KR102412220B1 - 벤즈아미드 및 니코틴아미드 화합물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

벤즈아미드 및 니코틴아미드 화합물 및 이를 사용하는 방법 Download PDF

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온코타르티스, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 벤즈아미드 및 니크틴아미드 화합물 및 화합물의 이용에 관한 것이다. 화합물은, 예를 들면 조혈암(예를 들면, 백혈병)과 같은 암을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

Description

벤즈아미드 및 니코틴아미드 화합물 및 이를 사용하는 방법{BENZAMIDE AND NICOTINAMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USING SAME}
관련출원 상호참조
본 출원은 2014년 12월 24일에 출원된 미국 가출원번호 제61/920,672호에 대한 우선권을 주장하고, 본 개시 내용은 참조로 포함된다.
암은 미국 및 전세계에서 주요한 건강상 문제가 되고 있다. 2014년, 미국에서는, 150 만명 이상의 암 환자가 새롭게 발생하고 580만명 이상이 사망하는 것으로 예상된다. 암-관련 사망은 미국 내 모든 사망의 거의 1/4을 차지한다. 가장 일반적인 소아암은 백혈병, 림프종, 뇌종양, 및 골암인 반면, 성인은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암 및 췌장암인 경향이 있다. 향상된 조기 단계 종양 진단 및 관리는 환자 생존을 상당히 증가시키지만, 새로운 항암 요법의 발전 및 발견이 여전히 요구되는데, 이는, 부분적으로 일부 환자가 치료기간 경과 후 기존의 항암 약물에 대한 불응을 나타내거나 치료기간 경과 후 약물 내성을 일으키기 때문이다.
백혈병은 인체 내에서 가장 일반적인 혈액 악성 종양 중 하나이고, 일반적으로 골수에서 시작해서 많은 비정상 백혈구 세포를 일으킨다. 급성 백혈병 중에서, 급성 림프구성 백혈병(ALL) 은, 소아 백혈병의 주요 원인인 반면, 급성 골수성 백혈병(AML)은 모든 성인 백혈병의 약90%이고, 두 번째로 일반적인 소아백혈병이다. 이마티닙은 그 표적에 대한 특이성으로 인해 만성 골수성 백혈병의 요법을 개선시키지만, bcr-abl 융합 유전자 생성물, ALL 및 AML의 기존의 치료는 빈크리스틴, 안트라사이클린, 사이클로포스파미드 등과 같은, 혈액 악성 종양에 대해 선택적이지 않은, 세포 증식에 영향을 미치는 약물을 포함한다. 이러한 치료는 종종 심각한 부작용, 내성 발생 및 낮은 생존율로 이어진다.
일 형태에서, 본 개시내용은 벤즈아미드 및 니코틴아미드 화합물을 제공한다. 화합물은 암세포(예를 들면, 혈액암)를 선택적으로 죽이는 데에 사용될 수 있다. 화합물이 존재할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 화합물은 다음의 구조를 갖는다.
Figure 112016070613817-pct00001
다양한 실시형태에서, X는 탄소원자 또는 질소원자이고, Y는 단일 결합 또는 삼중 결합이고, R1은 수소원자, 치환 또는 비치환 5원 내지 8원 복소환 고리, 6원 아릴 고리, 5 또는 6원 헤테로 아릴 고리, C3 내지 C8 사이클로알킬기, C1 내지 C6 알킬기,
Figure 112016070613817-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2 는 수소원자, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 5원 또는 6원 아릴 고리, C3 내지 C6 시클로알킬기, 8 내지 10원 복소환 고리계 및
Figure 112016070613817-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택된다. R3은 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8 알킬헤테로아릴기, C2 내지 C8 알킬렌헤테로아릴기, C6 내지 C10 아릴기, C2 내지 C5 헤테로아릴기, C7 내지 C13 알킬아릴기, C7 내지 C13 알킬렌아릴기, C2 내지 C8 알킬복소환기, C2 내지 C8 알킬렌복소환기, C4 내지 C8 알킬시클로알킬기, C4 내지 C8 알킬렌시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 R4 및 이들이 부착된 질소원자와 함께 5원 또는 7원 치환 또는 비치환 복소환 고리를 형성한다. R4는 수소 원자 및 치환 또는 비치환 C1 내지 C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다. Ra는 치환 또는 비치환 C1 내지 C6 알킬기 또는 C5 내지 C6 아릴기이다.
일 형태에서, 본 발명은 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 화합물은, 예를 들면, 암을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 암으로 진단되거나 암으로 의심되는 개체에서 암을 치료하는 방법은 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 조혈암은 예를 들면 백혈병이다.
도 1은 복강으로 투여된 10 mg/kg 및 40 mg/kg의 TT-03197 및 비히클 대조군으로 치료된 SCID 마우스 내의 AML의 MV4-11 이종이식 모델 내에서의 종양의 성장의 실시예이다. 마우스는 도면에 나타낸 바와 같이 주당 6일 치료되었다. 결과는 평균±SE이다 (n=14-16).
도 2는 구강으로 투여된 10 mg/kg 및 25 mg/kg의 TT-03203 및 비히클 대조군으로 치료된 SCID 마우스 내의 AML의 MV4-11 이종이식 모델 내에서의 종양의 성장의 실시예이다. 마우스는 도면에 나타낸 바와 같이 주당 6일 치료되었다. 결과는 평균±SE이다 (n=17-20).
도 3은 MV4-11 세포의 IV 경로를 통해 접종되고, 4 내지 58일에 주당 6일 50 mg/kg의 TT-03586, 100 mg/kg의 TT-01901, 비히클 대조군으로 구강 투여(oral gavage)를 통해 치료된 SCID 마우스의 생존의 실시예이다. 마우스는 체중의 20% 넘게 잃거나 빈사상태로 되고 마비된 후 IACUC 규정에 따라 희생되었다.
일 형태에서, 본 개시 내용은 벤즈아미드 및 니코틴아미드 화합물을 제공한다. 화합물은 선택적으로 암(예를 들면, 혈액암)세포를 죽이기 위해 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시 내용은 다음의 구조(I)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00004
X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, Y는 단일 또는 삼중 결합이고, R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 5 내지 8원 복소환 고리, 6원 아릴 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, C3 내지 C8 시클로알킬기, C1 내지 C6 알킬기,
Figure 112016070613817-pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2 는, 수소 원자, 치환 또는 비치환 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 5 또는 6원 아릴 고리, C3 내지 C6 시클로알킬기, 8 내지 10원 복소환 고리계, 및
Figure 112016070613817-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알킬헤테로아릴기, C2 내지 C8 알킬렌헤테로아릴기, C6 내지 C10 아릴기, C2 내지 C5 헤테로아릴기, C7 내지 C13 알킬아릴기, C7 내지 C13 알킬렌아릴기, C2 내지 C8 알킬복소환기, C2 내지 C8 알킬렌복소환기, C4 내지 C8 알킬시클로알킬기, C4 내지 C8 알킬렌시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3은 R4 및 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7원 치환 또는 비치환 복소환 고리를 형성하고; R4 는 수소 원자 및 치환 또는 비치환 C1 내지 C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 치환 또는 비치환 C1 내지 C6 알킬기 또는 C5 내지 C6 아릴기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬기"는, 달리 기재되지 않는 한, 분지된 탄화수소 또는 분지되지 않은 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬기의 예는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 등을 포함한다. 예를 들면, 알킬기는 모든 정수의 탄소수 및 그 사이의 탄소수의 범위를 포함하는 C1 내지 C6 알킬기일 수 있다. 알킬기는 치환되지 않거나 (예를 들면 본원에 기재된) 다양한 치환기로 치환될 수 있다
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은, 달리 기재되지 않는 한 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴기"는, 달리 기재되지 않는 한 단일 고리를 갖는 6개 탄소원자의 방향족 탄소환기(예를 들면, 페닐)를 의미한다. 아릴기는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된다. 아릴기는 치환되지 않거나, (예를 들면, 본원에 기재된)다양한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴기"는, 달리 기재되지 않는 한 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 이종원자를 갖는(즉, 완전히 포화되지 않은) 방향족환 고리를 의미한다. 헤테로아릴기의 예로는, 티오펜, 푸란, 및 피리딘을 포함한다. 헤테로알릴기는 0, 1, 2, 3, 또는 4 치환체로 치환된다. 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 본원에 기재된 다양한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬기"는, 달리 기재되지 않는 한 단일환 고리 또는 다수 축합 고리를 갖는 3개 내지 6개 탄소의 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환기(방향족 아님)를 의미한다. 예를 들면, 시클로알킬기는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.4.0]옥탄, 등일 수 있다. 시클로알킬기는, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 고리가 축합된 탄소환기를 포함하고, 예를 들면 인단 및 테트라하이드로나프탈렌이다. 시클로알킬기는 치환되지 않거나 (예를 들면, 본원에 기재된) 다양한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복소환" 또는 "복소환 고리"는, 달리 기재되지 않는 한, 고리를 형성하는 적어도 하나 이상의 원자가 이종원자(예를 들면, 산소, 질소, 황, 등)인 고리를 갖는 환형 화합물을 의미한다. 복소환 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 포화된 화합물, 부분적으로 불포화된 화합물, 완전히 불포화된 화합물을 포함한다. 이러한 기는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 디하이드로피리디논, 디하이드로피리다지논, 디하이드로옥세피논, 디하이드로아제피논, 피라졸론, 피롤론, 이속사졸론, 피라논, 디하이드로디아제피논, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸린, 락탐, 락톤, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 푸라논, 옥사졸론, 피리디논, 피리미디논, 디하이드로피리다진, 피라논, 옥사지논, 등을 포함한다. 예를 들면, 복소환 고리는, 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1 내지 7개의 이종원자수를 함유하는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원 고리일 수 있다. 이 고리는 다른 고리에 결합되어 고리계를 형성할 수 있다. 복소환 고리는 치환되지 않거나 (예를 들면, 본원에 기재된)다양한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬헤테로아릴기"는, 달리 기재되지 않는 한 본원에 정의된 헤테로아릴기에 연결된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌헤테로아릴기"는, 달리 기재되지 않는 한 본원에 정의된 헤테로아릴기에 연결된 본원에 정의된 알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아릴기"는, 달리 기재되지 않는 한 본원에 정의된 아릴기에 연결된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌아릴기"는, 달리 기재되지 않는 한 본원에 정의된 아릴기에 연결된 본원에 정의된 알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬복소환기"는, 달리 기재되지 않는 한 본원에 정의된 복소환 고리에 연결된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌복소환기"는, 달리 기재되지 않는 한 본원에 정의된 복소환 고리에 연결된 본원에 정의된 알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬시클로알킬기"는, 달리 기재되지 않는 한 본원에 정의된 시클로알킬기에 연결된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌시클로알킬기"는, 달리 기재되지 않는 한 본원에 정의된 시클로알킬기에 연결된 본원에 정의된 알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환체"는, 달리 기재되지 않는 한 알킬기, 아민, 알코올기, 알콕시기, 할로겐 원자, 알킬할라이드, 알킬헤테로아릴기, 알콕시기, 하이드록실기, 알킬알코올, 알킬 에테르, 알킬아미드, 알킬아민, 케톤, 카르바메이트, PEG (폴리에틸렌 글리콜)기, 시클로알킬기, 알킬 에스테르, 헤테로아릴기, 아릴기, 니트릴, 아지도기, 아미드, 알키에닐기, 알키닐기, 티올기, 복소환기, 알킬렌헤테로아릴기, 알킬아릴기, 알킬렌아릴기, 알킬복소환기, 알킬렌복소환기, 알킬시클로알킬기, 및 알킬렌시클로알킬기의 하나 이상을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기의 구조 (II)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00007
X, R1, R2, R3, 및 R4 는 본원에 정의되어 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기의 구조 (III)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00008
X, R1, R2, 및 R3은 본원에 정의되어 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기의 구조 (IV)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00009
R5 은 C2 내지 C5 헤테로아릴기이고 X, R1, 및 R2는 본원에 정의되어 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기의 구조 (V)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00010
X, R1, 및 R3 은 본원에 정의되어 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기의 구조 (VI)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00011
X, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의되어 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기의 구조 (VII) 및 (VIII)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00012
X, R1, 및 R2는 본원에 정의되어 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기의 구조 (IX) 및 (X)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00013
X 및 R1 는 본원에 정의되어 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기의 구조 (XI) 및 (XII)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016070613817-pct00014
X 및 R2 는 본원에 정의되어 있다.
특정한 실시형태에서, R1은 하기의 기:
Figure 112016070613817-pct00015
Figure 112016070613817-pct00016
로부터 선택되고, Z 는 N(R6)2 또는 OR6이고, 각각의 R6는 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 C1 내지 C6 알킬기이다.
특정한 실시형태에서, R2는 하기의 기:
Figure 112016070613817-pct00017
Figure 112016070613817-pct00018
로부터 선택되고, 각각의 R6는 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 C1 내지 C6 알킬기이고, n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정한 실시형태에서, R3-N-R4에 의해서 형성된 고리는, 하기의 구조:
Figure 112016070613817-pct00019
로부터 선택된다.
특정한 실시형태에서, R3 은,
Figure 112016070613817-pct00020
Figure 112016070613817-pct00021
로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R4 는 수소 원자 또는 메틸기이다.
일 실시형태에서, R1는 치환 또는 비치환 5 내지 8원 복소환 고리이다. 예를 들면, 5 내지 8원 복소환 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기의 구조로부터 선택된다:
Figure 112016070613817-pct00022
Figure 112016070613817-pct00023
Figure 112016070613817-pct00024
Figure 112016070613817-pct00025
Figure 112016070613817-pct00026
Figure 112016070613817-pct00027
Figure 112016070613817-pct00028
Figure 112016070613817-pct00029
Figure 112016070613817-pct00030
Figure 112016070613817-pct00031
Figure 112016070613817-pct00032
Figure 112016070613817-pct00033
Figure 112016070613817-pct00034
Figure 112016070613817-pct00035
Figure 112016070613817-pct00036
Figure 112016070613817-pct00037
Figure 112016070613817-pct00038
Figure 112016070613817-pct00039
Figure 112016070613817-pct00040
Figure 112016070613817-pct00041
Figure 112016070613817-pct00042
Figure 112016070613817-pct00043
Figure 112016070613817-pct00044
Figure 112016070613817-pct00045
Figure 112016070613817-pct00046
Figure 112016070613817-pct00047
Figure 112016070613817-pct00048
Figure 112016070613817-pct00049
Figure 112016070613817-pct00050
Figure 112016070613817-pct00051
Figure 112016070613817-pct00052
Figure 112016070613817-pct00053
Figure 112016070613817-pct00054
Figure 112016070613817-pct00055
Figure 112016070613817-pct00056
Figure 112016070613817-pct00057
Figure 112016070613817-pct00058
Figure 112016070613817-pct00059
Figure 112016070613817-pct00060
Figure 112016070613817-pct00061
Figure 112016070613817-pct00062
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Figure 112016070613817-pct00066
Figure 112016070613817-pct00067
Figure 112016070613817-pct00068
Figure 112016070613817-pct00069
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112016070613817-pct00070
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물이 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-3-(페닐에티닐)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드인 것은 아니다:
Figure 112016070613817-pct00071
본 개시내용의 화합물의 일반적인 제조방법의 비제한 예는 하기의 스킴 (i) 및 (ii)에서 제공된다:
Figure 112016070613817-pct00072
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 방법의 더 구체적인 비제한 예는, 다음과 같은 예에서 설명된다.
일 형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물은, 예를 들면, 약학적 제제를 포함한다.
본 개시내용은, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 모든 가능한 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 본 개시내용은 라세미 화합물 및 광학 활성 이성질체를 포함한다. 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)이 단일 거울상 이성질체로서 바람직한 경우, 키랄 보조제의 사용 또는 이성질체의 순수한 출발 물질로부터 최종 생성물의 분해 또는 입체특이적 합성에 의해 얻어질 수 있다 (예를 들면, Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997) 참조). 최종 생성물, 중간체 또는 출발물질의 분해는, 해당 기술분야에서 공지된 임의의 적합한 방법에 의해서 달성될 수 있다. 또한, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 호변 이성질체가 가능한 경우, 본 개시내용은 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 프로드러그는, 본 개시내용의 방법에서 화합물로서도 사용될 수 있다. 화합물이 제형 및/또는 투여에 적합한 형태로 유도체화되고, 생체내에서 약물로서 방출되는 프로드러그 접근방법은, 일시적으로(예를 들면, 생-가역적으로) 화합물의 물리화학적 특성을 변경하기 위해서 성공적으로 사용되는 것으로 확립되어 있다 (H. Bundgaard, Ed., "Design of Prodrug," Elsevier, Amsterdam, (1985); R.B. Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, San Diego, chapter 8, (1992); K.M. Hillgren et al., Med. Res. Rev., 15, 83 (1995) 참조).
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 기능기를 함유할 수 있다. 기능기는, 소망에 따라 또는 필요에 따라, 프로드러그를 제공하기 위해서 변경될 수 있다. 적합한 프로드러그는, 예를 들면, 아미드 및 에스테르와 같은 산 유도체를 포함한다. 또한, 당업자는, N-산화물이 프로드러그로서 사용될 수 있는 것을 인식하고 있다.
본 개시내용의 화합물은, 염의 형태일 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 일반적으로 본 개시내용의 방법에서 바람직하다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염" 은 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 염 또는 양성이온 형태를 의미한다. 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 염은, 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 제조되거나 화합물을 적합한 양이온을 갖는 산과 별도로 반응시켜서 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물) 의 약학적으로 허용되는 염은, 약학적으로 허용되는 산에 의해서 형성되는 산부가 염이다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해서 사용될 수 있는 산의 예는, 무기산, 예를 들면, 질산, 붕산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기산, 예를 들면, 옥살산, 말레산, 숙신산, 및 시트르산을 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 염의 비제한 예는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 설페이트, 비설페이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포에이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세롤포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포메이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 아스코베이트, 이세티오네이트, 살리실레이트, 메탄설포네이트, 메시틸렌설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3- 페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로페오네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 파라톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠 설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 본 개시내용의 화합물에 존재하는 유용한 아미노기는, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 이오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4급화될 수 있다. 상기의 점에서, 본원에 나타낸 본 개시내용의 화합물에 대한 임의의 언급은, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물), 및 그 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다.
벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물) 은 또한, 치료 용도의 방법에서 화합물의 유리한 특성을 촉진시키는 보조 부위에 컨쥬게이트되거나 연결될 수 있다. 이러한 컨쥬게이트는 특정한 해부학적 관심 부위 또는 영역(예를 들면, 종양)에 화합물로의 전달을 향상시키고, 표적 세포 내에서 화합물의 치료 농도를 지속시킬 수 있고, 화합물의 약동학내성 및 약력학적 특성을 변경하고, 및/또는 화합물의 치료지수 또는 안전 프로파일을 개선할 수 있다. 적합한 보조 부위는, 예를 들면, 아미노산, 올리고펩티드, 또는 폴리펩티드, 예를 들면, 단클론 항체 및 그 외의 조작 항체와 같은 항체; 및 표적 세포 또는 조직에서 수용체에 대한 천연 또는 합성 리간드를 포함한다. 그 외의 적합한 보조제는, 표적 세포에 의해서 화합물의 흡수 및/또는 생분포를 촉진하는 지방산 또는 지질 부위 를 포함한다(예를 들면, Bradley et al., Clin. Cancer Res. (2001) 7:3229 참조).
일 형태에서, 본 개시내용은 암으로 진단되거나 암을 갖는 것으로 의심되는 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 본원에 기재된 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 혈액암은, 예를 들면, 백혈병일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 "치료적 유효량"은, 세포 증식 및/또는 세포 증식성 장애 증상의 억제, 또는 이러한 치료 부재시에 예상되는 이러한 증식성 장애를 갖는 환자의 생존율의 연장에 있어서, 환자에게 단일 또는 다수 투여량 투여시 유효한 제제의 양을 의미한다. 요구되거나 필요한 정확한 양은, 사용된 특정한 화합물 또는 조성물, 그 투여 모드 등에 따라 다를 수 있다. 적합한 유효량은 단지 정기적인 실험을 사용하고 본 개시내용에 의해서 알려진 것으로 당업자에 의해서 결정될 수 있다.
본 개시내용의 의미 내에서, "치료"는 재발 예방 또는 국면 예방, 및 급성 또는 만성 신호, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 포함한다. 치료는, 예를 들면, 증상을 억제하기 위해서 증상에 적응시킬 수 있다. 치료는, 단기간에 걸쳐 효력을 발휘하거나 중기간에 걸쳐 적응될 수 있거나, 예를 들면 유지 요법의 문맥 내에서 장기간 치료될 수 있다
본 개시내용의 화합물 및 약학적 제제를 포함하는 조성물은, 환자의 옆에서 제조하거나 약학적 제조에 의해서 제조될 수 있다. 후자의 경우, 조성물은, 임의의 적합한 용기, 예를 들면 밀봉된 멸균 바아일 또는 앰플에서 제공될 있고, 또한 약사, 의사 또는 그 외의 건강 관리 제공자에 의해서 사용하기 위한 지침서를 포함해서 포장될 수 있다. 조성물은 사용 준비될 때 필요에 따라 재구성될 수 있는 동결건조되거나 분말 형태로서 또는 액체로서 제공될 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 전달 형태 또는 비히클과 조합해서 제공될 수 있고, 예로는, 예를 들면, 액체, 캐플릿(caplet), 캡슐, 태블릿, 흡입항원(inhalant) 또는 에어로졸, 등을 포함한다. 전달 장치는, 특정한 시간 기간 및/또는 간격에 걸쳐서 약학적 제제의 방출을 촉진하는 성분을 포함할 수 있고, 예를 들면, 나노입자, 미세구, 또는 리포솜 제형과 같은, 약품의 전달을 향상시키는 조성물을 포함할 수 있고, 이러한 다양한 성분은, 당해 기술분야에서 공지되고 시판된다. 또한, 본원에 기재된 각각의 조성물은 하나 이상의 약학적 제제를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 표준 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 캐리어의 예로는, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins에서 찾을 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 방법은, 개체에 본 개시내용의 조성물을 도입하기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 또는 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물을 함유하는 조성물을 도입하는 방법은, 예를 들면, 경구, 비경구, 설하, 경피, 직장, 점막, 국소, 흡입, 구강 투여, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는, 정맥내, 동맥내, 두개내, 피내, 피하, 복강내, 피하, 근육내, 척수내, 및 관절내를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물은, 또한 화합물의 지속 방출, 또한 느리게 조절된 정맥내 주입을 허용하는 이식 형태에서 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 약학적 제제를 포함하는 조성물의 투여량은, 일반적으로 본 개시내용의 조성물이 투여되는 개체의 요구에 따른다. 이러한 인자는, 예를 들면, 체중, 연령, 성별, 의료 기록, 및 치료 또는 예방 효과가 요구되는 질병 성질 및 상태를 포함한다. 조성물은, 필요한 치료 효과 또는 예방 효과가 의도된 장애를 개선하기 위해서 설계된 임의의 그 외의 종래의 치료법과 함께 사용될 수 있고, 비제한 예는, 외과 수술 및 방사선 요법을 포함한다. 조성물은, 한번 투여되거나, 또는 당업자에 의해 본 개시내용의 이점을 제공하도록 결정되는 다양한 간격에서 일련의 투여에 걸쳐 투여될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 하나를 초과한 약학적 제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물 및 제1약학적 제제를 포함하는 제1조성물은, 본 개시내용의 동일한 화합물 및 제2약학적 제제를 포함하는 조성물과 별도로 제조될 수 있고, 이러한 제제를 혼합하여, 개체 내에서 소망의 예방 또는 치료를 달성하기 위한 2 개(이상)의 접근방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 조성물은, 본원에 개시된 임의의 화합물의 혼합 제제를 사용해서 제조될 수 있다.
벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)은 다양한 질환 및 질병의 치료에 유용한 것으로 예측된다. 따라서, 본 개시내용은 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물), 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 질환 및 질병의 치료를 위한 약물 제조를 위해, 어느 실재물(entity)을 포함하는 약학적 조성물의 이용에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물이 순수한 약품으로서 치료적으로 투여될 수 있지만, 약학적 조성물 또는 제형으로서 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)을 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 개시내용은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 캐리어와 함께, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물) 을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 캐리어와 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 공정이 제공된다.
따라서, 본 개시내용은 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물), 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 또는 수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어, 및 선택적으로, 그 외의 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 제형을 더 제공한다. 캐리어는, 제형의 그 외의 성분과 상용 가능하고, 수용자(recipient)에게 유해하지 않은 의미에서 "허용된다".
약학적으로 허용되는 캐리어의 예는, 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관 또는 일부로 중심 약품(subject 화학)을 운반 또는 수송하는 데에 관련된, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 약학적으로 허용되는 캐리어로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는, 다음을 포함한다: (1) 당, 예를 들면 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; (2) 전분, 예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 그 유도체, 예를 들면 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말 트래가간트; (5) 말트(malt); (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예를 들면 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들면 피넛 오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름; (10) 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예를 들면 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 피로겐-부재 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거 액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 사용되는 그 외의 무독성 상용 가능한 물질
습윤제, 에멀젼화제 및 윤활제, 예를 들면 소디움 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 또한 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 향료, 보존제, 및 항산화제가 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예를 들면 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소디움 비설페이트, 소디움 메타비설파이트, 소디움 설파이트 등; (2) 오일 용해성 항산화제, 예를 들면 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예를 들면 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 등.
일 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 제형은, 약학적으로 허용되는 제형이 피험체로 투여한 지 적어도 3 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주 동안 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 피험체로 지속적 전달을 제공하도록 한다.
특정한 실시형태에서, 이러한 약학적 조성물은 피험체로의 국소 또는 경구 투여에 적합하다. 그 외의 실시형태에서, 하기에 상세하게 기재된, 본 개시내용의 약학적 조성물은, 하기에 적합한 것을 포함하는 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특정 제형될 수 있다:
(1) 경구 투여, 예를 들면, 물약 (수용액 또는 비-수용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 그래뉼, 페이스트;
(2) 비경구 투여, 예를 들면, 예를 들면, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사;
(3) 예를 들면, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서의 국소 적용;
(4) 예를 들면, 페서리(pessary), 크림 또는 폼으로서 질내 직장내; 또는
(5) 에어로졸, 예를 들면, 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자.
조성물은, 단위 투여 형태에서 편리하게 제시될 수 있고 약제의 해당 기술분야에서 공지된 임의의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해서 캐리어 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 숙주, 입자의 투여 모드에 따라 변화된다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해서 캐리어와 결합될 수 있는 활성성분의 양은, 일반적으로 치료 효과를 내는 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 양이다. 일반적으로, 이 양은, 100% 중, 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게 약 5% 내지 약 70%, 더 바람직하게 약 10% 내지 약 30%의 범위이다.
이러한 조성물의 제조방법은, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)을 캐리어 및, 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 균일하게, 최종적으로 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)를 액체 캐리어, 또는 미세하게 분할된 고체 캐리어, 또는 둘 다와 결합시킨 후, 필요에 따라 제품을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 개시내용의 조성물은 캡슐, 카셰, 알약, 정제, 로젠지 (향미 기제(flavored basis), 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래가간트를 사용), 분말, 그래뉼, 또는 수성 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유형 또는 유중수형 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 향정 (비활성 기제, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 사용) 및/또는 구강 세정제 등의 형태로서 각각 활성 성분으로서 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 소정량을 함유할 수 있다. 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)은, 또한 볼루스, 지약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 압축 정제는, 결합제 (예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들면, 소디움 전분 글리콜레이트 또는 가교 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면활성제 또는 분산제를 사용해서 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 비활성 액체 희석제와 습윤의 분말 활성 성분의 혼합물을 적합한 장치 내에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물의 정제, 및 그 외의 고체 투여 형태, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 알약, 및 그래뉼은, 선택적으로 코팅 및 쉘, 예를 들면 장의 코팅 및 약학적 제형 분야에서 공지된 그 외의 코팅에 의해서 얻거나 제조될 수 있다. 이들은, 소망의 방출 프로파일, 그 외의 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 제공하기 위해서 예를 들면 다양한 비율에서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용해서 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아-유지 필터를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 또는 일부 그 외의 멸균 주사 매체의 형태로 멸균화제를 포함함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 활성 성분만을 방출하거나 바람직하게 위장기관의 특정한 부분 내에서 선택적으로 지연된 방법으로 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 구현 조성물의 예는, 중합 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은, 적절한 경우 하나 이상의 상기 부형제를 갖는 미세 캡슐 형태일 수 있다.
벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 경구 투여의 액체 투여 형태는, 약학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 형태는, 활성 성분에 더해, 해당 기술분야에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 그 외의 용매, 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 그 혼합물을 함유할 수 있다.
경구 조성물은, 비활성 희석제에 더해, 아주반트, 예를 들면 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미료, 향미제, 착색제, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여에 대한 본 개시내용의 약학적 조성물은, 좌제로서 제시될 수 있고, 이는 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)를, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 캐리어와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이어서 직장 또는 질 캐비티 내에서 용해하고 활성 제제를 방출한다.
벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 국소 또는 경피 투여에 대한 투여 형태는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입기를 포함한다. 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용되는 캐리어, 및 필요로 될 수 있는 임의의 보존제, 완충화제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)과 더불어, 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래가간트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 산화물 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)과 더불어, 부형제, 예를 들면 락토오스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는, 또한, 예시의 추진제, 예를 들면 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 하이드로카본, 예를 들면 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
선택적으로, 수성 에어로졸은 종래의 약학적으로 허용되는 캐리어 및 안정화제와 함께 제제의 수용액 또는 현탁액을 제형함으로써 제조된다. 캐리어 및 안정화제는 특정한 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 요건에 따라 변화하지만, 일반적으로 비이온성 계면활성(Tweens, Pluronics, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질, 예를 들면 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들면 글리신, 완충화제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
경피 패치는 신체에 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매체에서 제제를 용해 또는 분산함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 피부에서 활성 성분의 플럭스를 증가시키기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 조절 멤브레인을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에서 활성 성분을 분산함으로써 조절될 수 있다.
안과의 제형, 눈 연고, 분말, 용액 등은, 또한 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 약학적 조성물은, 항산화제, 완충화제, 제균제, 계획된 수용자의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를, 함유할 수 있는, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 결합된, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조성물 내에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 캐리어의 예는, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트를 포함한다. 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면 레시틴을 사용하고, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이러한 조성물은, 또한 아주반트, 예를 들면 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 미세유기체의 작용의 방지는, 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들면 당, 소디움 클로라이드 등을 이러한 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 지연된 흡수는, 흡수를 지연시킬 수 있는 제제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 발생할 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 지연시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는, 낮은 수용성을 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는, 용해 속도에 의존하고, 이어서 결정 크기 및 결정형에 의존할 수 있다. 또한, 비경구 투여된 약물의 지연된 흡수는, 오일 비히클 내에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 디폿(depot) 형태는, 생분해성 폴리머, 예를 들면 폴리락티드-폴리글리콜라이드 내에 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 폴리머의 비, 및 사용된 특정 폴리머의 성질에 따라 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 그 외의 생분해성 폴리머의 예는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디폿 주사가능한 제형은, 또한 신체 조직과 조화되는 리포좀 또는 미세에멀젼 내에 약물을 트랩핑 시킴으로써 제조된다.
벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)은 개체(예를 들면, 인간 및 비인간 (즉, 동물))에 약물로서 투여되는 경우, 이들은 자체로 제공되거나, 약학적으로 허용되는 캐리어와 함께 예를 들면, 0.1 내지 99.5% (더 바람직하게, 0.5 내지 90%) 의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 적당한 수화된 형태로 사용될 수 있는 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물 및/또는 본 개시내용의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의한 약학적으로 허용되는 투여 형태로 제형된다.
특정한 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 또 다른 약학적 활성 성분과 함께 치료적 유효량의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물) 을 피험체에 투여하는 단계를 포함한다. 세포 증식성 장애를 치료하기 위해서 공지된 약학적 활성성분의 예는, 항암제, 항증식제, 화학치료를 포함한다. 사용될 수 있는 그 외의 약학적 활성 성분은, Harrison’s Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY; and the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co., 에서 발견될 수 있고, 이 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다. 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물) 및 약학적 활성 성분은 동일한 약학적 조성물 또는 다른 약학적 조성물(동일한 시간 또는 다른 시간)로 피험체에 투여될 수 있다.
본원에 열거된 방법은, 피험체가 특정한 전술한 치료를 필요로 하는 것으로 식별되는 단계를 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 피험체를 식별하는 단계는, 피험체 또는 의료종사자의 판단에 의한 것일 수 있고, 주관적인 것(예를 들면, 견해) 또는 객관적인 것(예를 들면 시험 또는 진단 방법에 의해서 측정가능한 것)일 수 있다. 그 외의 방법에서, 피험체는 이러한 치료에 적합한 관련 마커 또는 지시약에 대한 평가에 의해서 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 미리 선별되거나 식별된다. 세포 증식성 장애에 대한 예방 치료를 필요로 하는 이러한 환자의 식별은, 당업자의 지식 및 능력 내에 있다. 피험체 방법에 의해서 치료될 수 있는 세포 증식성 장애의 위험이 있는 환자를 식별하는 특정 방법은, 의학 분야, 예를 들면 가족력, 및 표적 환자에서 질병 상태를 발병에 관련된 위험 인자의 존재에 의해 인지된다. 임상의(clinician skilled in the art)는, 예를 들면, 임상 시험, 물리적 검사 및 약물/가족력의 사용에 의해 이러한 후보 환자를 쉽게 식별할 수 있다. 피험체는 세포 증식성 장애를 가질 수 있거나, 세포 증식성 장애를 발병할 위험이 있을 수 있거나, 세포 증식성 장애에 대한 민감성을 증가시킬 수 있는 상태, 예를 들면, 이온화 방사선 또는 발암성 물질에 예상한 또는 예상치 못한 노출 전에 예방 치료를 필요로 할 수 있다.
일 형태에서, 본 개시내용은 피험체 내에서의 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 키트를 제공하고, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물), 약학적으로 허용되는 에스테르, 염, 및 그 프로드러그, 및 사용 지침을 포함한다. 추가의 형태에서, 본 개시내용은 세포 증식을 억제하고, 피험체 내에서 항-세포 증식성 치료의 효능을 평가하고, 세포 증식 억제제로 치료되는 피험체의 진행을 모니터링하고, 세포 증식성 억제제로 치료하기 위한 세포 증식성 장애의 피험체를 선택하고, 및/또는 암을 앓거나 암의 영향을 받기 쉬운 피험체를 치료하는 키트를 제공한다. 특정한 실시형태에서, 본 개시내용은 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)을 포함하는, 피험체 내의 세포 증식성 질환을 치료하는 키트를 제공한다.
가축에 사용하기 위해, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물), 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그는, 일반적인 가축에의 실시에 따라 적합하게 허용되는 제형으로서 투여된다. 수의사는, 특정 동물에 가장 적합한 투여 경로 및 투여 계획을 쉽게 결정할 수 있다. 본 화합물 및 방법에 의해서 치료될 수 있는 동물은, 애완동물, 가축, 쇼 동물(show animal) 및 동물원 표본을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
그 외의 요법과 결합되어 투여되는 경우, 본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물은, 필요한 투여량이 비교적 낮을 수 있다. 또한, 표적 약제(targeting agent)의 사용에 의해서, 필요한 투여량은 비교적 낮다. 특정한 화합물은 낮은 독성 및 높은 클리어런스를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 팩터에 의해서 비교적 높은 투여량으로 투여될 수 있다.
인간 사용에 대해, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물) 은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로, 계획된 투여 경로 및 표준 약학적 실시에 대해서 선택된 약학적 캐리어와 혼합해서 투여된다. 본 개시내용에 따라서 사용되는 약학적 조성물은, 약학적 제제에 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)의 처리를 용이하게 하는, 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 캐리어를 사용하여 종래의 방법으로 제형될 수 있다.
본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물은 그 외의 항암 치료, 예를 들면, 화학적 치료 및/또는 방사선 치료와 동시에 또는 규칙적으로(metronomically) 투여될 수 있다. "동시의" 또는 "동시에"는, 그 외의 항암 치료 및 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물이 서로의 6 시간, 3 시간 이하 내에서 투여되는 것을 의미한다. "규칙적으로"는, 반복 투여 및/또는 항암 치료 계획에 대해 특정한 빈도로 항암 치료와 상이한 시간에 그 외의 항암 치료의 투여를 의미한다.
본 개시내용의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물은 다양한 질병 및 질환을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은, 암 치료에서 방사선 및/또는 화학치료제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물은, 대사길항물질, 예를 들면, 메토트렉세이트 또는 5-플루오로우라실(5-FU)로 일반적으로 치료되는 종양 치료를 향상시키기 위해서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물의 사용은, 암세포를 부분 또는 전체 퇴화시키고, 즉, 세포 집단으로부터 이러한 암 세포의 부분 또는 전체가 소멸될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 방법은, 종양 성장 속도를 느리게 하거나, 종양의 크기 또는 수를 감소시키거나, 부분 또는 전체의 종양의 퇴화를 유도하기 위해서 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)으로 치료될 수 있는 암은, 림프 계통의 조혈 종양, 예를 들면, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 8-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 조직구 림프종 및 버켓(Burketts) 림프종, 골수 계통의 조혈 종양, 예를 들면, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성 이상 증후군, 골수성 백혈병 및 전골수세포성 백혈병이다.
벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물) 은, 생체 내 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에 투여함으로써 이를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 질병 또는 질환은 암일 수 있다. 다양한 암은, 암종, 예를 들면 방광암종 (예를 들면, 가속된 전이성 방광암), 유방암, 결장암(예를 들면, 대장암), 신장암종, 간암종, 폐암종 (예를 들면, 소세포 및 비-소세포 폐암 및 폐의 선암), 난소암종, 전립선암종, 고환암종, 비뇨 기관 암종, 림프계암종, 직장암종, 후두암종, 췌장암종(예를 들면, 외분비 췌장암종), 식도암종, 위암종, 담낭암종, 자궁 경부암종, 갑상선암종, 신장암종, 피부암종(예를 들면, 편평 세포 암종); 중추 및 말초 신경계의 종양, 예를 들면, 성상 세포종, 신경 모세포종, 신경 교종 및 신경초종; 중간 엽 유래 종양, 예를 들면 섬유 육종, 횡문근 육종 및 골육종; 및 그 외의 종양, 예를 들면 흑색 종, 색소성 건피 증, 각화극세포증, 정상 피종, 갑상샘 소포 암, 기형 암종, 신장 세포 암종(RCC), 췌장암, 골수종, 골수 및 림프 구성 백혈병, 신경 모세포종, 및 아교 모세포종을 포함하나, 이들로 제한되지 않는 것으로 치료될 수 있다.
본 개시내용의 하나의 방법은, 단일 또는 이중 가닥 DNA 분리에 영향을 미칠 수 있거나 DNA 복제 또는 세포 증식을 차단할 수 있는 화학치료제와 함께 본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 개시내용의 방법은, 암세포의 증식을 억제하는 활성을 갖는, 항체, 예를 들면, 허셉틴의 사용을 포함하는, 요법과 함께 적어도 하나의 본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 암, 예를 들면, 대장암, 두경부암, 췌장암, 유방암, 위암, 방광암, 외음부 암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 신장 세포 암종, 난소암, 뇌종양, 골육종, 및 폐암종은, 화학치료제 또는 항체와 함께 본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드의 투여에 의해서 향상된 치료의 영향을 받기 쉽다.
임의의 특정한 이론에 의해 제한되지 않지만, 본 개시내용의 화합물은 NAMPT (니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제)를 억제한다. 이러한 억제에 기초하여,본 개시내용의 화합물은, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 노화, 동맥 경화증, 암, 당뇨병, 류마티스 관절염, 패혈증과 같은 이러한 표적에 관한 질병에 대해 효능을 갖는 것으로 고려된다.
본 개시내용에 의해 치료될 수 있는 암은 또한 고형 종양, 즉, 암종 및 육종을 포함한다. 암은, 주변 조직을 침투(즉, 침입)하고 전이하는 상피세포로부터 유래되는 악성 신생물을 포함한다. 선암은 선의 조직 또는 인식가능한 선의 구조를 형성하는 조직으로부터 유래되는 암종이다. 암의 또 다른 넓은 범주는, 육종을 포함하고, 이는 세포가 섬유상 또는 균질 물질, 예를 들면 배아 결합 조직에 포함되는 종양이다. 본 개시내용은 골수 또는 림프계의 암, 예를 들면, 백혈병, 림프종 및 일반적으로 종양 덩어리로서 존재하지 않지만 혈관 또는 림프세망계 내에 분포되는 그 외의 암의 치료를 가능하게 한다.
본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물에 의해서 치료될 수 있는 암의 추가의 형태는, 예를 들면, 성인 및 소아 종양학, 고형 종양/악성 종양, 점액 둥근 세포 암종, 국소 진행성 종양, 전이성 암, 인간의 연부 조직 육종, 예를 들면, 유잉 육종의 성장, 암전이, 예를 들면 림프 전이, 특히 두경부의 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 혈액 세포 악성 종양, 예를 들면, 다발성 골수증, 백혈병, 예를 들면 급성 림프구성 백혈병, 급성 비-림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 모발 세포 백혈병, 삼출 림프종 (체강 기반 림프종), 흉선 림프종, 폐암(예를 들면, 소세포 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신피질암, ACTH 생성 종양, 비-소세포암, 유방암, 예를 들면 소세포 암종 및 유관암), 위장암 (예를 들면, 위암, 결장암, 직장암, 및 대장 종양과 연관된 폴립), 췌장암, 간암, 비뇨기 종양 (예를 들면, 방광암, 예를 들면, 일차 표층 방광 종양, 방광의 침윤성 이행 상피암, 및 근육 침윤성 방광암), 전립선암, 여성 생식기의 악성 종양 (예를 들면, 난소암종, 주 복막 상피 신생물, 자궁 경부암, 자궁 내막 암, 질암, 외음부암, 자궁암, 및 난포의 고형 종양), 남성 생식기의 악성 종양 (예를 들면, 고환암, 및 음경암), 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종), 뇌암 (예를 들면, 고유 뇌종양, 신경 아세포종, 성상 세포 뇌종양, 신경 교종, 및 중추 신경계에서 전이성 종양 세포의 침윤), 골암(예를 들면, 골종 및 골육종), 피부암(예를 들면, 악성 흑색종, 인간의 피부의 각질 형성 세포의 종양 진행 및 편평 세포암), 갑상선 암, 망막 모세포종, 신경 모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름의 종양, 담낭 암, 융모성 종양, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종을 포함한다. 따라서, 본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물의 투여는, 치료 계획을 향상시킬 것으로 기대된다.
일 형태에서, 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)은 항암 활성을 나타낸다. 다양한 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 세포주 MV4-11 및 U937에 대한 세포독성 실험에서의 IC50 값이 >20 μM, 10-20 μM, 5-10 μM, 1-5 μM, 또는 <1 μM를 나타낸다.
당업자에 의해서 알 수 있듯이, 추가의 활성 또는 보조제가 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 본원에서 언급된 치료는, 정해진 질병 또는 증상의 예방 및 치료까지 확장된다.
본 개시내용의 화합물은, 생체 외 세포 증식에 적용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물은, 소정의 지시, 세포 유형, 환자, 및 그 외의 파라미터에 대해 본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물의 투여의 최적의 스케줄 및/또는 투여량을 결정하기 위해서 생체 외에서 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는, 생체내 치료에 프로토콜을 세팅하기 위해서 병원에서 또는 실험 목적을 위해서 사용될 수 있다. 본 개시내용이 적합한 그 외의 생체 외 사용은, 당업자에게 명백하다.
본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물은, 또한 방사선과 함께 투여될 수 있다. 전자방사선으로 치료할 수 있는 질병은, 종양성 질병, 양성 및 악성 종양, 및 암 세포를 포함한다.
본원에 열거되지 않은 그 외의 질병의 전자방사선 치료는, 또한 본 개시내용에 의해서 고려된다. 본 개시내용의 바람직한 실시형태는 감마선 (10-20 내지 10- 13 m), X-선 (l0-12 내지 10-9 m), 자외선 (10 nm 내지 400 nm), 가시광선 (400 nm 내지 700 nm), 적외선 (700 nm 내지 1 mm), 및 마이크로파 방사선 (l mm 내지 30 nm)의 전자방사선을 사용한다.
많은 암치료 프로토콜은 현재 전자방사선, 예를 들면 X선에 의해서 활성화되는 방사선증감제를 사용한다. X선 활성 방사선증감제의 예는, 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FUdR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 이들의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
암의 광역학 요법(PDT)은 증감제의 방사선 활성화제로서 가시광선을 사용한다. 광역학 방사선 증감제의 예는, 헤마포르피린 유도체, PHOTOFRINriD, 벤조포르피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포르피린 (SnET2), 페오보르바이드(pheoborbide)-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌 및 이들의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
방사선증감제는, 본 발명의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물과 더불어 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량과 함께 투여될 수 있고, 이러한 화합물은, 표적 세포에 방사선 증감제의 포함을 촉진하는 화합물, 표적 세포에 치료제, 영양제 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물, 추가의 방사선 유무에 따라 종양에 작용하는 화학치료제, 또는 암 또는 그 외의 질병에 대한 그 외의 치료적으로 유효한 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 방사선증감제와 함께 사용될 수 있는 추가의 치료제의 예는, 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 산소, 카르보겐, 적혈구 수혈, 퍼플루오로카본(예를 들면, FLUOSOLW®-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 차단제, 페톡시필린, 혈관신생 화합물, 하이드랄라진, 및 L-BSO을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
화학치료제는 세포사멸을 유도하는 임의의 약제 또는 화합물일 수 있다. 약제 또는 화합물은 예를 들면 작은 유기 분자, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 또는 항체일 수 있다. 사용될 수 있는 화학치료제는 알킬화제, 항 대사 물질, 호르몬 및 그 길항제, 천연 제품 및 그 유도체, 방사성 동위 원소, 항체뿐만 아니라, 천연 제품 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 개시내용의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물은, 항생제, 예를 들면 독소루비신 및 그 외의 안트라사이클린 유사체, 질소 머스타드, 예를 들면 시클로포스파미드, 피리미딘 유사체, 예를 들면 5-플루오로우라실, cis-플라틴, 하이드록시우레아, 탁솔 및 그 천연 및 합성 유도체, 등과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 종양이 성선 자극 호르몬 의존 및 성선 자극 호르몬 독립 세포를 포함하는 혼합된 종양, 예를 들면 유방선암의 경우, 화합물은 류폴라이드 또는 고세렐린(LH-RH의 합성 펩티드 유사체)와 함께 투여될 수 있다. 그 외의 항종양 프로토콜은, 또 다른 치료법, 예를 들면, 수술 또는 방사선으로 억제제 화합물을 사용하는 것을 포함하고, 이들은 "부속 항종양 법"으로 언급된다. 본 개시내용에서 사용할 수 있는 추가의 화학치료제는 호르몬 및 길항약, 방사성동위원소, 항체, 천연 제품 및 이들의 조합을 포함한다.
본 개시 내용의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)은 약학적 조성물에서 제공될 수 있다. 일 실시형태에서, 약학적 조성물은, 본 개시내용의 하나 이상의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물) 및 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 키트는, 약학적 제제로서 하나 이상의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)을 단독으로 포함하거나, 또는 별도의 벤즈아미드 또는 니코틴아미드 화합물(예를 들면, 구조 (I) 내지 (XII)를 갖는 화합물)을 포함하는 각각의 약학적 제제를 갖는 별도의 약학적 제제를 포함할 수 있다.
하기의 특이적 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되고, 어떤 방식으로든 본 개시내용의 나머지를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예는 본 개시내용의 벤즈아미드 및 니코틴아미드에 대한 합성 절차를 제공한다.
화합물 24의 합성절차. 화합물 14 (33.6 g, 156 mmol, 1.0 eq.) 및 히드라진 수화물 (12 mL, 386 mmol, 2.5 eq.)의 에탄올(280 mL) 중의 현탁액을 20 시간 동안 실온에서 교반했다. 형성된 침전물을 여과하고 건조했다. 얻어진 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1)에 의해서 정제하고, 황색-주황색 고체로서 화합물 24(10.86 g, 33%)를 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 211.70 ([M+H]+, 90%), 253.13 ([M+MeCN+H]+, 100%)
Figure 112016070613817-pct00073
화합물 25의 합성 절차. 진한 HCl 수용액 (0.75 mL, 8.6 mmol, 0.17 eq.) 및 물 (37 mL)의 혼합물을, 화합물 24 (10.85 g, 51.38 mmol, 1.0 eq.) 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (12.50 g, 76.12 mmol, 1.5 eq.)의 EtOH (74 mL) 중의 현탁액에 실온에서 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 교반했다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고 건조했다. 얻어진 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해서 정제하고 황색을 띤 결정으로서 화합물 25 (12.05 g, 95%)을 제공한다. APCI-MS (m/z (강도)): 248.10 ([M+H]+, 100%), 289.12 ([M+MeCN+H]+, 10%).
화합물 26의 합성 절차. 화합물 25 (12.05 g. 48.74 mmol, 1.0 eq.), 레이니 니켈 촉매 (2.4 g, 40.89 mmol, 0.84 eq.) 및 메탄올 (500 mL)의 혼합물을
실온에서 16 시간 동안 수화시켰다(2 atm). 촉매를 여과에 의해서 제거했다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해서 정제하고 황색을 띤 고체로서 화합물 26(9.91 g, 94%)을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 218.10 ([M+H]+, 100%).1H NMRδH (400 MHz, D6-DMSO): 3.85 (s, 3H), 5.93 (brs, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
화합물 27의 합성 절차. 소디움 니트라이트 (3.14 g, 45.50 mmol, 1.0 eq.)의 물(45 mL) 중의 용액을, 화합물 26 (9.75 g, 44.88 mmol, 1.0 eq.)의 진한 HCl 수용액 (45 mL) 및 물 (45 mL)의 혼합물 중의 교반 현탁액에 0℃에서 서서히 첨가했다. 소디움 니트라이트 용액이 첨가될 때까지, 반응 혼합물은 투명했다. 첨가 후 침전물이 관찰되었다. 반응 혼합물을 첨가 후 0℃에서 10분간 교반했다. 이어서 포타슘 이오다이드(14.82 g, 89.28 mmol, 2.0 eq.) 의 물 (45 mL) 중의 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가했다. 고점성 적갈색 혼합물을 형성하고 암갈색으로 변했다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고 포화 포타슘 카보네이트 수용액으로 처리하여 pH>8에 도달하고 DCM 으로 추출했다. 유기층을 수성 NaHSO3 용액, 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1) 에 의해서 정제하고 황색을 띤 고체로서 화합물 27 (12.04 g, 82%)을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 329.07 ([M+H]+, 100%), 370.09 ([M+MeCN+H]+, 20%).
화합물 28의 합성 절차. 트리에틸아민 (10 mL), t-Bu3P (668 mg, 3.30 mmol, 9 mol%) 및 PdCl2[PPh3]2 (773 mg, 1.10 mmol, 3 mol%)을, 화합물 27 (12.02 g, 36.63 mmol, 1.0 eq.)의 무수 DMF (60 mL) 중의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하에서 실온에서 10분간 교반했다. 이어서 페닐-아세틸렌(7.49 g, 73.39 mmol, 2.0 eq.)을 적하첨가했다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 2시간동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액을 물(250 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/DCM, 4:1)로 정제한 후, 이어서 냉각된 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 황색을 띤 고체로서 화합물 28 (8.68 g, 78%)을 제공했다.
APCI-MS (m/z (강도)): 303.18 ([M+H]+, 100%).1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 3.95 (s, 3H), 6.64 (t, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
화합물 29의 합성 절차. NaOH (4.55 g, 113.75 mmol, 5.0 eq.)의 물 (40 mL)중의 용액을 화합물 28 (6.90 g, 22.82 mmol, 1.0 eq.) 의 MeOH (350 mL) 중의 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 내지 55℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시키고, 물 (200 mL)로 희석하고 HCl 수용액 (1M) 으로 pH 5에 도달하도록 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 감압하에서 P2O5로 건조하고, 냉각된 에테르로 세척하고 건조하여 황색을 띤 고체로서 화합물 29 (6.38 g, 97%) 를 제공했다.
APCI-MS (m/z (강도)): 289.12 ([M+H]+, 100%).1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 3.50 (brs, 1H+H2O), 6.58 (t, 1H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
화합물 30의 합성 절차. 화합물 29 (4.97 g, 17.24 mmol, 1.0 eq.), TBTU (7.75 g, 24.15 mmol, 1.4 eq.), DCM (50 mL) 및 THF (150 mL)의 혼합물을 실온에서 50 분간 교반했다. 이어서 3-이미다졸-1-일-프로필아민 (4) (2.38 g, 18.98 mmol, 1.1 eq.) 및 DIPEA (6 mL, 34.50 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액 (동일 부피)로 희석하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH, 40:2:1)로 정제하고 흰색 고체로서 화합물 30 (5.78 g, 85%)을 제공했다.
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Figure 112016070613817-pct00075
Figure 112016070613817-pct00076
화합물 32a-u의 일반적인 합성 절차. 화합물 29 (140 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.), TBTU (263 mg, 0.82 mmol, 1.7 eq.) 및 THF (5 mL) 의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서 상응하는 아민 (R1R2NH) (0.58 mmol, 1.2 eq), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.44 mmol, 3.0 eq.) 및 DCM (3 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액 (동일 부피)으로 희석하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 목표 화합물 (32a-u)을 제공했다.
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화합물 35의 합성 절차. 3-브로모-벤조산 (34) (700 mg, 3.48 mmol, 1.0 eq.), TBTU (1.680 g, 5.22 mmol, 1.5 eq.), 3-이미다졸-1-일-프로필아민 (4) (500 mg, 3.99 mmol, 1.1 eq.), 트리에틸아민 (0.7 mL, 5.00 mmol, 1.4 eq.) 및 DCM (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 50 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/MeOH)로 정제하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 흰색 고체로서 화합물 35 (855 mg, 80%) 를 제공했다.
화합물 36의 합성 절차. 화합물 35 (308 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq.), PdCl2[PPh3]2 (30 mg, 0.04 mmol, 4 mol%), t-Bu3P (30 mg, 0.15 mmol, 15 mol%), 트리에틸아민 (3 mL) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 실온에서 5 분간 교반했다. 이어서 페닐-아세틸렌 (200 mg, 2.00 mmol, 2.0 eq.) 을 적하첨가했다. 반응 혼합물을 75℃ 내지 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH, 10:2:1)로 정제하여 흰색 고체로서 화합물 36 (230 mg, 70%)을 제공했다.
실험 파트: 일반적인 실험 방법. LCMS. LC/MS 분석은 Surveyor MSQ (Thermo Fisher Scientific) 에서 APCI 이온화로 수행되었다. 1. HPLC 컬럼의 유형: Phenomenex Onyx Monolithic C18; 25×4.6 mm; Part No: CHO-7645. 2. 샘플 용해용 용매: 50% DMSO, 50% 아세토니트릴. 3. 유속: 1.5 mL/min; 컬럼 온도 25℃. 4. 이동상: A = 물 중의 0.1% 포름산 용액, B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 용액. 5.구배:
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6. 검출: 다이오드 어레이 (PDA), 200 내지 800 nm; 광다이오드 어레이 검출기. 검출은, 200 내지 800 nm의 전체 자외선-가시광선 범위에서 수행되었다. APCI (+ 또는/및 - 이온) - 대기압 화학 이온화 ELSD (PL-ELS 2100). 7. 방법의 전체 실행 시간 : 4.5 min. 8. 주사 부피: 2 ㎕.
NMR: 1H NMR 스펙트럼은 MERCURY plus 400 MHz 스펙트로미터 (Varian)에서 기록되었다. 화학적 시프트 값은 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 ppm 단위로 제공되고, 잔류 용매 프로톤 공명은 내부 표준으로 한다.
HPLC: HPLC 분석은 Agilent 1100 장치에서 수행되었다.
1. HPLC 컬럼의 유형: Onyx Monolithic C18, 100×4.6 mm. 2. 유속: 1 mL/min; 컬럼 온도 - 주위. 3. 이동상: A = 물 중의 0.1% TFA, B = 아세토니트릴 중의 0.1% TFA.
약어 목록:
Ac - 아세틸, MeCO, APCI - 대기압 화학 이온화, aq. - 수용액, Ar - 아릴 또는 아르곤, atm - 분위기, brs - 넓은 싱글릿(broad singlet), Bu - 부틸, conc. - 진한, d - 더블릿, DABCO - 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, DCM - 디클로로메탄, dd - 더블릿의 더블릿, DIPEA - 디이소프로필에틸아민, DMF - 디메틸포름아미드, DMSO - 디메틸술폭시드, dppf - 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, ELSD - 증발 광 산란 검출기, Et - 에틸, eq. - 등량, h - 시간, HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피, i- - 이소-, i-Pr - i-프로필, m - 멀티플릿, Me - 메틸, MeCN - 아세토니트릴, MHz - 메가헤르츠, n- - 노멀-, n-Bu - n-부틸, min - 분, MS - 질량 분석, MWI - 마이크로파 조사, NBS - N-브로모숙신이미드, NMR - 핵 자기 공명, PDA - 광다이오드 어레이, Ph - 페닐, Pr - 프로필, q - 쿼트릿, Ra-Ni - 레이니 니켈, RT - 실온, s -싱글릿, t - 트리플릿, t- - tert -, TBTU - N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트, t-Bu - tert -부틸, THF - 테트라하이드로푸란, TMS (tms) - 트리메틸실릴, UV -자외선.
실시예 2
본 실시예는 본 개시내용의 벤즈아미드 및 니코틴아미드에 대한 합성 절차를 제공한다.
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화합물 2a-aa의 일반적인 합성 절차: 화합물 1 (656 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq.)의 MeCN (10 mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.00 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 이어서 아르곤 분위기하에서 PdCl2[PPh3]2 (70 mg, 0.10 mmol, 5 mol%), CuI (19 mg, 0.10 mmol, 5 mol%) 및 상응하는 아세틸렌 (3.00 mmol, 1.5 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 아르곤 분위기하에서 4 내지 8 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/에틸 아세테이트 또는 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물(2a-aa)을 제공했다. 화합물 2a: 흰색 고체로서 580 mg, 96%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 304.20 ([M+H]+, 100%). 화합물 2b: 베이지색 고체로서 320 mg, 51%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 317.22 ([M+H]+, 100%). 화합물 2c: 흰색 고체로서 450 mg, 70%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 321.23 ([M+H]+, 100%). 화합물 2d: 갈색 오일로서 600 mg, 81%를 생성했다. 화합물 2e: 흰색 고체로서 514 mg, 76%를 생성했다. 화합물 2f: 베이지색 고체로서 565 mg, 84%를 생성했다. 화합물 2g: 베이지색 고체로서 625 mg, 84%를 생성했다. 화합물 2h: 흰색 고체로서 270 mg, 56%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 321.20 ([M+H]+, 100%). 화합물 2i: 흰색 고체로서 530 mg, 79%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 337.22, 338.44 ([M+H]+, 100%). 화합물 2j: 흰색 고체로서 465 mg, 73%를 생성했다. 화합물 2k: 연베이지색 고체로서 586 mg, 97%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 304.20 ([M+H]+, 100%). 화합물 2l: 흰색 고체로서 140 mg, 42%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 330.10 ([M+H]+, 100%). 화합물 2m: 흰색 고체로서 500 mg, 75% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 333.20 ([M+H]+, 100%). 화합물 2n: 베이지색 고체로서 280 mg, 44%를 생성했다. 화합물 2o: 베이지색 고체로서 540 mg, 86% 를 생성했다. 화합물 2p: 무색 오일로서 370 mg, 59% 를 생성했다. 화합물 2q: 흰색 고체로서 164 mg, 49% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 333.06 ([M+H]+, 100%). 화합물 2r: 흰색 고체로서 500 mg, 68% 를 생성했다. 화합물 2s: 황색 오일로서 515 mg, 91% 를 생성했다. 화합물 2t: 황색 오일로서 630 mg, 97% 를 생성했다. 화합물 2u: 황색 고체로서 240 mg, 38% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 318.77 ([M+H]+, 100%). 화합물 2v: 회색 고체로서 195 mg, 64% 를 생성했다. 화합물 2w: 베이지색 고체로서 200 mg, 62% 를 생성했다. 화합물 2x: 베이지색 고체로서 175 mg, 52% 를 생성했다. 화합물 2y: 갈색 고체로서 250 mg, 73% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 343.12 ([M+H]+, 100%). 화합물 2z: 황색 고체로서 120 mg, 35% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 347.11 ([M+H]+, 100%). 화합물 2aa: 흰색 고체로서 220 mg, 61% 를 생성했다.
화합물 3a-aa의 일반적인 합성 절차: 상응하는 에스테르 (2a-aa) (이전 단계에서 제조된 전체량) 를 뜨거운 MeOH 또는 MeOH-THF 혼합물 (2:1, 10 내지 25 mL)에서 용해시켰다. 이어서 NaOH (200 mg, 5.00 mmol) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 1 내지 2 시간 (TLC 대조)동안 교반하고 , 실온으로 냉각하고, 진한 HCl 수용액 (pH 4 내지 5로 조절하기 위해)으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 냉각된 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 목표 화합물(3a-aa)을 제공했다. 화합물 3a: 베이지색 고체로서 480 mg 을 생성하고, 87% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 290.11 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 288.07 ([M-H]-, 85%), 334.12 ([M-H+포름산]-, 100%). 화합물 3b:흰색 고체로서 270 mg, 88% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 303.17 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 301.11 ([M-H]-, 100%), 347.19 ([M-H+포름산]-, 90%). 화합물 3c:흰색 고체로서 406 mg, 94% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 306.68 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 305.14 ([M-H]-, 100%), 651.22 ([M-H+포름산]-, 85%). 화합물 3d: 베이지-녹색 고체로서 451 mg, 75%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 357.06 ([M+H]+, 100%). 화합물 3e: 연녹색 고체로서 470 mg, 95% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 323.09, 325.10 ([M+H]+, 100%). 화합물 3f: 흰색 고체로서 520 mg, 96% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 323.09, 325.09 ([M+H]+, 100%). 화합물 3g: 흰색 고체로서 373 mg, 62% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 357.07 ([M+H]+, 100%). 화합물 3h: 흰색 고체로서 248 mg, 96% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 305.13 ([M-H]-, 100%), 351.19 ([M-H+포름산]-, 90%). 화합물 3i: 흰색 고체로서 470 mg, 93% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 322.64, 323.84 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 321.11, 322.35 ([M-H]-, 100%), 367.19 ([M-H+포름산]-, 50%). 화합물 3j: 흰색 고체로서 426 mg, 96% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 306.68 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 305.11 ([M-H]-, 100%), 351.20 ([M-H+포름산]-, 60%). 화합물 3k: 베이지색 고체로서 466 mg, 83% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 290.12 ([M+H]+, 100%). 화합물 3l: 회색 고체 110 mg, 82% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 319.21 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 317.13 ([M-H]-, 100%), 363.23 ([M-H+포름산]-, 80%). 화합물 3m: 흰색 고체로서 448 mg, 94% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 319.23 ([M+H]+, 100%). 화합물 3n: 베이지색 고체로서 260 mg, 97% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 305.18 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 303.13 ([M-H]-, 45%), 349.17 ([M-H+포름산]-, 100%). 화합물 3o: 흰색 고체로서 460 mg, 89% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 302.51 ([M+H]+, 100%). 화합물 3p: 흰색 고체로서 300 mg, 85% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 302.45 ([M+H]+, 100%). 화합물 3q:흰색 고체로서 105 mg, 67% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 319.07 ([M+H]+, 100%). 화합물 3r: 연녹색 고체로서 386 mg, 80% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 357.07 ([M+H]+, 100%). 화합물 3s: 베이지색 고체로서 357 mg, 73% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 270.45 ([M+H]+, 100%), 253.10 ([M-H2O+H]+, 65%). 화합물 3t: 흰색 고체로서 590 mg, 98% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 311.19 ([M+H]+, 70%), 293.17 ([M-H2O+H]+, 100%). 화합물 3u: 베이지색 고체로서 120 mg, 52% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 305.13 ([M+H]+, 100%). 화합물 3v: 회색 고체로서 150 mg, 81% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 290.14 ([M+H]+, 100%). 화합물 3w: 베이지색 고체로서 190 mg, 99% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 308.13 ([M+H]+, 100%). 화합물 3x: 베이지색 고체로서 165 mg, 99% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 324.11, 326.10 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 322.01 ([M-H]-, 100%), 367.96 ([M-H+포름산]-, 60%). 화합물 3y: 베이지색 고체로서 170 mg, 71% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 329.35 ([M+H]+, 100%). 화합물 3z: 베이지색 고체로서 115 mg, 99% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 33.07 ([M+H]+, 100%). 화합물 3aa: 흰색 고체로서 210 mg, 99% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 346.10 ([M+H]+, 100%).
화합물 5a-o의 일반적인 합성 절차: 상응하는 산 유도체 (3a-k, m,n,p,r) (0.33-0.86 mmol, 1.0 eq.), TBTU (1.2 eq.), 트리에틸아민 (3.0 eq.) 및 건조 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 이어서 3-이미다졸-1-일-프로필아민 (4) (1.2 eq.) 을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8-12 시간 동안 교반하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출했다. 유기층을 합하고, K2CO3 수용액 (30 mL), 물 (3 × 30mL)로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH)로 정제하여 목표 화합물(5a-o)을 제공했다. 화합물 5a: 흰색 고체로서 197 mg, 62% 를 생성했다. 화합물 5b: 흰색 고체로서 115 mg, 65% 를 생성했다. 화합물 5c: 흰색 고체로서 186 mg, 69% 를 생성했다. 화합물 5d: 흰색 고체로서 290 mg, 99% 를 생성했다. 화합물 5e: 흰색 고체로서 80 mg, 26% 를 생성했다. 화합물 5f: 흰색 고체로서 145 mg, 42% 를 생성했다. 화합물 5g: 흰색 고체로서 213 mg, 88% 를 생성했다. 화합물 5h: 회색 고체로서 86 mg, 53% 를 생성했다. 화합물 5i: 흰색 고체로서 210 mg, 69% 를 생성했다. 화합물 5j: 흰색 고체로서 187 mg, 66% 를 생성했다. 화합물 5k: 베이지색 고체로서 193 mg, 61% 를 생성했다. 화합물 5l: 흰색 고체로서 180 mg, 61% 를 생성했다. 화합물 5m: 흰색 고체로서 70 mg, 42% 를 생성했다. 화합물 5n: 흰색 고체로서 167 mg, 81% 를 생성했다. 화합물 5o: 흰색 고체로서 153 mg, 62% 를 생성했다.
화합물 7a-aa의 일반적인 합성 절차는, 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (6) (1.2 eq.) 및 트리에틸아민 (4.0 eq.)을 사용하고 화합물 5a-o의 일반적인 합성 절차와 동일하다. 화합물 7a: 흰색 고체로서 188 mg, 59% 를 생성했다. 화합물 7b: 베이지색 고체로서 109 mg, 62% 를 생성했다. 화합물 7c: 흰색 고체로서 200 mg, 75% 를 생성했다. 화합물 7d: 흰색 고체로서 204 mg, 70% 를 생성했다. 화합물 7e: 흰색 고체로서 188 mg, 62% 를 생성했다. 화합물 7f: 흰색 고체로서 200 mg, 58% 를 생성했다. 화합물 7g: 흰색 고체로서 134 mg, 56% 를 생성했다. 화합물 7h: 무색 오일로서 40 mg, 25% 를 생성했다. 화합물 7i: 흰색 고체로서 246 mg, 81% 를 생성했다. 화합물 7j: 황색을 띤 오일로서 188 mg, 66% 를 생성했다. 화합물 7k: 베이지색 고체로서 145 mg, 46% 를 생성했다. 화합물 7l: 베이지색 고체로서 80 mg, 54% 를 생성했다. 화합물 7m: 흰색 고체로서 200 mg, 68% 를 생성했다. 화합물 7n: 흰색 고체로서 78 mg, 47% 를 생성했다. 화합물 7o: 흰색 고체로서 85 mg, 63% 를 생성했다. 화합물 7p: 흰색 고체로서 128 mg, 62% 를 생성했다. 화합물 7q: 흰색 고체로서 102 mg, 73% 를 생성했다. 화합물 7r: 흰색 고체로서 133 mg, 54% 를 생성했다. 화합물 7s: 베이지색 고체로서 87 mg, 63% 를 생성했다. 화합물 7t: 흰색 고체로서 75 mg, 53% 를 생성했다. 화합물 7u: 흰색 고체로서 75 mg, 46% 를 생성했다. 화합물 7v: 갈색 오일로서 53 mg, 26% 를 생성했다. 화합물 7w: 베이지색 고체로서 143 mg, 56% 를 생성했다. 화합물 7x: 베이지색 고체로서 136 mg, 62% 를 생성했다. 화합물 7y: 흰색 고체로서 155 mg, 69% 를 생성했다. 화합물 7z: 흰색 고체로서 108 mg, 70% 를 생성했다. 화합물 7aa: 흰색 고체로서 135 mg, 49% 를 생성했다.
Figure 112016070613817-pct00086
화합물 9의 합성 절차. 화합물 1 (656 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq.)의 MeOH (20 mL) 중의 용액에 NaOH (200 mg, 5.00 mmol, 2.5 eq.) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진한 HCl 수용액으로 pH 4 내지 5 까지 조절하기 위해 산성화했다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 냉각된 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 흰색 고체로서 화합물 9 (580 mg, 92%)를 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 315.00 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 312.94 ([M-H]-, 100%), 358.91 ([M-H+포름산]-, 80%).
화합물 10의 합성 절차. 화합물 9 (580 mg, 1.85 mmol, 1.0 eq.), TBTU (709 mg, 2.20 mmol, 1.2 eq.), 트리에틸아민 (0.98 mL, 7.00 mmol, 3.4 eq.) 및 건조 DMF (30 mL)의 혼합물을 실온에서 5 분간 교반했다. 이어서 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (6) (356 mg, 2.20 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출했다. 유기층을 합하고, K2CO3 수용액(100 mL), 물 (3 × 100mL)로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH)로 정제하여 흰색 고체로서 화합물 10 (770 mg, 99%) 을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 422.02 ([M+H]+, 100%).
Figure 112016070613817-pct00087
화합물 13의 합성 절차. 화합물 10 (210 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (10 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol, 1.4 eq.) 및 Boc2O (125 mg, 0.58 mmol, 1.16 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일로서 조 생성물 11 을 제공하고, 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 조 생성물 11 (약 0.50 mmol, 1.0 eq.)을 MeCN (20 mL)에서 용해했다. 이어서 트리에틸아민 (0.4 mL), PdCl2[PPh3]2 (10 mg, 0.015 mmol, 3 mol%), CuI (10 mg, 0.05 mmol, 10 mol%) 및 2-에티닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘 (12) (125 mg, 0.73 mmol, 1.46 eq.) 을 아르곤 분위기하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 환류하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 13 (112 mg, 40%) 을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 566.53 ([M+H]+, 100%), 466.43 ([M-Boc+H]+, 20%).
화합물 14의 합성 절차. 화합물 13 (112 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.)의 MeOH (10 mL) 중의 용액에 HCl 수용액 (15%, 2 mL)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, K2CO3 수용액으로 중화하고, DCM(2 × 50 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조하고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH, 20:1)로 정제하여 베이지색 고체로서 화합물 14 (43 mg, 47%) 를 제공했다.
화합물 16의 합성 절차. 화합물 1 (3.28 g, 10.00 mmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (4.2 mL, 30.00 mmol, 3.0 eq.), PdCl2[PPh3]2 (0.35 g, 0.50 mmol, 5 mol%), CuI (0.19 g, 1.00 mmol, 10 mol%) 및 TMS-아세틸렌 (1.96 g, 20.00 mmol, 2.0 eq.) 및 MeCN (25 mL)의 혼합물을 3.5 시간 동안 아르곤 분위기하에서 환류하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트, 10:1)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 16 (1.90 g, 64%) 을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 299.15 ([M+H]+, 100%).
화합물 17의 합성 절차. 화합물 16 (1.90 g, 6,38 mmol, 1.0 eq.) 의 헥산 (50 mL) 중의 용액에 TBAF 트리하이드레이트 (0.85 g, 3.19 mmol, 0.50 eq.)의 에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 용액을 0℃에서 적하첨가했다. 반응 혼합물을 20 분간 0℃에서 교반하고, 물 (2× 20 mL)로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM)로 정제하여 황색을 띤 고체로서 화합물 17 (1.11 g, 77%)을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 227.16 ([M+H]+, 100%).
화합물 18의 합성 절차. 화합물 17 (470 mg, 2.08 mmol, 1.0 eq.)의 MeOH (10 mL) 중의 용액에 NaOH (200 mg, 5.00 mmol, 2.4 eq.)의 물 (10 mL) 중의 용액을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, pH 4 내지 5를 조절하기 위해 진한 HCl 수용액으로 산성화했다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 냉각된 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 베이지색 고체로서 화합물 18 (435mg, 99%) 을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 213.19 ([M+H]+, 100%).
Figure 112016070613817-pct00088
화합물 19의 합성 절차. 화합물 18 (210 mg, 0.99 mmol)를 사용하고 화합물 5a-o의 일반적인 합성 절차에 따라서 화합물 19를 제조했다. 베이지색 고체로서 78 mg, 25% 를 생성했다.
화합물 20의 합성 절차. 화합물 18 (210 mg, 0.99 mmol)을 사용하고 화합물 7a-aa의 일반적인 합성 절차에 따라 화합물 20을 제조했다. 흰색 고체로서 144 mg, 46%를 생성했다.
화합물 22의 합성 절차. 화합물 1 (328 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq.) 및 (4-에티닐-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (21) (300 mg, 1.30 mmol, 1.3 eq.)를 사용하고 화합물 2a-aa 의 일반적인 합성 절차에 따라 화합물 22를 제조했다. 황색을 띤 고체로서 188 mg, 44%를 생성했다.
화합물 23의 합성 절차. 화합물 22 (188 mg, 0.44 mmol)을 사용하고 화합물 3a-aa의 일반적인 합성 절차에 따라 화합물 23을 제조했다. 베이지색 고체로서 177 mg, 97% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 418.19 ([M+H]+, 100%).
화합물 24의 합성 절차. 화합물 23 (177 mg, 0.42 mmol)을 사용하고 화합물 7a-aa의 일반적인 합성 절차에 따라 화합물 24를 제조했다. 흰색 고체로서 133 mg, 50% 를 생성했다.
화합물 25의 합성 절차. 화합물 24 (93 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.) 의 MeOH (5 mL) 중의 용액에 HCl 수용액 (15%, 2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, K2CO3 수용액으로 중화하고, DCM으로 추출했다 (2 × 50 mL). 합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조하고 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH, 10:1) 로 정제하고 베이지색 고체 화합물 25 (70 mg, 92%)을 제공했다
화합물 27의 합성 절차. 화합물 1 (656 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq.) 및 4-에티닐-벤조니트릴 (26) (380 mg, 3.00 mmol, 1.5 eq.)을 사용하고 화합물 2a-aa의 일반적인 합성 절차에 따라 화합물 27 을 제조했다. 베이지-황색 고체로서 437 mg, 67%을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 328.14 ([M+H]+, 100%), 369.11 ([M+MeCN+H]+, 100%).
화합물 30 및 31의 합성 절차. 화합물 27 (437 mg, 1.34 mmol) 을 사용하고 화합물 3a-aa 의 일반적인 합성 절차에 따라 중간체 28 및 29의 혼합물(420 mg, 2:3: LCMS에 따른 비) 을 제조했다. 얻어진 혼합물을 분리 없이 다음 단계에 사용했다. 혼합물 (150 mg, 약 0.48 mmol)의 부분, TBTU (225 mg, 0.70 mmol, 1.5 eq.), 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol, 4.2 eq.) 및 건조 DMF (5 mL) 를 실온에서 5 분간 교반했다. 이어서 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (6) (113mg, 0.70 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출했다. 유기층을 합하고, K2CO3 수용액(30 mL), 물 (3 × 30mL)로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH)로 정제하여 흰색 고체로서 분리된 화합물 30 (76 mg, 2단계의 38%) 및 흰색 고체로서 화합물 31 (63 mg, 2단계의 30%) 을 제공했다.
Figure 112016070613817-pct00089
화합물 34의 합성 절차. 화합물 33 (300 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq.), 10% Pd/C 촉매 (100 mg, 0.094 mmol, 9 mol%) 및 MeOH (50 mL) 의 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH, 40:2:1)로 정제하여 흰색 고체로서 화합물 34 (252 mg, 83%) 를 제공했다.
화합물 36의 합성 절차. 4-(1H-피라졸-1-일)벤조산 (35) (278 mg, 1.48 mmol, 1.00 eq.), 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민 (4) (200 mg, 1.60 mmol, 1.08 eq.), TBTU (622 mg, 2.00 mmol, 1.35 eq.), 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.00 mmol, 1.35 eq.) 및 DCM (10 mL)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액과의 등량 부피로 희석하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/MeOH, 20:1)로 정제한 후, DCM/헥산으로부터 재결정하여 황색 고체로서 화합물 36 (101 mg, 23%) 을 제공했다.
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Figure 112016070613817-pct00092
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화합물 43a-e의 일반적인 합성 절차. 4-클로로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (41) (5.39 g, 25.00 mmol, 1.0 eq.), 상응하는 아민 (37.50 mmol, 1.5 eq.), DIPEA (4.35 mL, 25.00 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 추가의 특징 없이 다음 단계에서 사용되는 중간체(42a-e)를 제공했다. 니켈 분말 (중간체 42a-e에 대해 10 중량%)을 상응하는 중간체 (42a-e) 의 메탄올 중의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 H2 (3-4 atm) 하에서 8 시간 동안 교반하고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목표 화합물(43a-e)을 제공했다. 화합물 43a: 황색 고체로서 5.33 g, (2 단계의)91% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 235.23 ([M+H]+, 100%). 화합물 43b: 황색 고체로서 4.63 g, (2 단계의)75% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 279.20 ([M+H]+, 100%). 화합물 43c: 황색 고체로서 2.15 g, (2 단계의)95% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 456.08 ([M+H]+, 100%). 화합물 43d: 황색을 띤 고체로서 6.04 g, (2 단계의)84% 를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 289.21 ([M+H]+, 100%). 화합물 43e: 황색을 띤 고체로서 0.51 g, (2 단계의)30%를 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 302.80 ([M+H]+, 100%).
화합물 43f의 합성 절차. 4-클로로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (41) (5.39 g, 25.00 mmol, 1.0 eq.), 3-하이드록시메틸피페리딘 (3.23 g, 25.00 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (3.51 mL, 25.00 mmol, 1.0 eq.) 및 DMF (50 mL)의 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 3-하이드록시메틸피페리딘 (323 mg, 2.50 mmol, 0.1 eq.)의 제2부분을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 8 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일로서 중간체 42f (4.13 g)를 제공하고, 이는 추가의 특성 평가 없이 다음 단계에서 사용했다. 니켈 분말 (413 mg, 10중량%) 을, 중간체 42f 의 메탄올 (10%, 40 mL) 중의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 H2 (3-4 atm) 하에서 8 시간 동안 교반하고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 오일로서 화합물 43f 를 제공했다 (3.34 g, 2 단계의 48%). APCI-MS (m/z (강도)): 279.21 ([M+H]+, 100%).
화합물 43g의 합성 절차. 4-클로로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (41) (5.39 g, 25.00 mmol, 1.0 eq.), N-boc-피페라진 (5.12 g, 27.50 mmol, 1.1 eq.), DIPEA (4.35 mL, 25.00 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색을 띤 오일로서 중간체 42g 을 제공했다 (8.77 g). 니켈 분말 (877 mg, 10중량%)을 중간체 42g 의 메탄올 (10%, 90 mL) 중의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 H2 (3-4 atm) 하에서 8 시간 동안 교반하고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 화합물 43g (7.21 g, 2 단계의 86%)을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 336.18 ([M+H]+, 100%).
Figure 112016070613817-pct00096
화합물 44a-f의 일반적인 합성 절차. 소디움 니트라이트 (1.58 g, 23.00 mmol, 1.02 eq.)의 물 (23 mL) 중의 용액을, 상응하는 아민 (43a-f) (22.62 mmol, 1.00 eq.)의 진한 HCl 수용액 (23 mL) 및 물 (23 mL) 의 혼합물 중의 교반된 용액에 -5℃에서 서서히 첨가했다. 소디움 니트라이트 용액이 첨가될 때까지 반응 혼합물을 투명했다. 첨가 후 반응 혼합물을 -5°C ÷ -2℃에서 10분간 교반했다. 이어서 포타슘 이오다이드 (7.51 g, 43.00 mmol, 1.90 eq.) 의 물 (23 mL)중의 용액을 혼합물에 -2℃에서 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, DCM로 희석하고, 포화 포타슘 카보네이트 수용액으로 pH >8에 도달하도록 처리하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 수성 Na2S2O5 용액, 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목표 화합물(44a-f)을 제공했다. 화합물 44a: 적색 오일로서 6.11 g, 78% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 346.04 ([M+H]+, 100%). 화합물 44b: 황색 오일로서 4.70 g, 70% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 360.02 ([M+H]+, 100%). 화합물 44c: 적색을 띤 오일로서 2.16 g, 70% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 374.04 ([M+H]+, 100%). 화합물 44d: 적색 고체로서 4.97 g, 59% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 400.00 ([M+H]+, 100%). 화합물 44e: 주황색 오일로서 0.50 g, 71% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 413.59 ([M+H]+, 100%). 화합물 44f: 적색 오일로서 2.60 g, 56% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 390.04 ([M+H]+, 100%).
화합물 44g의 합성 절차. 소디움 니트라이트 (1.51 g, 21.93 mmol, 1.05 eq.)의 물 (23 mL) 중의 용액을, 화합물 43g (7.21 g, 21.50 mmol, 1.00 eq.) 의 진한 HCl 수용액 (23 mL) 및 물 (23 mL) 의 혼합물 중의 교반된 용액에 -8℃에서 서서히 첨가했다. 소디움 니트라이트 용액이 첨가될 때까지 반응 혼합물은 투명했다. 첨가 후 반응 혼합물을 -8℃ 내지 -2℃에서 10 분간 교반했다. 이어서 포타슘 이오다이드 (7.14 g, 43.00 mmol, 2.00 eq.)의 물 (23 mL) 중의 용액을 혼합물에 -2℃에서 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 30 분에서 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 포타슘 카보네이트 수용액으로 pH >8에 도달하도록 처리하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 수성 Na2S2O5 용액, 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 44g 및 절단된 Boc 보호기를 갖는 부산물-화합물 44g의 유도체 (1:1, 2.03 g)의 혼합물을 생성했다. 얻어진 혼합물을 EtOH (30 mL)에 용해했다. Boc2O (0.5 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 44g를 제공했다 (2.85 g, 30%). APCI-MS (m/z (강도)): 446.59 ([M+H]+, 100%).
화합물 45a-g의 일반적인 합성 절차. 상응하는 이오다이드 (44a-g) (3.24 mmol, 1.0 eq.), 4-플루오로페닐아세틸렌 (0.584 g, 4.86 mmol, 1.5 eq.), PdCl2[PPh3]2 (0.070 g, 0.10 mmol, 3mol%), 구리 이오다이드 (0.019 g, 0.10 mmol, 3mol%), 트리에틸아민 (0.910 mL, 6.48 mmol, 2.0 eq.) 및 무수의 아세토니트릴 (20 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목표 화합물(45a-g)을 제공했다. 화합물 45a: 황색을 띤 오일로서 1.08 g, 99% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 338.16 ([M+H]+, 100%). 화합물 45b: 황색을 띤 오일로서 0.58 g, 92% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 352.16 ([M+H]+, 100%). 화합물 45c: 황색을 띤 오일로서 0.51 g, 93% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 365.68 ([M+H]+, 100%). 화합물 45d: 황색을 띤 오일로서 0.55 g, 93% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 392.22 ([M+H]+, 100%). 화합물 45e: 황색을 띤 오일로서 0.43 g, 94% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 406.14 ([M+H]+, 100%). 화합물 45f: 황색을 띤 오일로서 0.52 g, 91% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 439.19 ([M+H]+, 100%). 화합물 45g: 황색을 띤 오일로서 1.36 g, 49% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 439.19 ([M+H]+, 100%).
화합물 46a-f의 일반적인 합성 절차. 상응하는 에스테르 (45a-f) (1.66 mmol, 1.0 eq.)의 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중의 용액에 소디움 하이드록사이드 (50%, 250 ㎕, 5.00 mmol, 3.0 eq.)의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, HCl 수용액 (1M) 로 pH 5에 도달하도록 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 (실리카겔, 에탄올/DCM)로 정제하여 목표 화합물(46a-f)을 제공했다. 화합물 46a: 베이지색 고체로서 1.08 g, 99% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 324.18 ([M+H]+, 100%). 화합물 46b: 갈색 고체로서 0.44 g, 79% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 338.19 ([M+H]+, 100%). 화합물 46c: 갈색을 띤 고체로서 0.35 g, 70% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 352.18 ([M+H]+, 100%). 화합물 46d: 갈색을 띤 고체로서 0.42 g, 80% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 378.24 ([M+H]+, 100%). 화합물 46e: 갈색을 띤 고체로서 0.37 g, 89% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 392.13 ([M+H]+, 100%). 화합물 46f: 흰색 고체로서 0.39 g, 78% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 368.12 ([M+H]+, 100%).
화합물 46g의 합성 절차. 화합물 45g (1.088 g, 2.48 mmol, 1.0 eq.) 의 THF (15 mL) 및 MeOH (18 mL) 중의 용액에 LiOH*H2O (420 mg, 10.00 mmol, 4.0 eq.) 의 물 (16 mL) 중의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, HCl의 수용액으로 pH 5에 도달하도록 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에탄올/DCM) 로 정제하여 베이지색 고체로서 화합물 46g (676 mg, 64%) 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 425.16 ([M+H]+, 100%).
화합물 48의 합성 절차. 화합물 45g (272 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.)의 THF (5 mL) 중의 용액을, HCl의 디옥산 (16%, 4.7 mL) 중의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, NaHCO3 수용액에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 건조하여 베이지색 고체 중간체 47 (238 mg)을 생성하고, 이는 추가의 정제 및 특성평가 없이 다음의 단계에서 사용했다. 중간체 47 (238 mg), HCO2H (380 ㎕, 10.00 mmol), 파라포름 (93 mg, 3.10 mmol) 및 EtOH (3 mL)을, 5 시간 동안 환류 교반한 후, 포름알데히드 (40%, 430 ㎕) 수용액을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 9 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하고, NaHCO3 수용액에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에탄올/DCM)로 정제하여 암갈색 오일로서 화합물 48 (81 mg, 2 단계의의 37%) 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 353.16 ([M+H]+, 100%).
화합물 46h의 합성 절차. 화합물 48 (81 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.) 의 MeOH (4 mL) 중의 용액에 LiOH*H2O (28 mg, 0.69 mmol, 3.0 eq.) 의 물 (4 mL)중의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, HCl 수용액으로 pH 6에 도달하도록 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기층을 물로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 건조하여 흰색 고체로서 화합물 46h (58 mg, 75%) 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 339.18 ([M+H]+, 100%).
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Figure 112016070613817-pct00098
화합물 49a-h의 일반적인 합성 절차. 상응하는 산 (46a-h) (0.40 mmol, 1.0 eq.), TBTU (180 mg, 0.56 mmol, 1.4 eq.), 트리에틸아민 (0.126 ㎕, 0.90 mmol, 2.2 eq.) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 이어서 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (6) (78 mg, 0.48 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5-16 시간 동안 교반하고, NaOH 수용액 (1N)에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에탄올/DCM)로 정제하여 목표 화합물(49a-h)을 생성했다. 화합물 49a:황색 고체로서 41 mg, 38% 을 생성했다. 화합물 49b: 황색 고체로서 139 mg, 78% 을 생성했다. 화합물 49c: 흰색 고체로서 181 mg, 98% 을 생성했다. 화합물 49d: 황색 고체로서 110 mg, 56% 을 생성했다. 화합물 49e: 황색 고체로서 179 mg, 90% 을 생성했다. 화합물 49f: 흰색 고체로서 146 mg, 61% 을 생성했다. 화합물 49g: 흰색 고체로서 67 mg, 39% 을 생성했다. 화합물 49h: 흰색 고체로서 36 mg, 48% 을 생성했다.
화합물 50의 합성 절차. 화합물 49g (52 mg, 0.098 mmol)의 THF (5 mL)중의 용액을 HCl의 디옥산 (16%, 0.5 mL) 중의 용액으로 처리하고 실온에서 16 시간 동안 교반하고, NaHCO3 수용액에 주입하고, EtOH로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 건조하여 베이지색 고체로서 화합물 50 (48 mg, 99%)을 생성했다.
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화합물 53a-c의 일반적인 합성 절차. 4-클로로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (41) 또는 4-클로로-3-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (52a) (31.57mmol, 1.0 eq.), 상응하는 아민 (35.00 mmol, 1.1 eq.) 및 트리에틸아민 (5.6 mL, 40.00 mmol, 1.3 eq.)의 에탄올 (200 mL) 중의 현탁액을 1-10 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물(53a-c)을 제공했다. 화합물 53a: 황색 고체로서 6.89 g, 93% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 225.14 ([M+H]+, 100%). 화합물 53b: 황색 고체로서 7.02 g, 66%을 생성했다. 1H NMR δH(400 MHz, D6-DMSO): 1.28 (t, 3H), 1.90-1.94 (m, 4H), 3.17-3.24 (m, 4H), 4.27 (q, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 265.16 ([M+H]+, 100%). 화합물 53c: 황색 고체로서 8.80 g, 99% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 1.39 (t, 3H), 3.16 (t, 4H), 3.85 (t, 4H), 4.38 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 281.14 ([M+H]+, 100%).
화합물 53d의 합성 절차. 4-클로로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (41) (9.92 g, 46.00 mmol. 1.0 eq.), 페놀 (5.20 g, 55.20 mmol, 1.2 eq.), K2CO3 (7.63 g, 55.20 mmol, 1.2 eq.), CuI (0.26 g, 1.37 mmol, 3 mol%) 및 DMF (20 mL) 의 혼합물을 110 ℃에서 1.8 시간 동안 아르곤 분위기하에서 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석했다. 형성된 고체를 여과에 의해서 수집하고, 건조하고 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 황색 고체로서 화합물 53d (8.85 g, 70%) 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 3.87 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 273.10 ([M+H]+, 100%).
화합물 53e,f의 일반적인 합성 절차. 4-플루오로-3-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (52b) (6.39 g, 30.0 mmol, 1.0 eq.), 상응하는 아민 (30.0 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (7.8 mL, 81.6 mmol, 2.7 eq.) 및 MeCN (60 mL)의 혼합물을 6-22 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물(53e,f)을 제공했다. 화합물 53e: 황색 고체로서 7.43 g, 90% 을 생생했다. 1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 1.35 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 4.41 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 275.69 ([M+H]+, 100%). 화합물 53f: 주황색 고체로서 6.40 g, 86% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 1.36 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 263.10 ([M+H]+, 100%), 304.17 ([M+MeCN+H]+, 20%).
화합물 53g-i의 일반적인 합성 절차. 4-클로로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (41) (6.26 g, 29.07 mmol, 1.0 eq.) 및 상응하는 보론산 (R3-B(OH)2) (43.60 mmol, 1.5 eq.) 의 톨루엔 (80 mL) 및 EtOH (80 mL)중의 혼합물에 Pd[PPh3]4 (725 mg, 0.63 mmol, 0.2 eq.) 및 Na2CO3 (2M, 35 mL , 70.00 mmol, 2.4 eq.) 의 톨루엔 (60 mL) 및 EtOH (60 mL) 중의 수용액의 혼합물을 빠르게 첨가했다. 이어서 물 (35 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에서 1 시간 동안 환류 교반한 후, Pd[PPh3]4 (725 mg, 0.63 mmol, 0.2 eq.) 의 첨가 부분을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 1-3 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물, DCM로 희석하고 셀라이트로 여과했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물(53g-i)을 제공했다. 화합물 53g: 황색 고체로서 3.37 g, 43% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 273.14 ([M+H]+, 100%), 314.22 ([M+MeCN+H]+, 21%). 화합물 53h: 황색 고체로서 2.44 g, 34% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 273.13 ([M+H]+, 100%). 화합물 53i: 황색 고체로서 1.89 g, 70% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 275.75 ([M+H]+, 100%), 317.20 ([M+MeCN+H]+, 16%).
화합물 54a-i의 일반적인 합성 절차. 상응하는 니트로 유도체 (53a-i) (29.21 mmol, 1.0 eq.), 레이니 니켈 촉매 (3.00 g, 51.12 mmol, 1.75 eq.) 및 EtOH (450 mL)의 혼합물을 수소 분위기 (1-20 atm.) 실온에서 8-70 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과에 의해서 제거했다. 여액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해서 목표 화합물(54a-i)을 제공했다. 화합물 54a: 흰색 고체로서 3.37 g, 59% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 194.80 ([M+H]+, 100%). 화합물 54b: 갈색을 띤 고체로서 2.86 g, 51% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.30 (t, 3H), 1.82-1.95 (m, 4H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.72 (brs, 2H), 4.30 (q, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41(d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 235.23 ([M+H]+, 100%). 화합물 54c: 흰색 고체로서 3.59 g, 46% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 257.17 ([M+H]+, 100%). 1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 1.35 (t, 3H), 2.95 (t, 4H), 3.87 (t, 4H), 3.96 (brs, 2H), 4.32 (q, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 1H). 화합물 54d: 흰색 고체로서 7.03 g, 93% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 3.83 (s, 3H), 3.94 (brs, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.327.40 (m, 3H), 7.51 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 243.71 ([M+H]+, 100%), 285.17 ([M+MeCN+H]+, 53%). 화합물 54e: 황색을 띤 고체로서 6.18 g, 93% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.37 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.71 (brs, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 246.14 ([M+H]+, 100%). 화합물 54f: 황색을 띤 고체로서 3.91 g, 72% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 233.14 ([M+H]+, 100%), 274.19 ([M+MeCN+H]+, 19%). 화합물 54g: 황색 오일로서 1.80 g, 60% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 243.77 ([M+H]+, 100%). 화합물 54h: 황색을 띤 고체로서 1.99 g, 92% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 242.81 ([M+H]+, 100%), 284.19 ([M+MeCN+H]+, 42%). 화합물 54i: 황색을 띤 고체로서 1.50 g, 90% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 246.19 ([M+H]+, 100%), 286.56 ([M+MeCN+H]+, 22%).
화합물 55a-i의 일반적인 합성 절차. 소디움 니트라이트 (0.895 g, 12.97 mmol, 1.0 eq.) 의 물 (13 mL) 중의 용액을, 상응하는 아민 유도체 (54a-i) (12.78 mmol, 1.0 eq.) 의 진한 HCl 수용액 (13 mL) 및 물 (13 mL)의 혼합물 중의 교반 현탁액에 0 ℃에서 서서히 첨가했다. 소디움 니트라이트 용액이 첨가될 때까지 반응 혼합물은 투명했다. 첨가 후 침전물의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 3 ℃에서 첨가 후 10 분간 교반했다. 이어서 포타슘 이오다이드 (4.22 g, 25.42 mmol, 2.0 eq.)의 물 (13 mL) 중의 용액을 혼합물에 3℃에서 첨가했다. 고점성 적갈색 혼합물이 형성되고 암갈색으로 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 포화 포타슘 카보네이트 수용액으로 pH>8 에 도달하도록 처리하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 NaHSO3 수용액, 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트, 10:1) 로 정제하여 목표 화합물(55a-i)을 제공했다. 화합물 55a: 황색 오일로서 1.30 g, 25% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 306.01 (M+H]+, 100%). 화합물 55b: 황색을 띤 고체로서 2.78 g, 70% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 1.27 (t, 3H), 1.85-1.91 (m, 4H), 3.41-3.47 (m, 4H), 4.23 (q, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 346.14 ([M+H]+, 100%). 화합물 55c: 황색 고체로서 3.00 g, 65% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 348.04 ([M+H]+, 100%). 화합물 55d: 황색 고체로서 4.39 g, 50% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 354.15 (82%), 396.09 ([M+MeCN+H]+, 100%). 화합물 55e: 황색을 띤 고체로서 1.40 g, 22% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.36(d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 357.07 ([M+H]+, 100%). 화합물 55f: 황색 고체로서 4.40 g, 77% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.65 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 343.99 ([M+H]+, 100%), 384.97 ([M+MeCN+H]+, 85%). 화합물 55g: 황색 오일로서 1.48 g, 56% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 354.08 ([M+H]+, 100%), 395.10 ([M+MeCN+H]+, 23%). 화합물 55h: 황색을 띤 고체로서 1.71 g, 59% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 354.00 ([M+H]+, 100%), 394.96 ([M+MeCN+H]+, 39%). 화합물 55i: 황색 오일로서 1.76 g, 81% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)):357.05 ([M+H]+, 100%), 398.12 ([M+MeCN+H]+, 48%).
화합물 56a-e,g,i,j의 일반적인 합성 절차. 트리에틸아민 (5 mL), t-Bu3P (200 mg, 1.00 mmol, 10 mol%) 및 PdCl2[PPh3]2 (202 mg, 0.29 mmol, 3 mol%)을 상응하는 이오다이드 유도체 (55a-h) (8.17 mmol, 1.0 eq.) 의 무수의 DMF (10 mL) 중의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하에서 실온에서 10 분간 교반했다. 이어서 페닐-아세틸렌 (1.25 g, 12.25 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1-4.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하고 및 DCM으로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 목표 화합물(56a-e,g,i,j)을 제공했다. 화합물 56a: 황색을 띤 오일로서 0.98 g, 83% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 280.19 ([M+H]+, 100%). 화합물 56b: 황색을 띤 고체로서 1.84 g, 72% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.97-2.03 (m, 4H), 3.73-3.78 (m, 4H), 4.34 (q, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 320.15 ([M+H]+, 100%). 화합물 56c: 황색을 띤 고체로서 2.44 g, 89% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3: 1.40 (t, 3H), 3.38 (t, 4H), 3.92 (t, 4H), 4.37 (q, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 366.30 ([M+H]+, 100%). 화합물 56d: 황색을 띤 고체로서 3.18 g, 78% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 329.25 ([M+H]+, 100%), 370.29 ([M+MeCN+H]+, 80%). 화합물 56e: 황색을 띤 고체로서 0.33 g, 67% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 331.29 ([M+H]+, 100%). 화합물 56g: 황색을 띤 고체로서 1.55 g, 85% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 318.24 ([M+H]+, 100%), 359.26 ([M+MeCN+H]+, 13%). 화합물 56i: 황색을 띤 고체로서 1.18 g, 92% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 328.21 ([M+H]+, 100%), 369.23 ([M+MeCN+H]+, 20%). 화합물 56j: 황색을 띤 고체로서 1.00 g, 95% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 328.26 ([M+H]+, 100%).
화합물 56f,h,k,l의 일반적인 합성 절차. 트리에틸아민 (5 mL), CuI (16mg, 0.084 mmol, 4 mol%) 및 PdCl2[PPh3]2 (50 mg, 0.071 mmol, 3 mol%) 을 상응하는 이오다이드 유도체 (55e,f,h,i) (2.00 mmol, 1.0 eq.) 의 MeCN (20 mL) 중의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하에서 실온에서 5 분간 교반했다. 이어서 4-플루오로페닐-아세틸렌 (360 mg, 3.00 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 2.5-4 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물(56f,h,k,l)을 제공했다. 화합물 56f: 황색을 띤 고체로서 0.25 g, 72% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 349.20 ([M+H]+, 100%). 화합물 56h: 황색을 띤 고체로서 0.64 g, 95% 을 생성했다. APCI-MS (16f) (m/z (강도)): 336.20 ([M+H]+, 100%), 377.22 ([M+MeCN+H]+, 52%). 화합물 56k: 황색을 띤 고체로서 0.49 g, 80% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 346.21 ([M+H]+, 100%). 화합물 56l: 황색을 띤 고체로서 0.36 g, 70% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 349.24 ([M+H]+, 100%), 390.29 ([M+MeCN+H]+, 15%).
화합물 57a-l의 일반적인 합성 절차. NaOH (1.48 g, 37.00 mmol, 5.3 eq.)의 물 (15 mL) 중의 용액을 상응하는 에스테르 (56a-l) (7.24 mmol, 1.0 eq.) 의 EtOH (150 mL) 중의 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 55-60 ℃에서 30 분-5.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하고, 물(100 mL)로 희석하고, HCl 수용액 (1M)으로 pH 5에 도달하도록 산성화했다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고 건조하여 목표 화합물(57a-l)을 제공했다. 화합물 57a: 황색 고체로서 442 mg, 48% 을 생성했다. 화합물 57b: 흰색 고체로서 314 mg, 60% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 291.80 ([M+H]+, 100%). 화합물 57c: 흰색 고체로서 2.00 g, 90% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 307.90 ([M+H]+, 100%). 화합물 57d: 황색을 띤 고체로서 457 mg, 15% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 315.20 ([M+H]+, 13%), 355.89 ([M+MeCN+H]+, 100%). 화합물 57e: 연갈색을 띤 고체로서 265 mg, 83% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 303.23 ([M+H]+, 100%). 화합물 57f: 황색을 띤 고체로서 218 mg, 95% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 321.22 ([M+H]+, 100%). 화합물 57g: 황색을 띤 고체로서 1.30 g, 94% 을 생성했다. 1H NMR δH (400 MHz, D6-DMSO): 3.22 (brs, 1H), 7.41-7.48 (m, 5H), 7,79 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.24 (s, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 290.18 ([M+H]+, 100%), 331.23 ([M+MeCN+H]+, 7%). 화합물 57h: 황색을 띤 고체로서 524 mg, 89% 을 생성했다. 1H NMR (18f) δH (400 MHz, D6-DMSO): 3.2 (brs, 1H), 7.41-7.48 (m, 5H), 7.79-7.55 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.24 (s, 1H). 화합물 57i: 흰색 고체로서 1.01 g, 94% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 300.15 ([M+H]+, 100%), 341.18 ([M+MeCN+H]+, 17%). 화합물 57j: 흰색 고체로서 880 mg, 96% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 300.18 ([M+H]+, 100%), 341.03 ([M+MeCN+H]+, 10%). 화합물 57k: 흰색 고체로서 420 mg, 90% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 318.17 ([M+H]+, 100%). 화합물 57l: 흰색 고체로서 320 mg, 95% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 321.19 ([M+H]+, 100%), 362.27 ([M+MeCN+H]+, 8%).
화합물 58a-g, 59a-k의 일반적인 합성 절차. TBTU (411 mg, 1.28 mmol, 1.5 eq.), 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.85 mmol, 2.2 eq.) 및 3-이미다졸-1-일-프로필아민 (4) 또는 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 (6) (0.94 mmol, 1.1 eq.)을 상응하는 산 (57a-l) (258 mg, 0.85 mmol, 1.0 eq.) 의 DCM (10 mL) 중의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3-15 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액 (동일 부피)으로 희석하고, 다시 실온에서 1 시간 동안 교반하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH)로 정제하여 목표 화합물(58a-g, 59a-k)을 제공했다. 화합물 58a: 황색을 띤 고체로서 210 mg, 69% 을 생성했다. 화합물 58b: 황색을 띤 고체로서 320 mg, 80% 을 생성했다. 화합물 58c: 황색을 띤 고체로서 230 mg, 79% 을 생성했다. 화합물 58d: 황색을 띤 고체로서 250 mg, 80% 을 생성했다. 화합물 58e: 황색을 띤 고체로서 315 mg, 90% 을 생성했다. 화합물 58f: 황색을 띤 고체로서 147 mg, 43% 을 생성했다. 화합물 58g: 황색을 띤 고체로서 170 mg, 60% 을 생성했다. 화합물 59a: 황색을 띤 고체로서 125 mg, 41% 을 생성했다. 화합물 59b: 황색을 띤 고체로서 65 mg, 18% 을 생성했다. 화합물 59c: 황색을 띤 고체로서 150 mg, 52% 을 생성했다. 화합물 59d: 황색을 띤 고체로서 130 mg, 42% 을 생성했다. 화합물 59e: 황색을 띤 고체로서 60 mg, 35% 을 생성했다. 화합물 59f: 황색을 띤 고체로서 125 mg, 37% 을 생성했다. 화합물 59g: 황색을 띤 고체로서 85 mg, 52% 을 생성했다. 화합물 59h: 황색을 띤 고체로서 173 mg, 53% 을 생성했다. 화합물 59i: 황색을 띤 고체로서 80 mg, 28% 을 생성했다. 화합물 59j: 황색을 띤 고체로서 115 mg, 48% 을 생성했다. 화합물 59k: 황색을 띤 고체로서 110 mg, 43% 을 생성했다.
Figure 112016070613817-pct00106
화합물 62의 합성 절차. TBTU (920 mg, 2.86 mmol, 1.5 eq.), 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.00 mmol, 1.6 eq.) 및 3-이미다졸-1-일-프로필아민 (4) (263 mg, 2.10 mmol, 1.1 eq.) 을 3-이오도-4-메틸-벤조산 (61) (500 mg, 1.91 mmol, 1.0 eq.) 의 DCM (20 mL) 및 DMF (3 mL) 중의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL)으로 희석하고, 다시 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH, 40:2:1) 로 정제하여 황색을 띤 오일로서 화합물 62 (635 mg, 90%) 을 제공했다. 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 2.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.47(q, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.25 (brs, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.09 (s,1H), 7.27 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H). APCI-MS (m/z (강도)): 370.19 ([M+H]+, 100%).
화합물 63의 합성 절차. 화합물 63 을, 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 디하이드로클로라이드 (6) (340 mg, 1.72 mmol, 0.90 eq.) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.67 mmol, 5.6 eq.)을 사용하고 화합물 62의 합성 절차에 따라 제조했다. 황색을 띤 오일로서 300 mg, 47% 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 370.15 ([M+H]+, 100%), 411.17 ([M+MeCN+H]+, 20%).
화합물 64의 합성 절차. 트리에틸아민 (2 mL), t-Bu3P (43 mg, 0.21 mmol, 10 mol%) 및 PdCl2[PPh3]2 (43 mg, 0.06 mmol, 3 mol%)을 화합물 62 (630 mg, 1.71 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (4 mL) 중의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하에서 실온에서 10 분간 교반했다. 이어서 페닐-아세틸렌 (261 mg, 2.56 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 75-80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색을 띤 고체로서 화합물 64 (380 mg, 65%) 을 제공했다.
Figure 112016070613817-pct00107
화합물 65의 합성 절차. 화합물 65을 화합물 63 (290 mg, 0.78 mmol 1.0 eq.), 페닐-아세틸렌 (120 mg, 1.17 mmol, 1.5 eq.), t-Bu3P (20 mg, 0.1 mmol, 10 mol%), PdCl2[PPh3]2 (20 mg, 0.03 mmol, 3 mol%), 트리에틸아민 (1 mL) 및 DMF (3 mL)을 사용하고 화합물 64의 합성 절차에 따라 제조했다. 황색 고체로서 130 mg, 48% 을 생성했다.
화합물 66의 합성 절차. 화합물 66 을 에틸 에스테르 유사체 55c와 동일한 방법으로 제조했다.
화합물 67의 합성 절차. NaOH (1.09 g, 27.00 mmol, 5.0 eq.) 의 물 (5 mL) 중의 용액을 화합물 66 (1.88 g, 5.41 mmol, 1.0 eq.) 을 MeOH (110 mL) 중의 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50-55 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하고, 물(70 mL)로 희석하고, HCl 수용액 (1M) 으로 pH 5에 도달하도록 산성화했다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고 건조하여 연황색을 띤 고체로서 화합물 67 (1.66 g, 93%) 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 334.11 ([M+H]+, 100%).
화합물 68의 합성 절차. TBTU (1.93 g, 6.00 mmol, 1.5 eq.), 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.00 mmol, 3.7 eq.), 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 디하이드로클로라이드 (6) (1.03 g, 5.20 mmol, 1.3 eq.)을 화합물 67 (1.33 g, 4.00 mmol, 1.0 eq.) 의 DCM (40 mL) 중의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액 (40 mL)으로 희석하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH, 40:2:1)로 정제하여 황색을 띤 오일로서 화합물 68 (1.00 g, 57%) 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 441.31 ([M+H]+, 100%).
화합물 69의 합성 절차. 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.42 mmol, 3.5 eq.), CuI (7mg, 0.037 mmol, 4 mol%) 및 PdCl2[PPh3]2 (12 mg, 0.017 mmol, 2 mol%)을 화합물 68 (686 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq.)의 MeCN (20 mL) 중의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하에서 실온에서 5 분간 교반했다. 이어서 4-플루오로페닐-아세틸렌 (75 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/MeOH, 10:1)로 정제하여 흰색 고체로서 화합물 69 (108 mg, 62%) 를 제공했다.
Figure 112016070613817-pct00108
화합물 73의 합성 절차. 3-브로모-4-이미다졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르 (71) (280 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq.), 4-플루오로페닐아세틸렌 (160 mg, 1.33 mmol, 1.3 eq.), PdCl2[PPh3]2 (35 mg, 0.05 mmol, 5mol%), CuI (10 mg, 0.05 mmol, 5mol%) 및 트리에틸아민 (0.5 mL) 의 MeCN (7 mL) 중의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 4 시간 동안 환류했다. 이어서 PdCl2[PPh3]2의 추가량 (35 mg, 0.05 mmol, 5mol%), CuI (10 mg, 0.05 mmol, 5mol%) 및 4-플루오로페닐아세틸렌 (60 mg, 0.50 mmol, 0.5 eq.) 을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/에틸 아세테이트) 로 정제하여 흰색 고체로서 중간체 72 (165 mg)를 사용하고, 이는 특성평가 없이 다음 단계에 사용했다. 중간체 72 (165 mg, 0.52 mmol) 의 MeOH (20 mL) 중의 용액에 NaOH (200 mg, 5.00 mmol) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진한 HCl 수용액으로 pH 4 내지 5에 도달하도록 산성화했다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 냉각된 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 베이지색 고체로서 화합물 73 (90 mg, 2단계의 30%) 를 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 307.12 ([M+H]+, 100%).
화합물 74의 합성 절차. 화합물 73 (90 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq.), TBTU (113 mg, 0.35 mmol, 1.2 eq.), 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.45 mmol, 5.0 eq.)의 혼합물을 실온에서 건조 DMF (5 mL) 중에서 5 분간 교반했다. 이어서 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (6) (57 mg, 0.35 mmol, 1.2 eq.)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 물(100 mL)로 희석하고 , 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출했다. 유기층을 합하고, K2CO3 수용액(30 mL), 물 (3×30mL)로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH) 로 정제하여 흰색 고체로서 화합물 74 (72 mg, 60%)를 제공했다.
Figure 112016070613817-pct00109
Figure 112016070613817-pct00110
화합물 77의 합성 절차. 3-페닐에티닐-4-(3,4,5-트리메틸-피라졸-1-일)-벤조산 (76) (100 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.), TBTU (126 mg, 0.39 mmol, 1.3 eq.), 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.65 mmol, 5.5 eq.) 의 건조 DMF (5 mL) 중의 혼합물을 실온에서 5 분간 교반했다. 이어서 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (6) (63 mg, 0.39 mmol, 1.3 eq.) 를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출했다. 유기층을 합하고, K2CO3 수용액(30 mL), 물 (3×30mL)로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH) 로 정제하여 베이지색 고체로서 화합물 77 (85 mg, 65%) 을 제공했다.
화합물 79의 합성 절차. 3-이오도-4-이미다졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르 (71) (492 mg, 1.50 mmol, 1.0 eq.), 4-피리딜아세틸렌 (206 mg, 2.00 mmol, 1.3 eq.), PdCl2[PPh3]2 (53 mg, 0.075 mmol, 5mol%), CuI (14 mg, 0.075 mmol, 5mol%), 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 MeCN (10 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 6 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/EtOH, 40:1) 로 정제하여 갈색을 띤-회색 고체로서 화합물 79 (430 mg, 94%) 을 생성했다. APCI-MS (m/z (강도)): 304.07 ([M+H]+, 100%).
화합물 80의 합성 절차. 화합물 79 (430 mg, 1.42 mmol) 의 MeOH (30 mL) 중의 용액에 NaOH (200 mg, 5.00 mmol) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진한 HCl 수용액으로 pH 4 내지 5에 도달하도록 산성화했다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 냉각된 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 회색 고체로서 화합물 80 (349 mg, 86%) 을 제공했다. APCI-MS (m/z (강도)): 290.09 ([M+H]+, 100%). APCI-MS (m/z (강도)): 288.04 ([M-H]-, 100%).
화합물 81의 합성 절차. 화합물 80 (150 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.), TBTU (200 mg, 0.62 mmol, 1.2 eq.), 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.60 mmol, 5.0 eq.) 및 3-(1H-피라졸-4-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (6) (100 mg, 0.62 mmol, 1.2 eq.)을 사용하고 화합물 74의 합성 절차에 따라 화합물 81을 제조했다. 흰색 고체로서 91 mg, 44% 을 생성했다.
Figure 112016070613817-pct00111
Figure 112016070613817-pct00112
화합물 83a-c의 합성 절차. 상응하는 아세틸렌을 사용하고 화합물 69의 합성 절차에 따라 화합물 83a-c를 제조했다. 화합물 83a: 갈색을 띤 고체로서 85 mg, 57% 을 생성했다. 화합물 83b: 갈색을 띤 고체로서 65 mg, 36% 을 생성했다. 화합물 83c: 갈색을 띤 고체로서 60 mg, 35% 을 생성했다.
Figure 112016070613817-pct00113
화합물 88의 합성 절차. 화합물 86 (128 mg, 0.44mmol, 1.00 eq.), 4-이미다졸-1-일 메틸-페닐아민 (87) (92 mg, 0.53 mmol, 1.2 eq.), TBTU (241 mg, 0.75 mmol, 1.7 eq.), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.44 mmol, 3.3 eq.), DCM (3 mL) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액과 같은 부피로 희석하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/MeOH, 20:1) 로 정제하여 황색을 띤 고체로서 화합물 88 (80 mg, 41%) 을 제공했다.
화합물 7c (173 mg,0.42 mmol, 1.0 eq.) 의 건조 DMF (2 mL) 중의 용액에 K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol, 1.5 eq.) 및 MeI (239 mg, 1.68 mmol, 4.0 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 40℃에서 24 시간 동안 교반하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출했다. 유기층을 합하고, 물 (3 ×30 mL)로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색을 띤 고체로서 화합물 89 (55 mg,31%) 을 제공했다.
Figure 112016070613817-pct00114
실험 파트: 일반적인 실험 방법. LCMS. LC/MS 분석은 Surveyor MSQ (Thermo Fisher Scientific) 에서 APCI 이온화로 수행되었다. 1. HPLC 컬럼의 유형: Phenomenex Onyx Monolithic C18; 25×4.6 mm; Part No: CHO-7645. 2. 샘플 용해용 용매: 50% DMSO, 50% 아세토니트릴. 3. 유속: 1.5 mL/min; 컬럼 온도 25℃. 4. 이동상: A = 물 중의 0.1% 포름산 용액, B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 용액. 5.구배:
Figure 112016070613817-pct00115
6. 검출: 다이오드 어레이 (PDA), 200 내지 800 nm; 광다이오드 어레이 검출기. 검출은, 200 내지 800 nm의 전체 자외선-가시광선 범위에서 수행되었다. APCI (+ 또는/및 - 이온) - 대기압 화학 이온화 ELSD (PL-ELS 2100). 7. 방법의 전체 실행 시간 : 4.5 min. 8. 주사 부피: 2 ㎕.
NMR: 1H NMR 스펙트럼은 MERCURY plus 400 MHz 스펙트로미터 (Varian)에서 기록되었다. 화학적 시프트 값은 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 ppm 단위로 제공되고, 잔류 용매 프로톤 공명은 내부 표준으로 한다.
HPLC: HPLC 분석은 Agilent 1100 장치에서 수행되었다.
1. HPLC 컬럼의 유형: Onyx Monolithic C18, 100×4.6 mm. 2. 유속: 1 mL/min; 컬럼 온도 - 주위. 3. 이동상: A = 물 중의 0.1% TFA, B = 아세토니트릴 중의 0.1% TFA.
약어 목록:
Ac - 아세틸, MeCO, APCI - 대기압 화학 이온화, aq. - 수용액, Ar - 아릴 또는 아르곤, atm - 분위기, brs - 넓은 싱글릿(broad singlet), Bu - 부틸, conc. - 진한, d - 더블릿, DABCO - 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, DCM - 디클로로메탄, dd - 더블릿의 더블릿, DIPEA - 디이소프로필에틸아민, DMF - 디메틸포름아미드, DMSO - 디메틸술폭시드, dppf - 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, ELSD - 증발 광 산란 검출기, Et - 에틸, eq. - 등량, h - 시간, HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피, i- - 이소-, i-Pr - i-프로필, m - 멀티플릿, Me - 메틸, MeCN - 아세토니트릴, MHz - 메가헤르츠, n- - 노멀-, n-Bu - n-부틸, min - 분, MS - 질량 분석, MWI - 마이크로파 조사, NBS - N-브로모숙신이미드, NMR - 핵 자기 공명, PDA - 광다이오드 어레이, Ph - 페닐, Pr - 프로필, q - 쿼트릿, Ra-Ni - 레이니 니켈, RT - 실온, s -싱글릿, t - 트리플릿, t- - tert-, TBTU - N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트, t-Bu - tert-부틸, THF - 테트라하이드로푸란, TMS (tms) - 트리메틸실릴, UV -자외선.
실시예 3
본 실시예는 본 개시내용의 화합물 및 2개의 상이한 세포주(즉, MV4-11 및 U-397)에 대한 활성을 표로 나타낸다. IC50는 5개 범주로 분할한다 A < 1 μM, B 1-5 μM, C 5-10 μM, D 10-20 μM, 및 E >20 μM
Figure 112016070613817-pct00116
Figure 112016070613817-pct00117
Figure 112016070613817-pct00118
Figure 112016070613817-pct00119
Figure 112016070613817-pct00120
Figure 112016070613817-pct00121
Figure 112016070613817-pct00122
실시예 4
본 실시예는 인간 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 예시의 화합물의 효능에 관한 데이터를 제공한다.
화합물의 효능을 백혈병의 2개 유형의 이종이식 모델에서 시험했다: 피하(SC)(세포의 SC 접종 후 종양의 발병) 및 전신 및 산재(세포의 정맥내 접종 후 상이한 기관에 종양의 발병). 급성 골수단핵구 백혈병(AML)의 MV4-11 세포 (ATCC CRL-9591)를 사용했다.
SCID 마우스의 치료는, MV4-11 세포를 갖는 SC에 화합물 TT-03197 및 TT-03203를 접종하여, 종양 성장의 투여 의존 감소를 일으켰다 (도 1 및 2). 종양 성장의 최대 억제(식: STG% = (대조 부피-치료된 부피)/대조 부피*100)을 사용하여 산출된)는 10 mg/kg의 TT-03197에 의해 치료된 마우스에서는 28%인 반면 40 mg/kg 의 TT-03203에 의해 치료된 마우스에서는 55% 였다 (도 1). TT-03203에 대해, 최대 STG는 10 mg/kg 의 TT-03203으로 PO 치료된 마우스에서 27%이고 25 mg/kg 의 TT-03203으로 치료된 마우스에서 46%이다 (도 2).
전신(산재) 백혈병 모델이 인간 질병의 더 정확한 표현인 것으로 나타났다. 이러한 모델 백혈병 세포에서 세포주의 환자는 마우스 정맥내에 투여되고 백혈병 세포는 혈액 및 혈액 형성 기관(골수, 흉선, 비장)에 주입된다.
AML의 전신 모델에서, SCID 마우스는 3 Gy로 조사되고 조사 24 시간 후 MV4-11 세포로 정맥내 접종되었다. 마우스는 4-58 일 동안 비히클 대조군, TT-01901 및 TT-03586로 치료했다 (도 3). 세포 주입 30일 후 비히클로 치료된 마우스는 서서히 병에 걸리고, 스크러피하고(scruffy) 중량이 줄었다. 병든 마우스를 해부하면, 내부 기관에 다수의 종양이 나타나고 일부 마우스의 비장 및 간이 확장되었다. 화합물로 치료된 마우스는 상당히 더 길게 생존했다. 치료된 마우스의 생존율 대 대조군 마우스의 생존율의 비(T/C%)는 식: T/C% =치료된 마우스의 평균 생존 시간/대조 마우스의 평균 생존 시간*100을 사용해서 산출되었다. 생존율(IS)의 증가는 식: IS = (치료된 마우스의 평균 생존 시간 - 대조 마우스의 평균 생존 시간)/대조 마우스의 평균 생존 시간*100을 사용해서 산출되었다. TT-01901로 치료된 마우스의 생존율은 135%이었고 TT-03586로 치료된 마우스의 생존율은 비히클로 치료된 마우스의 148%이다. 상응하는 생존율의 증가는 35% 및 48%이었다.

Claims (20)

  1. 다음의 구조:
    Figure 112021130340985-pct00195
    를 갖는 화합물
    (상기 구조에서, X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, R1은, 치환 또는 비치환된, N 및 O 원자 중 적어도 하나를 함유하는 5 또는 6원 복소환 고리, 6원 아릴 고리, 적어도 하나의 N 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, C3 내지 C8 시클로알킬기,
    Figure 112021130340985-pct00196
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 기들은 치환되는 경우 C1 내지 C6 알킬기, 할로겐기, C1 내지 C6 할로알킬기, C1 내지 C6 알콕시기, 하이드록시기, C1 내지 C6 하이드록시알킬기, C1 내지 C6 아미노알킬기, 아미노기, 니트릴기, 폴리에틸렌 글리콜기, C1 내지 C6 아실기, tert-부틸옥시카보닐기, 및 아미노카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 갖고;
    R2는, 치환 또는 비치환된, 6원 아릴 고리, C3 내지 C6 시클로알킬기, 적어도 하나의 N 원자를 갖는 8 내지 10원 복소환 고리계 - 상기 치환된 고리들은 C1 내지 C6 알킬기, 할로겐기, C1 내지 C6 할로알킬기, C1 내지 C6 알콕시기, 하이드록시기, C1 내지 C6 하이드록시알킬기, C1 내지 C6 아미노알킬기, 아미노기, 니트릴기, 폴리에틸렌 글리콜기, C1 내지 C6 아실기, tert-부틸옥시카보닐기, 및 아미노카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 가짐 -, 및
    Figure 112021130340985-pct00197
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은, 치환 또는 비치환된, N, S, 및 O 원자 중 적어도 하나를 갖는 C2 내지 C8 알킬헤테로아릴기, C2 내지 C8 알킬렌헤테로아릴기, C6 내지 C10 아릴기, C2 내지 C5 헤테로아릴기, C7 내지 C13 알킬아릴기, C7 내지 C13 알킬렌아릴기, C2 내지 C8 알킬복소환기, C2 내지 C8 알킬렌복소환기, C4 내지 C8 알킬시클로알킬기, 및 C4 내지 C8 알킬렌시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 기들은 치환되는 경우 C1 내지 C6 알킬기, 할로겐기, C1 내지 C6 할로알킬기, C1 내지 C6 알콕시기, 하이드록시기, C1 내지 C6 하이드록시알킬기, C1 내지 C6 아미노알킬기, 아미노기, 니트릴기, 폴리에틸렌 글리콜기, C1 내지 C6 아실기, tert-부틸옥시카보닐기, 및 아미노카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 갖고;
    Ra는 C1 내지 C6 알킬기 또는 C5 내지 C6 아릴기이고,
    상기 복소환 고리는 N, S, 및 O 원소 중 하나 이상을 갖는 비방향족 고리이고 상기 헤테로아릴은 N, S, 및 O 원자 중 하나 이상을 갖는 아릴 고리임).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 구조:
    Figure 112021130340985-pct00198
    를 갖고, 상기 식에서 R5는 C2 내지 C5 헤테로아릴기이며, R1 및 R2는 제1항에 정의된 것과 동일한 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 구조:
    Figure 112021130340985-pct00129
    를 가지며, R1 및 R3은 제1항에 정의된 것과 동일한 것인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 구조:
    Figure 112021130340985-pct00130
    를 가지며, R4는 H이고, R2 및 R3는 제1항에 정의된 것과 동일한 것인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 구조:
    Figure 112021130340985-pct00199
    를 가지며, R1 및 R2는 제1항에 정의된 것과 동일한 것인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 구조:
    Figure 112021130340985-pct00200
    를 가지며, R1은 제1항에 정의된 것과 동일한 것인, 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 구조:
    Figure 112021130340985-pct00201
    를 가지며, R2는 치환 또는 비치환된, 6원 아릴 고리, C3 내지 C6 시클로알킬기, 적어도 하나의 N 원자를 갖는 8 내지 10원 복소환 고리계 - 상기 치환된 고리들은 C1 내지 C6 알킬기, 할로겐기, C1 내지 C6 할로알킬기, C1 내지 C6 알콕시기, 하이드록시기, C1 내지 C6 하이드록시알킬기, C1 내지 C6 아미노알킬기, 아미노기, 니트릴기, 폴리에틸렌 글리콜기, C1 내지 C6 아실기, tert-부틸옥시카보닐기, 및 아미노카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 가짐 -, 및
    Figure 112021130340985-pct00202
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은,
    Figure 112021130340985-pct00203

    Figure 112021130340985-pct00204

    이고, 상기 식에서 Z는 N(R6)2 또는 OR6이고, 각각의 R6는 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기인 것인, 화합물.
  9. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는,
    Figure 112021130340985-pct00205


    Figure 112021130340985-pct00206

    이고, 상기 식에서 각각의 R6는 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기인 것인, 화합물.
  10. 제1항, 제3항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은, 다음의 구조:
    Figure 112021130340985-pct00207

    Figure 112021130340985-pct00208

    로부터 선택되는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 치환 또는 비치환된 5 또는 6원 복소환 고리인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 비치환된 5 또는 6원 복소환 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 것인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화합물로부터 선택되는, 화합물:
    Figure 112021130340985-pct00209

    Figure 112021130340985-pct00210

    Figure 112021130340985-pct00211

    Figure 112021130340985-pct00212

    Figure 112021130340985-pct00213

    Figure 112021130340985-pct00214

    Figure 112021130340985-pct00215

    Figure 112021130340985-pct00216

    Figure 112021130340985-pct00217

    Figure 112021130340985-pct00218

    Figure 112021130340985-pct00219

    Figure 112021130340985-pct00220

    Figure 112021130340985-pct00221

    Figure 112021130340985-pct00222

    Figure 112021130340985-pct00223

    Figure 112021130340985-pct00224

    Figure 112021130340985-pct00225

    Figure 112021130340985-pct00226

    Figure 112021130340985-pct00227

    Figure 112021130340985-pct00228

    Figure 112021130340985-pct00229

    Figure 112021130340985-pct00230

    Figure 112021130340985-pct00231

    Figure 112021130340985-pct00232

    Figure 112021130340985-pct00233

    Figure 112021130340985-pct00234

    Figure 112021130340985-pct00235

    Figure 112021130340985-pct00236

    Figure 112021130340985-pct00237

    Figure 112021130340985-pct00238

    Figure 112021130340985-pct00239

    Figure 112021130340985-pct00240

  14. 제1항 내지 제7항 및 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 암으로 진단되거나 암을 갖는 것으로 의심되는 개체의 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 암은 조혈암(hematopoietic cancer)인, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 조혈암은 백혈병인, 약제학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 암은 림프종, 골수종, 고형 종양, 흑색종, 난소암, 및 육종 중에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  18. 삭제
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