RU2649975C2 - Бивалентные ингибиторы ингибиторов белков апоптоза и терапевтические способы их применения - Google Patents
Бивалентные ингибиторы ингибиторов белков апоптоза и терапевтические способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2649975C2 RU2649975C2 RU2015107552A RU2015107552A RU2649975C2 RU 2649975 C2 RU2649975 C2 RU 2649975C2 RU 2015107552 A RU2015107552 A RU 2015107552A RU 2015107552 A RU2015107552 A RU 2015107552A RU 2649975 C2 RU2649975 C2 RU 2649975C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- present
- iap
- apoptosis
- structural formula
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 37
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 147
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 99
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 87
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 87
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 86
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 85
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 67
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 42
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 39
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 33
- -1 cIAP1 Proteins 0.000 description 31
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 22
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 18
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 101710101225 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 108700003785 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Proteins 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 7
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 7
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 7
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 6
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 6
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 6
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 102100027515 Baculoviral IAP repeat-containing protein 6 Human genes 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(SCC)=NC2=C1 TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 101100111638 Arabidopsis thaliana BIR2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710177963 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 3
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 3
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 3
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 3
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 3
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100027517 Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Human genes 0.000 description 2
- 101710178104 Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710156605 Diablo homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 2
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 2
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 2
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N N=NP(O)=O Chemical compound N=NP(O)=O KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006696 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Proteins 0.000 description 2
- 102000005445 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Human genes 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 240000004718 Panda Species 0.000 description 2
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022419 RPA-interacting protein Human genes 0.000 description 2
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 101150009046 Tnfrsf1a gene Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 125000005442 diisocyanate group Chemical class 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000034725 extrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@@H]([C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H]2C[C@@H](OC(=O)C2)[C@H](C)/C=C/[C@H]2O[C@]2(C)[C@@H](O)C1)OC)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N (2r)-n-(6-aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)NCCCCCCN RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-2-methyl-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCP(O)(O)=O HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Bisphosphoglyceric acid Chemical compound OP(=O)(O)OC(C(=O)O)COP(O)(O)=O XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]azanium;bromide Chemical compound Br.BrCCNCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 229940085659 Apoptosis stimulant Drugs 0.000 description 1
- 101100064323 Arabidopsis thaliana DTX47 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- 102000051819 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 1
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100499270 Drosophila melanogaster Diap1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100272587 Gallus gallus ITA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871228 Homo sapiens Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 1
- 101000616438 Homo sapiens Microtubule-associated protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150032161 IAP1 gene Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N L-N-Boc-N-methylalanine Natural products CNC(C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100021794 Microtubule-associated protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000009925 apoptotic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005756 apoptotic signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N n-[(7s)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]benzamide Chemical compound N([C@H]1CCC=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=CC=C(OC)C(=O)C=C21)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical class N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 201000002341 thymus lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям структуры
, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся ингибиторами IAP-белков, а также фармацевтические композиции на их основе, пригодные для лечения заболеваний и состояний, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект, таких, как рак. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 50 пр.
Description
Правительственное финансирование
Данное изобретение было выполнено при государственной финансовой поддержке грантов СА 127551 и СА 109025, предоставленных Национальным институтом здравоохранения. Государство имеет определенные права на данное изобретение.
Область техники
Настоящее изобретение относится к бивалентным ингибиторам белков-ингибиторов апоптоза (IAP) и к терапевтическим способам лечения состояний и заболеваний, при которых ингибирование IAP-белков оказывает положительное действие. Ингибиторы согласно настоящему изобретению связываются с очень высокой аффинностью с IAP-белками, включающими cIAP1, cIAP2, и XIAP, запуская апоптоз линии опухолевых клеток человека и усиливая противоопухолевую активность других противоопухолевых лекарственных препаратов.
Уровень техники изобретения
Апоптоз или программируемая клеточная гибель представляет собой клеточный процесс крайне важный для гомеостаза, нормального развития, иммунной защиты организма и подавления онкогенеза. Нарушение регуляции апоптоза приводит к различным заболеваниям у людей, 1 включая рак, 1,3 и на сегодняшний день признается, что резистентность к апоптозу является отличительным признаком рака. Следовательно, воздействие на ключевые регуляторы апоптоза представляет собой перспективную стратегию в разработке новых подходов к лечению рака у человека.1
Большинство нынешних способов лечения рака, включая химиопрепараты, радиационные способы и иммунотерапию, опосредованно запускают апоптоз раковых клеток. Неспособность раковых клеток исполнять апоптическую программу из-за поврежденности нормального апоптического механизма, таким образом, часто связано с повышением резистентности к вызывающим апоптоз химиотерапии, радиационным способам лечения или иммунотерапии. Данная первичная или приобретенная резистентность рака человека к существующей терапии вследствие повреждения механизма апоптоза является основной проблемой используемых в настоящее время способов лечения рака.
С целью повышения выживаемости и улучшения качества жизни больных раком, настоящие и последующие усилия по разработке и созданию новых молекулярных препаратов и способов лечения направленного (или таргетного) действия включают разработку таких подходов, основное действие которых нацелено на резистентность раковых клеток к апоптозу. В связи с этим, воздействие на негативные регуляторы, которые играют центральную роль в прямом ингибировании апоптоза в раковых клетках, представляет собой очень перспективную стратегию в разработке новых противораковых препаратов.
Одним из классов основных негативных регуляторов апоптоза являются белки-ингибиторы апоптоза (IAP). Данный класс содержит такие белки, как XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, HIAP, KIAP, TSIAP, NAIP, survivin (сурвивин), livin (ливин), ILP-2, apollon, и BRUCE. IAP-белки эффективно подавляют апоптоз раковой клетки, индуцируемый различными стимуляторами апоптоза, включая химиотерапевтические агенты, радиацию и иммунотерапию.
Хотя роль данных белков не ограничивается только регуляцией апоптоза,7,8 IAP-белки являются классом ключевых регуляторов апоптоза и характеризуются присутствием одного или нескольких BIR (Baculoviral IAP Repeat) доменов.5-6 Среди IAP-белков, клеточные IAP1 (cIAP1) и cIAP2 играют ключевую роль в регуляции апоптоза, опосредованного рецепторами-смерти, тогда как связанный с X-хромосомой IAP (XIAP) ингибирует как апоптоз, опосредуемый рецепторами-смерти, так и апоптоз, опосредуемый митохондриями, за счет связывания и ингибирования каспазы-3/7 и каспазы-9, трех цистеиновых протеаз, критически важных при реализации механизма апоптоза.5 Данные IAP-белки в высокой степени сверхэкспрессируются как в линии раковых клеток, так и опухолевых тканях человека, и имеют низкую экспрессию в нормальных клетках и тканях.9 Обширные исследования продемонстрировали, что сверхэкспрессия IAP-белков делает раковые клетки резистентными к индукции апоптоза посредством разнообразных противоопухолевых лекарственных препаратов.10-12 Подробное описание IAP-белков и их роли в развитии рака и механизме апоптоза изложены в патенте США No. 7960372, включенного в настоящий документ в качестве ссылки. Таким образом, направленное воздействие на один или несколько IAP-белков является перспективной терапевтической стратегией в лечении рака у человека.10-12
Исследования показали, что ингибиторы на основе пептидов являются полезным инструментом для изучения анти-апоптической функции IAP-белков и их роли в формировании ответа раковых клеток на воздействие химиотерапевтических агентов. Вместе с тем, ингибиторы на основе пептидов имеют внутренние ограничения для использования их в качестве лекарственных препаратов, включая низкую клеточную проницаемость и низкую стабильность in vivo. Согласно опубликованным данным исследований, использовавших Smac-ингибиторы на основе пептидов, пептиды должны сшиваться с пептидами-переносчиками для того, чтобы они обладали относительной клеточной проницаемостью.
Известны также низкомолекулярные ингибиторы IAP-белков. Например, в опубликованной патентной заявке США No. 2005/0197403 и патенте США No. 7960372 заявлены димерные Smac-миметические соединения, каждый из документов включен в настоящую заявку в виде ссылки в полном объеме.
Несмотря на открытие низкомолекулярных ингибиторов IAP-белков, разработка эффективных непептидных ингибиторов IAP-белков остается серьезной задачей в современном поиске новых лекарственных средств. Соответственно, в данной области техники по-прежнему существует необходимость в разработке ингибиторов IAP-белков, имеющих физические и фармакологические свойства, позволяющие использовать данные ингибиторы в терапевтических целях. В настоящем изобретении предложены соединения, предназначенные для связывания IAP-белков и ингибирования активности IAP-белков.
Сущность изобретения
Общепризнанным является тот факт, что неспособность раковых клеток или поддерживающих их клеток подвергаться апоптозу в ответ на генетические изменения или воздействие индукторов апоптоза (таких, например, как химиотерапевтические агенты или радиация) представляет собой главный фактор возникновения и развития рака. Индукция апоптоза в раковых клетках или в поддерживающих их клетках (например, неоваскулярные клетки в сосудистой опухоли) рассматривается как универсальный механизм действия для практически всех эффективных лекарственных препаратов раковых заболеваний и радиационной терапии, применяемых сегодня. Одной из причин неспособности клеток подвергаться апоптозу является повышенная экспрессия и накопление IAP-белков. Настоящее изобретение относится к ингибиторам IAP-белков, смесям, содержащим данные ингибиторы, и способам использования ингибиторов в терапевтическом лечении состояний и заболеваний, при которых ингибирование активности IAP-белков обеспечивает положительный эффект. Соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами активности IAP-белков, и индуцируют апоптоз раковых клеток.
Краткое описание графических материалов
Фигура 1 представляет график зависимости среднего объема опухоли (мм3) от количества дней после имплантации, демонстрируя противоопухолевую активность образцов 2 и 24 в MDA-MB-231 ксенографтной модели у безтимусных мышей.
В частности изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу (I):
Y выбирается из группы, состоящей из -NH-, -O-, -S-, или отсутствует;
R выбирается из группы, состоящей из , , при этом кольцо А является С4-8 алифатическим кольцом, , и , при этом кольцо В является арильным или азот-содержащим гетероарильным, также В кольца являются необязательно замещенными; и R1 представляет собой группу, состоящую из -(CH2)4-10-, , , , , , где Z является О, S, или NH, и , при этом n равно 0, 1 или 2, и при этом кольцо В является арильным или азот-содержащим гетероарильным, также кольца являются необязательно замещенными;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или пролекарство.
В конкретном исполнении, настоящее изобретение предлагает соединения, которые ингибируют активность IAP-белков и повышают чувствительность клеток к индукторам апоптоза, таким, как например, химиотерапевтические средства или радиационная терапия.
В другом конкретном исполнении, соединения согласно изобретению используются в способах индуцирования апоптоза в клетках и повышения чувствительности клеток к индукторам апоптоза.
В еще одном конкретном исполнении, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния или заболевания путем введения терапевтически эффективного количества соединения со структурной формулой (I) нуждающемуся в этом субъекту. Представляющими интерес заболевания или состояния являются заболевания или состояния, поддающиеся лечению за счет ингибирования IAP-белков, к примеру, рак. Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, находят себе применение для лечения или уменьшения интенсивности нарушений, ответственных за индукцию смерти апоптических клеток, например, нарушения, характеризующиеся дисрегуляцией апоптоза, включая гиперпролиферативные заболевания, такие, как рак. В конкретных исполнениях, данные соединения могут использоваться для лечения или уменьшения интенсивности рака, который характеризуется резистентностью к терапии рака (например, хемостойкий, устойчивый к радиационному облучению, гормонорезистентный и т.п.). В других конкретных исполнениях соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения гиперпролиферативных заболеваний, характеризующиеся сверхэкспрессией IAP-белков.
В другом конкретном исполнении настоящего изобретения представлена смесь, содержащая (а) ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) и (b) эксцепиент и/или фармацевтически приемлемый носитель, пригодный для лечения заболеваний или состояний, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект.
В другом конкретном осуществлении настоящего изобретения используется композиция, содержащая соединение со структурной формулой (I) и второй терапевтически активный агент, в способе лечения индивидуума от заболевания или состояния, при которых IAP-белков обеспечивает положительный эффект.
В другом конкретном исполнении, настоящее изобретение предусматривает возможность использования смеси, содержащей ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) и, опционально, второй терапевтический агент для производства медикаментов для лечения представляющих интерес заболеваний или состояний, например, рака.
Еще одно конкретное исполнение настоящего изобретения представляет набор фармацевтического назначения для человека, содержащий (а) контейнер, (b1) упакованную смесь, содержащую ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I), и, опционально, (b2) упакованную смесь, содержащую второй терапевтический агент, используемый для лечения представляющих интерес заболеваний или состояний, и (с) листовку-вкладыш, содержащую инструкцию по применению смеси или смесей, вводимых одновременно или последовательно, для лечения заболевания или состояния.
Ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) и второй терапевтический агент могут вводиться вместе, как единичная стандартная доза или раздельно, как многократная стандартная доза, при этом ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) вводится прежде второго терапевтического агента или наоборот. Предусматривается, что может быть введена одна или несколько доз ингибитора IAP-белка со структурной формулой (I) и/или одна или несколько доз второго терапевтического агента.
В одном конкретном исполнении ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) и второй терапевтический агент вводятся одновременно. В близких вариантах исполнения, ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) и второй терапевтический агент вводятся в составе единой смеси или раздельными смесями. В других исполнениях, ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) и второй терапевтический агент вводятся последовательно один за другим. Ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I), при использовании согласно настоящему изобретению, может вводиться в количестве приблизительно от 0,005 до приблизительно 500 миллиграммов в расчете на одну дозу, приблизительно от 0,05 до приблизительно 250 миллиграммов в расчете на одну дозу, или приблизительно от 0,5 до приблизительно 100 миллиграммов в расчете на одну дозу.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение описывается вместе с предпочтительными вариантами осуществления изобретения. Тем не менее, следует учитывать, что настоящее изобретение не ограничивается объявленными вариантами осуществления. Следует понимать, что рассматриваемое описание осуществлений изобретения, раскрываемого в настоящем документе, предполагает различные модификации, которые могут быть выполнены специалистами в данной области техники. Такие модификации включаются в объем приводимой ниже формулы изобретения.
Smac/DIABLO (вторичный митохондриальный активатор каспазы или прямой IAP-связывающий белок с низким pI) представляет собой белок, высвобождающийся в митохондриях в ответ на апоптический стимул и функционирующий в качестве эндогенного ингибитора cIAP1, cIAP2 и XIAP.14,15 Взаимодействие между Smac и IAP-белками опосредуется N-терминальным фрагментом AVPI тетрапептида в Smac и одним или несколькими BIR-доменами в данных IAP-белках.16,17 Smac представляет собой гомодимер, который связывается и с BIR2, и с BIR3-доменами в XIAP и является антагонистом ингибирования XIAP каспазами-3/-7 и каспазой-9.18 Для сравнения, Smac связывается только с BIR3-доменом в cIAP1 и cIAP219 и индуцирует быстрое разрушение белка в клетке.20 За счет использования двух различных механизмов, Smac представляет собой более эффективный антагонист для данных трех IAP-белков.
Кристаллографические и ЯМР исследования структур XIAP BIR3, связанных с белком Smac или пептидом Smac, показывают, что фрагмент AVPI тетрапептида в Smac соединяется с хорошо различимой бороздой на поверхности XIAP и данное взаимодействие представляется перспективным для создания низкомолекулярных ингибиторов XIAP.16-18 Посредством использования AVPI тетрапептида в качестве основной структуры, было разработано несколько классов низкомолекулярных Smac-миметиков, выполняющих роль антагонистов XIAP и cIAP1/2.21-38 Разработано два типа Smac-миметиков.21-23 Первый тип, выполненный с возможностью имитировать одиночный связывающий фрагмент AVPI, называется моновалентным Smac-миметиком.21-23 Второй тип, бивалентный Smac-миметик, состоит из двух AVPI миметиков, связанных посредством мостика, и имитирует димерную форму Smac-белков.21-23
Одним из преимуществ моновалентных Smac-миметиков в качестве потенциальных лекарственных препаратов является их биодоступность при пероральном введении препарата, но недостатком является их незначительная эффективность в качестве антагониста по всей длине XIAP согласно функциональным биологическим испытаниям. Основным преимуществом бивалентных Smac-миметиков является то, что они представляют собой значительно более эффективные антагонисты XIAP по сравнению с моновалентными Smac-миметиками за счет одновременного воздействия и на BIR2, и на BIR3 домены в XIAP. 30 Бивалентные Smac-миметики, как правило, на 2-3 порядка более эффективны по сравнению с их моновалентными аналогами Smac-миметков в индукции апоптоза в раковых клетках. На настоящий момент, три моновалентных и два бивалентных Smac-миметкиа успешно прошли клинические испытания в отношении лечения рака у человека.21
Вследствие того, что бивалентные Smac-миметики значительно эффективнее, чем моновалентные Smac-миметики в таргетировании XIAP и cIAP1/2, в индукции апоптоза раковых клеток in vitro и in vivo и в ингибировании роста опухоли, бивалентные соединения настоящего изобретения были разработаны для применения лечения рака и лечения других заболеваний и состояний, опосредованных активностью IAP-белка.
Термин "IAP-белки" в контексте настоящего изобретения относится к любым известным представителям семейства ингибиторов белков апоптоза, включая, но не ограничиваясь: XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, TSIAP, KIAP, NAIP, survivin, livin, ILP-2, apollon, и BRUCE.
Термин «сверхэкпрессия IAP-белков" в контексте настоящего изобретения относится к повышенному уровню (например, абберантный уровень) м-РНК, кодирующей IAP-белок(ки), и/или к повышенным уровням IAP-белка(ов) в клетках по сравнению с соответствующими аналогичными непатологическими клетками, представляющих базовый уровень м-РНК, кодирующих IAP-белки и имеющих базовый уровень IAP-белков. Способы определения уровня м-РНК, кодирующей IAP-белки, или уровня IAP-белков в клетке включают, но не ограничиваются: вестерн-блоттинг с использованием антител к IAP-белкам, иммуногистохимические способы, и способы амплификации нуклеиновой кислоты или прямое определение РНК. Не менее важен, чем абсолютный уровень IAP-белков в клетках, устанавливающий, что клетки сверхэксперссируют IAP-белки, также и относительный уровень IAP-белков по отношению к прочим про-апоптозным сигнальным молекулам (например, про-апоптозные белки семейства Bcl-2) внутри данной клетки. Если баланс двух данных факторов таков, что, если бы не данные уровни IAP-белков, уровень про-апоптозных сигнальных молекул был бы достаточен, чтобы заставить клетку запустить программу апоптоза и погибнуть, то IAP-белки будут оказывать воздействие на выживаемость указанных клеток. В таких клетках воздействие ингибирующего эффективного количества ингибитора IAP-белка будет достаточно для того, чтобы заставить клетку запустить программу апоптоза и погибнуть. Таким образом, термин «сверхэксперссия IAP-белка" также относится к клеткам, которые благодаря относительным уровням про-апоптозных сигналов и анти-апоптозных сигналов, подвергаются апоптозу в ответ на ингибирующее эффективное количество соединений, которые ингибируют функцию IAP-белков.
Термин «заболевание или состояние, при котором ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект» относится к состоянию, при котором IAP-белок и/или действие IAP-белка, является важным или необходимым, например, для возникновения, прогрессирования, выраженности данного заболевания или состояния, или же заболевание или состояние, насколько известно, лечатся посредством ингибиторов IAP-белка. Пример такого состояния включает, но не ограничивается раком. Специалист в данной области техники с легкостью сможет установить, оказывает ли соединение лечебный эффект на заболевание или состояние, опосредованное IAP-белком для данного типа клеток, например, посредством биологических испытаний, которые приемлемы для использования с целью оценки активности конкретных соединений.
Термин «второй терапевтический агент» относится к терапевтическому агенту, который отличается от ингибитора IAP-белка со структурной формулой (I) и который, как известно, оказывает воздействие на представляющее интерес заболевание или состояние. Например, если интересующее заболевание является раком, то второй терапевтический агент может быть известным химиотерапевтическим лекарственным препаратом, таким как таксол, или, например, радиацией.
Термин «заболевание» или «состояние» означает нарушение и/или отклонение от нормы, которое, как правило, считается патологическим состоянием или функцией, и которое может проявляться в форме конкретного признака, симптома и/или дисфункции. Как будет показано дальше, соединение со структурной формулой (I) является эффективным ингибитором IAP-белков и может использоваться для лечения заболеваний и состояний, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект.
В контексте настоящего изобретения термины «лечить», «оказывать лечебное воздействие», «лечение» и тому подобные относятся к подавлению, ослаблению или облегчению заболевания или состояния и/или симптомов, связанных с ними. Не требуется, хотя и не исключается, что при лечении заболевания или состояния, данное заболевание, состояние или связанные с ними симптомы были полностью подавлены. В контексте настоящего изобретения термины «лечить», «оказывать лечебное воздействие», «лечение» и тому подобные могут включать «профилактическое лечение», которое относится к снижению вероятности повторного появления заболевания или состояния, или рецидива ранее контролируемого заболевания или состояния у субъектов, которые не имеют заболевания или состояния, но находятся в группе риска или предрасположены к повторному появлению заболевания или состояния или рецидиву заболевания или состояния. Термин «лечить» или его синонимы предполагают введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению индивидууму, для которого имеются показания для данного лечения.
В понимании настоящего изобретения «лечение» также включает повторение профилактики или фазы профилактики наряду с лечением острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Может быть выбрано симптоматическое лечение, например, направленное на подавление симптомов. Лечение может быть эффективно в краткосрочном периоде, может быть ориентировано на среднесрочный период и может быть долгосрочным лечением, например, в рамках поддерживающего лечения.
Термины «сенсибилизировать (повышать чувствительность)» или «сензибилизирующий (повышающий чувствительность)» в контексте настоящего изобретения относятся к формированию благодаря введению первого агента (например, соединения со структурной формулой I) у животного организма или у клетки внутри животного организма большей восприимчивости или отзывчивости к биологическому действию (например, активизация или задержка различных аспектов клеточного функционирования, включая, но не ограничиваясь делением клетки, ростом клетки, пролиферацией, инвазией, регенерацией или апоптозом) второго агента. Эффект сенсибилизации первого агента на таргетную клетку может измеряться как различие предполагаемого биологического эффекта (например, активизация или задержка различных аспектов клеточного функционирования, включая, но не ограничиваясь делением клетки, ростом клетки, пролиферацией, инвазией, регенерацией или апоптозом), наблюдаемого после введения второго агента при введении или отсутствии введения первого агента. Чувствительность сенсибилизированной клетки может возрастать, как минимум, на 10%, как минимум, на 20%, как минимум, на 30%, как минимум, на 40%, как минимум, на 50%, как минимум, на 60%, как минимум, на 70%, как минимум, на 80%, как минимум, на 90%, как минимум, на 100%, как минимум, на 150%, как минимум, на 200%, как минимум, на 250%, как минимум, на 300%, как минимум, на 350%, как минимум, на 400%, как минимум, на 450%, или как минимум, на 500% по сравнению с чувствительностью при отсутствии первого агента.
Термин «гиперпролиферативное заболевание» в контексте настоящего изобретения относится к любому состоянию, при котором локализованная популяция пролиферативных клеток в животном организме не подчиняется обычным регуляторам нормального роста. Примеры гиперпролиферативных заболеваний включают, но не ограничиваются опухолями, новообразованиями, лимфомами и тому подобным. Новообразование считается доброкачественным, если оно не осуществляет инвазию или метастазирование, и считается злокачественным, если осуществляет одно из этих действий. «Метастатическая» клетка означает, что клетка способна вторгаться и разрушать соседние соматические структуры. Гиперплазия является формой клеточной пролиферации, включающей рост количества клеток в ткани или органе без существенного изменения структуры и функциональности. Метаплазия является формой контролируемого клеточного роста, при котором дифференцированные клетки одного типа замещаются дифференцированными клетками другого типа.
Патологическое увеличение активированных лимфоцитов часто приводит к аутоиммунным расстройствам или к хроническим воспалительным состояниям. В контексте настоящего изобретения термин «аутоиммунные расстройства» относится к любому состоянию, при котором организм вырабатывает антитела или иммуноциты, которые распознают молекулы, клетки или ткани собственного организма. Неограничивающие примеры аутоиммунных заболеваний включают аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, болезнь Бергера или первичную нефропатию lgA-типа, спру-целиакию, синдром хронической усталости, болезнь Крона, дерматомиозит, фибромиалгию, болезнь «трансплантат против хозяина», базедову болезнь, тиреоидит Хашимото, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, красный плоский лишай, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, псориаз, острую ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, склеродермию, синдром Шегрена, системную красную волчанку, сахарный диабет первого типа, неспецифический язвенный колит, витилиго и тому подобное.
Термин «неопластическое заболевание (новообразование)» в контексте настоящего изобретения относится к любому абнормальному росту клеток, который является доброкачественным (не раковым) или злокачественным (раковым).
Термин «противоопухолевый агент» в контексте настоящего изобретения относится к любому соединению, которое замедляет пролиферацию, рост или распространение таргетного (например, злокачественного) новообразования.
Термин «апоптоз-регулирующие агенты» в контексте настоящего изобретения относится к агентам, которые вовлечены в регуляцию (например, ингибирование, снижение, возрастание, промотирование) апоптоза. Примеры апоптоз-регулирующих агентов включают белки, которые содержат домены смерти, такие как, без ограничений, Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, и RIP. Другие примеры апоптоз-регулирующих агентов включают, но не ограничиваются: TNFα, Fas лиганд, антитела к Fas/CD95 и другие рецепторы семейства TNF, TRAIL (также известный как Аро2 лиганд или Apo2L/TRAIL), агонисты (например, моноклональные или поликлональные антитела-агонисты) TRAIL-R1 или TRAIL-R2, Bcl-2, р53, ΒΑΧ, BAD, Akt, CAD, PI3 киназы, PP1, и белки каспазы. Регулирующие агенты в широком смысле включают агонисты или антагонисты рецепторов семейства TNF и лигандов TNF семейства. Апоптоз-регулирующие агенты могут быть растворимыми или мембраносвязанными (например, лиганд или рецептор). Предпочтительные апоптоз-регулирующие агенты являются индукторами апоптоза, например, TNF и TNF-связанный лиганд, в частности, TRAMP лиганд, Fas/CD95 лиганд, TNFR-1 лиганд или TRAIL.
Термин «дисрегуляция или нарушение апоптоза» в контексте настоящего изобретения относится к любым нарушениям способности (например, предрасположенности) клетки подвергаться клеточной смерти посредством апоптоза. Нарушение апоптоза связано с различными состояниями или вызывается различными состояниями, включая, например, аутоиммунные заболевания (к примеру, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь «трансплантат против хозяина», тяжелая псевдопаралитическая миастения или синдром Шегрена), хронические воспалительные состояния (к примеру, псориаз, астма или болезнь Крона), гиперпролиферативные нарушения (к примеру, опухоли, Т-клеточная лимфома, или В-клеточная лимфома), вирусные инфекции (к примеру, герпес, папиллома или HIV), и другие состояния, такие как остеоартрит и атеросклероз. Следует отметить, что, если дисрегуляция индуцирована или связана с вирусной инфекцией, то вирусная инфекция может или не может быть обнаружена во время возникновения дисрегуляции или ее наблюдения. Иными словами, дисрегуляция, вызванная вирусной инфекции, может случиться даже после исчезновения симптомов вирусной инфекций.
Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективная доза» в контексте настоящего изобретения относится к количеству активного(ных) ингредиента(ов), которое достаточно, при условии его введения согласно способу настоящего изобретения, чтобы эффективно доставить активный(ные) ингредиент(ы) для лечения интересующего состояния или заболевания индивидууму, который в этом нуждается. В случае рака или других пролиферативных нарушений терапевтически эффективное количество агента может понижать (например, замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) нежелательную клеточную пролиферацию; уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (к примеру, замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (к примеру, замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли; снижать активацию сигнала IAP-белка в таргетных клетках; увеличивать время жизни; и/или облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком, на, как минимум, 5%, предпочтительно, не менее 10%, не менее 15%, не менее 20%, не менее 25%, не менее 30%, не менее 35%, не менее 40%, не менее 45%, не менее 50%, не менее 55%, не менее 60%, не менее 65%, не менее 70%, не менее 75%, не менее 80%, не менее 85%, не менее 90%, не менее 95%, или 100%. Для того, чтобы объем вводимого соединения или смеси предотвращал рост и/или вызывал гибель существующих раковых клеток, возможно использование цитостатиков или цитотоксических препаратов.
Термин «контейнер» означает любую емкость и закупоривающую крышку к ней, пригодные для хранения, доставки, дозирования и/или обращения с фармацевтическим продуктом.
Термин «листовка-вкладыш» означает информацию, прилагаемую к фармацевтическому продукту и предоставляющую описание того, как вводить продукт, также наряду с данными о безопасности и эффективности, необходимыми, чтобы дать возможность врачу, фармацевту или пациенту принять информированное решение относительно использования данного продукта. Инструкция по применению препарата, как правило, рассматривается в качестве идентификатора или этикетки фармацевтического продукта.
«Совместное введение», «введение в сочетании», «одновременное введение» и подобные фразы означают, что два или более агентов вводятся совместно субъекту, получающему лечение. Определение «совместно» означает, что каждый агент вводится либо в один момент времени, либо последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Если же введение не одновременное, это означает, что агенты вводятся субъекту последовательно и достаточно близко по времени, с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект и возможность действовать сообща. Например, ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) может быть введен одновременно или последовательно в любом порядке в разные моменты времени со вторым терапевтическим агентом. Ингибитор IAP-белка согласно настоящему изобретению и второй терапевтический агент могут вводиться раздельно, в любом приемлемом виде или любым пригодным способом. Если ингибитор IAP-белка согласно настоящему изобретению и второй терапевтический агент не вводятся совместно, следует понимать, что они могут вводиться в любой последовательности субъекту, нуждающемуся в этом. К примеру, ингибитор IAP-белка согласно настоящему изобретению может вводиться до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или за 12 недель прежде), одновременно, или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или за 12 недель после) введения второго терапевтического агента данного способа лечения (например, радиационная терапия) индивидууму, нуждающемуся в этом. В различных вариантах осуществления изобретения ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I) и второй терапевтический агент вводятся с разницей в 1 минуту, с разницей в 10 минут, с разницей в 30 минут, с разницей менее, чем 1 час, с разницей в 1 час, с разницей от 1 до 2 часов, с разницей от 2 до 3 часов, с разницей от 3 до 4 часов, с разницей от 4 до 5 часов, с разницей от 5 до 6 часов, с разницей от 6 до 7 часов, с разницей от 7 до 8 часов, с разницей от 8 до 9 часов, с разницей от 9 до 10 часов, с разницей от 10 до 11 часов, с разницей от 11 до 12 часов, с разницей не более, чем 24 часа или не более, чем 48 часов. В одном из исполнений, компоненты комбинированной терапии вводятся с разницей от 1 минуты до 24 часов.
Употребление артиклей "a", "an", "the", и схожих объектов в контексте описываемого изобретения (в особенности, в контексте формулы изобретения) следует понимать, как распространяющееся и на единичный объект, и на несколько объектов, если не указано противоположное. Перечисление диапазонов значений в настоящем документе сделано только с целью сокращения записи упоминаемых индивидуальных значений каждой отдельной величины, попадающей внутрь данного диапазона, если в документе не указано противоположное, и каждое конкретно взятое значение включено в описание, как если бы оно заявлялось в настоящем документе отдельно. Использование какого-либо одного или всех примеров, или приводимых в настоящем документе в качестве примера формулировок/или типовых оборотов (к примеру, «такие, как») имеет своей целью полнее и нагляднее отобразить изобретение и не ограничивает объем изобретения, если не заявлено противоположное. Отсутствие формулировки в спецификации должно рассматриваться как обозначение любого незаявленного элемента существенным для практического использования данного изобретения.
Настоящее изобретение относится к соединениям со структурной формулой (I), которые представляют собой Smac-миметики и функционируют в качестве ингибиторов IAP-белков. Соединения согласно настоящему изобретению повышают чувствительность клеток к индукторам апоптоза и, в некоторых случаях, сами индуцируют апоптоз за счет ингибирования IAP-белков. Следовательно, изобретение относится к методам повышения чувствительности клеток к индукторам апоптоза, и к методам индуцирования апоптоза в клетках, включая контакт клетки с соединением со структурной формулой (I) отдельно или в комбинации с индуктором апоптоза. Изобретение также относится к способам лечения или облегчения нарушений в животном организме, которые реагируют на индукцию апоптоза, включая введение в животный организм соединения со структурной формулой (I) и индуктора апоптоза. Такие нарушения включают в себя те нарушения, которые характеризуются дисрегуляцией апоптоза, и те нарушения, которые характеризуются сверхэксперссией IAP-белков.
Настоящее изобретение относится к эффективным ингибиторам IAP-белков. Ингибиторы IAP-белка согласно настоящему изобретению представляют собой непептидные, бивалентные Smac-миметики, которые связываются с XIAP, cIAP1, и cIAP2 с аффинностью от низкой до субнаномолярной и являются крайне эффективными антагонистами XIAP согласно бесклеточным функциональным биологическим испытаниям. Соединения согласно настоящему изобретению индуцируют деградацию cIAP1 и cIAP2 в раковых клетках при низкой концентрации, активируют каспазу-3 и -8, и расщепляют PARP. Соединения согласно настоящему изобретению имеют низкое значение IC50 (или ИК50 _ половина концентрации ингибирования) в ингибировании роста клеток как в iMDA-MB-231, так и в SK-OV-3 клеточных линиях.
Ингибиторы IAP-белка согласно настоящему изобретению, исходя из установленного выше, пригодны для лечения клеток с нежелательной пролиферативной активностью, включая раковые и предраковые, у субъектов, нуждающихся в таком лечении. При этом предлагаются способы лечения субъектов, имеющих клетки с нежелательной пролиферативной активностью, которые включают введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению субъектам, нуждающимся в данном лечении. Кроме того, предлагаются способы профилактики пролиферации клеток с нежелательной пролиферативной активностью, например, раковых или предраковых клеток, у субъектов, которые включают введение терапевтически эффективного количества соединения со структурной формулой (I) субъектам из группы риска развития состояния, характеризующегося нежелательной пролиферацией клеток. В некоторых осуществлениях настоящего изобретения соединения со структурной формулой (I) снижают пролиферацию нежелательных клеток за счет индуцирования апоптоза в данных клетках.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам IAP-белков, имеющих структурную формулу (I):
Y выбирается из группы, состоящей из -NH-, -O-, -S-, или отсутствует;
R выбирается из группы, состоящей изпри этом кольцо А является С4-8 алифатическим кольцом, и , при этом кольцо В является арильным или азот-содержащим гетероарильным, также В кольца являются необязательно замещенными; и
R1 представляет собой группу, состоящую из -(СН2)4-10-, , где Z является О, S, или NH, и, при этом n равно 0, 1 или 2, и при этом кольцо В является арильным или азот-содержащим гетероарильным, также кольца являются необязательно замещенными;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или пролекарство.
В контексте настоящего изобретения термин "С4-8 алифатическое кольцо" относится к циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или циклоэктилу, с либо незамещенными или с замещенными от 1 до 3 групп, например, С1-4алкил-, галоген-, трифторметил-, трифторметокси-, гидрокси-, алкокси-, нитро-, циано-, алкиламино- или амино- группами.
В контексте настоящего изобретения термин «алкил» относится к насыщенным С1-10 углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, неограничивающие примеры которых включают: метил-, этил- группы, а также группы с прямой или разветвленной цепью пропил-, бутил-, пентил-, гексил-, гептил-, октил-, нонил- и децил-. Термин Cn означает алкильную группу, имеющую "n" атомов углерода.
Термин "С3.6 циклоалкилен" относится к двузамещенному циклоалкану, имеющему от 3 до 6 атомов углерода, например, и . "С3-6 циклоалкилен" может быть незамещенным или с замещенными от 1 до 3 групп, например, С1-4алкил-, галоген-, трифторметил-, трифторметокси-, гидрокси-, алкокси-, нитро-, циано-, алкиламино- или амино- группами.
Термин «алкенил» определяется также как и «алкил» с тем только исключением, что содержит углерод-углеродную двойную связь, например, этинил-, пропенил- и бутенил-.
В контексте настоящего изобретения термин «галоген-» определяется, как фторо-, хлоро-, бромо- и йодо-.
Термин «гидрокси» определяется как -ОН.
Термин "алкокси" определяется как -OR, где R является алкилом.
Термин «амино» определяется как -NH2, и термин "алкиламино" определяется как -NR2, где, по крайней мере, один из R является алкилом, а второй R является алкилом или водородом.
Термин «нитро» определяется как -NO2.
Термин "циано" определяется как -CN.
Термин "трифторметил" определяется как -CF3.
Термин "трифторметокси" определяется как -OCF3.
В контексте настоящего изобретения термин «арил» относится к моноциклической или полицикличиской ароматической группе, преимущественно моноциклической или бициклической ароматической группе, например, фенильной или нафтильной. Если не указано иное, арильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более, а именно от одной до четырех группами, независимо выбранных из, к примеру, галоген-, алкил-, алкенил-, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -ОН, алкокси-, амино-, алкиламино-, -CO2H, -CO2 алкил, алкинил-, циклоалкил-, нитро-, сульфгидрил-, имино-, амидо-, фосфонат, фосфинат, силил-, алкилтио-, сульфонил-, сульфонамид-, альдегид, гетероциклоалкил-, трифторметил-, арил- и гетероарил-.
В контексте настоящего изобретения термин «гетероарил» относится к моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей одно или два ароматических кольца и содержащей от, по крайней мере, одного и до четырех атомов азота в ароматическом кольце. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более, а именно от одного до четырех заместителями, выбранными из, например, галоген-, алкил-, алкенил-, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -ОН, алкокси-, амино-, алкиламино-, -CO2H, -CO2 алкил, алкинил-, циклоалкил-, нитро-, сульфгидрил-, имино-, амидо-, фосфонат, фосфинат, силил-, алкилтио-, сульфонил-, сульфонамид-, альдегид, гетероциклоалкил-, трифторметил-, арил- и гетероарил-.
Термин «арилен» относится к бидентатной арильной группе, которая связана с двумя другими группами и предназначена для соединения этих групп, например, . Термин «гетероарилен» определяется таким же образом.
Неограничивающими примерами арильных групп являются
Неограничивающими примерами гетероарильных групп являются
Соединения со структурной формулой (I) ингибируют IAP-белки и применимы для лечения различных заболеваний и состояний. В частности, соединения со структурной формулой (I) применимы в способах лечения заболеваний и состояний, для которых ингибирование IAP-белка обеспечивает положительный эффект, к примеру, раковые заболевания, аутоиммунные нарушения или хронические воспалительные состояния. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения со структурной формулой (I) индивидууму, нуждающемуся в этом. Способы согласно настоящему изобретению также включают в себя введение субъекту второго терапевтического агента в дополнение к соединению со структурной формулой (I). Второй терапевтический агент выбирается из препаратов, которые, как известно, пригодны в лечении заболевания или состояния, которыми страдает индивидуум, нуждающийся в таком лечении, к примеру, химиотерапевтический агент и/или радиационное лечение, известные пригодностью для лечения, в особенности, рака.
В некоторых предпочтительных осуществлениях настоящего изобретения кольцо В является фенильным, нафталиновым, пиридиновым, пиридазиновым, пиразиновым или пиримидиновым.
В некоторых предпочтительных осуществлениях настоящего изобретения, R включает, но не ограничивается:
Конкретные R группы включают, но не ограничиваются:
n принимает значение 0 или 1.
В некоторых предпочтительных осуществлениях настоящего изобретения, X является и Y представлен -NH-.
В других предпочтительных осуществлениях настоящего изобретения, X является SO2 и Y отсутствует.
В еще одном другом предпочтительном осуществлении настоящего изобретения, X и X' представлены и Y является -О-.
Кроме того, соли, гидраты, сольваты или пролекарства соединений согласно настоящему изобретению также включены в настоящее изобретение и могут использоваться в способах, заявленных в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры соединений со структурной формулой (I). Настоящее изобретение включает как рацемические соединения, так и оптически активные изомеры. Если соединение со структурной формулой (I) необходимо в виде единственного энантиомера, он может быть получен либо путем разделение финального продукта, либо путем стереоспецифичного синтеза из изомерно чистых исходных материалов или при использовании хирального вспомогательного реагента, к примеру, смотри у Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997). Разделение финального продукта может быть достигнуто посредством любого пригодного способа, известного специалистам в данной области техники. Кроме того, в ситуации, когда у соединения со структурной формулой (I) возможны таутомеры, настоящее изобретение претендует на включение всех таутомерных форм данных соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде солей. Фармацевтически приемлемые соли соединения согласно настоящему изобретению часто предпочтительны в способах согласно настоящему изобретению. Термин «фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения относится к любой соли (например, полученной в ходе реакции кислоты и основания) соединения согласно настоящему изобретению, которая физиологически переносится таргетным животным организмом (например, млекопитающим). Соли соединений согласно настоящему изобретению могут быть производными неорганических или органических кислот и оснований. Термин «фармацевтически приемлемые соли» также относятся к цвиттерионным формам соединений со структурной формулой (I). Соли соединений со структурной формулой (I) могут быть приготовлены в процессе заключительного выделения и очистки соединений или отдельно за счет взаимодействия соединения с кислотой, имеющей подходящий катион. Фармацевтически пригодные соли соединений со структурной формулой (I) могут быть кислотно-аддитивными солями, образующимися с фармацевтически пригодными кислотами. Примеры кислот, которые могут использоваться для образования фармацевтически пригодных солей, включают неорганические кислоты, к примеру, азотную, борную, соляную, бромоводородную, серную и фосфорную, и органические кислоты, к примеру, щавелевую, малеиновую, янтарную и лимонную. Неограничивающие примеры солей соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваются гидрохлоридами, гидробромидами, гидройодидами, сульфатами, бисульфатами, 2-гидроксиэтансульфонатами, фосфатами, гидрофосфатами, ацетатами, адипатами, альгинатами, аспартатами, бензоатами, бисульфатами, бутиратами, камфоратами, камфорсульфонатами, диглюконатами, глицерофосфатами, гемисульфатами, гептаноатами, гексаноатами, формиатами, сукцинатами, фумаратами, малеатами, аскорбатами, изетионатами, салицилатами, метансульфонатами, мезитиленсульфонатами, нафтиленсульфонатами, никотинатами, 2-нафталенсульфонатами, оксалатами, памоатами, пектинатами, персульфатами, 3-фенилпропионатами, пикратами, пивалатами, пропионатами, трихлорацетатами, трифторацетатами, фосфатами, глутаматами, бикарбонатами, пара-толуолсульфонатами, ундеканоатами, лактатами, цитратами, тартратами, глюконатами, метансульфонатами, этандисульфонатами, бензолсульфонатами и п-толуолсульфонатами. Примеры оснований включают, но не ограничиваются гидроксидами щелочных металлов (например, натрия), гидроксидами щелочноземельных металлов (например, магния), аммиаком и соединениями формулы NW4 +, где W является С1-4 алкилом, и тому подобными. Помимо этого, имеющиеся аминогруппы, которые присутствуют в соединении согласно настоящему изобретению, могут быть кватернизованы метил-, этил-, пропил- и бутилхлоридами, бромидами и йодидами; диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатами; децил-, лаурил-, миристил- и стерилхлоридами, бромидами и йодидами; бензил- и фенэтилбромидами.
Соединения со структурной формулой (I) могут содержать один или несколько асимметрических центров, и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров. Настоящее изобретение включает в себя как смеси стереоизомеров, так и индивидуальные стереоизомеры. В частности, соединения со структурной формулой (I) включают как индивидуальные цис- и транс- изомеры, так и смеси цис- и транс- изомеров, например, и .
Термин «пролекарство» в контексте настоящего изобретения относится к фармакологически неактивным производным исходной молекулы «лекарственного препарата», для которых требуется биотрансформация (например, или самопроизвольная, или ферментативная) внутри таргетной физиологической системы, чтобы вырабатывать из пролекарства или превращать (например, ферментативно, физиологически, механически, электромагнетически) пролекарство в активный лекарственный препарат. Пролекарства предназначены для устранения проблем, связанных со стабильностью, токсичностью, не специфичностью или ограниченной биодоступностью.
Пролекарства часто дают преимущества растворимости, тканевой совместимости или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего. (Смотри, например, Bundgard, "Design of Prodrugs", pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); и Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Типовые пролекарства содержат саму молекулу активного препарата и химическую маскирующую группу (например, группу, которая обратимо подавляет активность лекарственного препарата). Некоторые предпочтительные пролекарства представляют собой варианты или производные соединений, которые имеют группы, легко расщепляемые благодаря метаболизму. Типовые пролекарства становятся фармацевтически активными in vivo или in vitro, если они подвергаются сольволизу в физиологических условиях или подвергаются ферментативному расщеплению или иному биохимическому превращению (например, фосфорилированию, гидрогенированию, дегидрогенированию, гликозилированию). Распространенные пролекарства включают производные кислоты, например, сложные эфиры, полученные путем реакции исходных кислот с подходящим спиртом (к примеру, низшими алканолами), амиды, полученные путем реакции соединения исходной кислоты с амином, или основные группы, взаимодействующие с образованием ацилированных основных производных (например, низших алкиламидов).
Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются соединениями, имеющими нижеприведенную структуру.
В настоящем изобретении предложены ингибиторы IAP-белка, примером которых являются соединения со структурной формулой (I), для лечения различных заболеваний и состояний, при которых ингибирование IAP-белков имеет положительный эффект. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к способам лечения индивидуумов, страдающих болезнью или имеющих состояние, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект, включая введение терапевтически эффективного количества соединения со структурной формулой (I) индивидууму, нуждающемуся в этом.
Ингибиторы IAP-белка согласно настоящему изобретению удовлетворяют потребности в лечении различных типов рака, либо при проведении монотерапии, чтобы индуцировать апоптоз в раковых клетках, зависящих от функции IAP-белка, либо при проведении во временной взаимосвязи с другой противораковой терапией, для того чтобы делать большее количество раковых клеток чувствительными к запуску программы апоптоза по сравнению соответствующим количеством клеток в животном организме, на которые воздействуют только посредством терапевтических лекарственных препаратов для лечения рака или только посредством радиационной терапии.
Термин «противораковая терапия» в контексте настоящего изобретения относится к терапевтическим агентам (например, химиотерапевтическим соединениям и/или молекулярным терапевтическим соединениям), радиационной терапии и хирургическим вмешательствам, применяемым для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак у млекопитающих.
Способы согласно настоящему изобретению могут выполняться путем введения соединения со структурной формулой (I) в виде индивидуального соединения или в виде фармацевтической композиции. Введение фармацевтической композиции, или индивидуального соединения со структурной формулой (I) может быть выполнено в течение или после возникновения интересующего заболевания или состояния. Как правило, фармацевтические композиции являются стерильными, не содержат токсических, канцерогенных или мутагенных соединений, который вызывали бы нежелательные реакции при введении. Дополнительно предоставляется набор, содержащий соединение со структурной формулой (I) и, опционально, второй терапевтический агент, применимый для лечения заболевания или состояния, при котором ингибирование IAP-белка обеспечивает положительный эффект, упакованный отдельно или совместно, и листовку-вкладыш, предоставляющую инструкцию по применению данных активных агентов.
Во многих осуществлениях настоящего изобретения соединение со структурной формулой (I) вводится совместно со вторым терапевтическим агентом, целесообразным в лечении заболевания или состояния, при котором ингибирование IAP-белка обеспечивает положительный эффект. Второй терапевтический агент отличается от соединения со структурной формулой (I). Соединение со структурной формулой (I) и второй терапевтический агент могут вводиться одновременно или последовательно для достижения необходимого эффекта. Кроме того, соединение со структурной формулой (I) и второй терапевтический агент могут вводиться в составе единой композиции или в двух различных композициях.
Второй терапевтический агент вводится в количестве, обеспечивающем его требуемый терапевтический эффект. Диапазон эффективной дозировки для любого второго терапевтического агента известна в данной области техники, и второй терапевтический агент вводится индивидууму, нуждающемуся в этом, в пределах данного установленного диапазона.
В конкретных осуществлениях настоящего изобретения комбинированное лечение, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения со структурной формулой (I) и второго терапевтического агента, создает больший ответ опухоли и больший положительный клинический эффект по сравнению с лечением с применением только соединения со структурной формулой (I) или только второго терапевтического агента.
Соединения со структурной формулой (I) также могут применяться для достижения введения более низкой, а, следовательно, менее токсичной и более переносимой, дозировки второго терапевтического агента для получения такого же ответа опухоли/клинического положительного эффекта как при стандартной дозировке второго терапевтического агента. Также, вследствие того, что соединения согласно настоящему изобретению действуют, по крайней мере, в некоторой степени, как ингибиторы IAP-белков, воздействие на раковые или поддерживающие клетки терапевтически эффективного количества ингибиторов IAP-белка согласно настоящему изобретению, может быть так привязано по времени, чтобы совпадать с попытками клетки запустить программу апоптоза в ответ на второй терапевтический агент. Таким образом, в конкретных осуществлениях настоящего изобретения, введение соединения согласно настоящему изобретению с использованием второго терапевтического агента в некоторой временной взаимосвязи обеспечивает особенно эффективные терапевтические результаты.
Соединение со структурной формулой (I) и второй терапевтический агент, следовательно, могут вводиться совместно, как единичная стандартная дозы или раздельно, как многократная стандартная доза, при этом соединение со структурной формулой (I) вводится прежде второго терапевтического агента или наоборот. Может быть введено одно или несколько соединений со структурной формулой (I) и/или один или несколько вторых терапевтических агентов. Соединения со структурной формулой (I), следовательно, могут применяться в сочетании с одним или несколькими вторыми терапевтическими агентами, например, без ограничения, противораковыми агентами.
Заболевания и состояния, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением включают, например, раковые заболевания. Различные виды рака, которые можно лечить, включают, но не ограничиваются карциномами, включая карциному мочевого пузыря (в том числе, скоротечный рак мочевого пузыря и метастатический рак мочевого пузыря), молочной железы, толстой кишки (в том числе, колоректальный рак), почки, печени, легкого (в том числе, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого и аденокарцинома легкого), яичника, простаты, яичек, мочеполового тракта, лимфотической системы, прямой кишки, гортани, поджелудочной железы (в том числе, экзокринная опухоль поджелудочной железы), пищевода, желудка, желчного пузыря, шейки матки, щитовидной железы, почечную и кожную (в том числе, плоскоклеточная карцинома); гематобластозом лимфоидной ткани, включая лейкемию, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточный лейкоз, гистиоцитарную лимфому и лимфому Беркитта, гематобластозом миелоидной ткани, включая острую и хроническую миелогенную лейкемию, миелодиспластический синдром, миелоидную лейкемию и промиелоцитарную лейкемию; опухолями центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; опухолями мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, рабдомиосаркому и остеосаркому; и прочими опухолям, включая меланому, ксеродерму пигментную, кератоакантому, семиному, тиреоидный фолликулярный рак, тератокарциному, почечно-клеточный рак (ПКР), рак поджелудочной железы, миелому, миелоидную и лимфобластическую лейкемию, нейробластому и глиобластому.
Другие формы рака, поддающиеся лечению за счет действия ингибиторов IAP-белка согласно настоящему изобретению включают, например, взрослую и детскую онкологию, рост плотных опухолей/злокачественных новообразований, слизистый и круглоклеточный рак, местнораспространенные опухоли, метастатический рак, саркомы мягких тканей, включая саркому Юинга, раковые метастазы, включая лимфатические метастазы, плоскоклеточный рак, в особенности головы и шеи, плоскоклеточный рак пищевода, рак ротовой полости, злокачественные образования клеток крови, включая, множественную миелому, лейкемии, в том числе, острая лимфоцитарная лейкемия, острый нелимфобластный лейкоз, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелоцитарная лейкемия, волосатоклеточный лейкоз, диффузные лимфомы (лимфомы, локализирующиеся во внутренних полостях тела), лимфому тимуса, рак легкого (включая мелкоклеточный рак, Т-клеточную лимфому кожи, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак коры надпочечников, опухоли, вырабатывающие гормоны коры надпочечников, немелкоклеточный рак, рак молочной железы, в том числе мелкоклеточный рак и протоковый рак), опухоли желудочно-кишечного тракта (в том числе рак желудка, толстой кишки, колоректальный рак и полипы, относящиеся к колоректальным новообразованиям), рак поджелудочной железы, рак печени, рак мочеполовой системы (включая рак мочевого пузыря, как например, первичные поверхностные опухоли мочевого пузыря, инвазивный переходно-клеточный рак мочевого пузыря и мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря), рак простаты, злокачественные новообразования женских половых путей (включая рак яичника, первичные перитонеальные эпителиальные опухоли, карциномы шейки матки, рак эндометрия, рак влагалища, рак наружных половых органов, рак матки и плотные опухоли в овариальном фолликуле), злокачественные новообразования мужских половых путей (в том числе, рак яичка и рак полового члена), рак почки (включая почечно-клеточный рак), рак головного мозга (включая внутренние опухоли головного мозга, нейробластомы, астроцитарные опухоли головного мозга, глиомы, инвазии метастазирующих клеток опухоли в центральной нервной системе), рак костей (в том числе, остеомы и остеосаркомы), рак кожи (в том числе, злокачественные меланомы, опухоли, развивающиеся из кератиноцитов кожи человека, и плоскоклеточный рак), рак щитовидной железы, ретинобластома, нейробластома, перитонеальную эффузию, злокачественный плевральный выпот, мезотелиому, нефробластомы, рак желчного пузыря, трофобластические новообразования, гемангиоперицитому, саркому Капоши.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения предназначен для того, чтобы индуцировать апоптоз и усиливать действие индукции апоптоза в ответ на сигналы индукции апоптоза за счет использования ингибиторов IAP-белка со структурной формулой (I). Ингибиторы IAP-белка согласно настоящему изобретению также повышают чувствительность клеток к индукторам апоптоза, включая клетки, которые имеют резистентность к таким индукторам. Ингибиторы IAP-белка согласно настоящему изобретению возможно применять, чтобы индуцировать апоптоз при некоторых нарушениях, которые можно лечить, облегчать или предупреждать за счет индукции апоптоза. Таким образом, настоящее изобретение предлагает композиции и способы для воздействия на животные организмы, характеризующиеся, как сверхэкспрессирующие IAP-белок. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, клетки (например, раковые клетки) демонстрируют повышенные уровни экспрессии IAP-белка по сравнению с непатологическими образцами (например, нераковыми клетками). В других вариантах осуществления настоящего изобретения, клетки в процессе жизнедеятельности обнаруживают повышенные уровни экспрессии IAP-белка за счет выполнения программы апоптоза и гибнут в ответ на терапевтически эффективное количество соединения со структурной формулой (I), указанный ответ происходит, по крайней мере, частично, благодаря зависимости действия IAP-белка в таких клетках и выживаемости клеток.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения, данное изобретение относится к модулированию апоптоз-обусловленного состояния, которое связано с одним или несколькими апоптоз-модулирующими агентами. Примеры апоптоз-модулирующих агентов включают, но не ограничиваются: Fas/CD95, TRAMP, TNF R1, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFα, Fas лиганд, TRAIL, антитела к TRAIL-R1 или TRAIL-R2, BcI-2, p53, ΒΑΧ, BAD, Akt, CAD, PI3 киназу, PP1, и белки каспазы. Другие агенты, принимающие участие в инициации, завершении и фазе деградации апоптоза также включаются. Примеры апоптоз модулирующих агентов включают агенты, активность, присутствие или изменение концентрации которых, может изменять апоптоз у субъекта. Предпочтительными апоптоз-модулирующими агентами являются индукторы апоптоза, например, TNF или TNF-связанный лиганд, в частности, TRAMP лиганд, Fas/CD95 лиганд, TNFR-1 лиганд или TRAIL.
Данные препараты могут применяться в разнообразных назначениях для лечения различных видов рака. В конкретном осуществлении настоящего изобретения индивидуум, нуждающийся в лечении, получал прежде противораковое лечение. Данная предшествующая терапия включает, но не ограничивается предыдущей химиотерапией, радиотерапией, хирургическим вмешательством или иммунотерапией, к примеру, противораковой вакциной.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, данное изобретение предлагает способ лечения рака, включающий: (а) введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора IAP-белка со структурной формулой (I); и (b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества одного или нескольких из радиотерапии, химиотерапии или иммунотерапии. Каждое введенное количество является эффективным для лечения рака. В другом варианте осуществления изобретения данные количества являются совместно эффективными для лечения рака.
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает способ лечения рака, указанный способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I).
В другом варианте осуществления изобретения ингибиторы IAP-белка согласно настоящему изобретению применяются в способах лечения Т- и В-клеточно-опосредованных аутоиммунных заболеваний; воспалительных заболеваний; инфекций; гиперпролиферативных заболеваний и тому подобных. В конкретных осуществлениях изобретения инфекции, подходящие для лечения с помощью композиций и способов согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются инфекциями, вызванными вирусами, бактериями, грибками, микоплазмой, прионами и тому подобным.
Композиции и способы согласно настоящему изобретению также применяются для лечения аутоиммунных нарушений или хронических воспалительных состояний. В контексте настоящего изобретения, термин «аутоиммунное нарушение» относится к любому состоянию, при котором организм вырабатывает антитела или иммунные клетки, которые распознают молекулы, клетки или ткани собственного организма. Неограничивающие примеры аутоиммунных нарушений включают аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, болезнь Бергера или первичную нефропатию lgA-типа, спруцелиакию, синдром хронической усталости, болезнь Крона, дерматомиозит, фибромиалгию, болезнь «трансплантат против хозяина», базедову болезнь, тиреоидит Хашимото, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, красный плоский лишай, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, псориаз, острую ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, склеродермию, синдром Шегрена, системную красную волчанку, сахарный диабет первого типа, неспецифический язвенный колит, витилиго и тому подобное.
Дополнительные заболевания и состояния, включая раковые, которые могут поддаваться лечению путем введения ингибиторов IAP-белка согласно настоящему изобретению раскрываются в патенте США No. 7960372; который включен в настоящий документ полностью посредством ссылки.
В способе согласно настоящему изобретению терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений (I), как правило, выраженное в соответствии с фармацевтической практикой, вводится индивидууму, нуждающемуся в этом. Решение вопроса о том, показано ли проведение данной терапии, зависит от конкретного случая и является предметом медицинской оценки (диагноза), которая принимает во внимание присутствующие признаки, симптомы и/или дисфункции, риски развития определенных признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.
Соединение со структурной формулой (I) может вводиться любым подходящим способом, например, орально, буккально, ингаляционно, сублингвально, ректально, вагинально, интрацистернально или интратекально через поясничный прокол, трансуретально, назально, чрескожно, например, трансдермально, или парентерально (в том числе, внутривенно, внутримышечно, подкожно, интракоронарно, внутрикожно, интрамаммарно, интраперитонеально, внутрисуставно, ретробульбарно, внутрилегочной инъекцией и/или посредством хирургической имплантации в определенное место). Парентеральное введение может выполняться с использованием иглы и шприца или с помощью технического приема с использованием высокого давления.
Фармацевтические композиции включают в себя те, в которые соединение со структурной формулой (I) вводится в эффективном количестве для того, чтобы достигнуть желаемой цели. Точный состав, способ введения и дозировка определяются конкретным врачом на основании диагностированного состояния или заболевания. Величина дозы и интервал могут подбираться индивидуально, чтобы обеспечить уровни соединения со структурной формулой (I), которые достаточны для поддержания терапевтических эффектов
Токсичность и терапевтическая эффективность соединений со структурной формулой (I) может быть определена посредством стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или на экспериментальных животных организмах, например, для определения максимально переносимой дозы (МПД) соединения, которая определяется как самая высокая доза, не оказывающая токсического действия на животный организм. Отношение между максимально переносимой дозой и терапевтически эффективной (например, ингибирующей рост опухоли) представляет собой терапевтический индекс. Дозировка может варьироваться внутри данного интервала в зависимости от применяемой лекарственной формы и используемого способа введения. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области техники, в особенности, с учетом приводимых в настоящем документе детальных сведений.
Терапевтически эффективное количество соединения со структурной формулой (I), назначенное для применения в лечении, варьируется в зависимости от природы состояния, требующего лечения, продолжительности периода времени, в течение которого необходимо воздействие, возраста и состояния пациента, и окончательно определяется врачом, сопровождающим лечение. Величина дозы и интервалы могут подбираться индивидуально с целью обеспечить уровень ингибиторов IAP-белка в плазме, который достаточен для поддержания необходимого терапевтического эффекта. Требуемая доза в целях удобства может вводиться в один лишь прием или в виде многократных приемов, выполняемых через определенные интервалы, например, в виде одной, двух, трех, четырех или большего количества субдоз в день. Часто требуется или желателен многократный прием. Например, ингибитор IAP-белка согласно настоящему изобретению может вводиться с периодичностью: четырехкратная доза, принимаемая однократно в день при четырехдневном интервале (q4d×4); четырехкратная доза, принимаемая однократно в день при трехдневном интервале (q3d×4); однократная доза, принимаемая раз в день при пятидневном интервале (qd×5); однократная доза раз в неделю в течение трех недель (qwk3); пять ежедневных приемов, два дня отдыха, и следующие 5 ежедневных приема (5/2/5); или любой другой режим приема, установленный надлежащим образом для конкретных обстоятельств.
Соединение со структурной формулой (I), используемое в способе согласно настоящему изобретению, может вводиться в количестве от приблизительно 0,005 до приблизительно 500 миллиграмм на каждую дозу, или от приблизительно 0,05 до приблизительно 250 миллиграмм на каждую дозу, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 миллиграмм на каждую дозу. К примеру, соединение со структурной формулой (I) может вводиться, из расчета на каждую дозу, приблизительно 0,005, 0,05, 0,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, или 500 миллиграмм, включая все дозировки в интервале от 0,005 до 500 миллиграмм.
Дозировка композиции, содержащей ингибитор IAP-белка со структурной формулой (I), или композиции, содержащей его же, может быть от приблизительно от 1 нг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг, или от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг. Дозировка композиции может являться любой дозировкой, включая, но не ограничиваясь: приблизительно 1 мкг/кг, 10 мкг/кг, 25 мкг/кг, 50 мкг/кг, 75 мкг/кг, 100 мкг/кг, 125 мкг/кг, 150 мкг/кг, 175 мкг/кг, 200 мкг/кг, 225 мкг/кг, 250 мкг/кг, 275 мкг/кг, 300 мкг/кг, 325 мкг/кг, 350 мкг/кг, 375 мкг/кг, 400 мкг/кг, 425 мкг/кг, 450 мкг/кг, 475 мкг/кг, 500 мкг/кг, 525 мкг/кг, 550 мкг/кг, 575 мкг/кг, 600 мкг/кг, 625 мкг/кг, 650 мкг/кг, 675 мкг/кг, 700 мкг/кг, 725 мкг/кг, 750 мкг/кг, 775 мкг/кг, 800 мкг/кг, 825 мкг/кг, 850 мкг/кг, 875 мкг/кг, 900 мкг/кг, 925 мкг/кг, 950 мкг/кг, 975 мкг/кг, 1 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг, 80 мг/кг, 90 мг/кг, 100 мг/кг, 125 мг/кг, 150 мг/кг, 175 мг/кг, или 200 мг/кг. Перечисленные выше дозировки являются приводимыми в качестве примера средними значениями, но могут включать индивидуальные случаи, при которых предпочтительна более высокая или низкая дозировка, такие дозировки попадают в объем настоящего изобретения. В практической работе, врач устанавливает конкретный режим дозирования, который наилучшим образом подходит конкретному пациенту, и который может варьироваться в зависимости от возраста, веса и ответа на лечение для данного пациента.
При лечении рака соединение со структурной формулой (I) может вводиться совместно с химиотерапевтическим агентом и/или с иммунотерапевтическим агентом и/или радиационной терапией или в сочетании с любой другой терапевтической процедурой, к примеру, хирургической операцией. В контексте настоящего изобретения, термин химиотерапевтический включает противоопухолевый агент, антиканцероген, апоптоз-модулирующий агент.
Осуществления настоящего изобретения используют электромагнитное излучение: гамма-частиц (от 10-20 до 10-13 м), рентгеновского излучения (от 10-12 до 10-9 м), УФ-излучения (от 10 нм до 400 нм), видимого света (от 400 нм до 700 нм), ИК-излучения (от 700 нм до 1 мм), и микроволнового излучения (от 1 мм до 30 см).
Большинство рабочих стандартов противоопухолевой терапии в настоящее время используют радиосенсибилизаторы, активируемые посредством электромагнитного излучения, например, рентгеновских лучей. Примеры радиосенсибилизаторов, активируемых посредством рентгеновских лучей включают, но не ограничиваются метронидазолом, мисонидазолом, десметилмисонидазолом, пимонидазолом, этанидазолом, ниморазолом, митомицином С, RSU 1069, SR 4233, Е09, RB 6145, никотинамидом, 5-бромодеоксиуридином (BUdR), 5-йододеоксиуридином (ludR), бромдеоксицитидином, фтордеоксиуридином (FUdR), гидроксикарбомидом, цисплатином и терапевтически эффективными аналогами и производными данных соединений.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) рака применяет видимый свет в качестве радиоактивного активатора сенсибилизирующего агента. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие, но не ограничиваются ими: производные гематопорфирина, PHOTOFRIN®, производные бензопорфирина, NPe6, этиопорфирин олова (SnET2), феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка, и терапевтически эффективные аналоги и производные данных соединений.
Радиосенсибилизаторы могут вводиться в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких соединений в дополнение к ингибиторам IAP-белка согласно настоящему изобретению, данные соединения, включают, без ограничений, соединения, которые промотируют внедрение радиосенсибилизаторов в таргетные клетки, соединения, которые контролируют перенос терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к таргетным клеткам, химиотерапевтические агенты, которые действуют на опухоль совместно или без дополнительного излучения, или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или прочих заболеваний. Примеры дополнительных терапевтических агентов, которые могут использоваться совместно с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются 5-фторурацилом (5-FU), лейковорином, кислородом, карбогеном, трансфузией эритроцитарной массы, перфторуглеродами (к примеру, FLUOSOLW®-DA), 2,3-DPG, BW12C, блокаторами кальциевых каналов, пентоксифиллином, соединениями антиангиогенеза, гидралазином и L-BSO.
Химиотерапевтическим агентом может быть любой фармакологический агент или соединение, который индуцируют апоптоз. Фармакологический агент или соединение могут быть, например, небольшой молекулой органического соединения, пептидом, полипептидом, нуклеиновой кислотой или антителом. Химиотерапевтические агенты, которые могут использоваться, включают, но не ограничиваются алкилирующими агентами, антиметаболитами, гормонами и антагонистами перечисленных веществ, встречающимися в природе веществами и их производными, радиоизотопами, антителами, наряду с природными веществами, и комбинациями перечисленных веществ. Например, ингибитор IAP-белка согласно настоящему изобретению может вводиться в сочетании с антибиотиками, как например, доксорубицин и другие антрациклиновые аналоги, хлорметином, как например, циклофосфамид, аналогами пиримидина, как например, 5-фторурацил, цисплатином, гидроксимочевиной, таксолом и его природными или синтетическими производными, и тому подобным. В качестве других примеров, в случае смешанной опухоли, как например аденокарцинома молочной железы, при которой опухоли включают гонадотропин-зависимые и гонадотропин-независимые клетки, соединение может вводиться в сочетании с лейпрорелином или гозерелином (синтетическим пептидным аналогом LH-RH). Другие противоопухолевые рабочие стандарты включают использование соединений-ингибиторов с другими способами лечения, например, хирургическими или радиационными, также упоминаемые в настоящем документе как «вспомогательные противоопухолевые способы лечения». Дополнительные химиотерапевтические агенты целесообразные для настоящего изобретения включают гормоны и их антагонисты, радиоизотопы, антитела, природные вещества, и комбинации перечисленных веществ.
Примеры химиотерапевтических агентов, пригодных для способа согласно настоящему изобретению, перечислены в приводимой ниже таблице.
Агенты, воздействующие на микротрубочки, препятствуют клеточному митозу и известны специалистам в данной области техники благодаря своей цитотоксической активности. Агенты, воздействующие на микротрубочки и пригодные в настоящем изобретении, включают, без ограничений: аллоколхицин (NSC 406042), халихондрин В (NSC 609395), колхицин (NSC 757), производные колхицина (к примеру, NSC 33410), доластатин 10 (NSC 376128), майтансин (NSC 153858), ризоксин (NSC 332598), паклитаксел (NSC 125973), производные TAXOL® (к примеру, NSC 608832), тиоколхицин NSC 361792), тритилцистеин (NSC 83265), сульфат винбластина (NSC 49842), сульфат винкристина (NSC 67574), природные и синтетические эпотилоны, включая без ограничения: эпотилон А, эпотилон В, и дискодермолид (смотри Service, (1996) Science, 274:2009), эстрамустин, нокодазол, МАР4, и тому подобные. Примеры подобных агентов также описаны в Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 397:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; и Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
Цитостатические агенты, которые могут использоваться, включают, но не ограничиваются гормонами и стероидами (включая синтетические аналоги): 17-α-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флюоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестрола ацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, золадекс.
Другие цитостатические агенты являются антиангиогенными препаратами, как например, ингибиторы матриксной металлопротеиназы и другие ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия, например, антитела к анти-фактору роста сосудистого эндотелия и низкомолекулярные вещества, как например, ZD6474 и SU668. Могут также использоваться антитела к анти-Her2. Ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста является EKB.569 (необратимо действующий ингибитор). Также включаются антитела С225, иммуноспецифичные к рецепторам эпидермального фактора роста и ингибиторам Src.
Для применения в качестве цитостатического агента является пригодным CASODEX® (бикалутамид, Astra Zeneca), который подавляет пролиферацию андроген-зависимых раковых опухолей. Еще одним примером цитостатического агента является антиэстроген TAMOXIFEN®, который ингибирует пролиферацию или рост эстроген-зависимого рака молочной железы. Ингибиторы трансдукции клеточных пролиферативных сигналов являются цитостатическими агентами. Репрезентативные примеры включают ингибиторы эпидермального фактора роста, ингибиторы Her-2, ингибиторы MEK-1 киназы, ингибиторы MAPK киназы, ингибиторы PI3, ингибиторы Src киназы, и ингибиторы фактора роста тромбоцитов (PDGF).
В качестве второго терапевтического агента в настоящем изобретении могут также использоваться антимикробные лекарственные препараты. Любой агент, который может убивать, ингибировать или иным способом ослаблять действие микроорганизма, может использоваться, также как и любой другой агент, обладающий, как предполагается, данной активностью. Антимикробные препараты включают, но не ограничиваются природными и синтетическими антибиотиками, антителами, ингибиторами белков (например, дефензин), десенсибилизирующими нуклеиновыми кислотами, агентами, разрушающими мембрану, и тому подобными, используемыми по отдельности или в комбинации. Действительно, может применяться любой тип антибиотика, включая, но не ограничиваясь антибактериальными препаратами, антивирусными препаратами, притивогрибковыми средствами и тому подобными.
Дополнительные вторые терапевтические агенты, которые могут вводиться с ингибитором IAP-белка согласно настоящему изобретению, раскрываются в патенте США No. 7960372, который включен в настоящий документ полностью посредством ссылки.
Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, вводятся в виде смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартов фармацевтической практики. Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением разработаны обычным образом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и вспомогательные компоненты, которые облегчают применение соединений со структурной формулой (I).
Упомянутые фармацевтические композиции могут изготавливаться, например, путем традиционного перемешивания, растворения, гранулирования, дражирования, эмульгирования, капсулирования, включения или процессов лиофилизации. Надлежащая лекарственная рецептура зависит от выбранного способа введения. В случае, когда терапевтически эффективное количество соединения со структурной формулой (I) вводится орально, композиция, как правило, представлена в виде таблетки, капсулы, порошка, раствора или настойки. Будучи вводимой в виде таблетки, композиция дополнительно может содержать твердый носитель, к примеру, желатин или адъювант. Таблетки, капсулы и порошок содержат от приблизительно 0,01% до приблизительно 95%, и предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 50% соединения со структурной формулой (I). При введении в жидком виде может быть добавлен жидкий носитель, к примеру, вода, углеводородный продукт или масло растительного или животного происхождения. Жидкая форма смеси может дополнительно содержать физиологический раствор, глюкозу или раствор иного сахарида, или гликоли. Будучи вводимой в жидком виде, композиция содержит от приблизительно 0,1 масс. % до приблизительно 90 масс. %, и предпочтительно от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 50 масс. % соединения со структурной формулой (I).
Если терапевтически эффективное количество соединения со структурной формулой (I) вводится внутривенно, внутрикожно или в виде подкожной инъекции, композиция представлено в виде апирогенного, пригодного для парентерального введения водного раствора. Приготовление таких пригодных для парентерального введения растворов, имеющих соответствующий уровень рН, изотоничности, стабильности и тому подобного, находится в компетенции специалистов в данной области техники. Предпочтительная смесь для внутривенного, внутрикожного введения или введения в виде подкожной инъекции, как правило, содержит изотонический растворитель.
Соединения со структурной формулой (I) могут быть легко соединены с фармацевтически пригодными носителями, известными специалистам в данной области техники. Такого рода носители дают возможность активным агентам иметь лекарственную форму в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, паст, суспензий и тому подобного, для перорального приема пациентом, получающим лечение. Фармацевтические препараты для орального применения могут быть получены путем добавления компонента со структурной формулой (I) к твердому эксцепиенту, в качестве опции измельчения готовой смеси и оформления смеси в гранулы с последующим добавлением вспомогательных веществ, если необходимо, с целью получения таблеток или сердцевины драже. Пригодные эксципиенты включают, к примеру, наполнители и целлюлозные композиции. При необходимости могут быть добавлены вещества для улучшения распадаемости таблеток.
Соединение со структурной формулой (I) может иметь лекарственную форму для парентерального введения путем инъекций, к примеру, болюсная инъекция или непрерывная инфузия. Лекарственная форма для инъекции может быть представлена в виде лекарственной формы с однократной дозировкой, к примеру, в ампулах или в многодозовом контейнере с добавленным консервирующим веществом. Композиции могут иметь такую форму, как суспензия, раствор, или эмульсия в масляном или водном растворителе, и могут содержать вспомогательные вещества, к примеру, суспендирующий, стабилизирующий и/или диспергирующий агенты.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активного агента в водорастворимом виде. Кроме того, суспензии соединения со структурной формулой (I) могут быть приготовлены в виде пригодной масляной суспензии для инъекций. Пригодные липофильные растворители или наполнители лекарственной формы включают жирные масла или синтетические эфиры жирных кислот. Водные суспензии для инъекции могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии. В некоторых случаях, суспензии могут также содержать пригодные стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений и дают возможность приготовить более концентрированные растворы. Как альтернативный вариант, композиция согласно настоящему изобретению может быть в виде порошка для разведения с пригодным наполнителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Соединение со структурной формулой (I) также может быть изготовлено в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, к примеру, содержащие обычно применяемые основы для суппозиториев. Дополнительно к лекарственным формам, описанным прежде, соединение со структурной формулой (I) также может быть изготовлено в виде пролекарства. Данные лекарственные формы пролонгированного действия могут быть введены посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Из сказанного следует, например, что соединения со структурной формулой (I) могут быть изготовлены в виде лекарственной формы с пригодным полимерным или гидрофобным материалом (к примеру, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменной смолой.
В частности, соединения со структурной формулой (I) могут вводиться орально, буккально или сублингвально в форме таблеток, содержащих эксципиенты, такие как крахмал или лактозу, или в форме капсул или суппозиториев, как сами по себе, так и в смеси с эксципиентами, или в форме настойки или суспензии, содержащих вкусовые добавки или красители. Указанные жидкие препараты могут быть приготовлены с помощью фармацевтически приемлемых добавок, таких как, суспендирующие агенты. Соединения со структурной формулой (I) могут также вводиться парентерально с помощью инъекции, к примеру, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интракоронарно. Лучшая форма ингибиторов IAP-белка для парентерального введения представляет собой стерильный водный раствор, который содержит прочие вещества, например, соли или моносахариды, к примеру, маннитол или глюкозу, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью.
В качестве варианта осуществления настоящее изобретение включает набор, который содержит одно или несколько веществ или композиций, упакованных таким образом, чтобы облегчить их применение в практических способах согласно настоящему изобретению. В конкретном осуществлении настоящего изобретения, данный набор включает соединение или описанную в настоящем документе композицию пригодные для практического применения (например, композиция, содержащая соединение со структурной формулой (I) и, при необходимости, второй терапевтический агент), упакованные в контейнер, такой, как например, герметичный флакон или сосуд, с наклеенной на контейнер или включенной в набор этикеткой, которая описывает применение данного соединения или композиции в соответствии с практикой способа согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, чтобы соединение или композиция упаковывались в виде лекарственной формы с однократной дозировкой. Упомянутый выше набор может дополнительно включать устройство, пригодное для введения композиции в соответствии с предполагаемым способом введения.
Существующие прежде ингибиторы IAP-белка имели свойства, которые затрудняли их использование в качестве терапевтических агентов. Согласно важной особенности настоящего изобретения, соединения со структурной формулой (I) были синтезированы и определены как ингибиторы IAP-белков. Например, соединения согласно настоящему изобретению, как правило, имеют аффинность связывания (ИК50 (IC50)) с IAP-белками менее, чем 100 нМ, менее, чем 50 нМ, менее, чем 25 нМ, и менее, чем 10 нМ.
Синтез соединений
Соединения согласно настоящему изобретению были получены описываемым ниже способом. Приводимые ниже схемы синтеза представляют реакции, используемые для синтеза соединений со структурной формулой (I). Модификации и альтернативные схемы получения ингибиторов IAP-белка согласно настоящему изобретению находятся полностью в компетенции специалистов данной области техники.
Растворители и реагенты были приобретены на коммерческой основе и использовались без дополнительной очистки. Химический сдвиг (δ) ЯМР-спектра приводится как значение величины δ (ppm) сдвига в левую часть спектра относительно внутреннего стандарта, при этом мультиплеты сообщаются обычным образом.
Если не указано противоположное, все температуры приводятся в градусах по Цельсию.
В способах синтеза, примерах и для всех без исключения пояснений аббревиатуры имеют следующее значение:
Каждое соединение со структурной формулой (I), за исключением тех, которые имеют циклопропиловое кольцо в R, синтезируются согласно способу, показанному на приведенной выше Схеме синтеза 1. Соединение 2 было синтезировано в соответствии со способом, раскрытом в Q. Cai et al., J. Med. Chem., 2011, 2714-26. Защита аминогруппы в соединении 2 с помощью Cbz привела к образованию карбамата 3. Гидролиз метилового эфира в карбамате 3 привел к образованию кислоты 4. Конденсация кислоты 4 с серией аминов позволила получить соответствующий амид. Удаление защитной группы Boc в амиде 5 привело к образованию амина 6. Конденсация амина 6 с L-N-Boc-N-метил-аланином дало в результате амиды 7. Отщепление защищающей группы Cbz в амиде 7 позволило получить амины 8.
Конденсация амина 8 с серией диизоцианатов (9) и последующее удаление защищающих групп Boc привели в результате к образованию содержащих бис-мочевину Smac миметиков. Конденсация амина 8 с серией диизотиоцианатов (10) и последующее удаление защищающих групп Boc привели в результате к образованию содержащих бис-тиомочевину Smac миметиков. Конденсация амина 8 с серией дикарбонохлоридов (12) и последующее удаление защищающих групп Воc привели в результате к образованию содержащих бис-карбамат Smac миметиков. Конденсация амина 8 с серией дисульфонил хлоридов и последующее удаление защищающих групп Воc привели в результате к образованию содержащих бис-сульфонамиды Smac миметиков.
Синтез соединений с общей структурной формулой (I), имеющих циклопропиловое кольцо в R, показан на приведенной выше Схеме синтеза 2. Конденсация соединения 2 с диизоцианатами, диизотиоцианатами, дикарбонхлоридами или дисульфон хлоридами соответственно дали промежуточные продукты 13. Удаление защищающей группы Boc в соединении 13 и последующая конденсация с L-N-Boc-N-methyl-Ala привело к образованию амидов 14. Гидролиз метилового эфира в амиде 14 привел в результате к образованию серии кислот. Конденсация кислот с серией аминов и последующее снятие защиты из Boc защитных групп привело к получению конечных продуктов.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.37-7.24 (m, 20Н), 6.16 (s, 2Н), 4.72-4.60 (m, 4Н), 4.10 (m, 2Н), 4.00-3.85 (m, 6Н), 3.25-3.04 (m, 8Н), 2.69 (s, 6Н), 2.34 (m, 2Н), 2.14-2.03 (m, 6Н), 1.77-1.48 (m, 8Н), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6Н), 1.35 (m, 8Н); ESI MS: m/z 1151.8 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.23 (m, 20Н), 6.15 (s, 2Н), 4.70-4.60 (m, 4Н), 4.10 (m, 2Н), 3.97-3.80 (m, 6Н), 3.25-3.03 (m, 8Н), 2.69 (s, 6Н), 2.34 (m, 2Н), 2.10-2.03 (m, 6Н), 1.78-1.57 (m, 8Н), 1.52 (d, J=7.2 Hz, 6Н), 1.39 (m, 4Н); ESI MS: m/z 1123.6 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.53 (s, 4Н), 7.37 (m, 20Н), 6.18 (s, 2Н), 4.84 (m, 2Н), 4.67 (t, J=8.4 Hz, 2Н), 4.27 (m, 2Н), 4.09-3.80 (m, 6Н), 3.30-3.05 (m, 4Н), 2.71 (s, 6Н), 2.37 (m, 2Н), 2.35-1.80 (m, 4Н), 1.70-1.55 (m, 6Н), 1.45 (d, J=6.9 Hz, 6Н); ESI MS: m/z 1115.9 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.15 (m, 24H), 6.15 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.63 (m, 4H), 4.32-4.14 (m, 4H), 3.99-3.81 (m, 6H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.18-2.85 (m, 6H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.50(d, J=7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1143.67 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36 (m, 20H), 6.14 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.60 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.73 (m, 8H), 1.52-1.43 (m, 10H); ESI MS: m/z 1165.4 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.22 (m, 20H), 6.14 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.60 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 8H), 1.52 (d, J=8.7 Hz, 6H), 1.42-1.33 (m, 6H); ESI MS: m/z 1193.7 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.33 (m, 20H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 4H), 6.17 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 6H), 3.88 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 6H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1206.4 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.14 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 23H), 6.17 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.07 (m, 6H), 3.24 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 6H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1115.9 (M+H)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.55 (d, J=9.0 Hz, 4H), 7.36-7.24 (m, 20H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.17 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.64 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.09 (m, 6H), 3.21 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 6H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1207.3 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.46-7.25 (m, 26H), 6.17 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.19-4.02 (m, 6H), 3.22 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.24-2.02 (m, 8H), 1.83-1.70 (m, 4H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1220.2 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.47 (d, J=8A Hz, 4H), 7.36 (m, 20H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.16 (s, 2H), 4.94 (m, 2H), 4.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.09-4.04 (m, 6H), 3.17-3.28 (m, 4H), 2.84 (s, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1220.25 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.36-7.16 (m, 20H), 6.17 (s, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.55-2.37 (m, 4H), 2.06 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1237.6 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.60 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.36-7.21 (m, 24H), 6.17 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.64 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 6H), 3.24 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.24 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 6H), 1.78-1.71 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1223.3 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.33-7.21 (m, 20H), 6.12 (s, 2H), 5.11 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.56 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 6H), 3.22-3.15 (m, 8H), 2.67 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 6H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1093.7 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.34-7.23 (m, 20H), 6.14 (s, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.70 (m, 4H), 4.08-3.86 (m, 8H), 3.59 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 10Н), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 8H), 1.40-1.25 (m, 2H); ESI MS: m/z 1121.7 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.27-7.02 (m, 28H), 6.12 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.73-3.54 (m, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.11-1.81 (m, 10H),1.65 (m, 6H) 1.56 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1236.2 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 6H), 5.06 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.50 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 6H), 3.27-3.10 (m, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.67 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.14-1.90 (m, 10H), 1.81-1.72 (m, 8H), 1.58 (m, 4H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, m, 6H), 1.35 (m, 8H); ESI MS: m/z 1151.8 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.55 (s, 4H),7.43 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 6H), 5.09 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 4.52 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 6H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.32 (m, 4H), 2.05-1.93 (m, 8H), 1.82-1.74 (m, 8H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, m, 6H); ESI MS: m/z 1044.0 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.38-7.09 (m, 12H), 5.03 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.55 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.35-4.17 (m, 4H), 4.05-3.92 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.15-1.91 (m, 10H), 1.78-1.72 (m, 8H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, m, 6H); ESI MS: m/z 1071.63 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.51 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 10H), 5.08 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.51 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.10-1.73 (m, 18H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, m, 6H); ESI MS: m/z 1134.1 (M+H)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.21 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 20H), 6.10 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.58 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.93 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 6H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1157.6 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.50-6.70 (m, 10Н), 4.90 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.45-4.10 (m, 4H), 3.95-3.40 (m, 10H), 2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.30-1.60 (m, 12H), 1.45 (brd, J=7.0 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 4H); ESI MS: m/z 1187.3 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.50-6.70 (m, 10H), 4.92 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.45-4.20 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.30-1.60 (m, 12H), 1.45 (brd, J=7.0 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 4H); ESI MS: m/z 1187.3 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.65-7.45 (m, 4H), 7.35-6.90 (m, 8H), 5.05 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 3.90-3.40 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.40-1.60 (m, 12H), 1.45 (brd, J=7.0 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 4H); ESI MS: m/z 1151.2 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.05 (m, 14H), 4.75 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.90-3.65 (m, 6H), 3.35-3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.05-1.55 (m, 8H), 1.45 (brd, J=7.2 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 6H), 0.80 (m, 2H); ESI MS: m/z 1015.5 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.05 (m, 14H), 4.75 (m, 2H), 4.30-3.95 (m, 4H), 3.95-3.65 (m, 6H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.05-1.55 (m, 8H), 1.45 (brd, J=7.2 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 6H), 0.80 (m, 2H); ESI MS: m/z 1015.5 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.60 (s, 4H), 7.30-7.10 (m, 10H), 4.80 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 6H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.40-2.05 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.30-1.10 (m, 4H); ESI MS: m/z 1015.5 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.60 (s, 4H), 7.30-7.10 (m, 10H), 4.80 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 6H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.35-2.05 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.30-1.10 (m, 4H); ESI MS: m/z 1015.5 (M+H)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.30-6.90 (m, 12H), 4.90 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.90-3.30 (m, 8H), 2.65 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.30-1.75 (m, 12H), 2.50 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.20 (m, 4H); ESI MS: m/z 1051.2 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30-6.80 (m, 12H), 4.85 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.05-3.60 (m, 6H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.30-1.70 (m, 12H), 2.50 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.20 (m, 4H); ESI MS: m/z 1051.2 (M+H)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.40-7.20 (m, 10H), 5.99 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.25-3.05 (m, 8H), 2.62 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.20-1.70 (m, 12H), 1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1095.4 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.08 (m, 18H), 4.92 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.21-4.03 (m, 8H), 3.87 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.30-2.02 (m, 10H), 1.76 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.23 (m, 4H); ESI MS: m/z 1105.4 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.15 (m, 10H), 4.84 (m, 2H), 4.40-3.90 (m, 8H), 3.75-3.50 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 8H), 2.71 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 42H); ESI MS: m/z 1107.9 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.20 (m, 10Н), 4.84 (m, 2H), 4.61 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.97-3.81(m, 10Н), 3.30-2.95 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.01-1.31 (m, 42H); ESI MS: m/z 1107.6 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.10 (m, 10Н), 4.84 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.04-3.72 (m, 8H), 3.10-2.85 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.24-1.37 (m, 40H); ESI MS: m/z 1079.5(М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3CD): δ 7.35-7.15 (m, 10Н), 4.81 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 8H), 3.25-2.87 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.20-1.33 (m, 40H); ESI MS: m/z 1079.9 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.10 (m, 10Н), 4.84 (m, 2H), 4.61 (m, 4H), 4.24 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.97-3.81(m, 8H), 3.41-3.02 (m, 6H), 2.64 (s, 6H), 2.17-1.37 (m, 40H); ESI MS: m/z 1079.3 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.10 (m, 10Н), 4.84 (m, 2H), 4.67-4.24 (m, 6H), 3.97-3.81(m, 8H), 3.41-3.02 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.17-1.37 (m, 40H); ESI MS: m/z 1079.5 (M+H)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.19-7.11 (m, 8H), 4.84 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.00 (m, 6H), 3.22-3.06 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.26-1.37 (m, 30Н); ESI MS: m/z 1023.7 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.15 (m, 10Н), 4.84 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 6H), 3.48-3.08 (m, 10Н), 2.82 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.22-1.39 (m, 26H); ESI MS: m/z 999.7 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.15 (m, 10Н), 4.84 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 4H), 4.11-3.86 (m, 8H), 3.48 (m, 2H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.31-1.28 (m, 34H); ESI MS: m/z 1051.4 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.10 (m, 10Н), 4.82 (m, 2H), 4.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.43-4.34 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 6H), 3.65 (m, 2H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.67 (s, 6H), 2.52- 2.34 (m, 10Н), 2.10 (m, 6H), 1.80-1.39 (18H); ESI MS: m/z 1051.9 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.15 (m, 10Н), 4.82 (m, 2H), 4.70 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.43- 4.28 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 6H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.77 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 10Н), 1.90-1.45 (m, 16H), 1.45-1.35 (m, 4H); ESI MS: m/z 1051.7(М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.10 (m, 14H), 4.80 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.30-1.90 (m, 10Н), 1.90-1.55 (m, 14H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1071.5 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.10 (m, 14H), 4.75 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.30-1.90 (m, 10H), 1.90-1.35 (m, 20H); ESI MS: m/z 1071.7 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.10 (m, 14H), 4.80 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.25-4.05 (m, 4H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 6H), 2.70 (s, 6H), 2.30-1.60 (m, 24H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1071.7 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.10 (m, 14H), 4.80 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 2.70 (s, 6H), 2.30-1.60 (m, 24H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1071.7 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.20 (m, 20H), 6.15 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.35-2.05 (m, 6H), 2.65 (s, 6H), 2.45-1.70 (m, 16H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1162.5 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.20 (m, 20H), 6.15 (m, 2H), 5.45 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.95-3.72 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.35-2.95 (m, 6H), 2.65 (s, 6H), 2.45-1.70 (m, 20H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1190.6 (М+Н)+.
ESI MS: m/z 1147.6 (М+Н)+.
Аффинность связывания с XIAP линкерами-BIR2-BIR3, cIAP1-BIR3 и cIAP-2 BIR2
Аффинность связывания соединений согласно настоящему изобретению с линкерами-BIR2-BIR3 (остатки 120-356), cIAP1-BIR3 (остатки 253-363), и cIAP-2 BIR3 (остатки 238-349) XIAP белка была определена с применением конкурентного анализа на основел флуоресцентной поляризации (ФП, FP). Для cIAP-1 BIR3 и cIAP-2 BIR3 образцов в качестве флуоресцентной пробы использовался флуоресцентно помеченный Smac-миметик (Smac-2F). Значения Kd Smac-2F по отношению к cIAP-1 BIR3 и cIAP-2 BIR3 определялись путем мониторинга общей флуоресцентной поляризации смеси, состоящей из флуоресцентной пробы при постоянной концентрации и белков с возрастающей вплоть до насыщенной концентрацией. Значения флуоресцентной поляризации измерялись с использованием планшетного ридера Infinite М-1000 (Tecan U.S., Research Triangle Park, NC) в Microfluor 2 96-луночном, черном, круглодонном планшете (Thermo Scientific). 1 нМ SMAC-2F и белок с возрастающей концентрацией добавляли в каждую лунку к аналитическому буферу (100 мМ фосфата калия, рН 7.5, 100 мкг/мл бычьего γ-глобулина, 0,02% азида натрия, Invitrogen, с 4% ДМСО) с конечным объемом, равным 125 мкл. Планшет инкубировался при комнатной температуре в течение 1-2 часов, при этом пробы перемешивались с помощью мягкого встряхивания для достижения равновесного состояния. Значения поляризации в миллиполяризационных единицах (mP) были измерены при длине волны возбуждающего света 485 нм и при длине волны излучения 530 нм. Равновесная константа диссоциации (Kd) была затем рассчитана с помощью аппроксимации сигмоидального дозозависимого приращения ФП как функции концентрации белка при использовании программного обеспечения Graphpad Prism 5.0 (Graphpad Software, San Diego, CA).
Величина Ki соединения определяется посредством эксперимента с конкурентным связыванием дозозависимого соединения, при проведении эксперимента выполняется серия разведений соединения при постоянной концентрации флуоресцентной пробы для связывания постоянной концентрации белка (как правило, от 2 до 3 величин Kd, установленной выше). Смеси из 5 мкл тестируемого соединения в ДМСО и 120 мкл предварительно инкубируемого белка/ помеченного комплекса в аналитическом буфере (100 мМ фосфата калия, рН 7.5, 100 мкг/мл бычьего γ-глобулина, 0,02% азида натрия, Invitrogen, с 4% ДМСО) добавляли в планшет для проб и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов при выполнении мягких встряхиваний. Конечная концентрация белков в пробах была 3 нМ и 1 нМ, 5 нМ и 1 нМ у проб для cIAP-1 BIR3 и для cIAP-2 BIR3 соответственно. Отрицательный контроль, содержащий только белок/только комплекс пробы (эквивалентно 0% ингибирования), и положительный контроль, содержащий только свободные пробы (эквивалентно 100% ингибированию) были включены в каждый планшет проб. Значение ФП измерялось, как было описано выше. Значение ИК50 (IC50) было определено с помощью аппроксимации конкурирующих кривых посредством нелинейной регрессии. Значение Ki конкурирующих ингибиторов было рассчитано с использованием уравнения, описанного прежде, на основании измеренных значений ИК50 (IC50), значений Kd пробы по отношению к различным белкам, и концентраций белков и проб в конкурирующем анализе.
Анализ на основе ФП для линкеров-BIR2-BIR3 XIAP белка был выполнен согласно той же самой процедуре. В данном анализе бивалентный, флуоресцентно помеченный пептидный Smac-миметик (Smac-1F) использовался в качестве флуоресцентной пробы, значение Kd которой по отношению к линкерам-BIR2-BIR3 XIAP белка определялось посредством тестов по насыщению. 0,01% Triton Х-100 добавляли к аналитическому буферу для достижения стабильных значений флуоресценции и поляризации димерной флуоресцентной пробы. Конечная концентрация белка и пробы, используемых в конкурентном анализе, была 3 нМ и 1 нМ соответственно.
Ингибирование клеточного роста в клетках рака молочной железы линии MDA-MB-231 и в клетках рака яичника линии SK-OV-3
Фигура 1 показывает противоопухолевую активность Образца 2 и Образца 24 в MDA-MB-231 ксенографтной модели у безтимусных мышей. Лечение начиналось, когда опухоли достигали среднего объема 80 мм3. Образец 24 вводился внутривенно, в виде еженедельной дозы 10 мг/кг в течение 4 недель (qwkx4, iv). Образец 2 вводился в виде еженедельной дозы 3 мг/кг в течение 4 недель (qwkx4, iv). Контрольное лечение проводилось, как контроль растворителем. Каждая группа состояла из 8-10 мышей и каждая мышь имела одну опухоль. Регрессия опухоли была достигнута для образцов 2 и 24.
Ссылки
(1) D.W. Nicholson, Nature 2000, 407, 810-816.
(2) В.А. Ponder, Nature 2001, 411, 336-341.
(3) S.W. Lowe et al., Carcinogenesis 2000, 21, 485-495.
(4) D. Hanahan et al., Cell 2000, 100, 57-70.
(5) G.S. Salvesen et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3, 401-410.
(6) Q.L. Deveraux et al., Genes Dev. 1999, 13, 239-252.
(7) S.M. Srinivasula et al., Mol. Cell 2008, 30, 123-135.
(8) M. Gyrd-Hansen et al., Nat Rev Cancer, 2010, 10, 561-574.
(9) Tamm et al., Clin Cancer Res. 2000, 6, 1796-1803.
(10) D. Vucic et al., Clin Cancer Res. 2007, 13, 5995-6000.
(11) M. Hunter et al., Apoptosis 2007, 12, 1543-1568.
(12) E.C. LaCasse et al., Oncogene 2008, 27, 6252-6275.
(13) S. Fulda, Expert Rev Anticancer Ther. 2007, 7, 1255-64.
(14) C. Du et al., Cell 2000, 102, 33-42.
(15) M. Verhagen et al., Cell 2000, 102, 43-53.
(16) G. Wu et al., Nature 2000, 408, 1008-1012.
(17) Z. Liu et al., Nature 2000, 408, 1004-1008.
(18) E.N. Shiozaki et al., Trends Biochem. Sci. 2004, 29, 486-494.
(19) T. Samuel et al., J. Biol. Chem. 2006, 281, 1080-1090.
(20) Q. Yang et al., J Biol Chem. 2004, 279, 16963-16970.
(21) S. Wang, Curr Top Microbiol Immunol. 2011, 348, 89-113.
(22) H. Sun et al., Acc Chem Res. 2008, 41, 1264-1277.
(23) R. Mannhold et al., Drug Discov Today. 2010, 15, 210-219.
(24) L. Li et al., Science 2004, 305, 1471-1474.
(25) Т.K. Oost et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 4417-4426.
(26) H. Sun et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16686-16697.
(27) H. Sun et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 4147-4150.
(28) H. Sun et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7916-7920.
(29) K. Zobel et al., ACS Chem. Biol. 2006, 1, 525-33.
(30) H. Sun et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 15279-15294.
(31) J. Lu et al., Cancer Res. 2008, 68, 9384-9393.
(32) H. Sun et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 7169-7180.
(33) Y. Peng et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 8158-8162.
(34) B. Zhang et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 7352-7355.
(35) W. Sun et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 593-596.
(36) H. Sun et al., J. Med. Chem., 2010, 53 6361-6367.
(37) Q. Cai et al., J Med Chem. 2011, 54, 2714-2726.
(38) H. Sun et al., J Med Chem. 2011, 54, 3306-3318.
Claims (42)
1, Соединение, имеющее структуру
Y выбран из группы, состоящей из -NH-, -О-, или отсутствует, когда X представляет собой -SO2-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 является -(CH2)4-,
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X является SO2.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая белок-ингибитор апоптоза (IAP), содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
13. Способ лечения заболевания или состояния, при которых ингибирование IAP-белка обеспечивает положительный эффект, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 индивидууму, нуждающемуся в этом.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что заболевание или состояние является раком.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261692429P | 2012-08-23 | 2012-08-23 | |
US61/692,429 | 2012-08-23 | ||
PCT/US2013/055384 WO2014031487A1 (en) | 2012-08-23 | 2013-08-16 | Bivalent inhibitors of iap proteins and therapeutic methods using the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015107552A RU2015107552A (ru) | 2016-10-10 |
RU2649975C2 true RU2649975C2 (ru) | 2018-04-06 |
Family
ID=50148520
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015107552A RU2649975C2 (ru) | 2012-08-23 | 2013-08-16 | Бивалентные ингибиторы ингибиторов белков апоптоза и терапевтические способы их применения |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8883771B2 (ru) |
EP (1) | EP2888265B1 (ru) |
JP (1) | JP6247298B2 (ru) |
KR (2) | KR102237888B1 (ru) |
CN (3) | CN104718209A (ru) |
AU (1) | AU2013306087B2 (ru) |
CA (1) | CA2882496C (ru) |
ES (1) | ES2654623T3 (ru) |
HK (1) | HK1211030A1 (ru) |
MX (1) | MX366130B (ru) |
RU (1) | RU2649975C2 (ru) |
WO (1) | WO2014031487A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015109391A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | Smc combination therapy for the treatment of cancer |
US9969753B2 (en) * | 2014-04-16 | 2018-05-15 | Shenzhen Yongze Pharmaceutical Co., Ltd. | BCR-ABL diploid inhibitor, synthesizing method therefor, and uses thereof |
WO2016079527A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Tetralogic Birinapant Uk Ltd | Combination therapy |
WO2016097773A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Children's Cancer Institute | Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders |
GB201506871D0 (en) * | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201506872D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ge Oil & Gas Uk Ltd | Novel compounds |
WO2017182418A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Conjugates comprising ripk2 inhibitors |
CN109071525B (zh) * | 2016-05-09 | 2022-08-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二聚化合物 |
JP2019522633A (ja) | 2016-05-20 | 2019-08-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Protac抗体コンジュゲート及び使用方法 |
GB201610147D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB2567126A (en) * | 2017-06-23 | 2019-04-10 | Femtogenix Ltd | PBC compounds |
CN107987083A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-04 | 江苏亚盛医药开发有限公司 | 用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物 |
JP2021533124A (ja) | 2018-07-31 | 2021-12-02 | アセンテージ ファーマ(スーチョウ)カンパニー,リミティド | Iap阻害剤及び免疫チェックポイント分子の調節剤の組合せによる癌を治療するための方法 |
EP3831811A4 (en) * | 2018-07-31 | 2022-04-20 | Fimecs, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUND |
WO2020109328A1 (en) | 2018-11-26 | 2020-06-04 | Debiopharm International S.A. | Combination treatment of hiv infections |
US10870663B2 (en) | 2018-11-30 | 2020-12-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds useful in HIV therapy |
MX2022003628A (es) | 2019-09-25 | 2022-07-21 | Debiopharm Int Sa | Regímenes de dosificación para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado localmente. |
CN112891510A (zh) * | 2019-11-19 | 2021-06-04 | 苏州亚盛药业有限公司 | 采用iap抑制剂的治疗方法 |
WO2021110011A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination of iap inhibitors and parp or mek inhibitors or other chemotherapeutic agents |
TWI777321B (zh) * | 2019-12-04 | 2022-09-11 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | 藥物組合及其用途 |
JP2023509872A (ja) | 2019-12-24 | 2023-03-10 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Hbvを標的とする抗ウイルス剤及び/又はhbvの処置のための免疫調節剤の医薬組合せ |
EP4146218A1 (en) * | 2020-05-04 | 2023-03-15 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Methods for treating coronavirus infections |
TWI794895B (zh) * | 2020-07-16 | 2023-03-01 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | 雙二氮雜雙環化合物或其鹽的結晶形式或無定形形式 |
CN116963732A (zh) * | 2021-02-23 | 2023-10-27 | 苏州亚盛药业有限公司 | 药物组合物及其制备方法 |
EP4382126A1 (en) | 2021-08-02 | 2024-06-12 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Pharmaceutical combination and use thereof |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
TW202410919A (zh) | 2022-05-23 | 2024-03-16 | 美商英伊布里克斯公司 | Dr5促效劑與iap拮抗劑之組合療法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007130626A2 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Bivalent smac mimetics and the uses thereof |
RU2342387C2 (ru) * | 2003-04-09 | 2008-12-27 | Чоонгвае Фарма Корпорейшн | Миметики с обратной конфигурацией и способы их применения |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005084317A2 (en) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dimeric small molecule potentiators of apoptosis |
CN101128425B (zh) * | 2005-02-25 | 2012-12-26 | 泰特拉洛吉克药业公司 | Iap二聚体抑制剂 |
DK2139490T3 (da) * | 2007-04-13 | 2014-09-08 | Univ Michigan | Diazo-bicykliske smac-mimetiske stoffer og anvendelser deraf |
US8815927B2 (en) * | 2009-10-23 | 2014-08-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Bivalent diazo bicyclic Smac mimetics and the uses thereof |
-
2013
- 2013-08-16 WO PCT/US2013/055384 patent/WO2014031487A1/en active Application Filing
- 2013-08-16 CN CN201380055219.5A patent/CN104718209A/zh active Pending
- 2013-08-16 KR KR1020207013450A patent/KR102237888B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-16 AU AU2013306087A patent/AU2013306087B2/en active Active
- 2013-08-16 EP EP13831176.6A patent/EP2888265B1/en active Active
- 2013-08-16 CN CN201811229870.0A patent/CN109575049B/zh active Active
- 2013-08-16 CN CN201811229886.1A patent/CN109485662B/zh active Active
- 2013-08-16 MX MX2015002371A patent/MX366130B/es active IP Right Grant
- 2013-08-16 ES ES13831176.6T patent/ES2654623T3/es active Active
- 2013-08-16 JP JP2015528547A patent/JP6247298B2/ja active Active
- 2013-08-16 US US13/969,030 patent/US8883771B2/en active Active
- 2013-08-16 RU RU2015107552A patent/RU2649975C2/ru active
- 2013-08-16 KR KR1020157006767A patent/KR102111704B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-16 CA CA2882496A patent/CA2882496C/en active Active
-
2015
- 2015-12-03 HK HK15111880.3A patent/HK1211030A1/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2342387C2 (ru) * | 2003-04-09 | 2008-12-27 | Чоонгвае Фарма Корпорейшн | Миметики с обратной конфигурацией и способы их применения |
WO2007130626A2 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Bivalent smac mimetics and the uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Yuefeng Peng; Haiying Sun; Jianfeng Lu; Liu Liu; Qian Cai; Rong Shen; Chao-Yie Yang; Han Yi; Shaomeng Wang, Bivalent Smac Mimetics with a Diazabicyclic Core as Highly Potent Antagonists of XIAP and cIAP1/2 and Novel Anticancer Agents, Journal of Medicinal Chemistry, т. 55, n:1, стр.: 106 - 114, 2012. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2015002371A (es) | 2015-10-05 |
EP2888265A4 (en) | 2016-01-27 |
HK1211030A1 (en) | 2016-05-13 |
KR20150044937A (ko) | 2015-04-27 |
EP2888265B1 (en) | 2017-10-11 |
CN104718209A (zh) | 2015-06-17 |
WO2014031487A8 (en) | 2014-05-30 |
ES2654623T3 (es) | 2018-02-14 |
AU2013306087B2 (en) | 2017-08-10 |
AU2013306087A1 (en) | 2015-03-12 |
US20140057924A1 (en) | 2014-02-27 |
CA2882496A1 (en) | 2014-02-27 |
KR102111704B1 (ko) | 2020-05-15 |
EP2888265A1 (en) | 2015-07-01 |
CN109575049B (zh) | 2021-07-30 |
WO2014031487A1 (en) | 2014-02-27 |
CA2882496C (en) | 2020-07-14 |
US8883771B2 (en) | 2014-11-11 |
CN109485662B (zh) | 2021-12-21 |
JP6247298B2 (ja) | 2017-12-13 |
MX366130B (es) | 2019-06-28 |
JP2015528447A (ja) | 2015-09-28 |
RU2015107552A (ru) | 2016-10-10 |
KR20200054334A (ko) | 2020-05-19 |
KR102237888B1 (ko) | 2021-04-07 |
CN109575049A (zh) | 2019-04-05 |
CN109485662A (zh) | 2019-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2649975C2 (ru) | Бивалентные ингибиторы ингибиторов белков апоптоза и терапевтические способы их применения | |
CN110302205B (zh) | BCL-2/Bcl-xL抑制剂的医药用途及其药物组合物 | |
KR101762724B1 (ko) | Bcl-2/bcl-xl 억제제 및 이를 이용한 치료 방법 | |
CN110740996B (zh) | 共价小分子dcn1抑制剂和使用其的治疗方法 | |
AU2012209295A1 (en) | Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same | |
WO2011159685A2 (en) | Inhibition of wdr5 interaction with its binding partners and therapeutic methods | |
WO2010077589A2 (en) | Stat3 inhibitors and therapeutic methods using the same | |
KR20200081417A (ko) | 아폽토시스 억제제 단백질을 표적화하는 신규 작용제 |