TW202208369A - 雙二氮雜雙環化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了用於治療及/或預防與肝炎病毒相關的疾病或病症的雙二氮雜雙環化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式及其製備方法和應用。本申請涉及的結晶形式或無定形形式為將來藥物的開發與利用提供了重要參考價值。

Description

雙二氮雜雙環化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及一種用於治療及/或預防與肝炎病毒相關的疾病或病症的雙二氮雜雙環化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，及其製備方法和應用。
肝炎或肝部疾病通常是由肝炎病毒引發的疾病，肝炎病毒通常可分為A型、B型、C型、D型、E型及G型等類型，其中B型肝炎病毒引發的是目前全世界分佈的慢性疾病。如控制不當，其疾病發展後期會有相當大比例的B型肝炎轉化為肝癌。
根據2015年中國慢性B肝(CHB)防治指南，慢性B肝治療的目標是最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它併發症的發生，從而改善生活品質和延長生存時間。在治療過程中，對於部分適合的患者應盡可能追求慢性B肝的臨床治癒，即停止治療後持續的病毒學反應、HBsAg陰轉或伴有抗-HBs 陽轉、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。而完全治癒是指機體除抗體外，消除HBV DNA，消除各種抗原，及消除cccDNA。
目前，美國FDA批准用於治療慢性B肝感染的抗病毒藥物有7種，包括普通和長效干擾素以及5種口服核苷 (酸)類似物：拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和富馬酸替諾福韋酯，其中恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯作為一線藥物推薦為治療首選。但臨床上使用現有核苷 (酸)類似物藥物治療5年，HBsAg轉陰率不足5％；接受長效干擾素(PEG-IFN)治療後取得反應者，長期隨訪過程中 HBsAg轉陰率亦不到10％。對於 CHB患者，核苷 (酸)類似物藥物只能抑制核衣殼內病毒正反鏈的合成，在抗病毒治療過程中，消失的主要是複製型DNA，對肝細胞核內的cccDNA及其轉錄表達的病毒抗原並無直接作用。另一類藥物IFNα兼具免疫調節和直接抗病毒效應，可以誘導HBV感染的肝細胞內表達APOBEC3A，透過鹼基編輯作用，促進cccDNA降解，發揮直接抗病毒作用。但HBV已經證實能拮抗IFNα信號通路，導致IFNα類藥物治療療效不佳。因此，考慮到當前抗病毒藥物的局限性，其他的治療策略是目前清除慢性HBV感染研究的熱點。相應地，本領域也存在著對於新型肝炎病毒治療藥物的迫切需求。
CN109467566A公開了用於治療及/或預防與肝炎病毒相關的疾病或病症的雙二氮雜雙環化合物，並具體公開了代表性化合物：1,3-苯二[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲胺基-丙醯胺基)-3-二苯甲胺醯-4-氧代-3a,7-二氮雜-十氫環戊烷並環辛烯)]-磺醯胺，其結構式如下：
Figure 02_image003
然而，包括該專利申請在內的當前文獻僅報導了該類化合物的結構以及藥理活性，並未對其多晶型、無定形及其他結構形式進行任何研究與報導。
固體物質由於分子結構的構型、構象、分子排列、分子作用力、共晶物質等各種因素影響，致使分子晶格空間排列不同，形成兩種或兩種以上不同的晶體結構，這種現象被稱為“多形現象”（Polymorphism Phenomenon）或“同質異形現象”。“多形現象”在固體藥物中廣泛存在，同一藥物的不同晶型之間理化性質可能存在差異，如外觀、密度、硬度、熔點、溶解度、穩定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能會有顯著不同，此現象在口服固體製劑上表現得尤為明顯。此外，多晶型化合物的存在形態和數量是不可預期的，同一藥物的不同結晶形式在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面可能存在顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的均一性、生物利用度、療效和安全性等。
除了多晶型以外，一些固體化合物還可能存在無定形形式，無定形是指一些非完全晶體無定形區（非晶區）的結構或者一些無定形固體（非晶體）的構成方式。對於特定固體藥物而言，其無定形形式的存在形態和數量同樣是不可預期的，並同樣可能對該藥物的溶解度、熔點、密度、穩定性等產生顯著影響。
因此，在新藥研發過程中需要對藥物化合物進行全面的結晶形式和無定形形式篩選，從多重因素進行考慮。特別地，對於上述用於治療及/或預防與肝炎病毒相關的疾病或病症的式1化合物而言，開發該化合物或其鹽的可能具有藥用價值的結晶形式或無定形形式，提高化合物的穩定性、溶解度、生物利用度等特性具有潛在的藥用和臨床價值。
本發明提供了用於治療及/或預防與肝炎病毒相關的疾病或病症的雙二氮雜雙環化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式及其製備方法和應用。本發明的結晶形式或無定形形式對藥物開發、製劑開發和生產具有十分重要的價值。
在以下描述中，闡述了某些具體細節以便提供對本發明各種實施方式的透徹理解。然而，本領域技術人員將理解，可以在沒有這些細節的情況下實踐本發明。以下對若干實施方式的描述是在理解本公開被視為所要求保護的主題的示例的情況下進行的，並且無意於將所附請求項限制於所示的特定實施方式。貫穿本發明使用的標題僅是為了方便而提供的，不應被解釋為以任何方式限制請求項。在任何標題下示出的實施方式可以與在任何其他標題下示出的實施方式組合。
此外，當提及例如XRPD圖、TGA圖、DSC圖、mDSC圖、離子色譜、液態NMR等時，術語“實質上如...所示”是指不一定與本文描述的那些相同，但當由發明所屬技術領域中具有通常知識者考慮時，落入實驗誤差或偏差的限度內的圖譜。
在第一方面中，本發明提供了一種以下式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式：
Figure 02_image003
式1。
如本文中所用，式1化合物係指化學名為1,3-苯二[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲胺基-丙醯胺基)-3-二苯甲胺醯-4-氧代-3a,7-二氮雜-十氫環戊烷並環辛烯)]-磺醯胺之化合物。
具體地，所述形式可為以下具體形式：
1 ） 式 1 化合物的結晶形式 I
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物（游離鹼）的結晶形式I，其在以2θ角表示的X射線粉末衍射（XRPD）圖中的以下位置處具有至少三個、至少四個、至少五個或至少六個特徵峰：7.93±0.2º，9.60±0.2º，11.27±0.2º，15.73±0.2º，18.63±0.2º和19.22±0.2º。
在一些較佳實施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處還具有一個或多個特徵峰：11.92±0.2º，12.52±0.2º和16.72±0.2º。
在一些較佳實施方式中，所述形式具有實質上如以下表1中所示位置處的XRPD特徵峰及/或實質上如圖1所示的X射線粉末衍射（XRPD）圖。
表1
位置[°2θ] ±0.2º d-間隔[Å] 相對強度[%]
7.93 11.15 100.00
9.60 9.21 36.45
11.27 7.85 26.93
11.92 7.42 19.95
12.52 7.07 12.33
15.73 5.64 23.89
16.72 5.30 11.30
18.63 4.76 25.43
19.22 4.62 51.03
23.21 3.83 9.74
26.94 3.31 6.29
在一些較佳實施方式中，其還具有以下特徵： 1）在熱重分析（TGA）圖中，在130℃之前有1.6±0.2重量%的失重； 2）在DSC圖中，在峰溫67.0±2.0ºC和174.1±2.0ºC處有2個吸熱峰； 3）實質上如圖2所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖3所示的DSC圖。
2 ） 式 1 化合物 的 結晶形式 II
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物（游離鹼）的結晶形式II，其在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處具有至少一個或兩個特徵峰：5.80±0.2º和7.68±0.2º。
在一些較佳實施方式中，所述形式具有實質上如以下表2中所示位置處的XRPD特徵峰及/或實質上如圖4所示的XRPD圖。
表2
位置[°2θ] ±0.2º d-間隔[Å] 相對強度[%]
5.80 15.23 100.00
7.68 11.52 67.83
在一些較佳實施方式中，其還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在130℃之前有5.4±0.2重量%的失重； 2）在DSC圖中，在峰溫69.5±2.0℃和150.7±2.0℃處有2個吸熱峰； 3）實質上如圖5所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖6所示的DSC圖。
3 ） 式 1 化合物 的 結晶形式 III
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物（游離鹼）的結晶形式III，其在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處具有至少三個、至少四個或五個特徵峰：7.83±0.2º，9.78±0.2º，11.78 ±0.2º，19.32±0.2º和19.68±0.2º。
在一些較佳實施方式中，所述形式具有實質上如以下表3中所示位置處的XRPD特徵峰及/或實質上如圖7所示的XRPD圖。
表3
位置[°2θ] ±0.2º d-間隔[Å] 相對強度[%]
7.83 11.29 100.00
9.78 9.05 31.95
11.40 7.76 11.90
11.78 7.51 20.01
12.76 6.94 6.29
16.63 5.33 7.78
17.51 5.06 5.75
19.32 4.59 28.93
19.68 4.51 19.35
21.00 4.23 4.12
24.50 3.63 2.52
26.16 3.41 3.80
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在140℃之前有17.2±0.2重量%的失重； 2）在DSC圖中，在峰溫90.7±2.0ºC和172.6±2.0ºC處有2個吸熱峰； 3）實質上如圖8所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖9所示的DSC圖。
4 ） 式 1 化合物單鹽酸鹽 的 無定形形式 IV
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物單鹽酸鹽的無定形形式IV，其具有實質上如圖10所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有7.9±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度184.6±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖11所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖12所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，離子色譜（IC）結果顯示形式IV中鹽酸與式1化合物的莫耳比為1.3:1。
5 ） 式 1 化合物二鹽酸鹽 的 無定形形式 V
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物二鹽酸鹽的無定形形式V，其具有實質上如圖13所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有6.6±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度213.0±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖14所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖15所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，IC 結果顯示形式V中鹽酸與式1化合物的莫耳比為2.1:1。
6 ） 式 1 化合物硫酸鹽 的 無定形形式 VI
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物硫酸鹽的無定形形式VI，其具有實質上如圖16所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有9.6±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度207.2±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖17所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖18所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，IC 結果顯示形式VI中硫酸與式1化合物的莫耳比為1.3:1。
7 ） 式 1 化合物磷酸鹽 的 無定形形式 VII
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物磷酸鹽的無定形形式VII，其具有實質上如圖19所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有4.5±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度176.0±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖20所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖21所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，IC 結果顯示形式VII中磷酸與式1化合物的莫耳比為1.6:1。
8 ） 式 1 化合物甲磺酸鹽 的 無定形形式 VIII
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物甲磺酸鹽的無定形形式VIII，其具有實質上如圖22所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有5.2±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度172.7±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖23所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖24所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，液態NMR（採用Bruker 400M核磁共振儀採集，採用DMSO-d6作為溶劑）結果顯示形式VIII中甲磺酸與式1化合物的莫耳比為2.1:1，且未檢測到溶劑殘留。
9 ） 式 1 化合物馬來酸鹽 的 無定形形式 IX
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物馬來酸鹽的無定形形式IX，其具有實質上如圖25所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有3.7±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度163.6±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖26所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖27所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，液態NMR結果顯示形式IX中馬來酸與式1化合物的莫耳比為0.8:1，且未檢測到溶劑殘留。
10 ） 式 1 化合物酒石酸鹽 的 無定形形式 X
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物酒石酸鹽的無定形形式X，其具有實質上如圖28所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有8.3±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度163.9±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖29所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖30所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，液態NMR結果顯示形式X中酒石酸與式1化合物的莫耳比為1.9:1，且未檢測到溶劑殘留。
11 ） 式 1 化合物苯甲酸鹽 的 無定形形式 XI
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物苯甲酸鹽的無定形形式XI，其具有實質上如圖31所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有9.1±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度143.8±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖32所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖33所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，液態NMR結果顯示形式XI中苯甲酸與式1化合物的莫耳比為0.8:1，且MTBE與式1化合物莫耳比為0.04:1，對應失重為0.3重量%。
12 ） 式 1 化合物琥珀酸鹽 的 無定形形式 XII
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物琥珀酸鹽的無定形形式XII，其具有實質上如圖34所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有3.5±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度138.9±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖35所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖36所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，液態NMR結果顯示形式XII中琥珀酸與式1化合物的莫耳比為1.2:1，且未檢測到溶劑殘留。
13 ） 式 1 化合物醋酸鹽 的 無定形形式 XIII
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物醋酸鹽的無定形形式XIII，其具有實質上如圖37所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有8.0±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度137.9±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖38所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖39所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，液態NMR結果顯示形式XIII中醋酸與式1化合物的莫耳比為1.0:1，且未檢測到溶劑殘留。
14 ） 式 1 化合物 的 無定形形式 XIV
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物的無定形形式XIV，其具有實質上如圖40所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在130℃之前有4.2±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度145.2±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖41所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖42所示的mDSC圖。
15 ） 式 1 化合物單對甲苯磺酸鹽 的 無定形形式 XV
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物單對甲苯磺酸鹽的無定形形式XV，其具有實質上如圖43所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在127 ºC之前有2.55±0.2重量%的失重，在127至222 ºC之間有2.51±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度150.82±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖44所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖45所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，1H-NMR結果顯示為式I化合物和對甲苯磺酸的莫耳比為1:1.25。
16 ） 式 1 化合物二對甲苯磺酸鹽 的 無定形形式 XVI
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物二對甲苯磺酸鹽的無定形形式XVI，其具有實質上如圖46所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在125ºC之前有2.97±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度168.02±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖47所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖48所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，1H-NMR結果顯示形式XVI中式I化合物和對甲苯磺酸莫耳比為1:2.19。
17 ） 式 1 化合物二磷酸鹽 的 無定形形式 XVII
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物二磷酸鹽的無定形形式XVII，其具有實質上如圖49所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在140o C之前有1.46±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度177.83±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖50所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖51所示的mDSC圖。
18 ） 式 1 化合物二甲磺酸鹽 的 結晶形式 XVIII
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物二甲磺酸鹽的結晶形式XVIII，其在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處具有至少一個或兩個特徵峰：3.94±0.2º、5.53±0.2º、11.45±0.2º、15.25±0.2º、20.51±0.2º。
在一些較佳實施方式中，所述形式具有實質上如以下表4中所示位置處的XRPD特徵峰及/或實質上如圖52所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在142 ºC之前有5.35±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在起始溫度126.70±2.0 ºC處有寬熔融峰； 3）實質上如圖53所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖54所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，1H-NMR結果顯示式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1:1.94。
表4
位置[°2θ] ±0.2º d-間隔[Å] 相對強度[%]
3.94 22.43 100.00
5.53 15.97 47.10
7.71 11.46 10.30
10.95 8.07 18.90
11.45 7.72 72.20
12.66 6.99 28.40
14.26 6.21 10.50
14.80 5.98 46.80
15.25 5.80 65.20
16.11 5.50 19.60
17.43 5.08 12.50
18.22 4.87 43.30
19.15 4.63 10.80
20.51 4.33 47.90
21.47 4.14 26.80
22.50 3.95 17.70
22.75 3.91 35.30
23.80 3.74 19.30
24.82 3.58 14.40
25.25 3.52 28.20
25.83 3.45 7.10
27.17 3.28 15.50
28.77 3.10 5.90
30.23 2.95 4.80
32.10 2.79 10.10
32.48 2.75 10.40
19 ） 式 1 化合物單草酸鹽 的 無定形形式 XIX
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物單草酸鹽的無定形形式XIX，其具有實質上如圖55所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在105o C之前有3.63±0.2重量%的失重，在105o C 至242o C之間有10.4±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度100.62±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖56所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖57所示的mDSC圖。
20 ） 式 1 化合物二草酸鹽 的 無定形形式 XX
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物二草酸鹽的無定形形式XX，其具有實質上如圖58所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在122o C之前有3.52±0.2重量%的失重，在122o C 至236o C之間有11.6±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度97.80±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖59所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖60所示的mDSC圖。
21 ） 式 1 化合物二馬來酸鹽 的 無定形形式 XXI
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物二馬來酸鹽的無定形形式XXI，其具有實質上如圖61所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在117o C之前有2.29±0.2 重量%的失重，在117o C 至216o C之間有8.33±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度142.29±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖62所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖63所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，1H-NMR結果顯示形式XXI中式I化合物與馬來酸的莫耳比為1:1.90。
22 ） 式 1 化合物二酒石酸鹽 的 無定形形式 XXII
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物二酒石酸鹽的無定形形式XXII，其具有實質上如圖64所示的XRPD圖。
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在127.5o C之前有3.14±0.2 重量%的失重，在127.5o C 與272.5 ºC之間有15.15±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度155.97±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖65所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖66所示的mDSC圖。
在一個實施方式中，1H-NMR結果顯示式1化合物與酒石酸的莫耳比為1:2.02。
23 ） 式 1 化合物二硫酸鹽 的 無定形形式 XXIII
在一個實施方式中，所述形式為式1化合物二硫酸鹽的無定形形式XXIII，其具有實質上如圖67所示的XRPD圖，
在一些較佳實施方式中，所述形式還具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在100o C之前有4.77±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度174.60±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖68所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖69所示的mDSC圖。
在第二方面中，本發明提供了一種式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式的製備方法。
在一個實施方式中，本發明提供了一種式1化合物的結晶形式的製備方法，其包括以下步驟：將式1化合物與溶劑混合，在室溫至50℃下懸浮攪拌，任選地（optionally）加入相應結晶形式的晶種，分離所得的固體並乾燥，由此得到式1化合物的結晶形式。
在所述製備方法中，所述式1化合物可以透過多種管道獲得，例如：商業化購買或是實驗室合成。所述溶劑可以是實驗室常用的溶劑，例如選自水、烷烴類溶劑、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、芳香烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑、脂肪烴類溶劑、極性非質子類溶劑（如DMF、DMSO）中的一種或多種。任選地，式1化合物與溶劑的質量體積比可為100mg：0.1至10mL。
在一個實施方式中，所述溶劑選自IPA/H2 O混合溶劑或THF/正庚烷混合溶劑。
在一個實施方式中，所述溫度為室溫或50℃。
在一個實施方式中，所述分離為離心分離；及/或所述乾燥為真空乾燥。
在一個實施方式中，本發明提供了一種式1化合物的鹽的無定形形式的製備方法，其包括以下步驟：將式1化合物與溶劑以及酸混合，在室溫至50℃下懸浮攪拌，分離所得的固體，由此得到式1化合物的鹽的無定形形式。
在所述製備方法中，所述式1化合物可以透過多種管道獲得，例如：商業化購買或是實驗室合成。所述溶劑可以是實驗室常用的溶劑，例如選自水、烷烴類溶劑、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、芳香烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑、脂肪烴類溶劑、極性非質子類溶劑（如DMF、DMSO）中的一種或多種。任選地，式1化合物與溶劑的質量體積比可為100mg：0.1至10mL。
在一個實施方式中，所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、琥珀酸和醋酸。
在一個實施方式中，所述溫度為室溫或50℃。
在一個實施方式中，所述分離為離心分離。
在一個實施方式中，本發明提供了一種式1化合物的無定形形式的製備方法，其包括以下步驟：將式1化合物與溶劑混合以形成溶液，然後將反溶劑加至所述溶液中，以分離所得的固體，由此得到式1化合物的無定形形式。
在一個實施方式中，所述溶劑選自乙醇、丙酮、IPA、2-MeTHF、二氯甲烷、1,4-二氧六環、THF、DMSO中的一種或多種；及/或所述反溶劑選自IPAc、MTBE、庚烷、甲苯、水中的一種或多種。
在一個實施方式中，本發明提供了一種式1化合物的鹽的結晶形式的製備方法，其包括以下步驟：將式1化合物與溶劑以及酸混合，分離所得的固體並乾燥，由此得到式1化合物的鹽的結晶形式；及/或式1化合物與溶劑的質量體積比為100mg：0.1至10mL。
在一個實施方式中，所述溶劑選自乙醇及丙酮。
在一個實施方式中，其中所述酸選自甲磺酸。
在第三方面中，本發明提供了一種藥物組合物，其包含上述式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，以及藥學上可接受的輔料。
所述式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式的量可為治療有效量。所述藥學上可接受的輔料可為本領域熟知的輔料，在固體製劑的情況下，其包括但不限於：稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、釋放速度控制劑、增塑劑、防腐劑、抗氧化劑等。
所述藥物組合物可以選擇適合人體服用的劑型，例如：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、或丸劑等，較佳係片劑、膠囊劑、顆粒劑、崩解片、緩釋或控釋片劑等。
本發明所述藥物組合物可以採用本領域所熟知的各種方法製備，其可將治療有效量的所述式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式中的一種或多種與一種或多種藥學上可接受的輔料混合製備成適合人體服用的劑型，例如：片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
“治療有效量”是指根據本發明的化合物形式的量，其當施用至有此需要的患者時，足以實現對於化合物具有效用的疾病狀態、病症或障礙的治療。這樣的量將足以引起研究人員或臨床醫生所尋求的組織系統或患者的生物或醫學反應。
在第四方面中，本發明提供了一種上述式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式或上述藥物組合物在製備用於預防及/或治療與肝炎病毒相關的疾病或病症的藥物中的用途。
在一個實施方式中，所述與肝炎病毒相關的疾病或病症是與A型肝炎病毒、B型肝炎病毒或C型肝炎病毒相關的疾病或病症。較佳地，所述疾病或病症選自A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎和肝硬化。
本發明首次發現了式1化合物或其鹽的多種未見報導的結晶形式或無定形形式，所述形式可作為後續藥物開發、製劑開發和生產的重要基礎。
實施例
下列實施例中，所述的實驗方法為按照常規條件或常規測試條件完成，實施例所用的化合物透過市售或自製的方法獲得。
實施例1：式1化合物的結晶形式的篩選及製備實驗
採用以下不同實驗方法篩選式1化合物的可能結晶形式。
1.1式1化合物的反溶劑添加實驗
採用不同的溶劑共設置了16個反溶劑添加試驗。分別稱取約15 mg式1化合物加至20 mL的小瓶內，用0.2至2.0 mL的溶劑將固體完全溶解。向該澄清溶液中邊攪拌(1000 rpm)邊滴加反溶劑，直至有固體析出；或當反溶劑總體積加至15 mL後，無固體析出的樣品在5 ºC 下懸浮攪拌。若仍無固體析出，則轉至-20ºC下懸浮攪拌。澄清樣品在室溫下揮發。分離析出的固體並進行XRPD 測試，其結果參見表5。
表5
實驗編號 溶劑 反溶劑 固體形態
1 EtOH IPAc 無定形形式*
2 丙酮 無定形形式*
3 IPA MTBE 無定形形式*
4 2-MeTHF 無定形形式#
5 DCM 無定形形式
6 1,4-二氧六環 正庚烷 無定形形式*
7 THF 無定形形式
8 DCM 無定形形式
9 IPA 無定形形式
10 IPA/IPAc(1:9) 無定形形式
11 丙酮 無定形形式*
12 IPA 甲苯 無定形形式*
13 DCM 無定形形式*
14 IPA H2 O 無定形形式
15 DMSO 無定形形式
16 1,4-二氧六環 無定形形式*
備註：無定形*是固體於-20℃下攪拌得到，無定形#是於5℃下攪拌得到。
1.2式1化合物的緩慢揮發實驗
採用不同的溶劑體系共設置了8個緩慢揮發試驗。分別稱取約15 mg的式1化合物至3 mL小瓶中，分別加入0.2至1.6 mL的溶劑溶解(未溶解的樣品使用0.45 μm的PTFE濾頭過濾)，用Parafilm®封口膜封住小瓶，並在上面紮5個針孔，放置在室溫下緩慢揮發。收集所得固體並進行XRPD 測試，其結果參見表6。
表6
實驗編號 溶劑 固體形態
1 MeOH 無定形形式
2 丙酮 無定形形式
3 IPA 無定形形式
4 THF 無定形形式
5 ACN 無定形形式
6 DCM 無定形形式
7 EtOAc 無定形形式
8 2-MeTHF 無定形形式
1.3式1化合物的緩慢降溫實驗
採用不同的溶劑體系共設置了7個緩慢降溫試驗。稱取約15 mg式1化合物於3 mL小瓶中，加入0.6至1.0 mL溶劑，在50 °C下攪拌平衡約2小時後過濾取上清液。將所得上清液放置在生化培養箱中，以0.1 °C/分鐘從50 °C降溫至5 °C後，在5 °C保持恒溫。收集析出的固體並進行XRPD 測試，未析出固體的樣品轉移至-20 °C靜置，若仍無固體析出則轉至-20 °C下進行揮發，其結果參見表7。
表7
實驗編號 溶劑 固體形態
1 IPA 無定形形式
2 MIBK 無定形形式
3 EtOAc 無定形形式#
4 IPA/IPAc (1:9) 無定形形式*
5 ACN/甲苯 (2:23) 無定形形式#
6 MeOH/MTBE (1:4) 無定形形式#
7 THF/正庚烷 (4:1) 無定形形式#
備註：無定形*是於-20℃下靜置得到，無定形#是於-20℃下靜置揮發13天後得到。
1.4式1化合物的室溫懸浮攪拌實驗
稱量約15 mg式1化合物至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.5 mL溶劑，得到的渾濁液置於室溫下磁力攪拌(1000 rpm)，在室溫下攪拌5天後將澄清樣品轉移至5 ºC，在室溫下攪拌20天後將澄清樣品轉移至-20 ºC攪拌，離心(10000 rpm， 2分鐘)收集固體並進行XRPD 測試。若攪拌後仍無固體析出則轉至-20 ºC或室溫揮發，其結果參見表8。
表8
實驗編號 溶劑 固體形態
1 MIBK 無定形形式
2 MeOH/MTBE (1:9) 無定形形式*
3 MeOH/MTBE (1:19) 無定形形式
4 IPA/IPAc (1:9) 無定形形式#
5 EtOAc 無定形形式#
6 MTBE 無定形形式
7 正庚烷 無定形形式
8 甲苯 無定形形式
9 CHCl3 /正庚烷 (1:19) 無定形形式
10 DCM/甲苯 (1:19) 無定形形式
11 ACN/IPAc (1:19) 無定形形式
12 THF/正庚烷 (3:2) 結晶形式II*
13 THF/正庚烷 (2:1) 無定形形式
14 IPAc 無定形形式
15 丙酮/甲苯 (2:23) 無定形形式+
16 IPA 無定形形式
17 H2 O 無定形形式
備註：無定形*為5℃下攪拌得到；無定形#為-20℃下揮發得到；無定形+為室溫下揮發得到。
1.5式1化合物的5 °C懸浮攪拌實驗
稱取約15 mg式1化合物至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.3 mL溶劑，得到的懸浮液在5 °C下磁力攪拌(1000 rpm)，澄清樣品轉移至-20 ºC 攪拌，離心(10000 rpm， 2分鐘)收集固體並進行XRPD測試。若仍無固體析出則轉至-20 ºC或室溫揮發，其結果參見表9。
表9
實驗編號 溶劑 固體形態
1 EtOAc 無定形形式
2 IPA/IPAc (1:9) 無定形形式
3 IPA 無定形形式
4 MIBK 無定形形式
5 MeOH/MTBE (1:4) 無定形形式*
6 丙酮/甲苯 (2:23) 無定形形式*
7 CHCl3 /正庚烷 (1:9) 無定形形式
8 THF/正庚烷 (4:1) 無定形形式#
備註：無定形*為-20℃或室溫下揮發得到，無定形#為-20℃下攪拌得到。
1.6式1化合物的50°C懸浮攪拌實驗
稱取約15 mg式1化合物至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.3 mL溶劑，得到的懸浮液在50 °C下磁力攪拌(1000 rpm)，澄清樣品轉移至室溫攪拌，若仍無固體析出則轉至5 °C或-20 °C攪拌，離心(10000 rpm， 3分鐘)收集固體並進行XRPD 測試。最終仍澄清的樣品則轉至-20 °C揮發，其結果參見表10。
表10
實驗編號 溶劑 固體形態
1 MeOH/MTBE (1:19) 無定形形式
2 MeOH/MTBE (1:9) 無定形形式
3 1,4-二氧六環/正庚烷 (1:19) 無定形形式
4 正庚烷 無定形形式
5 甲苯 無定形形式
6 H2O 無定形形式
7 IPA/H2 O (1:9) 結晶形式I
8 MTBE 無定形形式
9 IPAc 無定形形式
10 MIBK 無定形形式
11 THF/正庚烷 (3:2) 結晶形式II*
12 EtOAc 無定形形式*
13 IPA/H2 O (1:1) 無定形形式#
14 IPA/IPAc (1:9) 無定形形式*
備註：無定形*為5 °C下攪拌得到，無定形#為-20°C下攪拌得到。
1.7式1化合物的氣固滲透實驗
採用不同的溶劑共設置了9個氣固擴散試驗。稱取約15 mg式1化合物於3mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入約2 mL溶劑，將3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中後，將20mL小瓶密封。室溫下靜置19天後收集固體並進行XRPD測試。若樣品溶解，在室溫下揮發收集固體，其結果參見表11。
表11
實驗編號 溶劑 固體形態
1 MIBK 無定形形式
2 IPAc 無定形形式
3 MTBE 無定形形式
4 正庚烷 無定形形式
5 甲苯 無定形形式
6 H2 O 無定形形式
7 IPA 無定形形式*
8 CHCl3 無定形形式*
9 DMSO 無定形形式*
備註：無定形*為室溫下揮發得到。
1.8式1化合物的氣液擴散實驗
採用不同的溶劑共設置了13個氣液擴散試驗。稱取約15 mg式1化合物至3mL小瓶中，加入0.2至1.4 mL溶劑溶解(未溶解的使用0.45 μm的PTFE 濾頭過濾)。另取20mL的小瓶向其中加入約3mL的反溶劑，將裝有清液的3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中後，密封20mL 的小瓶並於室溫下靜置。收集固體並進行XRPD 測試。若樣品溶解則在室溫下揮發並對收集得到的固體進行XRPD 測試，其結果參見表12。
表12
實驗編號 溶劑 反溶劑 固體形態
1 IPA 正庚烷 無定形形式*
2 丙酮 無定形形式
3 2-MeTHF 無定形形式
4 DCM 無定形形式
5 ACN 無定形形式
6 1,4-二氧六環 無定形形式
7 CHCl3 甲苯 無定形形式
8 丙酮 無定形形式
9 IPA/IPAc (1:9) MTBE 無定形形式
10 ACN 無定形形式*
11 IPA H2 O 無定形形式
12 THF 無定形形式
13 丙酮 無定形形式
備註：無定形*為室溫下揮發得到。
1.9 式1化合物二甲磺酸鹽的多晶型篩選試驗
取40 mg的式1化合物到2 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後分別添加400 μL溶劑（如下表13所示），若樣品溶解，則置於室溫下靜置揮發，其他懸浮液在40 °C下攪拌2天後，快速離心（6000 rpm，10min），取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25 °C）乾燥。其結果參見表13。
表13
序號 溶劑 XRPD 結果
- 初始晶型 結晶形式XVIII
1 乙醇 結晶形式XVIII
2 異丙醇 結晶形式XVIII
3 乙腈 結晶形式XVIII
4 乙酸乙酯 結晶形式XVIII
5 醋酸異丙酯 結晶形式XVIII
6 叔丁基甲醚 結晶形式XVIII
7 四氫呋喃 結晶形式XVIII
8 甲基四氫呋喃 結晶形式XVIII
9 二氯甲烷 結晶形式XVIII
10 正庚烷 結晶形式XVIII
11 丙酮/乙酸乙酯=2/1 結晶形式XVIII
1.10式1化合物的鹽的穩定性試驗
分別稱量30mg的化合物到8mL的玻璃瓶中，然後置於室溫（25°C，閉口），高濕（室溫/75%RH，敞口）以及光照（25°C閉口，白光：5000 Lux，紫外282 μW/cm2）條件下，於第5、10、30天分別取樣進行檢測（HPLC，XRD）。
表14
樣品 試驗條件 時間點（天） TRS (%) XPRD 結果
式1化合物二鹽酸鹽 無定形形式V   初始樣品 0 0.73 無定形
25℃ 閉口 5 0.72 無定形
10 0.77 無定形
30 0.83 無定形
25℃/75%RH 敞口 5 0.81 無定形
10 0.77 無定形
30 0.79 無定形
光照 5K lux 閉口 5 1.81 無定形
10 2.54 無定形
式1化合物二硫酸鹽 無定形形式XXIII   初始樣品 0 1.96 無定形
25℃ 5 2.45 無定形
10 2.72 無定形
30 4.83 無定形
25℃/75%RH 5 2.69 無定形
10 3.14 無定形
30 5.13 無定形
光照 5K lux 5 3.66 無定形
10 5.50 無定形
式1化合物二甲磺酸鹽 結晶形式XVIII   初始樣品 0 2.44 結晶形式XVIII
25℃ 5 2.51 結晶形式XVIII
10 2.57 結晶形式XVIII
30 2.55 結晶形式XVIII
光照 5K lux 5 2.63 結晶形式XVIII
10 2.64 結晶形式XVIII
式1化合物二對甲苯磺酸鹽 無定形形式XVI   初始樣品 0 1.66 無定形
25℃ 5 1.66 無定形
10 1.71 無定形
30 1.80 無定形
25℃/75%RH 5 1.56 無定形
10 1.66 無定形
30 1.88 無定形
光照 5K lux 5 1.89 無定形
10 2.40 無定形
實施例2：式1化合物的結晶形式I的製備方法
稱取150 mg式1化合物於5.0 mL的混合溶劑IPA/H2O (1:9， v/v)中，在50 ºC下懸浮攪拌5天，離心分離後，固體在室溫真空乾燥1天，取出約80 mg固體在50 ºC下真空乾燥2小時。
實施例3：式1化合物的結晶形式II的製備方法
稱取150 mg式1化合物於5.0 mL混合溶劑THF/正庚烷(3:2， v/v)中，在室溫下懸浮攪拌3天，轉移至50 ºC下懸浮攪拌2天，加入約3 mg上述篩選試驗中獲得的結晶形式II的晶種，繼續在50 ºC下懸浮攪拌2天，離心分離，固體在室溫下真空乾燥1天。
實施例4：式1化合物的結晶形式III的製備方法
稱取150 mg式1化合物於5.0 mL混合溶劑IPA/H2O (1:9， v/v)中，在50 ºC下懸浮攪拌5天，離心分離後，固體在室溫真空乾燥4小時。
實施例5：式1化合物單鹽酸鹽的無定形形式IV的製備方法
稱取15 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL溶劑MIBK，加入1.1 μL濃鹽酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例6：式1化合物二鹽酸的無定形形式V的製備方法
稱取15 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL溶劑EtOAc，加入2.2 μL濃鹽酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例7：式1化合物硫酸鹽的無定形形式VI的製備方法
稱取15 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL混合溶劑MeOH/MTBE (1:9， v/v)，加入0.8 μL濃硫酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例8：式1化合物磷酸鹽的無定形形式VII的製備方法
稱取15.0 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL混合溶劑MeOH/MTBE (1:9， v/v)，加入0.86 μL濃磷酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例9：式1化合物甲磺酸鹽的無定形形式VIII的製備方法
稱取15 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL溶劑MIBK，加入0.83 μL甲磺酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例10：式1化合物馬來酸鹽的無定形形式IX的製備方法
稱取15 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL混合溶劑MeOH/MTBE (1:9， v/v)，加入1.6 mg馬來酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例11：式1化合物酒石酸鹽的無定形形式X的製備方法
稱取15.0 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL溶劑MIBK，加入2.1 mg酒石酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例12：式1化合物苯甲酸鹽的無定形形式XI的製備方法
稱取15.0 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL混合溶劑MeOH/MTBE (1:9， v/v)，加入1.6 mg苯甲酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例13：式1化合物琥珀酸鹽的無定形形式XII的製備方法
稱取15.0 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL溶劑MIBK，加入1.6 mg琥珀酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例14：式1化合物醋酸鹽的無定形形式XIII的製備方法
稱取15.0 mg式1化合物於HPLC小瓶中，加入0.5 mL溶劑MIBK，加入0.6 μL冰醋酸，在室溫下懸浮攪拌3天，離心分離。
實施例15：式1化合物的無定形形式XIV的製備方法
稱取約15 mg式1化合物加至20 mL的小瓶內，用0.2至2.0 mL的EtOH將固體完全溶解。向該澄清溶液中邊攪拌(1000 rpm)邊滴加IPAc，直至有固體析出，無固體析出則在5 ºC下懸浮攪拌。若仍無固體析出則轉至-20ºC下懸浮攪拌。澄清樣品在室溫下揮發。分離析出的固體。
實施例16：式1化合物單對甲苯磺酸鹽的無定形形式XV的製備方法
稱量200 mg的式1化合物到20 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入2 mL的丙酮，然後加入0.19 mL的1M對甲苯磺酸乙醇溶，樣品直接成油，攪拌2天後，仍無固體析出。樣品溶液揮發。取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25 ºC）乾燥。
實施例17：式1化合物二對甲苯磺酸鹽的無定形形式XVI的製備方法
稱量1000 mg的式1化合物到40 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入20 mL的丙酮，然後加入1.9 mL的1M對甲苯磺酸乙醇溶液，樣品直接成油，加入正庚烷，仍無固體析出，攪拌2天後，樣品溶液濃縮，取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25 ºC）乾燥。
實施例18：式1化合物二磷酸鹽的無定形形式XVII的製備方法
稱量1000 mg的式1化合物到40 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入20 mL的丙酮，然後加入1.9 mL的1M磷酸乙醇溶液，樣品有固體析出，攪拌2天後，離心（6000 rpm，10 min），取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25 ºC）乾燥。
實施例19：式1化合物二甲磺酸鹽的結晶形式XVIII的製備方法
稱量1000 mg的式1化合物到40 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入20 mL的丙酮，然後加入1.9 mL的1M甲磺酸乙醇溶液（methanesulfonic acid in ethanol），立即有固體析出。攪拌2天後，離心（6000 rpm，10 min），取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25ºC）乾燥。
實施例20：式1化合物單草酸鹽的無定形形式XIX的製備方法
稱量200 mg的式1化合物到40 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入20 mL的丙酮，然後加入1.9 mL的1M草酸乙醇溶液（oxalic acid in ethanol），樣品有固體析出，攪拌2天後，離心（6000 rpm，10 min），取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25 ºC）乾燥。
實施例21：式1化合物二草酸鹽的無定形形式XX的製備方法
稱量1000 mg的式1化合物到40 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入20 mL的丙酮，然後加入1.9 mL的1M草酸乙醇溶液，樣品有固體析出，攪拌2天後，離心（6000 rpm，10 min），取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25 ºC）乾燥。
實施例22：式1化合物二馬來鹽的無定形形式XXI的製備方法
稱量1000 mg的式1化合物到40 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入20 mL的丙酮，然後加入1.9 mL的1M馬來酸乙醇溶液，無固體析出，加入反溶劑正庚烷，仍無析出，攪拌2天後，將樣品溶液直接濃縮後，取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25ºC）乾燥。
實施例23：式1化合物二酒石酸鹽的無定形形式XXII的製備方法
稱量1000 mg的式1化合物到40 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入20 mL的丙酮，然後加入1.9 mL的1M酒石酸乙醇溶液，有固體析出，攪拌2天後，離心（6000rpm，10min），取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25 ºC）乾燥。
實施例24：式1化合物二硫酸鹽的無定形形式XXIII的製備方法
稱量1000 mg的式1化合物到40 mL的玻璃瓶中，加入攪拌子，然後加入20 mL的丙酮，然後加入1.9 mL的1M硫酸乙醇溶液，樣品直接成油，加入正庚烷，仍無固體析出，攪拌2天後，樣品溶液濃縮，取殘餘固體於真空乾燥箱中（-0.1 Mpa， 25 ºC）乾燥。
實施例25：式1化合物固體形式V、XIV、XVIII的DVS測試
取約10mg式1化合物固體形式進行動態水分吸附（DVS）測試。結論如下表15所述：
表15
樣品 DVS前後XRPD
XIV 未發生改變
V 未發生改變
XVIII 未發生改變
實施例26：本發明式1化合物各形式的鑒定表徵
所使用儀器及其參數如下所述：
1. XPRD—X射線粉末衍射
XRPD 圖在PANalytacal 生產的X 射線粉末衍射分析儀上採集，掃描參數如下所示。
參數 儀器
X 射線 X' Pert3 Cu、 Kα、 Kα1 (Å): 1.540598， Kα2 (Å): 1.544426 Kα2/Kα1強度比: 0.50
X 射線光管設定 45 kV， 40 mA
發散狹縫 1/8°
掃描模式 連續
掃描範圍 (2θ) 3°至40°
每步掃描時間(s) 46.665
掃描步長 (2θ) 0.0263º
測試時間 ~5 min
2. TGA—熱重分析和DSC—差示掃描量熱分析
TGA和DSC 圖分別在TA Q500/5000 熱重分析儀和TA Q200/2000 差示掃描量熱儀上採集，參數如下所示。
參數 TGA DSC
方法 線性升溫 線性升溫
樣品盤 鉑金盤，敞開 鋁盤，壓蓋
溫度範圍 室溫至設置終點溫度 25 °C至設置終點溫度
掃描速率(°C/分鐘) 10 10
保護氣體 氮氣 氮氣
3. mDSC—調製差示掃描量熱分析（Modulated Differential Scanning Calorimetry）
mDSC的參數如下所示。
參數 設定值
測試模式 Conventional mDSC
振幅（°C） 1.0
調製週期（秒） 60
掃描速率（°C/分鐘） 3.0
保護氣體 氮氣
4. IC—離子色譜
離子色譜的參數如下所示。
參數 離子色譜（Thermo ICS1100）
色譜柱 IonPac AS18 Analytical Column（4×250 mm）
流動相 25 mM NaOH
進樣量 25微升
流速 1.0 mL/min
樣品室溫度 35°C
柱溫 35°C
電流 80 mA
執行時間 Cl-：6.0 min；PO4 3- ：12.0 min；SO4 2- ：8.0min
上述XPRD、TGA和DSC、mDSC等的鑒定表徵結果參見附圖1至69、表1至4以及相關文字描述部分。
包括本申請中引用的所有專利、專利申請和出版物在內的每個參考文獻透過引用整體併入本文，如同它們中的每一個被單獨併入一樣。此外，將會理解的是，在本發明的上述教導中，發明所屬技術領域中具有通常知識者可以對本發明進行某些改變或修飾，並且這些等同物仍將在由申請所附請求項所限定的本發明的範圍內。
無。
圖1為式1化合物的結晶形式I的XPRD圖。 圖2為式1化合物的結晶形式I的TGA圖。 圖3為式1化合物的結晶形式I的DSC圖。 圖4為式1化合物的結晶形式II的XPRD圖。 圖5為式1化合物的結晶形式II的TGA圖。 圖6為式1化合物的結晶形式II的DSC圖。 圖7為式1化合物的結晶形式III的XPRD圖。 圖8為式1化合物的結晶形式III的TGA圖。 圖9為式1化合物的結晶形式III的DSC圖。 圖10為式1化合物單鹽酸鹽的無定形形式IV的XPRD圖。 圖11為式1化合物單鹽酸鹽的無定形形式IV的TGA圖。 圖12為式1化合物單鹽酸鹽的無定形形式IV的mDSC圖。 圖13為式1化合物二鹽酸鹽的無定形形式V的XPRD圖。 圖14為式1化合物二鹽酸鹽的無定形形式V的TGA圖。 圖15為式1化合物二鹽酸鹽的無定形形式V的mDSC圖。 圖16為式1化合物硫酸鹽的無定形形式VI的XPRD圖。 圖17為式1化合物硫酸鹽的無定形形式VI的TGA圖。 圖18為式1化合物硫酸鹽的無定形形式VI的mDSC圖。 圖19為式1化合物磷酸鹽的無定形形式VII的XPRD圖。 圖20為式1化合物磷酸鹽的無定形形式VII的TGA圖。 圖21為式1化合物磷酸鹽的無定形形式VII的mDSC圖。 圖22為式1化合物甲磺酸鹽的無定形形式VIII的XPRD圖。 圖23為式1化合物甲磺酸鹽的無定形形式VIII的TGA圖。 圖24為式1化合物甲磺酸鹽的無定形形式VIII的mDSC圖。 圖25為式1化合物馬來酸鹽的無定形形式IX的XPRD圖。 圖26為式1化合物馬來酸鹽的無定形形式IX的TGA圖。 圖27為式1化合物馬來酸鹽的無定形形式IX的mDSC圖。 圖28為式1化合物酒石酸鹽的無定形形式X的XPRD圖。 圖29為式1化合物酒石酸鹽的無定形形式X的TGA圖。 圖30為式1化合物酒石酸鹽的無定形形式X的mDSC圖。 圖31為式1化合物苯甲酸鹽的無定形形式XI的XPRD圖。 圖32為式1化合物苯甲酸鹽的無定形形式XI的TGA圖。 圖33為式1化合物苯甲酸鹽的無定形形式XI的mDSC圖。 圖34為式1化合物琥珀酸鹽的無定形形式XII的XPRD圖。 圖35為式1化合物琥珀酸鹽的無定形形式XII的TGA圖。 圖36為式1化合物琥珀酸鹽的無定形形式XII的mDSC圖。 圖37為式1化合物醋酸鹽的無定形形式XIII的XPRD圖。 圖38為式1化合物醋酸鹽的無定形形式XIII的TGA圖。 圖39為式1化合物醋酸鹽的無定形形式XIII的mDSC圖。 圖40為式1化合物的無定形形式XIV的XPRD圖。 圖41為式1化合物的無定形形式XIV的TGA圖。 圖42為式1化合物的無定形形式XIV的mDSC圖。 圖43為式1化合物單對甲苯磺酸鹽的無定形形式XV的XPRD圖。 圖44為式1化合物單對甲苯磺酸鹽的無定形形式XV的TGA圖。 圖45為式1化合物單對甲苯磺酸鹽的無定形形式XV的mDSC圖。 圖46為式1化合物二對甲苯磺酸鹽的無定形形式XVI的XPRD圖。 圖47為式1化合物二對甲苯磺酸鹽的無定形形式XVI的TGA圖。 圖48為式1化合物二對甲苯磺酸鹽的無定形形式XVI的mDSC圖。 圖49為式1化合物二磷酸鹽的無定形形式XVII的XPRD圖。 圖50為式1化合物二磷酸鹽的無定形形式XVII的TGA圖。 圖51為式1化合物二磷酸鹽的無定形形式XVII的mDSC圖。 圖52為式1化合物二甲磺酸的鹽結晶形式XVIII的XPRD圖。 圖53為式1化合物二甲磺酸的鹽結晶形式XVIII的TGA圖。 圖54為式1化合物二甲磺酸的鹽結晶形式XVIII的mDSC圖。 圖55為式1化合物一草酸鹽的無定形形式XIX的XPRD圖。 圖56為式1化合物一草酸鹽的無定形形式XIX的TGA圖。 圖57為式1化合物一草酸鹽的無定形形式XIX的mDSC圖。 圖58為式1化合物二草酸鹽的無定形形式XX的XPRD圖。 圖59為式1化合物二草酸鹽的無定形形式XX的TGA圖。 圖60為式1化合物二草酸鹽的無定形形式XX的mDSC圖。 圖61為式1化合物二馬來鹽的無定形形式XXI的XPRD圖。 圖62為式1化合物二馬來鹽的無定形形式XXI的TGA圖。 圖63為式1化合物二馬來鹽的無定形形式XXI的mDSC圖。 圖64為式1化合物二酒石酸鹽的無定形形式XXII的XPRD圖。 圖65為式1化合物二酒石酸鹽的無定形形式XXII的TGA圖。 圖66為式1化合物二酒石酸鹽的無定形形式XXII的mDSC圖。 圖67為式1化合物二硫酸鹽的無定形形式XXIII的XPRD圖。 圖68為式1化合物二硫酸鹽的無定形形式XXIII的TGA圖。 圖69為式1化合物二硫酸鹽的無定形形式XXIII的mDSC圖。
Figure 110126229-A0101-11-0002-1

Claims (38)

  1. 一種以下式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式：
    Figure 03_image003
    式1。
  2. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物的結晶形式I，其中在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處具有特徵峰：7.93±0.2º、9.60±0.2º、11.27±0.2º、15.73±0.2º、18.63±0.2º和19.22±0.2º；任選地（optionally），其在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處還具有一個或多個特徵峰：11.92±0.2º、12.52±0.2º和16.72±0.2º。
  3. 如請求項2所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其具有實質上如表1中所示位置處的XRPD特徵峰及/或實質上如圖1所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在130℃之前有1.6±0.2重量%的失重（weight loss）； 2）在DSC圖中，在峰溫67.0±2.0ºC和174.1±2.0ºC處有2個吸熱峰； 3）實質上如圖2所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖3所示的DSC圖。
  4. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物的結晶形式II，其中在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處具有特徵峰： 5.80±0.2º和7.68±0.2º。
  5. 如請求項4所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其具有實質上如表2中所示位置處的XRPD特徵峰及/或實質上如圖4所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在130℃之前有5.4±0.2重量%的失重； 2）在DSC圖中，在峰溫69.5±2.0℃和150.7±2.0℃處有2個吸熱峰； 3）實質上如圖5所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖6所示的DSC圖。
  6. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物的結晶形式III，其中在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處具有特徵峰：7.83±0.2º、9.78±0.2º、11.78 ±0.2º、19.32±0.2º和19.68±0.2º。
  7. 如請求項6所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其具有實質上如表3中所示位置處的XRPD特徵峰及/或實質上如圖7所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在140℃之前有17.2±0.2重量%的失重； 2）在DSC圖中，在峰溫90.7±2.0ºC和172.6±2.0ºC處有2個吸熱峰； 3）實質上如圖8所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖9所示的DSC圖。
  8. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物單鹽酸鹽的無定形形式IV，其具有實質上如圖10所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有7.9±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度184.6±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖11所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖12所示的mDSC圖。
  9. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物二鹽酸鹽的無定形形式V，其具有實質上如圖13所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有6.6±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度213.0±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖14所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖15所示的mDSC圖。
  10. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物硫酸鹽的無定形形式VI，其具有實質上如圖16所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有9.6±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度207.2±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖17所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖18所示的mDSC圖。
  11. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物磷酸鹽的無定形形式VII，其具有實質上如圖19所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有4.5±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度176.0±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖20所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖21所示的mDSC圖。
  12. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物甲磺酸鹽的無定形形式VIII，其具有實質上如圖22所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有5.2±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度172.7±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖23所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖24所示的mDSC圖。
  13. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物馬來酸鹽的無定形形式IX，其具有實質上如圖25所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有3.7±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度163.6±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖26所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖27所示的mDSC圖。
  14. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物酒石酸鹽的無定形形式X，其具有實質上如圖28所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有8.3±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度163.9±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖29所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖30所示的mDSC圖。
  15. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物苯甲酸鹽的無定形形式XI，其具有實質上如圖31所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有9.1±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度143.8±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖32所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖33所示的mDSC圖。
  16. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物琥珀酸鹽的無定形形式XII，其具有實質上如圖34所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有3.5±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度138.9±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖35所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖36所示的mDSC圖。
  17. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物醋酸鹽的無定形形式XIII，其具有實質上如圖37所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在150℃之前有8.0±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度137.9±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖38所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖39所示的mDSC圖。
  18. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物的無定形形式XIV，其具有實質上如圖40所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在130℃之前有4.2±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度145.2±2.0ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖41所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖42所示的mDSC圖。
  19. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物單對甲苯磺酸鹽（momo-p-toluenesulfonate）的無定形形式XV，其具有實質上如圖43所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在127 ºC之前有2.55±0.2重量%的失重，在127至222 ºC之間有2.51±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度150.82±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖44所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖45所示的mDSC圖。
  20. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物二對甲苯磺酸鹽（di-p-toluenesulfonate）的無定形形式XVI，其具有實質上如圖46所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在125ºC之前有2.97±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度168.02±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖47所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖48所示的mDSC圖。
  21. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物二磷酸鹽的無定形形式XVII，其具有實質上如圖49所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在140o C之前有1.46±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度177.83±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖50所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖51所示的mDSC圖。
  22. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物二甲磺酸鹽的結晶形式XVIII，其在以2θ角表示的XRPD圖中的以下位置處具有至少一個或兩個特徵峰：3.94±0.2º、5.53±0.2º、11.45±0.2º、15.25±0.2º、20.51±0.2º。
  23. 如請求項22所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其具有實質上如表4中所示位置處的XRPD特徵峰及/或實質上如圖52所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在142 ºC之前有5.35±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在起始溫度126.70±2.0 ºC處有寬熔融峰； 3）實質上如圖53所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖54所示的mDSC圖。
  24. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物單草酸鹽的無定形形式XIX，其具有實質上如圖55所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在105o C之前有3.63±0.2重量%的失重，在105o C 至242o C之間有10.4±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度100.62±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖56所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖57所示的mDSC圖。
  25. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物二草酸鹽的無定形形式XX，其具有實質上如圖58所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在122o C之前有3.52±0.2重量%的失重，在122o C 至236o C之間有11.6±0.2重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度97.80±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖59所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖60所示的mDSC圖。
  26. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物二馬來酸鹽的無定形形式XXI，其具有實質上如圖61所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在117o C之前有2.29±0.2 重量%的失重，在117o C 至216o C之間有8.33±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度142.29±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖62所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖63所示的mDSC圖。
  27. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物二酒石酸鹽的無定形形式XXII，其具有實質上如圖64所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在127.5o C之前有3.14±0.2 重量%的失重，在127.5o C 與272.5 ºC之間有15.15±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度155.97±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖65所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖66所示的mDSC圖。
  28. 如請求項1所述的化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，其為式1化合物二硫酸鹽的無定形形式XXIII，其具有實質上如圖67所示的XRPD圖，並任選地具有以下特徵： 1）在TGA圖中，在100 ºC之前有4.77±0.2 重量%的失重； 2）在mDSC圖中，在中間溫度174.60±2.0 ºC處有玻璃化轉變溫度； 3）實質上如圖68所示的TGA圖；及/或 4）實質上如圖69所示的mDSC圖。
  29. 一種製備如請求項1至28中任一項所述的式1化合物的結晶形式的方法，其包括以下步驟：將式1化合物與溶劑混合，在室溫至50℃下懸浮攪拌，任選地加入相應結晶形式的晶種，分離所得的固體並乾燥，由此得到式1化合物的結晶形式；及/或式1化合物與溶劑的質量-體積比為100mg：0.1至10mL。
  30. 如請求項29所述的方法，其中該溶劑選自IPA/H2O混合溶劑或THF/正庚烷混合溶劑。
  31. 一種製備如請求項1至28中任一項所述的式1化合物的鹽的無定形形式的方法，其包括以下步驟：將式1化合物與溶劑以及酸混合，在室溫至50℃下懸浮攪拌，分離所得的固體，由此得到式1化合物的鹽的無定形形式；及/或式1化合物與溶劑的質量-體積比為100mg：0.1至10mL。
  32. 如請求項31所述的方法，其中該酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、琥珀酸和醋酸。
  33. 一種製備如請求項1至28中任一項所述的式1化合物的鹽的結晶形式的方法，其包括如下步驟：將式1化合物與溶劑以及酸混合，分離所得的固體並乾燥，由此得到式1化合物的鹽的結晶形式；及/或式1化合物與溶劑的質量體積比為100mg：0.1至10mL。
  34. 如請求項33所述的方法，其中該酸選自甲磺酸。
  35. 一種製備如請求項18所述的式1化合物的無定形形式XIV的方法，其包括以下步驟：將式1化合物與溶劑混合以形成溶液，然後將反溶劑加至該溶液中，以分離所得的固體，由此得到式1化合物的無定形形式XIV；任選地該溶劑選自乙醇、丙酮、IPA、2-MeTHF、二氯甲烷、1,4-二氧六環（1,4-dioxane）、THF、DMSO中的一種或多種及/或該反溶劑選自IPAc、MTBE、庚烷、甲苯、水中的一種或多種。
  36. 一種藥物組合物，其包含請求項1至28中任一項所述的式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式，以及藥學上可接受的輔料。
  37. 一種以如請求項1至28中任一項所述的式1化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式或請求項36所述的藥物組合物在製備用於預防及/或治療與肝炎病毒相關的疾病或病症的藥物的用途。
  38. 如請求項37所述的用途，其中與肝炎病毒相關的該疾病或病症是與A型肝炎病毒、B型肝炎病毒或C型肝炎病毒相關的疾病或病症；較佳地，該疾病或病症選自A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎和肝硬化。
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