JP2016506916A - Bcl−2/Bcl−xL阻害薬およびそれを使用した治療方法 - Google Patents
Bcl−2/Bcl−xL阻害薬およびそれを使用した治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016506916A JP2016506916A JP2015553788A JP2015553788A JP2016506916A JP 2016506916 A JP2016506916 A JP 2016506916A JP 2015553788 A JP2015553788 A JP 2015553788A JP 2015553788 A JP2015553788 A JP 2015553788A JP 2016506916 A JP2016506916 A JP 2016506916A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bcl
- compound
- alkyl
- cancer
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 103
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 title claims abstract description 102
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 35
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 34
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 29
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- -1 Bcl-xL Proteins 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 12
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 12
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 10
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 9
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 8
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- TZPPDWDHNIMTDQ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphorylethanol Chemical compound COP(=O)(OC)CCO TZPPDWDHNIMTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 6
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 0 *c(cc(cc1)S(NC(c(cc2)ccc2N2CCN(C/C3=C\C(\c(cc4)ccc4Cl)=C\C=C\C=C3)CC2)=O)(=O)=O)c1N[C@@](CSc1ccccc1)*P(O)(O)=O Chemical compound *c(cc(cc1)S(NC(c(cc2)ccc2N2CCN(C/C3=C\C(\c(cc4)ccc4Cl)=C\C=C\C=C3)CC2)=O)(=O)=O)c1N[C@@](CSc1ccccc1)*P(O)(O)=O 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 3
- VVPIOJRUCSFBBJ-UHFFFAOYSA-N 3-dimethoxyphosphorylpropan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)CCCO VVPIOJRUCSFBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- ACJLRYAMZLWXCW-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OC1CCNCC1 ACJLRYAMZLWXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGNMYVAFHGZZAZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1CCNCC1 AGNMYVAFHGZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VWPLPYQKHKLALV-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazine Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CN1CCNCC1 VWPLPYQKHKLALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 240000004718 Panda Species 0.000 description 2
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 2
- 102000055574 bcl-2 Homologous Antagonist-Killer Human genes 0.000 description 2
- 108700039689 bcl-2 Homologous Antagonist-Killer Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000010822 cell death assay Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIERWUPLBOKSRB-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethanol Chemical compound COP(=O)(CO)OC OIERWUPLBOKSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FFKGMXGWLOPOAO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(N)CC1 FFKGMXGWLOPOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- MLBZLJCMHFCTQM-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-diphenylphosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MLBZLJCMHFCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILQAABNLYHLUON-OAHLLOKOSA-N (2r)-4-[4-(methylsulfanylmethoxy)piperidin-1-yl]-1-phenylsulfanylbutan-2-amine Chemical compound C1CC(OCSC)CCN1CC[C@@H](N)CSC1=CC=CC=C1 ILQAABNLYHLUON-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-2-methyl-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCP(O)(O)=O HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RTUPYIJYJUYJCV-MRXNPFEDSA-N (3r)-3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-(2-fluorophenyl)sulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC1=CC=CC=C1F RTUPYIJYJUYJCV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 1-bromotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCBr KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCl ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 1-chlorododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCl YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 1-chlorotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCl RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFBGIJJBISULH-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylpropan-2-ol Chemical compound COP(=O)(OC)CC(C)O HUFBGIJJBISULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 1-iododecane Chemical compound CCCCCCCCCCI SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCDPERPXPREHJF-UHFFFAOYSA-N 1-iodododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCI GCDPERPXPREHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQCFGPKNSSISL-UHFFFAOYSA-N 1-iodotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCI FHQCFGPKNSSISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- JERGUCIJOXJXHF-DBAXYKBZSA-N 2,2,2-trideuterio-1-[(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C([2H])([2H])[2H])(O)[C@@]1(C)CC2 JERGUCIJOXJXHF-DBAXYKBZSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]azanium;bromide Chemical compound Br.BrCCNCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(CC(O)=O)OCC DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroimidazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCVCODGZORBOGV-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)piperidine Chemical compound CSCOC1CCNCC1 CCVCODGZORBOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SYZOKHJRIIDLOQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F SYZOKHJRIIDLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLFZSRULXVGLN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-[3-[4-[4-[[4-fluoro-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-methyl-n-methylsulfonyl-1-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(C(F)=CC=3)S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VCLFZSRULXVGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 101100180402 Caenorhabditis elegans jun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 1
- 101710101225 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001050985 Disco Species 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VVSAQSOSXBYSOC-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)SCC(CC=O)NC(OC)=O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)SCC(CC=O)NC(OC)=O VVSAQSOSXBYSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000616438 Homo sapiens Microtubule-associated protein 4 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 102100021794 Microtubule-associated protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 108010007734 bcl-Associated Death Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000007348 bcl-Associated Death Protein Human genes 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012152 bradford reagent Substances 0.000 description 1
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229930002868 chlorophyll a Natural products 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- BDWRWMUXBYXFJL-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl piperidin-4-yl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OC(C)(C)C)OC1CCNCC1 BDWRWMUXBYXFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950005101 drostanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023986 infiltrating bladder urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000003325 invasive bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N metholone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N 0.000 description 1
- FHTOGDZUTZFFEO-CYBMUJFWSA-N methyl 1-[(3r)-3-amino-4-phenylsulfanylbutyl]-3-methylazetidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)(C)CN1CC[C@@H](N)CSC1=CC=CC=C1 FHTOGDZUTZFFEO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WCWOZXZUAGSNAO-OAHLLOKOSA-N methyl 1-[(3r)-3-amino-4-phenylsulfanylbutyl]-4-methylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(C)CCN1CC[C@@H](N)CSC1=CC=CC=C1 WCWOZXZUAGSNAO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FNWKNOBPYWRMPL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylazetidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)CNC1 FNWKNOBPYWRMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMROKLMQVGAOMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)CCNCC1 KMROKLMQVGAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N n-[(7s)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]benzamide Chemical compound N([C@H]1CCC=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=CC=C(OC)C(=O)C=C21)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006508 oncogene activation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- NSFSLUUZQIAOOX-LDCXZXNSSA-N pheophorbide a Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(O)=O)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 NSFSLUUZQIAOOX-LDCXZXNSSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@@H]([C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H]2C[C@@H](OC(=O)C2)[C@H](C)/C=C/[C@H]2O[C@]2(C)[C@@H](O)C1)OC)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- NSXCURRVJMPAPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCO NSXCURRVJMPAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVSANBPTBLEQMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCC(O)CC1 MVSANBPTBLEQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUYBPBOHNIHCHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCNCC1 FUYBPBOHNIHCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 201000002341 thymus lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
環Aは、
Xは、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、置換基を有していてもよく;
Yは、(CH2)n−N(Ra)2および
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群から選択され;
Zは、OまたはNRcであり;
R1およびR2は独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、COR’,CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、NR’R’’、OCOR’、CO2R’、COR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R’、R’’、およびR’’’は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R’とR’’、またはR’’とR’’’は、互いに結合して、それらが結合している原子とともに3〜7員の環を形成していてもよく;
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり;
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換基を有するC1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換基を有するアルコキシであり;
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群から選択され、置換基を有していてもよく;
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、CF3SO2、およびCF3からなる群から選択され;
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換基を有するアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rbは、水素またはアルキルであり;
Rcは、水素、アルキル、置換基を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換基を有するアルコキシからなる群から選択され;
n、r、およびsは独立して、1、2、3、4、5、または6である)
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
(a)容器、
(b1)構造式(I)、(II)または(III)のBcl−2/Bcl−xL阻害薬を含む包装された組成物、
(b2)任意で該キットに含まれ、標的とする疾患または病態の治療に有用な第2の治療薬を含む包装された組成物、および
(c)上記疾患または病態の治療における、上記の単一の組成物または同時にもしくは連続して投与される上記の複数の組成物の使用方法を含む添付文書
を含むキットが提供される。
環Aは、
Xは、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、置換基を有していてもよく;
Yは、(CH2)n−N(Ra)2および
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群から選択され;
Zは、OまたはNRcであり;
R1およびR2は独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、COR’,CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、NR’R’’、OCOR’、CO2R’、COR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R’、R’’、およびR’’’は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R’とR’’、またはR’’とR’’’は、互いに結合して、それらが結合している原子とともに3〜7員の環を形成していてもよく;
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり;
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換基を有するC1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換基を有するアルコキシであり;
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群から選択され、置換基を有していてもよく;
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、CF3SO2、およびCF3からなる群から選択され;
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換基を有するアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rbは、水素またはアルキルであり;
Rcは、水素、アルキル、置換基を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換基を有するアルコキシからなる群から選択され;
n、r、およびsは独立して、1、2、3、4、5、または6である)
を有するBcl−2/Bcl−xL阻害薬、または薬学的に許容されるその塩に関する。
好ましい実施形態のいくつかにおいて、Xはアルキレンであり、好ましい実施形態において、XはC1〜3アルキレンである。
本発明の化合物は下記のように調製した。下記の合成スキームは、構造式(I)、(II)または(III)の化合物を合成するために使用される代表的な反応である。当業者であれば、本発明のBcl−2/Bcl−xL阻害薬を調製するために変更を加えたり、代替スキームを使用したりすることを容易に行うことができる。
溶媒および試薬は市販品を購入し、さらなる精製を行わずに使用した。NMRスペクトルの化学シフト(δ)は内部標準を基準にして低磁場側のδ値(ppm)を記録し、多重線は通常の方法で記録した。
BM−1197(113mg,0.10mmol)とFmoc−Gly−OSu(43mg,0.11mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を、BM−1197がTLCで確認されなくなるまで室温で1時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、化合物1の粗前駆体を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をアセトニトリル(5mL)に溶解し、ジエチルアミン(0.2mL,2mmol)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCで精製して生成物1(TFA塩,83mg,2工程収率70%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
MS (ESI) m/z 1189.08 (M + H)+.
BM−1197(113mg,0.10mmol)とDMAP(2mg,0.02mmol)とEt3N(42μL,0.3mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に2−クロロ−2−オキソ酢酸tert−ブチル(33mg,0.2mmol)を加えた。TLCでBM−1197が確認されなくなるまで該溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣を5%MeOH/CH2Cl2を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物2の前駆体を得た。該前駆体をCH2Cl2(3mL)に溶解し、TFA(3mL)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCで精製して生成物2(TFA塩,66mg,2工程収率55%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
MS (ESI) m/z 1189.08 (M + H)+.
化合物A(3.0g,4.9mmol)のメタノール(150mL)溶液にPd/C 10重量%(300mg,0.1eq.m/m)を加えた。TLCで化合物Aが確認されなくなるまで、水素雰囲気下、室温で約20分間該溶液を撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次の工程にそのまま使用した。得られたアニリンをピリジンに溶解し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.8g,5.4mmol)を0℃で加えた。TLCでアニリンが確認されなくなるまで、混合物を0℃から室温に戻しながら1時間撹拌した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、食塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を40%EtOA/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体B(3.2g,2工程収率75%)を得た。
MS (ESI) m/z 931.75 (M + K)+.
化合物C(5.0g,11.5mmol)のTHF(100mL)溶液に、トリエチルアミン(4.8mL,34.5mmol)およびクロロギ酸エチル(3.3mL,34.5mmol)をアルゴン雰囲気下、−10℃で加えた。混合物を−10℃で1時間撹拌し、NaBH4(1.7g,46.1mmol)の水(60mL)溶液を−10℃で滴下した。混合物を−10℃で1時間撹拌した後、さらに室温で2時間撹拌した。1M KHSO4水溶液(200mL)で反応をクエンチし、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。抽出物を食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を50%EtOA/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して対応するアルコール(4.3g,収率90%)を得た。これとは別に、塩化オキサリル(2.6mL,31.1mmol)のDCM(100mL)溶液を−78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(3.7mL,51.8mmol)を加えた。該溶液を5分間かけて−40℃に昇温し、再度−78℃に冷却した後、前工程で得られたアルコール(4.3g,10.4mmol)のDCM(50mL)溶液を滴下した。該溶液をさらに40分間撹拌し、過剰量のトリエチルアミン(25mL)を加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、DCM(2×200mL)で抽出した。DCM溶液を合わせ、食塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を20%EtOA/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体D(3.7g,収率85%)を得た。
MS (ESI) m/z 418.25 (M + H)+.
ジ−t−ブチル ジ−イソプロピル ホスホルアミダイト(832mg,3.0mmol)とテトラゾール(6.6mL,0.45Mアセトニトリル溶液)のTHF(15mL)溶液をN2下、室温で約10分間撹拌した。化合物E(626mg,2.0mmol)の無水THF(2mL)溶液を15分間かけて反応に加え、化合物EがTLCで確認されなくなるまで、N2下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、14%過酸化t−ブチル水溶液(3.0mL,4.6mmol)を加えた。温度を室温に戻し、混合物を一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(2mL)で反応をクエンチした。反応混合物に水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をアセトニトリル(20mL)に溶解し、ジエチルアミン(4.1mL,40mmol)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を5%MeOH/DCMを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体F(452mg,2工程収率77%)を得た。
MS (ESI) m/z 295.17 (M + H)+.
中間体F(293mg,1.0mmol)と中間体D(500mg,1.2mmol)のDCE(10mL)溶液にNaBH(OAc)3(636mg,3.0mmol)を加え、中間体FがTLCで確認されなくなるまで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ジエチルアミン(2.1mL,20mmol)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を10%MeOH/DCMを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体G(307mg,2工程収率65%)を得た。
MS (ESI) m/z 474.00 (M + H)+.
中間体B(100mg,0.11mmol)と中間体G(65mg,0.14mmol)のDMF(2mL)溶液にDIPEA(1mL)を加えた。TLCで中間体Bが確認されなくなるまで該溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をDCM(5mL)に溶解し、TFA(2.5mL)を加えた。TLCで原料が確認されなくなるまで該溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製して、純生成物3(TFA塩,88mg,2工程収率66%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32-7.07 (m, 13H), 6.93-6.41 (m, 4H), 4.61-4.41(m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.55-3.11 (m, 16H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.26-1.80 (m, 6H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1212.67 (M + H)+.
アルコールE(1.0g,3.1mmol)と硫化メチル(1.8mL,24.8mmol)のアセトニトリル(31mL)溶液を0℃に冷却し、過酸化ベンゾイル(3.0g,12.4mmol)を4等分し10分間かけて順次加え、化合物EがTLCで確認されなくなるまで混合物を0℃で1時間撹拌し、さらに室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、10%Na2CO3(100mL)、次いで食塩水(100mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ジエチルアミン(6.2mL,60mmol)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を5%MeOH/DCMを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体H(270mg,2工程収率54%)を得た。
MS (ESI) m/z 162.83 (M + H)+.
基本手順IIに準じて、中間体Hおよび中間体Dから化合物Iを調製した。
MS (ESI) m/z 341.58 (M + H)+.
中間体B(200mg,0.23mmol)と化合物I(86mg,0.25mmol)のDMF(4mL)溶液にDIPEA(2mL)を加えた。TLCで中間体Bが確認されなくなるまで該溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を5%MeOH/DCMを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して対応するチオエーテル(241mg,収率88%)を得た。第1の工程で得られたチオエーテル(200mg,0.17mmol)とリン酸(117mg,1.2mmol)とモレキュラーシーブ(4Å,500mg)のTHF(6mL)溶液を0℃に冷却し、N−ヨードスクシンイミド(57mg,0.26mmol)を加え、TLCで出発原料が確認されなくなるまで混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製して純生成物4(TFA塩,93mg,収率44%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
MS (ESI): m/z 1242.08 (M + H)+.
化合物957(100mg,0.09mmol)とDIC(18mg,0.14mmol)とDMAP(20mg,0.14mmol)のDCM(2mL)溶液に3−ヒドロキシプロパン酸tert−ブチル(41mg,0.28mmol)を加えた。TLCでBM−957が確認されなくなるまで該溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)、食塩水(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をDCM(5mL)に溶解し、TFA(2.5mL)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで該溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製して純生成物5(TFA塩,75mg,2工程収率70%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
MS (ESI): m/z 1238.17 (M + H)+.
基本手順IVに準じて、BM−957および4−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチルから化合物6を調製した。
MS (ESI): m/z 1186.00 (M + H)+.
基本手順IVに準じて、BM−957および4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルから化合物7を調製した。
MS (ESI): m/z 1192.25 (M + H)+.
BM−957(100mg,0.09mmol)とDIC(18mg,0.14mmol)とDMAP(20mg,0.14mmol)のDCM(2mL)溶液に(ヒドロキシメチル)ホスホン酸ジメチル(40mg,0.28mmol)を加えた。TLCでBM−957が確認されなくなるまで該溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)、食塩水(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をDCM(5mL)に溶解し、TMSBr(248μL,1.9mmol)を加えた。MSで出発原料が確認されなくなるまで該溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製して純生成物8(TFA塩,74mg,2工程収率68%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.34-6.82 (m, 17H), 4.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06-3.35 (m, 14H), 3.20-2.92 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.24-1.67 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 1259.50 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、BM−957および(2−ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチルから化合物9を調製した。
MS (ESI): m/z 1173.42 (M + H)+.
BM−957(100mg,0.09mmol)とEDCI(27mg,0.14mmol)とHOBT(19mg,0.14mmol)のDCM(2mL)溶液に4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル(44mg,0.28mmol)を加えた。TLCでBM−957が確認されなくなるまで該溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)、食塩水(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をH2OおよびMeOH(それぞれ5mLおよび5mL)に溶解し、NaOH(76mg,1.9mmol)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで該溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製して純生成物10(TFA塩,61mg,2工程収率55%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
MS (ESI): m/z 1191.17 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、BM−962および(ヒドロキシメチル)ホスホン酸ジメチルから化合物11を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.38-6.83 (m, 17H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11-3.59 (m, 12H), 3.25-3.01 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.28-1.70 (m, 6H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1174.25 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、BM−1197および2−(ジエトキシホスホリル)酢酸から化合物12を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36-7.13 (m, 12H), 6.92-6.43 (m, 5H), 5.10 (s, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.56-2.93 (m, 18H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.29-1.90 (m, 6H), 1.46 (d, J = 7.3 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1253.36 (M + H)+.
基本手順IIに準じて、ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルおよび中間体Dから化合物Kを調製した。
MS (ESI): m/z 365.50 (M + H)+.
基本手順IIIに準じて、化合物Kおよび中間体Bから化合物13を調製した。
MS (ESI): m/z 365.50 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物13および(2−ヒドロキシメチル)ホスホン酸ジメチルから化合物14を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30-7.09 (m, 13H), 6.91-6.42 (m, 4H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.55-2.90 (m, 16H), 2.84 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.23-1.81 (m, 6H), 1.41 (d, J = 4.3 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1160.34 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物13および(2−ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチルから化合物15を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 12H), 6.83-6.42 (m, 5H), 4.46-4.33 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.54-2.93 (m, 16H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.24-1.65 (m, 8H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1268.58 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物13および3−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジメチルから化合物16を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.12 (m, 12H), 6.92-6.43 (m, 5H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 3H), 3.56-2.92 (m, 16H), 2.85 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.25-1.70 (m, 10H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1282.34 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物13および2−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジメチルから化合物17を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.08 (m, 13H), 6.85-6.43 (m, 4H), 5.26 (s, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.58-2.92 (m, 16H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.26-1.85 (m, 8H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 1281.34 (M + H)+.
基本手順IIに準じて、4−メチルピペリジン−4−カルボン酸メチルおよび中間体Dから化合物Mを調製した。
MS (ESI): m/z 337.55 (M + H)+.
中間体B(100mg,0.11mmol)と化合物M(47mg,0.14mmol)のDMF(2mL)溶液にDIPEA(1mL)を加えた。TLCで中間体Bが確認されなくなるまで該溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をH2OおよびMeOH(それぞれ5mLおよび5mL)に溶解し、NaOH(88mg,2.2mmol)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで該溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製して純生成物18(TFA塩,75mg,2工程収率58%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.37-6.84 (m, 14H), 6.68-6.45 (m, 3H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.58-2.92 (m, 17H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.41-1.86 (m, 5H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H). MS (ESI): m/z 1173.73 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物18および(2−ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチルから化合物19を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.35-6.83 (m, 14H), 6.65-6.44 (m, 3H), 4.52-4.38 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.44-2.92 (m, 17H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.45-2.11 (m, 5H), 1.71 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI): m/z 1281.92 (M + H)+.
Bu3P(0.8mL,3.3mmol)とADDP(833mg,3.3mmol)のTHF(30mL)溶液を化合物N(1.2g,3.0mmol)およびチオフェノール(320μL,3.0mmol)で処理し、化合物NがTLCで確認されなくなるまで4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1M HCl水溶液(100mL)、食塩水(100mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をDCM(10mL)に溶解し、TFA(5mL)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで該溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を5%MeOH/DCMを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体O(840mg,2工程収率62%)を得た。
MS (ESI) m/z 452.86 (M + H)+.
基本手順Iに準じて、中間体Oから化合物Pを調製した。
MS (ESI) m/z 437.00 (M + H)+.
基本手順IIに準じて、化合物Pおよび化合物Jから化合物Qを調製した。
MS (ESI) m/z 383.38 (M + H)+.
基本手順IIIに準じて、化合物Qおよび中間体Bから化合物20を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39-6.87 (m, 13H), 6.65-6.43 (m, 3H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.67-2.93 (m, 17H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.29-1.86 (m, 6H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1177.92 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物20および(2−ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチルから化合物21を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36-6.86 (m, 13H), 6.66-6.44 (m, 3H), 4.51-4.33 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.58-2.93 (m, 16H), 2.85 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.27-1.84 (m, 8H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1286.58 (M + H)+.
化合物K(1.1g,3.0mmol)と化合物R(922mg,3.0mmol)のDMF(15mL)溶液にDIPEA(3mL)を加えた。TLCで化合物Kが確認されなくなるまで該溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を5%MeOH/DCMを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体S(1.7g,2工程収率88%)を得た。
MS (ESI) m/z 653.21 (M + H)+.
化合物T(438mg,1.0mmol)とEDCI(386mg,2.0mmol)とDMAP(121mg,1.0mmol)のDCM(10mL)溶液に中間体S(718mg,1.1mmol)を加えた。TLCで化合物Tが確認されなくなるまで該溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)、食塩水(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得て、精製することなく次の工程に使用した。得られた残渣をDCM(10mL)に溶解し、TFA(5mL)を加えた。TLCで出発原料が確認されなくなるまで該溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製して、純生成物22(TFA塩,742mg,2工程収率73%)を得た。グラジエント条件は、溶媒A:溶媒B=60%:40%から40分で溶媒A:溶媒B=20%:80%とした。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40-6.88 (m, 12H), 4.04 (s, 1H), 3.67-2.82 (m, 19H), 2.58 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 2.37-1.81 (m, 10H), 1.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H). MS (ESI): m/z 1017.50 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物22および(2−ヒドロキシメチル)ホスホン酸ジメチルから化合物23を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44-6.82 (m, 12H), 4.30-4.10 (m, 3H), 3.74-2.73 (m, 19H), 2.43-1.44 (m, 12H), 1.10 (s, 6H). MS (ESI): m/z 1110.58 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物22および(2−ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチルから化合物24を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-6.84 (m, 12H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.66-2.88 (m, 18H), 2.62 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 2.36-1.82 (m, 12H), 1.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H). MS (ESI): m/z 1025.64 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物22および3−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジメチルから化合物25を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.12 (m, 12H), 6.92-6.43 (m, 5H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 3H), 3.56-2.92 (m, 16H), 2.85 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.25-1.70 (m, 10H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1282.34 (M + H)+.
化合物Bの調製について記載した手順に準じて、化合物Uから化合物Vを調製した。
基本手順IIIに準じて、化合物Kおよび化合物Vから化合物26を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.26-7.14 (m, 6H), 7.09-6.96 (m, 5H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (quintet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.66-3.33 (m, 8H), 3.25-2.79 (m, 10H), 2.63 (s, 3H), 2.36-1.71 (m, 8H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1184.42 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物26および(2−ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチルから化合物27を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.27-7.12 (m, 6H), 7.08-6.76 (m, 8H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.49-4.27 (m, 3H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.29-2.84 (m, 15H), 2.63 (s, 3H), 2.37-1.74 (m, 11H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1292.00 (M + H)+.
基本手順IIに準じて、3−メチルアゼチジン−3−カルボン酸メチル(W)および中間体Dから化合物Xを調製した。
化合物18の調製について記載した手順に準じて、化合物Xおよび中間体Bから化合物28を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 4H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.07-6.91 (m, 4H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.63-6.47 (m, 2H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.97 (br. s., 3H), 3.29-3.08 (m, 13H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.12-1.81 (m, 2H), 1.56 (br. s., 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1144.75 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物28および(2−ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチルから化合物29を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.94 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.0, 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 5H), 7.10-7.00 (m, 4H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 4.58-4.35 (m, 5H), 4.12-3.82 (m, 3H), 3.29-3.05 (m, 11H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.25-1.83 (m, 5H), 1.50 (br. s., 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1252.83 (M + H)+.
基本手順Vに準じて、化合物28および(3−ヒドロキシプロピル)ホスホン酸ジメチルから化合物30を調製した。
1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 5H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.90-6.79 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 3H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.99 (br. s., 3H), 3.28-3.05 (m, 11H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.15-1.71 (m, 7H), 1.57 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 1266.92 (M + H)+.
高感度かつ定量的な蛍光偏光(FP)ベースの結合アッセイを開発しそれを最適化して、組換えBcl−2タンパク質、組換えBcl−xLタンパク質および組換えMcl−1タンパク質に対するBcl−2ファミリータンパク質阻害薬の結合親和性を求めた。
フルオレセインで標識したBIM(81〜106)ペプチド、Bak(72〜87)ペプチド、およびBID(79〜99)ペプチド(それぞれFlu−BIM、Flu−BAKおよびFlu−BIDと命名)を作製し、これらの自家製ペプチドをそれぞれBcl−2、Bcl−xLおよびMcl−1に対するFPアッセイの蛍光プローブとして使用した。蛍光プローブの濃度を一定とし、タンパク質の濃度を完全飽和まで段階的に増加させて、蛍光プローブとタンパク質の混合物を複数調製し、それらの全蛍光偏光度をモニタリングすることによって、Bcl−2に対するFlu−BIMのKd値、Bcl−xLに対するFlu−BAKのKd値およびMcl−1に対するFlu−BIDのKd値を求めたところ、それぞれ0.55±0.15nM、4.4±0.8nM、および6.8±1.5nMであった。蛍光偏光値は、インフィニットM-1000マルチモードプレートリーダー(Tecan U.S.社、ノースカロライナ州リサーチ・トライアングル・パーク)を用いて、Microfluor 2黒色96ウェル丸底プレート(サーモサイエンティフィック社)において測定した。各ウェルに1nMのFlu−BIM、2nMのFlu−BAKまたは2nMのFlu−BIDと、濃度を段階的に増加させたBcl−2、Bcl−xLまたはMcl−1とを加え、アッセイバッファー(0.01%トリトンX−100および4%DMSOを添加した、100mMリン酸カリウム、pH7.5、100μg/mLウシγ−グロブリン、0.02%アジ化ナトリウム、インビトロジェン社)中の最終容量を125μLとした。プレートを緩やかに振盪しながら室温で2時間インキュベートし、平衡状態とした。偏光値は、励起波長485nm、発光波長530nmにおいてミリ偏光単位(mP)で測定した。次いで、Graphpad Prism 5.0ソフトウェア(Graphpad Software社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて、S字状の用量依存的なFP値の増加をタンパク質濃度の関数としてフィッティングすることにより平衡解離定数(Kd)を算出した。
Bcl−2タンパク質、Bcl−xLタンパク質およびMcl−1タンパク質に対するBcl−2ファミリータンパク質阻害薬のKi値は、一定濃度のタンパク質への結合に対して、段階希釈した阻害薬と一定濃度の蛍光プローブとを競合させた阻害薬用量依存的競合結合実験により求めた。DMSO中の試験阻害薬5μLと、プレインキュベートしたアッセイバッファー中タンパク質/プローブ複合体120μLとの混合物をアッセイプレートに加え、緩やかに振盪しながら室温で2時間インキュベートした。タンパク質とプローブの最終濃度は、Bcl−2アッセイではそれぞれ1.5nMおよび1nM、Bcl−xLアッセイではそれぞれ10nMおよび2nM、Mcl−1アッセイではそれぞれ20nMおよび2nMである。各アッセイプレートは、タンパク質/プローブ複合体のみを含有するネガティブコントロール(阻害率0%に相当)と、遊離のプローブのみを含有するポジティブコントロール(阻害率100%に相当)とを含んでいた。上記と同様にしてFP値を測定した。IC50値は、非直線回帰により競合曲線をフィッティングすることにより求めた。阻害薬のKi値は、得られたIC50値、タンパク質に対するプローブのKd値、ならびに競合アッセイにおけるタンパク質濃度およびプローブ濃度から、本発明者らが導き出した既報の式(Z. Nikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry, 2004, 332, 261-273.)を用いて算出した。さらに、一般的によく使用される既報の別の式(X. Y. Huang, Journal of Biomolecular Screening, 2003, 8, 34-38)を用いてKi値を再度算出し、この式から得られた結果と本発明者らが算出した結果とが極めてよく一致することを確認した。
段階希釈した化合物とともに、RS4;11細胞およびH146細胞を10,000細胞/ウェルの密度で96ウェル細胞培養プレートに播種し、95%大気および5%CO2の雰囲気下、37℃で4日間インキュベートした。WST−8(2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−(2,4−ジスルホフェニル)−2H−テトラゾリウム・一ナトリウム塩)をベースとしたCell Counting-8 Kit(Dojindo Molecular Technologies,Inc.、メリーランド州ロックビル)を製造業者の説明書に従って使用して細胞生存率を求めた。すなわち、最終濃度が10%(v/v)となるようにWST−8を各ウェルに加え、プレートを37℃で1〜2時間インキュベートして発色させた。SPECTRAmax PLUSプレートリーダー(Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)を用いて450nmで吸光度を測定した。GraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software社、カリフォルニア州ラホヤ)を用いて半数阻害濃度(IC50)を算出した。
細胞生存率を測定するためのトリパンブルー色素排除試験法を用いて細胞死アッセイを行った。100万個の細胞を6ウェルプレートに播種し、化合物の存在下または非存在下において95%大気および5%CO2の雰囲気下、37℃で所定の時点までインキュベートした。処理終了後、細胞を回収し、1000rpmで5分間遠心分離した。細胞ペレットをPBS中に再懸濁し、0.4%トリパンブルー(インビトロジェン社)と1:1の希釈率で混和し、オリンパスCKX41顕微鏡(オリンパス社、ペンシルベニア州センター・バレー)を用いて細胞生存率を求めた。
アネキシン−V−FLUOSステイニングキット(ロシュ・ダイアグノスティックス社、インディアナ州インディアナポリス)を製造業者の説明書に従って使用してアポトーシスアッセイを行った。すなわち、所定の時点まで細胞を化合物で処理し、回収し、PBSで洗浄した。アネキシン V−FITCおよびヨウ化プロピジウムで細胞を暗所室温で15分間染色し、BDバイオサイエンスFACSCaliburs(ベクトン・ディッキンソン社)で分析した。
プロテアーゼ阻害薬(α−コンプリート、ロシュ社)を添加した溶解バッファー(1%NP40、0.5%デオキシコール酸Naおよび0.1%SDSを含有するPBS)で細胞を溶解した。タンパク質抽出物を比色定量アッセイ(ブラッドフォード試薬)(バイオ・ラッド社、カリフォルニア州ハーキュリーズ)を用いて定量した。4〜20%SDS−PAGEゲル(インビトロジェン社)上でタンパク質を電気泳動し、二フッ化ポリビニリデン膜(バイオ・ラッド社)に転写した。5%ミルクでブロッキングした後、特異的一次抗体とともに膜をインキュベートし、洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体(Pierce社)とともにインキュベートした。化学発光西洋ワサビペルオキシダーゼ抗体検出試薬(Denville Scientific社)でシグナルを可視化した。
H146細胞またはRS4;11細胞400万個を95%大気および5%CO2の雰囲気下、37℃で所定の時点まで化合物で処理し、PBSで洗浄し、ジギトニンバッファー(75mM NaCl、8mM Na2HPO4、1mM NaH2PO4、1mM EDTA、350μg/mLジギトニン、および250mMスクロース)100μL中に再懸濁した。13,000rpmで1分間遠心分離して、細胞質分画とオルガネラ膜分画とを分離した。細胞質分画を12%SDS−PAGE上で分離し、抗シトクロムc抗体(BDバイオサイエンス社)および抗Smac抗体(Cell Signaling Technology社、マサチューセッツ州ダンバース)を用いて検出した。
1. D. Hanahan, et al., Cell 2000;100:57-70.
2. S.W. Lowe, et al., Carcinogenesis 2000, 21, 485-495.
3. C.B. Thompson, Science 1995, 267, 1456-1462.
4. J.C. Reed, Nat Rev Drug Discov 2002;1:111-121.
5. D.W. Nicholson, Nature 2000, 407, 810-816.
6. D.T. Chao, et al., Annu Rev Immunol 1998;16:395-419.
7. J.C. Reed, Advances in Pharmacology 1997;41:501-553.
8. J.C. Reed, et al. J Cell Biochem 1996;60:23-32.
9. A.J. Minn, et al., Advances in Immunology 1998;70:245-279.
10. J.M. Adams, et al., Science 1998;281:1322-1326.
11. A. Ziegler, et al., J Natl Cancer Inst 1997;89:1027-1036.
12. U. Zangemeister-Wittke, et al., Br. J. Cancer 1998;78:1035-1042.
13. B. Jansen, et al., Nature Medicine 1998;4:232-234.
14. U. Zangemeister-Wittke, et al., Br J Cancer 1998;78:1035-1042.
15. O. Gautschi, et al., J Natl Cancer Inst 2001;93:463-471.
16. M. Strasberg Rieber M, et al., Clin Cancer Res 2001;7;1446-1451.
17. S. Hopkins-Donaldson, et al., Int J Cancer 2003;106:160-166.
18. G. Wang, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:7124-7129.
19. A. Degterev, et al., Nat Cell Biol 2001;3:173-182.
20. S.P. Tzung, et al., Nat Cell Biol 2001;3:183-191.
21. I.J. Enyedy, et al., J Med Chem 2001;44:4313-4324.
22. O. Kutzki, et al., J Am Chem Soc 2002;124:11838-11839.
23. G. Wang, et al., J Med Chem. 2006;49:6139-6142.
24. G. Tang, et al., J Med Chem. 2007 Apr 19;50(8):1723-6.
25. G. Tang, et al., J Med Chem. 2007; 50(14): 3163-6.
26. T. Oltersdorf, et al., Nature. 2005, 435(7042):677-81.
27. M.D. Wendt, et al., J Med Chem. 2006, 49(3):1165-81.
28. A.M. Petros, et al., J Med Chem. 2006, 49(2):656-63.
29. C.M. Park, et al., J Am Chem Soc. 2006 Dec 20;128(50):16206-12.
30. A.R. Shoemaker, et al., Cancer Res. 2006, 66(17):8731-9.
31. M. Bruncko, et al., J Med Chem. 2007, 50(4):641-62.
32. C.M. Park, et al., J Med Chem. 2008, 51(21):6902-15.
33. A.R. Shoemaker, et al., Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3268-77.
34. C. Tse, et al., Cancer Res. 2008 May 1;68(9):3421-8.
35. M. Vogler, et al., Cell Death Differ. 2009 Mar;16(3):360-7.
36. T.N. Chonghaile, et al., Oncogene. 2008; 27 Suppl 1:S149-57.
37. M.H. Kang, et al. Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1126-32.
38. S.W. Muchmore, et al., Nature 1996;381:335-341.
39. M. Aritomi, et al., J Biol Chem 1997;272:27886-27892.
40. M. Sattler, et al., Science 1997;275:983-986.
41. A.M. Petros, et al. Protein Sci 2000;9:2528-2534.
42. A.M. Petros, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:3012-3017.
43. X Liu, et al. Immunity. 2003 Sep;19(3):341-52.
44. E.F. Lee, et al., Cell Death Differ. 2007 Sep;14(9):1711-3. (PDB ID: 2YXJ).
45. http://www.clinicaltrials.gov/
46. S.K. Tahir SK, et al. Cancer Res. 2007;67(3):1176-83.
47. V.D.G. Moore, et al., J Clin Invest. 2007;117:112-121.
48. M. Vogler, et al., Cell Death Differ. 2008;15: 820-830.
49. M. Vogler, et al., Blood. 2009;113:1710-1722.
Claims (33)
- 以下の構造式:
環Aは、
Xは、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、置換基を有していてもよく;
Yは、(CH2)n−N(Ra)および
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群から選択され;
Zは、OまたはNRcであり;
R1およびR2は独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、COR’,CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、NR’R’’、OCOR’、CO2R’、COR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R’、R’’、およびR’’’は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R’とR’’、またはR’’とR’’’は、互いに結合して、それらが結合している原子とともに3〜7員の環を形成していてもよく;
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり;
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換基を有するC1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換基を有するアルコキシであり;
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群から選択され、置換基を有していてもよく;
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、CF3SO2、およびCF3からなる群から選択され;
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換基を有するアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rbは、水素またはアルキルであり;
Rcは、水素、アルキル、置換基を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換基を有するアルコキシからなる群から選択され;
n、r、およびsは独立して、1、2、3、4、5、または6である)
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Xがアルキレンである請求項1に記載の化合物。
- nが1〜3である請求項3に記載の化合物。
- Rbが水素またはC1〜3アルキルである請求項3に記載の化合物。
- QがO、O(CH2)1〜3、C(=O)O(CH2)1〜3、OC(=O)(CH2)1〜3、またはC(=O)O(C3H7)1〜3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがO、NH、またはN(C1〜3アルキル)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がSO2R’、SO2NR’R’’、NR’SOR’’、H、またはアルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がH、C1〜3アルキル、シクロアルキル、またはハロである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がH、C1〜3アルキル、またはシクロアルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がHまたはハロである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がH、ハロ、またはC1〜3アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がH、ハロ、C1〜3アルキル、またはシクロアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、−OHで置換されていてもよい(CH2)0〜3シクロアルキルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がCF3SO2またはCF3である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- RbおよびRcが独立してHまたはC1〜3アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 組成物であって、
(a)請求項1に記載の化合物、
(b)Bcl−2またはBcl−xLの抑制によって利益が得られる疾患または病態の治療に有用な第2の治療薬、ならびに
(c)任意で含まれる賦形剤および/または薬学的に許容される担体
を含む組成物。 - 前記第2の治療薬が、がんの治療に有用な化学療法薬を含む、請求項18に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体またはビヒクルとを含む医薬組成物。
- Bcl−2またはBcl−xLの抑制によって利益が得られる疾患または病態を治療する方法であって、該疾患または病態の治療を必要とする個体に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記疾患または病態の治療に有用な第2の治療薬を治療有効量で投与することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と前記第2の治療薬とを同時に投与する、請求項22に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と前記第2の治療薬とを別々に投与する、請求項22に記載の方法。
- 前記疾患または病態ががんである、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患ががんであり、前記第2の治療薬が化学療法薬および放射線の1以上である、請求項22に記載の方法。
- 前記疾患ががんであり、前記第2の治療薬が、段落[0086]〜[0092]に開示された薬物から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が放射線を含み、必要に応じて該放射線を本明細書の段落[0082]〜[0084]に開示された放射線増感剤および/または治療薬とともに投与する、請求項22に記載の方法。
- 前記がんが、本明細書の段落[0070]〜[0072]に開示されたがんから選択される、請求項25に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と前記第2の治療薬とを単一の組成物として投与する、請求項22に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と前記第2の治療薬とを別々の組成物として投与する、請求項22に記載の方法。
- 前記第2の治療薬を投与する前に、請求項1に記載の化合物を投与する、請求項24に記載の方法。
- 前記第2の治療薬を投与した後に、請求項1に記載の化合物を投与する、請求項24に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361753066P | 2013-01-16 | 2013-01-16 | |
US61/753,066 | 2013-01-16 | ||
PCT/US2014/011571 WO2014113413A1 (en) | 2013-01-16 | 2014-01-15 | Bcl-2bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016506916A true JP2016506916A (ja) | 2016-03-07 |
JP2016506916A5 JP2016506916A5 (ja) | 2017-01-26 |
JP6347793B2 JP6347793B2 (ja) | 2018-06-27 |
Family
ID=51165292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015553788A Active JP6347793B2 (ja) | 2013-01-16 | 2014-01-15 | Bcl−2/Bcl−xL阻害薬およびそれを使用した治療方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9096625B2 (ja) |
EP (2) | EP3689886A1 (ja) |
JP (1) | JP6347793B2 (ja) |
KR (2) | KR102210316B1 (ja) |
CN (3) | CN110305162A (ja) |
AU (1) | AU2014207716B2 (ja) |
CA (1) | CA2897055C (ja) |
ES (1) | ES2819232T3 (ja) |
HK (1) | HK1219734A1 (ja) |
NZ (1) | NZ709635A (ja) |
SG (1) | SG11201505525UA (ja) |
WO (1) | WO2014113413A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201504902B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019514877A (ja) * | 2016-04-21 | 2019-06-06 | バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーBioVentures, LLC | 抗アポトーシス性Bcl−2ファミリータンパク質の分解を誘導する化合物及びその使用 |
JP2020530470A (ja) * | 2017-08-11 | 2020-10-22 | ユニティ バイオテクノロジー インコーポレイテッド | 老化細胞を排除する薬学的作用物質を用いる、黄斑変性症、緑内障、および糖尿病性網膜症などの眼病態の治療 |
JP2021511342A (ja) * | 2018-01-22 | 2021-05-06 | バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーBioVentures, LLC | 癌処置のためのbcl−2タンパク質分解剤 |
JP2021528392A (ja) * | 2018-06-13 | 2021-10-21 | ユニティ バイオテクノロジー インコーポレイテッド | 老化細胞によって引き起こされるかまたは媒介される状態の臨床管理における使用のためおよびがんを治療するための、Bclファミリーアンタゴニストであるアシルスルホンアミド |
JP2021535129A (ja) * | 2019-07-31 | 2021-12-16 | アセンテージ ファーマ(スーチョウ)カンパニー,リミティド | Bcl−2/Bcl−xL阻害剤及び化学療法剤の組み合わせ製品、並びに疾患の予防及び/又は治療におけるその使用 |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3689886A1 (en) * | 2013-01-16 | 2020-08-05 | The Regents of The University of Michigan | Bcl-2/bcl-xl inhibitors and their use in the treatment of cancer |
SG10201805670QA (en) | 2014-01-28 | 2018-08-30 | Buck Inst Res Aging | Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
EP3139942B1 (en) | 2014-05-05 | 2019-12-18 | Bioventures, Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS |
WO2016014625A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Compositions and methods for selectively depleting senescent cells |
US20180000816A1 (en) * | 2015-02-06 | 2018-01-04 | Unity Biotechnology, Inc. | Use of a Heterocyclic Bcl-xL Inhibitor and Related Analogs for Removing Senescent Cells in the Treatment of Eye Diseases and Other Age-Related Conditions |
CA2981753A1 (en) * | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Unity Biotechnology, Inc. | Compounds and uses in treatment of senescence-associated conditions |
WO2017101851A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Unity Biotechnology, Inc. | Acylsulfonamide derivatives for treating senescence-associated diseases and disorders |
KR102545392B1 (ko) | 2016-03-28 | 2023-06-20 | 프레시지 바이오싸이언시스, 인크. | 암 치료를 위한 제약학적 조합물 |
CN106177955B (zh) * | 2016-08-18 | 2018-03-16 | 广州威溶特医药科技有限公司 | Bcl‑xL抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用 |
WO2018098534A1 (en) * | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Garvan Institute Of Medical Research | Methods of treating cancer and reagents thereof |
WO2019033122A1 (en) * | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Unity Biotechnology, Inc. | TREATMENT OF PULMONARY DISEASES USING PHARMACEUTICAL AGENTS THAT ELIMINATE SENESCENT CELLS |
US10588916B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-03-17 | Unity Biotechnology, Inc. | Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye |
EP3548504B1 (en) | 2017-12-30 | 2021-07-21 | Unity Biotechnology, Inc. | Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer |
EP3740487A4 (en) | 2018-01-10 | 2021-11-10 | Recurium IP Holdings, LLC | BENZAMIDE COMPOUNDS |
WO2019210828A1 (en) | 2018-04-29 | 2019-11-07 | Beigene, Ltd. | Bcl-2 INHIBITORS |
CA3056878C (en) | 2018-04-30 | 2021-03-30 | Unity Biotechnology | Phospholidines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer |
CN112469411B (zh) * | 2018-04-30 | 2023-10-13 | 联合生物科技公司 | 供在由衰老细胞引起或介导的状况的临床管理中使用和用于治疗癌症的作为Bcl家族拮抗剂的氨基膦酸酯 |
US10738042B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-08-11 | Unity Biotechnology, Inc. | Phosphonamidates that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer |
US10717722B2 (en) | 2018-06-13 | 2020-07-21 | Unity Biotechnology, Inc. | Acyl sulfonamides that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer |
EP3672595B1 (en) | 2018-07-31 | 2021-07-21 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
BR112020018978A2 (pt) | 2018-07-31 | 2021-03-02 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | produto de combinação que compreende um inibidor de bcl-2 e um inibidor de mdm2 e uso dos ditos inibidores na prevenção e/ou tratamento de câncer |
CN110960537B (zh) * | 2018-07-31 | 2021-04-06 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药物的组合及其应用 |
US11491168B2 (en) | 2018-07-31 | 2022-11-08 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination of Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and chemotherapeutic agent and use thereof |
GEP20237460B (en) | 2018-07-31 | 2023-01-25 | Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd | Synergistic antitumor effect of bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or bcl-2 inhibitor combined with chop |
CN110772521A (zh) | 2018-07-31 | 2020-02-11 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途 |
WO2020041406A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Newave Pharmaceutical Inc. | Bcl-2 inhibitors |
US11872237B2 (en) * | 2018-12-28 | 2024-01-16 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
WO2020140957A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Method for preparing sulfonamides drugs |
WO2020140956A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Process for preparing sulfonamide compounds |
TWI770503B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-07-11 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | 用於預測bcl-2/bcl-xl抑制劑對癌症的功效的方法和組合物 |
CN112168830B (zh) * | 2019-07-02 | 2022-01-25 | 苏州亚盛药业有限公司 | 一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用 |
US20220372042A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-11-24 | Newave Pharmaceutical Inc. | Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors |
CN112707900B (zh) * | 2019-10-24 | 2022-06-10 | 上海科技大学 | 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用 |
US20220317127A1 (en) * | 2019-11-27 | 2022-10-06 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Method and compositions for predicting anti-cancer efficacy of compounds targeting apoptosis pathway |
EP4069233A4 (en) * | 2019-12-04 | 2024-03-13 | Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMBINATION AND USE THEREOF |
US20230025865A1 (en) * | 2019-12-11 | 2023-01-26 | The Regents Of The University Of Michigan | COMPOSITIONS AND METHODS FOR SYSTEMIC DELIVERY OF Bcl-2 AND Bcl-xL ANTAGONISTS |
CN113350281B (zh) * | 2020-03-02 | 2023-08-15 | 苏州亚盛药业有限公司 | 载药聚合物胶束及其制剂和制备方法 |
TWI776451B (zh) * | 2020-04-10 | 2022-09-01 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | Bcl-2/bcl-xl抑制劑之組合及相關用途 |
WO2021233948A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat a pathogen lung infection |
EP4175644A1 (en) | 2020-07-06 | 2023-05-10 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combination of antineoplastic antibiotics and bcl-2 inhibitors for the treatment of npm-1-driven acute myeloid leukemia (aml) |
CN113929715A (zh) * | 2020-07-13 | 2022-01-14 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式 |
WO2022022706A1 (en) * | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Compositions and methods for treating lung diseases |
EP4244231A1 (en) * | 2020-11-10 | 2023-09-20 | Unity Biotechnology, Inc. | Crystalline solid meglumine salt inhibitor of bcl and methods of making and using same |
WO2022111647A1 (en) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Formulation combination containing freeze-dried formulation and reconstituted solvent, preparation method and application thereof |
WO2023011488A1 (zh) * | 2021-08-02 | 2023-02-09 | 苏州亚盛药业有限公司 | 一种药物组合及其用途 |
WO2024027706A1 (en) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Beijing Neox Biotech Limited | Bcl-xl degrading compounds |
WO2024051741A1 (zh) * | 2022-09-06 | 2024-03-14 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种抑制Bcl-2或Bcl-xL的化合物及其在医药上的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010502727A (ja) * | 2006-09-05 | 2010-01-28 | アボット・ラボラトリーズ | 血小板過剰を治療するbclインヒビター |
WO2012103059A2 (en) * | 2011-01-25 | 2012-08-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7432304B2 (en) | 2001-05-30 | 2008-10-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule antagonists of Bcl-2 family proteins |
US7973161B2 (en) * | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
WO2006023778A2 (en) | 2004-08-20 | 2006-03-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof |
MX2007014049A (es) | 2005-05-12 | 2008-02-11 | Abbott Lab | Activadores de apoptosis. |
WO2007061923A2 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
BRPI0916356B1 (pt) | 2008-07-24 | 2022-08-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L | 3,4-diaril pirazois como inibidores da proteína quinase |
US20100278921A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
EP3689886A1 (en) * | 2013-01-16 | 2020-08-05 | The Regents of The University of Michigan | Bcl-2/bcl-xl inhibitors and their use in the treatment of cancer |
-
2014
- 2014-01-15 EP EP20163914.3A patent/EP3689886A1/en not_active Withdrawn
- 2014-01-15 WO PCT/US2014/011571 patent/WO2014113413A1/en active Application Filing
- 2014-01-15 US US14/155,809 patent/US9096625B2/en active Active
- 2014-01-15 SG SG11201505525UA patent/SG11201505525UA/en unknown
- 2014-01-15 JP JP2015553788A patent/JP6347793B2/ja active Active
- 2014-01-15 KR KR1020157021823A patent/KR102210316B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-15 KR KR1020207037597A patent/KR102318204B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-15 NZ NZ70963514A patent/NZ709635A/en unknown
- 2014-01-15 ES ES14741180T patent/ES2819232T3/es active Active
- 2014-01-15 CN CN201910634723.XA patent/CN110305162A/zh active Pending
- 2014-01-15 CN CN201480015733.0A patent/CN105246882A/zh active Pending
- 2014-01-15 CN CN201910634742.2A patent/CN110302205B/zh active Active
- 2014-01-15 AU AU2014207716A patent/AU2014207716B2/en active Active
- 2014-01-15 CA CA2897055A patent/CA2897055C/en active Active
- 2014-01-15 EP EP14741180.5A patent/EP2945940B1/en active Active
-
2015
- 2015-07-08 ZA ZA2015/04902A patent/ZA201504902B/en unknown
- 2015-08-03 US US14/816,191 patent/US9403856B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-05 HK HK16107756.1A patent/HK1219734A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010502727A (ja) * | 2006-09-05 | 2010-01-28 | アボット・ラボラトリーズ | 血小板過剰を治療するbclインヒビター |
WO2012103059A2 (en) * | 2011-01-25 | 2012-08-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, no. 19, JPN6017041397, 2012, pages 8502 - 8514 * |
NATURE REVIEWS. DRUG DISCOVERY, vol. 7, no. 3, JPN7017003447, 2008, pages 255 - 270 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019514877A (ja) * | 2016-04-21 | 2019-06-06 | バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーBioVentures, LLC | 抗アポトーシス性Bcl−2ファミリータンパク質の分解を誘導する化合物及びその使用 |
US11319316B2 (en) | 2016-04-21 | 2022-05-03 | Bioventures, Llc | Compounds that induce degradation of anti-apoptotic Bcl-2 family proteins and the uses thereof |
JP2020530470A (ja) * | 2017-08-11 | 2020-10-22 | ユニティ バイオテクノロジー インコーポレイテッド | 老化細胞を排除する薬学的作用物質を用いる、黄斑変性症、緑内障、および糖尿病性網膜症などの眼病態の治療 |
JP7278257B2 (ja) | 2017-08-11 | 2023-05-19 | ユニティ バイオテクノロジー インコーポレイテッド | 老化細胞を排除する薬学的作用物質を用いる、黄斑変性症、緑内障、および糖尿病性網膜症などの眼病態の治療 |
JP2021511342A (ja) * | 2018-01-22 | 2021-05-06 | バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーBioVentures, LLC | 癌処置のためのbcl−2タンパク質分解剤 |
JP7385284B2 (ja) | 2018-01-22 | 2023-11-22 | バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 癌処置のためのbcl-2タンパク質分解剤 |
JP2021528392A (ja) * | 2018-06-13 | 2021-10-21 | ユニティ バイオテクノロジー インコーポレイテッド | 老化細胞によって引き起こされるかまたは媒介される状態の臨床管理における使用のためおよびがんを治療するための、Bclファミリーアンタゴニストであるアシルスルホンアミド |
JP2021535129A (ja) * | 2019-07-31 | 2021-12-16 | アセンテージ ファーマ(スーチョウ)カンパニー,リミティド | Bcl−2/Bcl−xL阻害剤及び化学療法剤の組み合わせ製品、並びに疾患の予防及び/又は治療におけるその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102318204B1 (ko) | 2021-10-26 |
US20150336994A1 (en) | 2015-11-26 |
KR20210002126A (ko) | 2021-01-06 |
CN110302205A (zh) | 2019-10-08 |
US20140199234A1 (en) | 2014-07-17 |
NZ709635A (en) | 2019-10-25 |
EP2945940A4 (en) | 2016-07-06 |
KR102210316B1 (ko) | 2021-01-29 |
CA2897055A1 (en) | 2014-07-24 |
CN110305162A (zh) | 2019-10-08 |
SG11201505525UA (en) | 2015-08-28 |
ZA201504902B (en) | 2016-07-27 |
US9403856B2 (en) | 2016-08-02 |
AU2014207716A1 (en) | 2015-07-23 |
WO2014113413A1 (en) | 2014-07-24 |
EP3689886A1 (en) | 2020-08-05 |
EP2945940A1 (en) | 2015-11-25 |
CN110302205B (zh) | 2020-06-09 |
US9096625B2 (en) | 2015-08-04 |
HK1219734A1 (zh) | 2017-04-13 |
KR20150104631A (ko) | 2015-09-15 |
AU2014207716B2 (en) | 2017-07-27 |
EP2945940B1 (en) | 2020-07-15 |
JP6347793B2 (ja) | 2018-06-27 |
ES2819232T3 (es) | 2021-04-15 |
CA2897055C (en) | 2021-04-20 |
CN105246882A (zh) | 2016-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6347793B2 (ja) | Bcl−2/Bcl−xL阻害薬およびそれを使用した治療方法 | |
JP5998152B2 (ja) | Bcl−2/bcl−xl阻害剤およびそれを使用する治療方法 | |
JP6247298B2 (ja) | Iapタンパク質の二価阻害薬およびそれを用いた治療方法 | |
AU2012209295A1 (en) | Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same | |
JP7475062B2 (ja) | MEK/PI3K及びmTOR/MEK/PI3K生物学的経路の多官能性阻害剤、並びに同多官能性阻害剤を用いた治療方法 | |
NZ613504B2 (en) | Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161209 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161209 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171026 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180507 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180522 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180529 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6347793 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |