KR20000048908A - 3-알콕시이속사졸-4-일-치환 2-아미노카르복실산 화합물 - Google Patents

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피터슨 존 메이달
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Abstract

다음 화학식 I 또는 II를 갖는 (3-알콕시이속사졸-4-일)-치환 2-아미노카르복실산 유도체 및 그것의 황 유사체는 뇌허혈, 헌팅턴무도병, 간질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증, 동통, 우울증 및 불안의 치료에 유용한 흥분 아미노산(EAA), 특히 AMPA 및/또는 NMDA 수용체 리간드이다. 식에서, R1은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-알크(엔/인)일, 또는 선택적으로 치환된 페닐-알크(엔/인)일이고; A는 결합이거나 또는 탄화수소 스페이서기이고; B는 -CRa(NRbRc)-COOR5기(여기서, Ra-Rc는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5는 R1과 같이 정의되거나 또는 피발로일옥시메틸이다)이고, 또는 B는 다음 화학식 III의 기이고, 여기서 R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 비방향족 탄화수소기, 페닐- 및 티에닐-알킬, 및 헤테로 방향족기이고, 또는 R3및 R4는 결합되어 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 형성하고, 또는 R4및 R2는 결합되어 히드록시 또는 메틸로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 형성하거나 또는 CH2-O-CH2를 형성하고; E는 COOR6(여기서 R6은 R5와 같이 정의된다)이고, 또는 E는 테트라졸일 또는 트리아졸일이고; X는 O 또는 S이고; Y는 O 또는 S이다.
(화학식 I)
(화학식 II)
(화학식 III)

Description

3-알콕시이속사졸-4-일-치환 2-아미노카르복실산 화합물{3-ALKOXYISOXAZOL-4-YL-SUBSTITUTED 2-AMINO CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS}
중추신경계(CNS)에서의 흥분 메카니즘에 관한 과거 30년 동안의 집중적인 연구 결과, 현재 (S)-글루타메이트(Glu)는 CNS에서의 주요한 EAA 신경전달물질이라는 의견이 일치되고 있다(Lodge, D. Excitatory Amino Acids in Health and Disease. J. Wiley & Sons: Chichester, 1988; Wheal, H.; Thomson, A. Excitatory Amino Acids and Synaptic Transmission. Academic Press: London, 1991; Meldrum, B.S. Excitatory Amino Acid Antagonists. Blackwell Sci. Publ.: Oxford, 1991; Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J.J. Excitatory Amino Acid Receptors: Design of Agonist and Antagonists. E. Horwood: Chichester, 1992). Glu에 의해 작동되는 신경전달은 NMDA, AMPA, 카인산 및 메타보트로픽 수용체류라로 칭해지는 적어도 4가지의 이종 수용체군으로 분류되는 다수의 수용체에 의해 매개된다(Monaghan, D.T., et al. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1989,29, 365-402: Watkins, J.C.; Krogsgaard-Larsen, P.; Honore, T. Trends Pharmacol. Sci. 1990,11, 25-33; Simon, R.P. Excitatory Amino Acids. Thieme Med. Publ.: New York, 1992).
EAA 수용체에 의해 매개되는 과다 흥분("흥분독성")은 뇌졸증, 머리손상, 질식, 지주막하 출혈, 심정지 및 기타 상태에 뒤따르는 뇌허혈에서 가장 중요한 인자라는 견해를 뒷받침하는 아주 강력한 증거가 있다(Lodge, D., 1988, 상기 참조; Meldrum, B.S., 1991, 상기 참조). 동물 모델에서는 각종 허혈 상태에 의해 야기되는 손상이 Glu 길항제의 투여에 의해 저해될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 그래서, 허혈성 발작의 기초를 이루는 현상에서 여러 부류의 EAA 수용체가 비교적 중요하다는 것은 분명하지 않지만, EAA 수용체 길항제가 이들 상태의 강력한 치료제라는 것은 일반적으로 동의하고 있다.
여러 경향의 신경화학적 및 약리학적 연구로부터 얻어진 축적된 증거는 아마 "흥분독성"을 포함하는 탈선 EAA 수용체 메카니즘이 헌팅턴무도병(Young, A.B.; et al. Science 1988,241,981-983), 간질병(Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J.J., 1992, 상기 참조), 파킨슨병(Klockgether, T.; Turski, L. Trensds. Neurosci. 1989,12, 285-286) 및 알츠하이머병(Greenamyre, J.T.; Maragos, W.F. Cerebrovasc. Brain. Metab. Rev. 1993,5, 61-94; Fransis, P.T., et al. J. Neurochem. 1993,50, 1589-1604)에서 일정한 역할을 한다는 것을 시사해 준다.,
또한, 중추 EAA 수용체는 정신분열증(Reynolds, G.P. Trends. Pharmacol. Sci. 1992,13, 116-121), 동통 및 불안(Drejer, J. In: Excitatory Amino Acid Receptors: Design of Agonists and Antagonists (Eds. Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J.J.) E. Horwood: Chichester 1992, pp. 352-375) 그리고 우울증(Trullas, R., Skolnick, P., Eur. J. Pharmacol. 1990, 185, 1-10 및 Trullas et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 203, 379-385)의 기초를 이루는 시냅스 메카니즘에 관여되어 있을 수 있다. 그래서, EAA 수용체의 감소된 기능(EAA 저활성)은 예를 들면 정신분열증(Deutch, S.I.; et al., Clin. Neuropharmacol. 1989, 12, 1-13) 및 알츠하이머병에서 보이는 임상적 증상의 일부(Greenamyre, J.T.; et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1988, 12, 421-430)에서 일정한 역할을 하는 것으로 보인다. "흥분독성 뿐 아니라 EAA 저활성도 알츠하이머병과 관련된 복잡한 메카니즘에 관련되어 있다(Greenamyre, J.T.; 1988, 상기 참조; Greenamyre, J.T.; Maragos, W.F., 1993, 상기 참조).
따라서, EAA 수용체 리간드는 뇌허혈, 헌팅턴무도병, 간질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 불안, 정신분열증, 우울증 및 동통의 치료에 유용한 것으로 여겨지고 있다.
지금까지 시험된 대부분의 EAA 수용체 아고니스트는 모델 시스템에서 다소 현저한 신경독성을 나타내고, 그 결과 그러한 화합물의 임상 사용은 제한되고 있다(Carlsson, M.; Carlsson, A. Trends. Neurosci. 1988,13, 272-276)(Willetts, J.; Balster, R.L.; Leander, J.D. Trends. Pharmacol. Sci. 1990,11, 423-428).
아고니즘과 길항작용 사이에서 적당한 균형을 나타내는 부분 EAA 아고니스트는 치료에 있어서 상당한 관심을 끌어 왔다(상기 참조)(Greenamyre, J.T.; 1988, 상기 참조; Christensen, I.T.; et al. Drug. Des. Del. 1989,5, 57-71; Francis, P.T.; et al. J. Neurochem. 1993,60, 1589-1604). 부분아고니스트는 그것의 EAA 길항제 프로파일에 의해 치료학적으로 유용한 신경보호성을 나타내고, 동시에 특정 EAA 수용체에 의해 매개되는 신경전달의 전체 장애를 예방하는데 충분할 정도로 작용할 수 있다.
AMPA ((RS)-2-아미노-3-(3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-일)프로피온산)의 5-tert-부틸 유사체인 ATPA는 전신에서 활성인 것으로 개시되었는데 반하여, 동물에서 신경독성 효과를 나타내는 것으로 보고되지 않았다(Ornstein, P.L.; et al. J. Med. Chem. 1993,36, 2046-2048; Lauridsen, J.; Honore, T.; Krogsgaard-Larsen, P. J. Med. Chem. 1985, 28, 668-672).
AMPA 자체와 마찬가지로, 다수의 단일고리형 및 2고리형 AMPA 유사체도 AMPA 수용체에서 선택적 아고니스트 효과를 나타내는 것으로 발견되었다(Hansen, J.J.; Krogsgaard-Larsen, P. Med. Res. Rev. 1990, 10, 55-94; Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J.J. 1992, 상기 참조). 이들 유사체의 하나로서, AMPA의 메틸기가 페닐기로 치환된 (RS)-2-아미노-3-(3-히드록시-5-페닐이속사졸-4-일)프로피온산(APPA)은 약하지만 독특한 부분아고니스트 프로파일을 나타낸다(Christensen, I.T.; et al., 1989, 상기 참조).
ACPA((RS)-2-아미노-3-(3-카르복시옥시-5-메틸이속사졸-4-일)프로피온산)는 강력한 AMPA 수용체 아고니스트로서 기재되었다(Madsen, U. and Wong, E. J. Med. Chem. 1992, 35, 107-111).
또한, WO-A1 95012587은 (5-아릴이속사졸-4-일)- 또는 (5-아릴이소티아졸-4-일)-치환 2-아미노카르복실산 화합물류를 EAA 수용체 리간드로서 개시하고 있다.
상기한 바로부터 알 수 있는 바와 같이, CNS로의 침투가 양호한 상기 비신경독성의 CNS 활성 EAA 수용체 리간드는 언급된 각종 질환을 치료하는데 매우 바람직하고, 따라서 본 발명의 목적은 이러한 새로운 약제를 제공하는 것이다.
발명의 개요
현재, 신규의 (3-알콕시이속사졸-4-일)-치환 2-아미노카르복실산 유도체류 및 그것의 황 유사체류가 EAA 수용체 리간드, 특히 AMPA 및/또는 NMDA 수용체 리간드라는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식 I 또는 II를 갖는 신규의 화합물류 및 그것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또는
상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-C1-6알크(엔/인)일 또는 페닐-C1-6알크(엔/인)일이고, 페닐기는 CF3, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
A는 결합이거나 또는 C1-6알킬렌, C2-6알켄일렌 또는 C2-6알킨일렌 및 시클로알킬렌으로부터 선택되는 스페이서기이고;
B는 -CRa(NRbRc)-COOR5기(여기서, Ra-Rc는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R5는 R1과 같이 정의되거나 또는 피발로일옥시메틸이다)이고, 또는 B는 다음 화학식 III
의 기이고, 여기서 R2, R3및 R4는 독립적으로
a) 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-C1-6알크(엔/인)일, 페닐-C1-6알킬 및 티에닐-C1-6-알킬, 그리고
b) 1개 이상의 탄소원자가 N, O 및/또는 S로 치환된 C1-6알킬, C2-6알켄일 및 C2-6알킨일
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 또는
R3및 R4는 결합되어 C2-C6알킬렌, C2-C6알켄일렌 또는 C2-C6알킨일렌기를 형성하고, 또는
R4및 R2는 결합되어 히드록시 또는 메틸로 선택적으로 모노 또는 디치환된 C1-C3알킬렌, C2-C3알켄일렌 또는 C2-C3알킨일렌기를 형성하거나 또는 CH2-O-CH2를 형성하고;
E는 COOR6(여기서 R6은 R5와 같이 정의된다)이고, 또는 E는 테트라졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일이고;
X는 O 또는 S이고; Y는 O 또는 S이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 신규 화합물과 약학적으로 허용되는 적당한 담체 또는 희석제로 이루어지는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물의 뇌허혈, 헌팅턴무도병, 간질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증, 동통, 우울증 또는 불안의 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 사용에 관한 것이다.
본 발명의 일부 화합물은 마이크로몰 농도의 친화성으로 AMPA 수용체 리간드에 결합하는 것으로 발견되었고 일부 화합물은 NMDA 수용체에 결합하는 것으로 발견되었다. 또한, 본 발명 화합물의 일부는 아고니스트인 것으로 발견된 반면에 나머지는 길항제인 것으로 발견되었다. 따라서 본 발명의 화합물은 뇌허혈, 헌팅턴무도병, 간질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증, 동통, 우울증 및 불안의 치료에 유용하다. R5및/또는 R6이 수소가 아닌 화합물은 R5및 R6이 수소인 대응 화합물에 대한 프로드러그이다.
본 발명은 신규의 (3-알콕시이속사졸-4-일)-치환 2-아미노카르복실산 유도체류 및 그것의 황 유사체류에 관한 것이다. 이 화합물은 뇌허혈, 헌팅턴무도병, 간질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증, 동통, 우울증 및 불안의 치료에 유용한 흥분 아미노산(EAA) 수용체 리간드, 특히 AMPA 및/또는 NMDA 수용체 리간드이다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 일부는 그것의 광학이성질체로서 존재할 수 있고, 이러한 광학이성질체도 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 I 또는 II에서, 용어 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 등과 같은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬키를 의미한다. 마찬가지로, C2-6알켄일 및 C2-6알킨일은 탄소원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내고 C1-6알킬렌, C2-6알켄일렌 및 C2-6알킨일렌은 분지쇄 또는 직쇄 2가 기를 나타낸다. 시클로알킬은 탄소원자수 3 내지 7의 기를 나타내고 용어 C1-6알콕시는 상기 정의와 같은 C1-6알킬, C2-6알켄일 또는 C2-6알킨일 부분을 갖는 기를 나타낸다.
용어 "알크(엔/인)일"은 기가 알킬, 알켄일 또는 알킨일기일 수 있음을 의미한다.
용어 결합(A에 대해 정의됨)은 B가 이속사졸 고리의 4위치에 직접 결합될 수 있음을 의미한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 일부는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있고 이 염도 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 염은 무독성 유기산, 예를 들면 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 옥살산, 타르타르산, 락트산 및 말산, 또는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산과 함께 형성되는 염이거나, 또는 알칼리금속염, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염, 알칼리토금속염, 예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염, 또는 암모늄염과 같은 무기염기의 염 또는 유기염기의 염일 수 있다.
화학식 I 또는 II에서, A는 바람직하게는 결합이거나 또는 C1-C3알킬렌이고, 가장 바람직하게는 메틸렌이다.
B는 바람직하게는 -CRa(NRbRc)-COOR5(여기서 Rb-Rc는 수소이고 Ra는 수소 또는 C1-6알킬, 편리하게는 메틸이다), 또는 화학식 III(여기서 R2, R3및 R4는 수소 또는 C1-6알킬이고, 또는 R4및 R2는 결합되어 C1-3알킬렌기를 형성한다)의 기이다. 가장 바람직하게는, B는 -CH(NH2)-C00H또는 화학식 III(여기서 R2, R3및 R4는 각각 수소이다)의 기이다.
바람직하게는, E는 COOH, 트리아졸일 또는 테트라졸일이고, 바람직하게는 COOH이다. 또 다른 하위군은 E가 COOR6(여기서 R6은 H가 아니다)인 화합물로 이루어진다. 본 발명 화합물의 바람직한 하위군에 따르면 X 및 Y가 O이다. 다른 하위군은 X가 O이고 Y가 S; Y가 O이고 X가 S; 그리고 X 및 Y가 각각 S인 것이다.
R1은 바람직하게는 C1-6알킬, C2-6알켄일 또는 C2-6알킨일이다, 특히 적당한 R1기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 프로파르길이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 화합물은 A가 결합 또는 C1-3알킬렌이고, B가 -CH(NH2)-COOH 또는 화학식 III(여기서, R3, R4및 R2는 각각 수소이다)의 기이고, X 및 Y가 둘 다 산소이고, R1이 C1-6알킬, C2-6알켄일 또는 C2-6알킨일인 화학식 I의 화합물이다. 특히 적당한 R1기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 프로파르길이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I 또는 II의 화합물은 다음 방법에 의해 제조된다. 간단히, 화학식 I에 대해서만 반응 a) - e) 및 g) - h)를 제시한다. 동일한 방법이 화학식 II에 대해 사용될 수 있다.
a) B가 -CRa(NRbRc)-COOR5(여기서 Ra-Rc및 R5는 앞에서 정의된 바와 같고, Rb, R5및 R6중 적어도 하나는 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해서는 다음 화학식 IV의 화합물을 탈보호한다.
상기 식에서, R1, A, X 및 Y는 앞에서 정의된 바와 같고, Ra'-Rc', E' 및 R5'는 각각 Ra-Rc, E 및 R5에 대해 정의된 바와 같거나 또는 보호기이고, 단 E', R5' 및 Rc' 중 적어도 하나는 보호기이다).
b) B가 -CRa(NRbRc)-COOR5기(여기서 Rb, Rc및 R5는 모두 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해서는 다음 화학식 V의 화합물을 탈보호한다.
상기 식에서, R1, A, Y, X 및 E'는 앞에서 정의된 바와 같다.
c) B가 화학식 III의 기인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해서는 다음 화학식 VI의 화합물을 다음 화학식 VII의 화합물과 부가-제거 반응시킨다.
상기 식에서, R1-R4, A, X, Y 및 E'는 앞에서 정의된 바와 같다.
d) B가 화학식 III(여기서 R4및 R2는 히드록시 또는 메틸로 선택적으로 모노 또는 디치환된 C1-3알킬렌, C2-3알켄일렌 또는 C2-3알킨일렌기이다)의 기인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해서는 다음 화학식 VIII의 화합물을 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온과 반응시키고 계속해서 폐환 및 탈보호시킨다.
상기 식에서, R1, R3, A, X, Y 및 E'는 앞에서 정의된 바와 같고; R4및 R2는 결합되어 상기 정의와 같은 기를 형성하고; BOC는 t-부톡시카르보닐이다.
e) B가 화학식 III의 기이고 R2-R4중 1개 이상이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 얻기 위해서는 다음 화학식 IX의 화합물을 알킬화한다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4, A, X, Y 및 E'는 앞에서 정의된 바와 같으나, R2-R4중적어도 하나는 수소이다.
f) 화학식 I 또는 II의 화합물을 얻기 위해서는 다음 화학식 X
(상기 식에서, A, X, Y 및 E'는 앞에서 정의된 바와 같고 B'는 Rb, Rc및 R5의 정의에서 수소가 보호기로 치환되는 것을 제외하고는 B와 같다)을 갖는 화합물을 알킬화제 R1'Z(여기서 R1'는 수소가 아닐 수 있다는 것을 제외하고는 R1과 같다)로 알킬화하여 다음 화학식 XI 및 XII
또는
(상기 식에서, A, X, Y, E' 및 B'는 상기 정의와 같다)의 혼합물을 얻고, 이어서 이 화합물을 분리 및 탈보호한다.
g) R5및/또는 R6이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 얻기 위해서는 다음 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 에스테르화한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A, X, Y 및 Ra-Rc는 앞에서 정의된 바와 같다.
h) B가 -CRa(NRbRc)-COOR5기(여기서 Ra, Rb, Rc및 R5는 모두 수소이다)이고 E가 COOH인 화학식 I의 화합물, 특히 거울이성질체 순수 화합물을 얻기 위해서는 화학식 XV
의 화합물을 Schollkopf 비스-락탐 아미노산 합성하고, 계속해서 얻어진 다음 화학식 XVI을 갖는 비스락탐 에테르를 탈보호한다.
상기 식에서, X, Y, Ra및 R1은 앞에서 정의된 바와 같고 A'는 결합이 아닐 수 있다는 것을 제외하고는 A에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법에서 바람직한 보호기는 다음과 같다.
E=COOH인 경우에는, 4,5-디히드로-4,4-디메틸옥사졸-2-일, C1-6알킬 또는 벤질기; R5=수소인 경우에는, C1-6알킬; Rb=수소인 경우에는, C1-6알킬카르보닐.
방법 a)에 따른 1단계 탈보호는 화학식 IV의 화합물을 적당한 수성 산, 편리하게는 HCl의 0.5-12N 수용액, 48% HBr의 수용액, 또는 HBr의 아세트산 포화수용액으로 처리함으로써 수행된다. 이 탈보호는 또한 수성 산 및 수성 염기를 사용하여 연속 단계로, 편리하게는 0.5-12N HCl과 같은 수성 산, 1-8N NaOH와 같은 수성 염기 및 0.5-12N HCl과 같은 수성 산으로 연속적으로, 또는 1-8N NaOH와 같은 수성 염기 및 0.5-12N HCl과 같은 수성 산으로 연속적으로 수행될 수도 있다.
화학식 IV의 출발물질은 편리하게는 3-알콕시-4-메틸이속사졸-5-카르복실산 (WO95/12587, A1)으로부터, 상기 탈보호 조건에 따라 수성 산 중에서 완전 탈보호하고, 선택적으로 3-히드록시-4-메틸이속사졸-5-카르복실산을 탈보호하고, 계속해서 적당한 할로겐화물로 알킬하여 제조되거나, 또는 간단히 알킬화하여 제조된다. 그 다음에는 4-메톡시이속사졸기를 브롬화하고 계속해서 아미노산 전구체, 예를 들면 디에틸 아세트아미도말로네이트로 알킬화한다. 다른 4-알킬이속사졸은 사슬연장, 예를 들면 시아나이드 또는 말론산디에틸에 의한 알킬화를 행하고 계속해서 1차 알킬할로겐화물 또는 알데히드로 전환시킨다. 할로겐화물은 상기한 바와 같이 처리될 수 있다. 알데히드는 화학식 V의 화합물의 제조를 위한 출발물질로서 사용될 수도 있다.
b)에서, 1단계 탈보호는 화학식 V의 화합물을 적당한 수성 산 또는 수성 염기, 편리하게는 0.5-8N 수성 염산으로 처리함으로써 수행된다. 이 탈보호는 또한 방법 a)에 대해 위에서 언급된 바와 같이 수성 산 및 수성 염기를 사용하여 연속 단계로 수행될 수도 있다. 히단토인 고리는 또한 Ba(OH)2의 수용액, 10-70%의 수성 황산을 사용하거나, 또는 히단토이나제와 같은 효소를 사용하여 절단될 수 있다. 히단토인 고리의 절단은 E기의 탈보호 전 또는 후에 행해질 수 있다. R1기는 히단토인 중간체의 완전 탈보호 후에 알킬화하여 재도입되어야 할 수도 있다.
화학식 V의 화합물의 히단토인 고리는 편리하게는 Ware, E., Chem.Rev. 1950, 46, 403-470에 기재된 방법에 따라 형성된다. 히단토인 고리의 절단은 편리하게는 Cury, K. et al, J.Med.Chem. 1988, 31, 864-867, Farrington, G.K. et al, J.Med.Chem. 1987, 30, 2062-2067, Grunewald, G.L. et al, J.Med.Chem. 1980, 23, 754-758, Hiroi, K. et al, Chem.Pharm.Bull. 1968, 16, 444-447 또는 Stark, G.R. et al, J.Biol.Chem. 1963, 238, 214-226에 기재된 방법과 유사하게 수행된다. 화학식 V의 화합물의 제조를 위한 출발물질은 방법 a)에 대한 출발물질에 대해 위에서 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다. A가 결합이면, 알데히드는 브로모메틸 화합물로부터, 브롬화하고 계속해서 알데히드로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 c)에 따른 부가-제거 반응은 편리하게는 알코올과 같은 양성자성 유기 용매 중에서, 바람직하게는 수성 NaOH와 같은 적당한 무기염기의 존재 하에서 실온에서 수행된다. 화학식 VII의 중간체는 Cohen, S. et al, J.Amer.Chem.Soc. 1966, 88, 1533-1536에, EP-A2-0496591 또는 Kinney, W.A. et al, J.Med.Chem. 1992, 35, 4720-4726에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VI의 중간체는 Sheehan, J.C. et al, J.Am.Chem.Soc. 1950, 72, 2786-88에 기재된 바와 같이 1차 아민의 Gabriel 합성에 의해 쉽게 얻어진다. 이 합성을 위한 출발물질 알킬할로겐화물은 편리하게는 방법 a)에서 사용된 출발물질에 대해 기재된 바와 같이 얻어진다(상기 참조).
탈보호는 편리하게는 수성 산 또는 수성 염기, 바람직하게는 0.5-8N HCl 또는 수성 0.5-8N NaOH를 사용하여 실온에서 또는 고온에서 수행된다.
방법 d)에서, 반응과 후속 폐환 및 탈보호는 Kinney et al., EP-A2-0496591에 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 VIII의 출발물질은 예를 들면 방법 a)에서의 출발물질에 대해 기재한 바와 같이 얻어진 4-브로모메틸이속사졸을 모노-BOC 보호된 알킬렌 디아민과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다(EP-A2-0496591 참조).
방법 e)에 따른 화학식 IX의 화합물의 알킬화는 편리하게는 Kinney, W.A., EP-A2-0496591에 기재된 바와 같이 적당한 알코올, 케톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매 중에서 바람직하게는 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에서 수행된다. 화학식 IX의 출발물질은 방법 c)에 의해 얻어질 수 있다.
방법 f)에서, 화학식 XI 및 XII의 화합물의 탈보호는 방법 a)에서 기재된 바와 같이 수행되거나, 또는 디에틸에테르 또는 또 다른 비수성 탈보호법을 사용하여 수행된다. 출발물질 X는 방법 a)에서의 출발물질에 대해 위에서 기재된 바와 같이 얻어진다.
방법 g)에서, 에스테르화는 본 기술분야에 잘 알려진 방법, 예를 들면 알코올의 산성 용액에 의한 처리에 의해 수행될 수 있다. 출발물질은 방법 a) - e) 또는 h)에 따라 제조된다.
화학식 I의 화합물의 분할은 편리하게는 광학적 활성 산 또는 염기, 예를 들면 1-페닐에틸아민을 사용하여 부분입체이성질체 염형성에 의해 수행된다. 몇몇 경우에는 이 분할이 부분입체이성질체 화합물을 형성하고 계속해서 부분입체이성질체를 섬광 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리함으로써 편리하게 수행된다. 일정한 부분입체이성질체는 Schollkopf의 비스-락탐 아미노산 합성법을 사용하여 비대칭 합성에 의해 편리하게 제조될 수 있다(방법 h) 참조). 이 합성에서, 출발물질은 방법 a)에 대한 출발물질에 대해 위에서 기재한 바와 같이 얻어지는 알킬할로겐화물이다. 5-카르복시이속사졸기에 대한 보호기는 바람직하게는 대응하는 5-시아노이속사졸(WO95/12587, A1)로부터 아미노알코올에 의한 축합에 의해 제조되는 옥사졸리딘기이다.
본 발명의 화합물의 염은 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해, 즉 본 화합물을 아세톤 또는 에탄올과 같은 수성 혼화성 용매 중에서 등가량의 산 또는 염기와 반응시키고 염을 농축 및 냉각에 의해 분리함으로써, 또는 에틸에테르 또는 클로로포름과 같은 수성 혼화성 용매 중에서 과잉의 산 또는 염기와 반응시키고 원하는 염을 직접 분리함으로써 쉽게 제조된다. 이들 염은 또한 적당한 염의 전통적인 이중분해법에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 산부가염은 어떤 적당한 방법, 예를 들면 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 이 화합물은 이러한 투여를 위한 어떤 적당한 형태, 예를 들면 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 또는 주사용 용액 또는 분산액의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 유효 일일 투여량은 체중 1kg당 10μg/kg 내지 50mg/kg이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더 설명하나 이것은 어떤 식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석될 수 없다.
모든 융점은 Buchi SMP-20 장치로 측정하였고 보정은 하지 않는다.1H MMR 및13C NMR 스펙트럼은 달리 기재하지 않는 한 TMS를 내부표준으로 사용하여 Brucker 250MHz 분광계(1H MMR에 대해서는 250.13MHz,13C NMR에 대해서는 62.90MHz)로 기록하였다.
질량스펙트럼은 VG Biotech제 Quattro MS-MS 시스템, 즉 HP 1050 모듈러 HPLC 시스템에 연결된 Fisons Instruments로 얻었다. 아세토니트릴/물=1:1 중의 1% 아세트산의 혼합물 또는 아세토니트릴/물/암모니아수(25%)=25:25:1(쯔비터이온)의 혼합물에 용해된 20-25μl의 샘플(10μl/ml)을 자동샘플채취기를 통해 30μl/분의 유량으로 Electrospray Source에 도입하였다. 스펙트럼을 표준조건에서 기록하여 분자량 정보 ((M＋H)+) 또는 ((M－H))를 얻었다. 백그라운드는 감하였다.
분석용 HPLC는 1mL/분의 메탄올/0.01M 아세트산암모늄(pH 8)=3:2로 35℃에서 용출되는 150×4.6mm Lichrocart 250-4(Merck) 컬럼에서 수행하였다. 사용된 기구는 L6200 HPLC 펌프, L5025 컬럼 온도계 및 L4000A UV-VIS 검출기(230nm로 설정)로 구성되었다. 부분이성질체 과다(de)로 나타내는 부분이성질체 순도는 피크 면적으로부터 산출하였다.
키랄 HPLC는 1mL/분의 5mM CuSO4(수성)로 주위온도에서 용출되는 150×4.6mm Sumichiral OA-5000 컬럼에서 수행하였다. 사용된 기구는 AS 2000 자동샘플채취기, L6200 HPLC 펌프, T6300 컬럼 온도계, L4250 UV-VIS 검출기(240nm로 설정) 및 D 6000 컴퓨터 인터페이스로 구성되었느데, 이들은 모두 Merck-Hitachi제이다. 거울이성질체 과다(ee)로 나타내는 거울이성질체 순도는 피크 면적으로부터 산출하였다.
실시예 1
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-메톡시이속사졸-4-일)프로피온산 수화물 (화합물 1)
1) 3-히드록시-4-메틸이속사졸-5-카르복실산
3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복실산(15g, 88mmol) 및 47% HBr(수성) (150mL)을 6시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이 용액을 냉각시키고, 결정질 표제 화합물을 여과에 의해 수집(8.7g, 69%)하였다: 융점 257-259℃. 산성 여과액에 물 (100mL)에 가하고, 디에틸에테르(6×400mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 미처리 표제 화합물 (3.0g, 24%)을 얻었다. 총수율은 93%이었다. 2가지 수확물의 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다.
2) 에틸 3-히드록시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트
3-히드록시-4-메틸이속사졸-5-카르복실산(6.0g, 42mmol) 및 EtOH 중의 HCl 포화용액(110mL)을 4시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 이 용액을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 증발시켜 미처리 표제 화합물을 얻었다(7.2g, 100%). 소량의 샘플을 재결정화하여(EtOAc/헵탄) 무색 결정을 얻었다: 융점 133-134℃. 미처리 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3) 에틸 3-메톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트
DMF(40mL) 중의 에틸 3-히드록시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트(1.0g, 5.8mmol), 요오드화메틸(0.4mL, 5.8mmol) 및 K2CO3(1.6g, 11.7mmol)의 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 얼음/물 혼합물(100mL)에 붓고, 디에틸에테르(3×100mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(2×50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다(0.8g, 74%). 17.5mmol의 출발물질에 상당하는 미처리 생성물을 얻기 위하여, 이 과정을 반복하고, 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리액:디클로로메탄/디에틸에테르=9:1)에 의해 미처리 표제 화합물을 황색 오일(1.4g, 43%)로서 얻고, 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
4) 에틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시이속사졸-5-카르복실레이트
에틸 3-메톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트(1.3g, 7.0mmol), NBS(1.4g, 7.9mmol), 디벤조일 퍼옥시드(촉매적 양) 및 테트라클로로메탄(40mL)을 10시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 미처리 표제 화합물을 황색 오일(1.8g, 97%)로서 얻었다. 미처리 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
5) 에틸 2-아세트아미도-2-(에톡시카르보닐)-3-[5-(에톡시카르보닐)-3-메톡시이속사졸-4-일]프로피오네이트
N-메틸피롤리돈(30mL) 중의 디에틸 아세트아미도말로네이트(1.6g, 7.4mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(0.9g, 8.0mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. N-메틸-피롤리돈(10mL) 중의 에틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시이속사졸-5-카르복실레이트(1.8g, 6.8mmol)를 가하고(온도 22-28℃), 결과되는 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 얼음/물 혼합물(100mL)에 붓고, 수상을 EtOAc(3×150mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 칼륨 tert-부톡시드, 물(100mL) 및 염수(100mL)의 수용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리액:EtOAc/헵탄=1:1)에 의해 미처리 표제 화합물(1.8g, 66%)을 얻었다. 소량의 샘플을 재결정화하여(EtOAc/헵탄) 무색 결정을 얻었다: 융점 78-80℃. 미처리 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
6) (RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-메톡시이속사졸-4-일)프로피온산 수화물(화합물 1)
0.5M HCl(100mL) 중의 에틸 2-아세트아미도-2-(에톡시카르보닐)-3-[5-(에톡시카르보닐)-3-메톡시이속사졸-4-일]프로피오네이트(1.2g, 3.0mmol) 현탁액을 48시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(100mL) 및 디에틸에테르(2×100mL)로 세척하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 물을 가하고 (5mL), NaOH(0.1M 및 1M)의 첨가에 의해 pH를 약 3으로 조절하였다. 수상을 진공 하에서 감소시키고(2mL), 여과에 의해 침전물을 수집하였다. 침전물을 24시간 동안 실온에서 물 중에서(2mL) 교반하고, 여과 후에 화합물 1을 얻었다(70mg,10%): mp 222-225℃(분해);1H NMR (DMSO-d6) δ 2.88 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 3.85-3.96 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H);13C NMR (DMSO-d6) d 22.70, 52.38, 57.32, 103.25, 159.43, 165.95, 170.66 (2 C); MS ((M+H)+) m/z 231. 분석 (C8H10N2O6·0.25H2O) 계산치, C 40.94, H 4.51, N 11.94; 실측치, C 41.01, H 4.37, N 11.91.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 2).
Mp 238-240℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) d 1.34 (t, 3 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 4.23 (q, 2 H),13C NMR (DMSO-d6) δ 14.46, 22.41, 51.89, 65.63, 103.34, 159.22, 164.97, 169.75, 170.40; MS ((M+H)+) m/z 245. 분석 (C9H12N2O6) 계산치, C 44.27, H 4.95, N 11.47; 실측치, C 44.10, H 4.92, N 11.34.
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-이소프로폭시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 3).
Mp 242-243℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) d 1.32 (dd, 6 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 4.79 (h, 1 H),13C NMR (DMSO-d6) δ 21.57, 21.77, 22.35, 51.82, 73.13, 103.56, 159.22, 164.91, 169.08, 170.36; MS ((M+H)+) m/z 259. 분석 (C10H14N2O6) 계산치, C 46.51, H 5.46, N 10.85; 실측치, C 46.37, H 5.46, N 10.83.
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-히드록시이속사졸-4-일)프로피온산 수화물 (화합물 4).
Mp 175-177℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 3.00 (d, 2 H), 3.88 (t, 1 H);13C NMR (DMSO-d6) δ 23.07, 52.07, 105.84, 159.41, 162.11, 169.89, 170.78; MS ((M+H)+) m/z 217. 분석 (C7H8N2O6·0.25H2O) 계산치, C 38.10, H 3.88, N 12.70; 실측치, C 37.72, H 3.98, N 12.52.
실시예 2
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소이속사졸-4-일)프로피온산 수화물 (화합물 5)
에틸 2,3-디히드로-2,4-디메틸-3-옥소이속사졸-5-카르복실레이트
에탄올(50mL) 중의 에틸 3-히드록시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트(2.0g, 11.7mmol) 및 K2CO3(4.0g, 29mmol)의 혼합물을 총 26시간 동안 40℃에서 가열하였다. 1시간 후에 요오드화메틸(0.8mL, 13mmol)을 가하고, 다음 25시간 동안 추가로 3회 가하였다. 이 용액을 여과하고, 진공 하에서 감소시켰다(1H NMR에 따라서, 표제 화합물 및 에틸 3-메톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트의 1:1 혼합물을 얻었다). 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/디에틸에테르=9:1로 하고나서 1:1로 함)에 의해 에틸 3-메톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트를 황색 오일(0.40g, 18%)로서 얻고 표제 화합물(0.45g, 21%)을 얻었다. 후자의 소량의 샘플을 재결정화하여(EtOAc/헵탄) 무색 결정을 얻었다: 융점 64-65℃. 미처리 표제 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소이속사졸-4-일)프로피온산 수화물 (화합물 5).
상기 1)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 2)-6)의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다(70mg, 무색 결정, 72%). Mp 211-212℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ 2.87 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.92 (dd, 1 H),13C NMR (DMSO-d6) δ 23.10, 32.32, 51.79, 106.51, 158.59, 162.37, 166.64, 170.35; MS ((M+H)+) m/z 231. 분석 (C8H10N2O6·0.25H2O) 계산치, C 40.94, H 4.51, N 11.94; 실측치, C 40.93, H 4.55, N 11.71.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-2-에틸-2,3-디히드로-3-옥소-이속사졸-4-일)프로피온산 일수화물 (화합물 6).
1H NMR (D2O, 1,4-디옥산 d 3.70) δ 1.28 (t, 3 H), 3.19 (d, 2 H), 4.01 (q, 2 H), 4.18 (t, 1 H),13C NMR (D2O, 1,4-디옥산 δ 67.40) δ 12.87, 23.85, 42.31, 53.27, 110.57, 159.88, 162.65, 166.67, 172.55; MS ((M+H)+) m/z 245. 분석 (C9H12N2O6·H2O) 계산치, C 41.22, H 5.38, N 10.68; 실측치, C 41.28, H 4.74, N 10.27.
실시예 3
(S)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 (S)-2)
(R)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 (R)-2)
1) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시-4-메틸이속사졸
3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-카르보니트릴(2.6g, 17.1mmol), MeOH(0.6mL, 3.4mmol) 중의 5.4M NaOMe 및 EtOH(80mL)를 30분 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산(2.2mL, 39.3mmol) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(1.8mL, 18.8mmol)을 가하고, 결과되는 혼합물을 20시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고, 물(100mL)을 가하고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 1M NaOH(50mL) 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOH(60mL) 중에 용해하고, 물(12mL) 중의 KOH(1.8g, 32mmol) 용액을 가하고, 이 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에서 EtOH를 제거하고, 물을 가하고(80mL), 수상을 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리액:EtOAc/헵탄/트리에틸아민=75:25:1)에 의해 미처리 표제 화합물을 황색 오일(2.0g, 52%)로서 얻었다.
2) 4-(브로모에틸)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시이속사졸
5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시-4-메틸이속사졸(2.0g, 8.9mmol), NBS(1.75g, 9.8mmol) 및 테트라클로로메탄(150mL)을 5시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리액:톨루엔/EtOAc/트리에틸아민=100:10:1)에 의해 표제 화합물을 황색 오일(2.0g, 74%)로서 얻었다.
3) (2S, 5R)-2,5-디히드로-2-{[5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시이속사졸-4-일]메틸}-5-이소프로필-3,6-디메톡시피라진 및 (2R, 2R)-2,5-디히드로-2-{[5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시이속사졸-4-일]메틸}-5-이소프로필-3,6-디메톡시-피라진
헥산(1.9mL, 3.0mmol) 중의 부틸리튬의 1.6M 용액을 무수 테트라히드로푸란 (8mL) 중의 (2R)-(-)-2,5-디히드로-2-이소프로필-3,6-디메톡시피라진(0.5mL, 2.8mmol)의 예비냉각된(-78℃) 용액에 가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반을 계속하고, 테트라히드로푸란(5mL) 중에 용해된 4-(브로모에틸)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시이속사졸(0.85g, 2.8mmol)을 가하고, 결과되는 혼합물을 4.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 데우고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르(40mL) 중에 용해하고, 얼음/물 혼합물(40mL)에 부었다. 층들을 분리하고, 수상을 디에틸에테르(2×40mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리액:헵탄/EtOAc=3:1)에 의해 (2S, 5R)-표제 화합물을 황색 오일(0.65g, 57%)로서 얻었다: de=99.2%(체류시간 약 38분). 더 용리하여 미처리 (2R, 5R)-표제화합물을 황색 오일(38mg, 3%)로서 얻었다.
4) (2R, 5S)-2,5-디히드로-2-{[5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시이속사졸-4-일]메틸}-5-이소프로필-3,6-디메톡시피라진 및 (2S, 5S)-2,5-디히드로-2-{[5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시이속사졸-4-일]메틸}-5-이소프로필-3,6-디메톡시-피라진
(2S)-(+)-2,5-디히드로-2-이소프로필-3,6-디메톡시피라진을 출발물질로서 사용하여 상기 단계 3)에서 기술된 과정에 의해 표제 화합물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리액:헵탄/EtOAc=3:1)에 의해 (2R, 5S)-표제 화합물을 황색 오일(0.8g, 54%)로서 얻었다: de>99.2%(체류시간 약 38분). 더 용리하여 미처리 (2S, 5S)표제 화합물을 황색 오일(60mg, 4%)로서 얻었다.
5) (S)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 (S)-2)
1M 트리플루오로아세트산(200mL) 중의 (2S, 5R)-2,5-디히드로-2-{[5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시이속사졸-4-일]메틸}-5-이소프로필-3,6-디메톡시피라진(0.6g, 1.5mmol) 현탁액을 5시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 반응혼합물을 진공 하에서 농축하고(2mL), 잔류물을 물(50mL) 중에 용해하고, EtOAc(3×50mL)로 세척하였다. 수상을 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 건조하고, 잔류물을 물(10mL)로 처리하였다. 형성된 침전물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 재결정화(물)하여 화합물(S)-2를 무색 결정으로서 얻었다(0.12g, 33%): mp 259-261℃ (분해); ee＞99% (체류시간 약 30분);1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (t, 3 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 4.23 (q, 2 H); MS((M+H)+) m/z 245. 분석 (C9H12N2O6) 계산치, C 44.27, H 4.95, N 11.47; 실측치, C 44.45, H 4.96, N 11.46.
6) (R)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 (R)-2)
(2R, 5S)-2,5-디히드로-2-{[5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-에톡시이속사졸-4-일]메틸}-5-이소프로필-3,6-디메톡시피라진(0.6g, 1.5mmol) 및 MeOH(7mL)의 교반된 용액에 0.25M HCl(74mL, 7.4mmol)을 가하고, 결과되는 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 암모니아(0.5M)의 첨가에 의해 pH를 약 7로 조절하고, MeOH를 진공 하에서 제거하였다. 수성 암모니아(0.5M)의 첨가에 의해 pH를 8-9로 조절하고, 수상을 EtOAc(4×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 1M HCl 중에 현탁화하고, 혼합물을 4.5시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 반응혼합물을 진공 하에서 농축하고(2mL), 잔류물을 물(50mL) 중에 용해하고, EtOAc(3×50mL)로 세척하였다. 수상을 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 건조하고, 잔류물을 물(10mL)로 처리하였다. 형성된 침전물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 재결정화(물)하여 화합물 (R)-2를 무색 결정(0.13g, 36%)으로서 얻었다: mp 258-260℃ (분해); ee＞99% (체류시간 약 50분);1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (t, 3 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 4.23 (q, 2 H); MS((M+H)+) m/z 245. 분석 (C9H12N2O6) 계산치, C 44.27, H 4.95, N 11.47; 실측치, C 44.56, H 4.95, N 11.53.
실시예 4
(RS)-2-아미노-3-[3-에톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이속사졸-4-일]프로피온산 수화물 (화합물 7)
N-[(디메틸아미노)-메틸리덴]-3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(15mL) 중의 3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복스아미드(3.5g,21mmol) 용액을 15분 동안 120℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 표제 화합물을 무색 결정(4.2g, 91%)으로서 수집하였다.
3-(3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸
아세트산(15mL) 중의 히드라진 수화물(0.6mL, 12.4mmol) 용액에 N-(디메틸아미노)메틸리덴 3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복스아미드(1.8g, 8.0mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 15분 동안 90℃에서 교반하고나서, 결정화하기 위해 실온에서 방치하여 순수한 표제 화합물(1.2g, 77%)을 얻었다: 융점 194-196℃. 물을 가하고(40mL), 수상을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 미처리 표제 화합물(0.3g, 20%)을 얻었다. 2가지의 수확물을 합하였다.
3-(3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-일)-1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸
3-(3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸(1.1g, 5,7mmol), 트리에틸아민(2.5mL, 18mmol) 및 DMF(20mL)에 DMF(5mL) 중의 염화트리틸(1.6g, 5.7mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음/물 혼합물(200mL)에 부었다. 수상을 디에틸에테르(3×200mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2CO3(10%)(200mL) 및 염수(200mL)의 수용액으로 세척하였다. 용액을 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 미처리 표제 화합물(2.5g)을 얻었다. 소량의 샘플을 결정화(EtOAc)하여 단일 이성질체를 무색 결정으로서 얻었다: 융점 181-183℃. 미처리 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3-[4-(브로모메틸)-3-에톡시이속사졸-5-일]-1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸
테트라클로로메탄(150mL) 중의 3-(3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-일)-1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸(2.4g, 5.5mmol) 및 NBS(1.1g, 6.2mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 미처리 표제 화합물(2.8g)을 얻었다. 미처리 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 2-아세트아미도-3-[3-에톡시-5-(1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이속사졸-4-일]-2-(에톡시카르보닐)프로피오네이트
N-메틸피롤리돈(30mL) 중의 디에틸 아세트아미도말로네이트(1.3g, 6.0mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(0.73g, 6.5mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. N-메틸피롤리돈(20mL) 중의 3-[4-(브로모메틸)-3-에톡시이속사졸-5-일]-1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸(2.8g, 5.4mmol)을 가하고(온도 22-28℃), 결과되는 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 얼음/물 혼합물(250mL)에 붓고, 수상을 EtOAc(3×250mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 칼륨 tert-부톡시드 및 염수의 수용액으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리액:EtOAc/헵탄/트리에틸아민=50:50:2)에 의해 표제 화합물(2.2g,62%)을 얻었다: 융점 145-149℃.
(RS)-2-아미노-3-[3-에톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이속사졸-4-일]프로피온산 수화물 (화합물 7)
1M HCl(150mL) 중의 에틸 2-아세트아미드-3-[3-에톡시-5-(1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이속사졸-4-일]-2-(에톡시카르보닐)프로피오네이트(1.5g, 2.3mmol)의 현탁액을 24시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 용액을 냉각하고, 디에틸에테르(2×150mL) 및 디클로로메탄(150mL)으로 세척하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 물을 가하고(5mL), NaOH(0.1M 및 1M)의 첨가에 의해 pH를 약 3.5로 조절하고, 여과에 의해 화합물 7을 얻었다(0.35g, 56%): mp 225-227℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.18 (dd, 1 H), 3.58 (dd, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 8.64 (s, 1 H);13C NMR (DMSO-d6) δ 14.52, 23.60, 53.30, 65.93, 104.25, 146.18, 150.87, 158.44, 169.47, 170.51; MS((M+H)+) m/z 268. 분석 (C10H13N5O4·0.25H2O) 계산치, C 44.20, H 5.01, N 25.77; 실측치, C 44.42, H 5.29, N 25.52.
실시예 5
(RS)-2-아미노-3-[3-에톡시-5-(5-테트라졸일)이속사졸-4-일]프로피온산 (화합물 8)
이 화합물을 에틸 2-아세트아미도-3-[3-에톡시-5-(테트라졸-5-일)이속사졸-4-일]-2-(에톡시카르보닐)프로피오네이트로부터 실시예 4의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 6
(RS)-2-아미노-3-(3-벤질옥시-5-카르복시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 9)
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-히드록시이속사졸-4-일)프로피온산(3.5g, 11.8mmol) 및 에탄올(50mL) 중의 HCl 용액을 2.5시간 동안 환류 하에서 비등시키고, 진공 하에서 건조될 때까지 증발시켜 에틸 (RS)-2-아미노-3-(5-에톡시카르보닐 -3-히드록시이속사졸-4-일)프로피오네이트(4.15g, 100%)를 얻었다.
디-tert-부틸 이탄산염(3.1g, 14mmol), 트리에틸아민(3.8g, 37mmol) 및 1,4-디옥산(15mL)의 혼합물을 물/1,4-디옥산(1:1)(50mL) 중의 에틸 (RS)-2-아미노-3-(5-에톡시카르보닐-3-히드록시이속사졸-4-일)프로피오네이트(4.15g, 11.7mmol)의 용액에 가하고, 결과되는 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 1,4-디옥산을 진공 하에서 증발시키고, 수상을 묽은 수성 HCl로 산성화하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, 용리액:헵탄/아세트산에틸/아세트산(1:1, 4%))에 의해 에틸 (RS)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(5-에톡시카르보닐-3-히드록시이속사졸-4-일)프로피오네이트를 오일(4.1g, 92%)로서 얻었다.
아세톤(40mL) 중의 에틸 (RS)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(5-에톡시카르보닐-3-히드록시이속사졸-4-일)프로피오네이트(3.2g, 8.6mmol), K2CO3(2.4g, 17.2mmol)의 혼합물을 환류온도까지 가열하였다. 브롬화벤질(2.2g, 12.9mmol)을 가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 진공 하에서 농축하고, 섬광 크로마토그래피(SiO2, 용리액:헵탄/아세트산에틸(2:1))에 의해 에틸 (RS)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-벤질옥시-5-(에톡시카르보닐)이속사졸-4-일]프로피오네이트(1.64g, 41%) 및 에틸 (RS)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-벤질-5-에톡시카르보닐-2,3-디히드로-3-옥소이속사졸-4-일]프로피오네이트(0.7g, 18%)를 얻었다.
에틸 (RS)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-벤질옥시-5-(에톡시카르보닐)이속사졸-4-일]프로피오네이트(0.65mg, 1.4mmol) 및 1M NaOH(50mL)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각(5℃)하고, 묽은 수성 HCl로 산성화하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물로부터 재결정화하여 (RS)-2-아미노-3-(3-벤질옥시-5-카르복시이속사졸-4-일)프로피온산(0.1g, 23%)을 얻었다: mp 209-211℃(분해);1H NMR (DMSO-d6) δ 2.95 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 3.99 (t, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 7.31-7.52 (m, 5 H); MS ((M+H)+) m/z 307. 분석 계산치, C 54.89, H 4.62, N 9.15: 실측치, C 54.31, H 4.56, N 8.97.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(RS)-2-아미노-3-(3-프로폭시5-카르복시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 10).
Mp 250-251℃ (분해);1H NMR (D2O, 디옥산, 1 M NaOD) d 0.95 (t, 3 H), 1.76 (se, 2 H), 2.78 (dd, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.42 (dd, 1 H), 4.17 (t, 2 H).13C NMR d 12.3, 24.4, 29.8, 58.3, 74.9, 115.5, 164.3, 166.6, 173.9, 184.8. MS ((M+H)+) m/z 259. 분석 계산치, C 46.51, H 5.46, N 10.85; 실측치, C 46.43, H 5.41, N 10.54.
(RS)-2-아미노-3-(3-부톡시-5-카르복시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 11).
Mp 238-240℃ (분해);1H NMR (D2O, 디옥산, 1 M NaOD) d 0.95 (t, 3 H), 1.43 (se, 2 H), 1.76 (qui, 2 H), 2.8 (dd, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.44 (dd, 1 H), 4.25 (t, 2 H).13C NMR (D2O, 디옥산, 1 M NaOD) d 13.79, 19.30, 27.90, 31.03, 56.39, 71.27, 109.65, 162.39, 164.72, 172.02, 182.92. MS ((M+H)+) m/z 273. 분석 계산치, C 48.53, H 5.92, N 10.29; 실측치, C 48.80, H 5.99, N 10.34.
(RS)-2-아미노-3-(3-알릴옥시-5-카르복시이속사졸-4-일)프로피온산 (화합물 12).
Mp 239-240℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ 2.93 (dd, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 3.99 (dd, 1 H), 4.73 (d, 2 H), 5.29 (dd, 1 H), 5.44 (dd, 1 H), 6.05 (dq, 1 H).
또한 유사하게 다음 화합물을 제조하였다.
(RS)-2-아미노-3-[3-(트랜스-2-부텐옥시)-5-카르복시이속사졸-4-일)프로피온산
(RS)-2-아미노-3-[3-(3-메틸-2-부텐옥시)-5-카르복시이속사졸-4-일)프로피온산
실시예 7
(RS)-2-아미노-3-(2-벤질-5-카르복시-2,3-디히드로-3-옥소이속사졸-4-일)프로피온산, 염산염, 일수화물 (화합물 13)
에틸 (RS)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-벤질-5-에톡시카르보닐-2,3-디히드로-3-옥소이속사졸-4-일)프로피오네이트(0.9g, 1.9mmol)와 1M HCl의 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 비등시켰다. 이 혼합물을 진공에서 증발시켜 건조시켰다 (0.56g, 80%); mp 146-148℃(분해);1H NMR (DMSO-d6) δ 3.08 (dd, 1 H), 3.19 (dd, 1 H), 4.17 (br s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 7.24-7.45 (m, 5 H); MS ((M+H)+) m/z 307. 분석 계산치, C 46.60, H 4.76, N 7.77; 실측치, C 46.88, H 4.81, N 7.96.
실시예 8
벤질 (RS)-2-아미노-3-(5-벤질옥시카르보닐-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피오네이트 염산염 (화합물 14)
디-tert-부틸 이탄산염(1.1g, 4.9mmol), NaHCO3(1.1g, 13mmol) 및 1,4-디옥산(3mL)의 혼합물을 물/1,4-디옥산(1:1)(10mL) 중의 (RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산(1.0g, 4.1mmol) 용액에 가하고, 결과되는 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 1,4-디옥산을 진공 하에서 증발시키고, 수상을 묽은 수성 HCl로 산성화하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하고, 섬광 크로마토그래피(SiO2, 용리액:아세트산에틸/에탄올/아세트산(3:1, 4%))에 의해 (RS)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산(1.4g, 100%)을 얻었다.
벤젠/테트라히드로푸란(4:1) 중의 (RS)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산(1.4g, 4.1mmol) 및 브롬화벤질 (1.4g, 8.2mmol)의 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.3g, 8.6mmol)을 가하고, 결과되는 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, 용리액:아세트산에틸/헵탄(1:3))에 의해 벤질 (RS)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(5-벤질옥시카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피오네이트를 오일(1.9g, 86%)로서 얻었다.
(RS)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(5-벤질옥시카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피오네이트(1.9g, 3.6mmol) 및 디에틸에테르(40mL) 중의 HCl 포화용액을 2시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세트산에틸과 함께 교반하고, 여과에 의해 수집하였다(0.53g, 32%): mp 142-144℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, 3 H), 3.17 (dd, 1 H), 3.25 (dd, 1 H), 4.17-4.32 (m, 3 H), 5.09 (dd, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.24-7.53 (m, 10 H); MS ((M+H)+) m/z 425. 분석 계산치, C 59.93, H 5.48, N 6.08; 실측치, C 59.70, H 5.49, N 6.26.
실시예 9
에틸 (RS)-2-아미노-3-(3-에톡시-5-에톡시카르보닐이속사졸-4-일)프로피오네이트 옥살산염 (화합물 15)
(RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피온산(2.0g, 8.2mmol) 및 에탄올(35mL) 중의 HCl 용액을 3시간 동안 환류 하에 비등시켜 에틸 (RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피오네이트를 얻었다. 에틸 (RS)-2-아미노-3-(5-카르복시-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피오네이트(0.6g)에 묽은 NaOH 용액을 가하고, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세톤(6mL) 중에 용해하고, 아세톤(6mL) 중에 옥살산(0.14g, 1.6mmol) 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다(110mg, 10%): mp 159-161℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 1.11 (t, 3 H), 1.32 (t, 3 H), 1.36 (t, 3 H), 3.02 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.98-4.16 (m, 3 H), 4.32 (q, 2 H); MS ((M+H)+) m/z 301. 분석 계산치, C 46.15, H 5.69, N 7.18; 실측치, C 46.38, H 5.69, N 7.36.
실시예 10
부틸 (RS)-2-아미노-3-(5-부톡시카르보닐-3-에톡시이속사졸-4-일)프로피오네이트, 옥살산염 (화합물 16)
부탄올 중의 HCl 용액을 사용하여 실시예 9에 기술된 방식과 유사한 방식으로, 이 화합물을 얻었다. mp 120-121℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3 H), 0.92 (t, 3 H), 1.14-1.31 (m, 2 H), 1.31-1.51 (m, 4 H), 1.37 (t, 3 H), 1.62-1.75 (m, 2 H), 3.01 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.98-4.09 (m, 3 H), 4.16-4.36 (m, 4 H); MS ((M+H)+) m/z 357. 분석 계산치, C 51.11, H 6.79, N 6.28; 실측치, C 51.06, H 6.82, N 6.35.
실시예 11
[4-(2-아미노-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노메틸]-3-에톡시이속사졸-5-카르복실산 (화합물 17)
에틸 3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트
염화아세틸(25mL, 0.35mol)을 0℃에서 EtOH(250mL)에 가하고, 이 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. EtOH(20mL) 중의 3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복실산(WO95/12587, A1)(18g, 0.10mol) 용액을 가하고, 결과되는 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 냉각하고, NaHCO3(200mL)를 가하고, 디에틸에테르 (3×300mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 미처리 표제 화합물(18g, 86%)을 얻었다.
에틸 4-브로모메틸-3-에톡시이속사졸-5-카르복실레이트
테트라클로로메탄(500mL) 중의 에틸 3-에톡시-4-메틸이속사졸-5-카르복실레이트(18g, 91mmol), NBS(17.5g, 100mmol), 과산화디벤조일(1g, 4.1mmol)을 16시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었다(24.5g, 97%).
에틸 3-에톡시-4-프탈이미도메틸이속사졸-5-카르복실레이트
DMF(85mL) 중의 에틸 4-브로모메틸-3-에톡시이속사졸-5-카르복실레이트(5g, 17.9mmol)의 용액을 95℃에서 DMF(125mL) 중의 칼륨프탈이미드(3.6g, 19.7mmol)의 현탁액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 40분 동안 교반한 다음 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 물(250mL)을 가하고 수상을 디에틸에테르(2×200mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 미처리 생성물을 얻고 이것을 재결정화(EtOH)하여 표제 화합물(3.70g, 60%)을 얻었다. mp 93-94℃.
4-아미노메틸-3-에톡시이속사졸-5-카르복실산 염산염
1M NaOH 중의 에틸 3-에톡시-4-프탈이미도메틸이속사졸-5-카르복실레이트의 용액을 45분 동안 환류 하에서 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고 농HCl을 가하고 디에틸에테르(3×400mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 진공 하에서 농축시키고 1M HCl(600mL)을 가하고 1시간 동안 환류 하에서 비등시켰다. 냉각 후 혼합물을 디에틸에테르(3×600mL)로 세척하고 진공에서 농축시켜 미처리 생성물을 얻고 이것을 재결정화(아세트산)하여 표제 화합물(1.5g, 82%)을 얻었다: mp 215-216℃.
[4-(2-아미노-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-일)아미노메틸]-3-에톡시이속사졸-5-카르복실산
EtOH(300ML)중의 4-아미노메틸-3-에톡시이속사졸-5-카르복실산 염산염(1.2g, 5.4mmol) 및 3-아미노-4-에톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온(0.60g, 5.9mmol)의 용액에 1M NaOH(12mL)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공 하에서 농축시키고 물(100mL)을 가하여 EtOAc(2×100mL)로 세척하였다. pH를 1M HCl을 가하여 약 3으로 조절하였다. 침전물을 여과제거하고 재결정화하여(물) 표제 화합물을 황색 분말(0.71g, 47%)을 얻었다: mp 236-238℃ (분해).1H NMR (DMSO-d6) d 1.30 (t, 3 H), 4.22 (q, 2 H), 4.68 (bs, 2 H).13C NMR (DMSO-d6) δ 14.41, 35.27, 65.54, 107.16, 159.14, 163.54, 168.71, 169.15, 169.73, 183.20, 183.34. MS ((M+H)+) m/z 282. 분석 (C11H11N3O6, 2.25 H2O) 계산치, C 41.06, H 4.86, N 13.06; 실측치, C 41.16, H 4.46, N 12.96.
약리학
본 발명의 화합물을 잘 알려지고 신뢰할 수 있는 이하의 시험방법에 따라 시험하였다.
[3H]AMPA 결합
이 시험에서는 [3H]AMPA를 AMPA 수용체로부터 제거하는 능력을 측정함으로써 AMPA 수용체에 대한 약제의 친화성을 측정하였다.
이 시험은 Honore, T. and Nielsen, M., Neurosci. Lett. 1985, 54, 27-32의 방법의 변형법에 따라 수행하였다. 이 시험은 KSCN의 존재 하에서 수행하였다. 이것은 [3H]AMPA 고친화성 결합부위만을 표지하였음을 의미한다.
사용된 멤브레인 제제는 Ransom, R.W. and Stec, J. Neurochem. 1988, 51, 830-836의 방법에 따라 얻었다.
피질 웨지(Cortical Wedge) 모델
피질 웨지 모델은 각종 Glu-수용체에서의 리간드의 효과를 정량화하고 리간드의 약리학적 프로파일(즉, 아고니스트/길항제 특성)을 평가하기 위해 래트 뇌의 조각을 시험관내에서 실험하는 시험이다. 이 시험은 Wheatley, P.L. Br.J.Pharmacol. 1986, 87, 159P에 따라 변형된 Harrison, N.L. and Simmonds, M.A. Br.J.Pharmacol. 1985, 84, 381-391에 기재된 바와 같이 수행하였다.
피질 웨지
화합물 프로파일 EC50(μM) pKi 수용체 아형
1 아고니스트 1.2 AMPA
2 아고니스트 4.8 AMPA
(S)-2 아고니스트 4.4 AMPA
(R)-2 길항제 3.28 AMPA
3 아고니스트 40.0 AMPA
8 아고니스트 2000 AMPA
10 아고니스트 80 AMPA
11 부분아고니스트 325 AMPA
12 아고니스트 40 AMPA
13 길항제 3.5 NMDA
17 길항제 3.5 NMDA
결과
본 화합물은 흥분 아미노산(EAA) 수용체 리간드인 것으로 발견되었다. 본 화합물의 일부는 AMPA 수용체에서 아고니스트인 것으로 발견되었고 나머지 화합물은 선택적 AMPA 또는 NMDA 수용체 길항제인 것으로 발견되었다. 본 화합물은 μM 범위에서 활성을 나타내었다.
제제예
본 발명의 약학적 제제는 본 기술분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면, 정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고 계속해서 혼합물을 종래의 정제화 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제는 옥수수전분, 락토스, 활석, 마그네슘, 스테아르산염, 젤라틴, 락토스, 고무 등으로 이루어진다. 어떤 다른 보조제 또는 첨가제, 착색제, 방향제, 보존제 등도 활성 성분과 상용할 수 있는 한 사용될 수 있다.
주사용 용액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 부형제, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액을 멸균하고, 적당한 앰풀 또는 바이알에 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 강장제, 보존제, 항산화제 등과 같은 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 어떤 적당한 첨가제가 첨가될 수도 있다.

Claims (22)

  1. 다음 화학식 I 또는 II를 갖는 것을 특징으로 하는 (3-알콕시이속사졸-4-일) -치환 2-아미노카르복실산 유도체 또는 그것의 황 유사체; 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
    (화학식 I)
    또는
    (화학식 II)
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-C1-6알크(엔/인)일 또는 페닐-C1-6알크(엔/인)일이고, 페닐기는 CF3, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
    A는 결합이거나 또는 C1-6알킬렌, C2-6알켄일렌 또는 C2-6알킨일렌 및 시클로알킬렌으로부터 선택되는 스페이서기이고;
    B는 -CRa(NRbRc)-COOR5기(여기서, Ra-Rc는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R5는 R1과 같이 정의되거나 또는 피발로일옥시메틸이다)이고, 또는 B는 다음 화학식 III
    (화학식 III)
    의 기이고, 여기서 R2, R3및 R4는 독립적으로
    a) 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-C1-6알크(엔/인)일, 페닐-C1-6알킬 및 티에닐-C1-6-알킬, 그리고
    b) 1개 이상의 탄소원자가 N, O 및/또는 S로 치환된 C1-6알킬, C2-6알켄일 및 C2-6알킨일
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 또는
    R3및 R4는 결합되어 C2-C6알킬렌, C2-C6알켄일렌 또는 C2-C6알킨일렌기를 형성하고, 또는
    R4및 R2는 결합되어 히드록시 또는 메틸로 선택적으로 모노 또는 디치환된 C1-C3알킬렌, C2-C3알켄일렌 또는 C2-C3알킨일렌기를 형성하거나 또는 CH2-O-CH2를 형성하고;
    E는 COOR6(여기서 R6은 R5와 같이 정의된다)이고, 또는 E는 테트라졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일이고;
    X는 O 또는 S이고; Y는 O 또는 S이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 II를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, E가 COOR6기이고, 여기서 R6은 수소가 아니고, 바람직하게는 C1-6알킬, 페닐-C1-6알크(엔/인)일 또는 피발로일옥시메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, E가 COOH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, E가 테트라졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 식 CRa(NRbRc)-COOR5의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, Rb및Rc가 수소이고, Ra가 수소 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, R5가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, R5가 수소가 아니고, 바람직하게는 C1-6알킬, 페닐-C1-6알크(엔/인)일 또는 피발로일옥시메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 화학식 III의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R2,R3및R4가 수소 또는 C1-6알킬이고, 또는 R4및 R2가 결합되어 C1-3알킬렌기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R2,R3및R4가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 황인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 황인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C2-6알켄일 또는 C2-6알킨일, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 프로파르길인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 결합 또는 C1-C3알킬렌, 바람직하게는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 2 항에 있어서, A가 결합 또는 C1-C3알킬렌이고, B가 -CH(NH2)-COOH 또는 화학식 III(여기서, R3, R4및 R2는 각각 수소이다)의 기이고, X 및 Y가 둘 다 산소이고, R1이 C1-6알킬, C2-6알켄일 또는 C2-6알킨일, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 프로파르길인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항의 화합물의 뇌허혈, 헌팅턴무도병, 간질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증, 동통, 우울증 또는 불안의 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 사용.
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