KR102111704B1 - Iap 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법 - Google Patents

Iap 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102111704B1
KR102111704B1 KR1020157006767A KR20157006767A KR102111704B1 KR 102111704 B1 KR102111704 B1 KR 102111704B1 KR 1020157006767 A KR1020157006767 A KR 1020157006767A KR 20157006767 A KR20157006767 A KR 20157006767A KR 102111704 B1 KR102111704 B1 KR 102111704B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
cancer
delete delete
iap
apoptosis
Prior art date
Application number
KR1020157006767A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150044937A (ko
Inventor
샤오멩 왕
롱 쉥
하이잉 쑨
리우 리우
지안펭 루
도나 매키천
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 filed Critical 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
Publication of KR20150044937A publication Critical patent/KR20150044937A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102111704B1 publication Critical patent/KR102111704B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

IAP 단백질의 억제제 및 그를 함유하는 조성물이 개시된다. IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 및 상태, 예컨대 암의 치료에서 IAP 단백질 억제제를 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

IAP 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법 {BIVALENT INHIBITORS OF IAP PROTEINS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME}
정부 지원
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 승인 번호 CA127551 및 CA109025 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 아폽토시스 단백질의 억제제 (IAP) 중 2가 억제제, 및 IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 상태 및 질환을 치료하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 억제제는 cIAP1, cIAP2 및 XIAP를 비롯한 IAP 단백질에 매우 높은 친화도로 결합하여 인간 암 세포주에서 아폽토시스를 유도함으로써 다른 항암 약물의 항종양 활성을 증진시킨다.
아폽토시스 또는 프로그램화된 세포 사멸은 항상성, 정상 발달, 숙주 방어, 및 종양발생의 억제를 위해 중요한 세포 과정이다. 아폽토시스의 불완전한 조절은 암(1),(3)을 비롯한 많은 인간의 질환(1)과 관련이 있고, 아폽토시스에 대한 내성이 암의 특징인 것으로 현재 인식되고 있다.(4) 그 결과, 주요 아폽토시스 조절자의 표적화가 인간 암 치료를 위한 새로운 접근법의 개발을 위한 매력적인 전략으로서 대두되고 있다.(1)
화학요법제, 방사선 및 면역요법을 비롯한 대부분의 현행 암 요법은 암 세포에서 아폽토시스를 간접적으로 유도한다. 따라서 암 세포가 정상적인 아폽토시스 기구에서의 결함으로 인해 아폽토시스 프로그램을 수행하지 못하는 것은 종종 화학요법, 방사선 또는 면역요법-유도된 아폽토시스에 대한 내성에서의 증가와 연관이 있다. 아폽토시스 결함으로 인한 현행 요법에 대한 인간 암의 이러한 선천적 또는 후천적 내성은 현행 암 요법에서의 주요 문제점이다.
암 환자의 생존 및 삶의 질을 개선하기 위해, 새로운 분자 표적-특이적 항암 요법의 설계 및 개발에 있어서 현재 및 미래의 노력은 아폽토시스에 대해 내성인 암 세포를 특이적으로 표적화하는 전략을 포함한다. 이와 관련하여, 암 세포에서 아폽토시스를 직접적으로 억제하는 중추적 역할을 하는 음성 조절자를 표적화하는 것은 새로운 항암 약물 설계를 위한 매우 유망되는 치료 전략을 대표한다.
아폽토시스의 중추적인 음성 조절자의 한 부류는 아폽토시스 단백질의 억제제 (IAP)이다. 이러한 부류는 XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, HIAP, KIAP, TSIAP, NAIP, 서바이빈, 리빈, ILP-2, 아폴론 및 BRUCE와 같은 단백질을 포함한다. IAP 단백질은 화학요법제, 방사선 및 면역요법을 비롯한 많은 다양한 아폽토시스 자극에 의해 유도된 암 세포 아폽토시스를 강력하게 억제한다.
그의 역할이 아폽토시스의 조절로 제한되는 것은 아니지만,(7),( 8) IAP 단백질은 한 부류의 주요 아폽토시스 조절자이고, 하나 이상의 BIR (바큘로바이러스 IAP 반복) 도메인의 존재를 특징으로 한다.( 5)-( 6) IAP 중에서, 세포 IAP1 (cIAP1) 및 cIAP2는 사멸-수용체 매개 아폽토시스의 조절에서 주요 역할을 하는 반면에, X-연결된 IAP (XIAP)는 아폽토시스의 수행에 중요한 3종의 시스테인 프로테아제인 카스파제-3/7 및 카스파제-9에 결합하고 이를 억제하는 것에 의해 사멸-수용체 매개 및 미토콘드리아 매개 아폽토시스를 둘 다 억제한다.(5) 이들 IAP 단백질은 암 세포주 및 인간 종양 조직 둘 다에서 고도로 과다발현되고 정상 세포 및 조직에서는 낮게 발현된다.(9) 집중적인 연구는 IAP 단백질의 과다발현이 암세포가 다양한 항암 약물에 의한 아폽토시스 유도에 대해 내성이 되게 한다는 것을 입증하였다.(10)-(12) 암 및 아폽토시스에서 IAP 단백질 및 그의 역할의 상세한 논의는 미국 특허 번호 7,960,372에 기재되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다. 따라서, 이들 IAP 단백질 중 1종 이상을 표적화하는 것은 인간 암의 치료를 위한 유망한 치료 전략이다.( 10)-(12)
연구는 펩티드-기반 억제제가 화학요법제에 대한 암 세포의 반응에서 IAP의 항-아폽토시스 기능 및 IAP의 역할을 규명하는데 유용한 도구임을 밝혀내었다. 그러나, 펩티드-기반 억제제는 불량한 세포 투과성 및 불량한 생체내 안정성을 비롯한, 유용한 치료제로서 본질적인 한계를 갖는다. Smac-기반 펩티드 억제제를 사용한 발표된 연구에서, 펩티드는 그것이 비교적 세포-투과성이 되기 위해서는 담체 펩티드에 융합되어야 했다.
IAP 단백질의 소분자 억제제가 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 공개 출원 번호 2005/0197403 및 미국 특허 번호 7,960,372는 이량체 Smac 모방체 화합물을 개시하며, 이는 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
IAP 단백질의 소분자 억제제의 발견에도 불구하고, 현대의 약물 발견에서는 IAP 단백질의 강력한 비-펩티드 억제제의 설계가 유의한 도전과제로 남아있다. 따라서, 치료 용도에서 억제제의 사용을 허용하는 물리적 및 약리학적 특성을 갖는 IAP 억제제에 대한 필요성이 관련 기술분야에 여전히 존재한다. 본 발명은 IAP 단백질에 결합하고 IAP 단백질 활성을 억제하도록 설계된 화합물을 제공한다.
암 세포 또는 그의 지지 세포가 유전적 손상 또는 아폽토시스의 유도제 (예컨대 화학요법제 및 방사선)에 대한 노출에 대한 반응으로 아폽토시스를 겪지 못하는 것은 암의 발병 및 진행에 있어서 주요 인자인 것으로 일반적으로 받아들여진다. 암 세포 또는 그의 지지 세포 (예를 들어, 종양 혈관계에서 신생혈관성 세포)에서의 아폽토시스의 유도는 오늘날 실질적으로 모든 효과적인 암 치료 약물 및 방사선 요법에 대한 보편적인 작용 메카니즘으로 고려된다. 세포가 아폽토시스를 겪지 못하는 하나의 이유는 IAP의 증가된 발현 및 축적이다.
따라서 본 발명은 IAP 단백질의 억제제, 억제제를 포함하는 조성물, 및 IAP 단백질 활성의 억제가 이익을 제공하는 상태 및 질환의 치유적 치료에서 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 IAP 단백질 활성화의 강력한 억제제이고, 암 세포의 아폽토시스를 유도한다.
도 1은 누드 마우스 내 MDA-MB-231 이종이식편 모델에서 실시예 2 및 24의 항종양 활성을 보여주는 평균 종양 부피 (mm3) vs. 이식 후 일수의 플롯이다.
보다 특히, 본 발명은 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015025955499-pct00001
상기 식에서 X는
Figure 112015025955499-pct00002
,
Figure 112015025955499-pct00003
,
Figure 112015025955499-pct00004
및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -NH-, -O-,-S- 및 부존재로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
Figure 112015025955499-pct00005
,
Figure 112015025955499-pct00006
(여기서 고리 A는 C4-8 지방족 고리임),
Figure 112015025955499-pct00007
및
Figure 112015025955499-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 B 고리는 아릴 또는 질소 원자-함유 헤테로아릴이고 B 고리는 임의로 치환되고;
R1은 -(CH2)4-10-,
Figure 112015025955499-pct00009
,
Figure 112015025955499-pct00010
,
Figure 112015025955499-pct00011
,
Figure 112015025955499-pct00012
,
Figure 112015025955499-pct00013
(여기서 Z는 O, S 또는 NH임) 및
Figure 112015025955499-pct00014
(여기서 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 B 고리는 아릴 또는 질소 원자-함유 헤테로아릴이고
Figure 112015025955499-pct00015
고리는 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 IAP 단백질의 활성을 억제하고 아폽토시스 유도제, 예컨대 화학요법제 및 방사선 요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키는 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 아폽토시스를 유도하고 세포를 아폽토시스 유도제에 대해 감작화하는 방법에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물을 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 상태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 관심 질환 또는 상태, 예를 들어 암은 IAP 단백질의 억제에 의해 치료가능하다. 따라서 본 발명의 화합물은 아폽토시스 세포 사멸의 유도에 반응하는 장애, 예를 들어 과다증식성 질환, 예컨대 암을 비롯한 아폽토시스의 조절이상을 특징으로 하는 장애의 치료 및 개선에 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물은 암 요법에 대한 내성 (예를 들어 화학내성, 방사선 내성, 호르몬 내성 등)을 특징으로 하는 암을 치료 및 개선하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IAP의 과다발현을 특징으로 하는 과다증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (a) 구조 화학식 I의 IAP 억제제 및 (b) IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 부형제 및/또는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 개체에서 IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 구조 화학식 I의 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는 조성물을 사용하는 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 관심 질환 또는 상태, 예를 들어 암 치료용 의약의 제조를 위한, 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제 및 임의적인 제2 치료제를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (a) 용기, (b1) 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제를 포함하는 포장된 조성물, 및 임의로, (b2) 관심 질환 또는 상태의 치료에 유용한 제2 치료제를 포함하는 포장된 조성물, 및 (c) 질환 또는 상태의 치료에 있어서, 조성물, 또는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 조성물들의 사용에 대한 지침을 함유하는 포장 삽입물을 포함하는 인간 제약 용도를 위한 키트를 제공하는 것이다.
구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제 및 제2 치료제는 단일-단위 용량으로서 함께 또는 다중-단위 용량으로서 개별적으로 투여될 수 있으며, 여기서 구조 화학식 I의 IAP 억제제는 제2 치료제 전에 투여되거나 또는 그 반대로 투여된다. 하나 이상의 용량의 구조 화학식 I의 IAP 억제제 및/또는 하나 이상의 용량의 제2 치료제를 투여할 수 있는 것으로 계획된다.
한 실시양태에서, 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제 및 제2 치료제는 동시에 투여된다. 관련 실시양태에서, 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제 및 제2 치료제는 단일 조성물로부터 또는 개별 조성물로부터 투여된다. 추가 실시양태에서, 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제 및 제2 치료제는 순차적으로 투여된다. 본 발명에서 사용되는 바와 같은 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제는 용량당 약 0.005 내지 약 500 밀리그램, 용량당 약 0.05 내지 약 250 밀리그램, 또는 용량당 약 0.5 내지 약 100 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명은 바람직한 실시양태와 관련하여 기재된다. 그러나, 본 발명이 개시되는 실시양태로 제한되지는 않음은 분명할 것이다. 본원에서 본 발명의 실시양태의 기재가 주어질 경우에, 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 변형은 하기 청구범위에 의해 포괄된다.
Smac/DIABLO (카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제 또는 직접 IAP 결합 단백질, 낮은 pI를 가짐)는 아폽토시스 자극에 반응하여 미토콘드리아로부터 방출되는 단백질이며, cIAP1, cIAP2 및 XIAP의 내인성 억제제로서 기능한다.(14),(15) Smac 및 IAP 사이의 상호작용은 Smac 내의 N-말단 AVPI 테트라펩티드 모티프 및 이들 IAP 단백질 내의 하나 이상의 BIR 도메인에 의해 매개된다.(16),(17) Smac는 XIAP 내의 BIR2 및 BIR3 도메인 둘 다에 결합하는 동종이량체이고, 카스파제-3/-7 및 카스파제-9에 대한 XIAP의 억제를 길항한다.(18) 이와 비교하여, Smac는 cIAP1 및 cIAP2 내의 BIR3 도메인에만 결합하고(19) 세포에서 신속한 단백질 분해를 유도한다.(20) 2개의 구분되는 메카니즘을 통해, Smac는 이들 3종의 IAP 단백질의 매우 효율적인 길항제이다.
Smac 단백질 또는 Smac 펩티드와 복합체화된 XIAP BIR3의 결정 및 NMR 구조는 Smac 내의 AVPI 테트라펩티드 모티프가 XIAP 내의 널리 규정되어 있는 표면 홈에 결합함을 보여주고, 이러한 상호작용은 소분자 XIAP 억제제의 설계를 위한 매력적인 부위를 제시한다.( 16)-( 18) 리드 구조로서 AVPI 테트라펩티드의 사용에 의한, 몇몇 부류의 소분자 Smac 모방체가 XIAP 및 cIAP1/2의 길항제로서 설계되어 있다.( 21)-(38) 2가지의 상이한 유형의 Smac 모방체가 설계되어 있다.( 21)-( 23) 제1 유형은 단일 AVPI 결합 모티프를 모방하도록 설계된 것으로, 1가 Smac 모방체라 불린다.( 21)-( 23) 제2 유형은 2가 Smac 모방체로, Smac 단백질의 이량체 형태를 모방하기 위해 링커를 통해 테더링된 2개의 AVPI 모방체로 이루어진다.( 21)-(23)
잠재적 약물로서 1가 Smac 모방체의 하나의 이점은 경구 생체이용가능성이지만, 결점은 기능적 검정에서 전장 XIAP를 길항하는데 있어서의 크지 않은 효력이다. 2가 Smac 모방체의 주요 이점은 이것이 XIAP 내의 BIR2 및 BIR3 도메인을 둘 다 공동으로 표적화함으로써 1가 Smac 모방체보다 훨씬 더 강력한 XIAP의 길항제라는 것이다.( 30) 2가 Smac 모방체는 전형적으로 암 세포에서 아폽토시스를 유도함에 있어서 그의 1가 Smac 모방체 대응물보다 2-3배 더 강력하다.(21) 현재, 3종의 1가 및 2종의 2가 Smac 모방체가 인간 암의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다.( 21)
시험관내 및 생체내에서 암 세포의 아폽토시스를 유도함에 있어서 그리고 종양 성장을 억제함에 있어서 XIAP 및 cIAP1/2를 표적화하는데 2가 Smac 모방체가 1가 Smac 모방체보다 유의하게 더 강력하기 때문에, 본 발명의 2가 화합물은 암 치료 및 IAP 단백질 활성에 의해 매개되는 다른 질환 및 상태의 치료에서 사용하기 위해 설계되었다.
본원에 사용된 용어 "IAP 단백질"은 XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, TSIAP, KIAP, NAIP, 서바이빈, 리빈, ILP-2, 아폴론 및 BRUCE를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 아폽토시스 단백질 패밀리의 억제제의 임의의 공지된 구성원을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "IAP의 과다발현"은 IAP 단백질(들)을 코딩하는 mRNA의 상승된 수준 (예를 들어, 비정상적 수준) 및/또는 IAP 단백질을 코딩하는 mRNA의 기저 수준을 발현하거나 IAP 단백질의 기저 수준을 갖는 유사한 상응하는 비-병리학적 세포와 비교하여 세포에서 IAP 단백질(들)의 상승된 수준을 지칭한다. 세포에서 IAP 단백질을 코딩하는 mRNA의 수준 또는 IAP 단백질의 수준을 검출하는 방법은 IAP 단백질 항체를 사용하는 웨스턴 블롯팅, 면역조직화학적 방법 및 핵산 증폭 방법 또는 직접 RNA 검출을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 세포에서 IAP 단백질의 절대 수준만큼 중요한 것은 이것이 IAP 단백질을 과다발현하는지를 결정하는 것이고, 또한 이러한 세포 내에서 다른 아폽토시스-촉진 신호전달 분자 (예를 들어, 아폽토시스-촉진 Bcl-2 패밀리 단백질)에 대한 IAP 단백질의 상대적인 수준이다. 이들 2가지의 균형이, IAP 단백질의 수준이 없다면 아폽토시스-촉진 신호전달 분자가 세포가 아폽토시스 프로그램을 수행하고 사멸하게 하는데 충분할 것인 경우에, 상기 세포는 그의 생존을 위해 IAP 단백질에 의존적일 것이다. 이러한 세포에서, 억제 유효량의 IAP 단백질 억제제에 대한 노출은 세포가 아폽토시스 프로그램을 수행하고 사멸하게 하는데 충분할 것이다. 따라서 용어 "IAP 단백질의 과다발현"은 또한 아폽토시스-촉진 신호 및 항-아폽토시스 신호의 상대적인 수준으로 인해, IAP 단백질의 기능을 억제하는 억제 유효량의 화합물에 반응하여 아폽토시스를 겪는 세포를 지칭한다.
용어 "IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태"는 IAP 단백질 및/또는 IAP 단백질의 작용이 예를 들어 그러한 질환 또는 상태의 발병, 진행 또는 발현을 위해 중요하거나 필요한 상태, 또는 IAP 단백질 억제제에 의해 치료되는 것으로 공지되어 있는 질환 또는 상태에 관한 것이다. 이러한 상태의 예는 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 통상의 기술자는 임의의 특정한 세포 유형에 대해 화합물이 IAP 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는지 여부를, 예를 들어 특정한 화합물의 활성을 평가하는데 편리하게 사용될 수 있는 검정에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
용어 "제2 치료제"는 구조 화학식 I의 IAP 억제제와는 상이하며 관심 질환 또는 상태를 치료하는 것으로 공지되어 있는 치료제를 지칭한다. 예를 들어 암이 관심 질환 또는 상태인 경우에, 제2 치료제는 예를 들어 탁솔과 같은 공지된 화학요법 약물 또는 방사선일 수 있다.
용어 "질환" 또는 "상태"는 대체로 병리학적 상태 또는 기능인 것으로 간주되고 특정한 징후, 증상 및/또는 기능부전의 형태로 그 자체로 명시될 수 있는 장애 및/또는 이상을 나타낸다. 하기 증명되는 바와 같이, 구조 화학식 I의 화합물은 IAP 단백질의 강력한 억제제이고, IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질환 또는 상태 및/또는 이와 연관된 증상을 제거, 감소 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되는 것은 아니지만, 질환 또는 상태를 치료하는 것은 질환, 상태, 또는 이와 연관된 증상을 완전히 제거하는 것을 요구하지 않는다. 본원에 사용된 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질환 또는 상태의 재현 또는 질환 또는 상태의 재발이 없지만, 그러한 위험이 있거나 또는 그에 감수성인 대상체에서 질환 또는 상태의 재현 또는 사전-제어된 질환 또는 상태의 재발 확률을 감소시키는 것을 지칭하는 "예방적 치료"를 포함할 수 있다. 용어 "치료하다" 및 동의어는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 고려한다.
본 발명의 의미 내에서, "치료"는 재발 예방 또는 양상 예방, 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 또한 포함한다. 치료는 예를 들어 증상을 억제하기 위해 대증적으로 정해질 수 있다. 이는 단기에 걸쳐 시행될 수 있거나, 중기에 걸쳐 정해질 수 있거나, 또는 예를 들어 유지 요법의 맥락에서 장기 치료일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "감작화하다" 및 "감작화"는 제1 작용제 (예를 들어, 구조 화학식 I의 화합물)의 투여를 통해, 동물 또는 동물 내의 세포가 제2 작용제의 생물학적 효과 (예를 들어, 세포 분열, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관신생 또는 아폽토시스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포 기능의 측면의 촉진 또는 지연)에 대해 더 감수성이게 하거나 또는 더 반응성이게 하는 것을 지칭한다. 표적 세포에 대한 제1 작용제의 감작화 효과는 제1 작용제의 투여의 존재 및 부재 하에 제2 작용제의 투여시 관찰되는 의도되는 생물학적 효과 (예를 들어, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관신생 또는 아폽토시스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포 기능의 측면의 촉진 또는 지연)에서의 차이로서 측정될 수 있다. 감작화된 세포의 반응은 제1 작용제의 부재 하에서의 반응보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 350%, 적어도 300%, 적어도 350%, 적어도 400%, 적어도 450%, 또는 적어도 500%만큼 증가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "과다증식성 질환"은 동물에서 증식 중인 세포의 국재화된 집단이 정상적인 성장의 통상적인 제한에 의해 제어되지 않는 임의의 상태를 지칭한다. 과다증식성 장애의 예는 종양, 신생물, 림프종 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신생물은 그것이 침습 또는 전이를 겪지 않는 경우에는 양성, 및 이들 중 어느 것에 해당하는 경우에는 악성으로 불린다. "전이성" 세포는 세포가 침습할 수 있고 주변 신체 구조를 파괴할 수 있는 것을 의미한다. 증식증은 구조 또는 기능의 유의한 변경없이 조직 또는 기관에서 세포 수에서의 증가를 수반하는 세포 증식 형태이다. 화생은 한 유형의 완전히 분화된 세포가 또 다른 유형의 분화된 세포를 대체하는 제어된 세포 성장의 형태이다.
활성화된 림프성 세포의 병리학적 성장은 종종 자가면역 장애 또는 만성 염증성 상태를 야기한다. 본원에 사용된 용어 "자가면역 장애"는 유기체가 유기체 자신의 분자, 세포 또는 조직을 인식하는 항체 또는 면역 세포를 생산하는 임의의 상태를 지칭한다. 자가면역 장애의 비제한적 예는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 베르게르 질환 또는 IgA 신병증, 복강 스프루, 만성 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판감소증 자반증, 편평 태선, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 궤양성 결장염, 백반증 및 기타를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "신생물성 질환"은 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)인 세포의 임의의 비정상적 성장을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항신생물제"는 표적화된 (예를 들어, 악성) 신생물의 증식, 성장 또는 확산을 지연시키는 임의의 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아폽토시스-조절제"는 아폽토시스 조절 (예를 들어, 억제, 감소, 증가, 촉진)에 관여하는 작용제를 지칭한다. 아폽토시스-조절제의 예는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD 및 RIP와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 사멸 도메인을 포함하는 단백질을 포함한다. 아폽토시스-조절제의 다른 예는 TNFα, Fas 리간드, Fas/CD95 및 다른 TNF 패밀리 수용체에 대한 항체, TRAIL (또한 Apo2 리간드 또는 Apo2L/TRAIL로도 공지됨), TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2의 효능제 (예를 들어, 모노클로날 또는 폴리클로날 효능작용 항체), Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1 및 카스파제 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 조절제는 넓게 TNF 패밀리 수용체 및 TNF 패밀리 리간드의 효능제 및 길항제를 포함한다. 아폽토시스-조절제는 가용성일 수 있거나 또는 막 결합될 수 있다 (예를 들어 리간드 또는 수용체). 바람직한 아폽토시스-조절제는 아폽토시스 유도제, 예컨대 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드 또는 TRAIL이다.
본원에 사용된 용어 "아폽토시스의 조절이상"은 아폽토시스를 통해 세포 사멸을 겪는 세포의 능력 (예를 들어 경향)에서의 임의의 이상을 지칭한다. 아폽토시스의 조절이상은 예를 들어 자가면역 장애 (예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 중증 근무력증 또는 쇼그렌 증후군), 만성 염증성 상태 (예를 들어, 건선, 천식 또는 크론병), 과다증식성 장애 (예를 들어, 종양, B 세포 림프종 또는 T 세포 림프종), 바이러스 감염 (예를 들어, 헤르페스, 유두종 또는 HIV) 및 다른 상태, 예컨대 골관절염 및 아테롬성동맥경화증을 비롯한 다양한 상태와 연관되거나 또는 이에 의해 유발된다. 조절이상이 바이러스 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 경우에, 바이러스 감염은 조절이상이 발생하거나 그것이 관찰된 시점에 검출될 수 있거나 또는 검출되지 않을 수 있음을 주목해야 한다. 즉, 바이러스-유발된 조절이상은 바이러스 감염 증상의 소멸 이후에도 발생할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효 용량"은 본 발명의 방법에 의해 투여된 경우에 관심 상태 또는 질환의 치료를 위한 활성 성분(들)을 상기 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 효과적으로 전달하는데 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 증식 장애의 경우에, 작용제의 치료 유효량은 원치않는 세포 증식을 감소시킬 (즉 어느 정도로 지연시키고 바람직하게는 정지시킬) 수 있고/거나; 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제할 (즉 어느 정도로 지연시키고 바람직하게는 정지시킬) 수 있고/거나; 종양 전이를 억제할 (즉 어느 정도로 지연시키고 바람직하게는 정지시킬) 수 있고/거나; 종양 성장을 어느 정도로 억제할 수 있고/거나; 표적 세포에서 IAP 단백질 신호전달을 감소시킬 수 있고/거나; 생존 기간을 증가시킬 수 있고/거나; 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도로, 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100%만큼 완화시킬 수 있다. 투여된 화합물 또는 조성물이 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/거나 존재하는 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다.
용어 "용기"는 제약 제품을 보관, 운송, 분배 및/또는 취급하는데 적합한, 이를 위한 임의의 저장소 및 밀폐물품을 의미한다.
용어 "삽입물"은 의사, 약사 및 환자가 제품의 사용과 관련하여 정보에 기초한 결정을 내리게 하는데 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께 제품의 투여 방법에 대한 설명을 제공하는, 제약 제품과 동봉된 정보를 의미한다. 포장 삽입물은 일반적으로 제약 제품에 대한 "표지"로 간주된다.
"공동 투여," "조합으로 투여된," "동시 투여" 및 유사한 어구는 2종 이상의 작용제가 치료하고자 하는 대상체에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. "공동으로"는 각각의 작용제가 동시에 또는 시간상 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우에, 이는 목적하는 치료 효과를 제공하고 협력하여 작용할 수 있도록 차례로 충분히 시간상 가깝게 개체에게 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제는 제2 치료제와 동시에 또는 시간상 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 IAP 단백질 억제제 및 제2 치료제는 임의의 적절한 형태로 및 임의의 적합한 경로에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 IAP 단백질 억제제 및 제2 치료제가 공동으로 투여되지 않는 경우에, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 IAP 단백질 억제제는 제2 치료제 치료 양식 (예를 들어, 방사선요법)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 이와 병행하여, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후) 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제 및 제2 치료제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 24시간 이하 간격 또는 48시간 이하 간격으로 투여된다. 한 실시양태에서, 조합 요법의 성분은 1분 내지 24시간 간격으로 투여된다.
본 발명을 기재한 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 단수 용어 및 유사한 지시어의 사용은, 달리 나타내지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포괄하는 것으로 해석된다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은, 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단순히 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 제공되는 것으로 의도되고, 각각의 별개의 값은 그것이 본원에서 개별적으로 언급되는 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 표현 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 더 잘 예시하기 위해 의도되며, 청구범위에 달리 기재되지 않는 한 본 발명의 범위에 대한 제한은 아니다. 명세서 내의 어떤 표현도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 Smac의 모방체이며 IAP 단백질의 억제제로서 기능하는 구조 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세포를 아폽토시스의 유도제에 대해 감작화하고, 일부 경우에는 그 자신이 IAP 단백질을 억제함으로써 아폽토시스를 유도한다. 따라서, 본 발명은 세포를 구조 화학식 I의 화합물과 단독으로 또는 아폽토시스의 유도제와 함께 접촉시키는 것을 포함하는, 세포를 아폽토시스의 유도제에 대해 감작화하는 방법 및 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 동물에게 구조 화학식 I의 화합물 및 아폽토시스의 유도제를 투여하는 것을 포함하는, 아폽토시스의 유도에 반응성인 동물에서 장애를 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 이러한 장애는 아폽토시스의 조절이상을 특징으로 하는 것 및 IAP 단백질의 과다발현을 특징으로 하는 것을 포함한다.
본 발명은 IAP 단백질의 강력한 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 IAP 단백질 억제제는 XIAP, cIAP1 및 cIAP2에 낮은 친화도 내지 나노몰-미만의 친화도로 결합하고, 세포-무함유 기능적 검정에서 XIAP와 길항작용하는데 매우 효과적인 비펩티드성, 2가 Smac 모방체이다. 본 발명의 화합물은 낮은 농도에서 암 세포에서 cIAP1 및 cIAP2의 분해를 효과적으로 유도하고, 카스파제-3 및 -8을 활성화하고, PARP를 절단한다. 본 발명의 화합물은 MDA-MB-231 및 SK-OV-3 세포주 둘 다에서 세포 성장의 억제에 있어서 낮은 IC50을 갖는다.
본 발명의 IAP 단백질 억제제는 따라서 암 및 전암을 비롯한 원치않는 증식성 세포의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 이러한 치료에 유용하다. 또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 원치않는 증식성 세포의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 원치않는 증식성 세포를 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물을 원치않는 증식성 세포를 특징으로 하는 상태의 발생 위험이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 원치않는 증식성 세포, 예컨대 암 및 전암의 증식을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 구조 화학식 I의 화합물은 원치않는 세포에서 아폽토시스를 유도함으로써 이들 세포의 증식을 감소시킨다.
본 발명은 하기 구조 화학식 I을 갖는 IAP 단백질 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015025955499-pct00016
상기 식에서 X는
Figure 112015025955499-pct00017
,
Figure 112015025955499-pct00018
,
Figure 112015025955499-pct00019
및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -NH-, -O-,-S- 및 부존재로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
Figure 112015025955499-pct00020
,
Figure 112015025955499-pct00021
(여기서 고리 A는 C4-8 지방족 고리임),
Figure 112015025955499-pct00022
및
Figure 112015025955499-pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 B 고리는 아릴 또는 질소 원자-함유 헤테로아릴이고 B 고리는 임의로 치환되고;
R1은 -(CH2)4-10-,
Figure 112015025955499-pct00024
,
Figure 112015025955499-pct00025
,
Figure 112015025955499-pct00026
,
Figure 112015025955499-pct00027
,
Figure 112015025955499-pct00028
(여기서 Z는 O, S 또는 NH임) 및
Figure 112015025955499-pct00029
(여기서 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 B 고리는 아릴 또는 질소 원자-함유 헤테로아릴이고
Figure 112015025955499-pct00030
고리는 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "C4-8 지방족 고리"는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 기, 예를 들어 C1- 4알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아미노 또는 아미노 기로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지형 포화 C1-10 탄화수소 기를 지칭하며, 그의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 및 직쇄 및 분지형 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 기를 포함한다. 용어 Cn은 알킬 기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다.
용어 "C3- 6시클로알킬렌"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2치환된 시클로알칸, 예를 들어
Figure 112015025955499-pct00031
를 지칭한다. "C3 - 6시클로알킬렌"은 비치환되거나, 또는 1 내지 3개의 기, 예를 들어 C1- 4알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아미노 또는 아미노 기로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 것을 제외하고 "알킬"과 동일하게, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 및 부테닐로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 정의된다.
용어 "히드록시"는 -OH로 정의된다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬인 -OR로 정의된다.
용어 "아미노"는 -NH2로 정의되고, 용어 "알킬아미노"는 1개 이상의 R이 알킬이고 제2 R이 알킬 또는 수소인 -NR2로 정의된다.
용어 "니트로"는 -NO2로 정의된다.
용어 "시아노"는 -CN으로 정의된다.
용어 "트리플루오로메틸"은 -CF3으로 정의된다.
용어 "트리플루오로메톡시"는 -OCF3으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 기, 바람직하게는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 기는 비치환되거나 또는 예를 들어 할로, 알킬, 알케닐, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, -CO2H, -CO2알킬, 알키닐, 시클로알킬, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미드, 알데히드, 헤테로시클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 및 특히 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1 또는 2개의 방향족 고리를 함유하고 방향족 고리에 1개 이상 및 최대 4개의 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 예를 들어 할로, 알킬, 알케닐, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, -CO2H, -CO2알킬, 알키닐, 시클로알킬, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미드, 알데히드, 헤테로시클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택된 1개 이상 및 특히 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴렌"은 2개의 다른 기에 결합하고 이들 기를 연결하는 역할을 하는 두자리 아릴 기, 예를 들어
Figure 112015025955499-pct00032
를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴렌"은 유사하게 정의된다.
아릴 기의 비제한적 예는 하기이다.
Figure 112015025955499-pct00033
헤테로아릴 기의 비제한적 예는 하기이다.
Figure 112015025955499-pct00034
구조 화학식 I의 화합물은 IAP 단백질을 억제하고, 다양한 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다. 특히, 구조 화학식 I의 화합물은 IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태, 예를 들어 암, 자가면역 장애 및 만성 염증성 상태를 치료하는 방법에 사용된다. 방법은 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 방법은 구조 화학식 I의 화합물에 더하여 제2 치료제를 개체에게 투여하는 것을 또한 포괄한다. 제2 치료제는 이를 필요로 하는 개체가 앓고 있는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 것으로 공지되어 있는 약물, 예를 들어 특정한 암을 치료하는데 유용한 것으로 공지되어 있는 화학요법제 및/또는 방사선으로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에서, B 고리는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이다.
일부 바람직한 실시양태에서, R은
Figure 112015025955499-pct00035
(여기서 p는 0 내지 4임),
Figure 112015025955499-pct00036
,
Figure 112015025955499-pct00037
,
Figure 112015025955499-pct00038
(여기서 q는 0 내지 2임), 및 -(CH2)2-4-C6H5를 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
구체적 R 기는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112015025955499-pct00039
일부 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure 112015025955499-pct00040
,
Figure 112015025955499-pct00041
,
Figure 112015025955499-pct00042
,
Figure 112015025955499-pct00043
,
Figure 112015025955499-pct00044
,
Figure 112015025955499-pct00045
및
Figure 112015025955499-pct00046
(여기서 n은 0 또는 1임)이나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 R1 기는
Figure 112015025955499-pct00047
,
Figure 112015025955499-pct00048
,
Figure 112015025955499-pct00049
,
Figure 112015025955499-pct00050
,
Figure 112015025955499-pct00051
,
Figure 112015025955499-pct00052
,
Figure 112015025955499-pct00053
,
Figure 112015025955499-pct00054
,
Figure 112015025955499-pct00055
,
Figure 112015025955499-pct00056
,
Figure 112015025955499-pct00057
,
Figure 112015025955499-pct00058
및
Figure 112015025955499-pct00059
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 바람직한 실시양태에서, X는
Figure 112015025955499-pct00060
이고 Y는 -NH-이다.
다른 바람직한 실시양태에서, X는 SO2이고 Y는 부존재이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X는
Figure 112015025955499-pct00061
이고 Y는 부존재이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X는
Figure 112015025955499-pct00062
이고 Y는 -NH-이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X 및 X'는
Figure 112015025955499-pct00063
이고 Y는 -O-이다.
추가로, 본 발명의 화합물의 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물이 본 발명에 또한 포함되고, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 본 발명은 구조 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하 이성질체를 추가로 포함한다. 본 발명은 라세미 화합물 및 광학 활성 이성질체를 둘 다 포함한다. 구조 화학식 I의 화합물이 단일 거울상이성질체로서 목적되는 경우에, 이는 최종 생성물의 분해에 의해, 또는 이성질체적으로 순수한 출발 물질로부터의 입체특이적 합성 또는 키랄 보조 시약의 사용에 의해 수득될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)]을 참조한다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 구조 화학식 I의 화합물의 호변이성질체가 가능한 상황에, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 종종 본 발명의 방법에서 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 표적 동물 (예를 들어, 포유동물)에서 생리학상 허용되는 본 발명의 화합물의 임의의 염 (예를 들어, 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득되는 것)을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 구조 화학식 I의 화합물의 쯔비터이온성 형태를 또한 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 또는 화합물을 적합한 양이온을 갖는 산과 반응시키는 것에 의해 개별적으로 제조될 수 있다. 구조 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산으로 형성된 산 부가염일 수 있다. 제약상 허용되는 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 질산, 붕산, 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염의 비제한적 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세롤포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 이세티오네이트, 살리실레이트, 메탄술포네이트, 메시틸렌술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 에탄디술포네이트, 벤젠 술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 히드록시드, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 히드록시드, 암모니아, 및 W가 C1-4 알킬인 화학식 NW4 +의 화합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 본 발명의 화합물에 존재하는 이용가능한 아미노 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드에 의해 4급화될 수 있다.
구조 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 혼합물 및 개별 입체이성질체 둘 다를 포함한다. 특히, 구조 화학식 I의 화합물은 개개의 시스- 및 트랜스- 이성질체, 및 시스-와 트랜스- 이성질체, 예를 들어
Figure 112015025955499-pct00064
의 혼합물 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 표적 생리학적 시스템 내에서 방출되거나 또는 (예를 들어, 효소적, 생리학적, 기계적, 전자기적으로) 전구약물이 활성 약물로 전환되는 (예를 들어, 자발적 또는 효소적) 생체변환을 필요로 하는 모 "약물" 분자의 약리학적 불활성 유도체를 지칭한다. 전구약물은 안정성, 독성, 특이성 부족 또는 제한된 생체이용률과 연관된 문제를 극복하기 위해 설계된다.
전구약물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다. (예를 들어, 문헌 [Bundgard, "Design of Prodrugs", pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 및 Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)] 참조). 예시적인 전구약물은 활성 약물 분자 그 자체 및 화학적 차폐 기 (예를 들어, 약물 활성을 가역적으로 억제하는 기)를 포함한다. 일부 바람직한 전구약물은 대사 조건 하에서 절단가능한 기를 갖는 화합물의 변이체 또는 유도체이다. 예시적인 전구약물은, 이것이 생리학적 조건 하에서 가용매분해를 겪거나 효소적 분해 또는 다른 생화학적 변형 (예를 들어, 인산화, 수소화, 탈수소화, 글리코실화)을 겪는 경우에, 생체내 또는 시험관내에서 제약상 활성이 된다. 통상적인 전구약물은 산 유도체, 예컨대 모 산과 적합한 알콜 (예를 들어, 저급 알칸올)의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 아실화된 염기 유도체 (예를 들어, 저급 알킬아미드)를 형성하도록 반응되는 염기성 기를 포함한다.
본 발명의 구체적 화합물은 하기 기재된 구조를 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112015025955499-pct00065
Figure 112015025955499-pct00066
Figure 112015025955499-pct00067
Figure 112015025955499-pct00068
Figure 112015025955499-pct00069
Figure 112015025955499-pct00070
Figure 112015025955499-pct00071
Figure 112015025955499-pct00072
Figure 112015025955499-pct00073
본 발명은 IAP 단백질의 억제가 유익한 효과를 갖는 다양한 질환 및 상태의 치료를 위한 구조 화학식 I의 화합물로 예시된 바와 같은 IAP 단백질 억제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물을 IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 앓는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 IAP 단백질 억제제는 IAP 기능에 의존적인 암 세포에서 아폽토시스를 유도하기 위한 단독요법으로서 투여되는 경우에, 또는 암 치료 약물 또는 방사선 요법 단독으로만 치료된 동물에서 세포의 상응하는 비율과 비교하여 아폽토시스 프로그램 수행에 대해 감수성인 암 세포의 비율을 더 높이기 위해 다른 항암 요법과 시간적 관계로 투여되는 경우에, 다발성 암 유형의 치료를 위한 필요를 충족시킨다.
본원에 사용된 용어 "항암 요법"은 포유동물에서 과다증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 사용되는 치료제 (예를 들어, 화학요법 화합물 및/또는 분자 치료 화합물), 방사선 요법 및 외과적 개입을 지칭한다.
본 발명의 방법은 구조 화학식 I의 화합물을 순수한 화합물로서 또는 제약 조성물로서 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 제약 조성물 또는 순수한 구조 화학식 I의 화합물의 투여는 관심 질환 또는 상태의 발병 동안 또는 그 후에 수행될 수 있다. 전형적으로, 제약 조성물은 멸균이며, 투여시 유해 반응을 유발할 어떤 독성, 발암성 또는 돌연변이유발 화합물도 함유하지 않는다. 구조 화학식 I의 화합물 및, 임의로, 개별적으로 또는 함께 포장된, IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 및 상태의 치료에 유용한 제2 치료제, 및 이들 활성제의 사용에 대한 지침이 담긴 삽입물을 포함하는 키트가 추가로 제공된다.
많은 실시양태에서, 구조 화학식 I의 화합물은 IAP 단백질의 억제가 이익을 제공하는 질환 또는 상태의 치료에 유용한 제2 치료제와 함께 투여된다. 제2 치료제는 구조 화학식 I의 화합물과 상이하다. 구조 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 목적하는 효과를 달성하기 위해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 구조 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물로부터 또는 2종의 개별 조성물로부터 투여될 수 있다.
제2 치료제는 그의 목적하는 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 제2 치료제에 대한 유효 투여량의 범위는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 제2 치료제는 이를 필요로 하는 개체에게 이러한 확립된 범위 내에서 투여된다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 조합 치료는 구조 화학식 I의 화합물 또는 제2 치료제 단독에 의한 치료와 비교하여 더 큰 종양 반응 및 더 큰 임상적 이익을 발생시킨다.
또한 구조 화학식 I의 화합물을 사용하여 더 낮은 용량의 제2 치료제의 투여를 달성할 수 있고, 따라서 더 낮은 독성 및 더 나은 허용성을 달성할 수 있으며, 제2 치료제의 통상의 용량과 동일한 종양 반응/임상적 이익을 발생시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 적어도 부분적으로 IAP 단백질을 억제하는 것에 의해 작용하기 때문에, 암 및 지지 세포의 치료 유효량의 본 발명의 IAP 단백질 억제제에 대한 노출은 세포가 제2 치료제에 반응하여 아폽토시스 프로그램을 실행하고자 하는 시도와 함께 시간적으로 연결될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 특정한 시간적 관계로 제2 치료제와 관련하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 특히 효과적인 치료 결과를 제공한다.
구조 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 따라서 단일-단위 용량으로서 함께 또는 다중-단위 용량으로서 개별적으로 투여될 수 있으며, 여기서 구조 화학식 I의 화합물은 제2 치료제 전에 또는 그 반대로 투여된다. 하나 이상의 용량의 구조 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 제2 치료제가 투여될 수 있다. 구조 화학식 I의 화합물은 따라서 하나 이상의 제2 치료제, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만 항암제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환 및 상태는, 예를 들어 암을 포함한다. 방광 암종 (가속성 및 전이성 방광암 포함), 유방 암종, 결장 암종 (결장직장암 포함), 신장 암종, 간 암종, 폐 암종 (소 및 비소세포 폐암 및 폐 선암종 포함), 난소 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 비뇨생식관 암종, 림프계 암종, 직장 암종, 후두 암종, 췌장 암종 (외분비 췌장 암종 포함), 식도 암종, 위 암종, 담낭 암종, 자궁경부 암종, 갑상선 암종, 신장 암종 및 피부 암종 (편평 세포 암종 포함)을 비롯한 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 조직구성 림프종 및 버킷 림프종을 비롯한 림프계의 조혈 종양, 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수계의 조혈 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양; 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암, 기형암종, 신세포 암종 (RCC), 췌장암, 골수종, 골수성 및 림프모구성 백혈병, 신경모세포종 및 교모세포종을 비롯한 기타 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 암이 치료될 수 있다.
본 발명의 IAP 단백질 억제제에 의해 치료될 수 있는 추가의 암의 형태는 예를 들어 성인 및 소아 종양학, 고형 종양/악성종양의 성장, 점액성 및 원형 세포 암종, 국소 진행성 종양, 전이성 암, 유잉 육종을 비롯한 인간 연부 조직 육종, 림프 전이를 비롯한 암 전이, 편평 세포 암종, 특히 두경부 암종, 식도 편평 세포 암종, 경구 암종, 다발성 골수종을 비롯한 혈액 세포 악성종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 비롯한 백혈병, 삼출액 림프종 (체강계 림프종), 흉선 림프종 폐암 (소세포 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 부신 피질의 암, ACTH-생산 종양, 비소세포 암, 유방암 (소세포 암종 포함) 및 관 암종 포함), 위장암 (위암, 결장암, 결장직장암, 및 결장직장 신생물과 연관된 폴립 포함), 췌장암, 간암, 비뇨기암 (방광암, 예컨대 원발성 표재성 방광 종양, 방광의 침습성 이행 세포 암종 및 근육-침습성 방광암 포함), 전립선암, 여성 생식관의 악성종양 (난소 암종, 원발성 복막 상피 신생물, 자궁경부 암종, 자궁 자궁내막암, 질암, 외음부 암, 자궁암 및 난소 여포의 고형 종양 포함), 남성 생식관의 악성종양 (고환암 및 음경암 포함), 신장암 (신세포 암종 포함), 뇌암 (내재성 뇌 종양, 신경모세포종, 성상세포 뇌 종양, 신경교종, 및 중추 신경계 내 전이성 종양 세포 침습 포함), 골암 (골종 및 골육종 포함), 피부암 (악성 흑색종, 인간 피부 각질세포의 종양 진행, 및 편평세포암 포함), 갑상선암, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출액, 중피종, 윌름스 종양, 담낭암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 아폽토시스를 유도하고, 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제의 사용에 의해 아폽토시스 유도 신호에 반응한 아폽토시스 유도의 효력을 높이는 것이다. 본 발명의 IAP 단백질 억제제는 또한 아폽토시스 유도제에 대해 내성인 세포를 포함하여, 세포를 이러한 유도제에 대해 감작화한다. 본 발명의 IAP 단백질 억제제는 아폽토시스의 유도에 의해 치료, 개선 또는 예방될 수 있는 임의의 장애에서 아폽토시스를 유도하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 IAP 단백질을 과다발현하는 것을 특징으로 하는 동물을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 암 세포)는 비-병리학적 샘플 (예를 들어, 비-암성 세포)과 비교하여 IAP 단백질의 상승된 발현 수준을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 세포는 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물에 반응하여 아폽토시스 프로그램을 실행하고 사멸하는 것에 의해 IAP 단백질의 상승된 발현 수준을 조작가능하게 나타내며, 상기 반응은 적어도 부분적으로는 이러한 세포의 생존을 위한 IAP 단백질 기능에 대한 의존으로 인해 발생한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 아폽토시스-조절제와 연관된 아폽토시스-연관 상태를 조절하는 것에 관한 것이다. 아폽토시스-조절제의 예는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFα, Fas 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1 및 카스파제 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아폽토시스의 개시, 결정 및 분해 단계에 관여하는 기타 작용제가 또한 포함된다. 아폽토시스-조절제의 예는 대상체에서 그의 활성, 존재, 또는 농도에서의 변화가 아폽토시스를 조절할 수 있는 작용제를 포함한다. 바람직한 아폽토시스-조절제는 아폽토시스의 유도제, 예컨대 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드 또는 TRAIL이다.
이들 요법은 다양한 암의 치료를 위해 다양한 설정으로 사용될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 개체는 암 치료를 이전에 겪은 적이 있다. 이러한 이전 치료법은 사전 화학요법, 방사선요법, 수술 또는 면역요법, 예컨대 암 백신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 치료 유효량의 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제를 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계; 및 (b) 개체에게 치료 유효량의 방사선요법, 화학요법 및 면역요법 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 투여되는 양은 암을 치료하는데 각각 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 양은 암을 치료하는데 함께 효과적이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제를 포함하는 제약 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 IAP 단백질 억제제는 T 및 B 세포 매개 자가면역 질환; 염증성 질환; 감염; 과다증식성 질환; AIDS; 변성 상태; 혈관 질환 등을 치료하는 방법에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 의한 치료에 적합한 감염은 바이러스, 박테리아, 진균, 미코플라스마, 프리온 등에 의해 유발된 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물 및 방법은 또한 자가면역 장애 또는 만성 염증성 상태의 치료에 유용하다. 본원에 사용된 용어 "자가면역 장애"는 유기체가 유기체 자신의 분자, 세포 또는 조직을 인식하는 항체 또는 면역 세포를 생산하는 임의의 상태를 지칭한다. 자가면역 장애의 비제한적 예는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 베르게르 질환 또는 IgA 신병증, 복강 스프루, 만성 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판감소증 자반증, 편평 태선, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 궤양성 결장염, 백반증 및 기타를 포함한다.
본 발명의 IAP 단백질 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 암을 비롯한 추가의 질환 및 상태는 미국 특허 번호 7,960,372에 개시되어 있고; 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 방법에서, 제약 실무에 따라 전형적으로 제제화된 하나 이상의 화합물 I의 치료 유효량은 이를 필요로 하는 인간에게 투여된다. 이러한 치료가 권고되는지 여부는 개별적 경우에 따라 다르고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능부전, 특정한 징후, 증상 및/또는 기능부전의 발생 위험, 및 기타 인자를 고려하여 의학적으로 평가 (진단)된다.
구조 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구, 협측, 흡입, 설하, 직장, 질, 수조내 또는 요추 천자를 통한 척수강내, 요도경유, 비강, 피부경유, 즉 경피 또는 비경구 (정맥내, 근육내, 피하, 관상동맥내, 피내, 유방내, 복강내, 관절내, 척수강내, 구후, 폐내 주사 및/또는 특정한 부위에서의 외과적 이식) 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 바늘 및 시린지를 사용하거나 고압 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
제약 조성물은 구조 화학식 I의 화합물이 그의 의도되는 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 투여되는 제약 조성물을 포함한다. 정확한 제제화, 투여 경로 및 투여량은 개개의 의사에 의해 진단된 상태 또는 질환을 고려하여 결정된다. 투여량 및 간격은 치료 효과를 유지하는데 충분한 구조 화학식 I의 화합물의 수준이 제공되도록 개별적으로 조정될 수 있다.
구조 화학식 I의 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어 동물에서 어떤 독성도 유발하지 않는 최대 용량으로 정의되는 화합물의 최대 허용 용량 (MTD)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 최대 허용 용량 및 치료 효과 (예를 들어 종양 성장의 억제) 사이의 용량 비가 치료 지수이다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 치료 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 널리 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있다.
요법에 사용하는데 필요한 구조 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 치료할 상태의 성질, 활성이 요망되는 시간의 길이, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지고, 궁극적으로는 진료의에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은 목적하는 치료 효과를 유지하는데 충분한 IAP 단백질 억제제의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 목적하는 용량은 단일 용량으로, 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일당 1, 2, 3, 4회 또는 그 초과의 분할용량으로 투여되는 다중 용량으로 편리하게 투여될 수 있다. 다중 용량이 종종 바람직하거나 요구된다. 예를 들어 본 발명의 IAP 단백질 억제제는 4일 간격으로 1일당 1회 용량으로서 전달되는 4회 용량 (q4d x 4); 3일 간격으로 1일당 1회 용량으로서 전달되는 4회 용량 (q3d x 4); 5일 간격으로 1일당 전달되는 1회 용량 (qd x 5); 3주 동안 1주당 1회 용량 (qwk3); 5회 1일 용량, 2일 휴지, 및 추가 5회 1일 용량 (5/2/5); 또는 상황에 적절한 것으로 결정된 임의의 용량 요법의 빈도로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 구조 화학식 I의 화합물은 용량당 약 0.005 내지 약 500 밀리그램, 용량당 약 0.05 내지 약 250 밀리그램, 또는 용량당 약 0.5 내지 약 100 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 구조 화학식 I의 화합물은 0.005 내지 500 밀리그램 사이의 모든 용량을 비롯하여, 용량당 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
구조 화학식 I의 IAP 단백질 억제제를 함유하는 조성물, 또는 이를 함유하는 조성물의 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 조성물의 투여량은 약 1 μg/kg을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 투여량일 수 있다. 조성물의 투여량은 약 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg/kg, 225 μg/kg, 250 μg/kg, 275 μg/kg, 300 μg/kg, 325 μg/kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg/kg, 550 μg/kg, 575 μg/kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg 또는 200 mg/kg을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 투여량일 수 있다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예시이지만, 더 높거나 더 낮은 투여량이 유리한 개개의 경우가 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속한다. 실제로, 의사는 개개의 환자에 대해 가장 적합한 실제 투여 요법을 결정하며, 이는 특정한 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다.
암의 치료에서, 구조 화학식 I의 화합물은 화학요법제 및/또는 면역요법제 및/또는 방사선과 함께 또는 또 다른 치료 기술, 예컨대 수술과 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 화학요법제는 항암제, 항신생물제, 아폽토시스-조절제를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 감마-방사선 (10-20 내지 10-13 m), X-방사선선 (10-12 내지 10-9 m), 자외선 (10 nm 내지 400 nm), 가시 광선 (400 nm 내지 700 nm), 적외 방사선 (700 nm 내지 1 mm), 및 마이크로웨이브 방사선 (1 mm 내지 30 cm)의 전자기 방사선을 사용한다.
현재 많은 암 치료 프로토콜은 전자기 방사선, 예를 들어 X선에 의해 활성화되는 방사선증감제를 사용한다. X선 활성화되는 방사선증감제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FUdR), 히드록시우레아, 시스-플라틴 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
암의 광역학 요법 (PDT)은 증감제의 방사선 활성화제로서 가시 광선을 사용한다. 광역학 방사선증감제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린(PHOTOFRIN)®, 벤조포르피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포르피린 (SnET2), 페오포르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
방사선증감제는 본 발명의 IAP 단백질 억제제에 더하여 치료 유효량의 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있으며, 이러한 화합물은 표적 세포로의 방사선증감제의 혼입을 촉진하는 화합물, 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물, 추가의 방사선의 존재 또는 부재 하에 종양에 작용하는 화학요법제, 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 방사선증감제와 함께 사용될 수 있는 추가의 치료제의 예는 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린, 산소, 카보젠, 적혈구 수혈, 퍼플루오로카본 (예를 들어, 플루오솔W(FLUOSOLW)®-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 차단제, 펜톡시필린, 항혈관신생 화합물, 히드랄라진 및 L-BSO를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학요법제는 아폽토시스를 유도하는 임의의 약리학적 작용제 또는 화합물일 수 있다. 약리학적 작용제 또는 화합물은 예를 들어 유기 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 또는 항체일 수 있다. 사용될 수 있는 화학요법제는 알킬화제, 항대사물, 호르몬 및 그의 길항제, 천연 생성물과 그의 유도체, 방사성동위원소, 항체, 뿐만 아니라 천연 생성물 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명의 IAP 단백질 억제제는 항생제, 예컨대 독소루비신 및 다른 안트라시클린 유사체, 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 피리미딘 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실, 시스-플라틴, 히드록시우레아, 탁솔 및 그의 천연 및 합성 유도체 등과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 종양이 고나도트로핀-의존성 및 고나도트로핀-비의존성 세포를 포함하는 혼합 종양, 예컨대 유방의 선암종의 경우에, 화합물은 류프롤리드 또는 고세렐린 (LH-RH의 합성 펩티드 유사체)과 함께 투여될 수 있다. 다른 항신생물성 프로토콜은 본원에서 "보조 항신생물성 양식"으로도 지칭되는 또 다른 치료 양식, 예를 들어 수술 또는 방사선과 함께 억제제 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 본 발명에 유용한 추가의 화학요법제는 호르몬 및 그의 길항제, 방사성동위원소, 항체, 천연 생성물 및 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 화학요법제의 예가 하기 표에 열거되어 있다.
<표 1>
Figure 112015025955499-pct00074
Figure 112015025955499-pct00075
미세관 침범제는 세포의 유사분열을 방해하고, 그의 세포독성 활성은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명에 유용한 미세관 침범제는 알로콜키신 (NSC 406042), 할리콘드린 B (NSC 609395), 콜키신 (NSC 757), 콜키신 유도체 (예를 들어, NSC 33410), 돌라스타틴 10 (NSC 376128), 메이탄신 (NSC 153858), 리족신 (NSC 332598), 파클리탁셀 (NSC 125973), 탁솔(TAXOL)® 유도체 (예를 들어, NSC 608832), 티오콜키신 (NSC 361792), 트리틸 시스테인 (NSC 83265), 빈블라스틴 술페이트 (NSC 49842), 빈크리스틴 술페이트 (NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론 B, 및 디스코데르몰리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 천연 및 합성 에포틸론 (문헌 [Service, (1996) Science, 274:2009] 참조) 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 작용제의 예는 또한 문헌 [Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 397:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; 및 Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812]에 기재되어 있다.
사용될 수 있는 세포증식억제제는 호르몬 및 스테로이드 (합성 유사체 포함): 17-α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 세포증식억제제는 항혈관신생제, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 및 기타 VEGF 억제제, 예컨대 항-VEGF 항체 및 소분자, 예컨대 ZD6474 및 SU668이다. 항-Her2 항체가 또한 사용될 수 있다. EGFR 억제제는 EKB-569 (비가역적 억제제)이다. EGFR 및 Src 억제제에 면역특이적인 항체 C225가 또한 포함된다.
세포증식억제제로서 사용하기에 또한 적합한 것은 카소덱스(CASODEX)® (비칼루타미드, 아스트라 제네카(Astra Zeneca))로, 이는 안드로겐-의존성 암종을 비-증식성으로 만든다. 세포증식억제제의 또 다른 예는 에스트로겐 의존성 유방암의 증식 또는 성장을 억제하는 항에스트로겐 타목시펜(TAMOXIFEN)®이다. 세포 증식 신호의 전달 억제제는 세포증식억제제이다. 대표적인 예는 표피 성장 인자 억제제, Her-2 억제제, MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 억제제, Src 키나제 억제제 및 PDGF 억제제를 포함한다.
항미생물 치료제가 본 발명에서 제2 치료제로서 또한 사용될 수 있다. 미생물 유기체의 기능을 사멸, 억제 또는 달리 감쇠시킬 수 있는 임의의 작용제뿐만 아니라, 이러한 활성을 갖는 것으로 고려되는 임의의 작용제가 사용될 수 있다. 항미생물제는 천연 및 합성 항생제, 항체, 억제 단백질 (예를 들어, 데펜신), 안티센스 핵산, 막 파괴제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 단독으로 또는 조합되어 사용된다. 실제로, 항박테리아제, 항바이러스제, 항진균제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 유형의 항생제가 사용될 수 있다.
본 발명의 IAP 단백질 억제제와 함께 투여될 수 있는 추가의 제2 치료제는 미국 특허 번호 7,960,372에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 의도되는 투여 경로 및 표준 제약 실무와 관련하여 선택된 제약 담체와 혼합되어 투여된다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 구조 화학식 I의 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화된다.
이들 제약 조성물은 예를 들어 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제작, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존적이다. 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물이 경구로 투여되는 경우에, 조성물은 전형적으로 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 엘릭시르의 형태로 존재한다. 정제 형태로 투여되는 경우에, 조성물은 고체 담체, 예컨대 젤라틴 또는 아주반트를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 및 분말은 약 0.01% 내지 약 95%, 및 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 구조 화학식 I의 화합물을 함유한다. 액체 형태로 투여되는 경우에, 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 또는 동물 또는 식물 기원의 오일이 첨가될 수 있다. 조성물의 액체 형태는 생리 염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 사카라이드 용액 또는 글리콜을 추가로 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여되는 경우에, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%, 및 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 구조 화학식 I의 화합물을 함유한다.
치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물이 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우에, 조성물은 발열원 무함유의, 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태로 존재한다. pH, 등장성, 안정성 등을 충분히 고려한 이러한 비경구적으로 허용되는 용액의 제조는 관련 기술의 범위 내에 있다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 바람직한 조성물은 전형적으로 등장성 비히클을 함유한다.
구조 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 제약상 허용되는 담체와 용이하게 조합될 수 있다. 이러한 담체는 활성제가 치료할 환자에 의한 경구 섭취용 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화되게 한다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 구조 화학식 I의 화합물을 고체 부형제에 첨가하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득하는 것에 의해 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 충전제 및 셀룰로스 제제를 포함한다. 원하는 경우에, 붕해제를 첨가할 수 있다.
구조 화학식 I의 화합물은 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들어 앰플 또는 다중용량 용기로, 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제약 조성물은 수용성 형태의 활성제의 수용액을 포함한다. 또한, 구조 화학식 I의 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일 또는 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시키고 매우 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 작용제를 또한 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 사용전 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원 무함유 물로 구성되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
구조 화학식 I의 화합물은 예를 들어 통상의 좌제 베이스를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 또한 제제화될 수 있다. 앞서 기재된 제제에 더하여, 구조 화학식 I의 화합물은 데포 제제로도 또한 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 구조 화학식 I의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제화될 수 있다.
특히, 구조 화학식 I의 화합물은 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독의 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 오뷸로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 경구, 협측 또는 설하로 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제와 함께 제조될 수 있다. 구조 화학식 I의 화합물은 비경구로, 예를 들어 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 관상내로 또한 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해, IAP 단백질 억제제는 용액을 혈액과 등장성이게 만드는 다른 물질, 예를 들어 염 또는 모노사카라이드, 예컨대 만니톨 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
추가 실시양태로서, 본 발명은 그의 사용을 본 발명의 방법을 실시하는데 용이하게 하는 방식으로 포장된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 한 간단한 실시양태에서, 키트는 용기, 예컨대 밀봉된 병 또는 관 내에 포장된, 방법의 실시에 유용한 것으로서 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 (예를 들어 구조 화학식 I의 화합물 및 임의적인 제2 치료제를 포함하는 조성물)을 포함하며, 본 발명의 방법을 실시하기 위한 화합물 또는 조성물의 사용을 설명하는 라벨은 용기에 부착되어 있거나 또는 키트 내에 포함된다. 바람직하게는, 화합물 또는 조성물은 단위 투여 형태로 포장된다. 키트는 의도되는 투여 경로에 따른 조성물의 투여에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다.
이전의 IAP 단백질 억제제는 치료제로서 그의 개발을 방해하는 특성을 가지고 있었다. 본 발명의 중요한 특징에 따라 구조 화학식 I의 화합물이 합성되었고, IAP 단백질의 억제제로서 평가되었다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 전형적으로 100 nM 미만, 50 nM 미만, 25 nM 미만 및 10 nM 미만의 IAP 단백질에 대한 결합 친화도 (IC50)를 갖는다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조하였다. 하기 합성 반응식은 구조 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 반응을 대표한다. 본 발명의 IAP 단백질 억제제를 제조하기 위한 변형 및 대안적 반응식은 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있다.
용매 및 시약은 상업적으로 수득하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. NMR 스펙트럼의 화학적 이동 (δ)은 통상의 방식으로 보고되는 다중도와 함께, 내부 표준에 관하여 다운필드의 δ 값 (ppm)으로 보고하였다.
달리 언급되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도이다.
합성 방법 및 실시예에서, 그리고 명세서 전체에 걸쳐, 약어는 하기 의미를 갖는다.
Figure 112015025955499-pct00076
<합성 반응식 1>
Figure 112015025955499-pct00077
R에서 시클로프로필 고리를 갖는 것을 제외하고, 각각의 구조 화학식 I의 화합물은 상기 합성 반응식 1에 제시된 방법에 따라 합성된다. 화합물 2는 문헌 [Q. Cai et al., J. Med. Chem., 2011, 2714-26]에 개시되어 있는 방법에 따라 합성하였다. 화합물 2에서 Cbz에 의한 아미노 기의 보호는 카르바메이트 3을 제공하였다. 카르바메이트 3에서 메틸 에스테르의 가수분해는 산 4를 생성하였다. 산 4와 일련의 아민의 축합은 각각의 아미드 5를 제공하였다. 아미드 5에서 Boc 보호기의 제거는 아민 6을 생성하였다. 아민 6과 L-N-Boc-N-메틸-알라닌의 축합은 아미드 7을 제공하였다. 아미드 7에서 Cbz 보호기의 절단은 아민 8을 제공하였다.
아민 8과 일련의 디이소시아네이트 (9)의 축합, 및 후속 Boc 보호기의 제거는 Smac 모방체를 함유하는 비스-우레아를 생성하였다. 아민 8과 일련의 디이소티오시아네이트 (10)의 축합 및 후속 Boc 보호기의 제거는 Smac 모방체를 함유하는 비스-티오우레아를 생성하였다. 아민 8과 일련의 디카르보노클로리데이트 (12)의 축합 및 후속 Boc 보호기의 제거는 Smac 모방체를 함유하는 비스-카르바메이트를 생성하였다. 아민 8과 일련의 디술포닐 클로라이드의 축합 및 후속 Boc 보호기의 제거는 Smac 모방체를 함유하는 비스-술폰아미드를 생성하였다.
<합성 반응식 2>
Figure 112015025955499-pct00078
R에서 시클로프로필 고리를 갖는 구조 화학식 I의 화합물의 합성은 상기 합성 반응식 2에 제시된다. 화합물 2와 디이소시아네이트, 디이소티오시아네이트, 디카르보노클로리데이트 또는 디술포닐 클로라이드의 축합은 각각 중간체 13을 제공하였다. 화합물 13에서 Boc 보호기의 제거, 및 후속 L-N-Boc-N-메틸-Ala와의 축합은 아미드 14를 생성하였다. 아미드 14에서 메틸 에스테르의 가수분해는 일련의 산을 제공하였다. 산과 일련의 아민의 축합 및 후속 Boc 보호기의 탈보호는 최종 화합물을 제공하였다.
Figure 112015025955499-pct00079
Figure 112015025955499-pct00080
Figure 112015025955499-pct00081
Figure 112015025955499-pct00082
Figure 112015025955499-pct00083
Figure 112015025955499-pct00084
Figure 112015025955499-pct00085
Figure 112015025955499-pct00086
Figure 112015025955499-pct00087
Figure 112015025955499-pct00088
Figure 112015025955499-pct00089
Figure 112015025955499-pct00090
Figure 112015025955499-pct00091
Figure 112015025955499-pct00092
XIAP 링커-BIR2-BIR3, cIAP1-BIR3, 및 cIAP-2 BIR2에 대한 결합 친화도
본 발명의 화합물의 XIAP 링커-BIR2-BIR3 (잔기 120-356), cIAP1-BIR3 (잔기 253-363), 및 cIAP-2 BIR3 (잔기 238-349) 단백질에 대한 결합 친화도는 형광 편광 (FP) 기반 경쟁적 검정에 의해 결정하였다. cIAP-1 BIR3 및 cIAP-2 BIR3 검정의 경우에, 형광 표지된 Smac 모방체 (Smac-2F)를 형광 프로브로서 사용하였다. cIAP-1 BIR3 및 cIAP-2 BIR3에 대한 Smac-2F의 Kd 값은 고정 농도의 형광 프로브 및 최대 완전 포화까지의 증가되는 농도의 단백질로 구성된 혼합물의 총 형광 편광을 모니터링함으로써 결정하였다. 형광 편광 값은 마이크로플루오르(Microfluor) 2 96-웰, 흑색, 둥근-바닥 플레이트 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific))에서 인피니트(Infinite) M-1000 플레이트 판독기 (테칸 유.에스.(Tecan U.S.); 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크)를 사용하여 측정하였다. 각각의 웰에 1nM의 SMAC-2F 및 증가되는 농도의 단백질을 검정 완충제 (4% DMSO를 함유하는 100mM 인산칼륨, pH 7.5, 100 μg/ml 소 γ-글로불린, 0.02% 아지드화나트륨, 인비트로젠(Invitrogen)) 중의 125 μl의 최종 부피로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1-2시간 동안 인큐베이션하고, 평형이 보장되도록 부드럽게 진탕하면서 혼합하였다. 밀리편광 단위 (mP)의 편광 값은 485 nm의 여기 파장 및 530 nm의 방출 파장에서 측정하였다. 이어서 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 5.0 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(Graphpad Software), 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 단백질 농도의 함수로서 S형 용량-의존적 FP 증가를 피팅함으로써 평형 해리 상수 (Kd)를 계산하였다.
화합물의 Ki 값은 화합물의 연속 희석액이 고정 농도의 단백질에 대한 결합에 대해 고정 농도의 형광 프로브와 경쟁하는 화합물 용량-의존적 경쟁적 결합 실험을 통해 결정하였다 (전형적으로 상기 결정된 Kd 값의 2 내지 3배). DMSO 중의 5 μl의 시험 화합물 및 검정 완충제 (100mM 인산칼륨, pH 7.5, 100 μg/ml 소 γ-글로불린, 0.02% 아지드화나트륨, 인비트로젠) 중의 120 μl의 예비인큐베이션된 단백질/트레이서 복합체의 혼합물을 검정 플레이트에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 단백질 및 프로브의 최종 농도는 cIAP-1 BIR3 및 cIAP-2 BIR3에 대한 검정의 경우에 각각 3nM 및 1nM, 5nM 및 1nM이었다. 단백질/프로브 복합체만을 함유하는 음성 대조군 (0% 억제에 해당), 및 유리 프로브만을 함유하는 양성 대조군 (100% 억제에 해당)을 각각의 검정 플레이트에 포함시켰다. FP 값을 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. IC50 값은 경쟁 곡선의 비선형 회귀 적합에 의해 결정하였다. 경쟁적 억제제의 Ki 값은 이전에 기재된 유도식을 사용하여, 측정된 IC50 값, 상이한 단백질에 대한 프로브의 Kd 값, 및 경쟁적 검정에서 단백질 및 프로브의 농도에 기초하여 계산하였다.
XIAP 링커-BIR2-BIR3 단백질에 대한 FP-기반 검정을 동일한 절차로 수행하였다. 본 검정에서, 2가 형광 태그된 펩티드성 Smac 모방체 (Smac-1F)를 형광 프로브로서 사용하였고, XIAP 링커-BIR2-BIR3에 대한 그의 Kd 값은 포화 실험을 통해 유사하게 결정하였다. 0.01%의 트리톤 X-100을 검정 완충제 중에 첨가하여 이량체 형광 프로브의 안정적인 형광 및 편광 값을 달성하였다. 경쟁적 검정에 사용된 최종 단백질 및 프로브 농도는 각각 3nM 및 1nM이었다.
Figure 112015025955499-pct00093
Figure 112015025955499-pct00094
Figure 112015025955499-pct00095
Figure 112015025955499-pct00096
Figure 112015025955499-pct00097
Figure 112015025955499-pct00098
Figure 112015025955499-pct00099
MDA-MB-231 유방암 및 SK-OV-3 난소암 세포주에서 세포 성장의 억제
Figure 112015025955499-pct00100
Figure 112015025955499-pct00101
Figure 112015025955499-pct00102
Figure 112015025955499-pct00103
Figure 112015025955499-pct00104
Figure 112015025955499-pct00105
Figure 112015025955499-pct00106
Figure 112015025955499-pct00107
도 1은 누드 마우스 내 MDA-MB-231 이종이식편 모델에서 실시예 2 및 실시예 24의 항종양 활성을 나타낸다. 종양이 80 mm3의 평균 부피에 이르렀을 때 치료를 시작하였다. 실시예 24는 정맥내로 4주 동안 주1회 용량으로 (qwkx4, iv) 10 mg/kg으로 제공되었다. 실시예 2는 4주 동안 주1회 용량으로 (qwkx4, iv) 3 mg/kg으로 제공되었다. 대조군 치료는 비히클 대조군으로 제공되었다. 각각의 군은 8-10마리의 마우스로 구성되며, 각각의 마우스는 하나의 종양을 갖는다. 실시예 2 및 24의 경우에 종양 퇴행이 달성되었다.
Figure 112015025955499-pct00108
Figure 112015025955499-pct00109

Claims (32)

  1. 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112019120342916-pct00110

    상기 식에서 X는
    Figure 112019120342916-pct00111
    ,
    Figure 112019120342916-pct00112
    ,
    Figure 112019120342916-pct00113
    및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X가
    Figure 112019120342916-pct00173
    ,
    Figure 112019120342916-pct00174
    , 또는
    Figure 112019120342916-pct00175
    일 때 Y는 -NH-, -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고, X가 -SO2-일 때 Y는 부존재이며;
    R은
    Figure 112019120342916-pct00114
    ,
    Figure 112019120342916-pct00115
    (여기서 고리 A는 C4-8 지방족 고리임),
    Figure 112019120342916-pct00116
    및
    Figure 112019120342916-pct00117
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 B 고리는 아릴 또는 질소 원자-함유 헤테로아릴이고 B 고리는 임의로 치환되고;
    R1은 -(CH2)4-10-,
    Figure 112019120342916-pct00118
    ,
    Figure 112019120342916-pct00119
    ,
    Figure 112019120342916-pct00120
    ,
    Figure 112019120342916-pct00121
    ,
    Figure 112019120342916-pct00122
    (여기서 Z는 O, S 또는 NH임) 및
    Figure 112019120342916-pct00123
    (여기서 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 B 고리는 아릴 또는 질소 원자-함유 헤테로아릴이고
    Figure 112019120342916-pct00124
    고리는 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, B 고리가 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이
    Figure 112015025955499-pct00125
    (여기서 p는 0 내지 4임),
    Figure 112015025955499-pct00126
    ,
    Figure 112015025955499-pct00127
    ,
    Figure 112015025955499-pct00128
    (여기서 q는 0 내지 2임) 또는 -(CH2)2-4-C6H5인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이
    Figure 112019120342916-pct00129
    ,
    Figure 112019120342916-pct00130
    ,
    Figure 112019120342916-pct00131
    ,
    Figure 112019120342916-pct00132
    ,
    Figure 112019120342916-pct00133
    ,
    Figure 112019120342916-pct00134
    ,
    Figure 112019120342916-pct00135
    ,
    Figure 112019120342916-pct00136
    ,
    Figure 112019120342916-pct00137
    ,
    Figure 112019120342916-pct00138
    ,
    Figure 112019120342916-pct00139
    ,
    Figure 112019120342916-pct00140
    ,
    Figure 112019120342916-pct00141
    ,
    Figure 112019120342916-pct00142
    또는
    Figure 112019120342916-pct00143
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112019120342916-pct00144
    ,
    Figure 112019120342916-pct00146
    ,
    Figure 112019120342916-pct00147
    ,
    Figure 112019120342916-pct00148
    ,
    Figure 112019120342916-pct00149
    또는
    Figure 112019120342916-pct00150
    (여기서 n은 0 또는 1임)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112019120342916-pct00151
    ,
    Figure 112019120342916-pct00152
    ,
    Figure 112019120342916-pct00153
    ,
    Figure 112019120342916-pct00154
    ,
    Figure 112019120342916-pct00155
    ,
    Figure 112019120342916-pct00156
    ,
    Figure 112019120342916-pct00157
    ,
    Figure 112019120342916-pct00158
    ,
    Figure 112019120342916-pct00159
    ,
    Figure 112019120342916-pct00160
    ,
    Figure 112019120342916-pct00161
    ,
    Figure 112019120342916-pct00162
    또는
    Figure 112019120342916-pct00163
    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112015025955499-pct00164
    이고 Y가 -NH-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 SO2이고 Y가 부존재인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112019120342916-pct00166
    이고 Y가 -NH-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112019120342916-pct00167
    이고 Y가 -O-인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112019120342916-pct00168

    Figure 112019120342916-pct00169

    Figure 112019120342916-pct00170

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112019120342916-pct00171

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항의 화합물을 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제1항의 화합물 및 제2 치료제를 포함하고, 여기서 제2 치료제는 화학요법제 및 방사선 중 하나 이상인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  15. 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112019120342916-pct00176
  16. 제1항의 화합물을 포함하는, T 및 B 세포 매개 자가면역 질환; 염증성 질환; 감염; 과다증식성 질환; AIDS; 변성 상태; 및 혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  17. 제1항의 화합물을 포함하는, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 베르게르 질환 또는 IgA 신병증, 복강 스프루, 만성 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판감소증 자반증, 편평 태선, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 궤양성 결장염, 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
KR1020157006767A 2012-08-23 2013-08-16 Iap 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법 KR102111704B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261692429P 2012-08-23 2012-08-23
US61/692,429 2012-08-23
PCT/US2013/055384 WO2014031487A1 (en) 2012-08-23 2013-08-16 Bivalent inhibitors of iap proteins and therapeutic methods using the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207013450A Division KR102237888B1 (ko) 2012-08-23 2013-08-16 Iap 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150044937A KR20150044937A (ko) 2015-04-27
KR102111704B1 true KR102111704B1 (ko) 2020-05-15

Family

ID=50148520

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207013450A KR102237888B1 (ko) 2012-08-23 2013-08-16 Iap 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법
KR1020157006767A KR102111704B1 (ko) 2012-08-23 2013-08-16 Iap 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207013450A KR102237888B1 (ko) 2012-08-23 2013-08-16 Iap 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8883771B2 (ko)
EP (1) EP2888265B1 (ko)
JP (1) JP6247298B2 (ko)
KR (2) KR102237888B1 (ko)
CN (3) CN109485662B (ko)
AU (1) AU2013306087B2 (ko)
CA (1) CA2882496C (ko)
ES (1) ES2654623T3 (ko)
HK (1) HK1211030A1 (ko)
MX (1) MX366130B (ko)
RU (1) RU2649975C2 (ko)
WO (1) WO2014031487A1 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015109391A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
JP2017511348A (ja) * 2014-04-16 2017-04-20 成都大学 Ｂｃｒ−Ａｂｌ二倍体の阻害剤、その調製方法及びその用途
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JP2019514878A (ja) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
US10398702B2 (en) * 2016-05-09 2019-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Dimeric compounds
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB2567126A (en) * 2017-06-23 2019-04-10 Femtogenix Ltd PBC compounds
CN107987083A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 江苏亚盛医药开发有限公司 用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物
EP3831811A4 (en) * 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
EP3829639A4 (en) * 2018-07-31 2022-06-29 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Method for treating cancer by combination of iap inhibitor and modulator of immune checkpoint molecule
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
US10870663B2 (en) 2018-11-30 2020-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
MX2022003628A (es) 2019-09-25 2022-07-21 Debiopharm Int Sa Regímenes de dosificación para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado localmente.
EP4061361A4 (en) * 2019-11-19 2023-11-29 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. METHOD OF TREATMENT WITH IAP INHIBITOR
US20230029259A1 (en) * 2019-12-02 2023-01-26 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination of iap inhibitors and parp or mek inhibitors or other chemotherapeutic agents
CN118542872A (zh) * 2019-12-04 2024-08-27 苏州亚盛药业有限公司 药物组合及其用途
EP4081217A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting hbv and/or an immune modulator for treatment of hbv
US20230078120A1 (en) * 2020-05-04 2023-03-16 Ascentage Pharma (Suzhou) Co.,Ltd. Methods for Treating Coronavirus Infections
CN113943342A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 苏州亚盛药业有限公司 双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式
CN116963732A (zh) * 2021-02-23 2023-10-27 苏州亚盛药业有限公司 药物组合物及其制备方法
EP4382126A1 (en) 2021-08-02 2024-06-12 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical combination and use thereof
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2023230432A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Inhibrx, Inc. Dr5 agonist and iap antagonist combination therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072831A1 (en) * 2001-10-12 2004-04-15 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US7309792B2 (en) 2004-03-01 2007-12-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Dimeric small molecule potentiators of apoptosis
CN101128425B (zh) * 2005-02-25 2012-12-26 泰特拉洛吉克药业公司 Iap二聚体抑制剂
KR101071516B1 (ko) 2006-05-05 2011-10-10 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 2가 ｓｍａｃ 모방체 및 그의 용도
CA2683318C (en) * 2007-04-13 2012-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Diazo bicyclic smac mimetics and the uses thereof
ES2643233T3 (es) * 2009-10-23 2017-11-21 The Regents Of The University Of Michigan Miméticos de SMAC bicíclicos diazo bivalentes y los usos de los mismos

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of medicinal chemistry, 55, pp. 106-114(2011) 1부.*

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015107552A (ru) 2016-10-10
AU2013306087B2 (en) 2017-08-10
EP2888265A4 (en) 2016-01-27
US8883771B2 (en) 2014-11-11
CA2882496A1 (en) 2014-02-27
JP2015528447A (ja) 2015-09-28
CN109575049A (zh) 2019-04-05
KR20150044937A (ko) 2015-04-27
EP2888265A1 (en) 2015-07-01
CN109575049B (zh) 2021-07-30
AU2013306087A1 (en) 2015-03-12
US20140057924A1 (en) 2014-02-27
WO2014031487A8 (en) 2014-05-30
MX2015002371A (es) 2015-10-05
KR20200054334A (ko) 2020-05-19
CA2882496C (en) 2020-07-14
JP6247298B2 (ja) 2017-12-13
MX366130B (es) 2019-06-28
WO2014031487A1 (en) 2014-02-27
CN109485662A (zh) 2019-03-19
CN109485662B (zh) 2021-12-21
ES2654623T3 (es) 2018-02-14
CN104718209A (zh) 2015-06-17
HK1211030A1 (en) 2016-05-13
EP2888265B1 (en) 2017-10-11
RU2649975C2 (ru) 2018-04-06
KR102237888B1 (ko) 2021-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102111704B1 (ko) Iap 단백질의 2가 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법
KR102210316B1 (ko) Bcl-2bcl-xl 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법
US8691184B2 (en) Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same
AU2012322660B2 (en) Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic BAX
US20110319362A1 (en) Stat3 ligands and therapeutic uses thereof
JP2018508563A (ja) Ｕｓｐ７阻害剤化合物及び使用方法
KR20200081417A (ko) 아폽토시스 억제제 단백질을 표적화하는 신규 작용제
WO2023274280A1 (zh) 一种联苯类衍生物抑制剂的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant