JP3354258B2 - 新規なインドール類またはその塩 - Google Patents
新規なインドール類またはその塩Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/12—Antivirals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この出願発明は、一般式
【化１】 「式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基も
しくはシアノ基であるか、またはハロゲン原子、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、シア
ノもしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル
もしくは低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１つ
以上の基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子または置
換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルコキ
シ基を；Ｒ３は、一般式
しくはシアノ基であるか、またはハロゲン原子、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、シア
ノもしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル
もしくは低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１つ
以上の基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子または置
換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルコキ
シ基を；Ｒ３は、一般式
【化６】
【化７】 または
【化８】 （式中、Ｒ４は、１つ以上の水素原子または置換されて
いてもよい低級アルキル基を示す）を；Ａは、酸素原
子、硫黄原子または−ＮＲ５（Ｒ５は、水素原子または
低級アルキル基を示す）を示す。」 で表される新規な化合物またはその塩に関する。
いてもよい低級アルキル基を示す）を；Ａは、酸素原
子、硫黄原子または−ＮＲ５（Ｒ５は、水素原子または
低級アルキル基を示す）を示す。」 で表される新規な化合物またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、ウイルス感染症に効果のある薬剤
は、非常に少ない。これまでに化学的に合成された抗ウ
イルス剤は、ＤＮＡウイルス、たとえば、ヘルペスウイ
ルスに対して有効なものであり、ＲＮＡウイルスに対し
て有効な薬剤、とりわけ、風邪の原因となるウイルスで
あるピコルナウイルスに有効な薬剤はいまだ見いだされ
ていない。
は、非常に少ない。これまでに化学的に合成された抗ウ
イルス剤は、ＤＮＡウイルス、たとえば、ヘルペスウイ
ルスに対して有効なものであり、ＲＮＡウイルスに対し
て有効な薬剤、とりわけ、風邪の原因となるウイルスで
あるピコルナウイルスに有効な薬剤はいまだ見いだされ
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】したがって、ＲＮＡ
ウイルス、とりわけ、ピコルナウイルスにも有効である
抗ウイルス剤の開発が望まれている。
ウイルス、とりわけ、ピコルナウイルスにも有効である
抗ウイルス剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
この出願の発明者らは鋭意研究を行なった結果、一般式
［１］で表わされる新規なインド−ル類が、ＲＮＡウイ
ルス、とりわけ、ピコルナウイルスに有効な化合物であ
ることを見いだし、この出願発明を完成した。
この出願の発明者らは鋭意研究を行なった結果、一般式
［１］で表わされる新規なインド−ル類が、ＲＮＡウイ
ルス、とりわけ、ピコルナウイルスに有効な化合物であ
ることを見いだし、この出願発明を完成した。
【０００５】以下、この出願発明について詳述する。本
明細書において、特にことわらないかぎり、各用語は、
つぎの意味を有する。
明細書において、特にことわらないかぎり、各用語は、
つぎの意味を有する。
【０００６】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子などを；低級アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルおよ
びペンチルなどのＣ1-5アルキル基を；低級アルコキシ
基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシおよびペンチルオキシなどのＣ1-5ア
ルコキシ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオなどのＣ1-
5アルキルチオ基を；低級アルキルカルボニル基とは、
たとえば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよび
プロピルカルボニルなどのＣ1-5アルキルカルボニル基
を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシ
カルボニルなどのＣ1-5アルコキシカルボニル基を；ア
リール基とは、フェニルおよびナフチルなどの基を示
す。
子、臭素原子およびヨウ素原子などを；低級アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルおよ
びペンチルなどのＣ1-5アルキル基を；低級アルコキシ
基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシおよびペンチルオキシなどのＣ1-5ア
ルコキシ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオなどのＣ1-
5アルキルチオ基を；低級アルキルカルボニル基とは、
たとえば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよび
プロピルカルボニルなどのＣ1-5アルキルカルボニル基
を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシ
カルボニルなどのＣ1-5アルコキシカルボニル基を；ア
リール基とは、フェニルおよびナフチルなどの基を示
す。
【０００７】また、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の置換されてい
てもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルカルボニルもしくは低級アルコキシ
カルボニル基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、保護されていてもよいヒドロキシル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シ
アノ基および保護されていてもよいアミノ基などが挙げ
られる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の各基は、それぞれ、上述
した置換基の一種または二種以上で置換されていてもよ
い。
てもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルカルボニルもしくは低級アルコキシ
カルボニル基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、保護されていてもよいヒドロキシル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シ
アノ基および保護されていてもよいアミノ基などが挙げ
られる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の各基は、それぞれ、上述
した置換基の一種または二種以上で置換されていてもよ
い。
【０００８】Ｒ1，Ｒ2およびＲ4の置換基における保護
されていてもよいヒドロキシル基の保護基および保護さ
れていてもよいアミノ基の保護基としては、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
［Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ
・ダブリュー・グリーン(Theodora. W. Greene)著、(19
89年)ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社 (John Wile
y & Sons, Inc.)］に記載されている各保護基が挙げら
れる。
されていてもよいヒドロキシル基の保護基および保護さ
れていてもよいアミノ基の保護基としては、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
［Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ
・ダブリュー・グリーン(Theodora. W. Greene)著、(19
89年)ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社 (John Wile
y & Sons, Inc.)］に記載されている各保護基が挙げら
れる。
【０００９】一般式［１］のインドール誘導体の塩とし
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩；アスパ
ラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との
塩；並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸と
の塩が挙げられる。
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩；アスパ
ラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との
塩；並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸と
の塩が挙げられる。
【００１０】一般式［１］のインドール誘導体におい
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など）が存在する場合、この出願発明の化合
物は、それらの異性体を包含し、また水和物、溶媒和物
および種々の結晶形を包含するものである。
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など）が存在する場合、この出願発明の化合
物は、それらの異性体を包含し、また水和物、溶媒和物
および種々の結晶形を包含するものである。
【００１１】この出願発明化合物中の代表的化合物とし
ては、以下の化合物が挙げられる。・１−メチル−２−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−
２−オキサゾリル）インドール ・１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−５−メチル−
２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）インドール ・１，３−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）インドール ・１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメ
チル−２−オキサゾリル）インドール ・４−クロロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）インドール ・５−クロロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）インドール ・６−クロロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）インドール ・７−クロロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）インドール
ては、以下の化合物が挙げられる。・１−メチル−２−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−
２−オキサゾリル）インドール ・１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−５−メチル−
２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）インドール ・１，３−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）インドール ・１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメ
チル−２−オキサゾリル）インドール ・４−クロロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）インドール ・５−クロロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）インドール ・６−クロロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）インドール ・７−クロロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）インドール
【００１２】・１−メチル−５−ニトロ−２−（４，５
−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５，７−ジフルオロ−１−メチル−２−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−４−メチル−２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−１，３−ジメチル−２−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５−アセチル−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）インドール ・１−メチル−５−メチルチオ−２−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）インドール ・１，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）インドール ・３−ブロモ−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾチオフェン ・１−エチル−５−フルオロ−３−メチル−２−（４，
５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・１，３−ジメチル−６−フルオロ−２−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）インドール
−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５，７−ジフルオロ−１−メチル−２−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−４−メチル−２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−１，３−ジメチル−２−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５−アセチル−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）インドール ・１−メチル−５−メチルチオ−２−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）インドール ・１，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）インドール ・３−ブロモ−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾチオフェン ・１−エチル−５−フルオロ−３−メチル−２−（４，
５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・１，３−ジメチル−６−フルオロ−２−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）インドール
【００１３】・３−エチル−５−フルオロ−１−メチル
−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インド
ール ・１，３−ジメチル−５−フルオロ−７−メトキシ−２
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５−シアノ−１，３−ジメチル−２−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）−１Ｈ−インドール ・２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−１Ｈ
−インドール ・３−エチル−５−フルオロ−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）−１Ｈ−インドール ・５−フルオロ−７−メトキシ−３−メチル−２−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−１Ｈ−イン
ドール ・５−メトキシ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−１−メチル−２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドール ・１−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）インドール
−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インド
ール ・１，３−ジメチル−５−フルオロ−７−メトキシ−２
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５−シアノ−１，３−ジメチル−２−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）−１Ｈ−インドール ・２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−１Ｈ
−インドール ・３−エチル−５−フルオロ−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）−１Ｈ−インドール ・５−フルオロ−７−メトキシ−３−メチル−２−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−１Ｈ−イン
ドール ・５−メトキシ−１−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）インドール ・５−フルオロ−１−メチル−２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドール ・１−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）インドール
【００１４】・１−メチル−２−（５−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドール ・３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾフラン ・３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−
２−オキサゾリル）ベンゾフラン ・５−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾフラン ・３，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）ベンゾフラン ・３，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メ
チル−２−オキサゾリル）ベンゾフラン ・５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾフラン ・５−クロロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）ベンゾフラン ・５−クロロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
４−メチル−２−オキサゾリル）ベンゾフラン ・２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ベンゾ
チオフェン
２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドール ・３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾフラン ・３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−
２−オキサゾリル）ベンゾフラン ・５−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾフラン ・３，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）ベンゾフラン ・３，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メ
チル−２−オキサゾリル）ベンゾフラン ・５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾフラン ・５−クロロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）ベンゾフラン ・５−クロロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
４−メチル−２−オキサゾリル）ベンゾフラン ・２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ベンゾ
チオフェン
【００１５】・３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−
２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・５−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾチオフェン ・３，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）ベンゾチオフェン ・３，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メ
チル−２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・５−フルオロ−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル）ベンゾチオフェン ・５−フルオロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・５−フルオロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−４−メチル−２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・５−メトキシカルボニル−１−メチル−２−（４，５
−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール
２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−
２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・５−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）ベンゾチオフェン ・３，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）ベンゾチオフェン ・３，５−ジメチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−メ
チル−２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・５−フルオロ−２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル）ベンゾチオフェン ・５−フルオロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・５−フルオロ−３−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
−４−メチル−２−オキサゾリル）ベンゾチオフェン ・５−メトキシカルボニル−１−メチル−２−（４，５
−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール
【００１６】つぎに一般式［１］のインドール誘導体ま
たはその塩の製法について説明する。
たはその塩の製法について説明する。
【００１７】一般式［１］のインドール誘導体またはそ
の塩は、たとえば、つぎに示す製法１−３によって製造
することができる。
の塩は、たとえば、つぎに示す製法１−３によって製造
することができる。
【００１８】
【化９】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＡは、それぞれ、前記し
たと同様の意味を有する。」
たと同様の意味を有する。」
【００１９】一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］およ
び［４］の化合物並びにヒドロキシルアミンの塩として
は、医薬として許容される塩であればよく、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との
塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩；アスパラ
ギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩；
並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒドロ
キシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸な
どのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩
が挙げられる。
び［４］の化合物並びにヒドロキシルアミンの塩として
は、医薬として許容される塩であればよく、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との
塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩；アスパラ
ギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩；
並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒドロ
キシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸な
どのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩
が挙げられる。
【００２０】つぎに、一般式［１］のインドール誘導体
またはその塩の製造法を、前記の製法１−３にしたがっ
て、さらに詳細に説明する。
またはその塩の製造法を、前記の製法１−３にしたがっ
て、さらに詳細に説明する。
【００２１】［製法１］一般式［１ａ］の化合物または
その塩は、一般式［２］の化合物の分子内脱水反応によ
り得ることができる。用いられる脱水剤としては、特に
限定されないが、好ましくは、チオニルクロライドまた
はミツノブ（光延）試薬（アゾジカルボン酸ジエチルお
よびトリフェニルホスフィン）が挙げられる。また、一
般式［２］の化合物において、Ａが−ＮＨである化合物
の場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩
基の存在下においてチオニルクロライドと反応させるこ
とによって目的物を得ることができる。チオニルクロラ
イドを用いる場合、その使用量は一般式［２］の化合物
に対して、１−５倍モルであればよく、有機塩基の使用
量は、チオニルクロライドと等モル程度である。この反
応は、通常、０−50℃、好ましくは、10−25℃で、0.1
−５時間実施すればよい。この反応で使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、
たとえば、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサ
ンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素；並びに酢酸エチルおよび酢
酸イソプロピルなどのエステル類などが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
その塩は、一般式［２］の化合物の分子内脱水反応によ
り得ることができる。用いられる脱水剤としては、特に
限定されないが、好ましくは、チオニルクロライドまた
はミツノブ（光延）試薬（アゾジカルボン酸ジエチルお
よびトリフェニルホスフィン）が挙げられる。また、一
般式［２］の化合物において、Ａが−ＮＨである化合物
の場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩
基の存在下においてチオニルクロライドと反応させるこ
とによって目的物を得ることができる。チオニルクロラ
イドを用いる場合、その使用量は一般式［２］の化合物
に対して、１−５倍モルであればよく、有機塩基の使用
量は、チオニルクロライドと等モル程度である。この反
応は、通常、０−50℃、好ましくは、10−25℃で、0.1
−５時間実施すればよい。この反応で使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、
たとえば、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサ
ンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素；並びに酢酸エチルおよび酢
酸イソプロピルなどのエステル類などが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
【００２２】また、光延試薬の使用量は、一般式［２］
の化合物に対して、それぞれ、１−３倍モルであればよ
い。この反応は、通常、-10−50℃、好ましくは、10−2
5℃で、15分−５時間実施すればよい。この反応で使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、テトラヒドロフランおよび１,
４−ジオキサンなどのエーテル類；並びにベンゼンおよ
びトルエンなどの芳香族炭化水素類が挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
の化合物に対して、それぞれ、１−３倍モルであればよ
い。この反応は、通常、-10−50℃、好ましくは、10−2
5℃で、15分−５時間実施すればよい。この反応で使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、テトラヒドロフランおよび１,
４−ジオキサンなどのエーテル類；並びにベンゼンおよ
びトルエンなどの芳香族炭化水素類が挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
【００２３】［製法２］一般式［１ｂ］の化合物または
その塩は、一般式［３］の化合物および一般式［４］の
化合物またはその塩を塩基の存在下で反応させた後、要
すれば、得られた生成物を単離し、トルエンまたはキシ
レンなどの芳香族炭化水素を溶媒に用い、１−３時間共
沸脱水することにより得ることができる。この反応で用
いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミンお
よびピリジンなどの有機塩基が挙げられ、有機塩基の使
用量は一般式［３］の化合物に対して１−２倍モルであ
ればよい。一般式［４］の化合物またはその塩の使用量
は、一般式［３］の化合物に対して１−２倍モルであれ
ばよい。この反応は、通常、-10−50℃、好ましくは、
０−25℃で、15分−10時間実施すればよい。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
その塩は、一般式［３］の化合物および一般式［４］の
化合物またはその塩を塩基の存在下で反応させた後、要
すれば、得られた生成物を単離し、トルエンまたはキシ
レンなどの芳香族炭化水素を溶媒に用い、１−３時間共
沸脱水することにより得ることができる。この反応で用
いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミンお
よびピリジンなどの有機塩基が挙げられ、有機塩基の使
用量は一般式［３］の化合物に対して１−２倍モルであ
ればよい。一般式［４］の化合物またはその塩の使用量
は、一般式［３］の化合物に対して１−２倍モルであれ
ばよい。この反応は、通常、-10−50℃、好ましくは、
０−25℃で、15分−10時間実施すればよい。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【００２４】［製法３］一般式［５］の化合物を、溶媒
の存在下または不存在下に、ヒドロキシルアミンまたは
その塩と反応させた後、得られた生成物を一般式［６］
の酸無水物と反応させることによって、一般式［１ｃ］
の化合物またはその塩を得ることができる。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよび１,２−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコー
ル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類；並びにジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。さらに、好ましい溶媒としては、メタノールおよび
エタノールなどのアルコール類が挙げられる。ヒドロキ
シルアミンまたはその塩の使用量は、一般式［５］の化
合物に対して、１−２倍モルであればよく、この反応
は、50−100℃で、0.5−10時間実施すればよい。一般式
［６］の化合物の使用量は、得られた生成物に対して、
10−30倍モルであればよく、この反応は、100−160℃
で、0.5−10時間実施すればよい。
の存在下または不存在下に、ヒドロキシルアミンまたは
その塩と反応させた後、得られた生成物を一般式［６］
の酸無水物と反応させることによって、一般式［１ｃ］
の化合物またはその塩を得ることができる。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよび１,２−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコー
ル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類；並びにジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。さらに、好ましい溶媒としては、メタノールおよび
エタノールなどのアルコール類が挙げられる。ヒドロキ
シルアミンまたはその塩の使用量は、一般式［５］の化
合物に対して、１−２倍モルであればよく、この反応
は、50−100℃で、0.5−10時間実施すればよい。一般式
［６］の化合物の使用量は、得られた生成物に対して、
10−30倍モルであればよく、この反応は、100−160℃
で、0.5−10時間実施すればよい。
【００２５】得られた一般式［１］の化合物またはその
塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィ
ーなどの常法にて単離精製することができる。また、一
般式［１］の化合物またはその塩を、たとえば、アルキ
ル化反応、アシル化反応、環化反応、置換反応、加水分
解反応、酸化反応、還元反応および脱保護などの自体公
知の方法を適宜組み合わせることによって、目的とする
他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。さらに、上述したこの出願発明化合物の製造
法において一般式［２］−［６］の化合物またはそれら
の塩において、異性体、たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体などが存在する場合、それらの異
性体を用いることもできる。
塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィ
ーなどの常法にて単離精製することができる。また、一
般式［１］の化合物またはその塩を、たとえば、アルキ
ル化反応、アシル化反応、環化反応、置換反応、加水分
解反応、酸化反応、還元反応および脱保護などの自体公
知の方法を適宜組み合わせることによって、目的とする
他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。さらに、上述したこの出願発明化合物の製造
法において一般式［２］−［６］の化合物またはそれら
の塩において、異性体、たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体などが存在する場合、それらの異
性体を用いることもできる。
【００２６】この出願発明で使用される一般式［２］、
［３］および［５］の化合物は、つぎに示す製造法Ａに
よって製造することができる。
［３］および［５］の化合物は、つぎに示す製造法Ａに
よって製造することができる。
【００２７】
【化１０】 「式中、Ｒ6は低級アルキル基を；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4および
Ａは、それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」
Ａは、それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」
【００２８】以下に、一般式［２］、［３］および
［５］の化合物の製法について、製造法Ａにしたがっ
て、さらに詳細に説明する。
［５］の化合物の製法について、製造法Ａにしたがっ
て、さらに詳細に説明する。
【００２９】一般式［２］の化合物は、一般式［７］の
化合物を溶媒の存在下または不存在下に、一般式［８］
の化合物と反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類が挙げられる。一般式［８］の化合
物の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、３−10
倍モルであればよい。また、この反応は、０−180℃
で、0.5−10時間実施すればよい。
化合物を溶媒の存在下または不存在下に、一般式［８］
の化合物と反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類が挙げられる。一般式［８］の化合
物の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、３−10
倍モルであればよい。また、この反応は、０−180℃
で、0.5−10時間実施すればよい。
【００３０】一般式［２］の化合物は、一般式［３］の
化合物を塩基の存在下に、一般式［８］の化合物と反応
させることによって得ることもできる。この反応で使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素類が挙げられる。一般式［８］の化合物の使
用量は、一般式［３］の化合物に対して１−２倍モルで
あればよい。塩基としては、トリエチルアミンおよびピ
リジンなどの有機塩基が挙げられ、有機塩基の使用量は
一般式［３］の化合物に対して１−２倍モルであればよ
い。この反応は、-30−30℃で、0.5−２時間実施すれば
よい。
化合物を塩基の存在下に、一般式［８］の化合物と反応
させることによって得ることもできる。この反応で使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素類が挙げられる。一般式［８］の化合物の使
用量は、一般式［３］の化合物に対して１−２倍モルで
あればよい。塩基としては、トリエチルアミンおよびピ
リジンなどの有機塩基が挙げられ、有機塩基の使用量は
一般式［３］の化合物に対して１−２倍モルであればよ
い。この反応は、-30−30℃で、0.5−２時間実施すれば
よい。
【００３１】一般式［３］の化合物は、一般式［９］の
化合物をハロゲン化、例えば、触媒量のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの存在下、チオニルクロライドおよびオ
キサリルクロライドなどのハロゲン化剤と反応させるこ
とにより得ることができる。ハロゲン化剤の使用量は、
一般式［９］の化合物に対して１−３倍モルであればよ
い。この反応は、通常-10−50℃、好ましくは、０−30
℃で、20分−５時間実施すればよい。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
ればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；並びにベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
化合物をハロゲン化、例えば、触媒量のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの存在下、チオニルクロライドおよびオ
キサリルクロライドなどのハロゲン化剤と反応させるこ
とにより得ることができる。ハロゲン化剤の使用量は、
一般式［９］の化合物に対して１−３倍モルであればよ
い。この反応は、通常-10−50℃、好ましくは、０−30
℃で、20分−５時間実施すればよい。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
ればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；並びにベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
【００３２】一般式［１０］の化合物は、一般式［９］
の化合物をアミノ化、例えば、新実験化学講座第14巻第
1147−1150頁などに記載の常法により反応させることに
より得ることができる。
の化合物をアミノ化、例えば、新実験化学講座第14巻第
1147−1150頁などに記載の常法により反応させることに
より得ることができる。
【００３３】また、一般式［１０］の化合物は、一般式
［７］の化合物をアミノ化、例えば、新実験化学講座第
14巻第1136−1147頁などに記載の常法により反応させる
ことによっても得ることができる。
［７］の化合物をアミノ化、例えば、新実験化学講座第
14巻第1136−1147頁などに記載の常法により反応させる
ことによっても得ることができる。
【００３４】また、一般式［９］の化合物は、一般式
［７］の化合物を通常の加水分解、たとえば、酸あるい
はアルカリの存在下に加水分解させることによって得る
ことができる。
［７］の化合物を通常の加水分解、たとえば、酸あるい
はアルカリの存在下に加水分解させることによって得る
ことができる。
【００３５】一般式［５］の化合物は、一般式［１０］
の化合物を脱水反応、例えば、新実験化学講座第14巻14
70−1474頁などに記載の常法、すなわち、三塩化ホスホ
リル、チオニルクロライド、五塩化リンおよび五酸化二
リンなどの脱水剤と溶媒の存在下または不存在下に反応
させることにより得ることができる。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
ればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；並びにベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
たとえば、三塩化ホスホリルを使用する場合、その使用
量は、３−20倍モル、好ましくは、５−10倍モルであれ
ばよい。この反応は、通常80℃−還流温度で、20分−５
時間実施すればよい。
の化合物を脱水反応、例えば、新実験化学講座第14巻14
70−1474頁などに記載の常法、すなわち、三塩化ホスホ
リル、チオニルクロライド、五塩化リンおよび五酸化二
リンなどの脱水剤と溶媒の存在下または不存在下に反応
させることにより得ることができる。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
ればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；並びにベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
たとえば、三塩化ホスホリルを使用する場合、その使用
量は、３−20倍モル、好ましくは、５−10倍モルであれ
ばよい。この反応は、通常80℃−還流温度で、20分−５
時間実施すればよい。
【００３６】一般式［１０］の化合物は、一般式［３］
の化合物をアミノ化、例えば、濃アンモニア水を反応さ
せることにより得ることができる。この反応において、
使用される濃アンモニア水の量は、一般式［３］の化合
物に対して大過剰であればよい。この反応で使用される
溶媒としては、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；並びにベンゼンおよびトルエン
などの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反
応は、通常、-30−50℃、好ましくは、-20−30℃で、20
分−５時間実施すればよい。
の化合物をアミノ化、例えば、濃アンモニア水を反応さ
せることにより得ることができる。この反応において、
使用される濃アンモニア水の量は、一般式［３］の化合
物に対して大過剰であればよい。この反応で使用される
溶媒としては、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；並びにベンゼンおよびトルエン
などの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反
応は、通常、-30−50℃、好ましくは、-20−30℃で、20
分−５時間実施すればよい。
【００３７】一般式［７］または［９］の化合物は、た
とえば、オーガニック・シンセシイズ（Organic Synthe
ses） 第５巻、第567-571頁(1973年)、ケミカル・アン
ド・ファーマセティカル・ブレチン（Chem.Pharm.Bul
l.） 第24(5)巻,第1076-1082頁(1976年)、オーガニック
・シンセシイズ（Organic Syntheses） 第４巻,第590-5
93頁(1963年)、ケミッシェ・ベリヒテ（Chemische Beri
chte） 第88巻,第34-38頁(1955年)に記載の方法または
それに準じた方法により得ることができる。カルボン酸
体として得られるものについては、通常のエステル化の
方法によって一般式［７］の化合物に誘導される。ま
た、Ａが、Ｎ−アルキルである化合物は、Ａが、ＮＨで
ある化合物を常法によって反応させることにより得るこ
とができる。
とえば、オーガニック・シンセシイズ（Organic Synthe
ses） 第５巻、第567-571頁(1973年)、ケミカル・アン
ド・ファーマセティカル・ブレチン（Chem.Pharm.Bul
l.） 第24(5)巻,第1076-1082頁(1976年)、オーガニック
・シンセシイズ（Organic Syntheses） 第４巻,第590-5
93頁(1963年)、ケミッシェ・ベリヒテ（Chemische Beri
chte） 第88巻,第34-38頁(1955年)に記載の方法または
それに準じた方法により得ることができる。カルボン酸
体として得られるものについては、通常のエステル化の
方法によって一般式［７］の化合物に誘導される。ま
た、Ａが、Ｎ−アルキルである化合物は、Ａが、ＮＨで
ある化合物を常法によって反応させることにより得るこ
とができる。
【００３８】この出願発明の化合物を医薬として用いる
場合、医薬上使用し得る賦形剤、担体および希釈剤など
の添加剤を適宜混合してもよく、これらは、注射剤、錠
剤、カプセル剤、点鼻剤、坐剤または粉末などの形態で
経口または非経口投与できる。投与量は、経口または非
経口投与で、通常、成人１日当たり1-1000mg程度を、１
回または数回に分けて投与されるが、患者の年齢、体重
および症状に応じて適宜選択することができる。
場合、医薬上使用し得る賦形剤、担体および希釈剤など
の添加剤を適宜混合してもよく、これらは、注射剤、錠
剤、カプセル剤、点鼻剤、坐剤または粉末などの形態で
経口または非経口投与できる。投与量は、経口または非
経口投与で、通常、成人１日当たり1-1000mg程度を、１
回または数回に分けて投与されるが、患者の年齢、体重
および症状に応じて適宜選択することができる。
【００３９】つぎに、この出願発明の代表的化合物の薬
理作用について述べる。なお、表１中の被験化合物No.
は、後に記載する実施例のNo.と一致する。
理作用について述べる。なお、表１中の被験化合物No.
は、後に記載する実施例のNo.と一致する。
【００４０】［抗ウイルス活性の測定］この出願発明化
合物の抗ウイルス活性は、アーカイブズ・オブ・バイロ
ロジー（Arch.Virol） 第117巻,第165-171頁(1991)［ケ
イ．シラキ等（K.Shiraki et al.）］に記載のインビト
ロプラーク減少法に準じて行なった。ポリオウイルス
（Polio-I）を使用し、以下の方法により測定した。す
なわち、ベロ（vero）細胞（アフリカミドリザル腎細胞
由来）を100pfu／200μlのポリオウイルス−Ｉ（Sabin
株）で感染させ、10μg/mlまたは１μg/mlの被験化合物
を添加し、37℃、３日間、シャーレ上で培養させる。効
果は、形成されるプラーク数をカウントし、コントロー
ルとの比により判定する。表１にこの出願発明化合物に
ついての試験結果を示す。
合物の抗ウイルス活性は、アーカイブズ・オブ・バイロ
ロジー（Arch.Virol） 第117巻,第165-171頁(1991)［ケ
イ．シラキ等（K.Shiraki et al.）］に記載のインビト
ロプラーク減少法に準じて行なった。ポリオウイルス
（Polio-I）を使用し、以下の方法により測定した。す
なわち、ベロ（vero）細胞（アフリカミドリザル腎細胞
由来）を100pfu／200μlのポリオウイルス−Ｉ（Sabin
株）で感染させ、10μg/mlまたは１μg/mlの被験化合物
を添加し、37℃、３日間、シャーレ上で培養させる。効
果は、形成されるプラーク数をカウントし、コントロー
ルとの比により判定する。表１にこの出願発明化合物に
ついての試験結果を示す。
【００４１】
【表１】 * は、１μg/ml投与時の値** は、10μg/ml投与時の値
【００４２】
【実施例】つぎに、この出願発明を実施例および参考例
を挙げて説明するが、この出願発明はこれらに限定され
るものではない。なお、混合溶媒および溶離液の混合比
は全て容量比である。また、カラムクロマトグラフィー
における担体は、シリカゲル60（メルク社製）を用い
た。
を挙げて説明するが、この出願発明はこれらに限定され
るものではない。なお、混合溶媒および溶離液の混合比
は全て容量比である。また、カラムクロマトグラフィー
における担体は、シリカゲル60（メルク社製）を用い
た。
【００４３】参考例１ １−メチル−インドール−２−カルボン酸メチル5.0gを
エタノールアミン3.6mlに懸濁させ、160℃で１時間反応
させる。冷却後、得られた懸濁液に酢酸エチル50mlおよ
び水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
ジイソプロピルエーテルで洗浄後、濾取すれば、融点13
7.0-139.0℃を示すＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−インドール−２−カルボキサミド3.8gを得
る。
エタノールアミン3.6mlに懸濁させ、160℃で１時間反応
させる。冷却後、得られた懸濁液に酢酸エチル50mlおよ
び水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
ジイソプロピルエーテルで洗浄後、濾取すれば、融点13
7.0-139.0℃を示すＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−インドール−２−カルボキサミド3.8gを得
る。
【００４４】参考例２ １−メチル−インドール−２−カルボン酸メチル3.0gを
メタノール15mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30ml
に溶解させ、30分間還流する。冷却後、得られた溶液に
１Ｎ塩酸を加え、pH２に調整する。析出した結晶を濾取
し、乾燥すれば、融点212.0-213.0℃を示す１−メチル
−インドール−２−カルボン酸1.8gを得る。
メタノール15mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30ml
に溶解させ、30分間還流する。冷却後、得られた溶液に
１Ｎ塩酸を加え、pH２に調整する。析出した結晶を濾取
し、乾燥すれば、融点212.0-213.0℃を示す１−メチル
−インドール−２−カルボン酸1.8gを得る。
【００４５】参考例３ １−メチル−インドール−２−カルボン酸1.8gを塩化メ
チレン18mlに懸濁させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.1mlを加え、５℃に冷却する。得られた懸濁液にオキ
サリルクロライド1.6gを５分間を要して滴下する。滴下
後、室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、固形物の１−メチル−インドール−２−カルボン酸
クロライド1.9gを得る。
チレン18mlに懸濁させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.1mlを加え、５℃に冷却する。得られた懸濁液にオキ
サリルクロライド1.6gを５分間を要して滴下する。滴下
後、室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、固形物の１−メチル−インドール−２−カルボン酸
クロライド1.9gを得る。
【００４６】参考例４ １−メチル−インド−ル−２−カルボン酸クロライド2.
0gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、-30℃に冷却する。
得られた懸濁液にトリエチルアミン1.25gおよびエタノ
ールアミン0.76gを加え、30分間を要して、25℃まで昇
温し、同温度で１時間攪拌する。反応混合物に水20mlを
加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、濾取すれば、融点137.0-139.0
℃を示すＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
インドール−２−カルボキサミド1.8gを得る。
0gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、-30℃に冷却する。
得られた懸濁液にトリエチルアミン1.25gおよびエタノ
ールアミン0.76gを加え、30分間を要して、25℃まで昇
温し、同温度で１時間攪拌する。反応混合物に水20mlを
加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、濾取すれば、融点137.0-139.0
℃を示すＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
インドール−２−カルボキサミド1.8gを得る。
【００４７】参考例５ １−メチル−インドール−２−カルボン酸クロライド1.
9gを-10℃に冷却した塩化メチレン19mlおよび濃アンモ
ニア水19mlの混合液に徐々に加える。反応混合物を30分
間を要して、室温まで昇温し、同温度で30分間攪拌す
る。析出する結晶を濾取すれば、融点166.0-168.0℃を
示す１−メチル−インドール−２−カルボキサミド1.6g
を得る。
9gを-10℃に冷却した塩化メチレン19mlおよび濃アンモ
ニア水19mlの混合液に徐々に加える。反応混合物を30分
間を要して、室温まで昇温し、同温度で30分間攪拌す
る。析出する結晶を濾取すれば、融点166.0-168.0℃を
示す１−メチル−インドール−２−カルボキサミド1.6g
を得る。
【００４８】参考例６ １−メチル−インドール−２−カルボキサミド1.6gを三
塩化ホスホリル4.8mlに懸濁させ、100℃で30分間攪拌す
る。冷却後、得られた懸濁液を氷水中に注ぐ。酢酸エチ
ル50mlを加え、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH７に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝10：１］で精製すれば、融点70.0-71.0℃を示
す２−シアノ−１−メチル−インドール1.2gを得る。
塩化ホスホリル4.8mlに懸濁させ、100℃で30分間攪拌す
る。冷却後、得られた懸濁液を氷水中に注ぐ。酢酸エチ
ル50mlを加え、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH７に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝10：１］で精製すれば、融点70.0-71.0℃を示
す２−シアノ−１−メチル−インドール1.2gを得る。
【００４９】実施例１ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−インドー
ル−２−カルボキサミド0.5gを酢酸イソプロピル８mlに
懸濁させ、20℃でチオニルクロライド0.54gを10分間を
要して滴下する。反応混合物を同温度で30分間攪拌す
る。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル10mlおよび飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液10mlの混合液に徐々に加え
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶
すれば、融点101.5−102.5℃を示す１−メチル−２−
（４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール0.2
gを得る。 IR(KBr)cm-1:1651,1472,1224,1058
ル−２−カルボキサミド0.5gを酢酸イソプロピル８mlに
懸濁させ、20℃でチオニルクロライド0.54gを10分間を
要して滴下する。反応混合物を同温度で30分間攪拌す
る。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル10mlおよび飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液10mlの混合液に徐々に加え
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶
すれば、融点101.5−102.5℃を示す１−メチル−２−
（４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール0.2
gを得る。 IR(KBr)cm-1:1651,1472,1224,1058
【００５０】実施例２−23 実施例１と同様にして、表２の化合物を得る。なお、表
２におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＡは、それぞれ、つぎ
の式
２におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＡは、それぞれ、つぎ
の式
【００５１】
【化１１】 で表わされる化合物の置換基を示す。また、表中のＲ1
およびＲ4の各基に付された数値は、置換位置を示す。
およびＲ4の各基に付された数値は、置換位置を示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】以下に、表２に示す化合物No.２−23の物
性を示す。
性を示す。
【００５４】No.2:IR(KBr)cm-1:1650,1471,1282,1223 融点;69.0-70.0℃ No.3:IR(KBr)cm-1:1654,1220,1052,732 融点;46.5-47.0℃ No.4:IR(KBr)cm-1:1654,1475,1220,1189 融点;133.5-135.5℃ No.5:IR(KBr)cm-1:1640,1471,1357,1304,1082 融点;145.0-145.5℃ No.6:IR(KBr)cm-1:1654,1472,1268,1053 融点;79.0-80.5℃
【００５５】No.7:IR(KBr)cm-1:1652,1611 融点;92.0-94.0℃ No.8:IR(KBr)cm-1:1649,1540,1470,1218 融点;99.0-102.5℃ No.9:IR(KBr)cm-1:1653,1611,1542,1218 融点;100.5-102.5℃ No.10:IR(KBr)cm-1:1656,1461,1402,1229 融点;124.5-127.0℃ No.11:IR(KBr)cm-1:1655,1508,1330,1311 融点;220.5-224.0℃
【００５６】No.12:IR(KBr)cm-1:1654,1581,1474,1222 融点;140.5-142.5℃ No.13:IR(KBr)cm-1:1655,1516,1475,1412 融点;104.0-104.5℃ No.14:IR(KBr)cm-1:1641,1487,1245,1180 融点;142.5-143.0℃ No.15:IR(KBr)cm-1:1668,1654,1606,1359融点;143.0-14
4.0℃ No.16:IR(KBr)cm-1:1652,1509,1471,1212 融点;103.0-104.0℃
4.0℃ No.16:IR(KBr)cm-1:1652,1509,1471,1212 融点;103.0-104.0℃
【００５７】No.17:IR(KBr)cm-1:1651,1522,1475,1409 融点;121.0-122.5℃ No.18:IR(KBr)cm-1:1634,1518,1357,1263 融点;105.0-106.0℃ No.19:IR(KBr)cm-1:1651,1487,1356,1307 融点;80.0-81.0℃ No.20:IR(KBr)cm-1:1642,1474,1230,1191 融点;128.0-129.0℃ No.21:IR(KBr)cm-1:1645,1488,1243,1177 融点:71.0-73.0℃
【００５８】No.22:IR(KBr)cm-1:1646,1581,1457,1315 融点;128.0-129.0℃ No.23:IR(KBr)cm-1:2215,1646,1485,1380 融点;215.0-218.0℃
【００５９】実施例24 ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メ
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド3.8gを塩
化メチレン70mlに懸濁させ、さらにトリエチルアミン1.
7gを加え、５℃に冷却する。得られた懸濁液にチオニル
クロライド2.1gを10分間を要して滴下する。滴下後、25
℃で30分間攪拌する。反応混合物をクロロホルム70mlお
よび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液70mlの混合液中に注
ぎ、10分間攪拌する。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルから
再結晶すれば、融点185.5−186.0℃を示す５−フルオロ
−３−メチル−２−（４,５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）−１Ｈ−インドール3.3gを得る。 IR(KBr)cm-1:1645,1483,1458,1293
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド3.8gを塩
化メチレン70mlに懸濁させ、さらにトリエチルアミン1.
7gを加え、５℃に冷却する。得られた懸濁液にチオニル
クロライド2.1gを10分間を要して滴下する。滴下後、25
℃で30分間攪拌する。反応混合物をクロロホルム70mlお
よび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液70mlの混合液中に注
ぎ、10分間攪拌する。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルから
再結晶すれば、融点185.5−186.0℃を示す５−フルオロ
−３−メチル−２−（４,５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）−１Ｈ−インドール3.3gを得る。 IR(KBr)cm-1:1645,1483,1458,1293
【００６０】実施例25-27 実施例24と同様にして、以下の化合物を得る。 ２−（４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−１Ｈ−
インドール IR(KBr)cm-1:1654,1343,1317,1188 融点:183.0-185.5℃ ３−エチル−５−フルオロ−２−（４,５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）−１Ｈ−インドール IR(KBr)cm-1:1639,1458,1250,1166 融点;157.0-158.0℃ ５−フルオロ−７−メトキシ−３−メチル−２−（４,
５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−１Ｈ−インドール IR(KBr)cm-1:1649,1585,1409,1318 融点:155.0-157.0℃
インドール IR(KBr)cm-1:1654,1343,1317,1188 融点:183.0-185.5℃ ３−エチル−５−フルオロ−２−（４,５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）−１Ｈ−インドール IR(KBr)cm-1:1639,1458,1250,1166 融点;157.0-158.0℃ ５−フルオロ−７−メトキシ−３−メチル−２−（４,
５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−１Ｈ−インドール IR(KBr)cm-1:1649,1585,1409,1318 融点:155.0-157.0℃
【００６１】実施例28 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−メ
チル−インドール−２−カルボキサミド0.41gをテトラ
ヒドロフラン4.0mlに懸濁させ、25℃でトリフェニルホ
スフィン0.52gを加え、５℃に冷却する。得られた懸濁
液に、アゾジカルボン酸ジエチル0.35gのテトラヒドロ
フラン溶液2.0mlを５℃で10分間を要して滴下し、同温
度で30分間攪拌する。反応混合物を20℃まで昇温し、同
温度で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、融点109.0-11
1.5℃を示す５−メトキシ−１−メチル−２−（４,５−
ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール0.24gを得
る。 IR(KBr)cm-1:1651,1518,1473,1214
チル−インドール−２−カルボキサミド0.41gをテトラ
ヒドロフラン4.0mlに懸濁させ、25℃でトリフェニルホ
スフィン0.52gを加え、５℃に冷却する。得られた懸濁
液に、アゾジカルボン酸ジエチル0.35gのテトラヒドロ
フラン溶液2.0mlを５℃で10分間を要して滴下し、同温
度で30分間攪拌する。反応混合物を20℃まで昇温し、同
温度で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、融点109.0-11
1.5℃を示す５−メトキシ−１−メチル−２−（４,５−
ジヒドロ−２−オキサゾリル）インドール0.24gを得
る。 IR(KBr)cm-1:1651,1518,1473,1214
【００６２】実施例29 ５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−カルボン
酸クロライド1.0gを塩化メチレン10mlに懸濁させ、つい
でアセトアミドキシム0.42gを加え、５℃に冷却する。
得られた懸濁液にトリエチルアミン0.8mlを５分間を要
して滴下する。滴下後、室温で30分間攪拌した後、水20
mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶をキシレン30
mlに懸濁させ、１時間共沸脱水し、ついで、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をジイソプロピルエーテ
ルから再結晶すれば、融点141.0−142.0℃を示す５−フ
ルオロ−１−メチル−２−（３−メチル−１,２,４−オ
キサジアゾール−５−イル）インドール0.35gを得る。 IR(KBr)cm-1：1615,1578,1472,1326
酸クロライド1.0gを塩化メチレン10mlに懸濁させ、つい
でアセトアミドキシム0.42gを加え、５℃に冷却する。
得られた懸濁液にトリエチルアミン0.8mlを５分間を要
して滴下する。滴下後、室温で30分間攪拌した後、水20
mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶をキシレン30
mlに懸濁させ、１時間共沸脱水し、ついで、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をジイソプロピルエーテ
ルから再結晶すれば、融点141.0−142.0℃を示す５−フ
ルオロ−１−メチル−２−（３−メチル−１,２,４−オ
キサジアゾール−５−イル）インドール0.35gを得る。 IR(KBr)cm-1：1615,1578,1472,1326
【００６３】実施例30 実施例29と同様にして、融点120−121℃を示す１−メチ
ル−２−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−
５−イル）インドールを得る。 IR(KBr)cm-1:1608,1475,1430,1328
ル−２−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−
５−イル）インドールを得る。 IR(KBr)cm-1:1608,1475,1430,1328
【００６４】実施例31 ２−シアノ−１−メチル−インドール0.8g、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩0.4gおよび酢酸ナトリウム三水和物0.8g
をエタノール８mlに加え、７時間加熱還流する。冷却
後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を無水酢酸８mlで１時間加熱還流する。冷却
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlお
よび酢酸エチル30ml中へ注ぎ、10分間攪拌する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10：１］で精製し、酢酸エチルおよび
ジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶すれば、融
点124−125℃を示す１−メチル−２−（５−メチル−
１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）インドール0.
33gを得る。 IR(KBr)cm-1:1582,1473,1293
ルアミン塩酸塩0.4gおよび酢酸ナトリウム三水和物0.8g
をエタノール８mlに加え、７時間加熱還流する。冷却
後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を無水酢酸８mlで１時間加熱還流する。冷却
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlお
よび酢酸エチル30ml中へ注ぎ、10分間攪拌する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10：１］で精製し、酢酸エチルおよび
ジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶すれば、融
点124−125℃を示す１−メチル−２−（５−メチル−
１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）インドール0.
33gを得る。 IR(KBr)cm-1:1582,1473,1293
【００６５】
【発明の効果】この出願発明の化合物は、ＲＮＡウイル
ス、とりわけ、ピコルナウイルスに対して抗ウイルス活
性を有する化合物であり、ウイルスによる感染の治療剤
として有用な化合物である。
ス、とりわけ、ピコルナウイルスに対して抗ウイルス活
性を有する化合物であり、ウイルスによる感染の治療剤
として有用な化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 白木 公康 富山県富山市五福末広町2556−４ (56)参考文献 特表 平８−506348（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基も
しくはシアノ基であるか、またはハロゲン原子、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、シア
ノもしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル
もしくは低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１つ
以上の基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子または置
換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルコキ
シ基を；Ｒ３は、一般式 【化２】 【化３】 または 【化４】 （式中、Ｒ４は、１つ以上の水素原子または置換されて
いてもよい低級アルキル基を示す）を；Ａは、酸素原
子、硫黄原子または−ＮＲ５（Ｒ５は、水素原子または
低級アルキル基を示す）を示す。」で表される化合物ま
たはその塩。
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|---|---|---|---|
| JP33906293A JP3354258B2 (ja) | 1993-12-03 | 1993-12-03 | 新規なインドール類またはその塩 |
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| AU11205/95A AU1120595A (en) | 1993-12-03 | 1994-12-01 | Novel indole or salt thereof |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33906293A JP3354258B2 (ja) | 1993-12-03 | 1993-12-03 | 新規なインドール類またはその塩 |
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|---|---|---|---|
| JP33906293A Expired - Fee Related JP3354258B2 (ja) | 1993-12-03 | 1993-12-03 | 新規なインドール類またはその塩 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP1266897A3 (en) * | 1997-12-19 | 2003-12-03 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| US6939869B2 (en) | 2002-09-12 | 2005-09-06 | Kaohsiung Medical University | Pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepine-indole derivatives, their preparation process, and uses of the same |
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| JP5582756B2 (ja) | 2008-11-28 | 2014-09-03 | 株式会社東芝 | 高周波コイルユニットおよび磁気共鳴診断装置 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH623971B5 (de) * | 1976-06-04 | 1982-01-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung neuer benzofuranderivate und deren verwendung als optische aufheller. |
| JPH0678326B2 (ja) * | 1990-08-23 | 1994-10-05 | フアイザー・インコーポレイテツド | 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 |
-
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- 1993-12-03 JP JP33906293A patent/JP3354258B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-01 AU AU11205/95A patent/AU1120595A/en not_active Abandoned
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995015326A1 (fr) | 1995-06-08 |
| JPH07157482A (ja) | 1995-06-20 |
| AU1120595A (en) | 1995-06-19 |
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