suspensão do produto da Preparação J (185 mg; 0,49 mmol) em CH2C12 (4 mL) foi adicionada trietilamina (0,070 mL; 0,53 mmol). Depois de arrefecimento até 0 °C, foi adicionado cloroformato de metilo (0,041 mL; 0,53 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 1,5 horas a 10 °C. Foi em seguida diluída com CH2C12 (20 mL), lavada com água (2 x 10 mL), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. Uma cromatografia sobre sílica gel utilizando uma eluição gradiente de acetato de etilo:-hexanos 1/3 deu o composto mencionado em título (60 mg; 29 %) na forma de sólido amarelo: p.f. 134-135 °c.

CooHocN,0 ·0,25Η„0 calc.: C - 62,22; N - 5,79; N - 9,47 232900 2 encont.: C - 62,29; N - 5,72; N - 8,85

Pelo mesmo método, os compostos adicionais seguintes foram preparados a partir das correspondentes hidroxiureias: N-(Etoxicarbonilmetilaminocarbonil)-N-(metoxicarbonil-oxi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]benzilamina; rendimento: 58 %; p.f. 107-108 °C; N-[(1-Metiletil)aminocarbonil]-N-(metoxicarboniloxi)-4--[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]benzilamina; rendimento: 52 %; p.f. 111-113 °C;

Pelo mesmo método, é preparada a partir da correspondente fenil-hidroxiureia da Preparação J: N-(Metoxicarboniloxi)-N-(fenilaminocarbonil)-4-[2-(5--metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]benzilamina.

Preparação A 3-Carboxi-3-(2-furoilamino)propionato de metilo A uma solução a 0 °C de hidrocloreto de aspartato de β-metilo (100 g; 0,545 mol), CH^Cl^ (1 L) e trietilamina (167 mL; 1,2 mol) foi adicionada gota a gota uma solução de CE^Cl^ (100 mL) e cloreto de furoílo (71,1 g; 0,545 mol) ao longo de 1 hora. A mistura de reacção foi em seguida agitada durante ,1 hora à temperatura ambiente, extinta pela adição de água (500 mL) e ajustada até pH = 2 com HC1 conc.. A camada aquosa foi separada e extraída com CH^Cl^ (250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas para dar um óleo amarelo (130 g; 99 %).

Foram também preparados por este método os ésteres 3-carboxi-3-(acilamino)propionatos como se segue:

Grupo Acilo Rendimento (%) D.f. Í°C) benzoílo 41 148-150 2(MeO)C-H.CO Ό 4 100 (óleo) 4<CF3)C6H4CO 98 (espuma) n-C H--CO D 11 100 (óleo) (c-C3H5)CH2CO 11 (óleo) 2-benzofuroílo 86 (espuma) 2-naftoílo 62 122-135

Preparação B 3-(2-Furoilamino)-4-oxopentanoato de metilo A uma solução do produto da Preparação A (125 g; 0,522 mol) em piridina (273 mL) foi adicionado anidrido acético (345 mL) e dimetilaminopiridina (3,5 g). A mistura de reacção foi aquecida até 93 °C durante 2,5 horas, removida do banho de óleo e, em seguida, foi cuidadosamente adicionada água (220 mL) em pequenas quantidades de cada vez. A mistura de reacção foi em seguida aquecida durante mais 20 minutos a 90 °C, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com agua (1 L). A mistura de reacção foi em seguida extraída com acetato de etilo (3 x 1 L) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 a 10 % até 26 as lavagens serem acídicas. A camada orgânica foi em seguida lavada com água, cuidadosamente com solução a 5 % de NaHC03 (2 x 500 mL) e, em seguida, água salgada (500 mL). A solução foi seca (MgSC>4) , filtrada e concentada para dar um óleo castanho (74,2 g; 59 %) .

Foram também preparados por este método os ésteres 3-(acilamino)-4-oxopentanoatos como se segue: »

Grupo Acilo Rendimento (%) D.f. (°C) benzoilo 43 (óleo) 2(MeO)CgH4CO 93 (óleo) 4(CF3)C6H4CO 70 114-119 n-CcH CO 5 11 99 (óleo) (c-C3H5)CH2CO 53 (óleo) 2-benzofuroIlo 70 (óleo) 2-naftoilo 78 82-84

I

Preparação C 2-r5-Metil-2-(2-furil)-4-oxazolinacetato de metilo A uma solução do produto da Preparação B (73 g; 0,305 mol) e tolueno (360 mL) foi adicionado P0C13 (120 mL) e a solução foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A parte do solvente foi separada por destilação e o resíduo foi cuidadosamente adicionado a 560 mL de água gelada. O pH foi ajustado para pH = 7 com NaHCC>3 sólido e o aquoso foi extraído com acetato de etilo (2 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas para darem o produto cru. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica gel com acetato de etilo:hexanos como eluente para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (27,2 g; 40 %).

Foram também preparados por este método os ésteres 2-(5-metil-2-substituinte-4-oxazolil)acetatos como se segue:

Grupo Acilo Rendimento (%) P.f. (° fenilo 79 (óleo) 2(OMe)C6H4 76 < 50 4(C^3)C6H4 66 75-80 n-C5Hll 92 (óleo) .(C-C3H5)CH2 81 (óleo) 2-benzofurilo 75 103-104 2-naftilo 60 (óleo)

Preparação D 2-r5-Metil-2-(2-furil)-4-oxazolin etanol A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (4,7 g) em tetra-hidrofurano seco (82 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução do produto da Preparação C (27,2 g; 123 mmol) em tetra--hidrofurano (82 mL) ao longo de 1 hora. A solução foi agitada durante 1 hora â temperatura ambiente, arrefecida até 0 °C e, em seguida, extinta pela adição sequencial cuidadosa de água (5 mL), NaOH a 15 % (15 mL) e finalmente água (15 mL). A mistura de reacção crua foi filtrada através de celite e os sais de alumínio residuais foram lavadas com éter (250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas para darem o composto mencionado em título na forma de um óleo.

Foram também preparados por este método os derivados de 2-(5-metil-2-substituinte-4-oxazolil)etanol como se segue:

Grupo Acilo Rendimento D.f. ( fenilo 69 •k 48-50 2(OMe)CgH4 84 88-91 4(C^3)C6H4 78 63-67 n"C5Hll 45 (óleo) (c-C3H5)CH2 57 (óleo) 2-benzofurilo 81 71-74 2-naftilo 67 74-79 * EP 0 177 353 refere 73-74 °C

V

Preparação E 4-{2-r5-Metil-2- (2-furil) -4-oxazolin etoxilbenzonitrilo A uma solução do produto da Preparação D (18,4 g; 95,7 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (17,4 g; 144 mmol) e tetra-hi-drofurano (195 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (a 60 % em óleo; 4,60 g; 115 mmol) em pequenas porções. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e vertida em água gelada (1,5 L) e o pH foi ajustado para pH = 3 com ácido acético. Os sõlidos resultantes foram recolhidos por filtração a vácuo e dissolvidos em CH2C12. A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada para dar o produto cru. Uma recristalização a partir de metanol deu o composto mencionado em título (17,6 g; 62 %) na forma de agulhas amarelas: p.f. 105-108 °C.

Foram também preparados por este método os derivados de 4-{2-[5-metil-2-substituinte-4-oxazolil]etoxi}benzonitrilo como se segue:

Grupo Acilo Rendimento (%) P.f. Í°C) fenilo 78 100-102* 2(OMe)C6H4 99 81-83 4(CF3)C6H4 100 103-108 n-C5Hn 51 (óleo) (c-C3H5)CH2 96 (óleo) 2-benzofurilo 100 125-127 2-naftilo 82 132-135 *

EP 0 177 353 refere 119-120 °C

Preparação F 4-r2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxilbenzaldeído

Uma solução do produto com fenilo da Preparação E (3,5 g; 11,5 mmol) ácido fórmico a 74 % (50 mL) e níquel Raney (3,5 g) foram aquecidos em refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura de reacção foi filtrada através de celite e os sólidos residuais foram lavados com acetato de etilo (200 mL). Após evaporação de todos os filtrados combinados, foi adicionada água (100 mL) e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 a 5 % (2 x 100 mL), secas (MgS04), filtradas e concentradas para darem um sólido amarelo. O composto mencionado em título foi isolado em duas fracções (3,46 g; 98 %) seguindo-se trituração com hexanos: p.f. 70-73 °C (lit. 82-84 °C; EP 0 177 353).

Foram também preparados por este método os derivados de 4-[2-(5-metil-2-substituinte—4-oxazolil)etoxi]benzaldeído como se segue:

Grupo Acilo Rendimento 2-furilo quant. 63-67 2(OMe)C6H4 99 (sólido cru) 4(CF3)C6H4 97 55-80 n-C5Hll 100 (óleo) (c-C3H5)CH2 100 (óleo) 2-benzofurilo 58 109-116 2-naftilo 88 95-101

Preparação G 4-Γ2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazo3.il) etoxilbenzaldoxima A uma solução do produto da Preparação F (4,00 g; 13,0 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (1,36 g; 19,6 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionada piridina (2,6 mL). A mistura de reacção foi aquecida em refluxo durante 1,5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida numa mistura de acetato de etilo (400 mL) e água (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e água salgada (100 mL), secas (Na^SO^), filtradas e concentradas para darem o produto, composto mencionado em título, (4,00 g; 96 %) na forma de um sólido cor de bronze: p.f. 149-151 °C.

Foram também preparados por este método as 4-[2-(5-me-til-2-substituinte-4-oxazolil)etoxi]benzaldoximas como se segue:

Grupo Acilo Rendimento (%) p.f. (0| 2-furilo 92 171-173 2(OMe)C6H4 80 146-149 4(CF3)C6H4 94 123-128 η-0Λι 99 93-97 (c-C H )CH 94 133-135

Preparação Η Ν-Ι4-Γ2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazo3.il) etoxilbenzill-hi droxilamina A uma suspensão do produto da Preparação G (4,03 g; 12,5 mmol) em metanol quente (280 mL) foi adicionado cianoboro--hidreto de sódio (3,93 g; 62,5 mmol) e uns poucos cristais de alanranjado de metilo. Foi adicionada gota a gota uma solução de metanol/HCl conc. (1:1) até a mistura de reacção permanecer vermelha-laranja e o aquecimento continuou a 50 °C durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C, o pH ajustado até pH = 9 com NaOH 6 N e evaporada para dar um resíduo amarelo. Este foi em seguida dissolvido em acetato de etilo (800 mL) e lavado com água (200 mL) e água salgada (2 x 200 mL). A solução orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada para dar o produto, composto mencionado em título, (3,90 g; 97 %) na forma de um sólido: p.f. 99-102 °C.

Foram também preparados por este método os derivados N-{4-[2-(5-metil-2-substituinte-4-oxazolil) etoxi]benzil}-hidroxil-aminas como se segue:

Grupo Acilo Rendimento (%) p.f. 2-furilo 84 113-118 2(OMe)C6H4 100 (óleo) 4(cF3)C6H4 94 91-96 n~C5Hll 91 (óleo) (C-C,H.)CH2 100 (óleo)

Preparação I 1-Τ4-Γ2-(5-Metil-2-fenil-4—oxazolil)etoxilbenzil>-l-hi-droxiureia A uma suspensão do produto da Preparação H (1,08 g; 3,0 mmol) e uma mistura de ácido acético (1,5 mL) e água (3 mL) a 35 °C foi adicionada uma solução de cianeto de potássio (0,52 g; 6 mmol) em água (3 mL), também a 35 °C. Depois de agitação durante 10 minutos a 35 °C e, em seguida 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionada uma porção adicional de cianeto de potássio (0,52 g; 6 mmol) em água (3 mL). Depois de agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e os sólidos foram recolhidos por filtração a vácuo. Estes foram dissolvidos em CHC13, a água foi separada e a camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para dar o produto cru. Uma cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH/CHCl3 deu o composto mencionado em título (703 mg; 67 %) na forma de um sólido branco: p.f. 148-150 °C.

Foram também preparados por este método os derivados l-{4-[2-(5-metil-2-substituinte-4-oxazolil)etoxi]benzil}-l-hidrox-iureias como se segue:

Grupo Acilo Rendimento (%) p.f. (°c) 2-furilo 52 155-157 2(OMe)C6H4 40 116-120 4(CF3)C6H4 40 115-120 n-C5Hll 42 98-101 (c-C,H„)CH, 42 (espuma)

Preparação J l-Hidroxi-l--r4-r2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxil benzil>-3-metilureia A uma solução do produto da Preparação H (342 mg; 1,00 mirto 1) e CH2C12 (2 mL) foi adicionado isocianato de metilo (0,059 mL; 1,0 mmol). Após 30 minutos, o solvente foi removido e o sólido resultante foi triturado com éter (2x5 mL) para dar o composto mencionado em titulo (267 mg; 70 %) na forma de um sólido branco: p.f. 139-144 °C. C21H23N3°4,0,75H2° calc*: C ” 63/86; N - 6,25; N -10,64 encont.: c - 63,83; N - 5,76; N -10,47

Substituindo o isocianato de metilo por um equivalente molar do isocianato apropriado, foi utilizado este método para preparar derivados adicionais de l-hidroxi-l-{4-[2-(5-metil-2-fe-nil-4-oxazolil)etoxi]benzil}-3-substituinte-ureia como se segue:

Grupo Acilo Rendimento (%) P.f. (°< (CH3)2CH 53 89-93 fenilo 53 166-168 Et02CCH2 69 139-141

Preparação K 2-r(4-Metilbenzoil)aminolpropandioato de dietilo A uma suspensão de hidrocloreto de aminomalonato de dietilo (20,95 g; 97,02 mmol) e CH2C12 seco (180 mL) foi adicionada trietilamina (29,7 mL; 213 mmol). Após arrefecimento até 0 °C, foi adicionada uma solução de cloreto de p-toluilo (15 g; 97 mmol) e CH2C12 (25 mL) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção permanece menor do que 5 °C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefecida atê 0 °C e extinta com água (90 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 100 mL), HC1 a 10 % (2 x 100 mL), água (2 x 100 mL) e água salgada (100 mL). A solução resultante foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (26,8 g; 94 %) na forma de um sólido branco: p.f. 98-99 °C.

Foi preparado também por este método 2-[(furoil)amino]-propandioato de dietilo; rendimento de 99 %; p.f. 55-59 °C.

Preparação L 2-Γ(4-Metilbenzoil)aminol-2-etoxicarbonil-4-pentinoato de etilo

Hidreto de sódio (3,7 g; em óleo a 60 %; 92,5 mmol) foi colocado num recipiente de reacção e lavado com hexanos (4 x 10 mL) e, em seguida, diluído com tetra-hidrofurano (400 mL).

Uma solução do produto da Preparação K (25 g; 85,2 mmol) e tetra-hidrofurano (240 mL) foi adicionada a uma velocidade tal que a temperatura da reacção permanece menor do que 25 °C. Após a adição se completar, a mistura de reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 5 minutos e foi-lhe adicionado de uma só vez brometo de propargilo (10,0 mL; 80 % em tolueno; 90,5 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 5 dias. A mistura de reacção foi concentrada até cerca de 100 mL e, em segida, extinta dentro de cloreto de amónio saturado (500 mL). Este foi extraído com acetato de etilo (2 x 500 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e água salgada (200 mL). A solução foi seca (Na„SO.) e concentrada para dar um óleo (20,7 g; 73 %). A trituração do óleo com hexanos deu sólidos brancos: p.f. 70-73 °C.

Foi preparado também por este método 2-[(2-furoil)ami-no]-2-etoxicarbonil-4-pentinoato de etilo; rendimento de 88 %; p.f. 90-93 °c.

Preparação M Ácido 2-Γ(4-metilbenzoil)aminol-4-pentinóico A uma solução do produto da Preparação L (20,1 g; 60,7 mmol) e metanol (715 mL) foi adicionada uma solução de KOH a 10 % em água ao longo de 30 minutos. Após agitação durante a noite, o metanol foi reduzido sob pressão reduzida e a solução âmbar resultante foi arrefecida a 0 °C e diluída com água (750 mL). 0 pH foi ajustado para pH = 1 com HC1 6 N e a solução foi extraida com acetato de etilo (2 x 800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (200 mL), - 37 - i

secas (Na2S04), filtradas e concentradas para darem um óleo âmbar.

Este foi suspenso em xilenos (400 mL) e aquecido a 138 °C durante 1 hora (foi observada uma evolução de gás). A mistura de reacção foi arrefecida em gelo e o precipitado de material cor bronzeada foi recolhido por filtração a vácuo (13,6 g; 97 %) para dar o composto mencionado em título: p.f. 140-141 °c.

Foi preparado também por este método o ácido 2-[(2-fu-roil)amino]-4-pentinóico; rendimento de 88 %; p.f. 106-110 °C.

Preparação N 3-Γ(4-Metilbenzoil)amino1-5-hexin-2-ona A uma solução do produto da Preparação M (13,6 g; 58,8 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (355 mg) em piridina (31 mL) foi adicionado anidrido acético (39 mL) e a mistura de reacção escura foi aquecida até 93 °C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi cuidadosamente adicionada água (26 mL) através do topo do condensador e a mistura foi reaquecida até 90 °C durante 20 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 400 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), HC1 a 10 % (3 x 100 mL) e NaHCOg (3 x 100 mL). A solução resultante foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para dar um óleo castanho que foi triturado com hexanos para dar o composto mencionado em título (13,2 g; 98 %) na forma de um sólido castanho: p.f, 84-87 °C.

Foi preparado também por este método a 3-[(2-furoil) -amino]-5-hexin-2-ona; rendimento de 79 %; p.f. 65-67 °C.

Preparação o 2-(4-Metilfenil)-4-(2-propinil)-5-metiloxazole A uma solução do produto da Preparação N (1,00 g; 4,36 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado POCl^ (1/7 mL) e a mistura de reacção foi aquecida em refluxo durante 3 horas. 0 solvente foi removido por destilação e o resíduo foi adicionado a água gelada (20 mL). A solução foi ajustada para pH “ 7 com carbonato de sódio e extraída com acetato de etilo (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (20 mL), secas (Na2S04), filtradas e concentradas. Estas foram em seguida cromatografadas sobre sílica gel com hexanos/éter 10/1 como eluente para produzirem o composto mencionado em título (627 mg; 65 %) na forma de um sólido amarelo: p.f. 65-68 °C.

Foi preparado também por este método a 2-(2-furil)-4--(2-propinil)-5-metiloxazole; rendimento de 64 %; óleo.

Preparação P 5-Formil-2--f r5-metil-2-(4-metilfenill -4-oxazolillme-till-benzofurano

Uma suspensão de Cu 0 (3,22 g; 22,5 mmol), o produto da Preparação 0 (7,82 g; 37,0 mmol), 3-iodo-4-hidroxibenzaldeído (7,65 g; 30,8 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (169 mg; 0,24 mmol) em piridina (100 mL) foi aquecida em refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi filtrada através de celite e concentrada até uma massa escura. Esta foi em seguida cromatografada sobre florisil com hexanos:acetato de etilo 9/1 como eluente para dar o composto mencionado em título (6,47 g; 63 %) na forma de um sólido amarelo: p.f. 126-130 °C.

Foi preparado também por este método 5-formil-2-{[5-me-til-2-(2-furil)-4-oxazolil]metil}benzofurano; rendimento de 89 %; p.f. 125-126 °C.

Preparação 0 2-(2-Fenil-5-metiloxazol-4-ilcarbonil)-5-bromobenzofu-rano

A uma lama de 294 g de 5-bromo-salicilaldeído em 3 litros de etanol seco foi adicionado 76,06 g de metóxido de sódio e a mistura de reacção foi deixada em agitação durante 20 minutos. A lama amarela resultante foi adicionado 410 g de 2-fenil-4-bromoacetil-5-metiloxazole e a lama foi aquecida a 78 °C durante 2 horas. Foi adicionado mais 250 mg de metõxido de sódio e o aquecimento continuou durante a noite sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi arrefecida e os sólidos foram filtrados e lavados com etanol (393 g) a 212-213 °c.

Foram também preparados por este método os derivados 2-(2-substituinte-5-metiloxazol-4-ilcarbonil)-5-bromobenzofurano como se segue:

Substituinte b.f. (°c) 2-naftilo 4(CH3)C6H4 3(CH3)C5h4 n-C6Hll 231-234 173-178

Preparação R 2-Γ1-(2-Fenil-5-metiloxazol-4-il)-l-hidroximetill-5--bromobenzofurano A uma lama de 265,44 g do produto da Preparação Q em 2,1 litros de tetra-hidrofurano foi adicionado 2,5 litros de metanol absoluto e a lama foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (26,3 g) em quatro porções ao longo de um período de 15 minutos. Após agitação em frio durante 30 minutos, a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após uma hora o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi tratado com 3 litros de água. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos in vacuo. 221,48 g, p.f. 152-154 °C. 41 - ί

Foram também preparados por este método os derivados 2-[1-(2-substituinte-5-metiloxazol-4-il)-1-hidroximetil]-5-bromo-benzofurano como se segue:

Substituinte P.f. (°< 2-naftilo 189-191 4(CH3)C6H4 - 3(CH3>C6H4 133-136 n-C6Hll -

Preparação S 2-Γ(2-Fenil-5-metiloxazol-4-il)metin-5-bromobenzo-furano Ácido trifluoroacético (7 mL) foi adicionado a 1,35 g do produto da Preparação R sob uma atmosfera de azoto seguido pela adição de 817 mg de trietilsilano e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C. A mistura de reacção foi diluída com 125 mL de acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água (1 x 50 mL), solução de hidróxido de sódio 1 Μ (1 x 50 mL), água (l x 50 mL) e água salgada (2 x 50 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para dar o produto cru, que foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo-hexano; 10 %-90 %; v:v), 1,28 g, p.f. 98-100 °C.

Foram também preparados por este método os derivados 2-[(2-substituinte-5-metiloxazol-4-il)metil]-5-bromobenzofurano como se segue: p.f. (°C) 143-145 88-90 (óleo)

Substituinte 2-naftilo 4(^3)^4 3(CH3)C6H4

Preparação T 2"(2-Fenil-5-metiloxazol-4-ilmetil)-5-cianobenzofurano

Uma mistura de 1,28 g do produto da Preparação S e 623 mg de cianeto cuproso foi tratada com 10 mL de dimetilforma-mida e a lama amarela resultante foi aquecida sob uma atmosfera de azoto durante a noite a 150 °C. A mistura foi arrefecida e vertida em 15 mL de hidróxido de amónio concentrado diluido com 5 mL de água. Juntou-se um adicional de 25 mL de hidróxido de amónio e a mistura de reacção foi extraída com 200 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com água (3 x 75 mL) e uma solução de água salgada (2 x 50 mL) e seca sobre sulfato de sódio. 0 resíduo resultante da remoção do solvente in vacuo foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo-hexa-no; 20 %-80 %; v:v) para dar 626 mg de produto, p.f. 139-140 °C.

Foram também preparados por este método os derivados 2-(2-substituinte-5-metiloxazol-4-ilmetil) -5-cianobenzofurano como se segue: \ \ p.f. (°ο 175-176 125-126 85-87

Substituinte 2-naftilo 4(CH3)C6H4 3(CH3)C6H4

Preparação U 5-Formil-2-r(2-fenil-5-metil-4-oxazolillmetinbenzo-furano

Uma mistura de 620 mg do produto da Preparação T e 620 mg de uma liga de alumínio a 50 %-níquel em 20 mL de ácido fõrmico foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura .de reacção foi arrefecida e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi extraído com 200 mL de acetato de etilo e o extracto foi lavado com água (2 x 75 mL), solução de hidróxido de sódio 1 N, água (2 x 75 mL) e agua salgada (1 x 50 mL). o extracto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para dar 544 mg do produto desejado, p.f. 116-118 °C.

Foram também preparados por este método os derivados 5-formil-2-[(2-substituinte-5-metil-4-oxazolil)metiljbenzofurano como se segue:

Substituinte P.f. í° 2-naftilo 153-155 4(CH3)C6H4 128-129 3(CH3)C6H4 - n“C6Hll (óleo)

Preparação V

2-Γ(5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-oxazolil)metill-5-(Iii- droximetil)benzofurano

Uma suspensão do produto da Preparação P (8,74 g; 26,4 mmol) em etanol (260 mL) foi aquecida até todo o sólido ser dissolvido. A solução foi arrefecida até justamente antes de se ter formado um precipitado e foi adicionado NaBH4 (874 mg; 23 mmol) em quatro porções iguais. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, concentrada. O sólido resultante foi lavado com água e o resíduo foi recolhido por filtração a vácuo para dar o composto mencionado em título (7,99 g; 90 %) na forma de um sólido de cor bronzeada: p.f. 156-160 °C.

Foram também preparados por este método os derivados 2-[(5-metil-2-substituinte-4-oxazolil)metil]-5-(hidroximetil)ben-zofurano como se segue:

Substituinte

Rendimento (%) P-f- (°o 2-furilo 81 123-125 fenilo 60 145-147

Os compostos análogos que têm um substituinte 3-metil-fenilo ou n-hexilo no lugar do substituinte 4-metilfenilo são preparados de uma maneira semelhante.

Foram também preparados por este método os álcoois 4-[2-(5-metil-2-substituinte-4-oxazolil)etoxi]Jbenzílicos como se segue:

Substituinte Rendimento (%) p.f. (°C) 2-naftilo 99 (sólido) 2-benzofurilo 86 122-123

Preparação W 5-Clorometil-2-r(5-metil-2-(4-metilfenil)-4-oxazolil)-metillbenzofurano A uma suspensão do produto da Preparação V (7,7 g; 23 mmol) em dimetilformamida seca (115 mL) a 0 °C foi adicionado trifenilfosfina (7,3 g; 28 mmol) e CC14 (4,8 mL; 51 mmol). A mistura de reacção foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, foi vertida em água gelada (500 mL). Esta foi extraída com acetato de etilo (3 x 300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x * I > %

300 mL) e água salgada (200 mL), secas (Na2S04), filtradas e concentradas para dar o produto cru. Uma purificação cromatográ-fica sobre sílica gel com hexanos/éter como eluente produziu o composto mencionado em título (6,53 g; 80 %) na forma de um sólido amarelo: p.f. 145-146 °C.

Foram também preparados por este método os derivados 5-clorometil-2-((5-metil-2-substituinte-4-oxazolil)metil]benzofu-rano como se segue:

Substituinte Rendimento (%) p.f. Í°C) 2-furilo 100 110-113 fenilo 63 109-111 e os derivados cloreto de 4-[2-(5-metil-2-substituinte-4-oxazo-lil)etoxijbenzilo como se segue: substituinte

Rendimento i%) p.f. (°C)

2-naftilo 2-benzofurilo 50 57 124-125 119-121

Prenaracao X l-Benziloxi-l-{2-r(5-metil-2-(4-metilfenil}-4-oxazo-liDmetill -5-benzofuranil}ureia

Hidreto de sódio (1,40 g; 60 % em óleo; 35,1 mmol) foi lavado com hexanos (3 x 20 mL) e, em seguida, diluído com dimetilformamida seca (30 mL). Uma solução de O-benzil-hidroxi-ureia (15,4 g; 92,8 mmol) e dimetilformamida (52 mL) foi adicionada e em seguida aquecida a 100 °C durante 15 minutos e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Uma solução do produto da Preparação W (6,53 g; 18,6 mmol) e dimetilformamida (50 mL) foi adicionada e a mistura de reacção foi aquecida a 110 °C durante 6 horas. Após arrefecimento até 0 °C, a reacção foi extinta em 500 mL de água e extraída com acetato de etilo (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 150 mL) e água salgada (200 mL), secas (Na2S04), filtradas e concentradas para darem um sólido amarelo. A cromatografia sobre florisil com uma eluição gradiente de acetato de etilothexanos de 1/8 até acetato de etilo produziu o composto mencionado em título (5,08 g; 57 %) na forma de um sólido amarelo: p.f. 77-80 °C.

Foram também preparados por este método os derivados l-benziloxi-l-{2-[(5-metil-2-substituinte-4-oxazolil)metil]-5--benzofuranil}ureia como se segue:

Substituinte Rendimento (%) p.f, (°C) 2-furilO 43 129-132 fenilo 43 124-128 e os derivados cloreto de l-benziloxi-l-4-[2-(5-metil-2-substi-tuinte-4-oxazolil)etoxi]benzil}ureia como se segue:

Substituinte Rendimento (%) p.f. (°C) 2-naftilo 2-benzofurilo 48 70 (espuma) 105-107

Preparação Y 5-Γ (N-Hidroxi-w-cart>amoil)aminonietill“2-r (5-metil-2-(4--metilfenil)oxazolil)metinbenzof urano

Uma suspensão do produto da Preparação X (4,83 g; 10,0 mmol) em etanol (165 mL) foi aquecida até ficar homogénea e foi adicionado formato de amõnio (5,23 g; 82,9 mmol) e Pd a 10 %/C (1,19 g). Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi aquecida até 50 °C e filtrada através de uma almofada de celite, a celite foi em seguida lavada com várias porções de etanol quente e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até um sólido amarelo. Este sólido foi suspenso em 250 mL de água e o composto mencionado em título (2,87 g; 73 %) foi em seguida recuperado por filtração em vácuo na forma de um sólido amarelo: p.f. 183-185 °C;

Foram também preparados por este método os derivados 5-[(N-hidroxi-N-carbamoil)aminometil]-2-[(5-metil-2-substituinte--4-oxazolil)metil]benzofurano como se segue:

Substituinte Rendimento (%) p.f. (°C) 2-furilo 75 176-179 fenilo 41 178-180 e os derivados l-hidroxi-l-4-[2-(5-metil-2-substituinte-4-oxazo-lil)etoxi]benzil}ureia como se segue: 49 - * ι ΐ « Substituinte

Rendimento (%) ΒαΙ 2-naftilo 100 165 2-benzofurilo 48 177 (°C) 170 178

»

Claims

REIVINDICAÇÕES : lâ. - Processo para a preparação de um composto de formula de estrutura 0

em que R representa hidrogénio ou alquilo C até C_; 12 1 j R e R são considerados em conjunto e representam carbo-nilo; 3 4 5 R , R e R representam, cada um mdependentemente, alquilo até Cg, cicloalquilo até C^, fenilo, naftilo, furilo, benzofurilo ou tienilo ou um dos referidos grupos mono ou dissubstituidos com alquilo C1 até C3, alcoxi até C3, alcoxicarbonilo até C3, trifluoro-metilo, flúor ou cloro; e n é 0 ou 1; 51 - *» f .<

caracterizaçlo por compreender a reacção de um composto de fórmula de estrutura 0

3 4 5 . . respectivamente, em que R, R , R , R e n são definidos do mesmo 6 7 modo que anteriormente e Re R representam, cada um deles, hidrogénio, com um equivalente molar de um éster de cloroformato na presença de equivalentes molares em excesso de uma base forte num solvente inerte na reacção. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o referido éster de cloroformato ser um éster cloroformato de alquilo até C^, a referida base ser NaOH e o referido solvente ser um éter polar. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por o referido éster de cloroformato é o éster clorofor-mato de etilo, a referida base ser NaOH 2N, e estar presente com 52 2 ou 3 equivalentes molares, -hidrofurano. e o referido ' solvente ser tetra- Lisboa, 21 de Agosto de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA