KR102210316B1 - Bcl-2bcl-xl 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법 - Google Patents

Bcl-2bcl-xl 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법 Download PDF

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Abstract

Bcl-2/Bcl-xL의 억제제 및 이를 함유하는 조성물이 개시된다. Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 및 상태, 예컨대 암의 치료에서 Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

BCL-2BCL-XL 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법 {BCL-2BCL-XL INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME}
본 발명은 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 상태 및 질환을 치료하는 치료 방법에 관한 것이다.
아폽토시스 내성은 인간 암의 특징이다 (1-3). 암 세포는 세포 스트레스, 예컨대 DNA 손상, 종양유전자 활성화, 비정상적 세포 주기 진행, 및 정상 세포라면 아폽토시스를 겪도록 유도할 것인 가혹한 미세환경에 의한 계속적인 충격을 극복하여야 한다. 암 세포가 아폽토시스를 피하는 주요 수단 중 하나는 Bcl-2 패밀리의 항아폽토시스 단백질의 상향조절에 의한 것이다. 아폽토시스-내성을 극복하고 종양 세포의 아폽토시스를 촉진하기 위한 표적화 주요 아폽토시스 조절제는 신규 암 치료 전략이다 (4,5).
Bcl-2 단백질은 암 세포 및 정상 세포 둘 다에서 아폽토시스의 결정적 조절제로 작용한다 (6-10). Bcl-2 단백질은 아폽토시스에 대한 점검자의 역할을 하여 건강하고 유용한 세포가 생존하는 것을 허용한다. 이 단백질 패밀리는 Bcl-2, Bcl-xL 및 Mcl-1과 같은 항아폽토시스 단백질, 및 Bid, Bim, Bad, Bak 및 Bax를 비롯한 아폽토시스촉진 분자를 포함한다 (6-10). 정상 세포가 항아폽토시스 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질의 낮은 발현 수준을 갖는 반면, 이러한 단백질은 많은 다양한 유형의 인간 종양에서 매우 과다발현되는 것으로 발견되었다 (6-10). 이러한 과다발현은 몇몇 유형의 암에서 불량한 예후, 및 화학요법제 및 방사선에 대한 임상적 내성에 관련되었다 (6-10). 임상 관찰과 일치하게, 실험실 연구는 Bcl-2 또는 Bcl-xL의 과다발현이 암 세포가 시험관내 및 생체내에서 화학요법제에 대해 더 내성이 되는 것을 유발함을 입증하였다 (6-10). Bcl-2에 의한 아폽토시스의 억제는 세포 사멸을 억제함으로써 암에 기여한다. 따라서, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL 표적화가 암 치료 전략으로서 추구되었다 (11-34). 암 세포의 Bcl-2 활성 억제는 화학요법제 내성을 감소시키고 암 세포의 사멸을 증가시킬 수 있다.
Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질은 아폽토시스촉진 Bcl-2 패밀리 단백질, 예컨대 Bak, Bax, Bim, Bid, Puma, 및 Bad와의 이종이량체화에 의해 아폽토시스를 억제한다 (6-10). Bcl-xL 및 Bcl-2의 실험적으로 결정된 3차원 구조는 이러한 단백질이 아폽토시스촉진 Bcl-2 단백질의 BH3 (Bcl-2 상동성 3) 도메인과 상호작용하는 잘 정의된 홈을 갖는 것을 나타내었다 (38-42). Bcl-2/Bcl-xL 단백질의 그의 사멸촉진 결합 파트너와의 이종이량체화를 차단하도록 설계된 비-펩티드 소분자가 Bcl-2/Bcl-xL의 길항제로서 효과적일 수 있고 이러한 소분자 억제제가 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL이 고도로 발현되는 인간 암의 치료에 대해 큰 치료 잠재력을 가질 수 있다는 것이 제안되었다 (18-37).
Bcl-2/Bcl-xL의 비-펩티드 소분자 억제제가 보고되었지만, 억제제 중 대부분은 이러한 단백질에 대해 약한 내지 중등도의 친화도를 갖고, 그의 세포 활성에 대한 잘 정의된 작용 방식이 결여되어 있다 (18-37). 예외는 ABT-737, ABT-263, 및 그의 유사체이다 (26-34). ABT-737 및 ABT-263은 매우 높은 친화도 (Ki <1 nM)로 Bcl-2, Bcl-xL 및 Bcl-w에 결합하고, 2개의 다른 항아폽토시스 Bcl-2 단백질인 Mcl-1 및 A1에 비해 높은 특이성을 갖는다 (26, 32, 34). ABT-263은 상 I/II 임상 시험이 진행되었고, 임상에서 유망한 항종양 활성을 나타내고 있다 (45).
ABT-737 및 ABT-263의 발견에도 불구하고, Bcl-2/Bcl-xL의 강력한 비-펩티드 억제제의 설계는 현대 약물 발견에서 중요한 도전과제로 남아 있다. 따라서, 치료 용도에서의 억제제의 사용을 허용하는 물리적 및 약리학적 특성을 갖는 Bcl-2/Bcl-xL 억제제에 대한 필요가 관련 기술분야에 여전히 존재한다. 본 발명은 Bcl-2/Bcl-xL에 결합하고 Bcl-2/Bcl-xL 활성을 억제하도록 설계된 화합물을 제공한다.
본 발명은 Bcl-2/Bcl-xL의 억제제, 상기 억제제를 포함하는 조성물, 및 Bcl-2/Bcl-xL 활성의 억제가 이익을 제공하는 상태 및 질환의 치유적 치료에서 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL 활성화의 강력한 억제제이고, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 발현하는 암 세포의 아폽토시스를 유도한다.
보다 특히, 본 발명은 하기 구조 화학식 I, II 또는 III을 갖는 화합물, 또는 I, II 또는 III의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015078163926-pct00001
<화학식 II>
Figure 112015078163926-pct00002
<화학식 III>
Figure 112015078163926-pct00003
상기 식에서, A 고리는
Figure 112015078163926-pct00004
또는
Figure 112015078163926-pct00005
이고;
치환 또는 비치환된 X는 알킬렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)n-N(Ra)2 및
Figure 112015078163926-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 O, O(CH2)1-3, NRc, NRc(C1- 3알킬렌), OC(=O)(C1- 3알킬렌), C(=O)O, C(=O)O(C1-3알킬렌), NHC(=O)(C1- 3알킬렌), C(=O)NH, 및 C(=O)NH(C1-3알킬렌)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O 또는 NRc이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR', SR', NR'R", COR', CO2R', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'CONR"R"', NR'C=SNR"R"', NR'SO2R", SO2R', 및 SO2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR', NR'R", OCOR', CO2R', COR', CONR'R", CONR'SO2R", C1-3알킬렌CH(OH)CH2OH, SO2R', 및 SO2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R', R", 및 R"'는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1- 3알킬렌헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R' 및 R", 또는 R" 및 R"'는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1- 3알킬, CF3, 또는 CN이고;
R5는 수소, 할로, C1- 3알킬, 치환된 C1- 3알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이고;
R6은 H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR', SR', NR'R", CO2R', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'CONR"R"', NR'C=SNR"R"', NR'SO2R", SO2R', 및 SO2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
치환 또는 비치환된 R7은 수소, 알킬, 알케닐, (CH2)0- 3시클로알킬, (CH2)0- 3시클로알케닐, (CH2)0- 3헤테로시클로알킬, (CH2)0- 3아릴, 및 (CH2)0- 3헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로, NO2, CN, CF3SO2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 수소 또는 알킬이고;
Rc는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 및 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n, r, 및 s는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2, 또는 R2 및 R3은 함께 고리를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, R' 및 R", 또는 R" 및 R"'는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여함으로써 상태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 관심 질환 또는 상태는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 억제에 의해 치료가능하며, 예를 들어, 암이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (a) 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 (b) Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태의 치료에 유용한 부형제 및/또는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태에 대해 개체를 치료하는 방법에서 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는 조성물을 이용하는 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 관심 질환 또는 상태, 예를 들어, 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 임의적인 제2 치료제를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (a) 용기, (b1) 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 포함하는 포장된 조성물, 및 임의로 (b2) 관심 질환 또는 상태의 치료에 유용한 제2 치료제를 포함하는 포장된 조성물, 및 (c) 질환 또는 상태의 치료에서 조성물 또는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 조성물들의 사용을 위한 지침을 함유하는 포장 삽입물을 포함하는 인간 제약 용도를 위한 키트를 제공하는 것이다.
구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 단일-단위 용량으로서 함께 또는 다중-단위 용량으로서 개별적으로 투여될 수 있으며, 여기서 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 제2 치료제 전에 투여되거나 또는 그 반대의 경우로 투여된다. 하나 이상의 용량의 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및/또는 하나 이상의 용량의 제2 치료제를 투여할 수 있는 것으로 계획된다.
한 실시양태에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 동시에 투여된다. 관련된 실시양태에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 단일 조성물로부터 또는 개별 조성물로부터 투여된다. 추가 실시양태에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 순차적으로 투여된다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는, 용량 당 약 0.005 내지 약 500 밀리그램, 용량 당 약 0.05 내지 약 250 밀리그램, 또는 용량 당 약 0.5 내지 약 100 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 실시양태 및 특징은 하기 바람직한 실시양태의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.
본 발명은 바람직한 실시양태와 관련하여 기재된다. 그러나, 본 발명이 개시되는 실시양태로 제한되지는 않는 것으로 인지되어야 한다. 본원에서 본 발명의 실시양태의 기재가 주어질 경우에, 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 변형은 하기 청구범위에 의해 포괄된다.
본원에 사용된 용어 "Bcl-2/Bcl-xL"은 Bcl-2, Bcl-xL, 또는 Bcl-2 및 Bcl-xL, 즉 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 의미한다.
용어 "Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태"는, 예를 들어 그러한 질환 또는 상태의 개시, 진행, 발현에 있어 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL, 및/또는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 작용이 중요하거나 필요한 상태, 또는 Bcl-2/Bcl-xL 억제제, 예컨대 ABT-737 또는 ABT-263에 의해 치료되는 것으로 공지된 질환 또는 상태에 관한 것이다. 이러한 상태의 예는 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 통상의 기술자는 화합물이 임의의 특정한 세포 유형에 대해 Bcl-2/Bcl-xL에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는지 여부를, 예를 들어 특정한 화합물의 활성을 평가하는데 편리하게 사용될 수 있는 검정에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
용어 "제2 치료제"는 구조 화학식 I, II 및 III의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL 억제제와 상이하고 관심 질환 또는 상태를 치료하는 것으로 공지된 치료제를 지칭한다. 예를 들어 암이 관심 질환 또는 상태인 경우에, 제2 치료제는 예를 들어 탁솔과 같은 공지된 화학요법 약물 또는 방사선일 수 있다.
용어 "질환" 또는 "상태"는 대체로 병리학적 상태 또는 기능인 것으로 간주되고 특정한 징후, 증상 및/또는 기능부전의 형태로 그 자체로 명시될 수 있는 장애 및/또는 이상을 나타낸다. 하기 증명되는 바와 같이, 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL의 강력한 억제제이고, Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질환 또는 상태 및/또는 이와 연관된 증상을 제거, 감소 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되는 것은 아니지만, 질환 또는 상태를 치료하는 것은 질환, 상태, 또는 이와 연관된 증상을 완전히 제거하는 것을 요구하지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질환 또는 상태의 재진행 또는 질환 또는 상태의 재발이 없지만, 그러한 위험이 있거나 또는 그에 감수성인 대상체에서 질환 또는 상태의 재진행 또는 앞서 억제된 질환 또는 상태의 재발 확률을 감소시키는 것을 지칭하는 "예방적 치료"를 포함할 수 있다. 용어 "치료하다" 및 동의어는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 고려한다.
본 발명의 의미 내에서, "치료"는 재발 예방 또는 병기 예방, 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 또한 포함한다. 치료는 예를 들어 증상을 억제하기 위해 대증적으로 맞춰질 수 있다. 이는 단기에 걸쳐 시행될 수 있거나, 중기에 걸쳐 맞춰질 수 있거나, 또는 예를 들어 유지 요법의 맥락에서 장기 치료일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효 용량"은 본 발명의 방법에 의해 투여된 경우에 관심 상태 또는 질환의 치료를 위한 활성 성분(들)을 상기 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 효과적으로 전달하는데 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 증식 장애의 경우, 치료 유효량의 작용제는 원치 않는 세포 증식의 감소 (즉, 어느 정도의 지연, 바람직하게는 정지); 암 세포 수의 감소; 종양 크기의 감소; 말초 장기로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 어느 정도의 지연, 바람직하게는 정지); 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도의 지연, 바람직하게는 정지); 종양 성장의 어느 정도의 억제; 표적 세포에서의 Bcl-2/Bcl-xL 신호전달의 감소; 및/또는 암과 연관된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 경감을 야기할 수 있다. 투여된 화합물 또는 조성물이 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/거나 사멸시킬 수 있는 정도까지 이는 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다.
용어 "용기"는 제약 제품을 보관, 운송, 분배 및/또는 취급하는데 적합한, 이를 위한 임의의 저장소 및 폐쇄물품을 의미한다.
용어 "삽입물"은 의사, 약사 및 환자가 제품의 사용과 관련하여 정보에 기초한 결정을 내리게 하는데 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께 제품을 어떻게 투여하는지에 대한 설명을 제공하는, 제약 제품과 동봉된 정보를 의미한다. 포장 삽입물은 일반적으로 제약 제품에 대한 "표지"로 간주된다.
"공동 투여," "조합으로 투여된," "동시 투여" 및 유사한 어구는 2종 이상의 작용제가 치료하고자 하는 대상체에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. "공동으로"는 각각의 작용제가 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우에, 이는 목적하는 치료 효과를 제공하고 협력하여 작용할 수 있도록 차례로 충분히 시간상 가깝게 개체에게 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 제2 치료제와 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 임의의 적절한 형태로 및 임의의 적합한 경로에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제가 공동으로 투여되지 않는 경우에, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 제2 치료제 치료 양식 (예를 들어, 방사선요법)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 이와 병행하여, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후) 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 구조 화학식 I의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 24시간 이하 간격 또는 48시간 이하 간격으로 투여된다. 한 실시양태에서, 조합 요법의 성분은 1분 내지 24시간 간격으로 투여된다.
본 발명을 기재한 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 단수 용어 및 유사한 지시어의 사용은, 달리 나타내지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포괄하는 것으로 해석된다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서의 역할을 하도록 의도되고, 각각의 별개의 값은 그것이 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서 내에 포함된다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 표현 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 대한 제한은 아니다. 명세서 내의 어떤 표현도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
지난 십년에 걸쳐, 아폽토시스의 연구는 소분자 억제제를 사용하는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 표적화가 실용적 암 치료 전략인 것을 입증하였다 (35-37). ABT-737 및 ABT-263의 발견, 및 ABT-263에 대한 초기 임상 데이터는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 비-펩티드 소분자 억제제가 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL이 과다발현되고 현 항암제가 대부분 효과 없는 많은 유형의 인간 암의 치료에 대해 큰 치료 잠재력을 갖는 것을 증명하였다 (26-36).
ABT-737 및 ABT-263의 발견에도 불구하고, Bcl-2/Bcl-xL에 대한 친화도 및 ABT-737/ABT-263에 의해 달성되는 효능에 근접한 세포 효능을 갖는, Bcl-2/Bcl-xL의 고도로 강력한 소분자 억제제의 소수의 신규 클래스가 보고되었다. 이는 Bcl-2/Bcl-xL의 소분자 억제제의 설계가 Bcl-2/Bcl-xL 단백질과 그의 아폽토시스촉진 결합 파트너와의 상호작용의 표적화 및 차단을 포함하기 때문이며, 이는 적어도 세가지 주요 이유로 매우 도전해볼 만한 것으로 증명된 과제이다. 첫째로, 효소 및 수용체에서의 전형적 결합 부위와 비교하여, Bcl-2 또는 Bcl-xL 및 그의 결합 파트너 사이의 계면은 매우 크다 (38-42). Bcl-2/Bcl-xL과 그의 결합 파트너, 예컨대 BAD 및 Bim 단백질과의 상호작용은 BAD 및 Bim 내의 20-25개 잔기 BH3 도메인 및 Bcl-2/Bcl-xL 내의 큰 결합 홈에 의해 매개된다. 두번째로, Bcl-2/Bcl-xL 내의 결합 홈은 매우 소수성 성질이며, 이는 약물유사 소분자를 설계하는 것을 어렵게 한다 (26, 38-42). 셋째로, Bcl-2 및 Bcl-xL은 매우 입체형태적으로 유연하고 리간드-무함유 구조에서 및 다양한 리간드에 결합될 때 상당히 독특한 입체형태를 채택할 수 있다 (26, 38-42). BAD (41), Bim (43), 및 ABT-737 (44)과의 착물의 결정 구조에서 Bcl-xL에 대해 관찰된 결합 포켓 중 일부는 리간드 결합에 의해 유도되고, 리간드-무함유 결정 구조에는 존재하지 않는다 (38). 이러한 3가지 요인은 Bcl-2/Bcl-xL의 강력한 약물유사 소분자 억제제의 설계를 현대 약물 개발에서 가장 중요한 도전과제로 만든다.
본 발명은 Bcl-2/Bcl-xL의 강력하고 특이적인 억제제의 신규 클래스에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 Ki 값 <10 nM으로 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL에 결합되고 세포-무함유 기능적 검정에서 Bcl-2 및 Bcl-xL의 강력한 길항제로서 기능할 수 있다. 본 화합물은 암 세포에서 아폽토시스를 강력하게 유도하고, Bcl-2 및 Bcl-xL의 표적화와 고도로 일치되는 작용 메커니즘을 갖는다. 시험된 화합물은 종양 조직에서의 생체내 강건한 아폽토시스 유도를 증명하고, H146 이종이식 종양에 대한 강한 항종양 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 암 및 전암을 비롯한 원치않는 증식성 세포의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 이러한 치료에 유용하다. 또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 원치않는 증식성 세포의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 원치않는 증식성 세포를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물을 원치않는 증식성 세포를 특징으로 하는 상태의 발생 위험이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 원치않는 증식성 세포, 예컨대 암 및 전암의 증식을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 구조 화학식 I, II, 및 III의 화합물은 원치않는 세포에서 아폽토시스를 유도함으로써 이들 세포의 증식을 감소시킨다.
본 발명은 하기 구조 화학식 I, II 또는 III을 갖는 Bcl-2/Bcl-xL 억제제, 또는 I, II 또는 III의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015078163926-pct00007
<화학식 II>
Figure 112015078163926-pct00008
<화학식 III>
Figure 112015078163926-pct00009
상기 식에서, A 고리는
Figure 112015078163926-pct00010
또는
Figure 112015078163926-pct00011
이고;
치환 또는 비치환된 X는 알킬렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)n-N(Ra)2 및
Figure 112015078163926-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 O, O(CH2)1-3, NRc, NRc(C1- 3알킬렌), OC(=O)(C1- 3알킬렌), C(=O)O, C(=O)O(C1-3알킬렌), NHC(=O)(C1- 3알킬렌), C(=O)NH, 및 C(=O)NH(C1-3알킬렌)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O 또는 NRc이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR', SR', NR'R", COR', CO2R', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'CONR"R"', NR'C=SNR"R"', NR'SO2R", SO2R', 및 SO2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR', NR'R", OCOR', CO2R', COR', CONR'R", CONR'SO2R", C1-3알킬렌CH(OH)CH2OH, SO2R', 및 SO2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R', R", 및 R"'는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1- 3알킬렌헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R' 및 R", 또는 R" 및 R"'는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1- 3알킬, CF3, 또는 CN이고;
R5는 수소, 할로, C1- 3알킬, 치환된 C1- 3알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이고;
R6은 H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR', SR', NR'R", CO2R', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'CONR"R"', NR'C=SNR"R"', NR'SO2R", SO2R', 및 SO2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
치환 또는 비치환된 R7은 수소, 알킬, 알케닐, (CH2)0- 3시클로알킬, (CH2)0- 3시클로알케닐, (CH2)0- 3헤테로시클로알킬, (CH2)0- 3아릴, 및 (CH2)0- 3헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로, NO2, CN, CF3SO2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 수소 또는 알킬이고;
Rc는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 및 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n, r, 및 s는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구조 화학식 I, II, 및 III의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL을 억제하고, 다양한 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다. 특히, 구조 화학식 I, II, 및 III의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태, 예를 들어 암을 치료하는 방법에 사용된다. 상기 방법은 치료 유효량의 구조 화학식 I, II, 및 III의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 구조 화학식 I, II, 또는 III의 화합물에 더하여 제2 치료제를 개체에게 투여하는 것을 또한 포괄한다. 제2 치료제는 이를 필요로 하는 개체가 앓고 있는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 약물, 예를 들어 특정한 암을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 화학요법제 및/또는 방사선으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지형 포화 C1-10 탄화수소 기를 지칭하며, 그의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 및 직쇄 및 분지형 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 기를 포함한다. 용어 Cn은 알킬 기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 용어 Cn -p는 알킬 기가 "n" 내지 "p"개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다. 용어 "알킬렌"은 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 알킬렌, 예를 들어, -CH2- 기는 비치환되거나 또는 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아미노 또는 아미노 기로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 것을 제외하고 "알킬"과 동일하게 정의되며, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이다. 용어 "알케닐렌"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 것을 제외하곤 "알킬렌"과 동일하게 정의된다. 용어 "알키닐" 및 "알키닐렌"은 기가 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 것을 제외하곤 "알킬" 및 "알킬렌"과 동일하게 정의된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 정의된다.
용어 "히드록시"는 -OH로 정의된다.
용어 "알콕시"는 -OR로 정의되며, 여기서 R은 알킬이다.
용어 "아미노"는 -NH2로 정의되고, 용어 "알킬아미노"는 -NR2로 정의되며, 여기서 적어도 하나의 R은 알킬이고 제2의 R은 알킬 또는 수소이다.
용어 "니트로"는 -NO2로 정의된다.
용어 "시아노"는 -CN으로 정의된다.
용어 "트리플루오로메틸"은 -CF3로 정의된다.
용어 "트리플루오로메톡시"는 -OCF3로 정의된다.
본원에 사용된 기, 예컨대
Figure 112015078163926-pct00013
은
Figure 112015078163926-pct00014
에 대한 축약형이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 기, 바람직하게는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 기는 비치환되거나, 예를 들어, 할로, 알킬, 알케닐, -OCF3, -CF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, -CO2H, -CO2알킬, -OCO알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1 또는 2개의 방향족 고리를 함유하고 방향족 고리에 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 예를 들어, 할로, 알킬, 알케닐, -OCF3, -CF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, -CO2H, -CO2알킬, -OCO알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 지방족 고리를 의미한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리계에 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 의미한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로시클로알킬"은 적어도 1개의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 함유하는 고리계를 포괄하고, 산소 및 질소 원자, 산소 및 황 원자, 질소 및 황 원자, 및 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 고리계를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, X는 알킬렌이고, 바람직한 실시양태에서는 C1-3알킬렌이다.
일부 실시양태에서, Y는
Figure 112015078163926-pct00015
이다.
바람직한 실시양태에서, n은 2이다. 다른 바람직한 실시양태에서, Rb는 수소 또는 C1- 3알킬이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Q는 O, O(CH2)1-3, C(=O)O(CH2)1-3, OC(=O)(CH2)1-3, 또는 C(=O)O(C3H7)1- 3이다. 일부 실시양태에서, Q는 O, OCH2, C(=O)OCH2, C(=O)O(CH2)2, C(=O)O(CH2)3, OC(=O)CH2, 또는 C(=O)O(CH(CH3)CH2)이다.
일부 실시양태에서, Z는 O, NH 또는 N(C1-3알킬)이다. 바람직한 실시양태에서, Z는 O, NH 또는 NCH3이다.
일부 실시양태에서, R1은 SO2R', SO2NR'R", NR'SOR", H, 또는 알킬이다. 일부 바람직한 실시양태에서, R1은 SO2(C1- 3알킬), SO2N(C1-3알킬)2, NHSO2(C1- 3알킬), H, 또는 C1- 3알킬이다. R1의 한 바람직한 실시양태는 SO2CH3이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, C1- 3알킬 또는 시클로알킬이다. R2는 또한 할로일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. R2는 또한 Cl 또는 F일 수 있다.
일부 실시양태에서, R4는 H, Cl 또는 F이다. 다른 실시양태에서, R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F 또는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R6은 H, 할로, 알킬 또는 시클로알킬이다. 일부 바람직한 실시양태에서, R6은 H, F, Cl, C1-3알킬, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R7은 (CH2)0- 3시클로알킬 또는 (CH2)0- 3헤테로시클로알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R7은 임의로 -OH로 치환된 (CH2)0- 3시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R7은
Figure 112015078163926-pct00016
이다.
일부 실시양태에서, R8은 CFSO2 또는 CF3이다. 다양한 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H 또는 C1- 3알킬이다.
추가로, 본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명에 포함되고, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 본 발명은 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하이성질체를 추가로 포함한다. 본 발명은 라세미 화합물 및 광학 활성 이성질체를 둘 다 포함한다. 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 단일 거울상이성질체로서 목적되는 경우에, 이는 최종 생성물의 분해에 의해, 또는 이성질체적으로 순수한 출발 물질로부터의 입체특이적 합성 또는 키랄 보조 시약의 사용에 의해 수득될 수 있으며, 예를 들어 [Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)]을 참조한다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 호변이성질체가 가능한 상황에서는, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 종종 본 발명의 방법에서 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 화학식 I, II 및 III의 화합물의 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 또는 화합물을 적합한 양이온을 갖는 산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다. 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산으로 형성된 산 부가염일 수 있다. 제약상 허용되는 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 질산, 붕산, 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염의 비제한적 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세롤포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 이세티오네이트, 살리실레이트, 메탄술포네이트, 메시틸렌술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 에탄디술포네이트, 벤젠 술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 본 발명의 화합물에 존재하는 이용가능한 아미노 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드에 의해 4급화될 수 있다. 상기로 미루어보아, 여기서 나타나는 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물, 및 또한 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하도록 의도된다.
본 발명의 구체적 화합물은 하기 제시된 구조를 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112015078163926-pct00017
Figure 112015078163926-pct00018
Figure 112015078163926-pct00019
Figure 112015078163926-pct00020
Figure 112015078163926-pct00021
Figure 112015078163926-pct00022
Figure 112015078163926-pct00023
Figure 112015078163926-pct00024
Figure 112015078163926-pct00025
Figure 112015078163926-pct00026
본 발명은 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 억제가 유익한 효과를 갖는 다양한 질환 및 상태의 치료를 위한 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물로 예시된 바와 같은 Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 앓고 있는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 순수한 화합물로서 또는 제약 조성물로서 투여함으로써 달성될 수 있다. 제약 조성물 또는 구조 화학식 I, II 또는 III의 순수한 화합물의 투여는 관심 질환 또는 상태의 개시 동안 또는 그 후에 수행될 수 있다. 전형적으로, 제약 조성물은 멸균이며, 투여시 유해 반응을 유발할 어떤 독성, 발암성 또는 돌연변이유발 화합물도 함유하지 않는다. 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 및 임의로, 개별적으로 또는 함께 포장된, Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 및 상태의 치료에 유용한 제2 치료제, 및 이들 활성제의 사용에 대한 지침을 갖는 삽입물을 포함하는 키트가 추가로 제공된다.
다수의 실시양태에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태의 치료에 유용한 제2 치료제와 함께 투여된다. 제2 치료제는 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물과 상이하다. 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 치료제는 목적하는 효과를 달성하기 위해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물 또는 2종의 개별 조성물로 투여될 수 있다.
제2 치료제는 그의 목적하는 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 제2 치료제에 대한 유효 투여량의 범위는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 제2 치료제는 이를 필요로 하는 개체에게 이러한 확립된 범위 내에서 투여된다.
구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 치료제는 단일-단위 용량으로서 함께 또는 다중-단위 용량으로서 개별적으로 투여될 수 있으며, 여기서 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 제2 치료제 전에 투여되거나 또는 그 반대의 경우로 투여된다. 하나 이상의 용량의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 제2 치료제가 투여될 수 있다. 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 따라서 하나 이상의 제2 치료제, 예를 들어 비제한적으로 항암제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환 및 상태는, 예를 들어 암을 포함한다. 방광 암종 (가속성 및 전이성 방광암 포함), 유방 암종, 결장 암종 (결장직장암 포함), 신장 암종, 간 암종, 폐 암종 (소세포 및 비소세포 폐암 및 폐 선암종 포함), 난소 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 비뇨생식관 암종, 림프계 암종, 직장 암종, 후두 암종, 췌장 암종 (외분비 췌장 암종 포함), 식도 암종, 위 암종, 담낭 암종, 자궁경부 암종, 갑상선 암종, 신장 암종 및 피부 암종 (편평 세포 암종 포함)을 비롯한 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 조직구성 림프종 및 버킷 림프종을 비롯한 림프계의 조혈 종양, 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수계의 조혈 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양; 및 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암, 기형암종, 신세포 암종 (RCC), 췌장암, 골수종, 골수성 및 림프모구성 백혈병, 신경모세포종 및 교모세포종을 비롯한 기타 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 암이 치료될 수 있다.
본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제에 의해 치료될 수 있는 추가의 암의 형태는 예를 들어 성인 및 소아 종양학, 고형 종양/악성종양의 성장, 점액성 및 원형 세포 암종, 국소 진행성 종양, 전이성 암, 유잉 육종을 비롯한 인간 연부 조직 육종, 림프 전이를 비롯한 암 전이, 편평 세포 암종, 특히 두경부 암종, 식도 편평 세포 암종, 경구 암종, 다발성 골수종을 비롯한 혈액 세포 악성종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 비롯한 백혈병, 삼출액 림프종 (체강계 림프종), 흉선 림프종 폐암 (소세포 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 부신 피질의 암, ACTH-생산 종양, 비소세포 암, 유방암 (소세포 암종 포함) 및 관 암종 포함), 위장암 (위암, 결장암, 결장직장암, 및 결장직장 신생물과 연관된 폴립 포함), 췌장암, 간암, 비뇨기암 (방광암, 예컨대 원발성 표재성 방광 종양, 방광의 침습성 이행 세포 암종 및 근육-침습성 방광암 포함), 전립선암, 여성 생식관의 악성종양 (난소 암종, 원발성 복막 상피 신생물, 자궁경부 암종, 자궁 자궁내막암, 질암, 외음부 암, 자궁암 및 난소 여포의 고형 종양 포함), 남성 생식관의 악성종양 (고환암 및 음경암 포함), 신장암 (신세포 암종 포함), 뇌암 (내재성 뇌 종양, 신경모세포종, 성상세포 뇌 종양, 신경교종, 및 중추 신경계 내 전이성 종양 세포 침습 포함), 골암 (골종 및 골육종 포함), 피부암 (악성 흑색종, 인간 피부 각질세포의 종양 진행, 및 편평세포암 포함), 갑상선암, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출액, 중피종, 윌름스 종양, 담낭암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종을 포함한다.
본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 암을 비롯한 추가의 질환 및 상태는 각각 그의 전문이 본원에 포함된 미국 특허 공개 번호 2007/0027135; 미국 특허 번호 7,432,304; 미국 특허 공개 번호 2010/0278921; 및 미국 지정 WO 2012/017251에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서, 제약 관례에 따라 전형적으로 제제화된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물 I, II 또는 III은 이를 필요로 하는 인간에게 투여된다. 이러한 치료가 필요한지 여부는 개개의 경우에 따라 달라지고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능부전, 특정한 징후, 증상 및/또는 기능부전의 발생 위험, 및 기타 인자를 고려하여 의학적으로 평가 (진단)된다.
구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구, 협측, 흡입, 설하, 직장, 질, 수조내 또는 요추 천자를 통한 척수강내, 요도경유, 비강, 피부경유, 즉 경피 또는 비경구 (정맥내, 근육내, 피하, 관상동맥내, 피내, 유방내, 복강내, 관절내, 척수강내, 구후, 폐내 주사 및/또는 특정한 부위에서의 외과적 이식) 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 바늘 및 시린지를 사용하거나 고압 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
제약 조성물은 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 그의 의도되는 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 투여되는 제약 조성물을 포함한다. 정확한 제제화, 투여 경로 및 투여량은 개개의 의사에 의해 진단된 상태 또는 질환을 고려하여 결정된다. 투여량 및 간격은 치료 효과를 유지하는데 충분한, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 수준이 제공되도록 개별적으로 조정될 수 있다.
구조 화학식 I, II 및 III의 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어 동물에서 어떤 독성도 유발하지 않는 최대 용량으로 정의되는 화합물의 최대 허용 용량 (MTD)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 최대 허용 용량과 치료 효과 (예를 들어 종양 성장의 억제) 사이의 용량 비는 치료 지수이다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 치료 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 충분히 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있다.
요법에 사용하는데 필요한 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 치료 유효량은 치료할 상태의 성질, 활성이 요망되는 시간의 길이, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지고, 궁극적으로는 진료의에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은 목적하는 치료 효과를 유지하는데 충분한 Bcl-2/Bcl-xL 억제제의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 목적하는 용량은 단일 용량으로, 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일에 1, 2, 3, 4회 이상의 하위용량으로 투여되는 다중 용량으로 편리하게 투여될 수 있다. 다중 용량이 종종 바람직하거나 요구된다. 예를 들어, 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 2주간의 2일간 1일에 1회 용량과 5일간 휴지; 3주간의 3일간 1일에 1회 용량과 4일간 휴지; 2주간 매주 투여; 4주간 매주 투여; 또는 상황에 적절한 것으로 결정된 임의의 투여 요법의 빈도로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 용량당 약 0.005 내지 약 500 밀리그램, 용량당 약 0.05 내지 약 250 밀리그램, 또는 용량당 약 0.5 내지 약 100 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 0.005 내지 500 밀리그램 사이의 모든 용량을 비롯하여, 용량당 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
구조 화학식 I, II 또는 III의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 함유하는 조성물 또는 이를 함유하는 조성물의 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 조성물의 투여량은 약 1 μg/kg을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 투여량일 수 있다. 조성물의 투여량은 약 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg/kg, 225 μg/kg, 250 μg/kg, 275 μg/kg, 300 μg/kg, 325 μg/kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg/kg, 550 μg/kg, 575 μg/kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg 또는 200 mg/kg을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 투여량일 수 있다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예시이지만, 더 높거나 더 낮은 투여량이 유리한 별개의 경우가 존재할 수 있고, 이러한 것은 본 발명의 범위에 속한다. 실제로, 의사는 개별 환자에 대해 가장 적합한 실제 투여 요법을 결정하며, 이는 특정한 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다.
암의 치료에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 화학요법제 및/또는 방사선과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 감마-방사선 (10-20 내지 10-13 m), X선 방사선 (10-12 내지 10-9 m), 자외선 (10 nm 내지 400 nm), 가시 광선 (400 nm 내지 700 nm), 적외 방사선 (700 nm 내지 1 mm), 및 마이크로웨이브 방사선 (1 mm 내지 30 cm)의 전자기 방사선을 사용한다.
현재 많은 암 치료 프로토콜은 전자기 방사선, 예를 들어 X선에 의해 활성화되는 방사선증감제를 사용한다. X선-활성화 방사선증감제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FUdR), 히드록시우레아, 시스-플라틴 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
암의 광역학 요법 (PDT)은 증감제의 방사선 활성화제로서 가시 광선을 사용한다. 광역학 방사선증감제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린(PHOTOFRIN)®, 벤조포르피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포르피린 (SnET2), 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
방사선증감제는 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제에 더하여 치료 유효량의 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있으며, 이러한 화합물은 표적 세포로의 방사선증감제의 혼입을 촉진하는 화합물, 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물, 추가의 방사선의 존재 또는 부재 하에 종양에 작용하는 화학요법제, 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 방사선증감제와 함께 사용될 수 있는 추가의 치료제의 예는 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린, 산소, 카보젠, 적혈구 수혈, 퍼플루오로카본 (예를 들어, 플루오솔W(FLUOSOLW)®-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 차단제, 펜톡시필린, 항혈관신생 화합물, 히드랄라진 및 L-BSO를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학요법제는 아폽토시스를 유도하는 임의의 약리학적 작용제 또는 화합물일 수 있다. 약리학적 작용제 또는 화합물은 예를 들어 유기 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 또는 항체일 수 있다. 사용될 수 있는 화학요법제는 알킬화제, 항대사물, 호르몬 및 그의 길항제, 천연 생성물과 그의 유도체, 방사성동위원소, 항체, 뿐만 아니라 천연 생성물 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 항생제, 예컨대 독소루비신 및 다른 안트라시클린 유사체, 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 피리미딘 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실, 시스-플라틴, 히드록시우레아, 탁솔 및 그의 천연 및 합성 유도체 등과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 종양이 고나도트로핀-의존성 및 고나도트로핀-비의존성 세포를 포함하는 혼합 종양, 예컨대 유방의 선암종의 경우에, 화합물은 류프롤리드 또는 고세렐린 (LH-RH의 합성 펩티드 유사체)과 함께 투여될 수 있다. 다른 항신생물성 프로토콜은 본원에서 "보조 항신생물성 양식"으로도 지칭되는 또 다른 치료 양식, 예를 들어 수술 또는 방사선과 함께 억제제 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 본 발명에 유용한 추가의 화학요법제는 호르몬 및 그의 길항제, 방사성동위원소, 항체, 천연 생성물 및 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 화학요법제의 예가 하기 표에 열거되어 있다.
<표 1>
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미세관 침범제(affecting agent)는 세포의 유사분열을 방해하고, 그의 세포독성 활성은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명에 유용한 미세관 침범제는 알로콜키신 (NSC 406042), 할리콘드린 B (NSC 609395), 콜키신 (NSC 757), 콜키신 유도체 (예를 들어, NSC 33410), 돌라스타틴 10 (NSC 376128), 메이탄신 (NSC 153858), 리족신 (NSC 332598), 파클리탁셀 (NSC 125973), 탁솔(TAXOL)® 유도체 (예를 들어, NSC 608832), 티오콜키신 (NSC 361792), 트리틸 시스테인 (NSC 83265), 빈블라스틴 술페이트 (NSC 49842), 빈크리스틴 술페이트 (NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론 B, 및 디스코데르몰리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 천연 및 합성 에포틸론 ([Service, (1996) Science, 274:2009] 참조) 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 작용제의 예는 또한 [Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 397:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; 및 Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812]에 기재되어 있다.
사용될 수 있는 세포증식억제제는 호르몬 및 스테로이드 (합성 유사체 포함): 17-α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜 및 졸라덱스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 세포증식억제제는 항혈관신생제, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 및 기타 VEGF 억제제, 예컨대 항-VEGF 항체 및 소분자, 예컨대 ZD6474 및 SU668이다. 항-Her2 항체가 또한 이용될 수 있다. EGFR 억제제는 EKB-569 (비가역적 억제제)이다. EGFR 및 Src 억제제에 면역특이적인 항체 C225가 또한 포함된다.
세포증식억제제로서 사용하기에 또한 적합한 것은 카소덱스(CASODEX)® (비칼루타미드, 아스트라 제네카(Astra Zeneca))이며, 이는 안드로겐-의존성 암종을 비-증식성으로 만든다. 세포증식억제제의 또 다른 예는 에스트로겐 의존성 유방암의 증식 또는 성장을 억제하는 항에스트로겐 타목시펜(TAMOXIFEN)®이다. 세포 증식 신호의 전달 억제제는 세포증식억제제이다. 대표적인 예는 표피 성장 인자 억제제, Her-2 억제제, MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 억제제, Src 키나제 억제제 및 PDGF 억제제를 포함한다.
본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 함께 투여될 수 있는 추가의 제2 치료제는 각각 본원에 참조로 포함된 미국 특허 공개 2007/0027135; 미국 특허 번호 7,432,304; 미국 특허 공개 번호 2010/0278921; 미국 지정 WO 2012/017251에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 의도된 투여 경로 및 표준 제약 관행과 관련하여 선택된 제약 담체와 혼합되어 투여된다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 구조 화학식 I, II, 및 III의 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화된다.
이들 제약 조성물은 예를 들어 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제작, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 치료 유효량의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 경구로 투여되는 경우에, 조성물은 전형적으로 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 엘릭시르의 형태이다. 정제 형태로 투여되는 경우에, 조성물은 고체 담체, 예컨대 젤라틴 또는 아주반트를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 및 분말은 약 0.01% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유한다. 액체 형태로 투여되는 경우에, 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 또는 동물 또는 식물 기원의 오일이 첨가될 수 있다. 조성물의 액체 형태는 생리 염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 사카라이드 용액 또는 글리콜을 추가로 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여되는 경우에, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유한다.
치료 유효량의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우에, 조성물은 발열원-무함유의, 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태이다. pH, 등장성, 안정성 등을 충분히 고려한 이러한 비경구적으로 허용되는 용액의 제조는 관련 기술의 범위 내에 있다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 바람직한 조성물은 전형적으로 등장성 비히클을 함유한다.
구조 화학식 I, II 및 III의 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 용이하게 조합될 수 있다. 이러한 담체는 활성제가 치료할 환자에 의한 경구 섭취용 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화되는 것을 가능하게 한다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 고체 부형제에 첨가하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 충전제 및 셀룰로스 제제를 포함한다. 원하는 경우에, 붕해제를 첨가할 수 있다.
구조 화학식 I, II 및 III의 화합물은 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들어 앰플 또는 다중용량 용기 내에, 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제약 조성물은 수용성 형태의 활성제의 수용액을 포함한다. 추가로, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일 또는 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시키고 매우 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 작용제를 또한 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 구성되는 분말 형태일 수 있다.
구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 예를 들어 통상의 좌제 베이스를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 또한 제제화될 수 있다. 앞서 기재된 제제에 더하여, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 데포 제제로도 또한 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제화될 수 있다.
특히, 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물은 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독의 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 오뷸로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 경구, 협측 또는 설하로 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제와 함께 제조될 수 있다. 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물은 비경구로, 예를 들어 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 관상내로 또한 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해, Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 용액을 혈액과 등장성이게 만드는 다른 물질, 예를 들어 염 또는 모노사카라이드, 예컨대 만니톨 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
추가 실시양태로서, 본 발명은 본 발명의 방법을 실시하기 위해 그의 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 한 간단한 실시양태에서, 키트는 용기, 예컨대 밀봉된 병 또는 관 내에 포장된, 방법의 실시에 유용한 것으로서 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 (예를 들어 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 임의적인 제2 치료제를 포함하는 조성물)을 포함하며, 본 발명의 방법을 실시하기 위한 화합물 또는 조성물의 사용을 설명하는 표지는 용기에 부착되어 있거나 또는 키트 내에 포함된다. 바람직하게는, 화합물 또는 조성물은 단위 투여 형태로 포장된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따른 조성물의 투여에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다.
치료 의약에서의 그의 용도에 더하여, 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 신규한 치료제에 대한 연구의 일부로서, 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서의 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL에 대한 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서도 또한 유용하다.
이전의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 치료제로서 그의 개발을 방해하는 특성을 가지고 있었다. 본 발명의 중요한 특징에 따라, 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물을 합성하고, Bcl-2/Bcl-xL에 대한 억제제로서 평가하였다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 전형적으로 100 nM 미만의 Bcl-2/Bcl-xL에 대한 결합 친화도 (IC50)를 갖는다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조하였다. 하기 합성 반응식은 구조 화학식 I, II 및 III의 화합물을 합성하는데 사용된 반응을 대표한다. 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 제조하기 위한 변형 및 대안적 반응식은 용이하게는 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
용매 및 시약은 상업적으로 수득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼의 화학적 이동 (δ)은 통상의 방식으로 보고되는 다중도와 함께, 내부 표준을 기준으로 다운필드 δ 값 (ppm)으로 보고하였다.
달리 언급되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도이다.
본 발명의 화합물의 합성에 대한 특정 주요 중간체는 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 지정 WO 2012/103059에 제시된 방법에 의해 합성하고, 이어서 다음과 같이 그의 포스페이트 유도체로 전환될 수 있다.
반응식 1. 화합물 1의 합성
Figure 112015078163926-pct00030
실험 섹션: (R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로 메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일 2-아미노아세테이트 (1). CH2Cl2 (2 mL) 중 BM-1197 (113 mg, 0.10 mmol) 및 Fmoc-Gly-OSu (43 mg, 0.11 mmol)의 용액을 TLC에 의해 BM-1197이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 1의 조 전구체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 디에틸 아민 (0.2 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 생성물 1 (TFA와의 염, 2단계에 걸쳐 83 mg, 수율 70%)을 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00031
반응식 2. 2의 합성
Figure 112015078163926-pct00032
실험 섹션: (R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸 술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일옥시)-2-옥소아세트산 (2). CH2Cl2 (2 mL) 중 BM-1197 (113 mg, 0.10 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol), Et3N (42 μL, 0.3 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (33 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 BM-1197이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2로 플래쉬 크로마토그래피하여 2의 전구체를 수득하였다. 전구체를 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 생성물 2 (TFA와의 염, 2단계에 걸쳐 66 mg, 수율 55%)를 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00033
반응식 3. 주요 중간체 B 및 D의 제조
Figure 112015078163926-pct00034
실험 섹션: N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드 (B). 메탄올 150 mL 중 A (3.0 g, 4.9 mmol)의 용액에 10 중량% Pd/C (300 mg, 0.1 당량 m/m)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 A가 관찰되지 않을 때까지 수소 분위기 하에 실온에서 약 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. 피리딘 중 이 아닐린의 용액에, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.8 g, 5.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 아닐린이 관찰되지 않을 때까지 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL * 2)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 40% EtOA/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 B (2단계에 걸쳐 3.2 g, 수율 75%)를 수득하였다.
Figure 112015078163926-pct00035
일반적 절차 I. (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일카르바메이트 (D). THF (100 mL) 중 C (5.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 -10℃에서 트리에틸아민 (4.8 mL, 34.5 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (3.3 mL, 34.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (60 mL) 중 NaBH4 (1.7 g, 46.1 mmol)를 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 KHSO4 (200 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 50% EtOA/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피하여 상응하는 알콜 (4.3 g, 수율 90%)을 수득하였다. -78℃에서 DCM (100 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (2.6 mL, 31.1 mmol)의 용액에 디메틸 술폭시드 (3.7 mL, 51.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -40℃로 5분 동안 가온하고, -78℃로 재냉각시킨 다음, DCM (50 mL) 중 이전 단계의 생성된 알콜 (4.3 g, 10.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 추가로 40분 동안 교반하고, 이어서 과량의 트리에틸아민 (25 mL)을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)을 첨가하고, DCM (2x200 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 용액을 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20% EtOA/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 D (3.7 g, 수율 85%)를 수득하였다.
Figure 112015078163926-pct00036
반응식 4. 3의 합성
Figure 112015078163926-pct00037
실험 섹션: 디-tert-부틸 피페리딘-4-일 포스페이트 (F). THF (15 mL) 중 디-t-부틸 디-이소프로필 포스포르아미다이트 (832 mg, 3.0 mmol) 및 테트라졸 (6.6 mL, 아세토니트릴 중 0.45 M)의 용액을 실온에서 N2 하에 대략 10분 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF (2 mL) 중 화합물 E (626 mg, 2.0 mmol)를 반응물에 15분에 걸쳐 첨가하고, TLC에 의해 E가 관찰되지 않을 때까지 실온에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, t-부틸 퍼옥시드의 14% 수용액 (3.0 mL, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 온도를 실온으로 상승되게 하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL)으로 켄칭하였다. 물 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 이어서 디에틸 아민 (4.1 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/DCM으로 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 F (2 단계에 걸쳐 452 mg, 수율 77%)를 수득하였다.
Figure 112015078163926-pct00038
일반적 절차 II. (R)-1-(3-아미노-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일 디-tert-부틸 포스페이트 (G). DCE (10 mL) 중 F (293 mg, 1.0 mmol) 및 중간체 D (500 mg, 1.2 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (636 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 TLC에 의해 F가 관찰되지 않을 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 디에틸 아민 (2.1 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10% MeOH/DCM으로 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 G (2 단계에 걸쳐 307 mg, 수율 65%)를 수득하였다.
Figure 112015078163926-pct00039
일반적 절차 III. (R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐) -1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐) 술파모일)-2-(트리플루오로 메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일 디히드로겐 포스페이트 (3). DMF (2 mL) 중 B (100 mg, 0.11 mmol) 및 G (65 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA (1 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 B가 관찰되지 않을 때까지 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TFA (2.5 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 3 (TFA와의 염, 2 단계에 걸쳐 88 mg, 수율 66%)을 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00040
반응식 5. 4의 합성
Figure 112015078163926-pct00041
실험 섹션: 4-(메틸티오메톡시)피페리딘 (H). 0℃에서 아세토니트릴 (31 mL) 중 알콜 E (1.0 g, 3.1 mmol) 및 메틸 술피드 (1.8 mL, 24.8 mmol)의 용액에 벤조일 퍼옥시드 (3.0 g, 12.4 mmol)를 4개의 동등 분량으로 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 TLC에 의해 E가 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 10% Na2CO3 (100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 디에틸 아민 (6.2 mL, 60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/DCM으로 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 H (2 단계에 걸쳐 270 mg, 수율 54%)를 수득하였다.
Figure 112015078163926-pct00042
(R)-4-(4-(메틸티오메톡시)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 (I). I을 일반적 절차 II에 따라 H 및 D로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00043
(R)-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐) -1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로 메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일옥시)메틸 디히드로겐 포스페이트 (4). DMF (4 mL) 중 B (200 mg, 0.23 mmol) 및 I (86 mg, 0.25 mmol)의 용액에 DIPEA (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 B가 관찰되지 않을 때까지 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/DCM으로 플래쉬 크로마토그래피하여 상응하는 티오에테르 (241 mg, 수율 88%)를 수득하였다. 0℃에서 THF (6 mL) 중 제1 단계로부터의 티오에테르 (200 mg, 0.17 mmol), 인산 (117 mg, 1.2 mmol), 및 분자체 (4 Å, 500 mg)의 용액에 N-아이오도숙신이미드 (57 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 4 (TFA와의 염, 93 mg, 수율 44%)를 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00044
반응식 6. 화합물 5, 6, 7의 합성
Figure 112015078163926-pct00045
실험 섹션: 일반적 절차 IV. (R)-3-((5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-(3-(4-(4-(4-((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸) 술포닐)페닐술폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)옥시)프로판산 (5). DCM (2 mL) 중 957 (100 mg, 0.09 mmol), DIC (18 mg, 0.14 mmol) 및 DMAP (20 mg, 0.14 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-히드록시프로파노에이트 (41 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 BM-957이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TFA (2.5 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 5 (TFA와의 염, 2 단계에 걸쳐 75 mg, 수율 70%)를 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00046
(R)-4-((5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-(3-(4-(4-(4-((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐술폰아미도) 페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)옥시)벤조산 (6). 6을 일반적 절차 IV에 따라 BM-957 및 tert-부틸 4-히드록시벤조에이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00047
(R)-4-((5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-(3-(4-(4-(4-((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐술폰아미도) 페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)옥시)시클로헥산 카르복실산 (7). 7을 일반적 절차 IV에 따라 BM-957 및 tert-부틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00048
반응식 7. 8, 9의 합성
Figure 112015078163926-pct00049
실험 섹션:
일반적 절차 V. (R)-(((5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-(3-(4-(4-(4-((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸) 술포닐)페닐술폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)옥시)메틸)포스폰산 (8). DCM (2 mL) 중 BM-957 (100 mg, 0.09 mmol), DIC (18 mg, 0.14 mmol) 및 DMAP (20 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디메틸 (히드록시메틸)포스포네이트 (40 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 BM-957이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TMSBr (248 μL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 MS에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 8 (TFA와의 염, 2 단계에 걸쳐 74 mg, 수율 68%)을 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00050
(R)-(2-((5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-(3-(4-(4-(4-((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐술폰아미도) 페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)옥시)에틸) 포스폰산 (9). 9를 일반적 절차 V에 따라 BM-957 및 디메틸 (2-히드록시에틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00051
반응식 8. 10의 합성
Figure 112015078163926-pct00052
((R)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-(3-(4-(4-(4-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미도)시클로헥산카르복실산 (10). DCM (2 mL) 중 BM-957 (100 mg, 0.09 mmol), EDCI (27 mg, 0.14 mmol) 및 HOBT (19 mg, 0.14 mmol)의 용액에 메틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 (44 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 BM-957이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 H2O 및 MeOH (각각 5 mL 및 5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 NaOH (76 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 10 (TFA와의 염, 2 단계에 걸쳐 61 mg, 수율 55%)을 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00053
반응식 9. 11의 합성
Figure 112015078163926-pct00054
실험 섹션:
(R)-(((5-(4-클로로페닐)-4-(3-(4-(4-(4-((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐술폰아미도) 페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)옥시) 메틸)포스폰산 (11). 11을 일반적 절차 V에 따라 BM-962 및 디메틸 (히드록시메틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00055
반응식 9. 12의 합성
Figure 112015078163926-pct00056
실험 섹션:
(R)-(2-((1-(3-((4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일)옥시)-2-옥소에틸)포스폰산 (12). 12를 일반적 절차 V에 따라 BM-1197 및 2-(디에톡시포스포릴)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00057
반응식 10. 13의 합성
Figure 112015078163926-pct00058
실험 섹션:
(R)-tert-부틸 1-(3-아미노-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (K). K를 일반적 절차 II에 따라 tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트 및 D로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00059
(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르복실산 (13). 13을 일반적 절차 III에 따라 K 및 B로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00060
반응식 11. 14, 15, 16, 17의 합성
Figure 112015078163926-pct00061
실험 섹션:
(R)-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)메틸포스폰산 (14). 14를 일반적 절차 V에 따라 13 및 디메틸 (2-히드록시메틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00062
(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)에틸포스폰산 (15). 15를 일반적 절차 V에 따라 13 및 디메틸 (2-히드록시에틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00063
(R)-3-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)프로필포스폰산 (16). 16을 일반적 절차 V에 따라 13 및 디메틸 3-히드록시프로필포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00064
2-(1-((R)-3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)프로필포스폰산 (17). 17을 일반적 절차 V에 따라 13 및 디메틸 2-히드록시프로필포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00065
반응식 12. 18의 합성
Figure 112015078163926-pct00066
실험 섹션:
(R)-메틸 1-(3-아미노-4-(페닐티오)부틸)-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (M). M을 일반적 절차 II에 따라 메틸 4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 및 D로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00067
(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 (18). DMF (2 mL) 중 B (100 mg, 0.11 mmol) 및 M (47 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA (1 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 B가 관찰되지 않을 때까지 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 H2O 및 MeOH (각각 5 mL 및 5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 NaOH (88 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 18 (TFA와의 염, 2 단계에 걸쳐 75 mg, 수율 58%)을 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00068
반응식 13. 19의 합성
Figure 112015078163926-pct00069
실험 섹션:
(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보닐옥시)에틸포스폰산 (19). 19를 일반적 절차 V에 따라 18 및 디메틸 (2-히드록시에틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00070
반응식 14. 화합물 20의 합성
Figure 112015078163926-pct00071
실험 섹션:
(R)-3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-(2-플루오로페닐티오)부탄산 (O). THF (30 mL) 중 Bu3P (0.8 mL, 3.3 mmol) 및 ADDP (833 mg, 3.3 mmol)의 용액을 N (1.2 g, 3.0 mmol) 및 티오페놀 (320 μL, 3.0 mmol)로 처리하고, TLC에 의해 N이 관찰되지 않을 때까지 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1M HCl 수용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/DCM으로 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 O (2 단계에 걸쳐 840 mg, 수율 62%)를 수득하였다.
Figure 112015078163926-pct00072
(R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 1-(2-플루오로페닐티오)-4-옥소부탄-2-일카르바메이트 (P). P를 일반적 절차 I에 따라 O로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00073
(R)-tert-부틸 1-(3-아미노-4-(2-플루오로페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (Q). Q를 일반적 절차 II에 따라 P 및 J로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00074
(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(2-플루오로페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르복실산 (20). 20을 일반적 절차 III에 따라 Q 및 B로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00075
반응식 15. 21의 합성
Figure 112015078163926-pct00076
실험 섹션:
(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(2-플루오로페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)에틸포스폰산 (21). 21을 일반적 절차 V에 따라 20 및 디메틸 (2-히드록시에틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00077
반응식 16. 22의 합성
Figure 112015078163926-pct00078
실험 섹션:
(R)-tert-부틸 1-(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐 아미노)부틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (S). DMF (15 mL) 중 K (1.1 g, 3.0 mmol) 및 R (922 mg, 3.0 mmol)의 용액에 DIPEA (3 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 K가 관찰되지 않을 때까지 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/DCM으로 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 S (2 단계에 걸쳐 1.7 g, 수율 88%)를 수득하였다.
Figure 112015078163926-pct00079
(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸) 피페라진-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르복실산 (22). DCM (10 mL) 중 T (438 mg, 1.0 mmol), EDCI (386 mg, 2.0 mmol) 및 DMAP (121 mg, 1.0 mmol)의 용액에 S (718 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 T가 관찰되지 않을 때까지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 생성된 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 22 (TFA와의 염, 2 단계에 걸쳐 742 mg, 수율 73%)를 수득하였다. 구배는 40분 내에 용매 A 60% 및 용매 B 40%에서 용매 A 20% 및 용매 B 80%에 이르렀다.
Figure 112015078163926-pct00080
반응식 17. 23, 24, 25의 합성
Figure 112015078163926-pct00081
실험 섹션:
(R)-(1-(3-(4-(N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸) 피페라진-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)메틸포스폰산 (23). 23을 일반적 절차 V에 따라 22 및 디메틸 (2-히드록시메틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00082
(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸) 피페라진-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)에틸포스폰산 (24). 24를 일반적 절차 V에 따라 22 및 디메틸 (2-히드록시에틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00083
(R)-3-(1-(3-(4-(N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸) 피페라진-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)프로필포스폰산 (25). 25를 일반적 절차 V에 따라 22 및 디메틸 3-히드록시프로필포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00084
Figure 112015078163926-pct00085
5-(4-클로로페닐)-4-(3-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-이소프로필-2-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 (V). V를 화합물 B의 제조를 위해 기재된 절차에 따라 U로부터 제조하였다.
(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)-1H-피롤-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르복실산 (26) (BM-1077): 26을 일반적 절차 III에 따라 K 및 V로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00086
(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)-1H-피롤-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르보닐옥시)에틸포스폰산 (27) (BM-1080): 27을 일반적 절차 V에 따라 26 및 디메틸 (2-히드록시에틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00087
Figure 112015078163926-pct00088
(R)-메틸 1-(3-아미노-4-(페닐티오)부틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실레이트 (X). X를 일반적 절차 II에 따라 메틸 3-메틸아제티딘-3-카르복실레이트 (W), 및 D로부터 제조하였다.
(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산 (28) (BM-1082): 28을 화합물 18의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 X 및 B로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00089
(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)-3-메틸아제티딘-3-카르보닐옥시)에틸포스폰산 (29) (BM-1083): 29를 일반적 절차 V에 따라 28 및 디메틸 (2-히드록시에틸)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00090
(R)-3-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)-3-메틸아제티딘-3-카르보닐옥시)프로필포스폰산 (30) (BM-1084): 30을 일반적 절차 V에 따라 28 및 디메틸 (3-히드록시프로필)포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015078163926-pct00091
Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1 단백질에 대한 형광 편광 기반 결합 검정
재조합 Bcl-2, Bcl-xL 및 Mcl-1 단백질에 대한 Bcl-2 패밀리 단백질 억제제의 결합 친화도를 결정하기 위해 고감도의 정량적 형광 편광 (FP)-기반 검정을 개발하고 최적화하였다.
단백질에 대한 형광 프로브의 Kd 값 결정
Flu-BIM, Flu-BAK, 및 Flu-BID로 명명된 자체제작 플루오레세인 표지된 BIM (81-106), Bak (72-87) 및 BID (79-99) 펩티드를 각각 Bcl-2, Bcl-xL 및 Mcl-1에 대한 FP 검정에서 형광 프로브로서 사용하였다. 고정 농도의 형광 프로브 및 완전 포화에 이르기까지 증가되는 농도의 단백질로 구성된 혼합물의 전체 형광 편광을 모니터링함으로써, Bcl-2에 대한 Flu-BIM, Bcl-xL에 대한 Flu-BAK, 및 Mcl-1에 대한 Flu-BID의 Kd 값이 각각 0.55±0.15 nM, 4.4±0.8, 및 6.8±1.5 nM인 것으로 결정되었다. 형광 편광 값을 마이크로플루오르(Microfluor) 2 96-웰, 흑색, 둥근-바닥 플레이트 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific))에서 인피니트(Infinite) M-1000 다중-모드 플레이트 판독기 (테칸 유.에스.(Tecan U.S.); 미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재)를 사용하여 측정하였다. 각 웰에, 1nM의 Flu-BIM 또는 2nM의 Flu-BAK 또는 2nM의 Flu-BID 및 증가하는 농도의 Bcl-2 또는 Bcl-xL 또는 Mcl-1을 검정 완충제 (100mM 인산칼륨, pH 7.5, 100 μg/ml 소 γ-글로불린, 0.02% 아지드화나트륨, 인비트로젠(Invitrogen)과 0.01% 트리톤(Triton) X-100 및 4% DMSO) 중 125 μl의 최종 부피로 첨가하였다. 평형이 보증되도록 완만하게 진탕하면서 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 밀리편광 단위 (mP)의 편광 값을 485nm의 여기 파장 및 530nm의 방출 파장에서 측정하였다. 이어서, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 5.0 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(Graphpad Software), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 단백질 농도의 함수로서 S자형 용량-의존성 FP 증가를 피팅함으로써 평형 해리 상수 (Kd)를 계산하였다.
Bcl-2 패밀리 단백질 억제제의 Ki 값 결정
Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1 단백질에 대한 Bcl-2 패밀리 단백질 억제제의 Ki 값을, 연속 희석의 억제제가 고정 농도의 단백질에 결합하기 위해 고정 농도를 갖는 형광 프로브와 경쟁하는 억제제 용량-의존성 경쟁적 결합 실험을 통해 결정하였다. DMSO 중 5 μl의 시험 억제제 및 검정 완충제 중 120 μl의 사전-인큐베이션된 단백질/프로브 복합체의 혼합물을 검정 플레이트에 첨가하고 완만하게 진탕하면서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 단백질 및 프로브의 최종 농도는 각각 Bcl-2 검정에 대해 1.5nM 및 1nM, Bcl-xL 검정에 대해 10nM 및 2nM, 및 Mcl-1 검정에 대해 20nM 및 2nM이었다. 단백질/프로브 복합체만을 함유하는 음성 대조군 (0% 억제에 해당), 및 유리 프로브만을 함유하는 양성 대조군 (100% 억제에 해당)을 각각의 검정 플레이트에 포함시켰다. FP 값을 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. IC50 값은 경쟁 곡선의 비선형 회귀 피팅에 의해 결정하였다. 억제제의 Ki 값은 수득된 IC50 값, 단백질에 대한 프로브의 Kd 값, 및 경쟁적 검정에서의 단백질 및 프로브의 농도에 기초하여, 이전에 기재된 자가 유도 방정식 (Z. Nikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry, 2004, 332, 261-273.)을 사용하여 계산하였다. Ki 값은 또한 문헌 (X. Y. Huang, Journal of Biomolecular Screening, 2003, 8, 34-38.)에 존재하는 또 다른 매우 통상적으로 사용되는 방정식을 사용하여 계산하였고, 그 결과는 본 발명의 결과와 매우 잘 일치하였다.
세포 성장 검정
RS4;11 및 H146 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 10,000 세포/웰의 밀도로 연속적으로 희석된 화합물과 함께 시딩하고, 95% 공기 및 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존율은 제조업체의 지침에 따라 WST-8 (2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디술포페닐)-2H-테트라졸륨, 일나트륨 염) 기반 셀 카운팅-8 키트(Cell Counting-8 Kit) (도진도 몰레큘라 테크놀로지스, 인크.(Dojindo Molecular Technologies, Inc.), 미국 메릴랜드주 록빌 소재)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, WST-8을 10% (v/v)의 최종 농도로 각 웰에 첨가한 다음, 색 현상을 위해 플레이트를 37℃에서 1-2시간 동안 인큐베이션하였다. 흡광도를 스펙트라맥스 플러스(SPECTRAmax PLUS) 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)를 사용하여 450 nm에서 측정하였다. 반수 최대 억제 농도 (IC50)를 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)를 사용하여 계산하였다.
세포 사멸 검정
세포 사멸 검정은 세포 생존율의 트리판 블루(Trypan blue) 배제 시험을 사용하여 실행하였다. 1백만개의 세포를 6-웰 플레이트에 시딩하고, 지정된 시점에 대해 화합물의 존재 또는 부재 하에 95% 공기 및 5% CO2 의 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 처리 종결 시에, 세포를 수집하고 5분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 세포 펠릿을 PBS 중에 재현탁시키고, 0.4% 트리판 블루 (인비트로젠)와 1:1 희석율로 혼합하여 올림푸스(Olympus) CKX41 현미경 (올림푸스(Olympus), 미국 펜실베이니아주 센터 밸리 소재)을 사용하여 세포 생존율을 결정하였다.
아폽토시스 검정
아폽토시스 검정은 제조업체의 지침에 따라 아넥신-V-FLUOS 스테이닝 키트(Annexin-V-FLUOS Staining kit) (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 사용하여 실행하였다. 간략하게, 세포를 지정된 시점에 대해 화합물로 처리하고, 수확하고, PBS로 세척하였다. 세포를 어둠속에서 아넥신(Annexin) V-FITC 및 아이오딘화프로피듐으로 15분 동안 실온에서 염색한 후 BD 바이오사이언시스 FACSC칼리버스(BD Biosciences FACSCaliburs) (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))로 분석하였다.
웨스턴 블롯 분석
세포를 프로테아제 억제제 (α-완전 프로테아제 억제제, 로슈)로 보충된 용해 완충제 (1% NP40, 0.5% Na-데옥시콜레이트 및 0.1% SDS를 함유하는 PBS)로 용해시켰다. 단백질 추출물을 열량 측정 검정 (브래드포드 리에이전트(Bradford Reagent)) (바이오라드(BioRad), 미국 캘리포니아주 허큘레스 소재)을 사용하여 정량화하였다. 단백질을 4-20% SDS-PAGE 겔 (인비트로젠) 상에서 전기영동하고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막 (바이오-라드) 위로 이동시켰다. 5% 유액 중에서 차단한 후, 막을 특이적 일차 항체와 인큐베이션하고, 세척하고, 양고추냉이 퍼옥시다제-연결된 이차 항체 (피어스(Pierce))와 인큐베이션하였다. 신호를 화학발광 양고추냉이 퍼옥시다제 항체 검출 시약 (덴빌 사이언티픽(Denville Scientific))으로 가시화하였다.
시토크롬 c 및 Smac 방출 검정
4백만개의 H146 또는 RS4;11 세포를 지정된 시점에 대해 95% 공기 및 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 화합물로 처리하고, PBS로 세척하고, 100 μl의 디기토닌 완충제 (75 mM NaCl, 8 mM Na2HPO4, 1 mM NaH2PO4, 1 mM EDTA, 350 μg/ml 디기토닌 및 250 mM 수크로스) 중에 재현탁시켰다. 시토졸 분획을 1분 동안 13,000 rpm에서의 원심분리에 의해 소기관 막 분획으로부터 분리하였다. 시토졸 분획을 12% SDS-PAGE 상에서 분해하고, 항-시토크롬 c 항체 (BD 바이오사이언시스) 및 항-Smac (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 미국 매사추세츠주 댄버스 소재) 항체를 사용하여 프로빙하였다.
특히, 본 발명의 화합물을 Bcl-2, Bcl-xL 및 Mcl-1에 대한 친화도에 대해 검정하였다. 검정 결과는 공지된 특허의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제인 ABT-737에 대한 검정 결과, 및 이들 펩티드와 비교가 되었다. 결과를 표 1에 요약하였다.
Figure 112015078163926-pct00092
참고문헌
Figure 112015078163926-pct00093
Figure 112015078163926-pct00094
Figure 112015078163926-pct00095

Claims (33)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020141826480-pct00107
    ,
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    ,
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    ,
    Figure 112020141826480-pct00110
    ,
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    ,
    Figure 112020141826480-pct00112
    , 또는
    Figure 112020141826480-pct00113
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  11. 하기 구조를 갖는 화합물.
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