TW202114692A - 一種含有mTOR抑制劑的藥物組合及其應用 - Google Patents
一種含有mTOR抑制劑的藥物組合及其應用 Download PDFInfo
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Abstract
本發明公開了一種含有mTOR抑制劑的藥物組合及其應用。該藥物組合具有顯著的協同作用和較佳的抗癌效果。
Description
本申請主張申請日為2019年7月2日的中國專利申請PCT/CN2019/094414的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種含有mTOR抑制劑的藥物組合及其應用。
哺乳動物雷帕黴素標靶蛋白(mTOR)是一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，作為細胞合成代謝和分解代謝過程的“主開關”，調節細胞的生長和增殖。mTOR訊息途徑的失調在多種人類腫瘤中頻繁發生，因此，mTOR已成為抗腫瘤藥物設計的重要標的。目前，標靶mTOR訊息途徑關鍵成分的化合物已超過40多種，並選擇在一系列不同腫瘤患者中進行了的臨床試驗。然而，已經被FDA批准用於臨床治療多種類型腫瘤的mTOR抑制劑僅有temsirolimus和everolimus，需要我們儘快地研發出更多的新化合物來治療不同種類的腫瘤。此外，預測mTOR訊息途徑失調的生物標記物也必須進行鑑定和分析，並利用臨床樣本來驗證。同時，mTOR途徑的失調經常伴隨著其他訊息途徑的異常，因此也需要合理的藥物組合來最佳化治療的有效性。mTOR訊息途徑在肺癌和乳腺癌中表現過度活躍，抑制mTOR訊息傳遞作為一種治療肺癌以及乳腺癌的方法，並在近些年引起了人們的極大關注。其中，mTOR抑制劑AZD2014、MLN0128、CC-223正在進行相關臨床試驗(NCT03106155、NCT03047213、NCT01611467)，並在對肺癌和乳腺癌的臨床治療過程中表現出較好的抗癌活性。
Bcl-2家族蛋白是細胞凋亡的重要調節劑。該蛋白家族包括抗細胞凋亡的蛋白，例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1；和促細胞凋亡的分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。儘管正常細胞具有低表現位準的抗細胞凋亡的Bcl-2和Bcl-xL蛋白，但發現這些蛋白在許多不同類型的人類腫瘤中高度過度表現，被認為可能與腫瘤的產生、發展及耐藥性產生有關。目前已尋求將標靶Bcl-2和/或Bcl-xL作為癌症治療策略。
本發明所要解決的技術問題是現有技術中含有mTOR抑制劑的藥物組合種類較少的缺陷，為此，本發明提供了一種含有mTOR抑制劑的藥物組合及其應用，該藥物組合具有顯著的協同作用和較佳的抗癌效果。
第一方面
，本發明提供了一種藥物組合，其包含物質X
和物質Y
；
所述的物質X
為mTOR抑制劑；
所述的物質Y
為Bcl-2/Bcl-xL抑制劑。
在一些實施方案中，所述的藥物組合由所述的物質Y
和所述的物質X
組成。
在一些實施方案中，所述的物質X
為用於治療下述至少一種疾病的mTOR抑制劑：神經內分泌腫瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝細胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、淋巴管平滑肌瘤症(LAM)、多發性骨髓瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、腦室管下巨細胞星狀瘤、子宮內膜癌、癌症骨轉移、頭頸癌、硬纖維類瘤、胰腺癌、子宮頸癌、神經纖維瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、膠質母細胞瘤、腸胃癌、結腸癌、惡性周圍神經鞘瘤、結節性硬化症(TSC)、類風濕性關節炎、利什曼病、老年濕性黃斑部病變(AMD)、糖尿病黃斑水腫(DME)、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局部腦皮質發育不良、癲癇、BK病毒感染、免疫抑制引發的感染、肺高壓、C型肝炎、珀茨-傑格斯症候群、心血管病變、衰老和斯特奇-韋伯症候群。
在一些實施方案中，所述的物質X
為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：
Everolimus (RAD001)、temsirolimus (CCI-779)、Sirolimus (Rapamycin、DB00877)、CC-223 (ATG-008)、AZD-2014 (Vistusertib)、MLN0128 (Sapanisertib)、AZD8055、OSI-027、BGT226、PF-04691502、LY3023414、PQR309、ABI009、NVP-BEZ235、DB12180、PF-05212384 (Gedatolisib)、XL765 (Voxtalisib)、SF-1126、PQR309、WJD008、PP121、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WAY-600、WYE-687、WYE-125132、TAFA-93、Ridaforolimus、Miltefosine、Dactolisib (BEZ235)、MK8869 (Ridaforolimus、Deforolimus)、Torin 1、Torin 2、Omipalisib (GSK2126458)、PF-04691502、Apitolisib (RG7422)、GSK1059615、Palmoid529 (P529)、BGT226、GDC-0369、XL388、LY3023414、CC-11、ABT-578 (zotarolimus)、MHY1485、Bimiralisib (PQR309)和3BDO。
在一些實施方案中，所述的物質X
為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：
CAS: 1009298-59-2
3-[2,4-bis[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-methylbenzamide
、
CAS: 1224844-38-5
5-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine
CAS: 1228013-30-6
3-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(4-methoxycyclohexyl)-7,8-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-6-one
和
CAS: 159351-69-6
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2S)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9
]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone。
CC-223，也稱作ATG-008，化合物CC-223已經在專利US 8110578 B2中揭露，該專利文獻說明書的全部內容以引用的方式併入本文。
在一些實施方案中，所述的物質Y
為：
(1)如式I
所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或，
(2)如式II
所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或，
(3)如式III
所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或，
(4)如式IV
所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
；
其中，R11
為-H、-CN、-NO2
、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1
'、-SR1
'、-NR1
'R1
''、-C(=O)R1
'、-C(=O)OR1
'、-OC(=O)R1
'、-C(=O)NR1
'R1
''、-C(=O)NR1
'S(=O)2
R1
''、-NR1
'C(=O)R1
''、-NR1
'C(=O)NR1
''R1
'''、-NR1
'C(=S)NR1
''R1
'''、-NR1
'S(=O)2
R1
''、-S(=O)2
R1
'或-S(=O)2
NR1
'R1
''；
R12
獨立地為-H、-CN、-NO2
、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1
'、-SR1
'、-NR1
'R1
''、-C(=O)R1
'、-C(=O)OR1
'、-OC(=O)R1
'、-C(=O)NR1
'R1
''、-C(=O)NR1
'S(=O)2
R1
''、-NR1
'C(=O)R1
''、-NR1
'C(=O)NR1
''R1
'''、-NR1
'C(=S)NR1
''R1
'''、-NR1
'S(=O)2
R1
''、-S(=O)2
R1
'或-S(=O)2
NR1
'R1
''；
R13
獨立地為-H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1
'、-NR1
'R1
''、-OC(=O)R1
'、-C(=O)OR1
'、-C(=O)R1
'、-C(=O)NR1
'R1
''、-C(=O)NR1
'S(=O)2
R1
''、-C1-3
亞烷基-CH(OH)CH2
OH、-S(=O)2
R1
'或-S(=O)2
NR1
'R1
''；
R14
獨立地為氫、鹵素、C1-3
烷基、CF3
或CN；
R15
獨立地為氫、鹵素、C1-3
烷基、取代的C1-3
烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
R16
獨立地為-H、-CN、-NO2
、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1
'、-SR1
'、-NR1
'R1
''、-C(=O)OR1
'、-OC(=O)R1
'、-C(=O)NR1
'R1
''、-C(=O)NR1
'S(=O)2
R1
''、-NR1
'C(=O)R1
''、-NR1
'C(=O)NR1
''R1
'''、-NR1
'C(=S)NR1
''R1
'''、-NR1
'S(=O)2
R1
''、-S(=O)2
R1
'或-S(=O)2
NR1
'R1
''；
R1
'、R1
''和R1
'''獨立地為-H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、-C1-3
亞烷基雜環烷基、或、雜環烷基；
或者，R1
'和R1
''與它們所連接的原子一起形成3-7員環；
或者，R1
''和R1
'''與它們所連接的原子一起形成3-7員環；
Y11
獨立地為-(CH2
)n1
-N(R11a
)-或
；
R11a
獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環烷基、環烯基或雜環烷基；
n1
獨立地為1、2、3、4、5或6；
r1
獨立地為1、2、3、4、5或6；
s1
獨立地為1、2、3、4、5或6；
R11b
獨立地為氫或烷基；
Q11
為-O-、-O(CH2
)1-3
-、-NR11c
-、-NR11c
(C1-3
亞烷基)-、-OC(=O)(C1-3
亞烷基)-、-C(=O)O-、-C(=O)O(C1-3
亞烷基)-、-NHC(=O)(C1-3
亞烷基)-、-C(=O)NH-或-C(=O)NH(C1-3
亞烷基)-；
R11c
獨立地為氫、烷基、取代的烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
取代或未取代的X11
為亞烷基、亞烯基、環亞烷基、環亞烯基或雜環亞烷基；
Z11
是-O-或-NR11d
-；
R11d
為氫、烷基、取代的烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
取代或未取代的R17
為氫、烷基、烯基、-(CH2
)0-3
環烷基、-(CH2
)0-3
環烯基、-(CH2
)0-3
雜環烷基、-(CH2
)0-3
芳基或-(CH2
)0-3
雜芳基；
A1
環為
或
；
R18
為氫、鹵素、-NO2
、-CN、-CF3
SO2
或-CF3
；
R21
為-S(=O)2
R2
'；R2
'為烷基(例如C1-4
烷基，又例如甲基、正丙基或異丙基)；
R22
為烷基(例如C1-4
烷基，又例如甲基、正丙基或異丙基)；
R23
為烷基(例如C1-4
烷基，又例如甲基、正丙基或異丙基)；
R24
為鹵素(例如氟或氯)；
R25
為鹵素(例如氟或氯)；
R26
為-H、鹵素(例如氟或氯)或烷基(例如C1-4
烷基，又例如甲基、正丙基或異丙基)；
R21b
為-H或烷基(例如C1-4
烷基，又例如甲基、正丙基或異丙基)；
n2
為1、2、3、4、5或6；r2
為1、2、3、4、5或6；s2
為1、2、3、4、5或6(例如“n2
為3、4或5；r2
為2；s2
為2”，還例如“n2
為2；r2
為2；s2
為2”)。
在一些實施方案中，Y11
為
。
在一些實施方案中，n1
為1、2或3。在優選的實施方案中，n為2。
在一些實施方案中，R11b
為氫或C1-3
烷基。
在一些實施方案中，Q11
是-O-、-O(CH2
)1-3
-、-C(=O)O(CH2
)1-3
-、-OC(=O)(CH2
)1-3
-或-C(=O)O(C3
H7
)1-3
-。在一些優選的實施方案中，Q11
是-O-、-OCH2
-、-C(=O)OCH2
-、-C(=O)O(CH2
)2
-、-C(=O)O(CH2
)3
-、-OC(=O)CH2
-或-C(=O)O(CH(CH3
)CH2
)-。
在一些實施方案中，Q11
為-O-、-O(CH2
)1-3
-、-C(=O)O(CH2
)1-3
-、-OC(=O)(CH2
)1-3
-或-C(=O)O(C3
H7
)1-3
-。
在一些實施方案中，R26
為鹵素或烷基。
在一些實施方案中，R21b
為烷基。
在一些實施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中，R11
和R12
或R12
和R13
可一起形成環。
在一些實施方案中，R1
'和R1
"或R1
"和R1
'''可與它們所連接的原子一起形成3-7員環。
在一些實施方案中，X11
為亞烷基，和在優選的實施方案中，是C1-3
亞烷基。
在一些實施方案中，Z11
是-O-、-NH-或-N(C1-3
烷基)-。在優選的實施方式中，Z11
是-O-、-NH-或-NCH3
-。
在一些實施方案中，R11
是S(=O)2
R1
'、S(=O)2
NR1
'R1
"、NR1
'S(=O)R1
"、H或烷基。在一些優選的實施方式中，R11
是S(=O)2
(C1-3
烷基)、S(=O)2
N(C1-3
烷基)2
、NHS(=O)2
(C1-3
烷基)、H或C1-3
烷基。R11
的一個優選的實施方式是S(=O)2
CH3
。
在一些實施方案中，R12
和R13
獨立地是H、C1-3
烷基或環烷基。R12
也可以是鹵素。在一些優選的實施方式中，R12
和R13
獨立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基或環己基。R12
也可以是Cl或F。
在一些實施方案中，R14
是H或鹵素，優選是H、Cl或F。在其它實施方式中，R15
是H、鹵素或C1-3
烷基，優選是H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、F或Cl。在其它實施方式中，R16
是H、鹵素、烷基或環烷基。在一些優選的實施方式中，R16
是H、F、Cl、C1-3
烷基、環戊基或環己基。
在一些實施方案中，R17
是(CH2
)0-3
-環烷基或(CH2
)0-3
-雜環烷基。在優選的實施方式，R17
是(CH2
)0-3
-環烷基，任選被-OH取代。在一個實施方式中，R17
是
。
在一些實施方案中，R18
是-CF3
SO2
或-CF3
。在各種實施方式中，R11a
、R11b
和R11c
獨立地是H或C1-3
烷基。
在一些實施方案中，Y11
為，
n1
為1、2或3；
R11b
為氫或C1-3
烷基；
Q11
為-O-、-O(CH2
)1-3
-、-C(=O)O(CH2
)1-3
-、-OC(=O)(CH2
)1-3
-或-C(=O)O(C3
H7
)1-3
-。
在一些實施方案中，所述的物質Y
為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：
| 化合物編號 | 結構 |
| 1 |  |
| 2 |  |
| 3 |  |
| 4 |  |
| 5 |  |
| 6 |  |
| 7 |  |
| 8 |  |
| 9 |  |
| 10 |  |
| 11 |  |
| 12 |  |
| 13 |  |
| 14 |  |
| 15 |  |
| 16 |  |
| 17 |  |
| 18 |  |
| 19 |  |
| 20 |  |
| 21 |  |
| 22 |  |
| 23 |  |
| 24 |  |
| 25 |  |
| 26 |  |
| 27 |  |
| 28 |  |
| 29 |  |
| 30 |  |
| 31 |  |
| 32 |  |
| 33 |  |
| 34 |  |
| 35 |  |
在一些實施方案中，所述的物質Y
為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：、、、、
、、、、、、、、、、
、
、、、、和。
在一些實施方案中，所述的物質Y
為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：
(1)
(R
)-3-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基) 苯基胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-羰基氧基)丙基膦酸(即上表中的化合物15)；
(2)
(R
)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-甲酸(即上表中的化合物11)。
在一些實施方案中，所述的物質Y
為如式V
所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
；
其中A3
選自：
E3
是碳原子且
是雙鍵；或
E3
是-C(H)-且是單鍵；或
E3
是氮原子且是單鍵；
X31
、X32
和 X33
各自獨立地選自-CR38
=和-N=；R38
選自氫和鹵素；
R31a
和R31b
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-員任選取代的環烷基；或
R31a
和R31b
與它們所連接的碳原子一起形成4-或5-員任選取代的雜環；
R32
選自-NO2
、-SO2
CH3
和-SO2
CF3
；
R32a
選自氫和鹵素；
R33
選自氫、-CN、-C≡CH和-N(R34a
)(R34b
)；
R34a
選自任選取代的C1-6
烷基、任選取代的C3-6
環烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基；
R34b
選自氫和C1-4
烷基；
R35
選自任選取代的C1-6
烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基；
R36a
、R36c
、R36e
、R36f
和R36g
各自獨立地選自氫、任選取代的C1-6
烷基、任選取代的C3-6
環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基；
R36b
和R36d
各自獨立地選自氫、C1-4
烷基和鹵素；
R37
選自任選取代的C1-6
烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物中：
A3
選自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8和A-9；
R34a
選自任選取代的C1-6
烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基；且
R36a
、R36c
、R36e
、R36f
和R36g
各自獨立地選自氫、任選取代的C1-6
烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物為如式V-I
所示的化合物：
其中：
E3
是碳原子且是雙鍵；或
E3
是-C(H)-且是單鍵；或
E3
是氮原子且是單鍵；
R31a
和R31b
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-員任選取代的環烷基；或
R31a
和R31b
與它們所連接的碳原子一起形成4-或5-員任選取代的雜環；
R32
選自-NO2
、-SO2
CH3
和-SO2
CF3
；
R33
選自氫、-CN、-C≡CH和-N(R34a
)(R34b
)；
R34a
選自任選取代的C1-6
烷基、雜環基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基；且
R34b
選自氫和C1-4
烷基。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物為如式V-II
所示的化合物：
其中Y3
選自-CH2
-和-O-，R32
和R34a
如式V所定義。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物為如式V-III
所示的化合物：
其中Y3
選自-CH2
-和-O-，R32
和R34a
如式V所定義。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物為如式V-IV
所示的化合物：
其中Y3
選自-CH2
-和-O-，R32
和R34a
如式V所定義。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物為如式V-V
所示的化合物：
其中Y3
選自-CH2
-和-O-，且A3
、X31
、X32
和X33
的如式V所定義。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物為如式V-VI
所示的化合物：
其中Y3
選自-CH2
-和-O-，且A3
如式V所定義。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-1。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-2。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-3。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-4。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-5。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-6。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-7。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-8。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-9。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VI
的化合物，其中A3
是A-10。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物為如式V-VII
所示的化合物：
其中Y3
選自-CH2
-和-O-，且X31
、X32
、X33
、R32
和R34a
如式V中所定義。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VII
的化合物，其中X31
、X32
和X33
各自為-CH=。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VII
的化合物，其中X31
是-CF=，並且X32
和X33
各自是-CH=。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VII
的化合物，其中X31
和X33
各自為-CH=，且X32
為-CF=。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VII
的化合物，其中X31
和X32
各自為-CH=，且X33
為-CF=。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VII
的化合物，其中X31
是-N=，並且X32
和X33
各自是-CH=。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VII
的化合物，其中X31
和X33
各自為-CH=，且X32
為-N=。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、V-V
或V-VII
的化合物，其中X31
和X32
各自為-CH=，且X33
為-N=。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V-II
至V-VII
中任一個的化合物，其中Y3
是-O-。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V-II
至V-VII
中任一個的化合物，其中Y3
是-CH2
-。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、式V-I
至V-VII
中任一個的化合物，其中R32
是-NO2
。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V-I
至V-IV
中任一個的化合物，其中R34a
選自：
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V
、式V-V
至V-VII
中任一個的化合物，其中R34a
、R35
、R36a
和R37
各自獨立地選自：
。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V-VIII
的化合物：
其中R32a
是氫或氟，且R34a
如式V所定義。
在一些實施方案中，如式V
所示的化合物是具有式V-VIII
的化合物，其中R34a
選自：
。
在一些實施方案中，所述的物質Y
為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
。
在一些實施方案中，所述的物質Y
為下述化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(S
)-N
-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺。
上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物已經在WO2014/113413A1中揭露，該專利文獻說明書的全部內容以引用的方式併入本文。上述通式(V)在WO2018/027097A1中揭露，該專利文獻說明書的全部內容以引用的方式併入本文。
在一些實施方案中，所述的藥物組合為下述任一組合：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
、、、。
在所述的藥物組合中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同，其可以由本領域技術人員根據需要(例如，提供足以保持所需治療效果的所述的藥物組合的血漿位準)進行調整，以提供最優的治療效果。
在一些實施方案中，所述的物質X
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經靜脈注射施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質X
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg。
當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg；又可以為10 mg/kg或15 mg/kg。
當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為15 mg/kg。
當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或0.2-0.4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg，又可以為0.3 mg/kg。
當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或2-4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg或5 mg/kg，又可以為2 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質X
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可以經口服按照0.2-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg或10-20 mg/kg、每日一次施用；又可以經口服按照0.3 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可以經口服按照0.2-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、2-4 mg/kg或10-20 mg/kg、每日一次施用；又可以經口服按照0.3 mg/kg、2 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.3 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
可以經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照2 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質Y
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg，又可以為20 mg/kg或50 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可以經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用。
在一些實施方案中，所述的藥物組合為下述任一組合：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； 、、 。
在一些實施方案中，所述的藥物組合為下述任一組合：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用； 、、、。
在所述的藥物組合中，所述的物質X
和所述的物質Y
可以按照各自的給藥週期連續施用。所述的物質X
的給藥週期和所述的物質Y
的給藥週期可以開始於同一時間或不同時間。例如，所述的物質X
和所述的物質Y
可以在同一天開始按照各自的給藥週期連續施用；或者，所述的物質X
可在所述的物質Y
開始施用後的第二日、第三日或更多日後開始施用，然後兩者按照各自的給藥週期連續施用。
在所述的藥物組合中，可以在使用所述的物質X
之前、之後或同時，使用所述的物質Y
。
當所述的物質X
和所述的物質Y
同時使用時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以一起與藥用輔料形成單一的藥物組成物(也即，包含所述的物質X
和所述的物質Y
的藥物組成物)、或者、分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
當所述的物質X
和所述的物質Y
分開使用(即上述的“之前使用”或“之後使用”)時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
在一些實施方案中，所述的藥物組合可為用於治療癌症或其他疾病的藥物組合。
在一些實施方案中，所述的癌症包括但不限於腎上腺癌、淋巴上皮瘤、腺樣細胞癌、淋巴瘤、聽神經瘤、急性淋巴球性白血病、肢端黑色素瘤、急性骨髓性白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴球性白血病、急性嗜酸粒細胞白血病、肝癌、急性紅血球性白血病、急性淋巴球性白血病、急性巨核細胞白血病、MALT淋巴瘤、急性單核細胞白血病、惡性纖維組織細胞瘤、急性前骨髓細胞白血病、惡性外周神經鞘瘤、腺癌、惡性海馬迴腫瘤、腺樣囊性癌、被套細胞淋巴瘤、腺瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、腺瘤樣牙源性腫瘤、肥大細胞白血病、腺鱗癌、縱隔生殖細胞腫瘤、脂肪組織腫瘤、乳腺髓樣癌、腎上腺皮質癌、甲狀腺髓樣癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、成神經管細胞瘤、侵襲性NK細胞白血病、黑色素瘤、愛滋病相關淋巴瘤、腦膜瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、默克爾細胞癌、肺泡軟組織肉瘤、間皮瘤、成釉細胞瘤、轉移性尿路上皮癌、間變性大細胞淋巴瘤、混合苗勒氏腫瘤、甲狀腺未分化癌、粘液性腫瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉組織腫瘤、血管肉瘤、蕈樣肉芽腫瘤、星形細胞瘤、粘液樣脂肪肉瘤、非典型畸形性橫紋肌樣瘤、粘液瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、粘液肉瘤、B細胞前淋巴球白血病、鼻咽癌、B細胞淋巴瘤、神經鞘瘤、基底細胞癌、神經母細胞瘤、膽道癌、神經纖維瘤、膀胱癌、神經瘤、胚細胞瘤、結節性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布倫納瘤、少突細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、少突神經膠質瘤、伯基特氏淋巴瘤、嗜酸細胞瘤乳腺癌、鞘膜腦膜瘤、腦癌、視神經腫瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、軟骨腫瘤、肺上溝瘤、堊質瘤、乳頭狀甲狀腺癌、骨髓瘤、副神經節瘤、軟骨瘤、松果體母細胞瘤、脊索瘤、松果細胞瘤、絨毛膜癌、腦下垂體瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、腦下垂體腺瘤、腎透明細胞肉瘤、腦下垂體瘤、顱咽管瘤、漿細胞瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、多胚胎瘤、子宮頸癌、前驅體T淋巴母細胞淋巴瘤、結直腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、德戈斯病、原發性積液淋巴瘤、增生性小圓細胞瘤、原發性預成型腹膜癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、前列腺癌、胚胎發育不良的神經上皮腫瘤、胰腺癌、無性細胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、內分泌腺腫瘤、腎細胞癌、內胚竇瘤、腎髓樣癌、腸病相關的T細胞淋巴瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、橫紋肌瘤、胎中胎胎兒、胎兒、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、Richter’s症候群轉化里希特的轉變、纖維肉瘤、直腸癌、濾泡性淋巴瘤、肉瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經鞘瘤病、神經節細胞瘤、精原細胞瘤、胃腸癌、支援細胞瘤、生殖細胞腫瘤、性索-性腺間質瘤、妊娠絨毛膜癌、印戒細胞癌、巨細胞成纖維細胞瘤、皮膚癌、骨巨細胞瘤、小藍圓細胞瘤、膠質瘤、小細胞癌、多形性膠質母細胞瘤、軟組織肉瘤、膠質瘤、體抑素瘤、大腦神經膠瘤病、煤煙塵疣、胰高血糖素瘤、脊柱腫瘤、性腺母細胞瘤、脾邊緣區淋巴瘤、顆粒細胞瘤、鱗狀細胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、膽囊癌、Sezary疾病、胃癌、小腸癌、毛細胞白血病、鱗狀細胞癌、血管母細胞瘤、胃癌、頭頸癌、T細胞淋巴瘤、血管外皮細胞瘤、睪丸癌、血液系統惡性腫瘤、肉瘤、肝母細胞瘤、甲狀腺癌、肝脾T細胞淋巴瘤、移行細胞癌、何傑金氏淋巴瘤、喉癌、非何杰金氏淋巴瘤、臍尿管癌、浸潤性小葉癌、泌尿生殖系統癌、腸癌、尿路上皮癌、腎癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宮癌、惡性雀斑樣痣、疣狀癌、致死性中線癌、視神經路徑膠質瘤、白血病、外陰癌、睪丸間質細胞瘤、陰道癌、脂肪肉瘤、瓦爾登斯特倫的巨球蛋白血症、肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、腺淋巴瘤、淋巴管瘤、腎母細胞瘤或淋巴管肉瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症例如肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、乳腺癌、腦膠質瘤、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌、急性淋巴球性白血病或神經內分泌腫瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症例如肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、胃癌、前列腺癌、結腸癌或神經內分泌腫瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症例如肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)或神經內分泌腫瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症例如固體瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症例如急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、結直腸癌或神經內分泌腫瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症例如神經內分泌腫瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝細胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、淋巴管平滑肌瘤症(LAM)、多發性骨髓瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、腦室管下巨細胞星狀瘤、子宮內膜癌、癌症骨轉移、頭頸癌、硬纖維類瘤、胰腺癌、子宮頸癌、神經纖維瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、膠質母細胞瘤、腸胃癌、結腸癌或惡性周圍神經鞘瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症為神經內分泌腫瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝細胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、淋巴管平滑肌瘤症、多發性骨髓瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、腦室管下巨細胞星狀瘤、子宮內膜癌、癌症骨轉移、頭頸癌、硬纖維類瘤、胰腺癌、子宮頸癌、神經纖維瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、膠質母細胞瘤、腸胃癌、結腸癌、惡性周圍神經鞘瘤、結節性硬化症、類風濕性關節炎、利什曼病、老年濕性黃斑部病變、糖尿病黃斑水腫、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局部腦皮質發育不良、癲癇、BK病毒感染、免疫抑制引發的感染、肺高壓、C型肝炎、珀茨-傑格斯症候群、心血管病變、衰老和斯特奇-韋伯症候群、小細胞肺癌、腦膠質瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤或結直腸癌。
所述的其它疾病公開於美國專利公開號2007/0027135、美國專利號7,432,304、美國專利公開號2010/0278921和WO2012/017251，分別以其整體結合到本文中。
在一些實施方案中，所述的其它疾病例如結節性硬化症(TSC)、類風濕性關節炎、利什曼病、老年濕性黃斑部病變(AMD)、糖尿病黃斑水腫(DME)、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局部腦皮質發育不良、癲癇、BK病毒感染、免疫抑制引發的感染、肺高壓、C型肝炎、珀茨-傑格斯症候群、心血管病變、衰老或斯特奇-韋伯症候群。
第二方面
，本發明還提供了一種上述的藥物組合在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療癌症或其他疾病。
所述的癌症的定義如上所述。
所述的其他疾病的定義如上所述。
在所述的應用中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同，其可以由本領域技術人員根據需要(例如，提供足以保持所需治療效果的所述的藥物組合的血漿位準)進行調整，以提供最優的治療效果。
在一些實施方案中，所述的物質X
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經靜脈注射施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用途徑相同。
在一些實施方案中，所述的物質X
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質X
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg。
當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為10 mg/kg或15 mg/kg。
當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為15 mg/kg。
當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或0.2-0.4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg，又可以為0.3 mg/kg。
當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或2-4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg或5 mg/kg，又可以為2 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質X
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可以經口服按照0.2-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg或10-20 mg/kg、每日一次施用；又可以經口服按照0.3 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.3 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
可以經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照2 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質Y
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg，又可以為20 mg/kg或50 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可以經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用； 、、、。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； 、、、。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用； 、、、。
在所述的應用中，所述的物質X
和所述的物質Y
可以按照各自的給藥週期連續施用。所述的物質X
的給藥週期和所述的物質Y
的給藥週期可以開始於同一時間或不同時間。例如，所述的物質X
和所述的物質Y
可以在同一天開始按照各自的給藥週期連續施用；或者，所述的物質X
可在所述的物質Y
開始施用後的第二日、第三日或更多日後開始施用，然後兩者按照各自的給藥週期連續施用。
在所述的應用中，可以在使用所述的物質X
之前、之後或同時，使用所述的物質Y
。
當所述的物質X
和所述的物質Y
同時使用時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以一起與藥用輔料形成單一的藥物組成物(也即，包含所述的物質X
和所述的物質Y
的藥物組成物)、或者、分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
當所述的物質X
和所述的物質Y
分開使用(即上述的“之前使用”或“之後使用”)時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
第三方面
，本發明還提供了一種上述的物質X
在製備藥物中的應用，所述的物質X
與物質Y
合併使用，所述的藥物用於治療癌症或其他疾病。
所述的癌症的定義如上所述。
所述的其他疾病的定義如上所述。
在所述的應用中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同，其可以由本領域技術人員根據需要(例如，提供足以保持所需治療效果的所述的藥物組合的血漿位準)進行調整，以提供最優的治療效果。
在一些實施方案中，所述的物質X
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經靜脈注射施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用途徑相同。
在一些實施方案中，所述的物質X
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質X
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg。
當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為10 mg/kg或15 mg/kg。
當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為15 mg/kg。
當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或0.2-0.4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg，又可以為0.3 mg/kg。
當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或2-4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg或5 mg/kg，又可以為2 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質X
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可以經口服按照0.2-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、2-4 mg/kg或10-20 mg/kg、每日一次施用；又可以經口服按照0.3 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.3 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
可以經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照2 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質Y
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg，又可以為20 mg/kg或50 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y可以經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1) AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(2) MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(3) CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(4) AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(5) MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(6) CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(7) Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(8) Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用； 、、、。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1) AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(2) MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(3) CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(4) AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(5) MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(6) CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(7) Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(8) Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； 、、、。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1) AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(2) MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(3) CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(4) AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(5) MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(6) CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(7) Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用；
(8) Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用； 、、、。
在所述的應用中，所述的物質X
和所述的物質Y
可以按照各自的給藥週期連續施用。所述的物質X
的給藥週期和所述的物質Y
的給藥週期可以開始於同一時間或不同時間。例如，所述的物質X
和所述的物質Y
可以在同一天開始按照各自的給藥週期連續施用；或者，所述的物質X
可在所述的物質Y
開始施用後的第二日、第三日或更多日後開始施用，然後兩者按照各自的給藥週期連續施用。
在所述的應用中，可以在使用所述的物質X
之前、之後或同時，使用所述的物質Y
。
當所述的物質X
和所述的物質Y
同時使用時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
當所述的物質X
和所述的物質Y
分開使用(即上述的“之前使用”或“之後使用”)時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
第四方面
，本發明還提供了一種上述的物質Y
在製備藥物中的應用，所述的物質Y
與物質X
合併使用，所述的藥物用於治療癌症或其他疾病。
所述的癌症的定義如上所述。
所述的其他疾病的定義如上所述。
在所述的應用中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同，其可以由本領域技術人員根據需要(例如，提供足以保持所需治療效果的所述的藥物組合的血漿位準)進行調整，以提供最優的治療效果。
在一些實施方案中，所述的物質X
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經靜脈注射施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用途徑相同。
在一些實施方案中，所述的物質X
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質X
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg。
當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為10 mg/kg或15 mg/kg。
當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為15 mg/kg。
當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或0.2-0.4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg，又可以為0.3 mg/kg。
當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或2-4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg或5 mg/kg，又可以為2 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質X
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可以經口服按照0.2-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg或10-20 mg/kg、每日一次施用；又可以經口服按照0.3 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.3 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
可以經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照2 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的毒性和治療功效可透過標準製藥程式在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質Y
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質Y的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg，又可以為20 mg/kg或50 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可以經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用； 、、、。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； 、、、。
在一些實施方案中，所述的應用為下述任一應用：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物在製備藥物中的應用，其與Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物合併使用；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用； 、、、。
在所述的應用中，所述的物質X
和所述的物質Y
可以按照各自的給藥週期連續施用。所述的物質X
的給藥週期和所述的物質Y
的給藥週期可以開始於同一時間或不同時間。例如，所述的物質X
和所述的物質Y
可以在同一天開始按照各自的給藥週期連續施用；或者，所述的物質X
可在所述的物質Y
開始施用後的第二日、第三日或更多日後開始施用，然後兩者按照各自的給藥週期連續施用。
在所述的應用中，可以在使用所述的物質X
之前、之後或同時，使用所述的物質Y
。
當所述的物質X
和所述的物質Y
同時使用時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
當所述的物質X
和所述的物質Y
分開使用(即上述的“之前使用”或“之後使用”)時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
第五方面
，本發明還提供了一種治療癌症或其他疾病的方法，其包括向有需要的個體施用治療有效量的上述的藥物組合。
在所述的治療方法中，所述的癌症的定義如上所述。
在所述的治療方法中，所述的其他疾病的定義如上所述。
在所述的治療方法中，所述的有需要的個體例如哺乳動物，又例如小鼠或人類。
在所述的治療方法中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同，其可以由本領域技術人員根據需要(例如，提供足以保持所需治療效果的所述的藥物組合的血漿位準)進行調整，以提供最優的治療效果。
在一些實施方案中，所述的物質X
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經靜脈注射施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
的毒性和治療功效可透過標準製藥程式在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質X
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg。
當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為10 mg/kg或15 mg/kg。
當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為15 mg/kg。
當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或0.2-0.4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg，又可以為0.3 mg/kg。
當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或2-4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg或5 mg/kg，又可以為2 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質X
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可以經口服按照0.2-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg或10-20 mg/kg、每日一次施用；又可以經口服按照0.3 mg/kg、2 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.3 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
可以經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照2 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質Y
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg，又可以為20 mg/kg或50 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可以經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用。
在一些實施方案中，所述的治療方法為下述任一方法：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； 、、、。
在一些實施方案中，所述的治療方法為下述任一方法：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用； 、、、。
在所述的治療方法中，所述的物質X
和所述的物質Y
可以按照各自的給藥週期連續施用。所述的物質X
的給藥週期和所述的物質Y
的給藥週期可以開始於同一時間或不同時間。例如，所述的物質X
和所述的物質Y
可以在同一天開始按照各自的給藥週期連續施用；或者，所述的物質X
可在所述的物質Y
開始施用後的第二日、第三日或更多日後開始施用，然後兩者按照各自的給藥週期連續施用。
在所述的治療方法中，可以在向有需要的個體施用治療有效量的所述的物質X
之前、之後或同時，向有需要的個體施用治療有效量的所述的物質Y
。
當所述的物質X
和所述的物質Y
同時施用時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以一起與藥用輔料形成單一的藥物組成物(也即，包含所述的物質X
和所述的物質Y
的藥物組成物)、或者、分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
當所述的物質X
和所述的物質Y
分開施用(即上述的“之前施用”或“之後施用”)時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
第六方面
，本發明還提供了一種藥物組成物，其包含活性成分和藥用輔料，所述的活性成分為上述的藥物組合。
在一些實施方案中，所述的藥物組合可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的藥物組合可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的藥物組合的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg。
當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為10 mg/kg或15 mg/kg。
當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為15 mg/kg。
當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或0.2-0.4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg，又可以為0.3 mg/kg。
當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或2-4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg或5 mg/kg，又可以為2 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質X
可以經口服按照0.2-20 mg/kg施用；還可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、2-4 mg/kg或10-20 mg/kg施用；又可以經口服按照0.3 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg施用；還可以經口服按照10 mg/kg或15 mg/kg施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg施用；還可以經口服按照15 mg/kg施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg施用；還可以經口服按照0.3 mg/kg施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
可以經口服按照2-4 mg/kg施用；還可以經口服按照2 mg/kg施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg，又可以為20 mg/kg或50 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可以經靜脈注射按照20-50 mg/kg施用。
在一些實施方案中，所述的藥物組合經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的藥物組合經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的藥物組合為下述任一組合：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； 、、、。
在一些實施方案中，所述的藥物組合為下述任一組合：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用； 、、、。
所述的藥物組成物的劑型可根據預期的給藥途徑等選擇，例如片劑、丸劑、粉劑、錠劑、膠囊劑、液體劑(例如溶液劑或酏劑)、凝膠劑、糖漿劑、乳劑、栓劑、儲庫製劑、保留灌腸劑、膏劑或懸浮劑(例如油性注射懸浮劑或水性注射懸浮劑)，舉例而言：
(1)當所述的藥物組成物透過口服、含服或舌下給藥時，所述的藥物組成物通常呈片劑、膠囊劑、粉劑、溶液劑或酏劑的形式；
(2)當所述的藥物組成物透過靜脈內注射、皮膚注射、皮下注射或肌肉內注射給藥時，所述的藥物組成物通常呈無熱源的胃腸外可接受的水溶液的形式。在本領域的技術範圍內，可適當考慮pH、等滲性、穩定性等而製備所述的胃腸外可接受的水溶液；
(3)當所述的藥物組成物透過胃腸外給藥(例如推注或持續滴注)時，所述的藥物組合可以為注射製劑，也可以呈在油性或水性溶劑中的懸浮劑、溶液劑或乳劑的形式，還可以為水性注射溶液劑、油性注射懸浮劑或水性注射懸浮劑，更可以“呈粉末形式，用於在使用前與合適的溶劑(例如無菌無熱源水)配製”。所述的注射製劑可以以單位劑型提供，例如在安瓿中或在多劑量容器中，具有添加的防腐劑；
(4)當所述的藥物組成物透過直腸給藥時，所述的藥物組成物可以為栓劑或保留灌腸劑；
(5)當所述的藥物組成物透過植入(例如皮下或肌肉內)或透過肌肉內注射給藥時，所述的藥物組成物可以為儲庫製劑。
所述的藥物組成物可根據預期的劑型等而按照常規方式製備，例如混合、溶解、造粒、製錠、乳化、包封、包覆或凍乾，舉例而言：
當所述的藥物組成物為片劑時，其各組分混合後任選進行研磨，根據需要在加入合適的助劑之後，進行造粒並壓製以得到片劑或片芯。
在一些實施方案中，所述的藥物組成物由所述的活性成分和所述的藥用輔料組成。
所述的藥物組成物中，所述的活性成分的品質占比可根據預期的劑型、給藥劑量等調整，可以為0.01 wt%-95 wt%，還可以為0.1 wt%-90 wt%，舉例而言：
(1)當所述的藥物組成物為片劑、膠囊劑或粉劑時，所述的活性成分的品質占比可以為0.01 wt%-95 wt%；
(2)當所述的藥物組成物為液體劑型(例如溶液劑或酏劑)時，所述的活性成分的品質占比可以為0.1 wt%-90 wt%。
所述的藥用輔料可根據預期的劑型、預期的給藥途徑和標準藥事執業而選擇，舉例而言：
(1)當所述的藥物組成物為片劑時，所述的藥用輔料可以包含固體賦形劑；所述的固體賦形劑例如填充劑、纖維素製劑、崩解劑、粘合劑或潤滑劑，又例如澱粉、乳糖、明膠或輔劑；
(2)當所述的藥物組成物為液體劑型(例如溶液劑或酏劑)時，所述的藥用輔料可以包含液體載體，例如水、醇或動物或植物來源的油；所述的藥用輔料還可以進一步包含生理鹽水溶液、葡萄糖、其它糖溶液或甘油；所述的藥用輔料也可以包含助懸劑；
(3)當所述的藥物組成物透過胃腸外(例如靜脈內注射、皮膚注射、皮下注射或肌肉內注射)給藥時，所述的藥用輔料可以包含等滲溶劑，所述的藥用輔料也可以包含鹽或單醣(以使所述溶液與血液等滲)，例如甘露糖醇或葡萄糖(以使所述溶液與血液等滲)；
(4)當所述的藥物組成物為注射製劑時，所述的藥用輔料可以包含防腐劑，也可以包含輔劑(例如助懸劑、穩定劑和分散劑中一種或多種)；
(5)當所述的藥物組成物為油性注射懸浮劑時，所述的藥用輔料可以包含親脂溶劑(例如脂肪油或合成的脂肪酸酯)；
(6)當所述的藥物組成物為水性注射懸浮劑時，所述的藥用輔料可以包含增加懸浮劑的粘度的物質；
(7)當所述的藥物組成物為懸浮劑時，所述的藥用輔料可以包含合適的穩定劑或增加化合物的溶解度並允許製備高度濃縮溶液的試劑；
(8)當所述的藥物組成物為栓劑時，所述的藥用輔料可以包含常規的栓劑基料；
(9)當所述的藥物組成物為儲庫製劑時，所述的藥用輔料可以包含合適的聚合材料或疏水材料(例如作為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂；
(10)當所述的藥物組成物為膠囊劑時，所述的藥用輔料可以包含賦形劑；
(11)當所述的藥物組成物為酏劑或懸浮劑時，所述的藥用輔料可以包含矯味劑或著色劑。
第七方面
，本發明還提供了一種藥物組成物，其包含：
第一藥物組成物，其包含活性成分和藥用輔料，所述的活性成分為上述的物質X
；和，
第二藥物組成物，其包含活性成分和藥用輔料，所述的活性成分為上述的物質Y
。
在一些實施方案中，所述的藥物組成物由所述的第一藥物組成物和所述的第二藥物組成物組成。
在一些實施方案中，所述的第一藥物組成物由所述的活性成分和所述的藥用輔料組成。
在一些實施方案中，所述的第二藥物組成物由所述的活性成分和所述的藥用輔料組成。
在所述的藥物組成物中，所述的物質X
和所述的物質Y
的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同，其可以由本領域技術人員根據需要(例如，提供足以保持所需治療效果的所述的藥物組合的血漿位準)進行調整，以提供最優的治療效果。
在一些實施方案中，所述的物質X
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可經口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可透過任何合適的途徑施用，例如透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定位點的手術植入)施用。所述的胃腸外施用可使用針頭和注射器或使用高壓技術完成。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)或口服施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可經靜脈注射施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質X
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg。
當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為10 mg/kg或15 mg/kg。
當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-50 mg/kg或10-20 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg，又可以為15 mg/kg。
當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或0.2-0.4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg，又可以為0.3 mg/kg。
當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
的固定劑量可以為0.01-5 mg/kg或2-4 mg/kg，還可以為0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg或5 mg/kg，又可以為2 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質X
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質X
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
可以經口服按照0.2-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、2-4 mg/kg或10-20 mg/kg、每日一次施用；又可以經口服按照0.3 mg/kg、2 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為CC-223時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照10 mg/kg或15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為AZD2014時，所述的物質X
可以經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照15 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為MLN0128時，所述的物質X
可以經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照0.3 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，當所述的物質X
為Everolimus時，所述的物質X
可以經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用；還可以經口服按照2 mg/kg、每日一次施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的毒性和治療功效可透過標準製藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。在最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。所述的物質Y
的劑量可在該範圍內變化，這取決於其施用途徑等。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日，還可以為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用劑量可以為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周，還可以為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可根據有需要的個體的體重來施用，其可以為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg，還可以為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg，又可以為20 mg/kg或50 mg/kg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的固定劑量(即每次施用的劑量)可以為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg。
在一些實施方案中，所述的物質Y
的施用頻率可以為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，還可以為：每日一次，持續2天，休息5天，持續2周；每日一次，持續3天，休息4天，持續3周；每周一次給藥，持續2周；每周一次給藥，持續4周。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經注射(例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或冠狀動脈內注射)按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
經口服按照上述的劑量(施用劑量或固定劑量)、施用頻率施用。
在一些實施方案中，所述的物質Y
可以經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用。
在一些實施方案中，所述的物質X
和所述的物質Y
為下述任一組合：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； 、、、。
在一些實施方案中，所述的物質X
和所述的物質Y
為下述任一組合：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； 、、、。
在一些實施方案中，所述的物質X
和所述的物質Y
為下述任一組合：
(1)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如15 mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg (例如0.3 mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg (例如10 mg/kg或15 mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；上述的化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg (例如2 mg/kg)、每日一次施用； 、、、。
在所述的藥物組成物中，所述的物質X
和所述的物質Y
可以按照各自的給藥週期連續施用。所述的物質X
的給藥週期和所述的物質Y
的給藥週期可以開始於同一時間或不同時間。例如，所述的物質X
和所述的物質Y
可以在同一天開始按照各自的給藥週期連續施用；或者，所述的物質X
可在所述的物質Y
開始施用後的第二日、第三日或更多日後開始施用，然後兩者按照各自的給藥週期連續施用。
在所述的藥物組成物中，可以在使用所述的物質X
之前、之後或同時，使用所述的物質Y
。
當所述的物質X
和所述的物質Y
同時使用時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以一起與藥用輔料形成單一的藥物組成物(也即，包含所述的物質X
和所述的物質Y
的藥物組成物)、或者、分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
當所述的物質X
和所述的物質Y
分開使用(即上述的“之前使用”或“之後使用”)時，所述的物質X
和所述的物質Y
可以分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物(例如，“包含所述的物質X
的藥物組成物”以及“包含所述的物質Y
的藥物組成物”)。
在一些實施方案中，所述的第一藥物組成物的劑型如第六方面中的藥物組成物的劑型。
在一些實施方案中，所述的第二藥物組成物的劑型如第六方面中的藥物組成物的劑型。
所述的第一藥物組成物可根據預期的劑型等而按照常規方式製備，例如混合、溶解、造粒、製錠、乳化、包封、包覆或凍乾，舉例而言：
當所述的第一藥物組成物為片劑時，其各組分混合後任選進行研磨，根據需要在加入合適的助劑之後，進行造粒並壓製以得到片劑或片芯。
所述的第二藥物組成物可根據預期的劑型等而按照常規方式製備，例如混合、溶解、造粒、製錠、乳化、包封、包覆或凍乾，舉例而言：
當所述的第二藥物組成物為片劑時，其各組分混合後任選進行研磨，根據需要在加入合適的助劑之後，進行造粒並壓製以得到片劑或片芯。
所述的第一藥物組成物中，所述的活性成分的品質占比可根據預期的劑型、給藥劑量等調整，如第六方面中的藥物組成物。
所述的第二藥物組成物中，所述的活性成分的品質占比可根據預期的劑型、給藥劑量等調整，如第六方面中的藥物組成物。
所述的第一藥物組成物中所述的藥用輔料可根據預期的劑型、預期的給藥途徑和標準藥事執業而選擇，如第六方面中的藥物組成物。
所述的第二藥物組成物中所述的藥用輔料可根據預期的劑型、預期的給藥途徑和標準藥事執業而選擇，如第六方面中的藥物組成物。
第八方面
，本發明還提供了一種組合藥盒，其包含：
第一容器，其包含上述的第一藥物組成物；和，
第二容器，其包含上述的第二藥物組成物。
在一些實施方案中，所述的組合藥盒由所述的第一容器和所述的第二容器組成。
在一些實施方案中，所述的組合藥盒還進一步包含說明書。
在一些實施方案中，所述的組合藥盒由所述的第一容器、所述的第二容器和所述的說明書組成。
如無特別說明，本發明中各術語的定義如下：
本發明中的物質Y
可以根據WO2014/113413A1中描述的方法來合成。
術語“Bcl-2/Bcl-xL”意指Bcl-2、Bcl-xL或“Bcl-2和Bcl-xL”，即Bcl-2和/或Bcl-xL。
術語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和C1-10
烴基、優選為C1-6
烴基，其非限制性實例包括甲基、乙基、以及直鏈或支鏈的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。術語Cn
意指具有“n”個碳原子。術語Cn-p
意指包含“n”至“p”個碳原子。
術語“亞烷基”是指具有通式-(CH2
)n
-的二價烷基，其中n為1至10的整數。烷基例如甲基，或亞烷基例如-CH2
-可以是未取代的、或被例如鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、烷基胺基或胺基取代。
術語“烯基”與“烷基”相同定義，除了含有碳-碳雙鍵，例如乙烯基、丙烯基和丁烯基。術語“亞烯基”與“亞烷基”相同定義，除了含有碳-碳雙鍵。
術語“炔基”和“亞炔基”與“烷基”和“亞烷基”相同定義，除了所述基團含有碳-碳三鍵。
術語“鹵素”定義為氟、氯、溴和碘。
術語“羥基”定義為-OH。
術語“烷氧基”定義為-OR，其中R是烷基。
術語“胺基”定義為-NH2
和術語“烷基胺基”定義為-NR2
，其中至少一個R是烷基和另一個R是烷基或氫。
術語“硝基”定義為-NO2
。
術語“氰基”定義為-CN。
術語“三氟甲基”定義為-CF3
。
術語“三氟甲氧基”定義為-OCF3
。
本文所用的基團例如
是
的縮寫。
術語“芳基”是指單環或多環的芳族基團，優選單環或二環的芳族基團，例如苯基或萘基。除非另外說明，芳基可以是未取代的或被一個或多個(並且特別是1-4個)取代基取代，所述取代基選自例如鹵素、烷基、烯基、-OCF3
、-CF3
、-NO2
、-CN、-NC、-OH、烷氧基、胺基、烷基胺基、-CO2
H、-CO2
烷基、-OCO烷基、芳基和雜芳基。
術語“雜芳基”是指單環或二環的環系統，其包含一個或兩個芳族環和在芳環中包含至少一個氮、氧或硫原子。除非另外說明，雜芳基可以是未取代的或被一個或多個(並且特別是1-4個)取代基取代，所述取代基選自例如鹵素、烷基、烯基、-OCF3
、-CF3
、-NO2
、-CN、-NC、-OH、烷氧基、胺基、烷基胺基、-CO2
H、-CO2
烷基、-OCO烷基、芳基和雜芳基。
術語“環烷基”意指含有3-8個碳原子的單環脂肪族環。
術語“雜環烷基”意指單環或二環的環系統，在環系統中含有至少一個氮、氧或硫原子。
術語“雜芳基”和“雜環烷基”包括包含至少一個氧原子、氮原子或硫原子的環系統，和包括包含氧和氮原子；氧和硫原子；氮和硫原子；和氮、氧和硫原子的環系統。
術語“藥學上可接受的鹽”是指如化合物的鹽或兩性離子形式。化合物的鹽可在化合物的最終分離和純化期間製備，或分別透過將所述化合物與具有合適的陽離子的酸反應製備。化合物的藥學上可接受的鹽可以是與藥學上可接受的酸形成的酸加成鹽。可用於形成藥學上可接受的鹽的酸的實例包括無機酸例如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和有機酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。本發明的化合物的鹽的非限制性實例包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、羥乙基磺酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。此外，本發明的化合物中存在的可用的胺基可被甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物季銨化。
術語“溶劑合物”是指本發明化合物與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇等。
術語“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”中的“藥學上可接受的鹽”和“溶劑合物”如上所述，是指化合物既與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼反應，也與化學計量或非化學計量的溶劑結合後形成的物質。
本文所述“物質X
”、“物質Y
(例如式I
所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物)”如存在立體異構體，則可以以單一的立體異構體或它們的混合物(例如外消旋體)的形式存在。術語”立體異構體”是指順反異構體或旋光異構體。這些立體異構體可以透過不對稱合成方法或掌性分離法(包括但不限於薄層層析、旋轉層析、管柱層析、氣相層析、高壓液相層析等)分離、純化及富集，還可以透過與其它掌性化合物成鍵(化學結合等)或成鹽(物理結合等)等方式進行掌性拆分獲得。術語“單一的立體異構體”是指該化合物中，某一立體異構體的質量含量不低於95%。典型的單一的立體異構體例如純度大於98.5%的L
-麩胺酸。
本文所述“物質X
”、“物質Y
(例如式I
所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物)”如存在互變異構體，則可以以單一的互變異構體或它們的混合物的形式存在，較佳地以較穩定的互變異構體為主的形式存在。丙酮和1-丙烯-2-醇相互間是典型的互變異構體。
本文所述“物質X
”、“物質Y
(例如式I
所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物)”可以以無定型或晶型的形式存在。術語“無定型”是指其中的離子或分子呈現雜亂無章的分佈狀態，即離子、分子間不具有週期性排列規律。術語“晶型”是指其中的離子或分子是按照一種確定的方式在三維空間作嚴格週期性排列，並具有間隔一定距離週期重複出現規律；因上述週期性排列的不同，可存在多種晶型，也即多晶型現象。
術語“活性代謝物”是指化合物在人體中的代謝產物。
術語“治療”是指消除、減少或改善疾病或病況和/或與其相關的症狀。例如“治療癌症”包括治療、遏制癌症、降低其嚴重性、降低其風險或抑制其轉移等。儘管未排除，但治療疾病或病況不要求所述疾病、病況或與其相關的症狀被完全消除。術語“治療”可包括“預防性治療”，其是指在未患有疾病，但有風險或易於重新發生疾病或病況或所述疾病或病況有復發風險或易於復發的個體中，減少重新發生疾病或病況的可能性，或減少之前控制的疾病或病況的復發的可能性。術語“治療”還包括復發預防或階段預防，以及治療急性或慢性徵兆、症狀和/或機能障礙。治療可以是針對症狀的，例如，抑制症狀。其可在短時期內起作用，針對中等時期內，或可以是長期治療，例如在維持療法的情況下。術語“治療”和同義詞預期給予需要所述治療的個體治療有效量的本發明化合物。
術語“治療有效量”或“有效劑量”是指如下的活性成分的量，當透過本發明的方法給藥時，其足以有效遞送活性成分至有需要的個體用於治療目標疾病。在癌症或其它增殖病症的情況下，藥劑的治療有效量可減少不需要的細胞增殖，減少癌細胞數，減少腫瘤大小；抑制癌細胞浸潤至周圍器官；抑制腫瘤轉移；抑制腫瘤生長至一定程度；減少標靶細胞中的訊息(例如Bcl-2/Bcl-xL訊息)傳遞；和/或緩解與癌症相關的一個或多個症狀至一定程度。本領域技術人員可根據治療的病況的性質、所需活性的時間長度和有需要的個體的年齡等對“治療有效量”進行調整。
術語“三陰性乳腺癌”是指在癌細胞中雌激素受體、孕酮激素受體以及HER2受體的表現都檢測不到的乳腺癌。
術語“個體”是指即將或已經接受了該化合物、組合或組成物給藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。如本文所用，術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
術語“藥用輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
術語“容器”是指適用於儲存、運輸、分配和/或處理藥品的任何容器和封蓋。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：上述的含有mTOR抑制劑的藥物組合具有顯著的協同作用和較佳的抗癌效果。
下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。實施例 1 CTG 實驗
使用CellTiter-Glo®
發光法細胞活力檢測試劑盒，透過對ATP定量測定受試物所述細胞株的抗增殖作用。細胞接種於96孔培養盤中，並以不同濃度受試物處理24小時
首先，收集對數生長期細胞，離心，將細胞懸浮液計數並稀釋調整至所需濃度。混勻後在96孔培養盤中每孔加入90 μL細胞懸浮液。每個孔細胞數為8×103
個細胞，在5% CO2
，37 ℃的培養箱中培育過夜。在同一培養盤上設置3個以上只含培養基(100 μL/孔)不含細胞的空白對照孔，以得到背景發光值。
根據不同細胞對不同藥物的敏感性，選擇合適的起始最高濃度，按1:3比例連續稀釋得到8個系列濃度，10 μL/孔加到96孔培養盤中。對於合併實驗，2個受試物的終體積是10 μL/孔。培養盤於37 ℃，5% CO2
培養箱中培養24小時。每天於倒置顯微鏡下觀察細胞生長情況。
培養結束時，將96孔培養盤及其內容物從培養箱中取出在室溫下平衡至室溫後每孔加入30 μL的CellTiter-Glo®
試劑(避光)。將96孔培養盤置於定軌震盪器上混合內容物2分鐘，使細胞充分裂解。並將96孔培養盤放置室溫培育10分鐘使螢光訊號值穩定。
使用Biotek synergy H1微量培養盤讀取儀檢測發光訊號。使用3個複孔的平均螢光訊號值，透過下列公式計算細胞存活率百分比：
細胞存活率百分比(%)=(測試孔螢光訊號值-陰性對照孔螢光訊號值)/(細胞對照孔螢光訊號值−陰性對照孔螢光訊號值)×100%
使用Graphpad Prism 6.0軟體(Golden software, Golden, Colorado, USA)的非線性迴歸資料分析方法計算IC50
並繪製細胞存活曲線。
對合併用藥實驗，採用CalcuSyn程式計算合併指數(combination index, CI)的方法對結果進一步分析(Chou, 2010)。CalcuSyn是一款專業的混合藥物分析軟體，使用CalcuSyn軟體準確的分析合併用藥作用，可快速計算和分析各種藥物的相互作用，包括協同作用、相加及拮抗作用等。兩藥合併的CI值＜1，表示兩藥合併具有協同作用；CI值=1，表示兩藥合併具有相加作用；CI值＞1，大於1表示兩藥合併具有拮抗作用。
實驗結果如圖1~4和表1~4所示：
表1 化合物B (即上述的化合物11)、AZD2014或它們併用24小時下MDA-MB-468細胞存活率
表2 化合物B、AZD2014或它們併用24小時下2LMP細胞存活率
表3 化合物B、MLN0128或它們併用24小時下MDA-MB-468細胞存活率
表4 化合物B、MLN0128或它們併用24小時下2LMP細胞存活率
| 化合物B濃度/μM | AZD2014濃度/μM | 單用化合物B細胞存活率/% | 單用AZD2014細胞存活率/% | 併用細胞存活率/% | CI值 |
| 0 | 0 | 92.5 | 92.5 | 92.5 | |
| 0.01 | 0.012 | 91.5 | 92.9 | 93.2 | 1.03 |
| 0.04 | 0.035 | 90.5 | 95.3 | 96.0 | 34.15 |
| 0.12 | 0.105 | 88.8 | 95.9 | 99.2 | 6.62e+004 |
| 0.37 | 0.315 | 87.7 | 90.2 | 88.6 | 4.65 |
| 1.11 | 0.94 | 85.5 | 82.2 | 70.1 | 0.187 |
| 3.33 | 2.83 | 79.4 | 73.5 | 50.4 | 0.034 |
| 10 | 8.5 | 58.6 | 71.9 | 32.9 | 0.01 |
| 化合物B濃度/μM | AZD2014濃度/μM | 單用化合物B細胞存活率/% | 單用AZD2014細胞存活率/% | 併用細胞存活率/% | CI值 |
| 0 | 0 | 87.7 | 87.7 | 87.7 | |
| 0.01 | 0.012 | 87.9 | 97.0 | 96.5 | |
| 0.04 | 0.035 | 91.4 | 101.0 | 101.4 | |
| 0.12 | 0.105 | 86.4 | 98.2 | 102.1 | |
| 0.37 | 0.315 | 85.6 | 94.2 | 97.0 | 1059.6 |
| 1.11 | 0.94 | 81.2 | 80.9 | 70.3 | 0.25 |
| 3.33 | 2.83 | 74.8 | 75.3 | 54.7 | 0.17 |
| 10 | 8.5 | 73.2 | 70.0 | 47.4 | 0.29 |
| 化合物B濃度/ μM | MLN0128濃度/ μM | 單用化合物B細胞存活率/ % | 單用 MLN0128細胞存活率/ % | 併用細胞存活率/ % | CI值 |
| 0 | 0 | 96.8 | 96.8 | 96.8 | |
| 0.01 | 0.01 | 97.6 | 91.8 | 92.8 | 5.4 |
| 0.04 | 0.04 | 95.3 | 84.4 | 79.7 | 0.4 |
| 0.12 | 0.12 | 96.6 | 77.6 | 75.2 | 0.42 |
| 0.37 | 0.37 | 93.7 | 72.2 | 68.1 | 0.2 |
| 1.11 | 1.1 | 91.3 | 69.8 | 53.5 | 0.06 |
| 3.33 | 3.3 | 86.2 | 64.7 | 33.1 | 0.009 |
| 10 | 10 | 64.3 | 59.3 | 12.1 | 0.00 |
| 化合物B濃度/μM | MLN0128濃度/μM | 單用化合物B細胞存活率/% | 單用MLN0128細胞存活率/% | 併用細胞存活率/% | CI值 |
| 0 | 0 | 99.0 | 99.0 | 99.0 | |
| 0.01 | 0.01 | 99.2 | 102.6 | 101.9 | |
| 0.04 | 0.04 | 93.8 | 99.1 | 95.1 | 6.2 |
| 0.12 | 0.12 | 88.1 | 96.7 | 89.5 | 3.9 |
| 0.37 | 0.37 | 82.0 | 92.1 | 78.9 | 1.1 |
| 1.11 | 1.1 | 70.1 | 88.7 | 61.2 | 0.24 |
| 3.33 | 3.3 | 63.1 | 83.8 | 34.1 | 0.03 |
| 10 | 10 | 56.9 | 79.1 | 8.5 | 0.001 |
如圖1~4和表1~4所示，在多種腫瘤細胞株中，化合物B分別與mTOR抑制劑MLN0128、AZD2014合併用藥，對腫瘤細胞的增殖抑制作用增強。實施例 2 體內實驗
2.1 體內藥效實驗評估方法
細胞接種法建立人腫瘤免疫缺陷小鼠皮下異種移植瘤模型：收集對數生長期的腫瘤細胞，計數後重新懸浮於1×PBS，調整細胞懸浮液濃度至2.5-5×107
/mL。用1 mL注射器(4號針頭)在免疫缺陷小鼠右側背部皮下接種腫瘤細胞，5-10×106
/0.2 mL/鼠。所有動物實驗操作嚴格遵守吉瑪基因股份有限公司和蘇州亞盛藥業有限公司實驗動物使用和管理規範。相關參數的計算參考中國CFDA《細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術指導原則》。
實驗期間每周測定兩次動物體重和腫瘤大小。每天觀察動物的狀態以及有無死亡等情況發生。常規監測包括了腫瘤生長及治療對動物正常行為的影響，具體內容有實驗動物的活動性、攝食和飲水情況、體重增加或降低情況、眼睛、被毛及其它異常情況。實驗過程中觀察到的死亡和臨床症狀均記錄在原始資料中。整個給藥、小鼠體重及腫瘤體積的測量操作均在超淨工作臺中進行。根據實驗方案要求，末次給藥結束後，收集血漿和腫瘤組織，秤重並拍照記錄。血漿和腫瘤樣本-80℃凍存備用。
腫瘤體積(Tumor volume，TV)的計算公式為：TV=a×b2
/2。其中a、b分別代表腫瘤測量長和寬。
相對腫瘤體積(relative tumor volume，RTV)計算公式為：RTV=Vt
/V1
。其中V1
為分組給藥時的腫瘤體積，Vt
為給藥後某天測量時的腫瘤體積。
抗腫瘤活性的評價指標為相對腫瘤增殖率T/C (%)，計算公式分別為：相對腫瘤增殖率T/C (%)=(TRTV
/CRTV
)×100%，TRTV
為治療組RTV，CRTV
為溶媒對照組RTV。
腫瘤緩解率(%)為治療後荷瘤小鼠出現SD (stable disease, 疾病穩定)、PR (partial regression, 腫瘤部分消退)及CR (complete regression, 腫瘤完全消退)的數目除以本組小鼠總數×100%。
動物體重變化(Change of body weight，%)=(測量體重-分組時體重)/分組時體重×100%。
療效評價標準：根據中國CFDA《細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術指導原則》(2006年11月)，T/C (%)值≤40%並經統計學分析p＜0.05為有效。若小鼠的體重下降超過20%或藥物相關的死亡數超過20%，則認為該藥物劑量具有嚴重毒性。
協同性分析採用以下公式：協同因子=((A/C)×(B/C))/(AB/C)；A=A藥單藥組的RTV值；B=B藥單藥組的RTV值；C=溶媒對照組的RTV值，AB=AB合併用藥組的RTV值。協同因子＞1，協同作用；協同因子=1，相加作用；協同因子＜1, 拮抗作用。
2.2 化合物A (即上述的化合物15)單用或合併mTOR抑制劑在人源NCl-H146細胞株小細胞肺癌小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用
NCl-H146是BCL-xL高度表現的小細胞肺癌模型，本實驗在此移植模型中評價了化合物A 20 mg/kg分別與mTOR抑制劑AZD2014、CC-223、MLN0128的合併治療作用。
當平均腫瘤體積達到約200 mm3
時，開始分組給藥。AZD2014和CC-223給藥劑量為15 mg/kg，p.o.，qd，從分組(n=5)當天開始給藥，持續4周。MLN0128給藥劑量為0.3 mg/kg，p.o.，qd，從分組(n=5)當天開始給藥，持續4周。化合物A按20 mg/kg，i.v.，biw，從分組(n=5)當天開始給藥，持續4周。另外分別設置了AZD2014、CC-223、MLN0128與化合物A的合併用藥組(n=5)、空白對照組(n=4或5)。
結果如圖5~7和表5所示：
表5
注釋：PD (progression of disease)是指疾病進展，@D28是指在第28天。mRECIST_best：給藥階段實體腫瘤療效評估最佳值，mRECIST_last：給藥最後一天實體腫瘤評估。
| 治療方案 | RTV@D28 | T/C (%)@D28 | Synergy@D28 | mRECIST_best | mRECIST_last |
| 對照組 | 3.3±0.6 | - | - | 1/5 SD, 4/5 PD | 5/5 PD |
| 化合物A | 2.3±0.4 | 70.1 | - | 4/5 SD, 1/5 PD | 5/5 PD |
| AZD2014 | 2.6±0.2 | 77.9 | - | 5/5 SD | 5/5 PD |
| 化合物A + AZD2014 | 1.4±0.2 | 42.7 | 1.28 | 3/5 SD, 2/5 PR | 2/5 SD, 3/5 PD |
| CC-223 | 2.3±0.2 | 70.4 | - | 5/5 SD | 5/5 PD |
| 化合物A+ CC-223 | 0.8±0.2 | 23.8 | 2.08 | 4/5 PR, 1/5 CR | 1/5 CR, 4/5 SD |
| MLN0128 | 2.6±0.2 | 77.0 | - | 5/5 SD | 5/5 PD |
| 化合物A +MLN0128 | 1.3±0.3 | 38.0 | 1.42 | 3/5 PR, 2/5 SD | 4/5 SD, 1/5 PD |
如圖5~7和表5所示，化合物A可以增加AZD2014、CC-223、MLN0128抑制劑的抗腫瘤作用，給藥結束時化合物A與AZD2014合併給藥組2/5腫瘤部分消退且持續至實驗結束。化合物A與CC-223合併給藥組1/5腫瘤全部消退，4/5腫瘤部分消退且持續至實驗結束。化合物A與MLN0128合併給藥組3/5腫瘤部分消退且持續至實驗結束。實驗結果顯示化合物A可以增加AZD2014、CC-223、MLN0128在BCL-xL高度表現的小細胞肺癌上的抗腫瘤藥效，有潛力為臨床肺癌患者帶來獲益。
2.3 化合物A單用或合併mTOR抑制劑MLN0128在人源MFC-7細胞株乳腺癌小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用
本實驗開展了化合物A與mTOR抑制劑MLN0128在人源MFC-7細胞株乳腺癌模型中的抗腫瘤治療作用。
當平均腫瘤體積達到約200 mm3
時，開始分組給藥。MLN0128給藥劑量為0.3 mg/kg，p.o.，qd，從分組(n=6)當天開始給藥，持續5周。化合物A按50 mg/kg，i.v.，biw，從分組(n=6)當天開始給藥，持續5周。另外設置了MLN0128與化合物A的合併用藥組(n=6)、空白對照組(n=6)。
實驗結果如圖8和表6所示：
表6
| 治療方案 | RTV@D36 | T/C (%) @28 | Synergy @D28 | mRECIST | Response@last |
| 對照組 | 5.9 ±1.3 | - | - | 6/6 PD | 6/6 PD |
| 化合物A | 5.8 ±1.0 | 96.9 | - | 6/6 PD | 6/6 PD |
| MLN0128 | 1.9±0.6 | 32.4 | - | 6/6 SD | 3/6 SD; 3/6 PD |
| 化合物A + MLN0128 | 1.4±0.3# | 23.4 | 1.34 | 5/6 SD; 1/6 PD | 3/6 SD; 3/6 PD |
如圖8和表6所示，在化合物A 50 mg/kg可以增加MLN0128單藥的抗腫瘤作用，給藥結束時化合物A與MLN0128合併給藥組5/6疾病穩定。實驗結果顯示化合物A可以增加MLN0128在乳腺癌上的抗腫瘤藥效，有潛力為臨床乳腺癌患者帶來獲益。
2.4 化合物A單用或合併AZD2014在人源腫瘤樣本小鼠異種移植瘤模型TNBC中的抗腫瘤作用
本實驗開展了化合物A與AZD2014在人源腫瘤樣本小鼠異種移植瘤模型TNBC PDX (BR-05-0020E或BR-05-0028)中的抗腫瘤治療作用。
當平均腫瘤體積達到約200 mm3
時，開始分組給藥。AZD2014給藥劑量為15 mg/kg，p.o.，qd，從分組(n=2)當天開始給藥，持續4周。化合物A按50 mg/kg，i.v.，biw，從分組(n=2)當天開始給藥，持續4周。另外設置了AZD2014與化合物A的合併用藥組(n=2)、空白對照組(n=2)。
實驗結果如圖9~10和表7~8所示：
表7
表8
| 治療方案 | RTV @ D29 | T/C (%) @ D29 | Synergy score @ D29 | ||
| 對照組 | 7.19 | 3.21 | - | - | - |
| 化合物 A | 3.99 | 6.51 | 76.7 | 125.1 | - |
| AZD2014 | 1.71 | 5.22 | 33.0 | 100.6 | - |
| 化合物A+AZD2014 | 1.58 | 3.55 | 30.4 | 68.2 | 1.37 |
| 合併比率＞1，協同的；合併比率=1，疊加的；合併比率＜1，拮抗性的 |
| 治療方案 | RTV @ D29 | T/C (%) @ D29 | Synergy score @ D29 | ||
| 對照組 | 3.06 | 5.35 | - | - | - |
| 化合物 A | 3.66 | 3.42 | 87.1 | 81.4 | - |
| AZD2014 | 2.38 | 3.43 | 56.8 | 82.0 | - |
| 化合物 A + AZD2014 | 2.62 | 2.01 | 62.4 | 47.7 | 1.06 |
| 合併比率＞1，協同的；合併比率=1，疊加的；合併比率＜1，拮抗性的 |
如圖9和表7所示，在BR-05-0020E TNBC PDX模型中，化合物A 50 mg/kg可以增加AZD2014單藥的抗腫瘤作用，化合物A與AZD2014合併給藥組顯示了更好的抗腫瘤作用。
如圖10和表8所示，在BR-05-0028 TNBC PDX模型中，化合物A 50 mg/kg可以增加AZD2014單藥的抗腫瘤作用，化合物A與AZD2014合併給藥組顯示了更好的抗腫瘤作用。
該實驗結果顯示化合物A可以增加AZD2014在乳腺癌上的抗腫瘤藥效，有潛力為臨床乳腺癌患者帶來獲益。
2.5 化合物A單用或合併mTOR抑制劑(CC-223或Everolimus)在神經內分泌腫瘤LD1-0033-361014人源異種移植模型中的合併抗腫瘤作用
本實驗研究了化合物A分別與mTOR抑制劑CC-223或Everolimus在神經內分泌腫瘤人源異種移植模型中的抗癌治療作用。
當平均腫瘤體積達到約200 mm3
時，開始分組給藥。CC-223給藥劑量為10 mg/kg，p.o.，qd，從分組(n=2)當天開始給藥，持續4周。Everolimus給藥劑量為2 mg/kg，p.o.，qd，從分組(n=2)當天開始給藥，持續4周。化合物A按50 mg/kg，i.v.，biw，從分組(n=2)當天開始給藥，持續4周。另外分別設置了CC-223、Everolimus與化合物A的合併用藥組(n=2)、溶媒對照組(n=2)。
結果如圖11~12和表9所示：
表9
| 治療方法 | 相對腫瘤體積第 28 天 | 相對腫瘤增殖率第 28 天 | 合併指數第 28 天 |
| 溶媒對照 | 5.85 ± 1.6 | - | - |
| 化合物 A 50 mg/kg | 5.03 ± 0.21 | 86.07 | - |
| CC-223 | 2.7 ± 0.28 | 46.14 | - |
| Everolimus | 2.28 ± 0.44 | 38.96 | - |
| 化合物 A + CC-223 | 1.93± 0.13 | 32.94 | 1.2 |
| 化合物 A + Everolimus | 1.39 ± 0.42 | 23.78 | 1.41 |
| 合併比率＞1，協同的；合併比率=1，疊加的；合併比率＜1，拮抗性的 |
如圖11~12和表9所示，化合物A (50 mg/kg)可以增加mTOR抑制劑CC-223或Everolimus單藥的抗癌作用，化合物A (50 mg/kg)單藥顯示了輕微的抗癌作用，T/C (%)為86.07%；CC-223 (10 mg/kg)單藥組顯示了一般的抗癌作用，T/C (%)為46.14%；Everolimus (2 mg/kg)單藥組也顯示了一般的抗癌作用，T/C (%)為38.96%。化合物A與mTOR抑制劑CC-223 (10 mg/kg)或Everolimus (2 mg/kg)合併給藥組顯示了較單藥更好的抗癌作用，T/C (%)分別為32.94%和23.78%。該實驗結果表明合併施用化合物A和mTOR抑制劑藥物比單獨施用其中任意一種在神經內分泌腫瘤上的抗癌作用更加顯著。
2.6 化合物A單用或合併化合物A合併mTOR抑制劑CC-223在神經內分泌腫瘤CR3565人源異種移植模型中的合併抗腫瘤作用
本實驗研究了化合物A與mTOR抑制劑CC-223在神經內分泌腫瘤人源異種移植模型中的抗癌治療作用。
當平均腫瘤體積達到約200 mm3
時，開始分組給藥。CC-223給藥劑量為10 mg/kg，p.o.，qd，從分組(n=2)當天開始給藥，持續21天。化合物A按50 mg/kg，i.v.，biw，從分組(n=2)當天開始給藥，持續21天。另外設置了CC-223與化合物A的合併用藥組(n=2)、溶媒對照組(n=2)。
結果如圖13和表10所示：
表10
| 治療方法 | 相對腫瘤體積第 21 天 | 相對腫瘤增殖率第 21 天 | 合併指數第 21 天 |
| 溶媒對照 | 12.17 ± 3.19 | - | - |
| 化合物 A 50 mg/kg | 11.86 ± 0.65 | 97.45 | - |
| CC-223 | 11.52 ± 6.41 | 94.67 | - |
| 化合物 A + CC-223 | 5.35 ± 1.78 | 43.99 | 2.10 |
| 合併比率＞1，協同的；合併比率=1，疊加的；合併比率＜1，拮抗性的 |
如圖13和表10所示，化合物A (50 mg/kg)可以增加mTOR抑制劑CC-223單藥的抗癌作用，化合物A (50 mg/kg)單藥顯示了輕微的抗癌作用，T/C (%)為97.45%；CC-223 (10 mg/kg)單藥組顯示了一般的抗癌作用，T/C (%)為94.67%；化合物A與mTOR抑制劑CC-223合併給藥組顯示了較單藥更好的抗癌作用，T/C (%)為43.99%。該實驗結果表明合併施用化合物A和mTOR抑制劑藥物比單獨施用其中任一一種在神經內分泌腫瘤上的抗癌作用更加顯著。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
圖1為化合物B、AZD2014或它們併用24小時下MDA-MB-468細胞存活率。
圖2為化合物B、AZD2014或它們併用24小時下2LMP細胞存活率。
圖3為化合物B、MLN0128或它們併用24小時下MDA-MB-468細胞存活率。
圖4為化合物B、MLN0128或它們併用24小時下2LMP細胞存活率。
圖5為化合物A、AZD2014或它們併用在人源NCl-H146細胞株小細胞肺癌小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用。
圖6為化合物A、CC-223或它們併用在人源NCl-H146細胞株小細胞肺癌小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用。
圖7為化合物A、MLN0128或它們併用在人源NCl-H146細胞株小細胞肺癌小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用。
圖8為化合物A、MLN0128或它們併用在人源MFC-7細胞株乳腺癌小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用。
圖9為化合物A、AZD2014或它們併用在人源腫瘤樣本小鼠異種移植瘤模型BR-05-0020E TNBC PDX中的抗腫瘤作用。
圖10為化合物A、AZD2014或它們併用在人源腫瘤樣本小鼠異種移植瘤模型BR-05-0028 TNBC PDX中的抗腫瘤作用。
圖11為化合物A、CC-223或它們合併在神經內分泌腫瘤LD1-0033-361014人源異種移植模型中的合併抗腫瘤作用。
圖12為化合物A、Everolimus或它們合併在神經內分泌腫瘤LD1-0033-361014人源異種移植模型中的合併抗腫瘤作用。
圖13為化合物A、CC-223或它們合併在神經內分泌腫瘤CR3565人源異種移植模型中的合併抗腫瘤作用。
Claims (45)
- 一種藥物組合，其特徵在於，其包含物質X 和物質Y ； 所述的物質X 為mTOR抑制劑； 所述的物質Y 為Bcl-2/Bcl-xL抑制劑。
- 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，所述的藥物組合由所述的物質Y 和所述的物質X 組成； 和/或，所述的物質X 透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外施用； 和/或，所述的物質Y 透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外施用； 和/或，所述的物質X 的施用劑量為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日； 和/或，所述的物質X 的施用劑量為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周； 和/或，所述的物質X 的固定劑量為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg； 和/或，所述的物質X 的固定劑量為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg； 和/或，所述的物質X 的施用頻率為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次； 和/或，所述的物質Y 的施用劑量為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日； 和/或，所述的物質Y 的施用劑量為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周； 和/或，所述的物質Y 的固定劑量為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg； 和/或，所述的物質Y 的固定劑量為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg； 和/或，所述的物質Y 的施用頻率為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次； 和/或，所述的物質X 和所述的物質Y 按照各自的給藥週期連續施用； 和/或，在使用所述的物質X 之前、之後或同時，使用所述的物質Y ； 和/或，所述的藥物組合為用於治療癌症或其他疾病的藥物組合。
- 如請求項2所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質X 透過注射或口服施用； 和/或，所述的物質Y 透過注射或口服施用； 和/或，所述的物質X 的施用劑量為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日； 和/或，所述的物質X 的施用劑量為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周； 和/或，所述的物質X 的固定劑量為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg； 和/或，所述的物質X 的施用頻率為每日一次； 和/或，所述的物質Y 的施用劑量為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日； 和/或，所述的物質Y 的施用劑量為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周； 和/或，所述的物質Y 的固定劑量為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg； 和/或，所述的物質Y 的施用頻率為每日一次； 和/或，當所述的物質X 和所述的物質Y 同時使用時，所述的物質X 和所述的物質Y 一起與藥用輔料形成單一的藥物組成物、或者、分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物； 和/或，當所述的物質X 和所述的物質Y 分開使用時，所述的物質X 和所述的物質Y 分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合時，所述的癌症為腎上腺癌、淋巴上皮瘤、腺樣細胞癌、淋巴瘤、聽神經瘤、急性淋巴球性白血病、肢端黑色素瘤、急性骨髓性白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴球性白血病、急性嗜酸粒細胞白血病、肝癌、急性紅血球性白血病、急性淋巴球性白血病、急性巨核細胞白血病、MALT淋巴瘤、急性單核細胞白血病、惡性纖維組織細胞瘤、急性前骨髓細胞白血病、惡性外周神經鞘瘤、腺癌、惡性海馬迴腫瘤、腺樣囊性癌、被套細胞淋巴瘤、腺瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、腺瘤樣牙源性腫瘤、肥大細胞白血病、腺鱗癌、縱隔生殖細胞腫瘤、脂肪組織腫瘤、乳腺髓樣癌、腎上腺皮質癌、甲狀腺髓樣癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、成神經管細胞瘤、侵襲性NK細胞白血病、黑色素瘤、愛滋病相關淋巴瘤、腦膜瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、默克爾細胞癌、肺泡軟組織肉瘤、間皮瘤、成釉細胞瘤、轉移性尿路上皮癌、間變性大細胞淋巴瘤、混合苗勒氏腫瘤、甲狀腺未分化癌、粘液性腫瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉組織腫瘤、血管肉瘤、蕈樣肉芽腫瘤、星形細胞瘤、粘液樣脂肪肉瘤、非典型畸形性橫紋肌樣瘤、粘液瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、粘液肉瘤、B細胞前淋巴球白血病、鼻咽癌、B細胞淋巴瘤、神經鞘瘤、基底細胞癌、神經母細胞瘤、膽道癌、神經纖維瘤、膀胱癌、神經瘤、胚細胞瘤、結節性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布倫納瘤、少突細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、少突神經膠質瘤、伯基特氏淋巴瘤、嗜酸細胞瘤乳腺癌、鞘膜腦膜瘤、腦癌、視神經腫瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、軟骨腫瘤、肺上溝瘤、堊質瘤、乳頭狀甲狀腺癌、骨髓瘤、副神經節瘤、軟骨瘤、松果體母細胞瘤、脊索瘤、松果細胞瘤、絨毛膜癌、腦下垂體瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、腦下垂體腺瘤、腎透明細胞肉瘤、腦下垂體瘤、顱咽管瘤、漿細胞瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、多胚胎瘤、子宮頸癌、前驅體T淋巴母細胞淋巴瘤、結直腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、德戈斯病、原發性積液淋巴瘤、增生性小圓細胞瘤、原發性預成型腹膜癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、前列腺癌、胚胎發育不良的神經上皮腫瘤、胰腺癌、無性細胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、內分泌腺腫瘤、腎細胞癌、內胚竇瘤、腎髓樣癌、腸病相關的T細胞淋巴瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、橫紋肌瘤、胎中胎胎兒、胎兒、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、Richter’s症候群轉化里希特的轉變、纖維肉瘤、直腸癌、濾泡性淋巴瘤、肉瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經鞘瘤病、神經節細胞瘤、精原細胞瘤、胃腸癌、支援細胞瘤、生殖細胞腫瘤、性索 - 性腺間質瘤、妊娠絨毛膜癌、印戒細胞癌、巨細胞成纖維細胞瘤、皮膚癌、骨巨細胞瘤、小藍圓細胞瘤、膠質瘤、小細胞癌、多形性膠質母細胞瘤、軟組織肉瘤、膠質瘤、體抑素瘤、大腦神經膠瘤病、煤煙塵疣、胰高血糖素瘤、脊柱腫瘤、性腺母細胞瘤、脾邊緣區淋巴瘤、顆粒細胞瘤、鱗狀細胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、膽囊癌、Sezary疾病、胃癌、小腸癌、毛細胞白血病、鱗狀細胞癌、血管母細胞瘤、胃癌、頭頸癌、T細胞淋巴瘤、血管外皮細胞瘤、睪丸癌、血液系統惡性腫瘤、肉瘤、肝母細胞瘤、甲狀腺癌、肝脾T細胞淋巴瘤、移行細胞癌、何傑金氏淋巴瘤、喉癌、非何傑金氏淋巴瘤、臍尿管癌、浸潤性小葉癌、泌尿生殖系統癌、腸癌、尿路上皮癌、腎癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宮癌、惡性雀斑樣痣、疣狀癌、致死性中線癌、視神經路徑膠質瘤、白血病、外陰癌、睪丸間質細胞瘤、陰道癌、脂肪肉瘤、瓦爾登斯特倫的巨球蛋白血症、肺癌、腺淋巴瘤、淋巴管瘤、腎母細胞瘤或淋巴管肉瘤； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合時，所述的癌症為神經內分泌腫瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝細胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、淋巴管平滑肌瘤症、多發性骨髓瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、腦室管下巨細胞星狀瘤、子宮內膜癌、癌症骨轉移、頭頸癌、硬纖維類瘤、胰腺癌、子宮頸癌、神經纖維瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、膠質母細胞瘤、腸胃癌、結腸癌、惡性周圍神經鞘瘤、結節性硬化症、類風濕性關節炎、利什曼病、老年濕性黃斑部病變、糖尿病黃斑水腫、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局部腦皮質發育不良、癲癇、BK病毒感染、免疫抑制引發的感染、肺高壓、C型肝炎、珀茨-傑格斯症候群、心血管病變、衰老和斯特奇-韋伯症候群、小細胞肺癌、腦膠質瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤或結直腸癌。
- 如請求項3所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質X 透過口服施用； 和/或，所述的物質Y 透過靜脈注射施用； 和/或，所述的物質X 的固定劑量為0.3 mg/kg或15 mg/kg； 和/或，所述的物質Y 的固定劑量為20 mg/kg或50 mg/kg； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合時，所述的癌症為固體瘤，較佳地為急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、乳腺癌、小細胞肺癌或結直腸癌。
- 如請求項3所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質X 的固定劑量為0.3 mg/kg、2 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合時，所述的癌症為固體瘤，較佳地為神經內分泌腫瘤、急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、乳腺癌、小細胞肺癌或結直腸癌。
- 如請求項4或5所述的藥物組合，其特徵在於，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合、所述的癌症為肺癌時，所述的肺癌為非小細胞肺癌； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合、所述的癌症為乳腺癌時，所述的乳腺癌為三陰性乳腺癌。
- 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質X 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：Everolimus (RAD001)、temsirolimus (CCI-779)、Sirolimus (Rapamycin、 DB00877)、CC-223(ATG-008)、AZD-2014 (Vistusertib)、MLN0128 (Sapanisertib)、AZD8055、OSI-027、BGT226、PF-04691502、LY3023414、PQR309、ABI009、NVP-BEZ235、DB12180、PF-05212384 (Gedatolisib)、XL765 (Voxtalisib)、SF-1126、PQR309、WJD008、PP121、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WAY-600、WYE-687、WYE-125132、TAFA-93、Ridaforolimus、Miltefosine、 Dactolisib (BEZ235)、MK8869 (Ridaforolimus、Deforolimus)、Torin 1、Torin 2、Omipalisib (GSK2126458)、PF-04691502、Apitolisib (RG7422)、GSK1059615、Palmoid529 (P529)、BGT226、GDC-0369、XL388、LY3023414、CC-11、ABT-578 (zotarolimus)、MHY1485、Bimiralisib (PQR309)和3BDO； 較佳地，所述的物質X為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：、
和
。
- 如請求項7所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質X為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：、、和。
- 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質Y 為： (1)如式I 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或， (2)如式II 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或， (3)如式III 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或， (4)如式IV 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
； 其中，R11 為-H、-CN、-NO2 、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1 '、-SR1 '、-NR1 'R1 ''、-C(=O)R1 '、-C(=O)OR1 '、-OC(=O)R1 '、-C(=O)NR1 'R1 ''、-C(=O)NR1 'S(=O)2 R1 ''、-NR1 'C(=O)R1 ''、-NR1 'C(=O)NR1 ''R1 '''、-NR1 'C(=S)NR1 ''R1 '''、-NR1 'S(=O)2 R1 ''、-S(=O)2 R1 '或-S(=O)2 NR1 'R1 ''； R12 獨立地為-H、-CN、-NO2 、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1 '、-SR1 '、-NR1 'R1 ''、-C(=O)R1 '、-C(=O)OR1 '、-OC(=O)R1 '、-C(=O)NR1 'R1 ''、-C(=O)NR1 'S(=O)2 R1 ''、-NR1 'C(=O)R1 ''、-NR1 'C(=O)NR1 ''R1 '''、-NR1 'C(=S)NR1 ''R1 '''、-NR1 'S(=O)2 R1 ''、-S(=O)2 R1 '或-S(=O)2 NR1 'R1 ''； R13 獨立地為-H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1 '、-NR1 'R1 ''、-OC(=O)R1 '、-C(=O)OR1 '、-C(=O)R1 '、-C(=O)NR1 'R1 ''、-C(=O)NR1 'S(=O)2 R1 ''、-C1-3 亞烷基-CH(OH)CH2 OH、-S(=O)2 R1 '或-S(=O)2 NR1 'R1 ''； R14 獨立地為氫、鹵素、C1-3 烷基、CF3 或CN； R15 獨立地為氫、鹵素、C1-3 烷基、取代的C1-3 烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基； R16 獨立地為-H、-CN、-NO2 、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1 '、-SR1 '、-NR1 'R1 ''、-C(=O)OR1 '、-OC(=O)R1 '、-C(=O)NR1 'R1 ''、-C(=O)NR1 'S(=O)2 R1 ''、-NR1 'C(=O)R1 ''、-NR1 'C(=O)NR1 ''R1 '''、-NR1 'C(=S)NR1 ''R1 '''、-NR1 'S(=O)2 R1 ''、-S(=O)2 R1 '或-S(=O)2 NR1 'R1 ''； R1 '、R1 ''和R1 '''獨立地為-H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、-C1-3 亞烷基雜環烷基、或、雜環烷基； 或者，R1 '和R1 ''與它們所連接的原子一起形成3-7員環； 或者，R1 ''和R1 '''與它們所連接的原子一起形成3-7員環； Y11 獨立地為-(CH2 )n1 -N(R11a )-或
； R11a 獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環烷基、環烯基或雜環烷基； n1 獨立地為1、2、3、4、5或6； r1 獨立地為1、2、3、4、5或6； s1 獨立地為1、2、3、4、5或6； R11b 獨立地為氫或烷基； Q11 為-O-、-O(CH2 )1-3 -、-NR11c -、-NR11c (C1-3 亞烷基)-、-OC(=O)(C1-3 亞烷基)-、-C(=O)O-、-C(=O)O(C1-3 亞烷基)-、-NHC(=O)(C1-3 亞烷基)-、-C(=O)NH-或-C(=O)NH(C1-3 亞烷基)-； R11c 獨立地為氫、烷基、取代的烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基； 取代或未取代的X11 為亞烷基、亞烯基、環亞烷基、環亞烯基或雜環亞烷基； Z11 是-O-或-NR11d -； R11d 為氫、烷基、取代的烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基； 取代或未取代的R17 為氫、烷基、烯基、-(CH2 )0-3 環烷基、-(CH2 )0-3 環烯基、-(CH2 )0-3 雜環烷基、-(CH2 )0-3 芳基或-(CH2 )0-3 雜芳基； A1 環為
或
； R18 為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-CF3 SO2 或-CF3 ； R21 為-S(=O)2 R2 '；R2 '為烷基； R22 為烷基； R23 為烷基； R24 為鹵素； R25 為鹵素； R26 為-H、鹵素或烷基； R21b 為-H或烷基； n2 為1、2、3、4、5或6；r2 為1、2、3、4、5或6；s2 為1、2、3、4、5或6。
- 如請求項9所述的藥物組合，其特徵在於，Y11 為， n1 為1、2或3； R11b 為氫或C1-3 烷基； Q11 為-O-、-O(CH2 )1-3 -、-C(=O)O(CH2 )1-3 -、-OC(=O)(CH2 )1-3 -或-C(=O)O(C3 H7 )1-3 -。
- 如請求項9所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質Y 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：
化合物編號 結構 1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
9 
10 
11 
12 
13 
14 
15 
16 
17 
18 
19 
20 
21 
22 
23 
24 
25 
26 
27 
28 
29 
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- 如請求項9所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質Y 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：
。
- 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質Y 為如式V 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；； 其中A3 選自：
E3 是碳原子且
是雙鍵；或 E3 是-C(H)-且
是單鍵；或 E3 是氮原子且是單鍵； X31 、X32 和 X33 各自獨立地選自-CR38 =和-N=；R38 選自氫和鹵素； R31a 和R31b 與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-員任選取代的環烷基；或 R31a 和R31b 與它們所連接的碳原子一起形成4-或5-員任選取代的雜環； R32 選自-NO2 、-SO2 CH3 和-SO2 CF3 ； R32a 選自氫和鹵素； R33 選自氫、-CN、-C≡CH和-N(R34a )(R34b )； R34a 選自任選取代的C1-6 烷基、任選取代的C3-6 環烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基； R34b 選自氫和C1-4 烷基； R35 選自任選取代的C1-6 烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基； R36a 、R36c 、R36e 、R36f 和R36g 各自獨立地選自氫、任選取代的C1-6 烷基、任選取代的C3-6 環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基； R36b 和R36d 各自獨立地選自氫、C1-4 烷基和鹵素； R37 選自任選取代的C1-6 烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基。 - 如請求項13所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質Y 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；。
- 如請求項14所述的藥物組合，其特徵在於，所述的物質Y 為下述化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；。
- 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，其為下述任一方案： 方案1：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； 方案2：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (7)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (8)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；
、、、。 - 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，其為下述任一方案： 方案1：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； 方案2：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (7)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (8)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；、、、。
- 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，其為下述任一方案： 方案1：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； 方案2：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (7)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用； (8)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用；、、、。
- 一種如請求項1~18中至少一項所述的藥物組合在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療癌症或其他疾病。
- 一種如請求項1~18中至少一項所述的物質X 在製備藥物中的應用，所述的物質X 與如請求項1~18中至少一項所述的物質Y 合併使用，所述的藥物用於治療癌症或其他疾病。
- 一種如請求項1~18中至少一項所述的物質Y 在製備藥物中的應用，所述的物質Y 與如請求項1~18中至少一項所述的物質X 合併使用，所述的藥物用於治療癌症或其他疾病。
- 一種藥物組成物，其包含活性成分和藥用輔料，所述的活性成分為如請求項1~18中至少一項所述的藥物組合。
- 如請求項22所述的藥物組成物，其特徵在於，所述的藥物組成物由所述的活性成分和所述的藥用輔料組成； 和/或，所述的活性成分的品質占比為0.01 wt%-95 wt%。
- 一種藥物組成物，其包含： 第一藥物組成物，其包含活性成分和藥用輔料，所述的活性成分為如請求項1~18中至少一項所述的物質X ；和， 第二藥物組成物，其包含活性成分和藥用輔料，所述的活性成分為如請求項1~18中至少一項所述的物質Y 。
- 如請求項24所述的藥物組成物，其特徵在於，所述的藥物組成物由所述的第一藥物組成物和所述的第二藥物組成物組成； 和/或，所述的第一藥物組成物由所述的活性成分和所述的藥用輔料組成； 和/或，所述的第一藥物組成物中，所述的活性成分的品質占比為0.01 wt%-95 wt%； 和/或，所述的第二藥物組成物由所述的活性成分和所述的藥用輔料組成； 和/或，所述的第二藥物組成物中，所述的活性成分的品質占比為0.01 wt%-95 wt%。
- 一種組合藥盒，其包含： 第一容器，其包含請求項24或25所述的第一藥物組成物；和， 第二容器，其包含請求項24或25所述的第二藥物組成物。
- 如請求項26所述的組合藥盒，其特徵在於，所述的組合藥盒由所述的第一容器和所述的第二容器組成； 或，所述的組合藥盒還進一步包含說明書。
- 一種治療癌症或其他疾病的方法，其包括向有需要的個體施用治療有效量的藥物組合；所述的藥物組合包含物質X 和物質Y ； 所述的物質X 為mTOR抑制劑； 所述的物質Y 為Bcl-2/Bcl-xL抑制劑。
- 如請求項28所述的方法，其特徵在於，所述的有需要的個體為哺乳動物； 和/或，所述的藥物組合由所述的物質Y 和所述的物質X 組成； 和/或，所述的物質X 透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外施用； 和/或，所述的物質Y 透過口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、小腦延髓池內、腰椎刺穿的鞘內、經尿道、經鼻、經皮、或胃腸外施用； 和/或，所述的物質X 的施用劑量為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日； 和/或，所述的物質X 的施用劑量為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周； 和/或，所述的物質X 的固定劑量為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、0.01至50 mg/kg或者1 mg/kg至50 mg/kg； 和/或，所述的物質X 的固定劑量為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg； 和/或，所述的物質X 的施用頻率為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次； 和/或，所述的物質Y 的施用劑量為0.0025 mg/日至5000 mg/日、0.005 mg/日至500 mg/日、0.05 mg/日至250 mg/日或0.5 mg/日至100 mg/日； 和/或，所述的物質Y 的施用劑量為10 mg/周至5000 mg/周、10 mg/周至900 mg/周、10 mg/周至800 mg/周、10 mg/周至700 mg/周、10 mg/周至640 mg/周、10 mg/周至600 mg/周、10 mg/周至500 mg/周、10 mg/周至400 mg/周、10 mg/周至300 mg/周、10 mg/周至200 mg/周或20mg/周至100 mg/周； 和/或，所述的物質Y 的固定劑量為1 ng/kg至200 mg/kg、1 μg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg或20 mg/kg - 50 mg/kg； 和/或，所述的物質Y 的固定劑量為0.005 mg、0.05 mg、0.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg 或500 mg； 和/或，所述的物質Y 的施用頻率為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次； 和/或，所述的物質X 和所述的物質Y 按照各自的給藥週期連續施用； 和/或，在向有需要的個體施用治療有效量的所述的物質X 之前、之後或同時，向有需要的個體施用治療有效量的所述的物質Y ； 和/或，所述的癌症為腎上腺癌、淋巴上皮瘤、腺樣細胞癌、淋巴瘤、聽神經瘤、急性淋巴球性白血病、肢端黑色素瘤、急性骨髓性白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴球性白血病、急性嗜酸粒細胞白血病、肝癌、急性紅血球性白血病、急性淋巴球性白血病、急性巨核細胞白血病、MALT淋巴瘤、急性單核細胞白血病、惡性纖維組織細胞瘤、急性前骨髓細胞白血病、惡性外周神經鞘瘤、腺癌、惡性海馬迴腫瘤、腺樣囊性癌、被套細胞淋巴瘤、腺瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、腺瘤樣牙源性腫瘤、肥大細胞白血病、腺鱗癌、縱隔生殖細胞腫瘤、脂肪組織腫瘤、乳腺髓樣癌、腎上腺皮質癌、甲狀腺髓樣癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、成神經管細胞瘤、侵襲性NK細胞白血病、黑色素瘤、愛滋病相關淋巴瘤、腦膜瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、默克爾細胞癌、肺泡軟組織肉瘤、間皮瘤、成釉細胞瘤、轉移性尿路上皮癌、間變性大細胞淋巴瘤、混合苗勒氏腫瘤、甲狀腺未分化癌、粘液性腫瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉組織腫瘤、血管肉瘤、蕈樣肉芽腫瘤、星形細胞瘤、粘液樣脂肪肉瘤、非典型畸形性橫紋肌樣瘤、粘液瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、粘液肉瘤、B細胞前淋巴球白血病、鼻咽癌、B細胞淋巴瘤、神經鞘瘤、基底細胞癌、神經母細胞瘤、膽道癌、神經纖維瘤、膀胱癌、神經瘤、胚細胞瘤、結節性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布倫納瘤、少突細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、少突神經膠質瘤、伯基特氏淋巴瘤、嗜酸細胞瘤乳腺癌、鞘膜腦膜瘤、腦癌、視神經腫瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、軟骨腫瘤、肺上溝瘤、堊質瘤、乳頭狀甲狀腺癌、骨髓瘤、副神經節瘤、軟骨瘤、松果體母細胞瘤、脊索瘤、松果細胞瘤、絨毛膜癌、腦下垂體瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、腦下垂體腺瘤、腎透明細胞肉瘤、腦下垂體瘤、顱咽管瘤、漿細胞瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、多胚胎瘤、子宮頸癌、前驅體T淋巴母細胞淋巴瘤、結直腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、德戈斯病、原發性積液淋巴瘤、增生性小圓細胞瘤、原發性預成型腹膜癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、前列腺癌、胚胎發育不良的神經上皮腫瘤、胰腺癌、無性細胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、內分泌腺腫瘤、腎細胞癌、內胚竇瘤、腎髓樣癌、腸病相關的T細胞淋巴瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、橫紋肌瘤、胎中胎胎兒、胎兒、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、Richter’s症候群轉化里希特的轉變、纖維肉瘤、直腸癌、濾泡性淋巴瘤、肉瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經鞘瘤病、神經節細胞瘤、精原細胞瘤、胃腸癌、支援細胞瘤、生殖細胞腫瘤、性索 - 性腺間質瘤、妊娠絨毛膜癌、印戒細胞癌、巨細胞成纖維細胞瘤、皮膚癌、骨巨細胞瘤、小藍圓細胞瘤、膠質瘤、小細胞癌、多形性膠質母細胞瘤、軟組織肉瘤、膠質瘤、體抑素瘤、大腦神經膠瘤病、煤煙塵疣、胰高血糖素瘤、脊柱腫瘤、性腺母細胞瘤、脾邊緣區淋巴瘤、顆粒細胞瘤、鱗狀細胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、膽囊癌、Sezary疾病、胃癌、小腸癌、毛細胞白血病、鱗狀細胞癌、血管母細胞瘤、胃癌、頭頸癌、T細胞淋巴瘤、血管外皮細胞瘤、睪丸癌、血液系統惡性腫瘤、肉瘤、肝母細胞瘤、甲狀腺癌、肝脾T細胞淋巴瘤、移行細胞癌、何傑金氏淋巴瘤、喉癌、非何傑金氏淋巴瘤、臍尿管癌、浸潤性小葉癌、泌尿生殖系統癌、腸癌、尿路上皮癌、腎癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宮癌、惡性雀斑樣痣、疣狀癌、致死性中線癌、視神經路徑膠質瘤、白血病、外陰癌、睪丸間質細胞瘤、陰道癌、脂肪肉瘤、瓦爾登斯特倫的巨球蛋白血症、肺癌、腺淋巴瘤、淋巴管瘤、腎母細胞瘤或淋巴管肉瘤； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合時，所述的癌症為神經內分泌腫瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝細胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、淋巴管平滑肌瘤症、多發性骨髓瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、腦室管下巨細胞星狀瘤、子宮內膜癌、癌症骨轉移、頭頸癌、硬纖維類瘤、胰腺癌、子宮頸癌、神經纖維瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、膠質母細胞瘤、腸胃癌、結腸癌、惡性周圍神經鞘瘤、結節性硬化症、類風濕性關節炎、利什曼病、老年濕性黃斑部病變、糖尿病黃斑水腫、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局部腦皮質發育不良、癲癇、BK病毒感染、免疫抑制引發的感染、肺高壓、C型肝炎、珀茨-傑格斯症候群、心血管病變、衰老和斯特奇-韋伯症候群、小細胞肺癌、腦膠質瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤或結直腸癌。
- 如請求項29所述的方法，其特徵在於，所述的物質X 透過注射或口服施用； 和/或，所述的物質Y 透過注射或口服施用； 和/或，所述的物質X 的施用劑量為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日； 和/或，所述的物質X 的施用劑量為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周； 和/或，所述的物質X 的固定劑量為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg； 和/或，所述的物質X 的施用頻率為每日一次； 和/或，所述的物質Y 的施用劑量為0.005 mg/日、0.05 mg/日、0.5 mg/日、5 mg/日、10 mg/日、20 mg/日、30 mg/日、40 mg/日、50 mg/日、100 mg/日、150 mg/日、200 mg/日、250 mg/日、300 mg/日、350 mg/日、400 mg/日、450 mg/日、500 mg/日、550 mg/日、600 mg/日、650 mg/日、700 mg/日、750 mg/日、800 mg/日、850 mg/日、900 mg/日、950 mg/日、1000 mg/日、1500 mg/日、2000 mg/日、2500 mg/日、3000 mg/日、3500 mg/日、4000 mg/日、4500 mg/日或5000 mg/日； 和/或，所述的物質Y 的施用劑量為10 mg/周、15 mg/周、20 mg/周、25 mg/周、30 mg/周、35 mg/周、40 mg/周、50 mg/周、55 mg/周、60 mg/周、65 mg/周、70 mg/周、75 mg/周、80 mg/周、85 mg/周、90 mg/周、95 mg/周、100 mg/周、150 mg/周、200 mg/周、250 mg/周、300 mg/周、350 mg/周、400 mg/周、450 mg/周、500 mg/周、550 mg/周、600 mg/周、650 mg/周、700 mg/周、750 mg/周、800 mg/周、850 mg/周、900 mg/周、950 mg/周或1000 mg/周； 和/或，所述的物質Y 的固定劑量為1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg； 和/或，所述的物質Y 的施用頻率為每日一次； 和/或，當所述的物質X 和所述的物質Y 同時施用時，所述的物質X和所述的物質Y一起與藥用輔料形成單一的藥物組成物、或者、分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物； 和/或，當所述的物質X 和所述的物質Y 分開施用時，所述的物質X 和所述的物質Y 分別與藥用輔料形成獨立的藥物組成物； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合時，所述的癌症為固體瘤。
- 如請求項30所述的方法，其特徵在於，所述的物質X 透過口服施用； 和/或，所述的物質Y 透過靜脈注射施用； 和/或，所述的物質X 的固定劑量為0.3 mg/kg或15 mg/kg； 和/或，所述的物質Y 的固定劑量為20 mg/kg或50 mg/kg； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合時，所述的癌症為急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、乳腺癌、小細胞肺癌或結直腸癌。
- 如請求項30所述的方法，其特徵在於，所述的物質X 的固定劑量為0.3 mg/kg、2 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合時，所述的癌症為神經內分泌腫瘤、急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、乳腺癌、小細胞肺癌或結直腸癌。
- 如請求項30~32中至少一項所述的方法，其特徵在於，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合、所述的癌症為肺癌時，所述的肺癌為非小細胞肺癌； 和/或，當所述的藥物組合為用於治療癌症的藥物組合、所述的癌症為乳腺癌時，所述的乳腺癌為三陰性乳腺癌。
- 如請求項28所述的方法，其特徵在於，所述的物質X 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：Everolimus (RAD001)、temsirolimus (CCI-779)、Sirolimus (Rapamycin、 DB00877)、CC-223(ATG-008)、AZD-2014 (Vistusertib)、MLN0128 (Sapanisertib)、AZD8055、OSI-027、BGT226、PF-04691502、LY3023414、PQR309、ABI009、NVP-BEZ235、DB12180、PF-05212384 (Gedatolisib)、XL765 (Voxtalisib)、SF-1126、PQR309、WJD008、PP121、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WAY-600、WYE-687、WYE-125132、TAFA-93、Ridaforolimus、Miltefosine、 Dactolisib (BEZ235)、MK8869 (Ridaforolimus、Deforolimus)、Torin 1、Torin 2、Omipalisib (GSK2126458)、PF-04691502、Apitolisib (RG7422)、GSK1059615、Palmoid529 (P529)、BGT226、GDC-0369、XL388、LY3023414、CC-11、ABT-578 (zotarolimus)、MHY1485、Bimiralisib (PQR309)和3BDO； 較佳地，所述的物質X 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：、和。
- 如請求項34所述的方法，其特徵在於，所述的物質X 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：、、和。
- 如請求項28所述的方法，其特徵在於，所述的物質Y 為： (1)如式I 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或， (2)如式II 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或， (3)如式III 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；或， (4)如式IV 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；； 其中，R11 為-H、-CN、-NO2 、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1 '、-SR1 '、-NR1 'R1 ''、-C(=O)R1 '、-C(=O)OR1 '、-OC(=O)R1 '、-C(=O)NR1 'R1 ''、-C(=O)NR1 'S(=O)2 R1 ''、-NR1 'C(=O)R1 ''、-NR1 'C(=O)NR1 ''R1 '''、-NR1 'C(=S)NR1 ''R1 '''、-NR1 'S(=O)2 R1 ''、-S(=O)2 R1 '或-S(=O)2 NR1 'R1 ''； R12 獨立地為-H、-CN、-NO2 、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1 '、-SR1 '、-NR1 'R1 ''、-C(=O)R1 '、-C(=O)OR1 '、-OC(=O)R1 '、-C(=O)NR1 'R1 ''、-C(=O)NR1 'S(=O)2 R1 ''、-NR1 'C(=O)R1 ''、-NR1 'C(=O)NR1 ''R1 '''、-NR1 'C(=S)NR1 ''R1 '''、-NR1 'S(=O)2 R1 ''、-S(=O)2 R1 '或-S(=O)2 NR1 'R1 ''； R13 獨立地為-H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1 '、-NR1 'R1 ''、-OC(=O)R1 '、-C(=O)OR1 '、-C(=O)R1 '、-C(=O)NR1 'R1 ''、-C(=O)NR1 'S(=O)2 R1 ''、-C1-3 亞烷基-CH(OH)CH2 OH、-S(=O)2 R1 '或-S(=O)2 NR1 'R1 ''； R14 獨立地為氫、鹵素、C1-3 烷基、CF3 或CN； R15 獨立地為氫、鹵素、C1-3 烷基、取代的C1-3 烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基； R16 獨立地為-H、-CN、-NO2 、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OR1 '、-SR1 '、-NR1 'R1 ''、-C(=O)OR1 '、-OC(=O)R1 '、-C(=O)NR1 'R1 ''、-C(=O)NR1 'S(=O)2 R1 ''、-NR1 'C(=O)R1 ''、-NR1 'C(=O)NR1 ''R1 '''、-NR1 'C(=S)NR1 ''R1 '''、-NR1 'S(=O)2 R1 ''、-S(=O)2 R1 '或-S(=O)2 NR1 'R1 ''； R1 '、R1 ''和R1 '''獨立地為-H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、-C1-3 亞烷基雜環烷基、或、雜環烷基； 或者，R1 '和R1 ''與它們所連接的原子一起形成3-7員環； 或者，R1 ''和R1 '''與它們所連接的原子一起形成3-7員環； Y11 獨立地為-(CH2 )n1 -N(R11a )-或； R11a 獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環烷基、環烯基或雜環烷基； n1 獨立地為1、2、3、4、5或6； r1 獨立地為1、2、3、4、5或6； s1 獨立地為1、2、3、4、5或6； R11b獨立地為氫或烷基； Q11 為-O-、-O(CH2 )1-3 -、-NR11c -、-NR11c (C1-3 亞烷基)-、-OC(=O)(C1-3 亞烷基)-、-C(=O)O-、-C(=O)O(C1-3 亞烷基)-、-NHC(=O)(C1-3 亞烷基)-、-C(=O)NH-或-C(=O)NH(C1-3 亞烷基)-； R11c 獨立地為氫、烷基、取代的烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基； 取代或未取代的X11 為亞烷基、亞烯基、環亞烷基、環亞烯基或雜環亞烷基； Z11 是-O-或-NR11d -； R11d 為氫、烷基、取代的烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基； 取代或未取代的R17 為氫、烷基、烯基、-(CH2 )0-3 環烷基、-(CH2 )0-3 環烯基、-(CH2 )0-3 雜環烷基、-(CH2 )0-3 芳基或-(CH2 )0-3 雜芳基； A1 環為或； R18 為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-CF3 SO2 或-CF3 ； R21 為-S(=O)2 R2 '；R2 '為烷基； R22 為烷基； R23 為烷基； R24 為鹵素； R25 為鹵素； R26 為-H、鹵素或烷基； R21b 為-H或烷基； n2為1、2、3、4、5或6；r2為1、2、3、4、5或6；s2 為1、2、3、4、5或6。
- 如請求項36所述的方法，其特徵在於，Y11 為， n1 為1、2或3； R11b 為氫或C1-3 烷基； Q11 為-O-、-O(CH2 )1-3 -、-C(=O)O(CH2 )1-3 -、-OC(=O)(CH2 )1-3 -或-C(=O)O(C3 H7 )1-3 -。
- 如請求項36所述的方法，其特徵在於，所述的物質Y 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：
化合物編號 結構 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 - 如請求項36所述的方法，其特徵在於，所述的物質Y 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物：。
- 如請求項28所述的方法，其特徵在於，所述的物質Y 為如式V 所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；； 其中A3 選自：E3 是碳原子且是雙鍵；或 E3 是-C(H)-且是單鍵；或 E3 是氮原子且是單鍵； X31 、X32 和 X33 各自獨立地選自-CR38 =和-N=；R38 選自氫和鹵素； R31a 和R31b 與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-員任選取代的環烷基；或 R31a 和R31b 與它們所連接的碳原子一起形成4-或5-員任選取代的雜環； R32 選自-NO2 、-SO2 CH3 和-SO2 CF3 ； R32a 選自氫和鹵素； R33 選自氫、-CN、-C≡CH和-N(R34a )(R34b )； R34a 選自任選取代的C1-6 烷基、任選取代的C3-6 環烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基； R34b 選自氫和C1-4 烷基； R35 選自任選取代的C1-6 烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基； R36a 、R36c 、R36e 、R36f 和R36g 各自獨立地選自氫、任選取代的C1-6 烷基、任選取代的C3-6 環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基； R36b 和R36d 各自獨立地選自氫、C1-4 烷基和鹵素； R37 選自任選取代的C1-6 烷基、雜環基、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基。
- 如請求項28所述的方法，其特徵在於，所述的物質Y 為下述任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；。
- 如請求項41所述的方法，其特徵在於，所述的物質Y 為下述化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；。
- 如請求項28所述的方法，其特徵在於，其為下述任一方案： 方案1：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； 方案2：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (7)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物； (8)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物，與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物；、、、。
- 如請求項28所述的方法，其特徵在於，其為下述任一方案： 方案1：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； 方案2：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (7)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用； (8)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射施用；與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服施用；、、、。
- 如請求項28所述的方法，其特徵在於，其為下述任一方案： 方案1：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； 方案2：所述的藥物組合為下述任一組合： (1)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (2)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用； (3)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (4)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，AZD2014、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (5)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，MLN0128、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照0.2-0.4 mg/kg、每日一次施用； (6)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，CC-223、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照10-20 mg/kg、每日一次施用； (7)化合物11、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用； (8)化合物15、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經靜脈注射按照20-50 mg/kg、每周兩次施用；與，Everolimus、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物或其活性代謝物經口服按照2-4 mg/kg、每日一次施用；、、、。
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