CN113943342A - 双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。本申请涉及的结晶形式或无定形形式为将来药物的开发与利用提供了重要参考价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式，及其制备方法和应用。
背景技术
肝炎或肝部疾病通常是由肝炎病毒引发的疾病，肝炎病毒通常可分为甲、乙、丙、丁、戊及庚等类型，其中乙型肝炎病毒引发的是目前全世界分布的慢性疾病。如控制不当，其疾病发展后期会有相当大比例的乙型肝炎转化为肝癌。
根据2015年中国慢性乙肝(CHB)防治指南，慢性乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。而完全治愈是指机体除抗体外，消除HBV DNA，消除各种抗原，消除cccDNA。
目前，美国FDA批准用于治疗慢性乙肝感染的抗病毒药物有7种，包括普通和长效干扰素以及5种口服核苷(酸)类似物：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和富马酸替诺福韦酯，其中恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯作为一线药物推荐为治疗首选。但临床上使用现有核苷(酸)类似物药物治疗5年，HBsAg转阴率不足5％；接受长效干扰素(PEG-IFN)治疗后取得应答者，长期随访过程中HBsAg转阴率亦不到10％。对于CHB患者，核苷(酸)类似物药物只能抑制核衣壳内病毒正反链的合成，在抗病毒治疗过程中，消失的主要是复制型DNA，对肝细胞核内的cccDNA及其转录表达的病毒抗原并无直接作用。另一类药物IFNα兼具免疫调节和直接抗病毒效应，可以诱导HBV感染的肝细胞内表达APOBEC3A，通过碱基编辑作用，促进cccDNA降解，发挥直接抗病毒作用。但HBV已经证实能拮抗IFNα信号通路，导致IFNα类药物治疗疗效不佳。因此，考虑到当前抗病毒药物的局限性，其他的治疗策略是目前清除慢性HBV感染研究的热点。相应地，本领域也存在着对于新型肝炎病毒治疗药物的迫切需求。
CN109467566A公开了用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物，并具体公开了代表性化合物：1,3-苯二[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲胺基-丙酰胺基)-3-二苯甲胺酰-4-氧代-3a,7-二氮杂-十氢环戊烷并环辛烯)]-磺酰胺(下称式1化合物)，其结构式如下：
然而，包括该专利申请在内的当前文献仅报道了该类化合物的结构以及药理活性，并未对其多晶型、无定形等结构形式多态性进行任何研究与报道。
固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，致使分子晶格空间排列不同，形成两种或两种以上不同的晶体结构，这种现象被称为“多晶现象”(Polymorphism Phenomenon)或“同质异晶现象”。“多晶现象”在固体药物中广泛存在，同一药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异，如外观、密度、硬度、熔点、溶解度、稳定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能会有显著不同，此现象在口服固体制剂上表现得尤为明显。此外，多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同结晶形式在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能存在显著的差异，从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性等。
除了多晶型以外，一些固体化合物还可能存在无定形形式，无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。对于特定固体药物而言，其无定形形式的存在形态和数量同样是不可预期的，并同样可能对该药物的溶解度、熔点、密度、稳定性等产生显著影响。
因此，在新药研发过程中需要对药物化合物进行全面的结晶形式和无定形形式筛选，从多重因素进行考虑。特别地，对于上述用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的式1化合物而言，开发该化合物或其盐的可能具有药用价值的结晶形式或无定形形式，提高化合物的稳定性、溶解度、生物利用度等特性具有潜在的药用和临床价值。
发明内容
本发明提供了用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。本发明的结晶形式或无定形形式对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意于将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本发明使用的标题仅是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
此外，当提及例如XRPD图、TGA图、DSC图、mDSC图、离子色谱、液态核磁图等时，术语“基本上如...所示”是指不一定与本文描述的那些相同,但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱。
在一个方面中，本发明提供了以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式：
所述化合物的化学名为1,3-苯二[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲胺基-丙酰胺基)-3-二苯甲胺酰-4-氧代-3a,7-二氮杂-十氢环戊烷并环辛烯)]-磺酰胺。
具体地，所述形式可为以下具体形式：
1)式1化合物结晶形式I
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物(游离碱)结晶形式I，其特征在于其在以2θ角表示的X射线粉末衍射(XRPD)图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或至少六个特征峰：7.93±0.2°，9.60±0.2°，11.27±0.2°，15.73±0.2°，18.63±0.2°和19.22±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：11.92±0.2°，12.52±0.2°和16.72±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。
表1
在一些优选实施方式中，其还具有以下特征：
1)在热重分析(TGA)图中，在130℃之前有1.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温67.0±2.0℃和174.1±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图2所示的TGA图；和/或
4)基本上如图3所示的DSC图。
2)式1化合物结晶形式II
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物(游离碱)结晶形式II，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少一个或两个特征峰：5.80±0.2°和7.68±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图4所示的XRPD图。
表2
在一些优选实施方式中，其还具有以下特征：
1)在TGA图中，在130℃之前有5.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温69.5±2.0℃和150.7±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图5所示的TGA图；和/或
4)基本上如图6所示的DSC图。
3)式1化合物结晶形式III
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物(游离碱)结晶形式III，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：7.83±0.2°，9.78±0.2°，11.78±0.2°，19.32±0.2°和19.68±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图7所示的XRPD图。
表3
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在140℃之前有17.2±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温90.7±2.0℃和172.6±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图8所示的TGA图；和/或
4)基本上如图9所示的DSC图。
4)式1化合物一盐酸盐无定形形式IV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物一盐酸盐无定形形式IV，其特征在于其具有基本上如图10所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有7.9±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度184.6±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图11所示的TGA图；和/或
4)基本上如图12所示的mDSC图。
在一个实施方式中，离子色谱(IC)结果显示形式IV中盐酸与式1化合物的摩尔比为1.3:1。
5)式1化合物二盐酸盐无定形形式V
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二盐酸盐无定形形式V，其特征在于其具有基本上如图13所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有6.6±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度213.0±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图14所示的TGA图；和/或
4)基本上如图15所示的mDSC图。
在一个实施方式中，IC结果显示形式V中盐酸与式1化合物的摩尔比为2.1:1。
6)式1化合物硫酸盐无定形形式VI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐无定形形式VI，其特征在于其具有基本上如图16所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有9.6±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度207.2±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图17所示的TGA图；和/或
4)基本上如图18所示的mDSC图。
在一个实施方式中，IC结果显示形式VI中硫酸与式1化合物的摩尔比为1.3:1。
7)式1化合物磷酸盐无定形形式VII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物磷酸盐无定形形式VII，其特征在于其具有基本上如图19所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有4.5±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度176.0±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图20所示的TGA图；和/或
4)基本上如图21所示的mDSC图。
在一个实施方式中，IC结果显示形式VII中磷酸与式1化合物的摩尔比为1.6:1。
8)式1化合物甲磺酸盐无定形形式VIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VIII，其特征在于其具有基本上如图22所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有5.2±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度172.7±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图23所示的TGA图；和/或
4)基本上如图24所示的mDSC图。
在一个实施方式中，液态核磁(采用Bruker 400M核磁共振仪采集，采用DMSO-d6作为溶剂)结果显示形式VIII中甲磺酸与式1化合物的摩尔比为2.1:1，且未检测到溶剂残留。
9)式1化合物马来酸盐无定形形式IX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐无定形形式IX，其特征在于其具有基本上如图25所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有3.7±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度163.6±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图26所示的TGA图；和/或
4)基本上如图27所示的mDSC图。
在一个实施方式中，液态核磁结果显示形式IX中马来酸与式1化合物的摩尔比为0.8:1，且未检测到溶剂残留。
10)式1化合物酒石酸盐无定形形式X
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物酒石酸盐无定形形式X，其特征在于其具有基本上如图28所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有8.3±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度163.9±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图29所示的TGA图；和/或
4)基本上如图30所示的mDSC图。
在一个实施方式中，液态核磁结果显示形式X中酒石酸与式1化合物的摩尔比为1.9:1，且未检测到溶剂残留。
11)式1化合物苯甲酸盐无定形形式XI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物苯甲酸盐无定形形式XI，其特征在于其具有基本上如图31所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有9.1±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度143.8±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图32所示的TGA图；和/或
4)基本上如图33所示的mDSC图。
在一个实施方式中，液态核磁结果显示形式XI中苯甲酸与式1化合物的摩尔比为0.8:1，且MTBE与式1化合物摩尔比为0.04:1，对应失重为0.3重量％。
12)式1化合物琥珀酸盐无定形形式XII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物琥珀酸盐无定形形式XII，其特征在于其具有基本上如图34所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有3.5±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度138.9±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图35所示的TGA图；和/或
4)基本上如图36所示的mDSC图。
在一个实施方式中，液态核磁结果显示形式XII中琥珀酸与式1化合物的摩尔比为1.2:1，且未检测到溶剂残留。
13)式1化合物醋酸盐无定形形式XIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物醋酸盐无定形形式XIII，其特征在于其具有基本上如图37所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有8.0±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度137.9±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图38所示的TGA图；和/或
4)基本上如图39所示的mDSC图。
在一个实施方式中，液态核磁结果显示形式XIII中醋酸与式1化合物的摩尔比为1.0:1，且未检测到溶剂残留。
14)式1化合物无定形形式XIV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物无定形形式XIV，其特征在于其具有基本上如图40所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在130℃之前有4.2±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度145.2±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图41所示的TGA图；和/或
4)基本上如图42所示的mDSC图。
15)式1化合物一对甲苯磺酸盐无定形形式XV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物一对甲苯磺酸盐无定形形式XV，其特征在于其具有基本上如图43所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在127℃之前有2.55±0.2重量％的失重，在127至222℃之间有2.51±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度150.82±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图44所示的TGA图；和/或
4)基本上如图45所示的mDSC图。
1H-NMR结果显示为式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.25。
16)式1化合物二对甲苯磺酸盐无定形形式XVI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二对甲苯磺酸盐无定形形式XVI，其特征在于其具有基本上如图46所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在125℃之前有2.97±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度168.02±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图47所示的TGA图；和/或
4)基本上如图48所示的mDSC图。
1H-NMR结果显示形式XVI中式I化合物和对甲苯磺酸摩尔比为1:2.19。
17)式1化合物二磷酸盐无定形形式XVII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二磷酸盐无定形形式XVII，其特征在于其具有基本上如图49所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在140℃之前有1.46±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度177.83±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图50所示的TGA图；和/或
4)基本上如图51所示的mDSC图。
18)式1化合物二甲磺酸盐结晶形式XVIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二甲磺酸盐结晶形式XVIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少一个或两个特征峰：3.94±0.2°5.53±0.2°、11.45±0.2°、15.25±0.2°、20.51±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表4中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图52所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在142℃之前有5.35±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在起始温度126.70±2.0℃处有宽熔融峰；
3)基本上如图53所示的TGA图；和/或
4)基本上如图54所示的mDSC图。
1H-NMR结果显示式I化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1.94。
表4.
19)式1化合物一草酸盐无定形形式XIX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物一草酸盐无定形形式XIX，其特征在于其具有基本上如图55所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在105℃之前有3.63±0.2重量％的失重，在105℃至242℃之间有10.4±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度100.62±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图56所示的TGA图；和/或
4)基本上如图57所示的mDSC图。
20)式1化合物二草酸盐无定形形式XX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二草酸盐无定形形式XX，其特征在于其具有基本上如图58所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在122℃之前有3.52±0.2重量％的失重，在122℃至236℃之间有11.6±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度97.80±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图59所示的TGA图；和/或
4)基本上如图60所示的mDSC图。
21)式1化合物二马来酸盐无定形形式XXI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二马来酸盐无定形形式XXI，其特征在于其具有基本上如图61所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在117℃之前有2.29±0.2重量％的失重，在117℃至216℃之间有8.33±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度142.29±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图62所示的TGA图；和/或
4)基本上如图63所示的mDSC图。
1H-NMR结果显示形式XXI中式I化合物与马来酸的摩尔比为1:1.90。
22)式1化合物二酒石酸盐无定形形式XXII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二酒石酸盐无定形形式XXII，其特征在于其具有基本上如图64所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在127.5℃之前有3.14±0.2重量％的失重，在127.5℃与272.5℃之间有15.15±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度155.97±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图65所示的TGA图；和/或
4)基本上如图66所示的mDSC图。
1H-NMR结果显示式1化合物与酒石酸的摩尔比为1:2.02。
23)式1化合物二硫酸盐无定形形式XXIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二硫酸盐无定形形式XXIII，其特征在于其具有基本上如图67所示的XRPD图，
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在100℃之前有4.77±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度174.60±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图68所示的TGA图；和/或
4)基本上如图69所示的mDSC图。
在第二方面中，本发明提供了式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式的制备方法。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂混合，在室温-50℃下悬浮搅拌，任选地加入相应结晶形式的晶种，分离所得的固体并干燥，由此得到式1化合物的结晶形式。
在所述制备方法中，所述式1化合物可以通过多种渠道获得，例如：商业化购买或是实验室合成。所述溶剂可以是实验室常用的溶剂，例如选自水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种。任选地，式1化合物与溶剂的质量体积比可为100mg：(0.1-10mL)。
在一个实施方式中，所述溶剂选自IPA/H2O混合溶剂或THF/正庚烷混合溶剂。
在一个实施方式中，所述温度为室温或50℃。
在一个实施方式中，所述分离为离心分离；和/或所述干燥为真空干燥。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的盐的无定形形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸混合，在室温-50℃下悬浮搅拌，分离所得的固体，由此得到式1化合物的盐的无定形形式。
在所述制备方法中，所述式1化合物可以通过多种渠道获得，例如：商业化购买或是实验室合成。所述溶剂可以是实验室常用的溶剂，例如选自水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种。任选地，式1化合物与溶剂的质量体积比可为100mg：(0.1-10mL)。
在一个实施方式中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、琥珀酸和醋酸。
在一个实施方式中，所述温度为室温或50℃。
在一个实施方式中，所述分离为离心分离。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物无定形形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂混合以形成溶液，然后向所述溶液中加入反溶剂，分离所得的固体，由此得到式1化合物无定形形式。
在一个实施方式中，所述溶剂选自乙醇、丙酮、IPA、2-MeTHF、二氯甲烷、1,4-二氧六环、THF、DMSO中的一种或多种；和/或所述反溶剂选自IPAc、MTBE、庚烷、甲苯、水中的一种或多种。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的盐的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸混合，分离所得的固体并干燥，由此得到式1化合物的盐的结晶形式；和/或式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-10mL)。
在一个实施方式中，所述溶剂选自乙醇、丙酮；
在一个实施方式中，其中所述酸选自甲磺酸。
在第三方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式，以及药学上可接受的辅料。
所述式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式可为治疗有效量。所述药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，其包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。
所述药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂等。
本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的各种方法制备，其可将治疗有效量的所述式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
“治疗有效量”是指根据本发明的化合物形式的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。
在第四方面中，本发明提供了上述式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式或上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与肝炎病毒相关的疾病或病症的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述与肝炎病毒相关的疾病或病症是与甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒相关的疾病或病症。优选地，所述疾病或病症选自甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化。
本发明首次发现了式1化合物或其盐的多种未见报道的结晶形式或无定形形式，所述形式可作为后续药物开发、制剂开发和生产的重要基础。
附图说明
图1为式1化合物结晶形式I的XPRD图。
图2为式1化合物结晶形式I的TGA图。
图3为式1化合物结晶形式I的DSC图。
图4为式1化合物结晶形式II的XPRD图。
图5为式1化合物结晶形式II的TGA图。
图6为式1化合物结晶形式II的DSC图。
图7为式1化合物结晶形式III的XPRD图。
图8为式1化合物结晶形式III的TGA图。
图9为式1化合物结晶形式III的DSC图。
图10为式1化合物一盐酸盐无定形形式IV的XPRD图。
图11为式1化合物一盐酸盐无定形形式IV的TGA图。
图12为式1化合物一盐酸盐无定形形式IV的mDSC图。
图13为式1化合物二盐酸盐无定形形式V的XPRD图。
图14为式1化合物二盐酸盐无定形形式V的TGA图。
图15为式1化合物二盐酸盐无定形形式V的mDSC图。
图16为式1化合物硫酸盐无定形形式VI的XPRD图。
图17为式1化合物硫酸盐无定形形式VI的TGA图。
图18为式1化合物硫酸盐无定形形式VI的mDSC图。
图19为式1化合物磷酸盐无定形形式VII的XPRD图。
图20为式1化合物磷酸盐无定形形式VII的TGA图。
图21为式1化合物磷酸盐无定形形式VII的mDSC图。
图22为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VIII的XPRD图。
图23为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VIII的TGA图。
图24为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VIII的mDSC图。
图25为式1化合物马来酸盐无定形形式IX的XPRD图。
图26为式1化合物马来酸盐无定形形式IX的TGA图。
图27为式1化合物马来酸盐无定形形式IX的mDSC图。
图28为式1化合物酒石酸盐无定形形式X的XPRD图。
图29为式1化合物酒石酸盐无定形形式X的TGA图。
图30为式1化合物酒石酸盐无定形形式X的mDSC图。
图31为式1化合物苯甲酸盐无定形形式XI的XPRD图。
图32为式1化合物苯甲酸盐无定形形式XI的TGA图。
图33为式1化合物苯甲酸盐无定形形式XI的mDSC图。
图34为式1化合物琥珀酸盐无定形形式XII的XPRD图。
图35为式1化合物琥珀酸盐无定形形式XII的TGA图。
图36为式1化合物琥珀酸盐无定形形式XII的mDSC图。
图37为式1化合物醋酸盐无定形形式XIII的XPRD图。
图38为式1化合物醋酸盐无定形形式XIII的TGA图。
图39为式1化合物醋酸盐无定形形式XIII的mDSC图。
图40为式1化合物无定形形式XIV的XPRD图。
图41为式1化合物无定形形式XIV的TGA图。
图42为式1化合物无定形形式XIV的mDSC图。
图43为式1化合物一对甲苯磺酸盐无定形形式XV的XPRD图。
图44为式1化合物一对甲苯磺酸盐无定形形式XV的TGA图。
图45为式1化合物一对甲苯磺酸盐无定形形式XV的mDSC图。
图46为式1化合物二对甲苯磺酸盐无定形形式XVI的XPRD图。
图47为式1化合物二对甲苯磺酸盐无定形形式XVI的TGA图。
图48为式1化合物二对甲苯磺酸盐无定形形式XVI的mDSC图。
图49为式1化合物二磷酸盐无定形形式XVII的XPRD图。
图50为式1化合物二磷酸盐无定形形式XVII的TGA图。
图51为式1化合物二磷酸盐无定形形式XVII的mDSC图。
图52为式1化合物二甲磺酸盐结晶形式XVIII的XPRD图。
图53为式1化合物二甲磺酸盐结晶形式XVIII的TGA图。
图54为式1化合物二甲磺酸盐结晶形式XVIII的mDSC图。
图55为式1化合物一草酸盐无定形形式XIX的XPRD图。
图56为式1化合物一草酸盐无定形形式XIX的TGA图。
图57为式1化合物一草酸盐无定形形式XIX的mDSC图。
图58为式1化合物二草酸盐无定形形式XX的XPRD图。
图59为式1化合物二草酸盐无定形形式XX的TGA图。
图60为式1化合物二草酸盐无定形形式XX的mDSC图。
图61为式1化合物二马来盐无定形形式XXI的XPRD图。
图62为式1化合物二马来盐无定形形式XXI的TGA图。
图63为式1化合物二马来盐无定形形式XXI的mDSC图。
图64为式1化合物二酒石酸盐无定形形式XXII的XPRD图。
图65为式1化合物二酒石酸盐无定形形式XXII的TGA图。
图66为式1化合物二酒石酸盐无定形形式XXII的mDSC图。
图67为式1化合物二硫酸盐无定形形式XXIII的XPRD图。
图68为式1化合物二硫酸盐无定形形式XXIII的TGA图。
图69为式1化合物二硫酸盐无定形形式XXIII的mDSC图。
具体实施方式
实施例
下列实施例中，所述的实验方法为按照常规条件或常规测试条件完成，实施例所用的化合物通过市售或自制的方法获得。
实施例1—式1化合物结晶形式的筛选制备实验
采用以下不同实验方法筛选制备式1化合物的可能结晶形式。
1.1式1化合物反溶剂添加实验
采用不同的溶剂共设置了16个反溶剂添加试验。分别称取约15mg式1化合物加至20mL的小瓶内，用0.2-2.0mL的溶剂将固体完全溶解。向该澄清溶液中边搅拌(1000rpm)边滴加反溶剂，直至有固体析出，或当反溶剂总体积加至15mL后，无固体析出的样品在5℃下悬浮搅拌。若仍无固体析出，则转至-20℃下悬浮搅拌。澄清样品在室温下挥发。分离析出的固体并进行XRPD测试，其结果参见表5。
表5
备注：无定形*是固体于-20℃下搅拌得到，无定形#是于5℃下搅拌得到。
1.2式1化合物缓慢挥发实验
采用不同的溶剂体系共设置了8个缓慢挥发试验。分别称取约15mg的式1化合物至3-mL小瓶中，分别加入0.2-1.6mL的溶剂溶解(未溶清的样品使用0.45μm的PTFE滤头过滤)，用
封口膜封住小瓶，并在上面扎5个针孔，放置在室温下缓慢挥发。收集所得固体并进行XRPD测试，其结果参见表6。
表6
| 实验编号 | 溶剂 | 固体形态 |
| 1 | MeOH | 无定形 |
| 2 | 丙酮 | 无定形 |
| 3 | IPA | 无定形 |
| 4 | THF | 无定形 |
| 5 | ACN | 无定形 |
| 6 | DCM | 无定形 |
| 7 | EtOAc | 无定形 |
| 8 | 2-MeTHF | 无定形 |
1.3式1化合物缓慢降温实验
采用不同的溶剂体系共设置了7个缓慢降温试验。称取约15mg式1化合物于3-mL小瓶中，加入0.6-1.0mL溶剂，在50℃下搅拌平衡约2小时后过滤取上清液。将所得上清液放置在生化培养箱中，以0.1℃/分钟从50℃降温至5℃后，在5℃保持恒温。收集析出的固体并进行XRPD测试，转移未析出固体的样品至-20℃静置，若仍无固体析出则转至-20℃下进行挥发，其结果参见表7。
表7
| 实验编号 | 溶剂 | 固体形态 |
| 1 | IPA | 无定形 |
| 2 | MIBK | 无定形 |
| 3 | EtOAc | 无定形# |
| 4 | IPA/IPAc(1:9) | 无定形* |
| 5 | ACN/甲苯(2:23) | 无定形# |
| 6 | MeOH/MTBE(1:4) | 无定形# |
| 7 | THF/正庚烷(4:1) | 无定形# |
备注：无定形*是于-20℃下静置得到，无定形#是于-20℃下静置13天后挥发得到。
1.4式1化合物室温悬浮搅拌实验
称量约15mg式1化合物至HPLC玻璃小瓶中，分别加入0.5mL溶剂，得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(1000rpm)，在室温下搅拌5天后将澄清样品转移至5℃，在室温下搅拌20天后将澄清样品转移至-20℃搅拌，离心(10000rpm,2分钟)收集固体并进行XRPD测试。若搅拌后仍无固体析出则转至-20℃或室温挥发，其结果参见表8。
表8
备注：无定形*为5℃下搅拌得到；无定形#为-20℃下挥发得到；无定形+为固体室温挥发得到。
1.5式1化合物5℃悬浮搅拌实验
称取约15mg式1化合物至HPLC玻璃小瓶中，分别加入0.3mL溶剂，得到的悬浮液在5℃下磁力搅拌(1000rpm)，澄清样品转移至-20℃搅拌，离心(10000rpm,2分钟)收集固体并进行XRPD测试。若仍无固体析出则转至-20℃或室温挥发，其结果参见表9。
表9
备注：无定形*为-20℃或室温下挥发得到，无定形#为-20℃下搅拌得到。
1.6式1化合物50℃悬浮搅拌实验
称取约15mg式1化合物至HPLC玻璃小瓶中，分别加入0.3mL溶剂，得到的悬浮液在50℃下磁力搅拌(1000rpm)，澄清样品转移至室温搅拌，若仍无固体析出则转至5℃或-20℃搅拌，离心(10000rpm,3分钟)收集固体并进行XRPD测试。最终仍澄清的样品则转至-20℃挥发，其结果参见表10。
表10
备注：无定形*为5℃下搅拌得到，无定形#为-20℃下搅拌得到。
1.7式1化合物气固渗透实验
采用不同的溶剂共设置了9个气固扩散试验。称取约15mg式1化合物于3mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入约2mL溶剂，将3mL小瓶敞口置于20mL小瓶中后，将20mL小瓶密封。室温下静置19天后收集固体并进行XRPD测试。若样品溶清，在室温下挥发收集固体，其结果参见表11。
表11
| 实验编号 | 溶剂 | 固体形态 |
| 1 | MIBK | 无定形 |
| 2 | IPAc | 无定形 |
| 3 | MTBE | 无定形 |
| 4 | 正庚烷 | 无定形 |
| 5 | 甲苯 | 无定形 |
| 6 | H<sub>2</sub>O | 无定形 |
| 7 | IPA | 无定形* |
| 8 | CHCl<sub>3</sub> | 无定形* |
| 9 | DMSO | 无定形* |
备注：无定形*为室温下挥发得到。
1.8式1化合物气液扩散实验
采用不同的溶剂共设置了13个气液扩散试验。称取约15mg式1化合物至3mL小瓶中，加入0.2～1.4mL溶剂溶解(未溶清的使用0.45μm的PTFE滤头过滤)，另取20mL的小瓶向其中加入约3mL的反溶剂，将装有清液的3mL小瓶敞口置于20mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。收集固体并进行XRPD测试。若样品溶清则在室温下挥发并对收集得到的固体进行XRPD测试，其结果参见表12。
表12
备注：无定形*为室温下固体挥发得到。
1.9二甲磺酸盐的多晶型筛选试验
取40mg的化合物到2mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后分别添加400μL溶剂(如下表13所示)，若样品溶解，则置于室温下静置挥发，其他混悬液在40℃下搅拌2天后，快速离心(6000rpm，10min)，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。其结果参见表13。
表13.
1.10盐型筛选的稳定性试验
分别称量30mg的化合物到8mL的玻璃瓶中，然后置于室温(25℃，闭口)，高湿(室温/75％RH，敞口)以及光照(25℃闭口，白光：5000Lux，紫外282μW/cm2)条件下，于第5，10，30天分别取样进行检测(HPLC，XRD)。
表14.
实施例2—式1化合物结晶形式I的优选制备方法
称取150mg式1化合物于5.0mL混合溶剂IPA/H2O(1:9,v/v)中，在50℃下悬浮搅拌5天，离心分离后，固体在室温真空干燥1天，取出约80mg固体在50℃下真空干燥2小时。
实施例3—式1化合物结晶形式II的优选制备方法
称取150mg式1化合物于5.0mL混合溶剂THF/正庚烷(3:2,v/v)中，在室温下悬浮搅拌3天，转移至50℃下悬浮搅拌2天，加入约3mg上述筛选试验中获得的结晶形式II的晶种，继续在50℃下悬浮搅拌2天，离心分离，固体在室温下真空干燥1天。
实施例4—式1化合物结晶形式III的优选制备方法
称取150mg式1化合物于5.0mL混合溶剂IPA/H2O(1:9,v/v)中，在50℃下悬浮搅拌5天，离心分离后，固体在室温真空干燥4小时。
实施例5—式1化合物一盐酸盐无定形形式IV的制备方法
称取15mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂MIBK，加入1.1μL浓盐酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例6—式1化合物二盐酸盐无定形形式V的制备方法
称取15mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂EtOAc，加入2.2μL浓盐酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例7—式1化合物硫酸盐无定形形式VI的制备方法
称取15mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL混合溶剂MeOH/MTBE(1:9,v/v)，加入0.8μL浓硫酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例8—式1化合物磷酸盐无定形形式VII的制备方法
称取15.0mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL混合溶剂MeOH/MTBE(1:9,v/v)，加入0.86μL浓磷酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例9—式1化合物甲磺酸盐无定形形式VIII的制备方法
称取15mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂MIBK，加入0.83μL甲磺酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例10—式1化合物马来酸盐无定形形式IX的制备方法
称取15mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL混合溶剂MeOH/MTBE(1:9,v/v)，加入1.6mg马来酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例11—式1化合物酒石酸盐无定形形式X的制备方法
称取15.0mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂MIBK，加入2.1mg酒石酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例12—式1化合物苯甲酸盐无定形形式XI的制备方法
称取15.0mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL混合溶剂MeOH/MTBE(1:9,v/v)，加入1.6mg苯甲酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例13—式1化合物琥珀酸盐无定形形式XII的制备方法
称取15.0mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂MIBK，加入1.6mg琥珀酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例14—式1化合物醋酸盐无定形形式XIII的制备方法
称取15.0mg式1化合物于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂MIBK，加入0.6μL冰醋酸，在室温下悬浮搅拌3天，离心分离。
实施例15—式1化合物无定形形式XIV的制备方法
称取约15mg式1化合物加至20mL的小瓶内，用0.2-2.0mL的EtOH将固体完全溶解。向该澄清溶液中边搅拌(1000rpm)边滴加IPAc，直至有固体析出，无固体析出则在5℃下悬浮搅拌。若仍无固体析出则转至-20℃下悬浮搅拌。澄清样品在室温下挥发。分离析出的固体。
实施例16-式1化合物一对甲苯磺酸盐无定形形式XV的制备方法
称量200mg的式1化合物到20mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入2mL的丙酮，然后加入0.19mL的1M对甲苯磺酸乙醇溶，样品直接成油，搅拌2天后，仍无固体析出，样品溶液挥发，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例17-式1化合物二对甲苯磺酸盐无定形形式XVI的制备方法
称量1000mg的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入20mL的丙酮，然后加入1.9mL的1M对甲苯磺酸乙醇溶液，样品直接成油，加入正庚烷，仍无固体析出，搅拌2天后，样品溶液浓缩，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例18-式1化合物二磷酸盐无定形形式XVII的制备方法
称量1000mg的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入20mL的丙酮，然后加入1.9mL的1M磷酸乙醇溶液，样品有固体析出，搅拌2天后，离心(6000rpm 10min)，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例19-式1化合物二甲磺酸盐结晶形式XVIII的制备方法
称量1000mg的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入20mL的丙酮，然后加入1.9mL的1M甲磺酸乙醇溶液，立即有固体析出，搅拌2天后，离心(6000rpm 10min)，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例20-式1化合物一草酸盐无定形形式XIX的制备方法
称量200mg的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入20mL的丙酮，然后加入1.9mL的1M草酸乙醇溶液，样品有固体析出，搅拌2天后，离心(6000rpm 10min)，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例21-式1化合物二草酸盐无定形形式XX的制备方法
称量1000mg的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入20mL的丙酮，然后加入1.9mL的1M草酸乙醇溶液，样品有固体析出，搅拌2天后，离心(6000rpm 10min)，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例22-式1化合物二马来盐无定形形式XXI的制备方法
称量1000mg的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入20mL的丙酮，然后加入1.9mL的1M马来酸乙醇溶液，无沉淀析出，加入反溶剂正庚烷，仍无析出，搅拌2天后，将样品溶液直接浓缩后，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例23-式1化合物二酒石酸盐无定形形式XXII的制备方法
称量1000mg的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入20mL的丙酮，然后加入1.9mL的1M酒石酸乙醇溶液，有沉淀析出，搅拌2天后，离心(6000rpm 10min)，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例24-式1化合物二硫酸盐无定形形式XXIII的制备方法
称量1000mg的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后加入20mL的丙酮，然后加入1.9mL的1M硫酸乙醇溶液，样品直接成油，加入正庚烷，仍无固体析出，搅拌2天后，样品溶液浓缩，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1Mpa,25℃)干燥。
实施例25-式1化合物形式XIV、V、XVIII的引湿性测试(DVS)
取约10mg式1化合物形式进行动态水分吸附(DVS)测试。结论如下表15所述：
表15
| 名称 | DVS前后XRPD |
| XIV | 未发生改变 |
| V | 未发生改变 |
| XVIII | 未发生改变 |
实施例26—本发明式1化合物各形式的鉴定表征
所使用仪器及其参数如下所述：
1.XPRD—X射线粉末衍射
XRPD图在PANalytacal生产的X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如下所示。
2.TGA—热重分析和DSC—差示扫描量热分析
TGA和DSC图分别在TA Q500/5000热重分析仪和TA Q200/2000差示扫描量热仪上采集，参数如下所示。
3.mDSC-调制差示扫描量热分析
mDSC的参数如下所示。
| 参数 | 设定值 |
| 测试模式 | Conventional mDSC |
| 振幅(℃) | 1.0 |
| 调制周期(秒) | 60 |
| 扫描速率(℃/分钟) | 3.0 |
| 保护气体 | 氮气 |
4.IC-离子色谱
离子色谱的参数如下所示。
| 参数 | 离子色谱(Thermo ICS1100) |
| 色谱柱 | IonPac AS18 Analytical Column(4×250mm) |
| 流动相 | 25mM NaOH |
| 进样量 | 25微升 |
| 流速 | 1.0mL/min |
| 样品室温度 | 35℃ |
| 柱温 | 35℃ |
| 电流 | 80mA |
| 运行时间 | Cl<sup>-</sup>：6.0min；PO<sub>4</sub><sup>3-</sup>：12.0min；SO<sub>4</sub><sup>2-</sup>：8.0min |
上述XPRD、TGA和DSC、mDSC等的鉴定表征结果参见附图1-69、表1-4以及相关文字描述部分。
包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在内的每个参考文献通过引用整体并入本文，如同它们中的每一个被单独并入一样。此外，将会理解的是，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明进行某些改变或修饰，并且这些等同物仍将在由申请所附权利要求所限定的本发明的范围内。
Claims (38)
1.以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式：
2.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式I，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：7.93±0.2°，9.60±0.2°，11.27±0.2°，15.73±0.2°，18.63±0.2°和19.22±0.2°；任选地，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：11.92±0.2°，12.52±0.2°和16.72±0.2°。
3.权利要求2所述的形式，其具有基本上如表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图1所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在130℃之前有1.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温67.0±2.0℃和174.1±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图2所示的TGA图；和/或
4)基本上如图3所示的DSC图。
4.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式II，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：5.80±0.2°和7.68±0.2°。
5.权利要求4所述的形式，其具有基本上如表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图4所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在130℃之前有5.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温69.5±2.0℃和150.7±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图5所示的TGA图；和/或
4)基本上如图6所示的DSC图。
6.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式III，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：7.83±0.2°，9.78±0.2°，11.78±0.2°，19.32±0.2°和19.68±0.2°。
7.权利要求6所述的形式，其具有基本上如表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图7所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在140℃之前有17.2±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温90.7±2.0℃和172.6±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图8所示的TGA图；和/或
4)基本上如图9所示的DSC图。
8.权利要求1所述的形式，其为式1化合物一盐酸盐无定形形式IV，其特征在于其具有基本上如图10所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有7.9±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度184.6±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图11所示的TGA图；和/或
4)基本上如图12所示的mDSC图。
9.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二盐酸盐无定形形式V，其特征在于其具有基本上如图13所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有6.6±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度213.0±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图14所示的TGA图；和/或
4)基本上如图15所示的mDSC图。
10.权利要求1所述的形式，其为式1化合物硫酸盐无定形形式VI，其特征在于其具有基本上如图16所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有9.6±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度207.2±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图17所示的TGA图；和/或
4)基本上如图18所示的mDSC图。
11.权利要求1所述的形式，其为式1化合物磷酸盐无定形形式VII，其特征在于其具有基本上如图19所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有4.5±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度176.0±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图20所示的TGA图；和/或
4)基本上如图21所示的mDSC图。
12.权利要求1所述的形式，其为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VIII，其特征在于其具有基本上如图22所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有5.2±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度172.7±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图23所示的TGA图；和/或
4)基本上如图24所示的mDSC图。
13.权利要求1所述的形式，其为式1化合物马来酸盐无定形形式IX，其特征在于其具有基本上如图25所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有3.7±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度163.6±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图26所示的TGA图；和/或
4)基本上如图27所示的mDSC图。
14.权利要求1所述的形式，其为式1化合物酒石酸盐无定形形式X，其特征在于其具有基本上如图28所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有8.3±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度163.9±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图29所示的TGA图；和/或
4)基本上如图30所示的mDSC图。
15.权利要求1所述的形式，其为式1化合物苯甲酸盐无定形形式XI，其特征在于其具有基本上如图31所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有9.1±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度143.8±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图32所示的TGA图；和/或
4)基本上如图33所示的mDSC图。
16.权利要求1所述的形式，其为式1化合物琥珀酸盐无定形形式XII，其特征在于其具有基本上如图34所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有3.5±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度138.9±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图35所示的TGA图；和/或
4)基本上如图36所示的mDSC图。
17.权利要求1所述的形式，其为式1化合物醋酸盐无定形形式XIII，其特征在于其具有基本上如图37所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有8.0±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度137.9±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图38所示的TGA图；和/或
4)基本上如图39所示的mDSC图。
18.权利要求1所述的形式，其为式1化合物无定形形式XIV，其特征在于其具有基本上如图40所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在130℃之前有4.2±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度145.2±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图41所示的TGA图；和/或
4)基本上如图42所示的mDSC图。
19.权利要求1所述的形式，其为式1化合物一对甲苯磺酸盐无定形形式XV，其特征在于其具有基本上如图43所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在127℃之前有2.55±0.2重量％的失重，在127至222℃之间有2.51±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度150.82±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图44所示的TGA图；和/或
4)基本上如图45所示的mDSC图。
20.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二对甲苯磺酸盐无定形形式XVI，其特征在于其具有基本上如图46所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在125℃之前有2.97±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度168.02±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图47所示的TGA图；和/或
4)基本上如图48所示的mDSC图。
21.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二磷酸盐无定形形式XVII，其特征在于其具有基本上如图49所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在140℃之前有1.46±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度177.83±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图50所示的TGA图；和/或
4)基本上如图51所示的mDSC图。
22.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二甲磺酸盐结晶形式XVIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少一个或两个特征峰：3.94±0.2°5.53±0.2°、11.45±0.2°、15.25±0.2°、20.51±0.2°。
23.权利要求22所述的形式，其具有基本上如表4中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图52所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在142℃之前有5.35±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在起始温度126.70±2.0℃处有宽熔融峰；
3)基本上如图53所示的TGA图；和/或
4)基本上如图54所示的mDSC图。
24.权利要求1所述的形式，其为式1化合物一草酸盐无定形形式XIX，其特征在于其具有基本上如图55所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在105℃之前有3.63±0.2重量％的失重，在105℃至242℃之间有10.4±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度100.62±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图56所示的TGA图；和/或
4)基本上如图57所示的mDSC图。
25.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二草酸盐无定形形式XX，其特征在于其具有基本上如图58所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在122℃之前有3.52±0.2重量％的失重，在122℃至236℃之间有11.6±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度97.80±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图59所示的TGA图；和/或
4)基本上如图60所示的mDSC图。
26.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二马来酸盐无定形形式XXI，其特征在于其具有基本上如图61所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在117℃之前有2.29±0.2重量％的失重，在117℃至216℃之间有8.33±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度142.29±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图62所示的TGA图；和/或
4)基本上如图63所示的mDSC图。
27.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二酒石酸盐无定形形式XXII，其特征在于其具有基本上如图64所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在127.5℃之前有3.14±0.2重量％的失重，
在127.5℃与272.5℃之间有15.15±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度155.97±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图65所示的TGA图；和/或
4)基本上如图66所示的mDSC图。
28.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二硫酸盐无定形形式XXIII，其特征在于其具有基本上如图67所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在100℃之前有4.77±0.2重量％的失重；
2)在mDSC图中，在中间温度174.60±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；
3)基本上如图68所示的TGA图；和/或
4)基本上如图69所示的mDSC图。
29.权利要求1-28中任一项所述的式1化合物的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂混合，在室温-50℃下悬浮搅拌，任选地加入相应结晶形式的晶种，分离所得的固体并干燥，由此得到式1化合物的结晶形式；和/或式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-10mL)。
30.权利要求29所述的制备方法，其中所述溶剂选自IPA/H2O混合溶剂或THF/正庚烷混合溶剂。
31.权利要求1-28中任一项所述的式1化合物的盐的无定形形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸混合，在室温-50℃下悬浮搅拌，分离所得的固体，由此得到式1化合物的盐的无定形形式；和/或式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-10mL)。
32.权利要求31所述的制备方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、琥珀酸和醋酸。
33.权利要求1-28中任一项所述的式1化合物的盐的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸混合，分离所得的固体并干燥，由此得到式1化合物的盐的结晶形式；和/或式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-10mL)。
34.权利要求33所述的制备方法，其中所述酸选自甲磺酸。
35.权利要求18所述的式1化合物无定形形式XIV的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂混合以形成溶液，然后向所述溶液中加入反溶剂，分离所得的固体，由此得到式1化合物无定形形式XIV；任选地所述溶剂选自乙醇、丙酮、IPA、2-MeTHF、二氯甲烷、1,4-二氧六环、THF、DMSO中的一种或多种和/或所述反溶剂选自IPAc、MTBE、庚烷、甲苯、水中的一种或多种。
36.一种药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项所述的式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式，以及药学上可接受的辅料。
37.权利要求1-28中任一项所述的式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式或权利要求36所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与肝炎病毒相关的疾病或病症的药物中的用途。
38.权利要求37所述的用途，其中所述与肝炎病毒相关的疾病或病症是与甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒相关的疾病或病症；优选地，所述疾病或病症选自甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化。
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