EA032355B1 - Бензамидные и никотинамидные соединения и способы их применения - Google Patents

Бензамидные и никотинамидные соединения и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA032355B1
EA032355B1 EA201600494A EA201600494A EA032355B1 EA 032355 B1 EA032355 B1 EA 032355B1 EA 201600494 A EA201600494 A EA 201600494A EA 201600494 A EA201600494 A EA 201600494A EA 032355 B1 EA032355 B1 EA 032355B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
yield
compounds
intensity
Prior art date
Application number
EA201600494A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600494A1 (ru
Inventor
Александр Полинский
Любовь Корочкина
Славолюб Вуйчич
Ольга Чернова
Original Assignee
Онкотартис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Онкотартис, Инк. filed Critical Онкотартис, Инк.
Publication of EA201600494A1 publication Critical patent/EA201600494A1/ru
Publication of EA032355B1 publication Critical patent/EA032355B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Представлены бензамидные и никотинамидные соединения и фармацевтические применения указанных соединений. Соединения могут применяться для лечения, например, рака, такого как гемопоэтический рак (например, лейкоз). Предпочтительные соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат фенилэтинильный фрагмент, а также гетероциклильный или гетероарильный фрагмент на основе амина, присоединенный к бензамидному или никотинамидному соединению.

Description

Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)). Настоящее изобретение включает как рацемические соединения, так и оптически активные изомеры. В случае, когда бензамидные или никотинамидные соединения (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) являются желательными в виде отдельного энантиомера, они могут быть получены либо путем разделения конечного продукта, либо путем стереоспецифического синтеза из изомерно чистого исходного вещества или используя хиральный вспомогательный реагент, например, см. Ζ. Ма е! а1., ТеЕаНе4гоп: АзушшеЕу, 8(6), радез 883-888 (1997). Разделение конечного продукта, промежуточного вещества или исходного вещества может быть достигнуто любым приемлемым способом, известным в данной области техники. Кроме того, в тех ситуациях, когда возможны таутомеры бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)), подразумевается, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.
Пролекарства бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι) - (ΧΙΙ)) также могут быть использованы в качестве соединения в способе в соответствии с настоящим изобретением. Точно установлено, что подход с пролекарством, где соединение дериватизируется в форму, приемлемую для приготовления состава и/или введения, а затем высвобождается в виде лекарственного средства ίη νίνο, был успешно применен к скоротечно (например, биообратимо) изменяющему физико-химические свойства соединению (см. Н. Вип4дааг4, Е4., 'ГОезхдп оТ Ргойгидз, Е1зеν^е^, Ашз^егйаш (1985); К.В. 81кегшап, ТНе Огдашс Сйеш1з1гу оТ 1)гид Оез1дп ап4 Огид Асйоп, Асайешю Ргезз, 8ап О1едо, сКар1ег 8, (1992); К.М. НШдгеп е! а1., Ме4. Кез. Ке\;., 15, 83 (1995)).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать одну или несколько функциональных групп. Функциональные группы, при желании или необходимости, могут быть модифицированы, чтобы обеспечить пролекарство. Приемлемые пролекарства включают, например, кислотные производные, такие как амиды и сложные эфиры. Также для специалистов в данной области техники очевидно, что Ν-оксиды могут быть использованы в качестве пролекарства.
- 30 032355
Соединения в соответствии с изобретением могут быть в форме солей. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением в целом, являются предпочтительными в способах в соответствии с настоящим изобретением. Как используется в данной заявке, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям или цвиттерионным формам бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)). Соли бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) могут быть получены в процессе окончательного выделения и очистки соединений или отдельно путем взаимодействия соединения с кислотой, имеющей приемлемый катион. В одном варианте осуществления, фармацевтически приемлемые соли бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) являются кислотно-аддитивными солями, образованными с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как азотная, борная, соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Неограничивающие примеры солей соединений в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются приведенным, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, 2-гидроксиэтансульфонат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицеролфосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, сукцинат, фумарат, малеат, аскорбат, изетионат, салицилат, метансульфонат, мезитиленсульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, этандисульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. Кроме того, доступные аминогруппы, присутствующие в соединениях в соответствии с настоящим изобретением, могут быть кватернизованы метил, этил, пропил и бутилхлоридами, бромидами и йодидами; диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфатами; децил, лаурил, миристил и стерилхлоридами, бромидами и йодидами; и бензил и фенетилбромидами. В свете приведенного выше, любая ссылка на соединения в соответствии с настоящим изобретением, приведенная в данной заявке, предполагает включение бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)), а также их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или пролекарств.
Бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (I) (XII)) также может быть конъюгировано или связано со вспомогательными фрагментами, которые способствуют полезному свойству соединения в способе терапевтического применения. Такие конъюгаты могут улучшить доставку соединений к конкретному анатомическому участку или области, представляющей интерес (например, опухоли), позволяют устойчивые терапевтические концентрации соединений в клетках-мишенях, изменяют фармакокинетические и фармакодинамические свойства соединений, и/или улучшают терапевтический индекс или профиль безопасности соединений. Приемлемые вспомогательные фрагменты включают, например, аминокислоты, олигопептиды или полипептиды, например, антитела, такие как моноклональные антитела и другие сконструированные антитела; и природные или синтетические лиганды к рецепторам в клетках-мишенях или тканях. Другие приемлемые вспомогательные вещества включают жирные кислоты или липидные молекулы, которые способствуют биораспределению и/или поглощению соединения с помощью клеток-мишеней (см., например, Вгаб1еу с1 а1., С1ш. Сапсег Век. (2001) 7:3229).
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, у которого диагностирован или у которого предполагают рак, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)), как описано в данной заявке. В одном варианте осуществления, рак представляет собой рак крови. Рак крови может быть, например, лейкозом.
Фраза терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением относится к количеству агента, которое является эффективным, при однократном или многократном введении дозы пациенту, в ингибировании клеточной пролиферации и/или симптомов нарушения клеточной пролиферации, или в продлении выживаемости пациента с таким нарушением клеточной пролиферации больше, чем предполагалось при отсутствии такого лечения. Точное количество, желательное или необходимое, может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения или композиции, способа его введения и т.п. Подходящее эффективное количество может быть определено квалифицированным специалистом в данной области техники на основании настоящего изобретения с использованием только рутинного экспериментирования.
Как определено в настоящем изобретении, лечение также включает профилактику рецидивов или фазовую профилактику, а также лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть ориентировано симптоматически, например, для подавления симптомов. Оно может быть осуществлено в течение короткого периода, может быть ориентировано на средний срок или может быть длительным лечением, например, в рамках поддерживающей терапии.
Композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтиче
- 31 032355 ский агент, могут быть получены в домашних условиях, или с помощью фармацевтического производства. В последнем случае, композиции могут быть представлены в любом приемлемом контейнере, например, в герметичном стерильном флаконе или ампуле, и могут быть дополнительно упакованы, включая инструкции для применения фармацевтом, врачом или другим медицинским работником. Композиции могут быть представлены в виде жидкости либо в виде лиофилизированной или порошкообразной формы, которая может быть восстановлена в случае необходимости, когда требуется применение. Композиции могут быть представлены в сочетании с любой приемлемой формой доставки или основой, примеры которых включают, например, жидкости, таблетки в форме капсулы, капсулы, таблетки, средства для ингаляции или аэрозоли и т.д. Устройства доставки могут содержать компоненты, которые облегчают высвобождение фармацевтических агентов в течение определенных периодов и/или интервалов времени, и могут включать композиции, которые улучшают доставку фармацевтических препаратов, такие как составы на основе наночастиц, микросфер или липосом, разнообразие которых известно в данной области техники и коммерчески доступно. Кроме того, каждая композиция, описанная в данной заявке, может содержать один или несколько фармацевтических агентов. Композиции, описанные в данной заявке, могут включать один или несколько стандартных фармацевтически приемлемых носителей. Примеры фармацевтически приемлемых носителей можно найти в: Яеш1пд1оп: ТНе БДепсе алб Ргасбсе о£ Ркагтасу (2005) 2151 ЕбШоп, РЫ1абе1рЫа, РА. ЫрртсоИ ^1Шат8 & ХУИктз.
Различные способы, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы для введения композиций в соответствии с настоящим изобретением индивидууму. Эти способы, например, введения бензамидного или никотинамидного соединения, или композиций, содержащих бензамидное или никотинамидное соединение, можно вводить любым образом, в том числе, но не ограничиваясь приведенным, перорально, парентерально, подъязычно, трансдермально, ректально, через слизистую оболочку, местно, посредством ингаляции, трансбуккально или их комбинациями. Парентеральное введение включает, но не ограничивается приведенным, внутривенное, внутриартериальное, внутричерепное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и внутрисуставное. Бензамидное или никотинамидное соединение также можно вводить в форме имплантата, который позволяет медленное высвобождение соединения, а также медленное контролируемое в.в. вливание.
Доза композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтический агент, как правило, зависит от потребностей индивидуума, которому должна быть введена композиция в соответствии с настоящим изобретением. Эти факторы включают, например, вес, возраст, пол, состояние здоровья и природу и стадию заболевания, для которого требуется терапевтический или профилактический эффект. Композиции могут быть использованы в сочетании с любым другим традиционным способом лечения, предназначенным для облегчения расстройства, для которого предназначен желаемый терапевтический или профилактический эффект, неограничивающие примеры которого включают хирургические вмешательства и лучевую терапию. Композиции могут быть введены один раз или в виде серии введений в различные интервалы, определенные с помощью специалистов в данной области техники, и учитывая преимущество настоящего изобретения.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать более одного фармацевтического агента. Например, первая композиция, содержащая соединение в соответствии с настоящим изобретением и первый фармацевтический агент, может быть отдельно получена из композиции, которая содержит такое же соединение в соответствии с настоящим изобретением и второй фармацевтический агент, и такие препараты могут быть смешаны, чтобы обеспечить двусторонний (или более) подход к достижению желаемой профилактики или лечения индивидуума. Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с использованием смешанных препаратов любого из соединений, описанных в данной заявке.
Следовательно, предполагается, что бензамидные или никотинамидные соединения (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) полезны при лечении различных состояний и заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей любое из них, для производства лекарственного средства для лечения таких состояний и заболеваний.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть терапевтически введены в виде чистого химического вещества, но предпочтительным является введение бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) в виде фармацевтической композиции или состава. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)), вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему стадию, на которой смешивают бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Соответственно настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержа
- 32 032355 щим бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (I)(XII)), или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или гидрат, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носители являются приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности по отношению к их реципиенту.
Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают фармацевтически приемлемое вещество, композицию или основу, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующие в переносе или транспортировке данного химического вещества из одного органа или части тела к другому органу или части тела. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.
Увлажняющие вещества, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивы, покрывающие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие вещества, консерванты и антиоксиданты, также могут присутствовать в композициях.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) металлохелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый состав является таким, что он обеспечивает непрерывную доставку бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (^-(ХИ)) субъекту в течение по меньшей мере 3, 6, 12, 24, 36, 48 ч, одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель после того, как фармацевтически приемлемый состав вводят субъекту.
В определенных вариантах осуществления данные фармацевтические композиции приемлемы для местного или перорального введения субъекту. В других вариантах осуществления, как подробно описано ниже, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть специально приготовлены для введения в твердой или жидкой форме, включая те, которые предназначены для следующего: (1) перорального введения, например, жидкие лекарственные формы для перорального введения (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, болюсы, порошки, гранулы, пасты; (2) парентерального введения, например, путем подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции в виде, например, стерильного раствора или суспензии; (3) местного нанесения, например, в виде крема, мази или спрея, нанесенных на кожу; (4) интравагинального или ректального введения, например, в виде вагинального суппозитория, крема или пены; или (5) аэрозоля, например в виде водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц.
Композиции могут быть удобно представлены в единичной дозированной лекарственной форме и могут быть получены любым способом, хорошо известным в области фармации. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом-носителем, для получения разовой дозированной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом-носителем, для получения разовой дозированной лекарственной формы, как правило, будет тем количеством бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру ©-(ХП)), которое обеспечивает терапевтический эффект. Как правило, исходя из ста процентов, это количество будет находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 99% активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 70%, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30%.
Способы получения таких композиций, включают стадию перемешивания бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (^-(ХИ)) с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В общем, составы получают путем равномерного и тщательного перемешивания бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (^-(ХИ)) с жидкими носителями или тонко измельченными твер
- 33 032355 дыми носителями, или с обоими, и затем, при необходимости, придания формы продукту.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением, приемлемые для перорального введения, могут быть в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа маслов-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь) и/или в виде ополаскивателей для рта и т.п., каждая из которых содержит предварительно определенное количество бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) в качестве активного ингредиента. Бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) также может быть введено в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натриевой соли гликолята крахмала или поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного вещества или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в приемлемой машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут быть с насечкой или могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических композиций. Они также могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием. Эти композиции также могут необязательно содержать замутняющие агенты и могут быть композицией, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры капсулирующих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в форме микрокапсул, если это необходимо, с одним или несколькими из вышеописанных эксципиентов.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло зародышей кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, и их смеси.
Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консерванты.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть получены путем смешивания бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) с одним или несколькими приемлемыми не вызывающими раздражение эксципиентами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, поэтому, будут плавиться в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождать активный агент.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляций. Бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (Ι) - (ΧΙΙ)) может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем, и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
- 34 032355
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к бензамидному или никотинамидному соединению (например, соединению, имеющему структуру (Ι)-(ΧΙΙ)), эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к бензамидному или никотинамидному соединению (например, соединению, имеющему структуру (Ι)-(ΧΙΙ)), эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Обычно водный аэрозоль изготавливается путем приготовления водного раствора или суспензии агента вместе с традиционнами фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы меняются в зависимости от требований конкретных бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)), но, как правило, включают неионные поверхностно-активные вещества (Т\уссп, Р1игоию или полиэтиленгликоль), нетоксичные белки, такие как сыворотка альбумин, сложные эфиры сорбита, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли, как правило, получают из изотонических растворов.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования агента в подходящей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для увеличения движения активного ингредиента через кожу. Скорость такого движения может контролироваться либо обеспечением контролирующей скорость мембраны, либо диспергированием активного ингредиента в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и т.п., также рассматриваются, как включенные в объем настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, приемлемые для парентерального введения, содержат бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть разведены с получением стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед использованием, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые придают составу изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.
Примеры приемлемых водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), и их приемлемые смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Требуемая текучесть может поддерживаться, например, путем использования материалов покрытий, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Кроме того, желательным может быть включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть осуществлено путем включения агентов, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для того, чтобы пролонгировать эффект лекарственного средства, желательно замедлить всасывание лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего плохую растворимость в воде. Скорость всасывания лекарственного средства тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, замедленное всасывание парентерально вводимой формы лекарственного средства достигается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной основе.
Инъекционные депо-формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-формы также получают путем
- 35 032355 включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Когда бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (!)-(ХП)) вводят в качестве лекарственных средств, индивидуумам (например, людям и нечеловекоподобным (например, животным)), то оно может быть доставлено само по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Независимо от выбранного пути введения, соединение, имеющее структуру (I) -(XII), которое может быть использовано в приемлемой гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, приготавливают в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм при помощи традиционных способов, известных специалистам в данной области техники.
В определенных вариантах осуществления, способы в соответствии с настоящим изобретением включают введение субъекту терапевтически эффективного количества бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру (I) - (XII)) в сочетании с другим фармацевтически активным ингредиентом. Примеры фармацевтически активных ингредиентов, известных для лечения клеточных пролиферативных нарушений, включают, например, противораковый агент, антипролиферативный агент, химиотерапевтический агент. Другие фармацевтически активные ингредиенты, которые могут быть использованы, можно найти в Натлкоп'к ΡΓΐηοίρΙοδ оГ !п(сгпа1 Мсбютс, Т1пг1ссп111 Εάίίίοη, Εάκ. Т.Н. Натлкоп с1 а1. МсСга\\-НШ Ν.Υ., ΝΥ; и 111с РНукШапк Пекк ВсГсгспсс 5011 Εάίίίοη 1997, Огабс11 №\ν 1стксу, Мсб1са1 Есопошкк Со., полное содержание которых включено в данную заявку путем ссылки. Бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (I)(XII)) и фармацевтически активный ингредиент могут быть введены субъекту в одной фармацевтической композиции или в различных фармацевтических композициях (в то же время или в разное время).
Способы, описанные в данной заявке, включают те, в которых субъект идентифицирован, как нуждающийся в конкретном указанном лечении. Идентификация субъекта, нуждающегося в таком лечении, может быть проведена субъектом или медицинским работником и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, измеряемой с помощью теста или диагностического метода). В других способах субъект предварительно отобран или идентифицирован, как нуждающийся в таком лечении, путем оценки соответствующего маркера или индикатора пригодности для такого лечения. Идентификация тех пациентов, которые нуждаются в профилактическом лечении клеточных пролиферативных нарушений, находится в пределах способности и знания специалиста в данной области техники. Некоторые из методов идентификации пациентов, которые подвергаются риску развития клеточных пролиферативных нарушений, которые можно лечить способом в соответствии с настоящим изобретением, оцениваются на основании медицинских навыков, например, семейной истории, и наличии факторов риска, связанных с развитием этого болезненного состояния у субъекта-пациента. Врач, специалист в данной области техники, может легко идентифицировать таких пациентов-кандидатов путем использования, например, клинических тестов, медицинского осмотра и медицинской/семейной истории. Субъект может иметь клеточное пролиферативное нарушение, может быть подвержен риску развития клеточного пролиферативного нарушения, или может нуждаться в профилактическом лечении перед предполагаемым или непредвиденным воздействием условия(й), способного повысить предрасположенность к клеточному пролиферативному нарушению, например, воздействием канцерогенов или ионизирующей радиации.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор для лечения клеточного пролиферативного нарушения у субъекта и включает бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (^-(ХИ)), его фармацевтически приемлемые сложные эфиры, соли и пролекарства, и инструкции по применению. В других аспектах настоящее изобретение относится к наборам для ингибирования клеточной пролиферации, оценки эффективности антиклеточного пролиферативного лечения у субъекта, наблюдения состояния субъекта, подлежащего лечению ингибитором клеточной пролиферации, выбора субъекта с клеточным пролиферативным нарушением для лечения ингибитором клеточной пролиферации и/или лечения пациента, страдающего от или предрасположенного к раку. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает набор для лечения клеточного пролиферативного нарушения у субъекта, при этом набор включает бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (^-(ХИ)).
Для применения в ветеринарии бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (^-(ХИ)), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, вводят в виде соответствующего приемлемого состава в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Ветеринар может легко определить схему дозирования и путь введения, который является наиболее подходящим для конкретного животного. Животные, которые поддаются лечению с помощью соединений и способов в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются приведенным, домашних питомцев, сельскохозяйственных животных, цирковых животных и виды, обитающие в зоопарке.
При введении в сочетании с другими терапевтическими средствами, бензамидное или никотина
- 36 032355 мидное соединение в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в относительно низких дозах. Кроме того, использование нацеленных агентов может относительно снизить необходимую дозировку. Некоторые соединения могут быть введены в относительно высоких дозах, из-за факторов, включая, но не ограничиваясь приведенным, низкую токсичность и высокое выведение.
Для применения человеком, бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (I) - (XII)) можно вводить отдельно, но, как правило, его вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтические композиции, предназначенные для применения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку бензамидного или никотинамидного соединения (например, соединения, имеющего структуру ЩДХП)), в виде фармацевтических препаратов.
Бензамидные или никотинамидные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены одновременно или метрономично с другими противоопухолевыми терапиями, такими как химиотерапия и/или лучевая терапия. Термин одновременное или одновременно означает, что другой вид противоопухолевой терапии и бензамидное или никотинамидное соединение вводят в пределах 6, 3 ч или меньше, друг от друга. Термин метрономично означает введение других противоопухолевых терапий в моменты времени, отличные от противоопухолевых терапий и при определенной частоте относительно повторного введения и/или схемы противоопухолевой терапии.
Бензамидные или никотинамидные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для лечения различных заболеваний и состояний. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в сочетании с лучевой терапией и/или химиотерапевтическим агентом для лечения рака. Например, бензамидные или никотинамидные соединения могут быть использованы для улучшения лечения опухолей, которые обычно лечат антиметаболитом, например метотрексатом или 5-фторурацилом (5-БИ).
Применение бензамидных или никотинамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением может привести к частичной или полной регрессии раковых клеток, т.е. к частичному или полному исчезновению таких клеток из клеточной популяции. Например, способ в соответствии с настоящим изобретением может быть использован для замедления скорости роста опухоли, уменьшения размера или количества опухолей, или для индукции частичной или полной регрессии опухоли.
В одном варианте осуществления виды рака, которые лечат с помощью бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединения, имеющего структуру (Ι)-(ΧΙΙ)), являются гемопоэтическими опухолями лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, 8-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому ворсистых клеток, гистиоцитарную лимфому и лимфому Беркитта, гемопоэтическими опухолями миелоидного происхождения, включая острый и хронический миелоцитарный лейкозы, миелодиспластический синдром, миелоидный лейкоз и промиелоцитарный лейкоз.
Бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (I)(XII)) может быть использовано для лечения заболевания или состояния ίη νίνο путем введения индивидууму, нуждающемуся в этом. Заболеванием или состоянием может быть рак. Можно лечить различные виды рака, включая, но не ограничиваясь приведенным: карциномы, в том числе мочевого пузыря (в том числе ускоренный и метастатический рак мочевого пузыря), молочной железы, толстой кишки (в том числе рак толстой и прямой кишки), почек, печени, легких (в том числе мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого и аденокарциному легкого), яичников, предстательной железы, яичек, мочеполового тракта, лимфатической системы, прямой кишки, гортани, поджелудочной железы (в том числе карциному экзокринной и поджелудочной железы), пищевода, желудка, желчного пузыря, шейки матки, щитовидной железы, почек и кожи (в том числе плоскоклеточную карциному); опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и невриному; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, рабдомиосаркому и остеосаркому; и другие опухоли, включая меланому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, семиному, фолликулярный рак щитовидной железы, тератокарциному, почечно-клеточную карциному (ЯСС), рак поджелудочной железы, миелому, миелоидный и лимфобластный лейкоз, нейробластому и глиобластому.
Один из способов в соответствии с настоящим изобретением включает введение терапевтически эффективного количества бензамидного или никотинамидного соединения в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с химиотерапевтическим агентом, который может вызвать разрыв одно- или двухцепочечной ДНК, или который может блокировать репликацию ДНК или клеточную пролиферацию. Альтернативно, способ в соответствии с настоящим изобретением включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного бензамидного или никотинамидного соединения в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с терапиями, которые включают применение антитела, например герцептина, которое обладает активностью в ингибировании пролиферации раковых клеток. Соответственно, виды рака, например рак толстой и прямой кишки, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак вульвы, лейкозы, лимфо
- 37 032355 мы, меланомы, почечно-клеточные карциномы, рак яичников, опухоли головного мозга, остеосаркомы и рак легких, восприимчивы к улучшенному лечению путем введения бензамидного или никотинамидного соединения в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с химиотерапевтическим агентом или антителом.
Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют ΝΑΜΡΤ (никотинамидфосфорибозилтрансферазу). Считают, что, исходя из такого ингибирования, соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют эффективность против заболеваний, связанных с этой мишенью, таких как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), старение, атеросклероз, рак, сахарный диабет, ревматоидный артрит и сепсис.
Виды рака, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, также включают солидные опухоли, т.е. карциномы и саркомы. Карциномы включают злокачественные новообразования, возникшие из эпителиальных клеток, которые инфильтрируют (т.е. прорастают) окружающие ткани и приводят к метастазам. Аденокарциномы являются карциномами, возникшими из железистой ткани или из тканей, которые образуют распознаваемые железистые структуры. Другая широкая категория рака включает саркомы, которые являются опухолями, клетки которых встроены в фибриллярное или гомогенное вещество, подобное эмбриональной соединительной ткани. Настоящее изобретение также обеспечивает лечение видов рака миелоидной или лимфоидной систем, включая лейкозы, лимфомы и другие виды рака, которые, как правило, не присутствуют в качестве опухолевой массы, а распространяются в сосудистой или лимфоретикулярной системах.
Дополнительные формы рака, которые можно лечить бензамидными или никотинамидными соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, взрослую и детскую онкологию, рост солидных опухолей/злокачественных новообразований, миксоидную и круглоклеточную карциному, местно-распространенные опухоли, метастатический рак, саркомы мягких тканей человека, включая саркому Юинга, раковые метастазы, включая лимфатические метастазы, плоскоклеточную карциному, особенно головы и шеи, плоскоклеточную карциному пищевода, рак ротовой полости, злокачественные новообразования клеток крови, включая множественную миелому, лейкозы, включая острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз и лейкоз ворсистых клеток, лимфомы полостей тела (лимфомы, находящиеся в полостях тела), Т-клеточный лимфоидный рак легких (включая мелкоклеточную карциному, Тклеточную лимфому кожи, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак коры надпочечников, АКТГ-продуцирующие опухоли, немелкоклеточный рак, рак молочной железы, включая мелкоклеточную карциному и дуктальную карциному), рак желудочно-кишечного тракта (включая рак желудка, рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишки и полипы, связанные с колоректальной неоплазией), рак поджелудочной железы, рак печени, рак мочеполовой системы (включая рак мочевого пузыря, такой как первичные поверхностные опухоли мочевого пузыря, инвазивная переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря и рак мочевого пузыря с прорастанием в мышечный слой), рак предстательной железы, злокачественные новообразования женских половых путей (включая карциному яичников, первичные перитонеальные эпителиальные новообразования, карциному шейки матки, рак эндометрия матки, вагинальный рак, рак вульвы, рак матки и солидные опухоли в фолликуле яичника), злокачественные новообразования мужских половых путей (включая рак яичек и рак полового члена), рак почки (включая почечноклеточную карциному), рак головного мозга (включая врожденные опухоли головного мозга, нейробластому, астроцитарные опухоли головного мозга, глиомы и вторжение метастатических опухолевых клеток в центральную нервную систему), рак костей (включая остеомы и остеосаркомы), рак кожи (включая злокачественную меланому, прогрессирование опухоли кератиноцитов кожи человека и плоскоклеточный рак), рак щитовидной железы, ретинобластому, нейробластому, перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, мезотелиому, опухоли Вильмса, рак желчного пузыря, трофобластические новообразования, гемангиоперицитому и саркому Капоши. Соответственно, ожидается, что введение бензамидного или никотинамидного соединения в соответствии с настоящим изобретением улучшит схемы лечения.
В одном аспекте бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) проявляет противораковую активность. В различных вариантах осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением являются теми, которые показывают значения 1С50 в экспериментах цитотоксичности по отношению к клеточным линиям МУ4-11 и И937 > 20 мкМ, 10-20 мкм, 5-10 мкм, 1-5 мкм или < 1 мкМ.
Как понятно специалистам в данной области техники, дополнительные активные или вспомогательные средства могут быть использованы в способах, описанных в данной заявке. Ссылка в данной заявке на лечение распространяется также и на профилактику, а также на лечение установленных заболеваний или симптомов.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть применено к клеточным популяциям ех νίνο. Например, бензамидные или никотинамидные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы ех νίνο для определения оптимального графика и/или дозировки
- 38 032355 введения бензамидного или никотинамидного соединения в соответствии с настоящим изобретением для данного показания, типа клеток, пациента и других параметров. Информация, полученная от такого использования, может быть применена для экспериментальных целей или в клинике для определения протокола для лечения ш νί\Ό. Другие ех νί\Ό использования, для которых приемлемо настоящее изобретение, являются очевидными для специалистов в данной области техники.
Бензамидное или никотинамидное соединение в соответствии настоящим изобретением также можно вводить в сочетании с облучением. Заболевания, которые поддаются лечению с помощью электромагнитного излучения, включают опухолевые заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки.
Лечение электромагнитным излучением других заболеваний, не перечисленных в данной заявке, также предусмотрено настоящим изобретением. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения используют электромагнитное излучение: гамма-излучение (от 10-20 до 10-13 м), рентгеновское излучение (от 10-12 до 10-9 м), ультрафиолетовый свет (от 10 до 400 нм), видимый свет (от 400 до 700 нм), инфракрасное излучение (от 700 до 1 мм) и микроволновое излучение (от 1 мм до 30 нм).
Во многих протоколах лечения рака, предложенных в настоящее время, используются радиосенсибилизаторы, активированные электромагнитным излучением, например рентгеновским излучением. Примеры активированных рентгеновским излучением радиосенсибилизаторов включают, но не ограничиваются приведенным, следующие: метронидазол, мисонидазол, десметилмисонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, К8И 1069, 8К 4233, Е09, КВ 6145, никотинамид, 5бромдезоксиуридин (ВИбК), 5-йоддезоксиуридин (ШбК), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (ЕИбК), гидроксимочевина, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
В фотодинамической терапии (ФДТ) рака используется видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, но не ограничиваются приведенным, следующие: производные гематопорфирина, РНОТОЕКШгЮ, производные бензопорфирина, №е6, этиопорфирин олова (8пЕТ2), феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более соединений дополнительно к бензамидному или никотинамидному соединению в соответствии с настоящим изобретением, такие соединения, включают, но не ограничиваются приведенным, соединения, способствующие включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени, соединения, регулирующие приток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода в клеткимишени, химиотерапевтические агенты, действующие на опухоль в присутствии или в отсутствие дополнительного излучения, или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или другого заболевания. Примеры дополнительных терапевтических средств, которые могут быть использованы в сочетании с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются приведенным, 5фторурацил (5-Еи), лейковорин, кислород, карбоген, переливания эритроцитов, перфторуглероды (например, ЕЬиО8ОЬА®-ЭА), 2,3-ΌΡΟ, ВА12С, блокаторы кальциевых каналов, пентоксифиллин, соединения, препятствующие ангиогенезу, гидралазин и Ь-В8О.
Химиотерапевтический агент может быть любым лекарственным агентом или соединением, которое индуцирует апоптоз. Лекарственный агент или соединение может быть, например, малой органической молекулой, пептидом, полипептидом, нуклеиновой кислотой или антителом. Химиотерапевтические агенты, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются приведенным, алкилирующие агенты, антиметаболиты, гормоны и их антагонисты, природные продукты и их производные, радиоизотопы, антитела, а также природные продукты и их комбинации. Например, бензамидное или никотинамидное соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть введено с антибиотиками, такими как доксорубицин и другие аналоги антрациклинов, азотистыми ипритами, такими как циклофосфамид, аналогами пиримидина, такими как 5-фторурацил, цисплатином, гидроксимочевиной, таксолом и его природными и синтетическими производными и т.п. В качестве другого примера, в случае смешанных опухолей, таких как аденокарцинома молочной железы, где опухоли включают гонадотропин-зависимые и гонадотропин-независимые клетки, соединение может быть введено в сочетании с лейпролидом или гозерелином (синтетическими пептидными аналогами ЬН-КН). Другие противоопухолевые протоколы включают использование соединения-ингибитора с другим методом лечением, например, хирургическим вмешательством или лучевой терапией, также называемыми в данной заявке вспомогательными противоопухолевыми методами лечения. Дополнительные химиотерапевтические агенты, полезные в настоящем изобретении, включают гормоны и их антагонисты, радиоизотопы, антитела, природные продукты и их комбинации.
Бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (I)(XII)) в соответствии с настоящим изобретением, может быть обеспечено в фармацевтических композициях. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или несколько бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте
- 39 032355 осуществления наборы в соответствии с настоящим изобретением могут содержать одно или более бензамидных или никотинамидных соединений (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)) сами по себе, в качестве фармацевтических препаратов, или отдельных фармацевтических препаратов с каждым фармацевтическим препаратом, содержащим отдельное бензамидное или никотинамидное соединение (например, соединение, имеющее структуру (Ι)-(ΧΙΙ)).
Следующие конкретные примеры следует рассматривать только как иллюстративные, и не ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Пример 1.
Данный пример обеспечивает методики синтеза бензамидов и никотинамидов в соответствии с настоящим изобретением.
Методика синтеза соединения 24.
Суспензию соединения 14 (33,6 г, 156 ммоль, 1,0 экв.) и гидразин гидрат (12 мл, 386 ммоль, 2,5 экв.) в этаноле (280 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Образованный осадок отфильтровывали и высушивали. Полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, 2:1), получая соединение 24 (10,86 г, 33%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 211,70 ([М+Н]+, 90%), 253,13 ([М+МеСК+Н]+, 100%).
Схема 1.
(а) Ν2Η4*Η2Ο, ΕΐΘΗ, КТ, 20 ч; (Ь) НС1 вод. конц., Н2О, (МеО)2СНСН2СН(ОМе)2, ЕЮН, кипячение с обратным холодильником, 2,5 ч; (с) Н2, Ка-Νΐ, МеОН, КТ, 16 ч; (ά) ΝΝΟ2) Η2Ο, НС1 вод. конц., Н2О, 0°С, ΚΙ, КТ, 30 мин; (е) фенилацетилен, РйС12[РРй3]2, трет-Ви3Р, Εΐ3Ν, ΏΜΕ, Аг, 80°С, 2 ч; (ί) №ОН, Н2О, МеОН, 55°С, 2,5 ч; (д) ТВТИ, ЫРЕА. ОСМ, ТГФ, КТ, 2 ч
Методика синтеза соединения 25.
Смесь концентрированного водного раствора НС1 (0,75 мл, 8,6 ммоль, 0,17 экв.) и воды (37 мл) по каплям добавляли к суспензии соединения 24 (10,85 г, 51,38 ммоль, 1,0 экв.) и 1,1,3,3тетраметоксипропана (12,50 г, 76,12 ммоль, 1,5 экв.) в ЕЮН (74 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Образованный осадок собирали при помощи фильтрования и высушивали. Полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, 4:1), получая соединение 25 (12,05 г, 95%) в виде кристаллов желтоватого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 248,10 ([М+Н]+, 100%), 289,12 ([М+МеС№Н]+, 10%).
Методика синтеза соединения 26.
Смесь соединения 25 (12,05 г, 48,74 ммоль, 1,0 экв.), катализатора никель Ренея (2,4 г, 40,89 ммоль, 0,84 экв.) и метанола (500 мл) гидрогенизировали (2 атм) при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор удаляли при помощи фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, 4:1), получая соединение 26 (9,91 г, 94%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 218,10 ([М+Н]+, 100%), 1Н ЯМР 0Н (400 МГц, Б6-ДМСО): 3,85 (з, 3Н), 5,93 (Ьгз, 2Н), 6,54 (I, 1Н), 7,23 (άά, 1Н), 7,40 (ά, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 7,79 (ά, 1Н), 8,20 (ά, 1Н).
Методика синтеза соединения 27.
Раствор нитрита натрия (3,14 г, 45,50 ммоль, 1,0 экв.) в воде (45 мл) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии соединения 26 (9,75 г, 44,88 ммоль, 1,0 экв.) в смеси концентрированного водного раствора НС1 (45 мл) и воды (45 мл) при 0°С. К концу добавления раствора нитрита натрия реакционная смесь становилась прозрачной. После добавления наблюдалось образование осадка. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин после добавления. Затем к смеси при 0°С добавляли раствор
- 40 032355 йодида калия (14,82 г, 89,28 ммоль, 2,0 экв.) в воде (45 мл). Образовывалась очень вязкая смесь краснокоричневого цвета, которая изменяла цвет на темно-коричневый. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия до достижения рН>8 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водным раствором №Н8О3, водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, 4:1), получая соединение 27 (12,04 г, 82%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 329,07 ([М+Н]+, 100%), 370,09 ([М+МеСЖН]+, 20%).
Методика синтеза соединения 28.
Триэтиламин (10 мл), трет-Ви3Р (668 мг, 3,30 ммоль, 9 мол.%) и Р4С12[РРй3]2 (773 мг, 1,10 ммоль, 3 мол.%) добавляли к раствору соединения 27 (12,02 г, 36,63 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМФА (60 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли фенилацетилен (7,49 г, 73,39 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75-80°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку из целлита, промывая этилацетатом. Фильтрат разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/ЭСМ, 4:1), затем промывали холодным диэтиловым эфиром и сушили, получая соединение 28 (8,68 г, 78%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 303,18 ([М+Н]+, 100%), ’Н ЯМР δΗ (400 МГц, О6-ДМСО): 3,95 (8, 3Н), 6,64 (I, 1Н), 7,43-7,47 (т, 3Н), 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,86 (4, 1Н), 7,89 (4, 1Н), 8,09 (44, 1Н), 8,24 (4, 1Н), 8,62 (4, 1Н).
Методика синтеза соединения 29.
Раствор Να(.')ΙΙ (4,55 г, 113,75 ммоль, 5,0 экв.) в воде (40 мл) добавляли к суспензии соединения 28 (6,90 г, 22,82 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (350 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50-55°С в течение
2.5 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (200 мл) и подкисляли водным раствором НС1 (1М) до достижения рН 5. Образованный осадок собирали при помощи фильтрования, сушили при пониженном давлении с Р2О5, промывали холодным эфиром и сушили, получая соединение 29 (6,38 г, 97%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 289,12 ([М+Н]+, 100%), ’Н ЯМР δΗ (400 МГц, Э6-ДМСО): 3,50 (Ьг8, 1Н+Н2О), 6,58 (I, 1Н), 7,40-7,44 (т, 3Н), 7,46-7,50 (т, 2Н), 7,67 (4, 1Н), 7,79 (4, 1Н), 8,03 (44, 1Н), 8,19 (4, 1Н), 8,48 (4, 1Н).
Методика синтеза соединения 30.
Смесь соединения 29 (4,97 г, 17,24 ммоль, 1,0 экв.), ΤΒΤϋ (7,75 г, 24,15 ммоль, 1,4 экв.), ЭСМ (50 мл) и ТГФ (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Затем добавляли 3имидазол-1-ил-пропиламин (4) (2,38 г, 18,98 ммоль, 1,1 экв.) и ЭШЕА (6 мл, 34,50 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3 (эквивалентный объем), перемешивали при комнатной температуре в течение
1.5 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/МеОН/ЫН4ОН, 40:2:1), получая соединение 30 (5,78 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 2.
(а) К1К2NΗ, ΤΒΤϋ, Εΐ3Ν, ЭСМ, ТГФ, КТ, 4 ч
- 41 032355
Таблица 1
-ΝΚ1Κ2 Соединение Выход (%)
1 32а 60
2 ч 32Ь 30
3 32с 36
4 н Тк χν.../5Αν^ 32ά 63
5 32е 60
Η Ν
6 '' ο 32ί 69
7 32ε 31
8 Η А/ 32Ь 57
9 Ρ 32ί 70
10 32] 37
И Ν=χ 32к 74
ОН ζχ/
12 А 321 39
13 • ύ 32т 65
14 ϊ=^ —ζ 32п 54
15 32о 74
16 Ο'Ν .ααΑ 32р 65
17 * Ν'ν 32Ч 37
18 Η 1 /Ν N=7 32г 68
Η Ν χχ
19 ' ~ V 328 75
20 Ο П< 321 57
21 Α^ν'ν^ /4 32и 80
- 42 032355
Общая методика синтеза соединений 32а-и.
Суспензию соединения 29 (140 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.), ТВТи (263 мг, 0,82 ммоль, 1,7 экв.) и ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли соответствующий амин (Я1Я2ИИ) (0,58 ммоль, 1,2 экв.), триэтиламин (0,2 мл, 1,44 ммоль, 3,0 экв.) и ЭСМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3 (эквивалентный объем), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, получая целевые соединения (32а-и).
Схема 3.
(а) ТВТи, Εΐ3Ν, ЭСМ, КТ, 50 ч; (Ь) фенилацетилен, РбСЫРР^Ъ, трет-ВщР, ВД ДМФА, Аг, 80°С, 2 ч
Методика синтеза соединения 35.
Смесь 3-бромбензойной кислоты (34) (700 мг, 3,48 ммоль, 1,0 экв.), ТВТи (1,680 г, 5,22 ммоль, 1,5 экв.), 3-имидазол-1-ил-пропиламина (4) (500 мг, 3,99 ммоль, 1,1 экв.), триэтиламина (0,7 мл, 5,00 ммоль, 1,4 экв.) и ЭСМ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 50 ч, разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3 (50 мл) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/МеОН), промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая соединение 35 (855 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика синтеза соединения 36.
Смесь соединения 35 (308 мг, 1,00 ммоль, 1,0 экв.), РбС12[РР13]2 (30 мг, 0,04 ммоль, 4 мол.%), третВи3Р (30 мг, 0,15 ммоль, 15 мол.%), триэтиламина (3 мл) и ДМФА (3 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем по каплям добавляли фенилацетилен (200 мг, 2,00 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75-80°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/МеОНМН4ОН, 10:2:1), получая соединение 36 (230 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Экспериментальная часть:
Общие экспериментальные способы. ЖХМС. Анализ ЖХ/МС проводили на 8игуеуог М8Р (Тйегто Г18Йег 8с1еп!й1с) с ионизацией АРСГ
1. Тип колонки ВЭЖХ: Рйепотепех Опух МопоШЫс С18; 25x4,6 мм; Часть №: СНО-7645.
2. Растворитель для растворения образцов: 50% ДМСО, 50% ацетонитрил.
3. Скорость потока: 1,5 мл/мин; температура колонки 25°С.
4. Подвижная фаза: А = 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, В = 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
5. Градиент:
время, мин А% В%
0,0 100 0
0,1 100 0
2,1 5 95
2,5 5 95
2,6 100 0
4,0 100 0
6. Детектирование: диодная матрица (РЭЛ), 200-800 нм; детектор с фотодиодной матрицей. Детектирование проводили во всей ультрафиолетовой и видимой области спектра от 200 до 800 нм. АРСЗ (+ или/и - ионы) - химическая ионизация при атмосферном давлении ЕЬ8О (РЬ-ЕЬ8 2100).
7. Общее время хроматографирования: 4,5 мин.
8. Объем вводимой пробы: 2 мкл.
- 43 032355
ЯМР: Спектры !Н ЯМР снимали на спектрометре МЕЯСиЯУ р1и8 400 МГц (Уапап). Значения химических сдвигов приведены в м.ч. относительно тетраметилсилана (ТМ8), с протонным резонансом остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта.
ВЭЖХ: Анализ ВЭЖХ проводили на приборе АдПеп! 1100.
1. Тип колонки ВЭЖХ: Опух МопоШЫс С18, 100x4,6 мм.
2. Скорость потока: 1 мл/мин; температура колонки -температура окружающей среды.
3. Подвижная фаза: А = 0,1% ТЕА в воде, В = 0,1% ТЕА в ацетонитриле.
Перечень сокращений: Ас - ацетил, МеСО, АРСЧ - химическая ионизация при атмосферном давлении, водн. - водный, Аг - арил или аргон, атм - атмосфера(ы), Ьг8 - уширенный синглет, Ви - бутил, конц. - концентрированный, ά - дублет, ЭАВСО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, ЭСМ - дихлорметан, άά - дублет дублетов, ΟΙΡ1-Α -диизопропилэтиламин, ДМФА - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, άрр£-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, ΕΕ8Ό - испарительный нефелометрический детектор, Е! - этил, экв. - эквивалент, ч - час(ы), ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, 1- - изо-, ΐ-Рг - 1пропил, т - мультиплет, Ме - метил, МеСХ -ацетонитрил, МГц - мегагерц, п- - нормальный-, н-Ви - нбутил, мин - минута(ы), МС -масс-спектроскопия, МАЧ - микроволновое облучение, ΝΒ8 - Νбромсукцинимид, ЯМР - Ядерный магнитный резонанс, РЭА - фотодиодная матрица, РЕ - фенил, Рг пропил, ς -квартет, Яа-Νι - никель Ренея, КТ - комнатная температура, 8 - синглет, ΐ - триплет, ΐ - -трет-, ТВТи-НН№,№-тетраметил-О-(бензотриазол-1-ил)урония тетрафторборат, трет-Ви - трет-бутил, ТГФ тетрагидрофуран, ТМ8 (!тз) - триметилсилил, υν -ультрафиолет.
Пример 2.
Данный пример обеспечивает методики синтеза бензамидов и никотинамидов в соответствии с настоящим изобретением.
Схема 4.
(a) ацетилен; РάС12[РРй3]2, СШ, Εΐ3Ν, МеСН Аг, кипячение с обратным холодильником, 4-8 ч;
(b) ΝαΟΗ, ТГФ, Н2О, МеОН, 50°С, 1-2 ч;
(c) ТВТи, Εΐ3Ν, ДМФА, КТ, 8-12 ч
Таблица 2
-К Конечное соединение Выход (%) Конечное соединение Выход (%)
1 З-Ру- 2а 96 За 87
2 4-Ме-С6Н4- 2Ь 51 ЗЬ 88
3 4-Г-С6Н4- 2с 70 Зс 94
4 4-СРз-СбНг 2ά 81 за 75
5 3-СГС6Н4- 2е 76 Зе 95
6 2-С1-С6Н4- 2ί 84 3ί 96
7 2-СГз-С6Н4- 28 84 38 62
8 3-Г-С6Н4- 2Ь 56 ЗЬ 96
9 4-С1-С6Н4- 2ί 79 3ί 93
10 2-Г-С6Н4- 2] 73 31 96
11 4-Ру- 2к 97 Зк 83
- 44 032355
12 4-МеО-СбНд- 21 42 31 82
13 З-МеО-СеНд- 2т 75 Зт 94
14 З-НО-СбНд- 2η 44 3η 97
15 2-Ме-С6Н4- 2ο 86 3ο 89
16 З-Ме-СбШ- 2ρ 59 3ρ 85
17 2-МеО-СвН4- 24 49 34 67
18 З-СРз-СеНд- 2г 68 Зг 82
19 -СМе2ОН 28 91 38 73
20 н>о 21 97 3ί 98
21 ХС. 2ιι 38 Зи 52
22 2-Ру- 2ν 64 3ν 81
23 Ν=\ 2^ν 62 3\ν 99
24 /=Ν 2χ 52 3χ 99
25 'ЛАЛ, 2У 73 Зу 71
26 Αλ/ X Ν Ν 2ζ 35 3ζ 99
27 З-МеИНСО-СбН»- 2аа 61 Заа 99
Таблица 3
-Κ Исходное соединение Конечное соединение Выход (%)
1 З-Ру- За 5а 62
2 4-Ме-С6Н4- ЗЬ 5Ь 65
3 4-Г-С6Н4- Зс 5с 69
4 4-СГз-СбЩ- за 5ά 99
5 3-С1-С6Н4- Зе 5е 26
6 2-С1-С6Н4- 3ί 5£ 42
7 2-СГ3-С6Н4- 38 88
8 З-Г-СбНг ЗЬ 5Ь 53
9 4-С1-С6Н4- 31 5ί 69
10 2-Р-С6Нг 31 5] 66
Π 4-Ру- Зк 5к 61
12 З-МеО-СЖг Зт 51 61
13 З-НО-СбЬЦ- Зп 5т 42
14 3-Ме-С6Е4- Зр 5п 81
15 3-СРз-СбЬЦ- Зг 5о 62
- 45 032355
Таблица 4
-К Исходное соединение Конечное соединение Выход (%)
1 З-Ру- За 7а 59
2 4-Ме-С6Н4- ЗЬ 7Ь 62
3 4-Р-С6Н4- Зс 7с 75
4 4-СРз-С6Н4- за 7д 70
5 3-С1-С6Н4- Зе 7е 62
6 2-С1-С6Н4- ЗГ 7Г 58
7 2-СР3-С6Н4- Зе 7е 56
8 З-Р-СбНд- ЗЬ 7Ь 25
9 4-С1-С6Н4- 3ί 71 81
10 2-Р-СбН(- 3] 7] 66
11 4-Ру- Зк 7к 46
12 4-МеО-С6Щ- 31 71 54
13 3-МеО-СбН4- Зш 7ш 68
14 З-НО-СбЩ- Зп 7п 47
15 2-Ме-С6Н4- Зо 7о 63
16 3-Ме-С6Н4- Зр 7р 62
17 2-МеО-СбН4- 3Ч 7Ч 73
18 З-СРз-СбНд- Зг 7г 54
19 -СМе2ОН 3$ 7« 63
20 Н>О 31 71 53
21 *χ'ζ^ΧΝΗ2 Зи 7и 46
22 2-Ру- 3ν 7ν 26
23 Ν=\ 3\ν 7\ν 56
24 Ζ=Ν Ч1’С| Зх 7х 62
25 Зу 7у 69
26 .ААх 3ζ 7ζ 70
27 3-ΜεΝΗΕΌ-(:6Η4- Заа 7аа 49
Общая методика синтеза соединений 2а-аа:
К раствору соединения 1 (656 мг, 2,00 ммоль, 1,0 экв.) в МеСЫ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,56 мл, 4,00 ммоль, 2,0 экв.), затем в атмосфере аргона Р6С12[РРй3]2 (70 мг, 0,10 ммоль, 5 мол.%), Си1 (19 мг, 0,10 ммоль, 5 мол.%) и соответствующий ацетилен (3,00 ммоль, 1,5 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4-8 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/этилацетат или гексан/этилацетат), получая целевое соединение (2а-аа).
Соединение 2а: выход 580 мг, 96% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 304,20 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2Ъ: выход 320 мг, 51% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 317,22 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2с: выход 450 мг, 70% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 321,23 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 26: выход 600 мг, 81% в виде масла коричневого цвета.
Соединение 2е: выход 514 мг, 76% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2£: выход 565 мг, 84% в виде твердого вещества бежевого цвета.
- 46 032355
Соединение 2д: выход 625 мг, 84% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 21ι: выход 270 мг, 56% в виде твердого вещества белого цвета. ЛРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 321,20 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2ί: выход 530 мг, 79% в виде твердого вещества белого цвета. ЛРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 337,22, 338,44 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2_): выход 465 мг, 73% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2к: выход 586 мг, 97% в виде твердого вещества светло-бежевого цвета. ЛРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 304,20 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 21: выход 140 мг, 42% в виде твердого вещества белого цвета. ЛРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 330,10 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2т: выход 500 мг, 75% в виде твердого вещества белого цвета. ЛРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 333,20 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2η: выход 280 мг, 44% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 2ο: выход 540 мг, 86% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 2р: выход 370 мг, 59% в виде бесцветного масла.
Соединение 2с.|: выход 164 мг, 49% в виде твердого вещества белого цвета. ЛРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 333,06 ([М+Н]+, 100%). Соединение 2г: выход 500 мг, 68% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2§: выход 515 мг, 91% в виде масла желтого цвета.
Соединение 21: выход 630 мг, 97% в виде масла желтого цвета.
Соединение 2и: выход 240 мг, 38% в виде твердого вещества желтого цвета. ЛРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 318,77 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2ν: выход 195 мг, 64% в виде твердого вещества серого цвета.
Соединение 2\т: выход 200 мг, 62% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 2х: выход 175 мг, 52% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 2у: выход 250 мг, 73% в виде твердого вещества коричневого цвета. ЛРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 343,12 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2ζ: выход 120 мг, 35% в виде твердого вещества желтого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 347,11 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 2аа: выход 220 мг, 61% в виде твердого вещества белого цвета.
Общая методика синтеза соединений 3а-аа:
Соответствующий сложный эфир (2а-аа) (все количество, полученное на предыдущей стадии) растворяли в гарячем МеОН или смеси МеОН-ТГФ (2:1, 10-25 мл). Затем добавляли раствор ΝαΟΗ (200 мг, 5,00 ммоль) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1-2 ч (контроль при помощи ТСХ), охлаждали до комнатной температуры, подкисляли концентрированным водным раствором НС1 (корректируя рН до значения 4-5). Образованный осадок собирали при помощи фильтрования, промывали холодной водой и диэтиловым эфиром и сушили, получая целевое соединение (3а-аа).
Соединение 3а: выход 480 мг, 87% в виде твердого вещества бежевого цвета. ЛРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 290,11 ([М+Н]+, 100%). АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 288,07 ([М-Н]-, 85%), 334,12 ([МН+муравьиная кислота]-, 100%).
Соединение 3Ь: выход 270 мг, 88% в виде твердого вещества белого цвета. ЛРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 303,17 ([М+Н]+, 100%). АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 301,11 ([М-Н]-, 100%), 347,19 ([МН+муравьиная кислота]-, 90%).
Соединение 3с: выход 406 мг, 94% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 306,68 ([М+Н]+, 100%). АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 305,14 ([М-Н]-, 100%), 651,22 ([МН+муравьиная кислота]-, 85%).
Соединение 36: выход 451 мг, 75% в виде твердого вещества бежево-зеленого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 357,06 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3е: выход 470 мг, 95% в виде твердого вещества светло-зеленого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 323,09, 325,10 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3£: выход 520 мг, 96% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 323,09, 325,09 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3д: выход 373 мг, 62% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 357,07 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 31ι: выход 248 мг, 96% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 305,13 ([М-Н]-, 100%), 351,19 ([М-Н+муравьиная кислота]-, 90%).
Соединение 3ί: выход 470 мг, 93% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 322,64, 323,84 ([М+Н]+, 100%). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 321,11, 322,35 ([М-Н]-, 100%), 367,19 ([М-Н+муравьиная кислота]-, 50%).
Соединение 3_): выход 426 мг, 96% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 306,68 ([М+Н]+, 100%). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 305,11 ([М-Н]-, 100%), 351,20 ([МН+муравьиная кислота]-, 60%).
- 47 032355
Соединение 3к: выход 466 мг, 83% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 290,12 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 31: выход 110 мг, 82% в виде твердого вещества серого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 319,21 ([М+Н]+, 100%). АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 317,13 ([М-Н]-, 100%), 363,23 ([МН+муравьиная кислота]-, 80%).
Соединение 3т: выход 448 мг, 94% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 319,23 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3п: выход 260 мг, 97% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 305,18 ([М+Н]+, 100%). АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 303,13 ([М-Н]-, 45%), 349,17 ([МН+муравьиная кислота]-, 100%).
Соединение 3ο: выход 460 мг, 89% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 302,51 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3р: выход 300 мг, 85% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 302,45 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3с.|: выход 105 мг, 67% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 319,07 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3г: выход 386 мг, 80% в виде твердого вещества светло-зеленого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 357,07 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3з: выход 357 мг, 73% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 270,45 ([М+Н]+, 100%), 253,10 ([М-Н2О+Н]+, 65%).
Соединение 31: выход 590 мг, 98% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 311,19 ([М+Н]+, 70%), 293,17 ([М-Н2О+Н]+, 100%).
Соединение 3и: выход 120 мг, 52% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 305,13 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3ν: выход 150 мг, 81% в виде твердого вещества серого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 290,14 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3\ν: выход 190 мг, 99% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 308,13 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3х: выход 165 мг, 99% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 324,11, 326,10 ([М+Н]+, 100%). АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 322,01 ([М-Н]-, 100%), 367,96 ([М-Н+муравьиная кислота]-, 60%).
Соединение 3у: выход 170 мг, 71% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 329,35 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3ζ: выход 115 мг, 99% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 33,07 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 3аа: выход 210 мг, 99% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 346,10 ([М+Н]+, 100%).
Общая методика синтеза соединений 5а-о: Смесь соответствующего производного кислоты (3а-к, т, п, р, г) (0,33-0,86 ммоль, 1,0 экв.), ΤΒΤυ (1,2 экв.), триэтиламина (3,0 экв.) и сухого ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли 3-имидазол-1-ил-пропиламин (4) (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8-12 ч, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, промывали водным раствором К2СО3 (30 мл), водой (3 х 30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/МеОН), получая целевое соединение (5а-о).
Соединение 5а: выход 197 мг, 62% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5Ь: выход 115 мг, 65% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5с: выход 186 мг, 69% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 56: выход 290 мг, 99% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5е: выход 80 мг, 26% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5ί: выход 145 мг, 42% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5д: выход 213 мг, 88% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 51ι: выход 86 мг, 53% в виде твердого вещества серого цвета.
Соединение 5ί: выход 210 мг, 69% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5): выход 187 мг, 66% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5к: выход 193 мг, 61% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 51: выход 180 мг, 61% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5т: выход 70 мг, 42% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5п: выход 167 мг, 81% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 5о: выход 153 мг, 62% в виде твердого вещества белого цвета.
- 48 032355
Общая методика синтеза соединений 7а-аа:
Такая же, как Общая методика синтеза соединений 5а-о, используя гидрохлорид 3-(1Н-пиразол-4ил)пропиламина (6) (1,2 экв.) и триэтиламин (4,0 экв.).
Соединение 7а: выход 188 мг, 59% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7Ь: выход 109 мг, 62% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 7с: выход 200 мг, 75% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7ά: выход 204 мг, 70% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7е: выход 188 мг, 62% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7ί: выход 200 мг, 58% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7д: выход 134 мг, 56% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7Ь: выход 40 мг, 25% в виде бесцветного масла.
Соединение 71. выход 246 мг, 81% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7]: выход 188 мг, 66% в виде масла желтоватого цвета.
Соединение 7к: выход 145 мг, 46% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 71: выход 80 мг, 54% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 7т: выход 200 мг, 68% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7п: выход 78 мг, 47% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7о: выход 85 мг, 63% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7р: выход 128 мг, 62% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7ς: выход 102 мг, 73% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7г: выход 133 мг, 54% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7з: выход 87 мг, 63% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 7ΐ: выход 75 мг, 53% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7и: выход 75 мг, 46% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7ν: выход 53 мг, 26% в виде масла коричневого цвета.
Соединение 7\ν: выход 143 мг, 56% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 7х: выход 136 мг, 62% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Соединение 7у: выход 155 мг, 69% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7ζ: выход 108 мг, 70% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 7аа: выход 135 мг, 49% в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 5.
(а) №ΟΙ I, Н2О, МеОН, 50°С, 1 ч; (Ь) амин 6, ТВТИ, Εΐ3Ν, ДМФА, КТ, 8 ч; (с) Вос2О, Εΐ3Ν, ЭСМ, ТГФ, КТ, 4 ч; (ά) РάС12[РРЬ3]2, Сик Εΐ3Ν, МеСН Аг, кипячение с обратным холодильником, 4 ч; (е) НС1, МеОН, Н2О, КТ, 1 ч
Методика синтеза соединения 9.
К раствору соединения 1 (656 мг, 2,00 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (20 мл) добавляли раствор №ΟΙ I (200 мг, 5,00 ммоль, 2,5 экв.) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли концентрированным водным раствором НС1, корректируя рН до значения 4-5. Образованный осадок собирали при помощи фильтрования, промывали холодной водой и диэтиловым эфиром и сушили, получая соединение 9 (580 мг, 92%) в виде твердого вещества белого цвета. АРСП-МС (т/ζ (интенсивность)): 315,00 ([М+Н]+, 100%). АРСП-МС (т/ζ (интенсивность)): 312,94 ([М-Н]-, 100%), 358,91 ([М-Н+муравьиная кислота]-, 80%).
Методика синтеза соединения 10.
Смесь соединения 9 (580 мг, 1,85 ммоль, 1,0 экв.), ТВТИ (709 мг, 2,20 ммоль, 1,2 экв.), триэтиламина (0,98 мл, 7,00 ммоль, 3,4 экв.) и сухого ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли гидрохлорид 3-(1Н-пиразол-4-ил)-пропиламина (6) (356 мг, 2,20 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, разбавляли водой
- 49 032355 (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Органические слои объединяли, промывали водным раствором К2СО3 (100 мл), водой (3 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/МсОН), получая соединение 10 (770 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета ΆΡΟМС (т/ζ (интенсивность)): 422,02 ([М+Н]+, 100%).
Схема 6.
(а) ТМ8-ацетилен; РТС12[РР13]2, Си^ Εΐ3Ν, МсСН Аг, кипячение с обратным холодильником, 3,5 ч; (Ь) ТВАР*3Н2О, гексан, этилацетат, 0°С, 20 мин; (с) №ОН, ТГФ, Н2О, МеОН, 40°С, 1 ч; (Т) амин 4 или 6, ТВТи, Εΐ3Ν, ДМФА, КТ, 8-12 ч
Методика синтеза соединения 13.
К раствору соединения 10 (210 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ЭСМ (10 мл) и: ТГФ (5 мл) добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,71 ммоль, 1,4 экв.) и Вос2О (125 мг, 0,58 ммоль, 1,16 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт 11 в виде бесцветного масла, который использовали на следующей стадии без очищения. Неочищенный продукт 11 (примерно 0,50 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в МсСN (20 мл). Затем добавляли триэтиламин (0,4 мл), РТС12[РР13]2 (10 мг, 0,015 ммоль, 3 мол.%), Си (10 мг, 0,05 ммоль, 10 мол.%) и 2-этинил-6-пирролидин-1-ил-пиридин (12) (125 мг, 0,73 ммоль, 1,46 экв.) в атмосфере аргона. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/этилацетат, 2:1), получая соединение 13 (112 мг, 40%) в виде бесцветного масла. АРСВМС (т/ζ (интенсивность)): 566,53 ([М+Н]+, 100%), 466,43 ([М-Вос+Н]+, 20%).
Методика синтеза соединения 14.
К раствору соединения 13 (112 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли водный раствор НС1 (15%, 2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, нейтрализовали водным раствором К2СО3 и экстрагировали ЭСМ (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/МсОН, 20:1), получая соединение 14 (43 мг, 47%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Методика синтеза соединения 16.
Смесь соединения 1 (3,28 г, 10,00 ммоль, 1,0 экв.), триэтиламина (4,2 мл, 30,00 ммоль, 3,0 экв.), РТС12[РР13]2 (0,35 г, 0,50 ммоль, 5 мол.%), Си (0,19 г, 1,00 ммоль, 10 мол.%) и ТМ8-ацетилена (1,96 г, 20,00 ммоль, 2,0 экв.) и МсСN (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч в атмосфере аргона и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, 10:1), получая соединение 16 (1,90 г, 64%) в виде масла желтого цвета. АРСВМС (т/ζ (интенсивность)): 299,15 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 17.
К раствору соединения 16 (1,90 г, 6,38 ммоль, 1,0 экв.) в гексане (50 мл) добавляли по каплям раствор тригидрата ТВАТ (0,85 г, 3,19 ммоль, 0,50 экв.) в этилацетате (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С, промывали водой (2 х 20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ), получая соединение 17 (1,11 г, 77%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСВМС (т/ζ (интенсивность)): 227,16 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 18.
К раствору соединения 17 (470 мг, 2,08 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли раствор №ОН (200 мг, 5,00 ммоль, 2,4 экв.) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли концентрированным водным раствором НС1, корректируя рН до значения 4-5. Образованный осадок собирали при помощи фильтрования, промывали холодной водой и диэтиловым эфиром и сушили, получая соединение 18 (435 мг, 99%) в виде твердого ве
- 50 032355 щества бежевого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 213,19 ([М+Н]+, 100%). Схема 7.
(а) РбС12[РР13]2, Си[, Εΐ3Ν, МеСН Аг, кипячение с обратным холодильником, 7 ч; (Ь) №ОН, ТГФ, Н2О, МеОН, 50°С, 1 ч; (с) амин 6, ТВТИ, ЕШ ДМФА, КТ, 12 ч; (б) НС1, Н2О, МеОН, КТ, 8 ч
Методика синтеза соединения 19.
Соединение 19 получали в соответствии с Общей методикой синтеза соединений 5а-о, используя соединение 18 (210 мг, 0,99 ммоль). Выход 78 мг, 25% в виде твердого вещества бежевого цвета.
Методика синтеза соединения 20.
Соединение 20 получали в соответствии с Общей методикой синтеза соединений 7а-аа, используя соединение 18 (210 мг, 0,99 ммоль). Выход 144 мг, 46% в виде твердого вещества белого цвета.
Методика синтеза соединения 22.
Соединение 22 получали в соответствии с Общей методикой синтеза соединений 2а-аа, используя соединение 1 (328 мг, 1,00 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутиловый сложный эфир (4-этинил-бензил)карбаминовой кислоты (21) (300 мг, 1,30 ммоль, 1,3 экв.). Выход 188 мг, 44% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Методика синтеза соединения 23.
Соединение 23 получали в соответствии с Общей методикой синтеза соединений 3а-аа, используя соединение 22 (188 мг, 0,44 ммоль). Выход 177 мг, 97% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРСЬ МС (т/ζ (интенсивность)): 418,19 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 24.
Соединение 24 получали в соответствии с Общей методикой синтеза соединений 7а-аа, используя соединение 23 (177 мг, 0,42 ммоль). Выход 133 мг, 50% в виде твердого вещества белого цвета
Методика синтеза соединения 25.
К раствору соединения 24 (93 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (5 мл) добавляли водный раствор НС1 (15%, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, нейтрализовали водным раствором К2СО3 и экстрагировали ЭСМ (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/МеОН, 10:1), получая соединение 25 (70 мг, 92%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Методика синтеза соединения 27.
Соединение 27 получали в соответствии с Общей методикой синтеза соединений 2а-аа, используя соединение 1 (656 мг, 2,00 ммоль, 1,0 экв.) и 4-этинилбензонитрил (26) (380 мг, 3,00 ммоль, 1,5 экв.). Выход 437 мг, 67% в виде твердого вещества бежево-желтого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 328,14 ([М+Н]+, 100%), 369,11 ([М+МеС№Н]+, 100%).
Методика синтеза соединений 30 и 31.
Смесь промежуточных соединений 28 и 29 (420 мг, с соотношением 2:3: в соответствии с ЖХМС) получали в соответствии с Общей методикой синтеза соединений 3а-аа, используя соединение 27 (437 мг, 1,34 ммоль). Полученную смесь использовали на следующей стадии без разделения. Часть смеси (150 мг, примерно 0,48 ммоль), ТВТИ (225 мг, 0,70 ммоль, 1,5 экв.), триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоль, 4,2 экв.) и сухой ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли гидрохлорид 3-(1Н-пиразол-4-ил)-пропиламина (6) (113 мг, 0,70 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, промывали водным раствором К2СО3 (30 мл), водой (3 х 30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/МеОН), получая разделенные соединения 30 (76 мг, 38% для 2 стадий) в виде твердого вещества белого цвета и 31 (63 мг, 30% для 2 стадий) в виде твердого вещества белого цвета.
- 51 032355
Схема 8.
(а) РбС12[РРГ3]2, Си! Εΐ3Ν, МеС^ Аг, кипячение с обратным холодильником, 8 ч; (Ь) №ОН, ТГФ, Н2О, МеОН, 50°С, 2 ч; (с) амин 6, ТВТИ, ΕΪ3Ν, ДМФА, КТ, 12 ч
Методика синтеза соединения 34.
Смесь соединения 33 (300 мг, 0,76 ммоль, 1,0 экв.), катализатора 10% Рб/С (100 мг, 0,094 ммоль, 9 мол.%) и МеОН (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляли при помощи фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/МеОН^Н4ОН, 40:2:1), получая соединение 34 (252 мг, 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика синтеза соединения 36. Смесь 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензойной кислоты (35) (278 мг, 1,48 ммоль, 1,00 экв.), 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-амина (4) (200 мг, 1,60 ммоль, 1,08 экв.), ТВТИ (622 мг, 2,00 ммоль, 1,35 экв.), триэтиламина (0,28 мл, 2,00 ммоль, 1,35 экв.) и БСМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, разбавляли эквивалентным объемом насыщенного водного раствора №НСО3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь экстрагировали БСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/МеОН, 20:1), затем повторно кристаллизовали из БСМ/гексана, получая соединение 36 (101 мг, 23%) в виде твердого вещества желтого цвета. Схема 9.
(а) амин 4, ТВТИ, ΕΪ3Ν, БСМ, КТ, 20 ч
Таблица 5
-ΝΚ1Κ.2 Соед. Уело ВИЯ Выход (%)а Соед. Уело ВИЯ Выход (%) Соед. Выход (%)
1 О 1 43а а,с 91 44а ά 78 45а 99
2 1 ί °ί ί 43Ъ а,с 75 44Ь а 70 45Ъ 92
3 -ό 43с а,с 95 44с а 70 45с 93
4 -сР 43(1 а,с 84 44ά а 59 45(1 93
5 -оч- 43е а,с 60 44е а 71 45е 94
6 43£ Ъ,с 48 44ί а 56 45£ 91
7 *—__/Ν-Ьос 438 а,с 86 448 е 30 45е 49
выход для 2 стадий
- 52 032355
Таблица 6
-ΝΚ1Κ2 Исходное соединение Конечное соединение Условия Выход (%)
1 О 1 45а 46а ё 99
2 ό 45Ь 46Ь ё 79
3 45с 46с ё 70
4 -сР 45(1 46ά ё 80
5 -См; 45е 46е ё 89
6 451 461 ё 78
7 /—\ *-Ν^__/Ν-Ьос 458 468 ΐ 64
Таблица 7
-ΝΚ1Κ2 Исходное соединение Конечное соединение Выход (%)
1 О 1 ♦ 46а 49а 38
2 ’~ΝΟ 46Ь 49Ь 78
3 46с 49с 98
4 -сР 464 49(1 56
5 46е 49е 90
6 46Г 49Г 61
7 *—Ьос 4бе 498 39
8 /---\ «—Ν Ν— 46Ь 49Ь 48
Общая методика синтеза соединений 43а-е.
Смесь метилового сложного эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (41) (5,39 г, 25,00 ммоль, 1,0 экв.), соответствующего амина (37,50 ммоль, 1,5 экв.), ЭТРЕА (4,35 мл, 25,00 ммоль, 1,0 экв.) и этанола (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая промежуточное соединение (42а-е), которое использовали на следующей стадии без дополнительного исследования. Порошок никеля (10 мас.% к промежуточному соединению 42а-е) добавляли к раствору соответствующего промежуточного соединения (42а-е) в метаноле. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре под Н2 (3-4 атм.) в течение 8 ч, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая целевое соединение (43а-е).
Соединение 43 а: выход 5,33 г, 91% (для 2 стадий) в виде: твердого вещества желтого цвета. АРС1МС (т/ζ (интенсивность)): 235,23 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 43Ь: выход 4,63 г, 75% (для 2 стадий) в виде твердого вещества желтого цвета. АРС1МС (т/ζ (интенсивность)): 279,20 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 43с: выход 2,15 г, 95% (для 2 стадий) в виде твердого вещества желтого цвета. АРС1МС (т/ζ (интенсивность)): 456,08 ([М+Н]+, 100%).
- 53 032355
Соединение 43ά: выход 6,04 г, 84% (для 2 стадий) в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСКМС (т/ζ (интенсивность)): 289,21 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 43е: выход 0,51 г, 30% (для 2 стадий) в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСКМС (т/ζ (интенсивность)): 302,80 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 43 Г.
Смесь метилового сложного эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (41) (5,39 г, 25,00 ммоль, 1,0 экв.), 3-гидроксиметилпиперидина (3,23 г, 25,00 ммоль, 1,0 экв.), ЭШЕА (3,51 мл, 25,00 ммоль, 1,0 экв.) и ДМФА (50 мл) нагревали при 100°С в течение 5 ч, затем добавляли вторую часть 3гидроксиметилпиперидина (323 мг, 2,50 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая промежуточное соединение 42Г в виде масла желтого цвета (4,13 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительного исследования. Порошок никеля (413 мг, 10 мас.%) добавляли к раствору промежуточного соединения 42Г в метаноле (10%, 40 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре под Н2 (3-4 атм) в течение 8 ч, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая соединение 43Г в виде масла желтого цвета (3,34 г, 48% для 2 стадий). АРСКМС (т/ζ (интенсивность)): 279,21 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 43 д.
Смесь метилового сложного эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (41) (5,39 г, 25,00 ммоль, 1,0 экв.), Ν-Ьос-пиперазина (5,12 г, 27,50 ммоль, 1,1 экв.), ЭШЕА (4,35 мл, 25,00 ммоль, 1,0 экв.) и этанола (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая промежуточное соединение 42д в виде масла желтоватого цвета (8,77 г). Порошок никеля (877 мг, 10 мас.%) добавляли к раствору промежуточного соединения 42д в метаноле (10%, 90 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре под Н2 (3-4 атм.) в течение 8 ч, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая соединение 43д в виде твердого вещества желтого цвета (7,21 г, 86% для 2 стадий). АРСКМС (т/ζ (интенсивность)): 336,18 ([М+Н]+, 100%).
Схема 11.
(а) амин, ПЕРЕА, Е!ОН, кипячение с обратным холодильником, 4-6 ч; (Ь) амин, ПЕРЕА, ДМФА, 100°С, 13 ч; (с) Н2, Νι, КТ, 8 ч; (ά) НС1, ΝαΝΟ2, Н2О, ΚΙ, от -5°С до КТ, 30 мин; (е) НС1, ΝαΝΟ2, Н2О, ΚΙ, от -5°С до КТ, 30 мин, затем Вос2О, Е!ОН, КТ, 16 ч; (ί) 4-фторфенилацетилен; РάС12[РРк3]2, СШ, ЕЖ, МеСИ Аг, 60°С, 1,5 ч; (д) №ОН, ТГФ, Н2О, МеОН, КТ, 16 ч; (Е) НС1*диоксан, ТГФ, КТ, 21 ч; (ί) муравьиная кислота, параформ и формальдегид, Е!ОН, кипячение с обратным холодильником, 14 ч; (|) ЫОН, Н2О, ТГФ, МеОН, КТ, 16 ч; (к) ТВТи, ЕЖ ИСМ, КТ, 5-16 ч/
Общая методика синтеза соединений 44а-Г.
Раствор нитрита натрия (1,58 г, 23,00 ммоль, 1,02 экв.) в воде (23 мл) медленно добавляли к перемешиваемому раствору соответствующего амина (43а-Г) (22,62 ммоль, 1,00 экв.) в смеси концентрированного водного раствора НС1 (23 мл) и воды (23 мл) при -5°С. К концу добавления раствора нитрита
- 54 032355 натрия реакционная смесь становилась прозрачной. Реакционную смесь перемешивали при -5 - -2°С в течение 10 мин после добавления. Затем к смеси добавляли раствор йодида калия (7,51 г, 43,00 ммоль, 1,90 экв.) в воде (23 мл) при -2°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли ЭСМ. обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия до достижения рН >8 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водным раствором Ыа282О5, водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, эгилацетат/гексан), получая целевое соединение (44а-Г).
Соединение 44а: выход 6,11 г, 78% в виде масла красного цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 346,04 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 44Ь: выход 4,70
360,02 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 44с: выход 2,16 ность)): 374,04 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 446: выход 4,97 тенсивность)): 400,00 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 44е: выход 0,50 г, 71% в виде масла оранжевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 413,59 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 44Г: выход 2,60 г, 56% в виде масла красного цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 390,04 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 44д.
Раствор нитрита натрия (1,51 г, 21,93 ммоль, 1,05 экв.) в воде (23 мл) медленно добавляли к перемешиваемому раствору соединения 43д (7,21 г, 21,50 ммоль, 1,00 экв.) в смеси концентрированного водного раствора НС1 (23 мл) и воды (23 мл) при -8°С. К концу добавления раствора нитрита натрия реакционная смесь становилась прозрачной. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -8°С до -2°С в течение 10 мин после добавления. Затем к смеси добавляли раствор йодида калия (7,14 г, 43,00 ммоль, 2,00 экв.) в воде (23 мл) при -2°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли ЭСМ, обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия до достижения рН >8 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водным раствором Ыа282О5, водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая смесь соединения 44д и побочного продукта - производного соединения 44д с расщепляемой Вос защитной группой (1:1, 2,03 г). Полученную смесь растворяли в ЕЮН (30 мл). Добавляли Вос2О (0,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая соединение 44д в виде бесцветного масла (2,85 г, 30%). АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 446,59 ([М+Н]+, 100%).
Общая методика синтеза соединений 45а-д.
Смесь соответствующего йодида (44а-д) (3,24 ммоль, 1,0 экв.), 4-фторфенилацетилена (0,584 г, 4,86 ммоль, 1,5 экв.), Р6С12[РРй3]2 (0,070 г, 0,10 ммоль, 3 мол.%), йодида меди (0,019 г, 0,10 ммоль, 3 мол.%), триэтиламина (0,910 мл, 6,48 ммоль, 2,0 экв.) и безводного ацетонитрила (20 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая целевое соединение (45а-д).
масла г, 70% в виде масла желтого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)):
г, 70% в виде масла красноватого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивг, 59% в виде твердого вещества красного цвета. АРС1-МС (т/ζ (инСоединение 45а: выход 1,08 ность)): 338,16 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 45Ь: выход 0,58 ность)): 352,16 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 45с: выход 0,51 ность)): 365,68 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 456: выход 0,55 ность)): 392,22 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 45е: выход 0,43 г, 99% г, 92% г, 93% г, 93% г, 94% виде виде виде виде масла масла масла желтоватого желтоватого желтоватого желтоватого желтоватого масла выход 0,52 г, 91% цвета.
цвета.
цвета.
цвета.
АРС1-МС
АРС1-МС
АРС1-МС
АРС1-МС
АРС1-МС (т/ζ (интенсив(т/ζ (интенсив(т/ζ (интенсив(гп/ζ (интенсив(т/ζ (интенсивцвета.
в виде масла желтоватого цвета.
виде ность)): 406,14 ([М+Н]+, 100%). Соединение 45Г: АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 439,19 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 45д: выход 1,36 г, 49% в виде масла желтоватого ность)): 439,19 ([М+Н]+, 100%).
Общая методика синтеза соединений 46а-Г.
К раствору соответствующего сложного эфира (45а-Г) (1,66 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4 мл) и МеОН (4 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (50%, 250 мкл, 5,00 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсив- 55 032355 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой, обрабатывали водным раствором НС1 (1М) до достижения рН 5 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, этанол/ЭСМ), получая целевое соединение (46а-1).
Соединение 46а: выход 1,08 г, 99% в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 324,18 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 46Ь: выход 0,44 г, 79% в виде твердого вещества коричневого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 338,19 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 46с: выход 0,35 г, 70% в виде твердого вещества коричневатого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 352,18 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 466: выход 0,42 г, 80% в виде твердого вещества коричневатого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 378,24 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 46е: выход 0,37 г, 89% в виде твердого вещества коричневатого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 392,13 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 461': выход 0,39 г, 78% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 368,12 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 46§.
К раствору соединения 45§ (1,088 г, 2,48 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (15 мл) и МеОН (18 мл) добавляли раствор ЬЮН-Н2О (420 мг, 10,00 ммоль, 4,0 экв.) в воде (16 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли водой, обрабатывали водным раствором НС1 до достижения рН 5 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этанол/ЭСМ), получая соединение 46§ (676 мг, 64%) в виде твердого вещества бежевого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 425,16 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 48.
Раствор соединения 45§ (272 мг, 0,62 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) обрабатывали раствором НС1 в диоксане (16%, 4,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч, выливали в водный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили, получая промежуточное соединение 47 (238 мг) в виде твердого вещества бежевого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительного очищения и исследования. Промежуточное соединение 47 (238 мг), НСО2Н (380 мкл, 10,00 ммоль), параформ (93 мг, 3,10 ммоль) и Б1ОН (3 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем добавляли водный раствор формальдегида (40%, 430 мкл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 9 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этанол/ЭСМ), получая соединение 48 (81 мг, 37% для 2 стадий) в виде масла темно-коричневого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 353,16 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 46Г
К раствору соединения 48 (81 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (4 мл) добавляли раствор ЬЮН*Н2О (28 мг, 0,69 ммоль, 3,0 экв.) в воде (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли водой, обрабатывали водным раствором НС1 до достижения рН 6 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили, получая соединение 46й (58 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 339,18 ([М+Н]+, 100%).
Схема 12.
(а) НС1*диоксан, ТГФ, КТ, 16 ч
- 56 032355
Схема 13.
(а) амин, Εΐ3Ν, ΕΐΘΗ, кипячение с обратным холодильником, 1-10 ч; (Ь) ΡΕΘΗ, К2СО3, СиЕ ДМФА, Аг, 100°С, 2 ч; (с) К3-Н, Ό^ΕΑ, МеСН кипячение с обратным холодильником, 6-22 ч; (ά) К3В(ОН)2, [ΡΡΕ3]4Ρά, На2СО3, Е1ОН, толуол, Н2О, кипячение с обратным холодильником 2-4 ч; (е) Н2, Νί, Е1ОН, КТ, 8-70 ч; (1) НаНО2, ΚΣ, НС1, Н2О, от 0°С до КТ, 30 мин; (д) фенилацетилен; ΡάΟ2[ΡΡΕ3]2, трет-Β^Ρ, Εΐ3Ν, ДМФА, Аг, 80°С, 1-4,5 ч; (Е) 4-фторфенилацетилен; ΡάΟ2[ΡΡΕ3]2, СиЕ Εΐ3Ν, МеСН, Аг, кипячение с обратным холодильником, 2,5-4 ч; (1) НаОН, ΕΐОΗ или МеОН, Н2О, 55-60°С, 30 мин-5,5 ч; (ί) амин 4 или 6, ТВТи, Εΐ3Ν, ЭСМ, КТ, 3-15 ч.
Общая методика синтеза соединений 49а-Е.
Смесь соответствующей кислоты (46а-Ъ) (0,40 ммоль, 1,0 экв.), ТВТИ (180 мг, 0,56 ммоль, 1,4 экв.), триэтиламина (0,126 мкл, 0,90 ммоль, 2,2 экв.) и ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли гидрохлорид 3-(1Н-пиразол-4-ил)пропиламина (6) (78 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5-16 ч, выливали в водный раствор №ОН (1Ν) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этанол/ЭСМ), получая целевое соединение (49а-Е).
Соединение 49а: выход 41 мг, 38% в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 49Ь: выход 139 мг, 78% в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 49с: выход 181 мг, 98% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 49ά: выход 110 мг, 56% в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 49е: выход 179 мг, 90% в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 491: выход 146 мг, 61% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 49д: выход 67 мг, 39% в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 49Е: выход 36 мг, 48% в виде твердого вещества белого цвета.
Методика синтеза соединения 50.
Раствор соединения 49д (52 мг, 0,098 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали раствором НС1 в диоксане (16%, 0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, выливали в водный раствор №НСО3, разбавляли ΕΐОΗ и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили, получая соединение 50 (48 мг, 99%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Таблица 8
Исход. соед. К1 К2 Конечное соединение КЗ Условия Выход (%)
1 41 С1 Ме 53а Μβ2Ν- а 93
2 52а С1 Е1 53Ь а 66
3 52а С1 Е1 53с г~\ *—N О ХА а 99
4 41 С1 Ме 53(1 РЮ- Ь 70
5 52Ь Р Εί 53е к. “ΝΑ с 90
6 52Ь Р Е1 53Г Ζ-Ζ V 1 с 86
7 41 С1 Ме 538 а З-Ру- а 43
8 41 С1 Ме 53Ь 4-Ру а 34
9 41 С1 Ме 531е -Ск а 70
соединения получали в виде Ε1 сложных эфиров
- 57 032355
Таблица 9
КЗ К2 Исход. соед. Конеч. соед. Выход (%) Конеч. соед. Выход (%)
1 Ме2М- Ме 53а 54а 59 55а 25
2 Е1 53Ь 54Ь 51 55Ь 70
3 —N 0 \_/ Εΐ 53с 54с 46 55с 65
4 РЬО- Ме 536 546 93 556 50
5 к 4 Εΐ 53е 54е 93 55е 22
6 -4 Εΐ 53Г 54ί 72 55ί 77
7 З-Ру- Εΐ 538 54ё 60 558 56
8 4-Ру Εΐ 53Ь 54Ь 92 55Ь 59
9 —Ν\Χ Εΐ 53ί 541 90 55ί 81
Таблица 10
КЗ К2 Исход. соед. К4 Условия Конеч. соед. Выход (%) Конеч. соед. Выход (%)
1 Με2Ν- Ме 55а Н А 56а 83 57а 48
2 -О Εΐ 55Ь н А 56Ь 72 57Ь 60
3 *—__О Εΐ 55с н А 56с 89 57с 90
4 РЬО- Ме 556 н А 566 78 576 15
5 к Εΐ 55е н А 56е 67 57е 83
6 к Εΐ 55е Р В 56Г 72 57Ϊ 95
7 /^Ν *—Ν 1 \ί^Ν Εΐ 55Г н А 568 85 578 94
8 ζ-ζ ν 1 Εΐ 55Г Р В 56Ь 95 57Ь 89
9 З-Ру- Εΐ 558 н А 56ί 92 571 94
10 4-Ру Εΐ 55Ь н А 56] 95 57] 96
11 4-Ру Εΐ 55Ь Р В 56к 80 57к 90
12 Εΐ 551 Р В 561 70 571 95
Таблица 11
КЗ К4 Исход. соед. Конеч. соед. Выход (%)
1 Μβ2Ν- Н 57а 58а 69
2 -Ό Н 57Ь 58Ь 80
3 *—\) Н 57с 58с 79
4 РЬО- Н 576 586 80
5 к Н 57е 58е 90
6 /^Ν «—N Н 57ё 58ί 43
7 4-Ру Н 571 588 60
- 58 032355
Таблица 12
КЗ Κ4 Исход. соед. Конеч. соед. Выход (%)
1 Μβ2Ν- Η 57а 59а 41
2 -ΝΟ Η 57Ь 59Ь 18
3 —|/ 'о Η 57с 59с 52
4 РЮ- Η 576 596 42
5 к *“Ν\^Ι Ρ 57Г 59е 35
6 /^Ν —Ν 1 \^Ν Η 57δ 59ί 37
7 /^Ν *—Ν 1 \^Ν Ρ 57Ь 598 52
8 З-Ру- Η 57ί 59Ь 53
9 4-Ру Η 571 591 28
10 4-Ру Ρ 57к 591 48
11 —Ν' 1 Ρ 571 59к 43
Общая методика синтеза соединений 53а-с.
Суспензию метилового сложного эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (41) или этилового сложного эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (52а) (31,57 ммоль, 1,0 экв.), соответствующего амина (35,00 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламина (5,6 мл, 40,00 ммоль, 1,3 экв.) в этаноле (200 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1-10 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; гексан/этилацетат), получая целевое соединение (53а-с).
Соединение 53а: выход 6,89 г, 93% в виде твердого вещества желтого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 225,14 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 53Ь: выход 7,02 г, 66% в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР бН (400 МГц, О6-ДМСО): 1,28 (ΐ, 3Н), 1,90-1,94 (т, 4Н), 3,17-3,24 (т, 4Н), 4,27 (ς, 2Н), 7,08 (Т, 1Н), 7,90 (бб, 1Н), 8,21 (Т, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 265,16 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 53с: выход 8,80 г, 99% в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР бН (400 МГц, Эб-ДМСО): 1,39 (ΐ, 3Н), 3,16 (ΐ, 4Н), 3,85 (ΐ, 4Н), 4,38 (ς, 2Н), 7,09 (Т, 1Н), 8,10 (ТТ, 1Н), 8,44 (Т, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 281,14 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 53 Т.
Смесь метилового сложного эфира 4-хлор-3-нитро-бензойной кислоты (41) (9,92 г, 46,00 ммоль. 1,0 экв.), фенола (5,20 г, 55,20 ммоль, 1,2 экв.), К2СО3 (7,63 г, 55,20 ммоль, 1,2 экв.), Си! (0,26 г, 1,37 ммоль, 3 мол.%) и ДМФА (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 1,8 ч в атмосфере аргона. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Образованное твердое вещество собирали при помощи фильтрования, сушили и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; гексан/этилацетат), получая соединение 53Т (8,85 г, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР бН (400 МГц, О6-ДМСО): 3,87 (к, 3Н), 6,98 (Т, 1Н), 7,09-7,13 (т, 2Н), 7,24-7,29 (т, 1Н), 7,407,46 (т, 2Н), 8,11 (ТТ, 1Н), 8,59 (б, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 273,10 ([М+Н]+, 100%).
Общая методика синтеза соединений 53с,Г.
Смесь этилового сложного эфира 4-фтор-3-нитробензойной кислоты (52Ь) (6,39 г, 30,0 ммоль, 1,0 экв.), соответствующего амина (30,0 ммоль, 1,0 экв.), ЫРЕЛ (7,8 мл, 81,6 ммоль, 2,7 экв.) и МсСN (60 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6-22 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; гексан/этилацетат), получая целевое соединение (53с,Г). Соединение 53е: выход 7,43 г, 90% в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР бН (400 МГц, О6-ДМСО): 1,35 (ΐ, 3Н), 2,11 (к, 3Н), 4,41 (ц, 2Н), 6,93 (Т, 1Н), 7,21 (Т, 1Н), 7,83 (Т, 1Н), 8,35 (ТТ, 1Н), 8,58 (Т, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 275,69 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 53Г: выход 6,40 г, 86% в виде твердого вещества оранжевого цвета.
1Н ЯМР бН (400 МГц, О6-ДМСО): 1,36 (ΐ, 3Н), 4,40 (ς, 2Н), 8,05 (Т, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 8,37 (ТТ, 1Н), 8,53 (Т, 1Н), 9,17 (8, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 263,10 ([М+Н]+, 100%), 304,17 ([М+МсСЖН]+,
- 59 032355
20%).
Общая методика синтеза соединений 53д-1.
К смеси метилового сложного эфира 4-хлор-3-нитро-бензойной кислоты (41) (6,26 г, 29,07 ммоль, 1,0 экв.) и соответствующей бороновой кислоты (К3-В(ОН)2) (43,60 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (80 мл) и Е1ОН (80 мл) быстро добавляли смесь Р6[РР13]4 (725 мг, 0,63 ммоль, 0,2 экв.) и водного раствора №-ьСО3 (2М, 35 мл, 70,00 ммоль, 2,4 экв.) в толуоле (60 мл) и ЕЮН (60 мл). Затем добавляли воду (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч, затем добавляли дополнительную порцию Р6[РР13]4 (725 мг, 0,63 ммоль, 0,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1-3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и ЭСМ и фильтровали через целит. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат), получая целевое соединение (53д-1).
Соединение 53д: выход 3,37 г, 43% в виде твердого вещества желтого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 273,14 ([М+Н]+, 100%), 314,22 ([М+МеС^Н]+, 21%).
Соединение 531 выход 2,44 г, 34% в виде твердого вещества желтого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 273,13 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 53ί: выход 1,89 г, 70% в виде твердого вещества желтого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 275,75 ([М+Н]+, 100%), 317,20 ([М+МеС^Н]+, 16%).
Общая методика синтеза соединений 54а-1. Смесь соответствующего нитропроизводного (53а-1) (29,21 ммоль, 1,0 экв.), катализатора никеля Ренея (3,00 г, 51,12 ммоль, 1,75 экв.) и ЕЮН (450 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1-20 атм.) при комнатной температуре в течение 8-70 ч. Катализатор удаляли при помощи фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат), получая целевое соединение (54а-1).
Соединение 54а: выход 3,37 г, 59% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 194,80 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 54Ь: выход 2,86 г, 51% в виде твердого вещества коричневатого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, СОС13): 1,30 (ΐ, 3Н), 1,82-1,95 (т, 4Н), 3,13-3,20 (т, 4Н), 3,72 (Ьг5, 2Н), 4,30 (ф 2Н), 6,87 (6, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 7,41(6, 1Н). АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 235,23 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 54с: выход 3,59 г, 46% в виде твердого вещества белого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 257,17 ([М+Н]+, 100%). !Н ЯМР 5Н (400 МГц, П6-ДМСО): 1,35 (ΐ, 3Н), 2,95 (ΐ, 4Н), 3,87 (ΐ, 4Н), 3,96 (Ьг5, 2Н), 4,32 (ф 2Н), 6,96 (6, 1Н), 7,25(5, 1Н), 7,41 (8, 1Н), 7,47 (6, 1Н).
Соединение 546: выход 7,03 г, 93% в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, СОС13): 3,83 (5, 3Н), 3,94 (Ьг5, 2Н), 6,80 (6, 1Н), 7,00-7,05 (т, 2Н), 7,10-7,16 (т, 1Н), 7,327,40 (т, 3Н), 7,51 (6, 1Н). АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 243,71 ([М+Н]+, 100%), 285,17 ([М+МеС^Н]+, 53%).
Соединение 54е: выход 6,18 г, 93% в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, СОС13): 1,37 (1, 3Н), 2,22 (5, 3Н), 3,71 (Ьг5, 2Н), 4,38 (ф 2Н), 6,92 (5, 1Н), 7,12 (6, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,48 (66, 1Н), 7,52 (6, 1Н). АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 246,14 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 54ί: выход 3,91 г, 72% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 233,14 ([М+Н]+, 100%), 274,19 ([М+МеС^Н]+, 19%).
Соединение 54д: выход 1,80 г, 60% в виде масла желтого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 243,77 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 541: выход 1,99 г, 92% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 242,81 ([М+Н]+, 100%), 284,19 ([М+МеС^Н]+, 42%).
Соединение 54ί: выход 1,50 г, 90% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 246,19 ([М+Н]+, 100%), 286,56 ([М+МеС^Н]+, 22%).
Общая методика синтеза соединений 55а-1.
Раствор нитрита натрия (0,895 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.) в воде (13 мл) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии соответствующего производного амина (54а-1) (12,78 ммоль, 1,0 экв.) в смеси концентрированного водного раствора НС1 (13 мл) и воды (13 мл) при 0°С. К концу добавления раствора нитрита натрия реакционная смесь становилась прозрачной. После добавления наблюдалось образование осадка. Реакционную смесь перемешивали при 3°С в течение 10 мин после добавления. Затем к смеси добавляли раствор йодида калия (4,22 г, 25,42 ммоль, 2,0 экв.) в воде (13 мл) при 3°С. Образовывалась очень вязкая смесь красно-коричневого цвета, которая изменяла цвет на темно-коричневый. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия до достижения рН >8 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водным раствором NаН§О3, водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, 10:1), получая целевое соединение (55а-1).
- 60 032355
Соединение 55а: выход 1,30 г, 25% в виде масла желтого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 306,01 (М+Н]+, 100%).
Соединение 55Ь: выход 2,78 г, 70% в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, О6-ДМСО): 1,27 (ΐ, 3Н), 1,85-1,91 (т, 4Н), 3,41-3,47 (т, 4Н), 4,23 (ц, 2Н), 6,84 (б, 1Н), 7,76 (бб, 1Н), 8,30 (8, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 346,14 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 55с: выход 3,00 г, 65% в виде твердого вещества желтого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 348,04 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 55б: выход 4,39 г, 50% в виде твердого вещества желтого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 354,15 (82%), 396,09 ([М+МеС№Н]+, 100%).
Соединение 55е: выход 1,40 г, 22% в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, СЭС13): 1,43 (ΐ, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 4,44 (ц, 2Н), 6,87 (б, 1Н), 7,08 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 8,13 (бб, 1Н), 8,62 (б, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 357,07 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 55£: выход 4,40 г, 77% в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, СЭС13): 1,43 (ΐ, 3Н), 4,43 (ц, 2Н), 7,48 (б, 1Н), 8,13-8,16 (т, 2Н), 8,48 (8, 1Н), 8,65 (б, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 343,99 ([М+Н]+, 100%), 384,97 ([М+МеС№Н]+, 85%).
Соединение 55д: выход 1,48 г, 56% в виде масла желтого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 354,08 ([М+Н]+, 100%), 395,10 ([М+МеС№Н]+, 23%).
Соединение 551: выход 1,71 г, 59% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 354,00 ([М+Н]+, 100%), 394,96 ([М+МеС№Н]+, 39%).
Соединение 55ί: выход 1,76 г, 81% в виде масла желтого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 357,05 ([М+Н]+, 100%), 398,12 ([М+МеС№Н]+, 48%).
Общая методика синтеза соединений 56а-е,д,ц. Триэтиламин (5 мл), трет-Ви3Р (200 мг, 1,00 ммоль, 10 мол.%) и РбС12[РР13]2 (202 мг, 0,29 ммоль, 3 мол.%) добавляли к раствору соответствующего производного йодида (55а-1) (8,17 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМФА (10 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли фенилацетилен (1,25 г, 12,25 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1-4,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат), получая целевое соединение (56ае^уЕ
Соединение 56а: выход 0,98 г, 83% в виде масла желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 280,19 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 56Ь: выход 1,84 г, 72% в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, С1)С1;): 1,38 (ΐ, 3Н), 1,97-2,03 (т, 4Н), 3,73-3,78 (т, 4Н), 4,34 (ц, 2Н), 6,60 (б, 1Н), 7,29-7,37 (т, 3Н), 7,45-7,48 (т, 2Н), 7,82 (бб, 1Н), 8,12 (б, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 320,15 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 56с: выход 2,44 г, 89% в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, С1)С1;: 1,40 (ΐ, 3Н), 3,38 (ΐ, 4Н), 3,92 (ΐ, 4Н), 4,37 (ц, 2Н), 6,92 (б, 1Н), 7,33-7,39 (т, 3Н), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,94 (бб, 1Н), 8,18 (б, 1Н). АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 366,30 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 56б: выход 3,18 г, 78% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 329,25 ([М+Н]+, 100%), 370,29 ([М+МеС№Н]+, 80%).
Соединение 56е: выход 0,33 г, 67% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 331,29 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 56д: выход 1,55 г, 85% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 318,24 ([М+Н]+, 100%), 359,26 ([М+МеС№Н]+, 13%).
Соединение 56ί: выход 1,18 г, 92% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 328,21 ([М+Н]+, 100%), 369,23 ([М+МеС№Н]+, 20%).
Соединение 56): выход 1,00 г, 95% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 328,26 ([М+Н]+, 100%).
Общая методика синтеза соединений 56£,Ь,к,1.
Триэтиламин (5 мл), Си (16 мг, 0,084 ммоль, 4 мол.%) и РбС12[РР13]2 (50 мг, 0,071 ммоль, 3 мол.%) добавляли к раствору соответствующего производного йодида (55е,£,1Д) (2,00 ммоль, 1,0 экв.) в МеСN (20 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли 4-фторфенилацетилен (360 мг, 3,00 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5-4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат), получая целевое соединение (56£,1,к,1).
Соединение 56£: выход 0,25 г, 72% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ (интенсивность)): 349,20 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 561: выход 0,64 г, 95% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (16ί) (т/ζ (интенсивность)): 336,20 ([М+Н]+, 100%), 377,22 ([М+МеС№Н]+, 52%).
Соединение 56к: выход 0,49 г, 80% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЬМС (т/ζ
- 61 032355 (интенсивность)): 346,21 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 561: выход 0,36 г, 70% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 349,24 ([М+Н]+, 100%), 390,29 ([М+МеС^Н]+, 15%).
Общая методика синтеза соединений 57а-1.
Раствор ΝηΟΗ (1,48 г, 37,00 ммоль, 5,3 экв.) в воде (15 мл) добавляли к суспензии соответствующего сложного эфира (56а-1) (7,24 ммоль, 1,0 экв.) в Е1ОН (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 55-60°С в течение 30 мин-5,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и подкисляли водным раствором НС1 (1М) до достижения рН 5. Образованный осадок собирали при помощи фильтрования и сушили, получая целевое соединение (57а1).
Соединение 57а: выход 442 мг, 48% в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 57Ь: выход 314 мг, 60% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 291,80 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 57с: выход 2,00 г, 90% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 307,90 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 576: выход 457 мг, 15% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 315,20 ([М+Н]+, 13%), 355,89 (|\1-\1еСА'-Н|'. 100%).
Соединение 57е: выход 265 мг, 83% в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 303,23 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 57Р выход 218 мг, 95% в виде твердого вещества желтоватого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 321,22 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 57д: выход 1,30 г, 94% в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1Н ЯМР 5Н (400 МГц, О6-ДМСО): 3,22 (Ьгз, 1Н), 7,41-7,48 (т, 5Н), 7,79 (6, 1Н), 8,10 (66, 1Н), 8,24 (6, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 9,24 (8, 1Н). АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 290,18 ([М+Н]+, 100%), 331,23 ([М+МеС^Н]+, 7%).
Соединение 571: выход 524 мг, 89% в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1Н ЯМР (18ί) 5Н (400 МГц, О6-ДМСО): 3,2 (Ьг8, 1Н), 7,41-7,48 (т, 5Н), 7,79-7,55 (6, 1Н), 8,10 (66, 1Н), 8,24 (6, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 9,24 (8, 1Н).
Соединение 57ί: выход 1,01 г, 94% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 300,15 ([М+Н]+, 100%), 341,18 ([М+МеС^Н]+, 17%).
Соединение 57_): выход 880 мг, 96% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 300,18 ([М+Н]+, 100%), 341,03 ([М+МеС^Н]+, 10%).
Соединение 57к: выход 420 мг, 90% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 318,17 ([М+Н]+, 100%).
Соединение 571: выход 320 мг, 95% в виде твердого вещества белого цвета. АРСЧ-МС (т/ζ (интенсивность)): 321,19 ([М+Н]+, 100%), 362,27 ([М+МеС^Н]+, 8%).
Общая методика синтеза соединений 58а-д, 59а-к. ТВТИ (411 мг, 1,28 ммоль, 1,5 экв.), триэтиламин (0,26 мл, 1,85 ммоль, 2,2 экв.) и 3-имидазол-1-ил-пропиламин (4) или 3-(1Н-пиразол-4-ил)-пропиламин (6) (0,94 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствор соответствующей кислоты (57а-1) (258 мг, 0,85 ммоль, 1,0 экв.) в ЭСМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-15 ч, затем разбавляли насыщенным водным раствором №1НСО3 (эквивалентный объем), снова перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; этилацетат/МеΟН/NН4ΟН), получая целевое соединение (58а-д, 59а-к).
Соединение 58а: выход 210 мг, 69% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 58Ь: выход 320 мг, 80% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 58с: выход 230 мг, 79% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 586: выход 250 мг, 80% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 58е: выход 315 мг, 90% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 58£: выход 147 мг, 43% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 58д: выход 170 мг, 60% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 59а: выход 125 мг, 41% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 59Ь: выход 65 мг, 18% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 59с: выход 150 мг, 52% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 596: выход 130 мг, 42% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 59е: выход 60 мг, 35% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 59£: выход 125 мг, 37% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 59д: выход 85 мг, 52% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 591: выход 173 мг, 53% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 59ί: выход 80 мг, 28% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Соединение 59_): выход 115 мг, 48% в виде твердого вещества желтоватого цвета.
- 62 032355
Соединение 59к: выход 110 мг, 43% в виде твердого вещества желтоватого цвета. Схема 14.
(а) амин 4 или 6, ТВТи, Εΐ3Ν, ЭСМ, КТ, 20 ч; (Ь) фенилацетилен; РбС12[РРН3]2, трет-Ви3Р, Εΐ3Ν, ДМФА, Аг, 70-80°С, 2 ч.
Методика синтеза соединения 62.
ТВТи (920 мг, 2,86 ммоль, 1,5 экв.), триэтиламин (0,42 мл, 3,00 ммоль, 1,6 экв.) и 3-имидазол-1-илпропиламин (4) (263 мг, 2,10 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-йод-4-метилбензойной кислоты (61) (500 мг, 1,91 ммоль, 1,0 экв.) в ЭСМ (20 мл) и ДМФА (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3 (15 мл), снова перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; этилацетат/МеОНЖН4ОН, 40:2:1), получая соединение 62 (635 мг, 90%) в виде масла желтоватого цвета.
1Н ЯМР 5Н (400 МГц, СЭС13): 2,12 (т, 2Н), 2,45 (з, 3Н), 3,47 (ц, 2Н), 4,05 (ΐ, 2Н), 6,25 (Ьгз, 1Н), 6,96 (з, 1Н), 7,09 (з, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,60 (бб, 1Н), 8,17 (б, 1Н). АРСГМС (т/ζ (интенсивность)): 370,19 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 63.
Соединение 63 получали в соответствии с Методикой синтеза соединения 62, используя дигидрохлорид 3-(1Н-пиразол-4-ил)-пропиламин (6) (340 мг, 1,72 ммоль, 0,90 экв.) и триэтиламин (1,5 мл, 10,67 ммоль, 5,6 экв.). Выход 300 мг, 47% в виде; масла желтоватого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 370,15 ([М+Н]+, 100%), 411,17 ([М+МеС№Н]+, 20%).
Методика синтеза соединения 64.
Триэтиламин (2 мл), трет-Ви3Р (43 мг, 0,21 ммоль, 10 мол.%) и РбС12[РРН3]2 (43 мг, 0,06 ммоль, 3 мол.%) добавляли к раствору соединения 62 (630 мг, 1,71 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (4 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли фенилацетилен (261 мг, 2,56 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75-80°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат), получая соединение 64 (380 мг, 65%) в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Схема 15.
(а) №ОН, МеОН, Н2О, 55-60°С, 2 ч; (Ь) амин 6, ТВТи, ΕΪ3Ν, ЭСМ, КТ, 12 ч; (с) 4фторфенилацетилен; РбС12[РРН3]2, СиД Εΐ3Ν, МеСН Аг, кипячение с обратным холодильником, 3 ч.
Методика синтеза соединения 65.
Соединение 65 получали в соответствии с Методикой синтеза соединения 64, используя соединение 63 (290 мг, 0,78 ммоль 1,0 экв.), фенилацетилен (120 мг, 1,17 ммоль, 1,5 экв.), трет-Ви3Р (20 мг, 0,1 ммоль, 10 мол.%), РбС12[РРН3]2 (20 мг, 0,03 ммоль, 3 мол.%), триэтиламин (1 мл) и ДМФА (3 мл). Выход 130 мг, 48% в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика синтеза соединения 66.
Соединение 66 получали таким же способом, как и его этилэфирный аналог 55с.
- 63 032355
Методика синтеза соединения 67.
Раствор №О11 (1,09 г, 27,00 ммоль, 5,0 экв.) в воде (5 мл) добавляли к суспензии соединения 66 (1,88 г, 5,41 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (110 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50-55°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (70 мл) и подкисляли водным раствором НС1 (1М) до достижения рН 5. Образованный осадок собирали при помощи фильтрования и сушили, получая соединение 67 (1,66 г, 93%) в виде твердого вещества светло-желтоватого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 334,11 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 68.
ТВТи (1,93 г, 6,00 ммоль, 1,5 экв.), триэтиламин (2,1 мл, 15,00 ммоль, 3,7 экв.), дигидрохлорид 3(1Н-пиразол-4-ил)пропиламина (6) (1,03 г, 5,20 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к раствору соединения 67 (1,33 г, 4,00 ммоль, 1,0 экв.) в ЭСМ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3 (40 мл), снова перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; этилацетат/МеОНМН4ОН, 40:2:1), получая соединение 68 (1,00 г, 57%) в виде масла желтоватого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 441,31 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 69.
Триэтиламин (0,2 мл, 1,42 ммоль, 3,5 экв.), САП (7 мг, 0,037 ммоль, 4 мол.%) и РάС12[РРй3]2 (12 мг, 0,017 ммоль, 2 мол.%) добавляли к раствору соединения 68 (686 мг, 2,00 ммоль, 1,0 экв.) в МеСN (20 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли 4-фторфенилацетилен (75 мг, 0,6 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/МеОН, 10:1), получая соединение 69 (108 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 16.
(а) 4-фторфенилацетилен; РάС12[РРй3]2, Сик ЕЖ, МеСН Аг, кипячение с обратным холодильником, 8 ч; (Ь) ШОП, МеОН, Н2О, 50°С, 1 ч; (с) амин 6, ТВТи, ЕЖ, ДМФА, КТ, 8 ч.
Методика синтеза соединения 73.
Смесь метилового сложного эфира 3-бром-4-имидазол-1-ил-бензойной кислоты (71) (280 мг, 1,00 ммоль, 1,0 экв.), 4-фторфенилацетилена (160 мг, 1,33 ммоль, 1,3 экв.), РάС12[РРй3]2 (35 мг, 0,05 ммоль, 5 мол.%), СШ (10 мг, 0,05 ммоль, 5 мол.%) и триэтиламина (0,5 мл) в МеСN (7 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 ч. Затем добавляли дополнительное количество РάС12[РРй3]2 (35 мг, 0,05 ммоль, 5 мол.%), Сей (10 мг, 0,05 ммоль, 5 мол.%) и 4-фторфенилацетилена (60 мг, 0,50 ммоль, 0,5 экв.). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/этилацетат), получая промежуточное соединение 72 (165 мг) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без исследования. К раствору промежуточного соединения 72 (165 мг, 0,52 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор №О11 (200 мг, 5,00 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли концентрированным водным раствором НС1 до достижения рН 4-5. Образованный осадок собирали при помощи фильтрования, промывали холодной водой и диэтиловым эфиром и сушили, получая соединение 73 (90 мг, 30% для 2 стадий) в виде твердого вещества бежевого цвета. АРСЕМС (т/ζ (интенсивность)): 307,12 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 74.
Смесь соединения 73 (90 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.), ТВТи (113 мг, 0,35 ммоль, 1,2 экв.), триэтиламина (0,21 мл, 1,45 ммоль, 5,0 экв.) перемешивали при комнатной температуре в сухом ДМФА (5 мл) в течение 5 мин. Затем добавляли гидрохлорид 3-(1Н-пиразол-4-ил)пропиламина (6) (57 мг, 0,35 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, промывали водным раствором К2СО3 (30 мл), водой (3 х 30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель,
- 64 032355
ЭСМ/МеОН), получая соединение 74 (72 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. Схема 17.
(а) амин 6, ТВТи, ΕΪ3Ν, ДМФА, КТ, 12 ч Схема 18.
(а) 4-пиридилацетилен; РбС12[РРЬ3]2, Си1, Εΐ3Ν, МеСН Аг, кипячение с обратным холодильником, 6 ч; (Ь) №ОН, МеОН, Н2О, 50°С, 1 ч; (с) амин 6, ТВТи, Εΐ3Ν, ДМФА, КТ, 8 ч.
Методика синтеза соединения 77.
Смесь 3-фенилэтинил-4-(3,4,5-триметилпиразол-1-ил)-бензойной кислоты (76) (100 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.), ТВТи (126 мг, 0,39 ммоль, 1,3 экв.), триэтиламина (0,23 мл, 1,65 ммоль, 5,5 экв.) в сухом ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли гидрохлорид 3-(1Н-пиразол-4-ил)пропиламина (6) (63 мг, 0,39 ммоль, 1,3 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, промывали водным раствором К2СО3 (30 мл), водой (3 х 30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/МеОН), получая соединение 77 (85 мг, 65%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Методика синтеза соединения 79.
Смесь метилового сложного эфира 3-йод-4-имидазол-1-ил-бензойной кислоты (71) (492 мг, 1,50 ммоль, 1,0 экв.), 4-пиридилацетилена (206 мг, 2,00 ммоль, 1,3 экв.), РбС12[РРЬ3]2 (53 мг, 0,075 ммоль, 5 мол.%), Си1 (14 мг, 0,075 ммоль, 5 мол.%), триэтиламина (0,5 мл) и МеСН (10 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/ЕЮН, 40:1), получая соединение 79 (430 мг, 94%) в виде твердого вещества коричневато-серого цвета. АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 304,07 ([М+Н]+, 100%).
Методика синтеза соединения 80.
К раствору соединения 79 (430 мг, 1,42 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли раствор №ОН (200 мг, 5,00 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли концентрированным водным раствором НС1 до достижения рН 4-5. Образованный осадок собирали при помощи фильтрования, промывали холодной водой и диэтиловым эфиром и сушили, получая соединение 80 (349 мг, 86%) в виде твердого вещества серого цвета. АРС1МС (т/ζ (интенсивность)): 290,09 ([М+Н]+, 100%). АРС1-МС (т/ζ (интенсивность)): 288,04 ([М-Н]-, 100%).
Методика синтеза соединения 81.
Соединение 81 получали в соответствии с Методикой синтеза соединения 74, используя соединение 80 (150 мг, 0,52 ммоль, 1,0 экв.), ТВТи (200 мг, 0,62 ммоль, 1,2 экв.), триэтиламин (0,36 мл, 2,60 ммоль, 5,0 экв.) и гидрохлорид 3-(1Н-пиразол-4-ил)пропиламина (6) (100 мг, 0,62 ммоль, 1,2 экв.). Выход 91 мг, 44% в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 19.
(а) ацетилен; РбС12[РРЬ3]2, Си1, Εΐ3Ν, МеСН, Аг, кипячение с обратным холодильником, 3-4 ч
- 65 032355
Таблица 13
К- Конечное соединение Код АЗЕ КодТН Выход (%)
1 4-Ру- 83а АЗЕ 51126871 ΊΉ-03631-1 57
2 ‘-О-01 N 83Ь АЗЕ 51130785 ТН-03655-1 36
3 83с АЗЕ 51126873 ТН-03633-1 35
Методика синтеза соединений 83а-с.
Соединения 83а-с получали в соответствии Методикой синтеза соединения 69, используя соответ ствующие ацетилены.
Соединение 83а: выход 85 мг, 57% в виде твердого вещества коричневатого цвета. Соединение 83Ь: выход 65 мг, 36% в виде твердого вещества коричневатого цвета. Соединение 83с: выход 60 мг, 35% в виде твердого вещества коричневатого цвета. Схема 20.
(а) ΤΒΤυ, Εΐ3Ν, ЭСМ, КТ, 20 ч Методика синтеза соединения 88.
Смесь соединения 86 (128 мг, 0,44 ммоль, 1,00 экв.), 4-имидазол-1-илметил-фениламина (87) (92 мг, 0,53 ммоль, 1,2 экв.), ΤΒΤυ (241 мг, 0,75 ммоль, 1,7 экв.), триэтиламина (0,2 мл, 1,44 ммоль, 3,3 экв.), ЭСМ (3 мл) и ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляли эквивалентным объемом насыщенного водного раствора №НСО3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/МеОН, 20:1), получая соединение 88 (80 мг, 41%) в виде твердого вещества желтоватого цвета.
К раствору соединения 7с (173 мг, 0,42 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (2 мл) добавляли К2СО3 (87 мг, 0,63 ммоль, 1,5 экв.) и МеI (239 мг, 1,68 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (3 х 30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЭСМ/этилацетат), получая соединение 89 (55 мг, 31%) в виде твердого вещества желтоватого цвета.
Схема 21.
(а) Ме^ К2СО3, ДМФА, 40°С, 24 ч
Экспериментальная часть:
Общие экспериментальные способы. ЖХМС. Анализ ЖХ/МС проводили на Зигуеуог М8Р ^Негто Г18Йег 8с1епДйс) с ионизацией АРСГ
1. Тип колонки ВЭЖХ: РНепотепех Опух МопоШЫс С18; 25х4,6 мм; Часть №: СНО-7645.
2. Растворитель для растворения образцов: 50% ДМСО, 50% ацетонитрил.
3. Скорость потока: 1,5 мл/мин; температура колонки 25°С.
4. Подвижная фаза: А = 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, В = 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
5. Градиент:
- 66 032355
время, мин А% В%
0,0 100 0
0,1 100 0
2,1 5 95
2,5 5 95
2,6 100 0
4,0 100 0
6. Детектирование: диодная матрица (РЭА), 200-800 нм; детектор с фотодиодной матрицей. Детектирование проводили во всей ультрафиолетовой и видимой области спектра от 200 до 800 нм. АРС1 (+ или/и - ионы) - химическая ионизация при атмосферном давлении ЕЕ8Э (РЬ-ЕЬ8 2100).
7. Общее время хроматографирования: 4,5 мин.
8. Объем вводимой пробы: 2 мкл.
ЯМР: Спектры 1Н ЯМР снимали на спектрометре МЕКСИКУ р1и8 400 МГц (Уапап). Значения химических сдвигов приведены в м.ч. относительно тетраметилсилана (ТМ8), с протонным резонансом остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта.
ВЭЖХ: Анализ ВЭЖХ проводили на приборе АдПеп! 1100.
1. Тип колонки ВЭЖХ: Опух МопоШЫс С18, 100x4,6 мм.
2. Скорость потока: 1 мл/мин; температура колонки - температура окружающей среды.
3. Подвижная фаза: А = 0,1% ТРА в воде, В = 0,1% ТРА в ацетонитриле.
Перечень сокращений: Ас - ацетил, МеСО, АРС1 - химическая ионизация при атмосферном давлении, водн. - водный, Аг - арил или аргон, атм. - атмосфера(ы), Ьг8 -уширенный синглет, Ви - бутил, конц. - концентрированный, 6 - дублет, ЭАВСО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, ЭСМ - дихлорметан, ПП - дублет дублетов, Э1РЕА -диизопропилэтиламин, ДМФА - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ПррГ-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, ЕЕ8Э - испарительный нефелометрический детектор, Е! - этил, экв. - эквивалент, ч - час(ы), ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, 1- - изо-, ί-Рг - 1пропил, т - мультиплет, Ме - метил, МеСЫ -ацетонитрил, МГц - мегагерц, п- нормальный-, н-Ви - нбутил, мин - минута(ы), МС - масс-спектроскопия, МУ1 - микроволновое облучение, ЫВ8 - Νбромсукцинимид, ЯМР - Ядерный магнитный резонанс, РОА - фотодиодная матрица, Рй - фенил, Рг пропил, ς - квартет, Ка-Νι - никель Ренея, КТ - комнатная температура, 8 - синглет, ! - триплет, !- -трет-, ТВТи-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметил-О-(бензотриазол-1-ил)урония тетрафторборат, трет-Ви - трет-бутил, ТГФ тетрагидрофуран, ТМ8 (!тк) - триметилсилил, υν -ультрафиолет.
Пример 3.
В данном примере приведена таблица соединений в соответствии с настоящим изобретением и их активность по отношению к двум различным клеточным линиям (т.е., МV4-11 и υ-397). 1С50 поделены на 5 категорий: А < 1 мкМ, В 1-5 мкМ, С 5-10 мкМ, □ 10-20 мкМ и Е >20 мкМ.
Идентиф. соединения МУ4-11|1С50, мкМ и-937|1С50, мкМ
ТТ-01901 А А
ТТ-01902 ϋ С
ТТ-02683 А А
ТТ-02684 А А
ТТ-02686 С ϋ
ТТ-02689 В В
ТТ-02690 С ϋ
ТТ-02691 ϋ С
ТТ-02692 Е А
ТТ-02694 Е А
ТТ-02695 А А
ТТ-02707 Е А
ТТ-02709 Е А
- 67 032355
- 68 032355
- 69 032355
Пример 4.
В данном примере обеспечены данные относительно эффективности соединений в соответствии с настоящим изобретением в ксенотрансплантатных моделях лейкозных клеток человека.
Эффективность соединений тестировали в двух типах ксенотрансплантатных моделей лейкоза: подкожная (ПК) (развитие опухолей после ПК инокуляции клеток) и системная и диссеминированная (развитие опухолей на различных органах после внутривенной инокуляции клеток). Были использованы МУ4-11 клетки (АТСС СКЬ-9591) острого миеломоноцитарного лейкоза (АМЬ).
Лечение мышей 8СГО, инокулированных подкожно МУ4-11 клетками с соединениями ТТ-03197 и ТТ-03203, привело к зависимому от дозы снижению роста опухоли (фиг. 1 и 2). Максимальное подавление роста опухоли (рассчитано, используя формулу: 8ТО% = (объем контроля - объем лечения)/объем контроля * 100) составляло 28% для мышей, которым вводили 10 мг/кг ТТ-03197, и 55% для мышей, которым вводили 40 мг/кг ТТ-03203 (фиг. 1). Для ТТ-03203 максимальное 8ТО составляло 27% для мышей, которым вводили перорально 10 мг/кг ТТ-03203, и 46% для мышей, которым вводили 25 мг/кг ТТ-03203 (фиг. 2).
Было показано, что системная (диссеминированная) модель лейкоза дает более точное представление о человеческом заболевании. В этой модели лейкозные клетки, либо от пациента, либо из клеточных линий, вводят внутривенно мышам, и лейкозные клетки внедряются в кровь и кроветворные органы (костный мозг, тимус, селезенку).
В системной модели АМЬ мышей 8СГО облучали 3 Гр и инокулировали внутривенно МУ4-11 клетками через 24 ч после облучения. Мышам вводили контроль-основу, ТТ-01901 и ТТ-03586 в дни 4-58 (фиг. 3). Через 30 дней после внедрения клеток мыши, которым вводили основу, постепенно становились больными, неухоженными и наблюдалась потеря веса. Вскрытие, проведенное на больных мышах, выявило множественные опухоли на внутренних органах, увеличение селезенки и печени у некоторых мышей. Мыши, которых лечили соединениями, оставались в живых значительно дольше. Соотношение выживаемости мышей, которых лечили, относительно выживаемости контрольных мышей в процентах (Т/С) рассчитывали, используя формулу:
Т/С% = среднее время выживаемости мышей, которых лечили/среднее время выживаемости контрольных мышей*100. Увеличение выживаемости (Ι8) рассчитывали, используя формулу: Ι8 = (среднее время выживаемости мышей, которых лечили - среднее время выживаемости контрольных мышей)/среднее время выживаемости контрольных мышей*100. Выживаемость мышей, которых лечили ТТ-01901, составила 135% и мышей, которых лечили ТТ-03586, 148% относительно мышей, которым вводили основу. Соответствующее увеличение выживаемости составило 35 и 48%.
- 70 032355

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее следующую структуру:
    где X представляет собой атом углерода или атом азота,
    К1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклического кольца, 5- или 6-членного гетероарильного кольца, С1-С6 алкильной группы, ва и
    К2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, замещенного или незамещенного 5- или 6членного гетероарильного кольца, 5- или 6-членного арильного кольца, С3-С6 циклоалкильной группы, 8окэ
    I—
    10-членной гетероциклической кольцевой системы и кй ;
    К3 выбран из группы, состоящей из замещенной или незамещенной С2-С8 алкилгетероарильной группы, С2-С8 алкиленгетероарильной группы, С6-Сщ арильной группы, С2-С5 гетероарильной группы, С2-С8 алкилгетероциклильной группы, С2-С8 алкиленгетероциклильной группы, или, взятый вместе с Ν, к которому он присоединен, образует 5-7-членное замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо;и
    Ка представляет собой замещенную или незамещенную СГС6 алкильную группу или С5-С6 арильную группу, причем термин гетероарильная группа относится к ароматическому циклическому кольцу (т.е., полностью ненасыщенному), имеющему 1, 2, 3 или 4 атома углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы;
    термин гетероцикл или гетероциклическое кольцо относится к циклическому соединению, имеющему кольцо, в котором по меньшей мере один или больше атомов, образующих кольцо, являются гетероатомами (кислород, азот, сера), причем гетероциклическое кольцо может быть ароматическим или неароматическим, и включает соединения, которые являются насыщенными, частично ненасыщенными и полностью ненасыщенными;
    термин замещенный относится к одной или больше из следующих групп: СГС6 алкильные группы, амины, гидроксильные группы, алкоксигруппы, атомы галогенов, С1-С6 алкилгалогениды, алкилгетероарильные группы, содержащие СГС6 алкильную группу и гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота, серы и их комбинаций, алкилспирты, содержащие СГС6 алкильную группу и гидроксил, СГС6 алкиловые простые эфиры, СГС6 алкиламиды, алкиламины, содержащие СГС6 алкильную группу и амин, кетоны, карбаматы, группы ПЭГ (полиэтиленгликоль), С3-С6 циклоалкильные группы, гетероарильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота, серы и их комбинаций, нитрилы, амиды, гетероциклильные группы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы и их комбинаций, и алкилгетероциклильные группы, содержащие С1-С6 алкильную группу и гетероциклильную группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы и их комбинаций.
  2. 2. Соединение по п.1, при этом соединение имеет следующую структуру:
    я5 к2 где К5 представляет собой С2-С5 гетероарильную группу.
  3. 3. Соединение по п.1, при этом соединение имеет следующую структуру:
  4. 4. Соединение по п.1, при этом соединение имеет следующую структуру:
    - 71 032355
  5. 5. Соединение по любому из пп.1, 2, при этом соединение имеет следующую структуру:
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3, при этом соединение имеет следующую структуру:
  7. 7. Соединение по любому из пп.1 или 4, при этом соединение имеет следующую структуру:
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-3, 5 или 6, в котором К1 представляет собой где Ζ представляет собой ΝζΚ6^ или ОК6, где каждый К6 независимо представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную СГС6 алкильную группу.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1, 2, 4, 5, 7 или 8, где К2 представляет собой
    - 72 032355 где каждый К6 независимо представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную С1-С6 алкильную группу и η означает 1, 2, 3 или 4.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1, 4, 8 или 9, в котором кольцо, образованное Κ3-Ν, выбрано из следующих структур:
  11. 11. Соединение по любому из пп.1, 3, 4, 8 или 9, в котором К3 выбран из следующих структур: ик X Л .Ν
    - 73 032355
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-3, 5, 6 или 8-11, в котором К1 представляет собой замещенное или незамещенное 5-8-членное гетероциклическое кольцо.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором незамещенное 5-8-членное гетероциклическое кольцо содержит по меньшей мере один атом азота.
  14. 14. Соединение по п.1, при этом соединение выбрано из следующих соединений:
    Структура Идентиф. структуры 0 —ΝΗ у -а ТТ-01901 0 о /=\ ТТ-02683 м Р с- V р ΗΝ— О /=\ ТТ-02684 м Ν= =\ ) 0- V р ΗΝ— О о 0- V у ΗΝ— О ТТ-02686
    - 74 032355
    - 75 032355
    - 76 032355
    - 77 032355
    - 78 032355
    ν) ТТ-02932 V оЪ- /=\ ТТ-02933 Μ V сн )~ ио о \=/Ό ТТ-02935 о о 0 пн \=/ \О ТТ-02936 0 О ^СЗ-0 ТТ-02937 ъ о /=\ ТТ-02938 н О V сн )~ И 7 Ϊ 0 что ТТ-02939 н \ О 0 -£У0 ТТ-02940 н Ύ о
    - 79 032355
    - 80 032355
    - 81 032355
    - 82 032355
    ΤΤ-03246 ΤΤ-03248 У^ЕИ η \ X г\ ΤΤ-03252 Ул ΤΤ-03256 ν/=\ ^^+ЛЦ“ уу “X Ул ΤΤ-03261 ^ддлз 0 ζΛ ΤΤ-03264 ™ζχ ΤΤ-03303 ΤΤ-03304
    - 83 032355
    - 84 032355
    - 85 032355
    - 86 032355
    - 87 032355
    - 88 032355
    - 89 032355
    - 90 032355
    - 91 032355
    - 92 032355
    - 93 032355
    Ί ТТ-03756 х 0 ж- и хх ТТ-03761 X/ 0 ж X и ТТ-03762 X/ ^х 0 ж- с X Υ /°
    0 н /^=Ν ν) О о Р ТТ-03765 рх ^гх ТТ-03767 Г11 I χ,/'ΧΧ 0Д ΥΊ ТТ-03768 А, Ύ 0 ΛΑ Г\и ‘Ж/А' и ''У ΎΊ ТТ-03772 0 X XV Ч—β. х ГГ Л N λΥΫ
  15. 15. Способ лечения рака у индивидуума, у которого диагностирован или у которого предполагают рак, в котором вводят индивидууму терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.
    - 94 032355
  16. 16. Способ по п.15, в котором рак представляет собой гемопоэтический рак.
  17. 17. Способ по п.16, в котором гемопоэтическим раком является лейкоз.
EA201600494A 2013-12-24 2014-12-23 Бензамидные и никотинамидные соединения и способы их применения EA032355B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361920672P 2013-12-24 2013-12-24
PCT/US2014/072150 WO2015100322A1 (en) 2013-12-24 2014-12-23 Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600494A1 EA201600494A1 (ru) 2016-12-30
EA032355B1 true EA032355B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=53479649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600494A EA032355B1 (ru) 2013-12-24 2014-12-23 Бензамидные и никотинамидные соединения и способы их применения

Country Status (18)

Country Link
US (2) US10208032B2 (ru)
EP (2) EP3756666A1 (ru)
JP (3) JP6637890B2 (ru)
KR (1) KR102412220B1 (ru)
CN (3) CN110105340B (ru)
AU (2) AU2014369926B2 (ru)
BR (1) BR112016014954A2 (ru)
CA (1) CA2933632C (ru)
CL (1) CL2016001623A1 (ru)
CY (1) CY1123573T1 (ru)
EA (1) EA032355B1 (ru)
ES (1) ES2829504T3 (ru)
GE (1) GEP20186871B (ru)
IL (2) IL246438B (ru)
MX (1) MX2016008359A (ru)
PL (1) PL3087051T3 (ru)
PT (1) PT3087051T (ru)
WO (1) WO2015100322A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3756666A1 (en) * 2013-12-24 2020-12-30 Oncotartis Inc. Nicotinamide compound for use in the treatment of cancer
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10144742B2 (en) 2014-04-18 2018-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinoxaline compounds and uses thereof
EP3172205A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
CN107438598A (zh) 2015-01-20 2017-12-05 米伦纽姆医药公司 喹唑啉和喹啉化合物及其用途
US20230014226A1 (en) * 2019-06-24 2023-01-19 Benevolentai Bio Limited New compounds and methods
WO2023018643A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Abbvie Inc. Nicotinamide ripk1 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144274A1 (en) * 2001-10-12 2003-07-31 Bunker Amy Mae Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US20080132459A1 (en) * 2003-09-24 2008-06-05 Methylgene, Inc. Inhibitors of Histone Deacetylase
US20110053975A1 (en) * 2008-01-10 2011-03-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs Chemical molecules that inhibit the slicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
US20110212969A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916145A (en) 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
US5557434A (en) 1994-09-30 1996-09-17 Rockwell International Optical compensator including an o-plate for super-twist nematic liquid crystal display
ZA9510829B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Smithkline Beecham Corp 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
JPH10195063A (ja) 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
WO1998025883A1 (de) 1996-12-11 1998-06-18 Basf Aktiengesellschaft Ketobenzamide als calpain-inhibitoren
KR20010072229A (ko) * 1999-06-04 2001-07-31 간디 지오프레이 에이치. 티타늄 착물의 제조 방법
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
WO2002078702A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
CN1882529A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
MX2007009946A (es) 2005-02-16 2007-09-26 Schering Corp Piperazin-piperidinas sustituidas con piridilo y fenilo con actividad antagonista de cxcr3.
US20090233960A1 (en) 2005-10-13 2009-09-17 Devgen Nv Kinase Inhibitors
WO2007053436A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
EP1932831A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,2-Diarylacetylene Derivatives of Acyltryptophanols
US20080221195A1 (en) * 2006-12-13 2008-09-11 Lars Wortmann 1,2-diarylacetylene derivatives of acyltryptophanols
JP2010531850A (ja) * 2007-07-02 2010-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
US8173677B2 (en) * 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US20090325964A1 (en) * 2008-05-23 2009-12-31 Wyeth Piperazine Metabotropic Glutamate Receptor 5 (MGLUR5) Negative Allosteric Modulators For Anxiety/Depression
WO2010104306A2 (ko) * 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010124047A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Wyeth Llc Bisaryl alkynylamides as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)
EA201290255A1 (ru) 2009-10-30 2013-04-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Способы и композиции для лечения рака
CN101885722B (zh) 2010-07-01 2013-07-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
WO2012145575A2 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Children's Hospital Medical Center Therapy for leukemia
WO2013009830A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
CN103214480B (zh) * 2012-01-19 2015-12-16 中国科学院广州生物医药与健康研究院 吡唑并吡啶炔苯类化合物及其药用组合物和应用
US20150105377A1 (en) * 2012-04-25 2015-04-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and Compositions for RAF Kinase Mediated Diseases
EP2712862A1 (en) 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds
WO2014145022A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
CN104211639A (zh) 2013-06-05 2014-12-17 中国科学院上海药物研究所 一类炔基杂环类化合物及其应用
EP3756666A1 (en) 2013-12-24 2020-12-30 Oncotartis Inc. Nicotinamide compound for use in the treatment of cancer

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144274A1 (en) * 2001-10-12 2003-07-31 Bunker Amy Mae Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US20080132459A1 (en) * 2003-09-24 2008-06-05 Methylgene, Inc. Inhibitors of Histone Deacetylase
US20110053975A1 (en) * 2008-01-10 2011-03-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs Chemical molecules that inhibit the slicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
US20110212969A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20190031658A1 (en) 2019-01-31
CA2933632C (en) 2022-06-21
KR20160095170A (ko) 2016-08-10
JP2017502960A (ja) 2017-01-26
PT3087051T (pt) 2020-10-21
AU2014369926A1 (en) 2016-07-14
GEP20186871B (en) 2018-06-25
PL3087051T3 (pl) 2021-02-22
IL272301A (en) 2020-03-31
US20160347748A1 (en) 2016-12-01
JP2020073512A (ja) 2020-05-14
EP3087051B1 (en) 2020-07-15
WO2015100322A1 (en) 2015-07-02
AU2019250170B2 (en) 2020-08-27
IL246438B (en) 2020-02-27
US10538520B2 (en) 2020-01-21
JP7027393B2 (ja) 2022-03-01
EP3087051A4 (en) 2017-07-12
KR102412220B1 (ko) 2022-06-23
ES2829504T3 (es) 2021-06-01
CA2933632A1 (en) 2015-07-02
AU2014369926B2 (en) 2019-07-18
CN110016015B (zh) 2021-06-25
CN110105340B (zh) 2022-10-25
JP2020073511A (ja) 2020-05-14
BR112016014954A2 (pt) 2017-08-08
AU2019250170A1 (en) 2019-10-31
IL246438A0 (en) 2016-08-31
IL272301B (en) 2020-11-30
JP6873221B2 (ja) 2021-05-19
EA201600494A1 (ru) 2016-12-30
CN105980349A (zh) 2016-09-28
CN110105340A (zh) 2019-08-09
CY1123573T1 (el) 2022-03-24
EP3087051A1 (en) 2016-11-02
CN110016015A (zh) 2019-07-16
EP3756666A1 (en) 2020-12-30
JP6637890B2 (ja) 2020-01-29
US10208032B2 (en) 2019-02-19
MX2016008359A (es) 2016-12-07
CL2016001623A1 (es) 2016-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032355B1 (ru) Бензамидные и никотинамидные соединения и способы их применения
ES2402395T3 (es) Compuestos de carbazol y usos terapéuticos de los compuestos
EP2668180B1 (en) Bcl-2/bcl-xl inhibitors for use in the treatment of cancer
KR102210316B1 (ko) Bcl-2bcl-xl 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법
MX2011003516A (es) Un dispositivo para la administracion de analgesicos liquidos.
BR112018016968B1 (pt) Composto,composição farmacêutica e uso do mesmo para preparo de um medicamento para tratamento de câncer