CN115466251A - 一类稠杂环化合物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一类稠杂环化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的稠杂环化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。
Description
技术领域
本发明公开了一类稠杂环化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的稠杂环类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途，本发明属于医药技术领域。
背景技术
随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配体(PD-1ligand，PD-L1)便是负性免疫调节信号，抑制了肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫活性，介导了免疫逃逸。
肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的程序性死亡配体(PD-L1)结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
基于PD1/PDL1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。最近，一系列令人惊喜的研究结果证实PDl/PD-Ll抑制性抗体对多种肿瘤具有强大的抗瘤活性，格外引人注目。2014年9月4日美国默克的
(pembrolizumab)成为FDA批准的首例PD-1单抗用于治疗对其它药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。目前，默沙东正在30多种不同类型的癌症中调查Keytruda的潜力，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。2014年12月22日，制药巨头百时美施贵宝公司不负重望，率先发力，获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，其研发的抗癌免疫疗法药物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者，是继默沙东Keytruda之后第二个在美国上市的PD-1抑制剂。FDA于2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。根据默沙东公布的Keytruda(pembrolizumab)治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据，Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma，PM)患者中取得了28％的总缓解率(ORR)，并有48％的患者病情稳定，疾病控制率达到了76％。对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后，能够达到完全缓解。在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授Leisha A.Emens,MD,PhD做出的报道指出，罗氏的MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。
虽然肿瘤免疫治疗被认为是靶向治疗后癌症治疗的革命。但是，单抗治疗药物有其本身的缺陷：易被蛋白酶分解，因而在体内不稳定；生物利用度低；不易渗透肿瘤组织；不能口服；易产生免疫交叉反应；产品质量不易控制，制作技术要求高；大量制备和纯化比较困难，生产成本高；使用不方便，只能注射或点滴。所以，PDl/PD-Ll相互作用小分子抑制剂是肿瘤免疫治疗的更佳选择。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有抑制PDl/PD-Ll相互作用的结构通式I的稠杂环类化合物，以及其立体异构体及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与PDl/PD-Ll信号通路有关疾病药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供一类如通式I所示的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，
式中
R1选自：
其中Z1、Z2可任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，n选自0、1、2、3、4，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
式中
其中Z1、Z2可任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，n选自0、1、2、3、4，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、、、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB3)所示：
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
以上通式中，优选的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述R4选自:
氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基。
以上通式中，优选的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述R3和R5选自:
最优选的的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，所述的化合物选自：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-甲基-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氟-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-溴-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(((S)-1-羧基乙基)氨基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(羧甲胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羧基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(二羟甲基甲胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟基丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-氧代-3-羟基丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-氧代-2-羧基乙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-羟基-2-羧基乙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟甲基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-羟乙氨基丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-吗啉丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基甲酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基乙酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(4-羟胺基-4-氧代丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(4-羟胺基-4-氧代丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基乙酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
2-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，3-二醇
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
2-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)-2-甲基-3-羟基丙酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
4-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)-3-羟基丁酸
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-甘氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)甘氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)甘氨酸
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲胺基)丙烷-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)甘氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-丙酮-1-醇
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲胺基)-丙酮-1-醇
1,1'-((((2-甲基-2'-氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(3-羟基氮杂环丁烷)
(2S,2'S)-2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(3-羟基丙酸)
(2S,2'S)-2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双丙酸
2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双乙酸
3,3'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丙烷-1，2-二醇)
2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丙烷-1，3-二醇)
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(3-羟基丁酸)
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丁基羟肟酸)
3,3'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(1-(N-甲酰羟胺基)丙烷)
1,1'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(3-羟基吡咯烷)
1,1'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(3-羟基氮杂环丁烷)
2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(乙烷-1-醇)
2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(乙酰氨基乙烷)
以上所述的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
进一步所述的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：
路线1：
路线2：基于路线1，当X1选自NH时
路线3：基于路线1，当X1选自NH时
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I、IA、IB的结构，本发明制备通式I化合物的三条合成路线：
路线1：
(f)以卤代的稠杂环化合物1为原料，在碱性条件下与含有亲核基团的溴苯衍生物反应，得到化合物2；
(g)化合物2在钯催化剂的条件下与双联频哪醇硼酸酯反应生成化合物3；
(h)化合物3在钯催化剂的条件下与溴代苯衍生物4发生Suzuki偶联反应生成化合物5；
(i)化合物5在酸性条件下使缩醛转化为醛基得到化合物6；
(j)化合物6与R3H缩合还原得到目标化合物I
路线2：
(h)以氰基和氟取代的苯甲醛或吡啶甲醛或吡嗪甲醛衍生物化合物7为原料，在酸性条件下与甲醇缩合生成二甲缩醛化合物8；
(i)以化合物8为原料，与硫化钠、氨水、次氯酸钠反应生成氨基取代的苯并异噻唑衍生物9、或与羟胺反应生成氨基取代的苯并异噁唑衍生物9、或与肼或甲基肼反应生成氨基取代的苯并异脒唑衍生物9；
(j)以化合物9为原料，在钯催化剂的条件下与1，3-二溴苯衍生物10反应得到化合物11；
(k)以化合物11为原料，在钯催化剂的条件下与双联频哪醇硼酸酯反应生成化合物12；
(l)化合物12在钯催化剂的条件下与溴代苯衍生物13发生Suzuki偶联反应生成化合物14；
(m)化合物14在酸性条件下使缩醛转化为醛基给出化合物15；
(n)化合物15与R3H缩合还原得到目标化合物IA
路线3：
(a)化合物12在钯催化剂的条件下与溴代苯衍生物16发生Suzuki偶联反应生成化合物17,其中化合物16的合成与化合物2合成类似；
(b)化合物17在酸性条件下使缩醛转化为醛基给出化合物18；
(c)化合物18与R3H缩合还原得到目标化合物IB
所述的R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、Y、Z1、Z2、n的定义同本发明第一方面所述。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的稠杂环化合物及其立体异构体以及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了一类稠杂环化合物及其立体异构体以及其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
有益技术效果：
本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，远高于已报道的化合物；与PD-L1蛋白具有很强的结合能力，甚至强于PD-L1的抗体；并具有解除PD-L1抑制IFNγ的能力，体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，并可明显增加小鼠血液中、脾脏中各淋巴细胞数量。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
中间体的合成：
3-氟-4-氰基苯甲醛二甲基缩醛
将3-氟-4-氰基苯甲醛(5g,33.5mmol,1e.q.)溶于100ml MeOH，加入原甲酸三甲酯(11.17ml,100.5mmol,3e.q.)，对甲苯磺酸(577mg,3.35mmol,0.1e.q.)，室温(22℃)反应24h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，减压蒸发甲醇，100ml EA萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干得黄色液体6.7g。收率：100％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+196.07666ppm。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝6.1Hz,1H,-PhH),7.82–7.74(m,1H,-PhH),7.56(t,J＝9.0Hz,1H,-PhH),5.44(s,1H,-CH-),3.26(s,6H,-OCH3).
3-氰基-4-氟苯甲醛二甲基缩醛
将2-氟-5-甲酰基苯腈(1.0g,6.70mmol)溶于20mL甲醇，加入原甲酸三甲酯(2.2mL,20.10mmol)，对甲苯磺酸(115.0mg,0.67mmol)室温(15℃)反应10h。减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液20mL，20mL EA萃取3遍，合并有机相，20mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干得淡黄色液体1.3g，收率，99.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝6.1Hz,1H,-PhH),7.82–7.74(m,1H,-PhH),7.56(t,J＝9.0Hz,1H,-PhH),5.44(s,1H,-CH-),3.26(s,6H,-OCH3).HRMS(ESI)for C10H11FNO2[M+H]+:calcd,196.0768；found,196.0766.
3-氨基-6-二甲氧甲基苯并异噻唑
将3-氟-4-氰基苯甲醛二甲基缩醛(6.5g,33.3mmol,1e.q.)、九水合硫化钠(8g,33.3mmol,1e.q.)溶于100ml DMSO，70℃反应7h。冰水浴，加入氨水80ml，次氯酸钠40ml，室温(26℃)反应11h。加入100ml水，100ml EA萃取2遍，合并有机相饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，加入乙醚，抽滤得黄白色固体1.7g。收率：22.82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.94–7.90(m,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.79(s,2H),5.52(s,1H),3.27(s,6H).HRMS(ESI)for C10H13N2O2S[M+H]+:calcd,225.0692；found,225.0696.
3-氟-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物
3-氟-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物.将5-氟烟酸甲酯(1g，6.446mmol)溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(1.668g，9.669mmol),室温下搅拌10h,然后加入饱和碳酸钠水溶液(30ml)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤两次，并经无水硫酸钠干燥，然后将溶液过滤并将滤液在真空中浓缩，将浓缩后的滤液柱层析得到3-氟-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(800mg,71.4％).MS(ESI):m/z 172.03[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝1.8Hz,1H,-ArH),7.23(d,J＝1.7Hz,1H,-ArH),7.21(d,J＝1.8Hz,1H,-ArH),3.73(s,3H,-CH3).
6-氰基-5-氟烟酸甲酯
6-氰基-5-氟烟酸甲酯。将3-氟-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(2.5g,14.6mmol)溶于30ml乙腈,冰浴下加入三乙胺(6.9ml，51.16mmol)，三甲基氰硅烷(6.25ml，51.16mmol),室温下搅拌20h,将反应液在真空中干燥蒸干，将浓缩后的滤液柱层析得到6-氰基-5-氟烟酸甲酯(2.0g,76.3％)。MS(ESI):m/z 181.03[M+H]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.02(s,1H,-ArH),8.33(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH),3.97(s,3H,-CH3).
3-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯
将6-氰基-5-氟烟酸甲酯(60mg，0.33mmol),甲基肼(57mg，0.4mmol)，溶于5ml乙醇，加入三乙胺(0.24ml，1.65mmol)，85度回流5h,将反应液在真空中干燥蒸干，加甲醇5ml抽滤得到黄色固体3-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(50mg,73.5％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H,-ArH),8.22(s,1H,-ArH),3.90(s,3H,-CH3),3.76–3.68(m,3H,-CH3).MS(ESI):m/z 207.08[M+H]+
4-(1,3-二噻二-2-基)-2-氟苄腈
将2-氟-4-甲酰基苄腈(5g,33.53mol)、1,3-丙二硫醇(3.69ml,36.88mol)溶于100mL氯仿，加入碘(850mg,3.35mmol)，室温(14℃)反应12h。加入100mL硫代硫酸钠水溶液淬灭碘，50mL DCM，50mL水萃取3遍，合并有机相，100mL10％NaOH水溶液洗1遍，100mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干得黄白色固体9g，收率，100.0％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.90(m,1H),7.54(d,J＝10.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),5.55(s,1H),3.14–3.02(m,3H),2.94(d,J＝13.9Hz,2H),2.14(d,J＝14.0Hz,1H),1.75(q,J＝12.3Hz,1H).
6-(1,3-二硫-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺
将4-(1,3-二噻二-2-基)-2-氟苄腈(5g,20.89mmol)、甲基肼硫酸盐(3.61g,25.07mmol)溶于60mL乙醇，加入三乙胺(8.7ml,62.67mmol)，回流反应18h。减压蒸发乙醇，加入100mL水，100mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，100mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，中压制备得产物白色固体544mg。回收4-(1,3-二噻二-2-基)-2-氟苄腈3.6g。收率，35.1％。m/z 266.07864[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(s,1H),6.96(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),5.45(s,1H),5.42(s,2H),3.71(s,3H),3.19–3.04(m,2H),2.90(dt,J＝14.2,3.7Hz,2H),2.14(dtt,J＝13.5,4.4,2.2Hz,1H),1.75(qt,J＝12.5,2.7Hz,1H).
3-氨基-6-(1,3-二硫-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
将6-(1,3-二硫-2-基)-1H-吲唑-3-胺(240mg,0.95mmol)溶于5mL THF，加入Boc酸酐(282μL,1.23mmol)，三乙胺(158μL,1.14mmol)，DMAP(34mg,0.28mmol)，室温(26℃)反应1h。加入10mL乙酸乙酯，10mL水洗1遍，10mL饱和氯化铵水溶液洗1遍，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，中压制备(DCM：MeOH20:1)，馏分蒸干得黄色固体280mg，收率，83.8％。m/z 352.11526[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.17(s,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.04(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.98–6.86(m,3H),5.62(s,1H),4.30(s,4H),3.15(t,J＝12.4Hz,2H),2.93(dt,J＝14.6,3.6Hz,2H),2.16(d,J＝12.6Hz,1H),1.82–1.72(m,1H),1.65(s,9H).
6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异恶唑-3-胺
将4-(二甲氧基甲基)-2-氟苄腈(2g,10.25mmol)溶于30mL DMF，加入乙酰氧肟酸(1.15g，15.37mmol)，碳酸钾(2.12g,15.37mmol)，80℃反应10h。加入50mL水，50mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，中压制备(PE：EA 5：1)，馏分蒸干得无色油状液体1.89g，收率88.7％。m/z 209.09239[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.46–7.38(m,1H),7.32–7.24(m,1H),6.42(s,2H),5.50(s,1H),3.27(s,6H).
N-(3-溴-2-氯苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异恶唑-3-胺
将6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异恶唑-3-胺(500mg,2.4mmol)，1,3-二溴-2-氯苯(973mg,3.6mmol)，碳酸钾(663mg,4.8mmol)溶于15mL无水1,4-二氧六环，氩气鼓吹10min，加入Pd2(dba)3(110mg,0.12mmol)，Xantphos(139mg,0.24mmol)，氩气保护，回流反应6h。加入20mL水，20mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，20mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，过柱(PE：EA 5:1)，馏分蒸干得白色固体151mg，收率，15.9％。m/z 396.99423[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.14–8.05(m,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),5.55(s,1H),3.29(s,6H).
2-氟-5-二甲氧甲基苯腈
将2-氟-5-甲酰基苯腈(29.8g,200mmol,1eq)溶于200mL甲醇中、依次加入原甲酸三甲酯(65mL,63.6g,600mmol,3eq)和对甲苯磺酸(3.44g,20mmol,0.1eq)，室温反应6小时，反应完毕。加入饱和碳酸氢钠至溶液pH大于7，减压蒸馏，浓缩溶剂后，用300mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析，得2-氟-5-二甲氧甲基苯腈淡黄色油状物33.2g，收率：85.2％。
5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异恶唑-3-胺
将3-氨基-5-二甲氧甲基苯并异噁唑(33.2g,170mmol,1eq)溶于200mL N,N-二甲基甲酰胺中、依次加入乙酰氧肟酸(19.2g,256mmol,1.5eq)和碳酸钾(35.3g,256mmol,1.5eq)，80℃反应10小时，反应完毕。冷却至室温，加入300mL水，用300mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析，得淡黄色油状物，溶于100mL二氯甲烷，置冰浴中搅拌半小时，析出固体，抽虑得25.6g白色固体，收率：72.4％。LC-MS：525.29657(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝3.9Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.3,3.3Hz,1H),7.71(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.41(td,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.10(dd,J＝7.6,3.3Hz,1H),7.00–6.85(m,3H),4.30(d,J＝3.8Hz,4H),4.17–3.95(m,2H),3.68(tq,J＝11.3,6.0,5.3Hz,2H),3.24(q,J＝4.9Hz,1H),1.25(s,1H).
N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异恶唑-3-胺
将HXP-6-11(1040mg,5mmol,1eq)、2-氯-1,3-二溴苯(1485mg,5.5mmol,1.1eq)、Pd2(dba)3(229mg,0.25mmol,0.05eq)、Xantphos(289mg,0.5mmol,0.1eq)、碳酸钾(1380mg,10mmol,2eq)加入20ml无水二氧六环，氩气保护，100℃反应20小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体250mg，收率：12.6％。LC-MS：396.9942(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.1(s,1H),8.2(s,1H),8.0(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.6(t,J＝1.2Hz,2H),7.5(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.3(t,J＝8.1Hz,1H),5.5(s,1H),3.3(s,6H).
3-氨基-5-二甲氧甲基苯并异噻唑
将5-(二甲氧基甲基)-2-氟苄腈(1.1g,5.64mmol)、Na2S·9H2O(1.4g,5.64mmol)溶于20mL DMSO，70℃反应12h。冰浴，加入15mL氨水，7.5mL次氯酸钠，室温(9℃)反应12h。加入50mL水、50mL EA萃取2遍，合并有机相，50mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过柱(PE：丙酮5:1)，馏分蒸干得黄白色固体628.0mg，收率，49.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H,-PhH),7.92(d,J＝8.3Hz,1H,-PhH),7.50(d,J＝8.3Hz,1H,-PhH),6.85(s,2H,-NH2),5.52(s,1H,-CH-),3.28(s,6H,-OCH3).HRMS(ESI)for C10H13N2O2S[M+H]+:calcd,225.0692；found,225.0683.
3-(2-氯-3-溴苯氨基)-6-二甲氧甲基苯并异噻唑
将3-氨基-6-二甲氧甲基苯并异噻唑(6.2g,27.46mmol)、1,3-二溴-2-氯苯(8.9g,32.96mmol)、碳酸钾(7.6g,54.92mmol)加入120mL无水1,4-二氧六环，氩气鼓吹10min，加入Pd2(dba)3(251.0mg,0.27mmol)、Xantphos(318.0mg,0.55mmol)，氩气保护，回流反应12h。加入150mL水，100mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。中压制备(PE：EA 5:1)，馏分蒸干得黄白色固体4.0g，收率，35.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.12–8.09(m,1H),8.05(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),5.57(s,1H),3.30(s,6H).HRMS(ESI)for C16H15N2O2SClBr[M+H]+:calcd,412.9721；found,412.9744.
3-(2-甲基-3-溴苯氨基)-5-(二甲氧甲基)苯并异噻唑
实验步骤参照3-(2-氯-3-溴苯氨基)-6-二甲氧甲基苯并异噻唑的合成。黄色固体，收率，31.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H,-NH-),8.40(s,1H,-PhH),8.03(d,J＝8.3Hz,1H,-PhH),7.59(d,J＝8.3Hz,1H,-PhH),7.53(d,J＝7.9Hz,1H,-PhH),7.44(d,J＝7.9Hz,1H,-PhH),7.16(t,J＝7.9Hz,1H,-PhH),5.58(s,1H,-CH-),3.31(s,6H,-OCH3),2.29(s,3H,-CH3).HRMS(ESI)for C17H18BrN2O2S[M+H]+:calcd,393.0267；found,393.0270.
3-(2-氯-3-溴苯氨基)-5-二甲氧甲基苯并异噻唑
实验步骤参照3-(2-氯-3-溴苯氨基)-6-二甲氧甲基苯并异噻唑的合成。黄色固体，收率，30.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H,-NH-),8.39(s,1H,-PhH),8.07(d,J＝8.3Hz,1H,-PhH),7.96(d,J＝7.9Hz,1H,-PhH),7.61(d,J＝8.3Hz,1H,-PhH),7.54(d,J＝7.8Hz,1H,-PhH),7.30(t,J＝8.0Hz,1H,-PhH),5.58(s,1H,-OCHO-),3.31(s,6H,-OCH3).HRMS(ESI)for C16H15BrClN2O2S[M+H]+:calcd,412.9721；found,412.9707.
6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-3-胺
依次向反应瓶中加入3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈(612mg,4mmol,1eq)，九水合硫化钠(1392mg,5.8mmol,1.45eq)和DMSO(4ml)，搅拌后溶解，室温反应1h后置冰水浴中，依次加入浓氨水(8ml)和次氯酸钠溶液(4ml)，完毕后转移至室温，继续反应2h。反应完毕，加入大量300mL乙酸乙酯，分别用水，饱和食盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥，蒸干后得380mg褐色固体。收率：57.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),6.99(s,2H),2.63(s,3H).
N-(3-溴-2-氯苯基)-6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-3-胺
将BINAP(279mg,0.42mmol,0.068eq)和醋酸钯(48mg,0.21mmol,0.034eq)依次加入到无水甲苯(40ml)中，氩气置换，室温反应10分钟。然后向反应液中依次加入6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-3-胺(1030mg,6.2mmol,1eq)，2-氯-1,3-二溴苯(1690mg,6.26mmol,1.01eq)，CsCO3(4030mg,12.4mmol,2eq)，氩气置换3次，90℃反应，反应8h后停止加热，降至室温后用硅藻土过滤，柱层析(EA/PE15％-20％)得980mg黄色固体。收率：44.4％。LC-MS:354.94131[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),7.30(s,1H),7.23–7.15(m,1H),2.78(s,3H).
N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺
将3-(2-氯-3-溴苯氨基)-6-二甲氧甲基苯并异噻唑(200.0mg,0.48mmol)，联硼酸频那醇酯(246.0mg,0.97mmol)，乙酸钾(142.0mg,1.45mmol)溶于5mL1,4-二氧六环，加入PdCl2(dppf)(35.0mg,0.05mmol)，氩气保护，100℃反应10h。加入10mL水，10mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，中压制备(PE：EA 5:1)，馏分蒸干得白色固体130.0mg，收率，58.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝10.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,2H),5.57(s,1H),3.30(s,6H),1.33(s,12H).HRMS(ESI)for C22H27N2O4SBCl[M+H]+:calcd,461.1468；found,461.1491。
N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺
实验步骤参照N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺的合成。黄绿色油状物，收率，70.0％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H,-NH-),8.39(s,1H,-PhH),8.00(d,J＝8.2Hz,1H,-PhH),7.58(s,1H,-PhH),7.56(d,J＝8.1Hz,1H,-PhH),7.48(d,J＝7.2Hz,1H,-PhH),7.19(t,J＝7.5Hz,1H,-PhH),5.56(s,1H,-OCHO-),3.31(s,6H,-OCH3),2.39(s,3H,-PhCH3),1.32(s,12H,-CH3).HRMS(ESI)for C23H30BN2O4S[M+H]+:calcd,441.2014；found,441.2012.
N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺
将3-(2-氯-3-溴苯氨基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑(637mg,1.61mmol,1eq)、联硼酸频那醇酯(450mg,1.77mmol,1.1eq)、DPPF-PdCl2(59mg,0.08mmol,0.05eq)、醋酸钾(473mg,4.83mmol,3eq)加入20ml无水二氧六环，氩气保护，100℃反应10小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，滤液依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物200mg，收率：28.0％。LC-MS：445.1668(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.1(s,1H),8.0(dt,J＝6.2,3.4Hz,1H),7.6–7.5(m,2H),7.3(q,J＝3.8,3.3Hz,2H),5.5(s,1H),3.2(s,6H),1.3(s,12H).
3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-5-(二甲氧基缩醛)
将N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺(111mg,0.25mmol,1eq)、(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(100mg,0.3mmol,1.2eq)、DPPF-PdCl2(18mg,0.025mmol,0.1eq)、碳酸钠(53mg,0.5mmol,2eq)加入2ml无水二氧六环和10mL水，氩气保护，100℃反应12小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，硅藻土过滤，滤液加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物35mg，收率：51.7％。LC-MS：572.1701[M+H]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.0(s,1H),7.7(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.5(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.4–7.3(m,2H),7.1(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.0–6.9(m,2H),5.5(d,J＝1.9Hz,1H),4.6(s,1H),4.2(t,J＝5.7Hz,3H),3.9–3.8(m,1H),3.7–3.5(m,2H),3.5–3.4(m,2H),3.3(s,6H),3.2–3.1(m,1H),2.2–2.1(m,1H),2.1–1.9(m,1H),1.4–1.2(m,2H).
1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯：
将3-溴-2-氯苯酚(5.0g,24.00mmol)，1-溴-3-氯丙烷(4.7mL,48.00mmol)溶于100mL DMF，加入碳酸钾(6.6g,48.00mmol)，40℃反应13h，加入100mL水，50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得黄色液体8.3g，收率，100.0％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.32(ddd,J＝0.7,1.5,8.0Hz,1H),7.24(td,J＝0.7,8.0,8.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),4.28(t,J＝5.9,5.9Hz,2H),3.90–3.81(m,2H),2.30(p,J＝6.1,6.1,6.4,6.4Hz,2H).
1-溴-2-甲基-3-(3-氯丙氧基)苯：
实验步骤参照1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯的合成。黄色液体，100.0％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.09–7.02(m,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),4.15(td,J＝2.4,5.8,5.8Hz,2H),3.81(td,J＝2.4,6.4,6.5Hz,2H),2.29–2.21(m,5H).
1-溴2-氟-3-(3-氯丙氧基)苯：
实验步骤参照1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯的合成。黄色液体，100.0％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.20–7.14(m,2H),7.06(ddd,J＝1.7,7.6,9.0Hz,1H),4.24(t,J＝5.9,5.9Hz,2H),3.79(t,J＝6.4,6.4Hz,2H),2.26(pd,J＝5.1,6.3,6.3,6.3,6.3Hz,2H).
1-溴-2-氯-3-(2-氯乙氧基)苯：
实验步骤参照1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯的合成。黄色液体，98.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.40–4.34(m,2H),4.01–3.93(m,2H).
1-溴-2-氯-3-(4-氯丁氧基)苯：
实验步骤参照1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯的合成。黄色液体，85.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.25(t,J＝8.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),4.12(t,J＝5.9Hz,2H),3.73(t,J＝6.4Hz,2H),3.68(t,J＝6.4Hz,1H),3.57(t,J＝6.5Hz,1H),1.92–1.86(m,2H).
N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇：
将1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯(200.0mg,0.70mmol)溶于5mL DMF，加入3-羟基吡咯烷盐酸盐(122.0mg,1.41mmol)，碳酸钾(193.0mg,1.41mmol)，碘化钾(116.0mg,0.70mmol)，70℃反应5h。加入1 0mL水，10mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。柱层析分离得无色液体120.0mg，收率50.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.29(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.14(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),4.29(ddt,J＝3.3,3.3,6.5,9.4Hz,1H),4.19(t,J＝6.3,6.3Hz,2H),2.75–2.60(m,4H),2.45(td,J＝3.1,8.0,9.0Hz,2H),2.11–2.02(m,1H,covered by acetone-d6),1.98(p,J＝6.6,6.6,6.6,6.6Hz,2H),1.64(dddd,J＝3.1,5.7,8.3,13.3Hz,1H).MS(ESI)[M+H]+:334.0216.
N-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇:
实验步骤参照N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇的合成。红褐色液体，收率，68.8％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.19–7.03(m,2H),7.00–6.89(m,1H),4.28(ddt,J＝4.5,4.5,8.9,12.6Hz,1H),4.09(t,J＝6.3,6.3Hz,2H),2.75–2.66(m,1H),2.62(td,J＝3.3,6.8,6.9Hz,2H),2.50–2.38(m,2H),2.29(d,J＝3.6Hz,4H),2.12–2.01(m,1H,covered by acetone-d6),1.97(p,J＝6.6,6.6,6.7,6.7Hz,2H),1.64(dddd,J＝3.2,5.8,8.2,13.3Hz,1H).HRMS(ESI)for C14H21BrNO2[M+H]+:calcd,314.0750；found,314.0761.
N-(3-(3-溴-2-氟苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇：
实验步骤参照N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇的合成。红色液体，收率，95.5％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.21–7.14(m,2H),7.10–7.04(m,1H),4.32–4.25(m,1H),4.19(t,J＝6.4,6.4Hz,2H),2.69(ddd,J＝6.3,9.0,20.7Hz,2H),2.60(td,J＝3.0,6.8,6.9Hz,2H),2.49–2.38(m,2H),2.11–2.01(m,1H,covered by acetone-d6),2.01–1.89(m,2H),1.64(dddd,J＝3.1,5.8,8.4,13.5Hz,1H).HRMS(ESI)for C13H18BrFNO2[M+H]+:calcd,318.0500；found,318.0508.
N-(2-(3-溴-2-氯苯氧基)乙基)吡咯烷-3-醇:
实验步骤参照N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇的合成。黄色液体，收率，100.0％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.21(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.2Hz,1H),6.84(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),4.34(ddt,J＝7.3,4.6,2.2Hz,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.04(td,J＝8.8,5.2Hz,1H),2.95(t,J＝5.7Hz,2H),2.66(dd,J＝10.3,5.2Hz,1H),2.44(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),2.18(ddt,J＝13.8,7.2,2.0Hz,2H),1.74(ddddd,J＝13.8,8.0,6.6,2.3,1.1Hz,1H).HRMS(ESI)for C12H16BrClNO2[M+H]+:calcd,320.0048；found,320.0046.
N-(4-(3-溴-2-氯苯氧基)丁基)吡咯烷-3-醇:
实验步骤参照N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇的合成。黄色液体，收率，100.0％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.04(t,J＝8.2Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),4.32(ddt,J＝7.3,4.7,2.3Hz,1H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),2.90(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),2.71(d,J＝9.9Hz,1H),2.57–2.51(m,2H),2.36–2.24(m,1H),2.22–2.17(m,3H),2.15(ddd,J＝8.8,6.1,4.0Hz,1H),1.87(dq,J＝8.1,6.4,6.0Hz,2H),1.78–1.64(m,3H).HRMS(ESI)for C14H20BrClNO2[M+H]+:calcd,348.0361；found,348.0365.
3-(2-氯-3-(2-甲基-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛：
实验步骤参照3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛的合成。褐色固体，收率，17.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.25(s,1H),8.69(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.01–7.92(m,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),4.67(d,J＝3.8Hz,1H),4.18(d,J＝3.4Hz,1H),4.12–3.99(m,2H),2.69(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),2.61–2.53(m,3H),2.46–2.37(m,1H),2.31(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),1.99(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),1.92(d,J＝6.7Hz,5H),1.59–1.46(m,1H).HRMS(ESI)for C28H29ClN3O3S[M+H]+:calcd,522.1613；found,522.1602.
3-(2-氯-3-(2-氟-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛：
实验步骤参照3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛的合成。褐色固体，收率，31.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.33(s,1H),8.69(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.13–8.05(m,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(td,J＝7.6,6.9,5.4Hz,2H),7.20–7.13(m,1H),6.89(td,J＝6.3,2.3Hz,1H),4.67(s,1H),4.18(dt,J＝6.4,3.1Hz,1H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),2.69(dd,J＝9.5,6.3Hz,1H),2.60–2.52(m,2H),2.41(td,J＝8.1,5.5Hz,1H),2.30(dd,J＝9.6,3.7Hz,1H),1.98(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.90(p,J＝7.9,7.0Hz,2H),1.52(dddd,J＝13.2,8.3,5.2,2.8Hz,1H).HRMS(ESI)for C27H26ClFN3O3S[M+H]+:calcd,526.1362；found,526.1357.
3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛：
实验步骤参照3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛的合成。棕色固体，收率，38.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.24(s,1H),8.69(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.18(m,1H),7.08(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.92(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.68(d,J＝4.5Hz,1H),4.24–4.13(m,3H),2.89–2.77(m,3H),2.74–2.63(m,1H),2.59–2.52(m,1H),2.48–2.41(m,1H),1.97(dq,J＝14.2,7.6Hz,1H),1.59–1.45(m,1H).HRMS(ESI)for C26H24Cl2N3O3S[M+H]+:calcd,528.0910；found,528.0901.
3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛：
实验步骤参照3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛的合成。棕色固体，收率，37.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.91(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.65(d,J＝4.1Hz,1H),4.14(qd,J＝10.1,3.6Hz,3H),2.66(dd,J＝9.5,6.3Hz,1H),2.55(m,1H),2.41(dhept,J＝16.2,4.8Hz,3H),2.28(dd,J＝9.4,3.7Hz,1H),1.95(dq,J＝14.3,7.6Hz,1H),1.80(dt,J＝13.9,6.5Hz,2H),1.61(dt,J＝14.0,6.8Hz,2H),1.56–1.45(m,1H).HRMS(ESI)for C28H28Cl2N3O3S[M+H]+:calcd,556.1223；found,556.1211.
实施例1：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛：
将N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺(250.0mg,0.54mmol)，N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(182.0mg,0.54mmol)，碳酸钠(115.0mg,1.09mmol)加入1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)，加入PdCl2(dppf)(40.0mg,0.05mmol)，氩气保护，90℃反应9h。加入10mL水，10mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。柱层析分离得褐色固体165.0mg。溶于5mL丙酮，加入0.5mL浓盐酸，室温反应10min，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，析出固体，抽滤得黄棕色固体298.0mg，收率，100.0％。m/z 542.10474[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.92(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.57(s,1H),4.79(s,1H),4.22(s,1H),4.19–4.12(m,2H),4.09(q,J＝5.3Hz,1H),3.30(s,6H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.79(s,1H),2.67(s,2H),2.02–1.90(m,3H),1.58(s,1H).
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
将3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛(65.0mg,0.12mmol)溶于4mL DMF，加入4滴冰醋酸，L-丝氨酸甲酯盐酸盐(187.0mg,1.20mmol)，室温(12℃)搅拌30min，加入NaCNBH3(75.0mg,1.20mmol)，室温(12℃)反应3h。加入10mL碳酸氢钠水溶液，5mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，10mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析分离得到油状物，溶于MeOH/H2O(5mL/1mL)，加入50mg LiOH·H2O，室温反应12h。反应完全后，加入醋酸调节pH至中性，抽滤，乙酯、乙醚淋洗，抽干得白色固体14.0mg，白色固体，收率，17.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H,-NH-),8.37(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),8.14(d,J＝7.4Hz,1H,-ArH),8.09(s,1H,-ArH),7.58(d,J＝8.6Hz,1H,-ArH),7.42(dt,J＝16.0,7.9Hz,2H,-ArH),7.23(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),7.05(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H,-ArH),6.98–6.90(m,1H,-ArH),4.38(p,J＝2.6Hz,1H,-CH-),4.27–4.03(m,4H,-CH2-),3.78–3.64(m,2H,-CH2-),3.49–3.31(m,2H,-CH2-),3.23(dt,J＝13.1,6.2Hz,4H,-CH2-),3.04(d,J＝10.1Hz,1H,-CH-),2.20(p,J＝6.6Hz,2H,-CH2-),2.14–2.00(m,1H,-CH2-),1.93–1.78(m,1H,-CH2-).HRMS(ESI)[M+H]+:631.1511.
实施例2：N-(3-(2-氯-3-(2-甲基-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-甲基-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸褐色固体，收率，25.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+611.2077。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.42(q,J＝8.0Hz,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.04–6.94(m,2H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.90(s,1H),4.68(s,1H),4.18(s,1H),4.06(q,J＝6.7Hz,2H),3.96–3.81(m,2H),3.47–3.37(m,1H),3.27(t,J＝9.3Hz,1H),2.69(dd,J＝9.1,6.5Hz,2H),2.62–2.53(m,3H),2.42(q,J＝8.1Hz,1H),2.31(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),1.99(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),1.91(d,J＝12.5Hz,5H),1.59–1.47(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ176.26,156.44,155.16,150.59,142.80,140.72,140.25,137.52,126.86,126.23,125.74,125.15,124.84,124.38,123.74,122.28,122.18,120.95,118.85,110.48,69.25,65.82,63.54,62.74,61.58,52.48,52.43,51.94,34.33,28.06,12.70。
实施例3：N-(3-(2-氯-3-(2-氟-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(3-(3-溴-2-氟苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氟-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，42.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+615.1832。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H,-NH-),8.30(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),8.16(d,J＝9.2Hz,1H,-ArH),7.99(s,1H,-ArH),7.51–7.40(m,2H,-ArH),7.22(t,J＝6.3Hz,2H,-ArH),7.17–7.08(m,1H,-ArH),6.93–6.85(m,1H,-ArH),4.71(s,1H,-NH-),4.19(dd,J＝7.0,3.3Hz,1H,-OH),4.14(t,J＝6.1Hz,2H,-CH2-),4.03–3.85(m,2H,-CH2-),3.52–3.45(m,1H,-CH-),3.44–3.36(m,2H,-CH2-),2.83(t,J＝6.5Hz,1H,-OH),2.70(dd,J＝9.6,6.2Hz,1H,-CH2-),2.60–2.52(m,3H,-CH2-),2.46–2.38(m,1H,-CH2-),2.32(dd,J＝9.3,3.6Hz,1H,-CH2-),1.98(dd,J＝14.1,6.9Hz,1H,-CH2-),1.91(dt,J＝15.1,7.8Hz,3H,-CH2-),1.59–1.48(m,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ176.01,155.26,150.63,147.55,146.61,146.53,137.77,135.19,127.49,127.38,127.00,125.87,125.80,124.93,124.21,123.53,122.32,122.00,119.04,114.52,69.22,67.00,63.24,62.66,61.87,52.41,52.11,51.64,34.31,27.80.
实施例4：N-(3-(2-氯-3-(2-溴-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(3-(2，3-二溴苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-溴-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，28.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+675.1028。
实施例5：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁基)吡咯烷-3-醇代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，32.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+645.1701。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(dt,J＝18.6,7.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),5.48(s,1H),4.37(s,1H),4.26–4.05(m,4H),3.74(dd,J＝11.7,4.9Hz,1H),3.68(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),3.38(dd,J＝13.9,7.1Hz,2H),3.26–3.21(m,2H),3.16(s,2H),3.01(s,1H),2.06(s,1H),1.86(s,5H)。
实施例6：N-(3-(2-氯-3-(3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(3-(3-溴苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，74.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+597.1895。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H,-NH-),8.29(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),8.12(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H,-ArH),7.97(s,1H,-ArH),7.48–7.43(m,1H,-ArH),7.39(dd,J＝15.4,7.9Hz,2H,-ArH),7.14(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H,-ArH),7.02–6.92(m,3H,-ArH),5.59(s,1H,-NH-),4.71(d,J＝4.5Hz,1H,-OH),4.21–4.12(m,1H,-CH-),4.05(t,J＝6.5Hz,2H,-CH2-),3.97–3.81(m,2H,-CH2-),3.47–3.39(m,1H,-CH2-),3.32(d,J＝9.7Hz,1H,-CH2-),3.16(d,J＝5.2Hz,1H,-CH2-),2.75(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H,-CH2-),2.68(dd,J＝9.5,6.3Hz,1H,-CH2-),2.60–2.52(m,2H,-CH2-),2.40(td,J＝8.2,5.5Hz,1H,-CH2-),2.30(dd,J＝9.9,3.9Hz,1H,-CH2-),2.01–1.92(m,1H,-CH2-),1.87(p,J＝7.2,6.7Hz,2H,-CH2-),1.58–1.46(m,1H,-CH-)。
实施例7：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)乙基)吡咯烷-3-醇代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，23.2％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+617.1369。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(q,J＝7.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.51(s,2H),4.40(s,1H),4.27–4.06(m,2H),3.77(dd,J＝12.2,3.6Hz,1H),3.70(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),3.58(s,2H),3.43(s,2H),3.31(s,2H),3.21(s,1H),2.10(s,1H),1.84(s,1H).
实施例8：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺：
将N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺(3.5g,7.59mmol)，1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯(2.4g,8.35mmol)，碳酸钠(1.6g,15.18mmol)加入1,4-二氧六环/水(60mL/12mL)，加入PdCl2(dppf)(556.0mg,0.76mmol)，氩气保护，90℃反应12h。加入40mL水，40mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。柱层析分离得无色液体2.5g，收率，61.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H,-NH-),8.37(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),8.17(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H,-ArH),8.12–8.06(m,1H,-ArH),7.49(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H,-ArH),7.46–7.36(m,2H,-ArH),7.24(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H,-ArH),7.05(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H,-ArH),6.94(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H,-ArH),5.57(s,1H,-CH-),4.31–4.17(m,2H,-CH2-),3.84(t,J＝6.5Hz,2H,-CH2-),3.30(s,6H,-CH3),2.33–2.14(m,2H,-CH2-).HRMS(ESI)[M+H]+:537.0522.
3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛：
将N-(2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺(2.5g)溶于15mL丙酮，加入1.5mL浓盐酸，室温反应20min，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性，减压蒸发丙酮，析出固体，抽滤得黄色固体1.8g，收率，78.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.27(s,1H),8.69(s,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.43(dt,J＝19.8,8.0Hz,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.95(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.31–4.17(m,2H),3.84(t,J＝6.5Hz,2H),2.24(p,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)[M+H]+:491.0135.
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸甲酯
将3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-甲醛(1.5g,3.05mmol)溶于15mL DMF，加入3滴醋酸，L-丝氨酸甲酯盐酸盐(2.4g,15.25mmol)，室温反应1h，分批加入氰基硼氢化钠(958.0mg,15.25mmol)，室温反应3h。加入20mL水，20mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，饱和盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥。柱层析分离得黄色油状液体1.2g，收率，65.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.49–7.34(m,3H),7.24(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.04(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.94(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.86(t,J＝5.8Hz,1H),4.30–4.18(m,2H),3.98(d,J＝14.2Hz,1H),3.84(t,J＝6.5Hz,2H),3.79(d,J＝14.3Hz,1H),3.62(d,J＝5.0Hz,5H),3.30(d,J＝5.2Hz,1H),2.29–2.18(m,2H).HRMS(ESI)[M+H]+:594.0772.N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
将N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸甲酯(100.0mg,0.17mmol)溶于10mL DMF，加入哌啶-4-醇(34.0mg,0.34mmol)，碳酸钾(93.0mg,0.67mmol)，碘化钾(28.0mg,0.17mmol)，70℃反应10h。加入10mL水，10mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，柱层析分离得无色液体。m/z 330.09693[M/2+H]+.溶于MeOH/H2O(2mL/0.5mL)，加入LiOH·H2O 50.0mg，室温反应10h。1N盐酸水溶液调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯，乙醚淋洗，抽干得白色固体44.0mg，收率，45.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.27(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),8.11(dt,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dt,J＝14.4,7.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.05–6.96(m,1H),6.96–6.83(m,1H),4.95(s,1H),4.25–3.89(m,4H),3.64(ddt,J＝16.5,11.0,5.2Hz,2H),3.46–2.85(m,9H),2.27–2.07(m,2H),1.87(s,2H),1.64(s,2H).HRMS(ESI)[M+H]+:645.1675.
实施例9：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用哌啶-3-醇代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸淡黄色固体，收率，24.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+645.1646。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),4.22–3.96(m,4H),3.67(qd,J＝11.2,5.5Hz,2H),3.54(s,1H),3.21(t,J＝5.2Hz,1H),2.90(d,J＝9.8Hz,1H),2.76(d,J＝12.6Hz,1H),2.69–2.55(m,2H),2.09(s,1H),1.97(dt,J＝13.2,7.5Hz,4H),1.77(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),1.71–1.58(m,1H),1.52–1.37(m,1H),1.19–1.06(m,1H).
实施例10：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用氮杂环丁烷-3-醇代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，53.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+617.1429。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),4.27–4.18(m,1H),4.18–4.10(m,3H),4.05(d,J＝13.7Hz,1H),3.65(s,4H),3.14(t,J＝5.2Hz,1H),2.96–2.85(m,2H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),1.82(p,J＝6.7Hz,2H).
实施例11：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用氮杂环庚烷-4-醇代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸黄白色固体，收率，31.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+659.1830。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dt,J＝14.3,7.9Hz,2H),7.26–7.20(m,1H),7.04(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.98–6.91(m,1H),4.22(dd,J＝11.5,5.5Hz,2H),4.17–4.03(m,2H),3.84(s,1H),3.70(qd,J＝11.1,5.2Hz,2H),3.36(s,1H),3.30–3.25(m,2H),3.25–3.18(m,4H),2.24(dq,J＝12.3,6.5,5.9Hz,2H),2.08–1.97(m,1H),1.83(dq,J＝14.6,7.7,7.1Hz,3H),1.73–1.54(m,2H).
实施例12：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用L-丝氨酸甲酯代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，24.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+649.1226。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.31(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),8.15(dt,J＝8.2,1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dt,J＝16.3,7.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.95–6.89(m,1H),4.20(td,J＝10.2,9.6,5.0Hz,2H),4.10–3.91(m,2H),3.72(ddd,J＝38.0,11.3,5.2Hz,2H),3.55(dd,J＝5.7,2.0Hz,2H),3.28–3.21(m,1H),3.15–3.02(m,2H),2.99(t,J＝5.8Hz,1H),2.16(p,J＝6.2Hz,2H).
实施例13：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(((S)-1-羧基乙基)氨基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用L-丙氨酸甲酯代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(((S)-1-羧基乙基)氨基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，31.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+633.1272。
实施例14：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(羧甲胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用甘氨酸甲酯代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(羧甲胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，33.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+619.1139。
实施例15：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用3-甲基吡咯烷-3-醇代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，43.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+649.1649。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),4.25–4.18(m,2H),4.11(dd,J＝48.0,13.9Hz,2H),3.69(ddd,J＝27.7,11.1,5.2Hz,2H),3.30(s,2H),3.25–3.21(m,1H),3.21–3.14(m,2H),3.08(s,2H),2.21–2.10(m,2H),1.91(t,J＝8.2Hz,2H),1.32(s,3H).
实施例16：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羧基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用吡咯烷-3-羧酸甲酯代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羧基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，55.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+659.1461。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.40–8.31(m,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),4.25–4.08(m,4H),3.80–3.66(m,2H),3.40(s,1H),3.32–3.27(m,1H),3.27–3.06(m,6H),2.18(d,J＝5.3Hz,3H),2.09(dd,J＝12.9,6.6Hz,1H).
实施例17：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用4(R)-羟基-L-脯氨酸甲酯代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，31.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+675.1411。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.38(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.19–8.09(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),4.34–4.25(m,3H),4.19(qt,J＝6.0,3.2Hz,2H),3.96(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(ddd,J＝38.9,11.9,4.2Hz,2H),3.65(dd,J＝11.7,4.8Hz,2H),3.39–3.28(m,1H),3.21–3.11(m,1H),2.89(d,J＝10.9Hz,1H),2.12(tt,J＝13.6,7.3Hz,3H),2.02(tt,J＝9.8,5.5Hz,1H).
实施例18：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(二羟甲基甲胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用2-胺基-1，3-丙二醇代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(二羟甲基甲胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸黄白色固体，收率，22.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+635.1476。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dt,J＝16.8,7.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),6.96–6.89(m,1H),4.21(d,J＝5.8Hz,2H),4.17–3.99(m,2H),3.64(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),3.56(s,4H),3.13(t,J＝6.0Hz,1H),3.09–3.01(m,2H),2.91(s,1H),2.18–2.06(m,2H).
实施例19：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟基丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用2,3-二羟基丙胺代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟基丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸灰白色固体，收率，28.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+635.1463。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.44(dd,J＝8.6,5.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.25–7.18(m,1H),7.04(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.94–6.88(m,1H),4.18–4.13(m,2H),3.99–3.82(m,2H),3.59–3.49(m,1H),3.49–3.41(m,1H),3.40–3.37(m,1H),3.31(s,4H),2.81–2.75(m,1H),2.72(t,J＝7.1Hz,2H),1.96–1.87(m,2H).
实施例20：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-氧代-3-羟基丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用2-氧代-3-羟基丙胺代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-氧代-3-羟基丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，31.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+633.1411。
实施例21：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-氧代-2-羧基乙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用3-氨基丙酮酸甲酯代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-氧代-2-羧基乙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，18.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+647.1125。
实施例22：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-羟基-2-羧基乙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用2-羟基-3-氨基丙酸甲酯代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-羟基-2-羧基乙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，17.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+649.1179。
实施例23：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟甲基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用3-羟甲基-3-甲基氮杂环丁烷代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟甲基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，32.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+645.1691。
实施例24：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用吡咯烷-3-异丙醇代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，37.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+673.1987。
实施例25：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用4-乙酰氧基-2-氧代吡咯烷代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，27.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+645.1327。
实施例26：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用3，4-二羟基吡咯烷代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，29.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+647.1529。
实施例27：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-羟乙氨基丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用乙醇胺代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-羟乙氨基丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，35.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+605.1327。
实施例28：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用2-氧代-5-氨甲基吡咯烷代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，37.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+658.1621。
实施例29：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用4-乙酰哌嗪代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，33.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+672.1791。
实施例30：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-吗啉丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用吗啉代替哌啶-4-醇，实验操作同实施例8，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-吗啉丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，39.0％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+631.1525。
实施例31：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基甲酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-羟基-N-甲酰基-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙胺代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基甲酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，29.2％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+605.1024。
实施例32：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基乙酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-羟基-N-乙酰基-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙胺代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基乙酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，25.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+619.1092。
实施例33：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(4-羟胺基-4-氧代丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-羟胺基-4-氧代丁烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(4-羟胺基-4-氧代丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，27.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+605.1032。
实施例34：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(4-羟胺基-4-氧代丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-羟胺基-4-氧代丁烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(4-羟胺基-4-氧代丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，32.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+589.1057。
实施例35：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基乙酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用N-羟基-N-乙酰基-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙胺代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基乙酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，31.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+603.1231。
实施例36：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，35.3％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+615.1623。
实施例37：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
用氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸白色固体，收率，29.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+627.1593。
实施例38：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲酸
用吡咯烷-3-甲酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲酸白色固体，收率，19.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+641.1703。
实施例39：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
用4(R)-羟基-L-脯氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸白色固体，收率，17.3％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+657.1715。
实施例40：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
用L-苏氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸白色固体，收率，25.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+645.1695。
实施例41：2-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，3-二醇
用2-氨基丙烷-1，3-二醇代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到2-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，3-二醇白色固体，收率，29.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+617.1731。
实施例42：3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
用3-氨基丙烷-1，2-二醇代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇白色固体，收率，21.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+617.1683。
实施例43：2-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)-2-甲基-3-羟基丙酸
用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到2-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)-2-甲基-3-羟基丙酸白色固体，收率，19.4％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+645.1679。
实施例44：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用1-(2，3-二羟基丙胺基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，21.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+619.1527。
实施例45：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
用1-(2，3-二羟基丙胺基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，L-苏氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸白色固体，收率，17.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+649.1621。
实施例46：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
用1-(2，3-二羟基丙胺基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，4(R)-羟基-L-脯氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸白色固体，收率，15.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+661.1637。
实施例47：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲酸
用1-(2，3-二羟基丙胺基)-3-(33-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，吡咯烷-3-甲酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲酸白色固体，收率，27.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+645.1693。
实施例48：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
用1-(2，3-二羟基丙胺基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸白色固体，收率，28.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+631.1543。
实施例49：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用1-(4-羟基哌啶基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，31.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+629.1751。
实施例50：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
用1-(4-羟基哌啶基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，L-苏氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸白色固体，收率，22.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+659.1771。
实施例51：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
用1-(4-羟基哌啶基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，4(R)-羟基-L-脯氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸白色固体，收率，24.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+671.1815。
实施例52：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲酸
用1-(4-羟基哌啶基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，吡咯烷-3-甲酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲酸白色固体，收率，27.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+655.1881。
实施例53：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
用1-(4-羟基哌啶基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸白色固体，收率，29.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+641.1741。
实施例54：4-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)-3-羟基丁酸
用1-(4-羟基哌啶基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，3-羟基-4-氨基丁酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到4-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)-3-羟基丁酸白色固体，收率，24.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+659.1813。
实施例55：3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
用1-(4-羟基哌啶基)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷代替N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，2，3-二羟基丙氨代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇白色固体，收率，29.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+631.1883。
实施例56：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-甘氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用甘氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-甘氨酸白色固体，收率，11.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+585.1623。
实施例57：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，11.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+585.1623。
实施例58：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，10.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+615.1725。
实施例59：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用甘氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸白色固体，收率，13.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+585.1615。
实施例60：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，12.3％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+599.1785。
实施例61：3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用3-氨基丙烷-1，2-二醇代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇白色固体，收率，17.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+601.1915。
实施例62：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)-1-甲基吲唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，10.2％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+612.2153。
实施例63：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)甘氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)-1-甲基吲唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用甘氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)甘氨酸白色固体，收率，12.2％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+598.1933。
实施例64：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)-1-甲基吲唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，10.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+628.1989。
实施例65：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-5-亚甲基)甘氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)-1-甲基吲唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用甘氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-5-亚甲基)甘氨酸白色固体，收率，17.2％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+598.1931。
实施例66：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)-1-甲基吲唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，10.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+628.1997。
实施例67：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吲唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)吲唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吲唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，9.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+614.1933。
实施例68：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，8.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+629.2017。
实施例69：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，11.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+613.2077。
实施例70：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)甘氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用甘氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)甘氨酸白色固体，收率，13.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+599.2009。
实施例71：3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲胺基)丙烷-1，2-二醇
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用3-氨基丙烷-1，2-二醇代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲胺基)丙烷-1，2-二醇白色固体，收率，17.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+615.2217。
实施例72：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)甘氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)吡嗪并异噻唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用甘氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)甘氨酸白色固体，收率，18.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+603.1325。
实施例73：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)吡嗪并异噻唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用L-丙氨酸甲酯代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体，收率，13.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+617.1495。
实施例74：N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)吡嗪并异噻唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，实验操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体，收率，9.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+633.1407。
实施例75：3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-丙酮-1-醇
用N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺代替N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺，用3-氨基丙酮-1-醇代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-丙酮-1-醇白色固体，收率，18.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+599.1821。
实施例76：3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲胺基)-丙酮-1-醇
用3-氨基丙酮-1-醇代替L-丝氨酸甲酯，实验操作同实施例1，得到3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲胺基)-丙酮-1-醇白色固体，收率，19.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+615.1617。
实施例77：1,1'-((((2-甲基-2'-氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(3-羟基氮杂环丁烷)
2-氯-N3,N3'-双(5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺
将5-(二甲氧基甲基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)苯并[d]异噻唑-3-胺(77.0mg,0.18mmol)、N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺(72.0mg,0.18mmo)、碳酸钠(37.0mg,0.35mmol)加入6mL 1,4-二氧六环/水(5:1)中，加入dppf-PdCl2(15.0mg,0.02mmol)，氮气保护，90℃反应10h。加入10mL水，10mL EA萃取2遍，合并有机相，20mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析分离得白色固体24.0mg,收率，21.24％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+647.1514。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H,-NH-),9.09(s,1H,-NH-),8.49–8.39(m,2H,-PhH),8.08–8.03(m,2H,-PhH),8.02(d,J＝8.3Hz,1H,-PhH),7.68(d,J＝7.8Hz,1H,-PhH),7.60(t,J＝9.7Hz,2H,-PhH),7.44(t,J＝7.7Hz,1H,-PhH),7.30(t,J＝7.7Hz,1H,-PhH),7.08(d,J＝7.1Hz,1H,-PhH),6.99(d,J＝7.3Hz,1H,-PhH),5.57(d,J＝3.9Hz,2H,-OCHO-),3.31(s,12H,-OCH3),2.05(s,3H,-PhCH3).
3,3'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(苯并[d]异噻唑-5-甲醛)
将2-氯-N3,N3'-双(5-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺(620.0mg)溶于10mL丙酮，加入1mL浓盐酸，室温(8℃)反应1h。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL EA萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，过柱(PE：EA5:1-4:1-2:1)，馏分蒸干得黄色固体110.0mg,收率，20.7％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+555.0703。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),10.12(s,1H),9.46(s,1H),9.34(s,1H),9.03(s,2H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.10–8.04(m,3H),7.75–7.70(m,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),2.08(s,3H).
2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(氮杂环丁烷-3-醇)
将3,3'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(苯并[d]异噻唑-5-甲醛)(66.6mg,0.12mmol)溶于4mL DMF，加入4滴冰醋酸，3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(149.0mg,1.20mmol)，室温(12℃)搅拌30min，加入NaCNBH3(75.0mg,1.20mmol)，室温(12℃)反应3h。加入10mL碳酸氢钠水溶液，5mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，10mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析分离得白色固体，收率，10.0％。HRMS(ESI)m/z:[M+2H]2+335.0978。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.49(s,1H),8.04(d,J＝16.2Hz,2H),7.93–7.88(m,1H),7.87–7.79(m,1H),7.72–7.64(m,1H),7.58–7.49(m,2H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),7.04(s,2H),4.38(s,2H),3.83(d,J＝10.7Hz,4H),3.64(s,4H),3.05(s,4H),2.11(s,3H).
实施例78：2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(吡咯烷-3-醇)
用吡咯烷-3-醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，实验操作同实施例77，得到2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(吡咯烷-3-醇)黄白色固体，产率，69.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+2H]2+349.1144。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝6.2Hz,2H),4.37(s,2H),3.87(t,J＝8.8Hz,2H),3.80(t,J＝11.2Hz,2H),2.82(s,4H),2.60–2.54(m,4H),2.17(dd,J＝12.5,6.8Hz,4H),2.11(s,3H).
实施例79：2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(3-甲基吡咯烷-3-醇)
用3-甲基吡咯烷-3-醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，实验操作同实施例77，得到2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(3-甲基吡咯烷-3-醇)黄白色固体，产率，58.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+2H]2+363.1290。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.54–8.49(m,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.73–7.64(m,3H),7.44–7.38(m,1H),7.31(t,J＝7.0Hz,1H),7.07–7.01(m,2H),4.21–4.08(m,4H),3.20(s,2H),3.00(s,2H),2.90(d,J＝8.0Hz,2H),2.84(d,J＝8.5Hz,2H),2.11(s,3H),1.99(s,4H),1.38(s,6H).
实施例80：2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(哌啶-3-醇)
用3-羟基哌啶代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，实验操作同实施例77，得到2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(哌啶-3-醇)黄白色固体，产率，44.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+2H]2+363.1290。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.72–7.59(m,3H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,2H),3.95(s,4H),3.79(s,2H),3.01(s,2H),2.88(s,2H),2.65–2.14(m,4H),2.11(s,3H),1.87(s,4H),1.63(s,2H),1.38(s,2H).
实施例81：2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(哌啶-4-醇)
用4-羟基哌啶代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，实验操作同实施例77，得到2,2'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(苯并[d]异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(哌啶-4-醇)黄白色固体，产率，89.2％。HRMS(ESI)m/z:[M+2H]2+363.1280。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),9.00(s,1H),8.29(t,J＝14.4Hz,2H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.48–7.40(m,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J＝6.5Hz,1H),4.59(s,2H),4.49(s,1H),3.60(s,4H),3.48(s,2H),2.70(s,3H),2.20(s,3H),2.07(d,J＝17.4Hz,6H),1.76–1.65(m,3H),1.45–1.36(m,3H).
实施例82：(2S,2'S)-2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并[d]异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(3-羟基丙酸)
2,2'-二氯-N3，N3'-双(6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-基)-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺
将N-(3-溴-2-氯苯基)-6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺(144.0mg,0.36mmo)、碳酸钠(37.0mg,0.35mmol)加入6mL 1,4-二氧六环/水(5:1)中，加入dppf-PdCl2(15.0mg,0.02mmol)，氮气保护，90℃反应10h。加入10mL水，10mL EA萃取2遍，合并有机相，20mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析分离得白色固体,收率，21.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+667.1000.。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.55–7.39(m,2H),7.11(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.57(s,1H),3.30(s,6H).
3,3'-(((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(苯并[d]异噻唑-6-甲醛)
将2,2'-二氯-N3，N3'-双(6-(二甲氧基甲基)苯并[d]异噻唑-3-基)-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺(667.0mg)溶于10mL丙酮，加入1mL浓盐酸，室温(8℃)反应1h。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL EA萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析分离得黄色固体154.0mg,收率，26.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+575.0149。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.30(s,1H),8.69(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.53–7.42(m,1H),7.14(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H).
(2S,2'S)-2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(苯并[d]异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(3-羟基丙酸)
将3,3'-(((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(苯并[d]异噻唑-6-甲醛)(69mg,0.12mmol)溶于4mL DMF，加入4滴冰醋酸，L-丝氨酸甲酯盐酸盐(187.0mg,1.20mmol)，室温(12℃)搅拌30min，加入NaCNBH3(75.0mg,1.20mmol)，室温(12℃)反应3h。加入10mL碳酸氢钠水溶液，5mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，10mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析分离得到油状物，溶于MeOH/H2O(5mL/1mL)，加入50mg LiOH·H2O，室温反应12h。反应完全后，加入醋酸调节pH至中性，抽滤，乙酯、乙醚淋洗，抽干得白色固体，收率，27.4％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+753.1085。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H),8.36(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.1Hz,2H),8.07(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(t,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),4.23–3.98(m,4H),3.66(td,J＝12.0,10.9,6.4Hz,4H),3.20–3.16(m,2H).
实施例83：(2S,2'S)-2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双丙酸
用L-丙氨酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸甲酯盐酸盐，实验操作同实施例82，得到(2S,2'S)-2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双丙酸白色固体，产率，31.0％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:721.1217。
实施例84：2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双乙酸
用甘氨酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸甲酯盐酸盐，实验操作同实施例82，得到2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双乙酸白色固体，产率，28.3％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:693.0925。
实施例85：2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(3-羟基丁酸)
用3-羟基-4-氨基丁酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸甲酯盐酸盐，实验操作同实施例82，得到2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(3-羟基丁酸)白色固体，产率，18.3％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:781.1415。
实施例86：2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮杂环丁烷-3-羧酸)
用氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸甲酯盐酸盐，实验操作同实施例82，得到2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮杂环丁烷-3-羧酸)白色固体，产率，21.3％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:745.1203。
实施例87：2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮杂环丁烷-3-乙酸)
用氮杂环丁烷-3-乙酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸甲酯盐酸盐，实验操作同实施例82，得到2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮杂环丁烷-3-乙酸)白色固体，产率，25.1％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:773.1519。
实施例88：1,1'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基]))双(亚甲基))双(吡咯烷-3-醇)
将3,3'-(((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(苯并[d]异噻唑-6-甲醛)(69mg,0.12mmol)溶于4mL DMF，加入4滴冰醋酸，3-羟基吡咯烷(105mg,1.20mmol)，室温(12℃)搅拌30min，加入NaCNBH3(75.0mg,1.20mmol)，室温(12℃)反应3h。加入10mL碳酸氢钠水溶液，5mL乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，10mL饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析分离得白色固体，收率，34.0％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+717.1616。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,2H),7.11(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),4.77(s,1H),4.23(s,1H),3.80(s,2H),2.72(d,J＝38.1Hz,2H),2.42(s,1H),2.03(dq,J＝14.7,7.6,7.0Hz,1H),1.60(s,1H).
实施例89：1,1'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基]))双(亚甲基))双(哌啶-3-醇)
用3-羟基哌啶代替3-羟基吡咯烷，实验操作同实施例88，得到1,1'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基]))双(亚甲基))双(哌啶-3-醇)白色固体，产率，21.2％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:745.1912。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.31(d,J＝8.4Hz,2H),8.20(dd,J＝8.2,1.3Hz,2H),7.96(s,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(dd,J＝7.5,1.4Hz,2H),4.59(d,J＝4.2Hz,2H),3.74–3.56(m,4H),3.50(dt,J＝8.5,4.8Hz,2H),2.81(dd,J＝10.4,3.7Hz,2H),2.68(d,J＝11.3Hz,2H),2.01–1.87(m,2H),1.79(dt,J＝13.1,5.1Hz,4H),1.63(dt,J＝11.8,3.0Hz,2H),1.44(q,J＝14.1,13.2Hz,2H).
实施例90：1,1'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(3-羟基氮杂环丁烷)
用3-羟基氮杂环丁烷代替3-羟基吡咯烷，实验操作同实施例88，得到1,1'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(3-羟基氮杂环丁烷)白色固体，产率，15.8％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:689.1292。
实施例91：2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(乙烷-1-醇)
用乙醇胺代替3-羟基吡咯烷，实验操作同实施例88，得到2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(乙烷-1-醇)白色固体，产率，27.9％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:665.1304。
实施例92：2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(乙酰氨基乙烷)
用乙酰基乙二胺代替3-羟基吡咯烷，实验操作同实施例88，得到2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(乙酰氨基乙烷)白色固体，产率，31.3％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:747.1818。
实施例93：3,3'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丙烷-1，2-二醇)
用2，3-羟基丙胺代替3-羟基吡咯烷，实验操作同实施例88，得到3,3'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丙烷-1，2-二醇)白色固体，产率，22.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:725.1523。
实施例94：2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丙烷-1，3-二醇)
用2-氨基丙烷-1，3-二醇代替3-羟基吡咯烷，实验操作同实施例88，得到2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丙烷-1，3-二醇)白色固体，产率，27.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:725.1525。
实施例95：4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丁羟肟酸)
用4-氨基丁羟肟酸代替3-羟基吡咯烷，实验操作同实施例88，得到4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丁羟肟酸)白色固体，产率，17.6％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:779.1705。
实施例96：3,3'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(1-(N-甲酰羟胺基)丙烷)
用3-(N-甲酰羟胺基)丙胺代替3-羟基吡咯烷，实验操作同实施例88，得到3,3'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(1-(N-甲酰羟胺基)丙烷)白色固体，产率，19.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+:779.1705。
药理活性
1、体外活性评价：体外酶学水平的检测方法采用Cisbio公司PD-1/PD-L1 bindingassay kit检测试剂盒。
PD-1/PD-L1小分子抑制剂的筛选原理和方法
1)原理：PD-1蛋白带HIS标签，PD-1的配体PD-L1带hFc标签，分别用Eu标记的anti-hFc抗体和XL665标记的anti-HIS抗体与两个标签蛋白结合，激光激发后，能量能够从供体Eu上转移到受体XL665，使得XL665发光，而加入抑制剂(化合物或抗体)后，阻断PD-1与PD-L1的结合，使得Eu和XL665距离较远，能量不能转移，XL665不会发光。
2)实验方法：具体方法可参考Cisbio公司的PD-1/PD-L1试剂盒(货号64CUS000C-2)。简单叙述如下，384孔白色酶标板，每孔加入2μl稀释液或者用稀释液稀释的目标化合物，然后每孔再加入4μl PD-1蛋白和4μl PD-L1蛋白，常温孵育15min，再每孔加入10μlanti-Tag1-Eu3+和anti-Tag2-XL665的混合液，室温孵育1h-4h后用Envison仪器检测665nm和620nm处的荧光信号。HTRF率＝(665nm/620nm)*104。每个化合物检测8-10个浓度，采用Graphpad软件计算IC50。3)筛选结果见表1：
表1.实施例标题化合物在分子水平对PD-1与PD-L1相互作用的抑制活性评价其中，A代表小于或等于10-8；B代表在10-8和10-7之间。
Cisbio HTRF检测结果表明，实施例标题化合物在分子水平可显著抑制PD-1与PD-L1的相互作用，个别化合物IC50<10-10mol/L。
MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成浓度为0.8～2×104细胞/ml的细胞液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.5％)，每药设5～7个剂量组，每组至少设三个平行孔，于37℃继续培养120hr后，弃上清，每孔加100μl新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4hr，弃培养上清，每孔加200μl DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
表1部分实施例标题化合物的MTT筛选结果
表2部分实施例标题化合物的MTT筛选结果
2、实施例化合物解除配体PD-L1抑制IFNγ的能力
IFNγ的表达水平能够反映T淋巴细胞的增殖活性。利用提取的人PBMC(人单个核细胞)，在anti-CD3/anti-CD28抗体激活T淋巴细胞的基础上，加入配体PD-L1抑制T淋巴细胞，考察待测化合物解除配体抑制作用的能力。
具体操作如下，采用达科为公司的人淋巴细胞分离液(货号DKW-KLSH-0100)提取人全血中的PBMC，将PBMC接种到96孔板中，每孔接种数为3×105个。分别加入人的PD-L1蛋白(终浓度5μg/ml)，anti-CD3/anti-CD28抗体(终浓度1μg/ml)和等比例稀释的实施例化合物。72h后采用Cisbio公司的IFNγ检测试剂盒检测上清中IFNγ的表达量。实验结果显示，实施例化合物在10nM时就能部分解除PD-L1对IFNγ的抑制作用。
3、实施例化合物体内药效
药效学研究方法如下：
皮下移植瘤方法如下：将培养的特定肿瘤细胞消化后离心收集细胞，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为5×106/ml，将0.2ml细胞混悬液接种到C57BL/6或Bablc小鼠右侧腋下。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，监测小鼠肿瘤体积大小，待肿瘤体积达到一定大小后，称量小鼠体重，眼眶取血后脱颈处死小鼠，剥取肿瘤组织、胸腺组织和脾组织并分别称重。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
B16F10肺转移模型方法如下：将培养的B16F10肿瘤细胞消化离心，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为2.5×106/ml，将0.2ml细胞通过尾静脉注射入到C57BL/6小鼠体内，肿瘤细胞将在小鼠肺部聚集。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，3周后称量小鼠体重，处死动物，剥取小鼠肺组织并称重，包式液固定后计数肺部肿瘤数目。最后计算化合物对肿瘤的抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
Lewis肺癌胸水模型方法如下：将小鼠皮下Lewis移植瘤肿匀浆后，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为2.5×105/ml，将0.2ml细胞注射入到C57BL/6小鼠胸腔内。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，待对照组小鼠体重突然下降时处死动物，用注射器抽取胸腔内的积液，记录积液体积。
在以上各模型作用机制研究中，各类型T细胞占总细胞比例的试验方法采用流式细胞术方法，具体步骤如下：先处理样品，对于血液组织，在处理小鼠时，取小鼠的眼眶血，先用红细胞裂解液去除红细胞后，然后用PBS溶液进行漂洗后收集细胞；对于小鼠的肿瘤和脾脏器官，先用匀浆器研磨组织，再加入PBS缓冲液稀释，然后用300目的筛网过滤。计数各样本的细胞数后，取1×106的细胞加入EP管中后进行流式抗体的染色，在冰上孵育1h后，用PBS溶液漂洗2遍。用BD公司的VERSE流式仪器进行细胞群的分析。其中，肿瘤组织总上样细胞数为1×105个，血液和脾脏组织总上样细胞数为1×104个。在流式仪器上圈门后分析各类型T细胞占总进样细胞数的比例。
(1)黑色素瘤高转移株B16F10皮下移植瘤模型
对于黑色素瘤高转移株B16F10，实施例化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长。
从其作用机制分析，实施例化合物可增加肿瘤浸润的各淋巴细胞比例，实施例化合物可增加脾中各淋巴细胞比例。
(2)黑色素瘤高转移株B16F10肺转移模型
对于黑色素瘤高转移株B16F10肺转移模型，实施例化合物能显著抑制肺部转移灶数量。
从其作用机制分析，实施例化合物可增加小鼠血液中各淋巴细胞数量。
(3)小鼠乳腺癌EMT6皮下移植瘤模型
对于小鼠乳腺癌EMT6皮下移植瘤模型，实施例化合物具有一定的抗肿瘤作用。另外联合环磷酰胺给药后，实施例化合物能使环磷酰胺的抑瘤率提高。
(4)小鼠Lewis肺癌胸水模型
对于小鼠Lewis肺癌胸水模型，实施例化合物具有一定的抗肿瘤作用。实施例化合物能降低胸水发生率。
(5)小鼠结肠癌MC38皮下移植瘤模型
对于小鼠结肠癌MC38皮下移植瘤模型，实施例化合物具有显著的抗肿瘤作用。联合环磷酰胺CTX给药后，具有良好的协同作用。
Claims (18)
1.如通式I所示的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，
式中
R1选自：
其中Z1、Z2可任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，n选自0、1、2、3、4，
X1、X2和X3可任选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5可任选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代；
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基。
2.根据权利要求1的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
式中
其中Z1、Z2可任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，n选自0、1、2、3、4，
Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
3.根据权利要求2的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HON＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
4.根据权利要求2的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1、X2和X3选自：NH、NCH3、O、S；
R3和R5选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
5.根据权利要求1的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1和X2选自：NH、NCH3、O、S；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
6.根据权利要求5的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1和X2选自：NH、NCH3、O、S；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
7.根据权利要求5的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：
式中
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1和X2选自：NH、NCH3、O、S；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
8.根据权利要求5的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB3)所示：
Z1、Z2任选自CH、N、CR6，R6选自CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3，Y选自:氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X1和X2选自：NH、NCH3、O、S；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、羟氨基、甲酰氨基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
9.根据权利要求1-8任一项的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述R4选自:
氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基。
10.根据权利要求1-8任一项的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述R3和R5选自:
11.根据权利要求1的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，所述的化合物选自：
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-甲基-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氟-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-溴-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(((S)-1-羧基乙基)氨基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(羧甲胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羧基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(二羟甲基甲胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟基丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-氧代-3-羟基丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-氧代-2-羧基乙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2-羟基-2-羧基乙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟甲基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-羟乙氨基丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-吗啉丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基甲酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基乙酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(4-羟胺基-4-氧代丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(4-羟胺基-4-氧代丁氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(N’-羟基乙酰胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
2-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，3-二醇
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
2-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)-2-甲基-3-羟基丙酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(2,3-二羟丙胺基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-L-苏氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)-4(R)-羟基-L-脯氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
4-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)-3-羟基丁酸
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-甘氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基胺基)丙烷-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)甘氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吲唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-亚甲基)甘氨酸
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲胺基)丙烷-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)甘氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)吡嗪并异噻唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-丙酮-1-醇
3-(3-(2-氯-3-(2-氯-3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲胺基)-丙酮-1-醇
1,1'-((((2-甲基-2'-氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,5-二基))双(亚甲基))双(3-羟基氮杂环丁烷)
(2S,2'S)-2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(3-羟基丙酸)
(2S,2'S)-2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双丙酸
2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双乙酸
3,3'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丙烷-1，2-二醇)
2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丙烷-1，3-二醇)
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(3-羟基丁酸)
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(丁基羟肟酸)
3,3'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(1-(N-甲酰羟胺基)丙烷)
1,1'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(3-羟基吡咯烷)
1,1'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(3-羟基氮杂环丁烷)
2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(乙烷-1-醇)
2,2'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(苯并异噻唑-3,6-二基))双(亚甲基))双(氮二基))双(乙酰氨基乙烷)
12.根据权利要求1-11任一项的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
13.根据权利要求12的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
14.制备权利要求1-11任一项所述的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐的方法：
路线1：
路线2：基于路线1，当X1选自NH时
路线3：基于路线1，当X1选自NH时
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I、IA、IB的结构，本发明制备通式I化合物的三条合成路线：
路线1：
(a)以卤代的稠杂环化合物1为原料，在碱性条件下与含有亲核基团的溴苯衍生物反应，得到化合物2；
(b)化合物2在钯催化剂的条件下与双联频哪醇硼酸酯反应生成化合物3；
(c)化合物3在钯催化剂的条件下与溴代苯衍生物4发生Suzuki偶联反应生成化合物5；
(d)化合物5在酸性条件下使缩醛转化为醛基得到化合物6；
(e)化合物6与R3H缩合还原得到目标化合物I；
路线2：
(a)以氰基和氟取代的苯甲醛或吡啶甲醛或吡嗪甲醛衍生物化合物7为原料，在酸性条件下与甲醇缩合生成二甲缩醛化合物8；
(b)以化合物8为原料，与硫化钠、氨水、次氯酸钠反应生成氨基取代的苯并异噻唑衍生物9、或与羟胺反应生成氨基取代的苯并异噁唑衍生物9、或与肼或甲基肼反应生成氨基取代的苯并异脒唑衍生物9；
(c)以化合物9为原料，在钯催化剂的条件下与1，3-二溴苯衍生物10反应得到化合物11；
(d)以化合物11为原料，在钯催化剂的条件下与双联频哪醇硼酸酯反应生成化合物12；
(e)化合物12在钯催化剂的条件下与溴代苯衍生物13发生Suzuki偶联反应生成化合物14；
(f)化合物14在酸性条件下使缩醛转化为醛基给出化合物15；
(g)化合物15与R3H缩合还原得到目标化合物IA；
路线3：
(a)化合物12在钯催化剂的条件下与溴代苯衍生物16发生Suzuki偶联反应生成化合物17,其中化合物16的合成与化合物2合成类似；
(b)化合物17在酸性条件下使缩醛转化为醛基给出化合物18；
(c)化合物18与R3H缩合还原得到目标化合物IB；
所述的R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、Y、Z1、Z2、n的定义同权利要求1-11任一项所述。
15.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-11任一项所述的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
16.权利要求1-11任一项所述的稠杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
17.根据权利要求16的应用，其特征在于，所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
18.根据权利要求17的应用，其特征在于，所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018119263A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers |
| CN110790770A (zh) * | 2018-08-01 | 2020-02-14 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类具有免疫调节功能的芳香胺化合物的制备和应用 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018119263A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers |
| CN110790770A (zh) * | 2018-08-01 | 2020-02-14 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类具有免疫调节功能的芳香胺化合物的制备和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HAO CHEN等: "Design, synthesis, and structure-activity relationship of programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1 interaction inhibitors bearing a benzo[d]isothiazole scaffold", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, pages 113377 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116283971A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-06-23 | 沈阳药科大学 | 含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 |
| CN116283971B (zh) * | 2023-03-13 | 2024-04-12 | 沈阳药科大学 | 含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 |
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