CN117794540A - 用于治疗b细胞恶性肿瘤的组合物 - Google Patents

用于治疗b细胞恶性肿瘤的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117794540A
CN117794540A CN202280055199.0A CN202280055199A CN117794540A CN 117794540 A CN117794540 A CN 117794540A CN 202280055199 A CN202280055199 A CN 202280055199A CN 117794540 A CN117794540 A CN 117794540A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inhibitor
formula
methyl
group
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280055199.0A
Other languages
English (en)
Inventor
E·F·埃尔德林
K·基尔巴萨
U·费里帕尔
A·斯蒂尔
M·V·哈斯拉格尔
A·P·卡特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN117794540A publication Critical patent/CN117794540A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本公开涉及治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法。该方法包括向该受试者施用组合疗法，该组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl‑2家族蛋白的抑制剂，其中该组合疗法以能有效治疗该受试者的恶性肿瘤的量施用。还公开了降低患有恶性肿瘤的患者的调节性T细胞水平的方法，以及包含具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白(MALT1)的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及抗凋亡Bcl‑2家族蛋白的抑制剂的组合治疗剂。

Description

用于治疗B细胞恶性肿瘤的组合物
优先权要求
本申请要求2021年8月9日提交的名称为“METHODS AND COMPOSITIONS FORTREATING B-CELL MALIGNANCIES”的美国临时申请号63/230,991的优先权，该美国临时申请以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及包含粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白的抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂的组合疗法及其使用方法。
背景技术
恶性肿瘤，具体地弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症持续折磨着患者。仍然需要替代的、有效的癌症治疗方法。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种B细胞恶性肿瘤，其在很大程度上依赖于微环境刺激以实现持续生长和存活。这通过激酶抑制剂对B细胞受体(BCR)信号传导通路的高效治疗靶向得以体现，所述激酶抑制剂破坏CLL细胞与其生长促进淋巴结(LN)微环境之间的相互作用。前两种批准的BCR通路抑制剂是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂艾德拉尼(idealisib)。除了作为前线疗法的依鲁替尼之外，两种抑制剂已被证明在复发性/难治性CLL的治疗中是高度有效的。尽管取得了成功，但这些疗法的缺点已经变得明显。依鲁替尼治疗可导致不良事件，诸如心房纤颤和失血过多，而艾德拉尼治疗可引起严重的免疫问题，诸如限制其施用的自身免疫性结肠炎。此外，尽管初始应答率高，但相当大比例的患者获得对依鲁替尼的抗性，伴有进行性疾病。这组患者的治疗选择非常有限。因此，迫切的临床理念仍然是开发旨在中断CLL的微环境信号的其他策略。
可能与治疗相关的一个潜在靶标是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(在下文中称为“MALT1”)，其是在BCR和TCR下游起作用的副半胱天冬酶(paracaspase)，包括参与抗原结合的一系列其他受体。MALT1响应于抗原受体信号传导在NF-κB活化中发挥核心作用，并且由于预期MALT1在PI3K和BTK的下游起作用，因此其可被认为是CLL的潜在候选靶标，特别是在艾德拉尼和依鲁替尼抗性或无反应的情况下。在CLL细胞中，BCR的接合导致酪氨酸激酶磷酸化的级联，导致BTK和PI3K的活化，其使下游PLCγ2和PKC磷酸化。然后，活化的PKC继而使CARD11磷酸化，促进由CARD11、BCL10和MALT1组成的CBM复合物的形成。CBM复合物的支架功能导致TRAF6和TAK1的募集以活化IKK复合物，其继而使抑制性IκB蛋白磷酸化并诱导它们的蛋白水解降解。这导致NF-κB蛋白易位至细胞核，在此它们可活化参与增殖、细胞凋亡抑制和炎症的基因。此外，MALT1含有蛋白水解活性并且可以切割NF-κB信号传导的负调节物，包括RelB和A20，导致增强的经典NF-κB信号传导。
尽管MALT1敲除小鼠在免疫器官中显示出正常频率的B细胞和T细胞，但它们缺乏调节性T细胞、边缘区B细胞和B1 B细胞。MALT1的敲除不影响上游BCR或TCR信号传导事件，但在抗原激发后由于下游信号传导活性被阻断而导致缺陷性抗原受体信号传导。有意思的是，具有无蛋白水解活性的MALT1突变体的敲入小鼠由于减少的调节性T细胞而显示出炎性自身免疫性疾病的迹象，而淋巴细胞反应不受影响。因此，MALT1的抑制可导致CLL生长的抑制以及增强的抗肿瘤免疫，从而代表了CLL的有希望的治疗策略。然而，需要抑制该通路的新型抑制剂和方法。
本公开旨在克服现有技术中的这些和其他不足。
发明内容
本公开的第一方面涉及一种治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法。该方法包括向受试者施用组合疗法，该组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(在本文中称为“MALT1”)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂。组合疗法以能有效治疗受试者的恶性肿瘤的量施用。
本公开的另一方面涉及一种降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法。该方法包括向患有恶性肿瘤的所述受试者施用组合疗法，该组合疗法包含：(i)具有如上所示的式(I)的结构的MALT1或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂。根据该方法，组合疗法以相对于所述施用之前受试者的调节性T细胞水平能有效降低受试者的调节性T细胞水平的量施用。
本公开的另一方面涉及一种组合治疗剂，该组合治疗剂包含：(i)具有如上所示的式(I)的结构的MALT1，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂。
如本文的实施例中所证实，在B细胞淋巴瘤的动物模型中利用本公开的MALT1抑制剂的单一疗法适度地抑制体内生长，并且利用抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的治疗在该模型中显示出很少功效。然而，出乎意料地，这两种治疗剂(即，MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂)的组合在该模型中展示出对肿瘤生长抑制的协同效应。此外，单独地或与Bcl-2家族蛋白抑制剂组合地使用MALT1抑制剂的处理下调了携带OCI-LY3肿瘤的小鼠的血清中的IL-10、TNF-α和IL12p70分泌。这些数据一起支持这种治疗组合用于治疗患有B细胞淋巴瘤的患者的效用。
附图说明
图1A至图1H示出了MALT1抑制影响CLL细胞中的下游NF-κB信号传导，包括CD40的下游。图1A是示出实验结果的柱状图，其中用所示药物和浓度处理CLL细胞并温育24小时。对于BCR刺激，用IL-4和αIgM补充细胞。使用DiOC6和TO-PRO3活力染色，通过流式细胞术测量活力(n＝9)。柱表示平均值±SEM。图1B是示出实验结果的柱状图，其中CLL细胞用CellTrace Violet标记，并在补充有IL-21的3T40上或在与CpG、IL-2、IL-15和IL-21组合的3T3上与10μM MALTi组合培养5天。基于CellTrace Violet信号，使用流式细胞术测量增殖(n＝8)。结果显示为平均值±SEM，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001(配对样本t检验)。图1C至图1E是示出实验结果的柱状图，其中CLL细胞在3T40上培养，用IL-4和αIgM刺激或用CpG刺激，并温育24小时。然后，收集培养上层清液，并使用商业ELISA试剂盒测量IL-6(n＝14)(图1C)、IL-10(n＝13)(图1D)和TNFα(n＝14)(图1E)水平。柱表示平均值±SEM，样品被标准化为无抑制剂的刺激条件，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001(配对样本t检验)。图1F至图1H是示出实验结果的图像，其中CLL细胞在3T40上培养(图1F)，用IL-4和αIgM刺激(图1G)或用CpG(图1H)与10μM MALTi组合刺激，并温育24小时。探测蛋白裂解物中的p-IκBα、Bcl-XL和肌动蛋白作为上样对照。
图2A至图2I展示了MALT1抑制使CLL细胞对BH3模拟物敏感。图2A至图2C是示出实验结果的柱状图，其中CLL细胞在3T40上培养24小时，用IL-4和αIgM(可溶的或固定到珠上)刺激或用CpG刺激，并与10μM MALTi组合温育24小时。然后，使用流式细胞术测量Bcl-XL(n＝13)(图2A)、Mcl-1(n＝8)(图2B)和Bcl-2(n＝9)(图2C)的表达。柱表示平均值±SEM，***p<0.001(配对样本t检验)。图2D至图2I是示出实验结果的图，其中平行地，将CD40刺激的细胞(n＝9)(图2D-2E)、BCR刺激的细胞(n＝8)(图2F至图2G)和TLR9刺激的细胞(n＝6)(图2H-2I)与维奈托克或S63一起再培养24小时。使用DiOC6和TO-PRO3活力染色，通过流式细胞术测量活力。结果示出为平均值±SEM，*p<0.05，**p<0.001，***p<0.001，****p<0.0001(配对样本t检验)。
图3A至图3E展示了MALT1对T细胞具有免疫调节作用。图3A至图3E是示出实验结果的柱状图，其中CLL(n＝30)和健康供体(n＝8)PBMC用CellTrace Violet标记，用抗CD3和抗CD28抗体刺激，并培养4天，同时用所示浓度的MALTi处理。然后，使用流式细胞术测量细胞。图3A是示出基于CD25测量的T细胞活化的柱状图。图3B示出了基于PD-1的CLL(n＝13)和健康T细胞(n＝3)中T细胞活化的测量结果。图3C是示出基于CellTrace Violet信号测量的T细胞增殖的柱状图。图3D是示出基于CD107a的在CLL(n＝13)和健康(n＝3)T细胞中测量的T细胞脱颗粒的柱状图。温育后，收集培养上层清液，并使用商业ELISA试剂盒测量IFNγ(n＝12)和TNFα(n＝9)水平(图3E)。柱表示平均值±SEM，*p<0.05，**p<0.001，***p<0.001，****p<0.0001(配对样本t检验)。
图4A至图4C展示了MALT1抑制特异性靶向调节性T细胞。图4A示出了实验结果，其中CLL(n＝7)和健康供体(n＝2)PBMC用抗CD3/CD28抗体刺激并培养4天，同时用所示浓度的MALTi处理。然后，如所述使用流式细胞术测量T细胞亚群。图4B示出了实验结果，其中将未刺激的CLL(n＝17)和健康供体(n＝5)PBMC培养4天，同时用所示浓度的MALTi处理。然后，基于CD27和CD45RA使用流式细胞术测量T细胞亚群。原始T细胞被门控为CD27+/CD45RA+，中枢记忆T细胞被门控为CD27+/CD45RA-，记忆T细胞被门控为CD27-/CD45RA-，并且重新表达CD45RA T细胞的终末分化效应记忆细胞被门控为CD27-/CD45RA+。图4C示出了实验结果，其中将未刺激的CLL(n＝17)和健康供体(n＝5)PBMC培养4天，同时用所示浓度的MALTi处理。然后，使用流式细胞术测量调节性T细胞，并将其门控为CD4+/CD25+/FoxP3+。柱表示平均值±SEM，*p<0.05，***p<0.001(配对样本t检验)。
图5示出了MALT1抑制剂在OCI-Ly3细胞系中的活性，如通过蛋白质印迹对RelB和Bcl10切割的抑制所测量。将OCI-Ly3细胞系与蛋白酶体抑制剂MG132和所示浓度的MALTi组合培养24小时。探测蛋白质裂解物的RelB、Bcl10和肌动蛋白或黏着斑蛋白作为上样对照。
图6A至图6F示出了在式I的MALT1抑制剂和维奈托克组合治疗后OCI-LY3小鼠模型中的肿瘤体积生长、小鼠体重变化和血清细胞因子分泌水平。图6A是示出从治疗后第0天至第16天的OCI-LY3肿瘤生长曲线的图。图6B是示出从治疗后第0天至第16天的OCI-LY3体重的图。图6C至图6F是分别示出治疗后第16天血浆中IL-10(图6C)、TNFα(图6D)、IL12p70(图6E)和IL6(图6F)的血清细胞因子分泌水平的图。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本公开。应当理解，为清楚起见，所公开的组合物和方法的某些特征在各单独方面的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个方面中。相反地，所公开的组合物和方法的各种特征为简明起见可在单个方面的上下文中进行阐述，也可分开地或以任何子组合形式进行提供。本领域的技术人员应当理解，一般来讲，本文、特别是所附权利要求(例如，所附权利要求的正文)中所用的术语通常旨在为“开放”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包含”应解释为“包含但不限于”等)。本领域的技术人员还应当理解，如果所引入权利要求表述的具体数目为预期的，则此类意图将在权利要求中明确表述，并且在不存在此类叙述的情况下，不存在此类意图。例如，为有助于理解，下述所附权利要求可含有对介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用以引入权利要求表述。然而，使用此类短语不应解释为暗示通过不定冠词“一个”或“一种”引入权利要求表述将含有此类引入权利要求表述的任何特定权利要求限制在含有仅一个这样的表述的方面，甚至当同一权利要求包括引入性短语“一个或多个”或“至少一个”和不定冠词诸如“一个”或“一种”(例如，“一个”和/或“一种”通常应解释为意指“至少一个”或“一个或多个”)时也是如此；这也适用于对用于引入权利要求表述的定冠词的使用。另外，即使明确表述引入权利要求表述的特定数目，本领域的技术人员将认识到，这种表述应解释为意指至少所表述的数目(例如，在没有其他修饰语的情况下，仅对“两个表述”进行表叙述意指至少两个表述或者两个或更多个表述)。此外，在其中使用类似于“A、B和C中的至少一者等”的惯例的那些情况下，一般来讲，这种构造旨在具有本领域技术人员将理解该惯例的意义(例如，“具有A、B和C中的至少一者的系统”将包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、同时具有A和B、同时具有A和C、同时具有B和C和/或同时具有A、B和C等的系统)。本领域的技术人员还应当理解，实际上，无论在具体实施方式、权利要求还是附图中，呈现两个或更多个替代术语的转折性词语和/或短语应被理解为涵盖包括所述术语中的一者、所述术语中的任一个或这两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
此外，在本公开的特征或方面以马库什组的方式描述时，本领域的技术人员将认识到本公开也因此以马库什组的任何单个成员或成员的亚组的形式描述。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，诸如就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围也涵盖任何和所有可能的子范围以及它们的子范围的组合。任何列出的范围都可以很容易地被认为充分描述并且允许同一范围被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文所讨论的每个范围可以很容易地被分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，所有语言诸如“至多”、“至少”等包括所表述的数目并且是指随后可以被分解成如上所述的子范围的范围。最后，如本领域的技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个组成部分的组是指具有1个、2个或3个组成部分的组。类似地，具有1-5个细胞的组是指具有1个、2个、3个、4个或5个组成部分等的组。
上文所公开的变体以及其他特征和功能或者它们的另选方案可被结合到许多其他不同的系统和应用中。本领域技术人员随后可做出各种目前未预见到的或未预料到的替代方案、其中的修改、变型或改进，其中每一者也旨在被所公开的方面所涵盖。
如本文所用的术语“约”当紧接在数值之前时意指该值的正或负10％的范围，例如，“约50”意指45至55，“约25,000”意指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有说明，或与这种解释不一致。
本公开的第一方面涉及一种治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法。该方法包括向受试者施用组合疗法，该组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的MALT1抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中组合疗法以能有效治疗受试者的恶性肿瘤的量施用。
如本文所用，在一些实施方案中，任何疾病、更具体地恶性肿瘤的“治疗”是指改善疾病或恶性肿瘤(即，阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种临床症状的发展)。在其他实施方案中，“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受试者无法辨别的。在另外的实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或两者兼顾地调节疾病或恶性肿瘤。在其他实施方案中，“治疗”是指延缓疾病的发作或疾病的复发。
本公开的另一方面涉及一种降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法。该方法包括向所述患有恶性肿瘤的受试者施用组合疗法，该组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的MALT1抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中组合疗法以相对于施用之前受试者的调节性T细胞水平能有效降低受试者的调节性T细胞水平的量施用于受试者。
如本文所引用，术语“调节性T细胞”或“Treg”是指抑制异常或过度免疫应答并在免疫耐受中起作用的T细胞。调节性T细胞通常是转录因子Foxp3阳性CD4+T细胞，并且还可包括转录因子Foxp3阴性调节性T细胞，其是产生IL-10的CD4+T细胞。在本文所公开的方法的一些实施方案中，相对于施用步骤之前受试者的调节性T细胞水平，组合疗法的施用实现受试者的调节性T细胞的量的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的减少。
适于根据本文所公开的方法治疗的受试者患有恶性肿瘤。恶性肿瘤可以是淋巴瘤、白血病、癌、肉瘤或任何其他已知的恶性肿瘤。如本文所引用，“淋巴瘤”是源自淋巴细胞的恶性肿瘤；“白血病”是一类骨髓细胞血液恶性肿瘤，其中未成熟血细胞的永生克隆以正常血细胞为代价而增殖；“癌”是发生在上皮组织中并且可渗入局部组织或产生转移的恶性肿瘤；并且“肉瘤”是由间充质组织诸如肌肉或骨产生的癌症，其可影响骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺和脾。
适于根据本文所公开的方法治疗的淋巴瘤包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，恶性肿瘤是B细胞淋巴瘤。适于根据本文所公开的方法治疗的B细胞淋巴瘤包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性眼内淋巴瘤。
在一些实施方案中，恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。DLBCL是一种侵袭性(快速生长)NHL，其影响B淋巴细胞并且可在淋巴结或“结节外部位”(淋巴结外的区域)诸如胃肠道、睾丸、甲状腺、皮肤、乳腺、骨骼、脑或身体的基本上任何器官中发展。在一些实施方案中，根据本文所公开的方法和组合物治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是活化B细胞(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞(GCB)-DLBCL或非GCB-DLBCL。
在一些实施方案中，待治疗的恶性肿瘤是白血病。适于根据本文所公开的方法治疗的白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病和多发性骨髓瘤。
在任何实施方案中，待根据如本文所公开的方法治疗的恶性肿瘤可包括但不限于脑(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠/结肠癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、慢性移植物抗宿主病和胃肠道间质瘤。
在任何实施方案中，待根据如本文所公开的方法治疗的恶性肿瘤可包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、由于API2-MALT1融合引起的疾病/癌症和GIST(胃肠道间质瘤)。
待根据本文所公开的方法和组合物治疗的合适受试者包括但不限于哺乳动物受试者。示例性哺乳动物受试者包括但不限于人、非人灵长类动物、狗、猫、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠)、马、牛和奶牛、绵羊和猪。在一些实施方案中，受试者是人类受试者。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
如上文所述，本公开的方法包括施用具有式(I)的结构的MALT1抑制剂
1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，其在美国专利10,954,214中充分描述，该专利全文以引用方式并入本文。
在任何实施方案中，施用式(I)的MALT1抑制剂的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。术语“药学上可接受的”是指经美国联邦或州政府的主管机构或美国以外的国家的相应机构批准或可被其批准或在美国药典或其他公认的药典中被列为用于动物，尤其是人类的本公开化合物。
式(I)的MALT1抑制剂可例如如WO 2018/119036和WO 2020/169736的实施例158中所述制备，这些专利据此全文以引用方式并入。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，MALT抑制剂可以是具有式(I)的结构的MALT1抑制剂的水合物。如本文所用，术语“水合物”是指与水分子一起存在于组合物中的化合物。组合物可包含化学计量的量的水，诸如一水合物或二水合物，或者可包含随机量的水。在本文中使用该术语时，“水合物”是指固体形式，即，水溶液中的化合物，虽然它可以是水合的，但不是在本文中使用该术语时的水合物。
本领域普通技术人员应当理解，式(I)的MALT1抑制剂可作为互变异构体存在，并且即使未明确指出，式(I)的MALT1抑制剂的所有互变异构形式也涵盖在本文提供的公开内容和结构中。例如，应当理解：
还涵盖以下结构：
式(I)的化合物的任何便利的互变异构排列均适用于本文所述的组合物和方法。
在任何实施方案中，MALT1抑制剂可以是药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理活性的本公开化合物的盐。特别地，此类盐是无毒的，可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配位物。盐还包括(仅以举例的方式)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当化合物含有碱性官能团时，无毒的有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，MALT1抑制剂可以是具有式(I)的结构的MALT1抑制剂的多晶型物。如本文所用，术语“多晶型物”是指本公开的化合物的特定形式，例如，多晶型物可表示在一种形式与另一种形式之间可在药学相关物理特性方面有所变化的结晶形式，例如在不同的结晶条件、环境条件、化合物的吸湿活性等下。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，MALT1抑制剂可以是具有式(I)的结构的MALT1抑制剂的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指与本公开的化合物组合的溶剂。此类溶剂包括例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、THF、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧杂环已烷、乙酸、甲苯、水、正庚烷、甲苯、正戊烷TBME或它们的任何组合。
本公开的示例表明，施用如本文所公开的具有式(I)的结构的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物和抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂能有效地协同增加抗肿瘤活性。
如本文所述，Bcl-2家族在包括淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤在内的恶性肿瘤中起重要作用。
根据本文所公开的方法，抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂与MALT1抑制剂组合施用。在任何实施方案中，抑制剂是细胞凋亡调节物Bcl-2(基因名称BCL2)的抑制剂。在任何实施方案中，抑制剂是Bcl-2样蛋白1(也称为Bcl2-L-1和细胞凋亡调节物Bcl-X)(基因名称BCL2L1、BCLXL、BCL2L)的抑制剂。在任何实施方案中，抑制剂是Bcl-L-2(也称为Bcl-2样蛋白和细胞凋亡调节物Bcl-W)(基因名称BCL2L2和BCLW)的抑制剂。在任何实施方案中，抑制剂是Bcl2-L-3(也称为诱导型髓系白血病细胞分化蛋白MCL-1、Bcl-2样蛋白3)(基因名称MCL-1和BCL2L3)的抑制剂。在任何实施方案中，抑制剂是Bcl2-L-5(也称为Bcl-2相关蛋白A1和Bcl-2样蛋白5)(基因名称BCL2A1、BCL2L5、BFL1、GRS和HBPA1)的抑制剂。在任何实施方案中，抑制剂是Bcl-L-10(也称为Bcl-2样蛋白10)(基因名称BCL2L10和BCLB)的抑制剂。在任何实施方案中，抑制剂是抑制Bcl-2凋亡蛋白家族的前述成员中的任一者或多者的泛抑制剂。
根据本文所公开的方法使用的合适的Bcl-2家族蛋白抑制剂包括但不限于BH3蛋白模拟物。BH3蛋白模拟物是本领域已知的，并且描述于例如Merino等人，“BH3-MimeticDrugs:Blazing the Trail for New Cancer Medicines,”Cancer Cell 34(6):879–91(2018)和Chonghaile,“BH3 Mimetics:Weapons of Cancer Cell Destruction,”ScienceTranslational Medicine 11(475):eaaw5311(2019)中。
根据本文所公开的方法使用的合适的Bcl-2家族蛋白抑制剂包括但不限于下表1中提供的那些抑制剂。
表1.合适的Bcl-2家族蛋白抑制剂
/>
/>
/>
在本文所公开的方法的任何实施方案中，Bcl-2家族蛋白抑制剂可以是纳维托克(ABT-263)。纳维托克(ABT-263)作为仅BH3敏化蛋白BAD的BH3结构域的小分子模拟物起作用，有效地结合BCL-2、BCL-XL和BCL-W，释放结合的促凋亡蛋白并且在BCL-2依赖性癌细胞中引起MOMP(参见例如Pan等人，“Selective BCL-2Inhibition by ABT-199Causes OnTarget Cell Death in Acute Myeloid Leukemia,”Cancer Discov.4(3):362-375(2014))。
在任何实施方案中，Bcl-2家族蛋白抑制剂是维奈托克(ABT-199)。维奈托克(ABT-199)是纳维托克(ABT-263)的经修饰的BH3模拟衍生物，其维持对BCL-2的特异性，但缺乏对BCL-XL的亲和性(参见例如Pan等人，“Selective BCL-2Inhibition by ABT-199Causes OnTarget Cell Death in Acute Myeloid Leukemia,”Cancer Discov.4(3):362-375(2014))。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，组合疗法可包括式(I)的MALT1抑制剂和4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，式(I)的MALT1抑制剂和Bcl-2家族蛋白抑制剂可以同时地或顺序地施用。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，式(I)的MALT1抑制剂和Bcl-2家族蛋白抑制剂可以组合剂型或以单独剂型施用。
在根据本公开的方法的任何实施方案中，将有效量的根据本公开的药剂(即，具有式(I)的结构的MALT1抑制剂和Bcl-2家族蛋白抑制剂)施用于患有或被诊断为患有这样的疾病、病症或病状(例如，恶性肿瘤)的受试者。“治疗有效量”意指通常足以给需要这种治疗以治疗指定疾病、病症或病况的患者带来所需的治疗益处的量或剂量。本公开的化合物的治疗有效量或剂量可通过常规方法(诸如建模、剂量递增研究或临床试验)以及通过考虑常规因素(例如，施用或药物递送的模式或途径；化合物的药代动力学；疾病、病症或病况的严重程度和进程；受试者之前接受和现在进行的疗法；受试者的健康状况和对药物的反应；以及主治医师的判断)来确定。本公开的式(I)的化合物的示例性剂量是以单剂量或分剂量单位(例如，BID、TID、QID)计每天约100mg至400mg式(I)的化合物的范围内的剂量。本公开的Bcl-2家族抑制剂的示例性剂量是以单剂量或分剂量单位(例如，BID、TID、QID)计每天约20mg至400mg Bcl-2家族抑制剂的范围内的剂量。
在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约10mg至约1,000mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约200mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约300mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约400mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约500mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约600mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约700mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约800mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约900mg。在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg至约1,000mg。在一些实施方案中，组合疗法包含约100mg至约400mg的式(I)的MALT1抑制剂。在其他实施方案中，组合疗法包含约150mg至约350mg的式(I)的MALT1抑制剂。在另外的实施方案中，组合治疗剂包含约200mg至约300mg的式(I)的MALT1抑制剂。
在一些实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为约100mg/天至400mg/天。因此，在一些实施方案中，式(I)的化合物以100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg或400mg的剂量施用。
在一些实施方案中，组合治疗剂包含约20mg至约400mg的Bcl-2家族蛋白抑制剂。因此，在一些实施方案中，Bcl-2家族蛋白抑制剂以20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg或400mg的剂量施用。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，Bcl-2家族蛋白抑制剂的剂量随着重复施用所述组合疗法而从约20mg/天递增至约400mg/天，以避免肿瘤溶解综合征。例如，在一些实施方案中，例如当Bcl-2家族蛋白抑制剂是维奈托克(ABT-199)时，Bcl-2家族蛋白抑制剂可根据每周递增剂量方案施用，该每周递增剂量方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，以及第四周和以后施用400mg/天。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，组合疗法可每天一次、每天两次或更多次施用。例如，式(I)的MALT1抑制剂可以每天施用两次，并且Bcl-2家族蛋白抑制剂可以每天施用一次。在一些实施方案中，式(I)的MALT1抑制剂每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，并且Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
在本文所公开的方法的任何实施方案中，与单独施用式(I)的MALT1抑制剂或Bcl-2家族蛋白抑制剂相比，施用组合疗法实现对肿瘤生长抑制的协同效应。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。在一些实施方案中，DLBCL是复发性或难治性DLBCL。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的套细胞淋巴瘤(MCL)。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。在一些实施方案中，MCL是复发性或难治性MCL。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的滤泡性淋巴瘤(FL)。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。在一些实施方案中，FL是复发性或难治性FL。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。在一些实施方案中，tFL是复发性或难治性tFL。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的边缘区淋巴瘤(MZL)。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。在一些实施方案中，MZL是复发性或难治性MZL。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。在一些实施方案中，CLL是复发性或难治性CLL。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。在一些实施方案中，SLL是复发性或难治性SLL。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的华氏巨球蛋白血症(WM)。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。在一些实施方案中，WM是复发性或难治性WM。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的伯基特淋巴瘤。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的毛细胞白血病。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的原发性中枢神经系统淋巴瘤。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。
在任何实施方案中，本公开的方法包括治疗受试者的原发性眼内淋巴瘤。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。
在任何实施方案中，本公开的方法包括降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平。该方法包括向受试者施用：(i)约100mg至约400mg的治疗有效量的式(I)的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中式(I)的化合物任选地每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，以及(ii)约20mg至约400mg的治疗有效量的维奈托克，每天一次。
在一些实施方案中，受试者在施用式(I)的MALT1抑制剂和维奈托克之前可能已接受至少两条线数的在先疗法，包括BTK抑制剂。在一些实施方案中，受试者在施用式(I)的MALT1抑制剂和维奈托克之前可能已接受依鲁替尼。在一些实施方案中，受试者在施用式(I)的MALT1抑制剂和维奈托克之前可能已接受一线化疗和至少一条线数的后续系统疗法，包括自体干细胞移植(autoSCT)。在一些实施方案中，受试者在施用式(I)的MALT1抑制剂和维奈托克之前可能已接受至少两条线数的在先系统疗法，包括标准的抗CD20抗体。在一些实施方案中，受试者在施用式(I)的MALT1抑制剂和维奈托克之前可能已接受至少两条线数的在先系统疗法。
本公开的组合物的递送形式可使用本领域技术人员已知的或可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本公开的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为了制备口服组合物，化合物可被配制成产生适于实现上述式(I)的化合物和Bcl-2家族蛋白抑制剂的治疗日剂量的口服剂型。合适的剂量可通过每天给药一次、两次、三次或四次来实现。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本公开的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本公开的化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本公开的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，诸如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
本公开的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于肠胃外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本公开的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1μg/kg/分钟至1000μg/kg/分钟的化合物的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与媒介物的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本公开化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
本公开的化合物可另选地在本公开的方法中经由鼻腔或口服途径通过吸入施用，例如以还含有合适载体的喷雾制剂的形式。
本公开的化合物可以使用本领域技术人员的知识结合本公开来制备。例如，本公开的化合物可以根据美国专利10,717,745号、美国专利10,934,310号和PCT申请公布WO2017100662中公开的方案和示例制备，这些文献中的每一者全文据此并入。
本申请的另一方面涉及一种组合治疗剂，该组合治疗剂包含：(i)具有式(I)的结构的MALT1抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂。
合适的Bcl-2家族蛋白抑制剂在上文更详细地描述，并且包括例如4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺(纳维托克；ABT-263)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)、N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐(S55746，BLC201)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(S63845)、(3'R,4S,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧杂螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG-176)、17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-五氮杂七环[27.7.1.14 ,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-十三碳烯-23-甲酸(AZD-5991)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、2-[(5E)-5-[(4-溴苯基)亚甲基]-4-氧代-2-亚硫烷基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸(BH3I-1)、7-(8-甲酰基-1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)-2,3,8-三羟基-6-甲基-4-丙-2-基萘-1-甲醛(AT101；棉子酚)、3-甲基-5-丙-2-基-2-(1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)萘-1,6,7-三醇(阿朴棉子酚)、3-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基吡唑-4-基]-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]吡啶-2-甲酸(A-1331852)、2-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-基炔基]-2-氟苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸(A-1155463)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、7-[5-[[4-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基吡唑-4-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-萘-1-基氧基丙基)吲哚-2-甲酸(A-1210477)、2,3,5-三羟基-7-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-6-[1,6,7-三羟基-3-甲基-5-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基甲酰基]萘-2-基]萘-1-甲酰胺(沙布托克；BI-97CI)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(S64315；MIK665)、(3'R,4S,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-[[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧代螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG397；穆利扎托克)、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯(HA14-1)、2-[4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-1-羟基萘-2-基]硫烷基乙酸(UMI-77)、[4,5-二氯-1-[4,5-二氯-2-(2-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-基]吡咯-2-基]-(2-羟基苯基)甲酮(马里托克；马来吡咯A)、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚(奥巴托克；GX15-070)、(4aR)-3-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-甲酰胺(S44563)、[(2R,3S,6S,7R,8R)-3-[(3-甲酰氨基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-8-己基-2,6-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基]3-甲基丁酸酯(抗霉素A)或它们的衍生物。
在任何实施方案中，本文所述的组合治疗剂包含4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺的Bcl-2家族蛋白抑制剂(维奈托克；ABT-199)。例如，在一个实施方案中，组合治疗剂包含式(I)的MALT1抑制剂和4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
在本公开的组合治疗剂的一些实施方案中，式(I)的MALT1抑制剂和Bcl-2家族蛋白抑制剂被一起配制在单一药物组合物中。在本公开的组合治疗剂的其他实施方案中，式(I)的MALT1抑制剂和Bcl-2家族蛋白抑制剂被配制为单独的药物组合物。
在本公开的组合治疗剂的一些实施方案中，组合治疗剂的剂量单位包含约100mg至约400mg的式(I)的MALT1抑制剂；约150mg至约350mg的式(I)的MALT1抑制剂；或约200mg至约300mg的式(I)的MALT1抑制剂。因此，在本公开的组合治疗剂的一些实施方案中，组合治疗剂的剂量单位包含约100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg或400mg剂量的式(I)的MALT1抑制剂化合物。
在本公开的组合治疗剂的一些实施方案中，组合治疗剂的剂量单位包含约20mg至约400mg的Bcl-2家族蛋白抑制剂。因此，在本公开的组合治疗剂的一些实施方案中，组合治疗剂的剂量单位包含约20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg或400mg剂量的Bcl-2家族蛋白抑制剂。在一些实施方案中，Bcl-2家族蛋白抑制剂是维奈托克(ABT-199)。
提供以下实施例以进一步描述本文所公开的实施方案中的一些。这些实施例旨在说明而非限制本发明所公开的实施方案。同样，本发明不限于本文所述的任何特定优选实施方案。实际上，在阅读本说明书后，本发明的许多修改和变型对于本领域的技术人员将是显而易见的，并且此类变型可在不脱离实质或范围内的本发明的情况下作出。因此，本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围的限制。
根据一个实施方案，本发明提供了如本文所述的式(I)的MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的组合治疗剂。
根据一个实施方案，本发明提供了如本文所述的式(I)的MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的组合治疗剂，其用作药物。
根据一个实施方案，本发明提供了如本文所述的式(I)的MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的组合治疗剂，其用于制备药物。
根据一个实施方案，本发明提供了如本文所述的式(I)的MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的组合治疗剂，其用于制备用于治疗本文所述的任一种疾病状况的药物。
根据一个实施方案，本发明提供了如本文所述的式(I)的MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的组合，其用于治疗如本文所述的疾病或恶性肿瘤。
例如，本发明提供了一种组合疗法，该组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其用于在治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用组合疗法，其中组合疗法以能有效治疗受试者的恶性肿瘤的量施用于受试者。
例如，本发明提供了具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其用于在治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中疗法以能有效治疗受试者的恶性肿瘤的量施用于受试者。
例如，本发明提供了抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其用于在治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中疗法以能有效治疗受试者的恶性肿瘤的量施用于受试者。
根据一个实施方案，本发明提供了如本文所述的式(I)的MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的组合，其用于降低调节性T细胞的水平。
例如，本发明提供了一种组合疗法，该组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的MALT1抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其用于在降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用组合疗法，其中组合疗法以相对于所述施用之前受试者的调节性T细胞水平能有效降低受试者的调节性T细胞水平的量施用于受试者。
例如，本发明提供了具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其用于在降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中疗法以相对于所述施用之前受试者的调节性T细胞水平能有效降低受试者的调节性T细胞水平的量施用于受试者。
例如，本发明提供了抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其用于在降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中疗法以相对于所述施用之前受试者的调节性T细胞水平能有效降低受试者的调节性T细胞水平的量施用于受试者。
根据一个实施方案，本发明提供了如本文所述的式(I)的MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的组合，其用于通过降低调节性T细胞的水平来治疗如本文所述的疾病或恶性肿瘤。
根据一个实施方案，本发明提供了如本文所述的式(I)的MALT1抑制剂和抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的组合，其用于治疗B细胞淋巴瘤，所述B细胞淋巴瘤包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、柏基特淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性眼内淋巴瘤。
本文所述的用于治疗的方法的所有实施方案也适用于治疗。
本文针对用于治疗疾病或恶性肿瘤的方法所述的所有实施方案也适用于治疗所述疾病或恶性肿瘤。
本文针对降低患有疾病或恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法所述的所有实施方案也适用于降低调节性T细胞的水平。
本文所述的用于治疗疾病或恶性肿瘤的所有实施方案也适用于治疗所述疾病或恶性肿瘤的方法。
本文针对用于治疗疾病或恶性肿瘤的方法所述的所有实施方案也适用于治疗所述疾病或恶性肿瘤的方法。
本文针对降低患有疾病或恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法所述的所有实施方案也适用于降低患有疾病或恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法。
本文针对降低患有疾病或恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法所述的所有实施方案也适用于降低调节性T细胞的水平的方法。
本文所述的在用于治疗疾病或恶性肿瘤的方法中使用的所有实施方案也适用于治疗所述疾病或恶性肿瘤的方法。
实施例
实施例1-4的材料和方法
患者材料
在书面知情同意后，在阿姆斯特丹学术医学中心的血液病理科的诊断或随访程序期间获得患者血液。该研究由AMC伦理审查委员会批准，并依照赫尔辛基宣言执行。将在Ficoll密度梯度离心(Pharmacia Biotech,Roosendaal,The Netherlands)后获得的CLL患者的血单核细胞冷冻保存并如先前所述保存(Hallaert等人，“c-Abl Kinase InhibitorsOvercome CD40-mediated Drug Resistance in CLL:Implications for TherapeuticTargeting of Chemoresistant Niches,”Blood 112(13):5141-5149(2008))。CD5和CD19(均得自Beckton Dickinson(BD)Biosciences,San Jose,CA,USA)在白血病细胞上的表达通过流式细胞术(FACScanto；BD Biosciences)来评估。本研究中包含的CLL样本含有85％-99％ CD5+/CD19+细胞。
试剂
MALT1抑制剂(即，式I的MALT1抑制剂)购自Janssen(Beerse,Belgium)。维奈托克购自Active Biochem(Bonn,Germany)。S-63845购自Chemgood(Glen Allen,VA,USA)。MG-132购自Selleckchem(Houston,TX,USA)。
细胞培养和细胞凋亡检测
如前所述，将CLL患者的淋巴细胞与用人CD40L稳定转染的NIH3T3成纤维细胞(3T40)或阴性对照(3T3)共培养(Urashima等人，“CD40 Ligand Triggered Interleukin-6Secretion in Multiple Myeloma,”Blood 85(7):1903-1912(1995)，以及Schultze等人，“CD40-Activated Human B Cells:An Alternative Source of Highly EfficientAntigen Presenting Cells to Generate Autologous Antigen-Specific T Cells forAdoptive Immunotherapy,”J.Clin.Invest.100(11):2757-2765(1997))。在24小时后，分离细胞，并将其在具有或不具有药物的情况下再温育24小时。使用DioC6和TO-PRO-3活力染料，通过流式细胞术测量CLL细胞活力。特异性细胞凋亡被定义为[经处理的细胞中的细胞死亡％]-[培养基对照中的细胞死亡％]/[培养基对照中的活细胞％]×100％。
蛋白质印迹
使用标准技术进行蛋白质印迹分析。用以下抗体探测膜：抗RelB、p-IκBα、Bcl-XL(Cell Signaling)、Bcl10(Abcam)和肌动蛋白(Santa Cruz Biotechnology)。根据制造商的方案，使用Odyssey成像仪(Li-Cor Biosciences)作为检测方法。
CLL细胞的增殖
将CLL PBMC用CellTrace Violet标记，并且与3T40成纤维细胞共培养并补充IL-21(25ng/mL)，或者用CpG ODN2006(1μg/mL)刺激并补充IL-2、IL-15和IL-21(25ng/mL)。将CLL细胞培养5天。将细胞用以下抗体染色：CD19-FITC和CD3-APC(BD Biosciences)，并且将CLL细胞作为单个活CD19+/CD3-细胞进行门控。在FACS Canto II细胞计数器(BDBiosciences,San Jose,CA,USA)上测量样本，并使用FlowJo软件分析增殖。
CLL细胞的刺激
将CLL PBMC与3T40成纤维细胞共培养，用可溶性或固定化抗IgM(SouthernBiotech,Birmingham,AL,USA)刺激，或用CpG ODN2006(1μg/mL)刺激，并温育24小时。收集培养上层清液，并通过商业ELISA试剂盒(Diaclone,Besancon,France)测量IL-6、IL-10和TNFα水平。根据制造商的方案(BD Biosciences)，使用Cytofix/Cytoperm进行细胞内流式细胞术染色。将细胞用以下抗体染色：抗Bcl-XL-FITC、Mcl-1-PE和Bcl-2-BV421(BD Biosciences)。在FACS Canto II细胞计数器(BD Biosciences,San Jose,CA,USA)上测量样本，并使用FlowJo软件进行分析。
T细胞刺激
将CLL或健康供体PBMC用CFSE或CTV标记，并用抗CD3(克隆1XE)和抗CD28(克隆15E8)抗体刺激4天。收集培养上层清液，并通过商业ELISA试剂盒测量IFNγ(ThermoFisher)和TNFα(Diaclone)水平。活化/增殖组由以下抗体组成：CD3-AF700(eBioscience)、CD4-PE-Cy7、CD8-PerCpCy5.5、CD25-APC(BD Bioscience)。分化组由以下抗体组成：CD27/CCR7-PerCP-eFluor710或(eBioscience)、CD4-PE-Cy7、CD8-BV786、CD25-PE、CD45RA-BV650和FoxP3-APC(BD Biosciences)。细胞毒性组由以下抗体组成：CD107a-FITC(eBioscience)、CD4-PerCPeF710、CD8-BV786、CD25-PE和PD1-PE-Cy7(BDBiosciences)。在FACS Canto II细胞计数器(BD Biosciences,San Jose,CA,USA)上测量样本，并使用FlowJo软件进行分析。
统计分析
使用配对样本t检验分析配对观察结果。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001。
实施例1：MALT1抑制影响CLL细胞中的下游NF-κB信号传导，包括CD40的下游
首先，我们基于RelB和Bcl10切割的抑制确认了MALT1抑制剂在OCI-Ly3细胞系中的活性(图5)。为了测试在CLL情况下的MALT1抑制，我们研究了在发散微环境刺激下的CLL功能性。与维奈托克相反，MALT1抑制不诱导CLL细胞中的直接细胞死亡，类似于BTK抑制剂阿卡替尼(图1A)。经由与IL-21组合的CD40刺激或通过与IL-2、IL-15和IL-21组合的CpG刺激来诱导CLL细胞的增殖(图1B-C)。MALT1抑制减少了两种类型的增殖，但未完全阻断CLL细胞的增殖。由于MALT1在NF-κB信号传导中的核心作用，我们研究了NF-κB的已知靶标，诸如IL-6、IL-10和TNFα。CD40、BCR和TLR9刺激均诱导IL-6、IL-10和TNFα的细胞因子分泌(图1C至图1E)。在所有条件下，MALT1抑制导致NF-κB介导的细胞因子分泌减少，并且在经CD40刺激的细胞中最有效。先前已经描述了MALT1在BCR和TLR9通路中的作用，但其在CD40通路中的作用是新的观察结果。当我们进一步检查用MALT1抑制剂处理后CD40介导的NF-κB信号传导时，我们观察到p-IκBα和NF-κB靶标Bcl-XL的减少，证实了MALT1在CD40信号传导中的贡献(图1F)。在用可溶性或固定化抗IgM进行的BCR刺激或经由CpG的TLR9刺激后，还观察到Bcl-XL表达的抑制(图1G至图1H)。概括地说，这些结果表明MALT1不仅在BCR和TLR9的下游，还在CD40信号传导的情况下靶向CLL中的下游NF-κB信号传导。
实施例2：MALT1抑制作用使CLL细胞对BH3模拟物敏感
由于淋巴微环境中的信号，CLL细胞上调Bcl-XL、Mcl-1和Bfl-1，这使得这些受刺激的CLL细胞对药物，特别是广泛使用的Bcl-2抑制剂维奈托克不那么敏感。由于Bcl-XL表达由NF-κB信号传导介导，因此MALT1抑制可经由抑制Bcl-XL表达而潜在地使LN CLL细胞对BH3模拟物敏感。因此，我们研究了MALT1抑制对CLL细胞中微环境诱导的药物抗性的影响。首先，我们测量了在不同刺激下MALT1抑制后Bcl-2家族成员Bcl-XL、Mcl-1和Bcl-2的表达。CD40、BCR和TLR9刺激均上调Bcl-XL的表达(图2A至图2C)。而Bcl-XL的表达在MALT1抑制后被抑制，Mcl-1和Bcl-2未被显著影响(但趋势是明显的；需要评价更多的样本以建立统计学显著性)。接下来，我们测试了MALT1抑制对CLL细胞对Bcl-2抑制剂维奈托克和Mcl-1抑制剂S-63845的抗性的影响。CD40、BCR或TLR9信号传导的活化诱导对两种BH3模拟物的抗性(图2D至图2I)。在所有这些条件下，同时的MALT1抑制导致向维奈托克和S63敏感性的转变。总之，这些数据表明，MALT1抑制通过靶向NF-κB信号传导而抑制Bcl-XL的表达，从而使CLL细胞在保护性微环境中对BH3模拟物敏感。
实施例3：MALT1抑制对T细胞具有免疫调节作用
除了B细胞中的抗原受体之外，MALT1还影响TCR下游的信号传导。由于MALT1在NF-κB信号传导中的核心作用(其已被描述为在T细胞的活化中很重要)，我们研究了增加浓度的MALT1抑制剂对CLL来源的T细胞和健康的T细胞中的T细胞活化的影响。在CD4和CD8 T细胞中，用可溶性抗CD3/CD28抗体刺激后的活化和增殖在MALT1抑制后显著减少(图3A至图3C)。CLL患者和健康供体之间似乎没有差异。另外，作为T细胞脱颗粒参数的CD107a(LAMP-1)表达在MALT1抑制后减少(图3D)。此外，MALT1抑制显著抑制了IFNγ和TNFα细胞因子分泌(图3E)。这些结果表明，当以>1μM的浓度应用时，MALT1抑制剂削弱了体外T细胞活化的各个方面。
实施例4：MALT1抑制特异性靶向调节性T细胞
最后，我们测试了MALT1抑制对T细胞分化和亚群分布的影响。用抗CD3/CD28抗体刺激诱导原始T细胞的分化并扩大效应和中枢记忆性T细胞库(图4A)。用增加浓度的MALT1抑制剂处理使T细胞亚群的分布恢复到在未刺激细胞中观察到的表型，表明T细胞分化的抑制。在研究未受刺激的细胞时，MALT1抑制不影响T细胞亚群分布(图4B)。由于在MALT1敲除小鼠中缺乏调节性T细胞，我们研究了MALT1抑制对CLL或健康供体PBMC中的调节性T细胞群体的影响。用MALT1抑制剂处理未受刺激的细胞导致CLL和健康供体样本中CD4+/CD25+/FoxP3+T细胞的特异性显著降低(图4C)。概括地说，这些观察结果表明，MALT1抑制部分地抑制T细胞分化并且特异性地靶向调节性T细胞区室。
实施例1-4的讨论
在新型靶向疗法及其毒性的背景下，对于MALT1抑制对健康淋巴细胞和恶性淋巴细胞两者的功能的影响的充分了解是有保证的。通过抑制BTK下游的NF-κB信号传导，MALT1抑制可在依鲁替尼抗性CLL的治疗中发挥重要作用。我们的结果表明，CLL细胞可通过中断各种微环境信号传导通路而被MALT1抑制有效地靶向。基于T细胞活化、分化和调节性T细胞的消耗，也可观察到对T细胞的免疫调节作用。需要在体内环境中以临床相关浓度施用MALT1抑制剂，以确定对T细胞的影响与调节性T细胞的特异性消耗的组合是否可使促/抗炎平衡向增强的抗白血病细胞毒性转变。
用MALT1抑制剂处理未导致直接的细胞杀伤，也没有完全阻断CLL增殖。已有关于MALT1敲除对B细胞增殖的相互矛盾的报道，其中一些研究显示出显著抑制，而另一些仅报道微小差异。MALT1抑制对下游NF-κB活性的影响更明显，因为我们观察到NF-κB介导的细胞因子分泌、Bcl-XL表达的显著抑制以及对BH3模拟物的抗性的消除，从而提供使用BH3模拟物和其他细胞毒性剂的组合治疗的基本原理。重要的是，MALT1似乎在CD40、BCR和TLR信号传导通路中都起作用，表明MALT1抑制可能是消除CLL微环境中的若干个关键信号的有效方法。尽管许多研究表明，MALT1的蛋白水解活性有助于NF-κB信号传导，但应用MALT1抑制的研究报道了与完全阻断相反的部分NF-κB抑制。这与我们的数据一致，并且可能是由于MALT1的支架功能，其也促进NF-κB信号传导。另外的研究可测试MALT1抑制在依鲁替尼抗性和无反应患者样本中的功效。为此，优化额外的读出，诸如迁移和粘附测定，这两个过程均已被证明高度依赖于BTK。另外，实验可与已建立的BTK抑制剂平行地进行以评价该治疗策略是否可具有临床效用。
此外，我们观察到在用抗CD3/CD28抗体刺激并且同时用MALT1抑制剂处理后减少的T细胞活化和增殖，这与在MALT1敲除小鼠中的研究一致。我们还观察到在MALT1抑制后降低的脱颗粒参数和细胞因子分泌。在用抗CD3/CD28刺激后，使用更高浓度的MALT1抑制剂部分地抑制T细胞分化。与MALT1抑制对T细胞的强功能性作用相比，这种对分化的作用可能是受损的T细胞活化而不是分化的阻断的结果。由于CLL中的T细胞偏向分化的效应细胞，因此MALT1抑制可以增强CLL患者中T细胞介导的免疫。另外，MALT1的抑制特异性靶向并消耗CD4+/CD25+/FoxP3+T细胞库。调节性T细胞对MALT1的依赖性在许多MALT1小鼠模型中是明显的，包括MALT1敲除39、敲入20、蛋白水解突变体以及自我切割突变体，其中T调节数显著降低。
尽管靶向MALT1的小分子抑制剂在小鼠中未显示出严重的副作用，但表达无催化活性的MALT1的小鼠模型显示出具有自体免疫迹象的高炎症表型。这种差异可通过整个淋巴细胞发育中信号传导事件的发散依赖性来解释。就这一点而言，已建立的MALT1小鼠模型可能不反映施用于患者的MALT1抑制剂的实际治疗风险，并且应当表征具有MALT1蛋白水解活性的诱导型小鼠模型。我们的体外数据表明MALT1抑制对T细胞的免疫调节作用，这与高炎症表型不同，尽管调节性T细胞区室的减少可以改变炎症平衡并且潜在地导致增强的抗肿瘤免疫性。此外，CLL患者具有由调节性T细胞介导的受损的免疫系统，因此作为MALT1抑制结果的调节性T细胞的选择性消耗可以加强CLL中的T细胞疗法。为了进一步研究这些方面，可以在过继转移TCL1 CLL小鼠模型中测试药理学MALT1抑制。评估此处施用的MALT抑制剂的安全性和功效的1期临床试验从2019年开始(NCT03900598)。该研究的主要目的是研究在患有B细胞非霍奇金淋巴瘤和CLL的患者中的潜在副作用、药代动力学和药效动力学。另外，进行1b期临床试验(NCT04876092)，其中将用MALT抑制剂与BTK抑制剂依鲁替尼组合治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和CLL患者。
总之，我们发现，在淋巴微环境中，MALT1抑制能够抑制CLL细胞中的多种促存活刺激物。所观察到的MALT1抑制对T细胞功能和细胞毒性的影响可能使CLL患者的治疗复杂化或支持所述治疗，因为调节性T细胞的减少可促进体内抗肿瘤免疫。体内研究应进一步研究抗肿瘤免疫和在CLL的情况下MALT1靶向的免疫调节作用。
实施例5的材料和方法
动物及其房舍
雌性NOD/SCID小鼠由上海灵畅生物科技有限公司(中国上海)提供。在研究开始时小鼠为6-8周龄，并且以多至5只小鼠/笼的密度圈养在聚砜IVC笼(325mm×210mm×180mm)中。给予小鼠标准啮齿动物饲料、辐射、自由采食，并获得经0.2mm过滤的反渗透(RO)水。
实验设计
OCI-LY3模型中的Malt1抑制剂(式I)和维奈托克体内功效研究设计示于下表2中。
表2.实验设计-处理组和给药
注：1.No.：每组动物的数量；2.在肿瘤接种19天后，在第0天随机化。在随机化的同一天(第0天)开始给药。对于BID剂量组，在随机化当天仅施用一次药物；3.将所有组连续处理17天，然后按客户要求进行取样和样本收集；4.PO：口服接种；BID：每天两次；QD：每天一次。
药物制剂
所评价的药物制剂示于下表3中。
表3.药物制剂
*通过轻轻倒置试管，确保制剂在即将使用前混合。
肿瘤接种
从储备小鼠收集肿瘤碎片，并且用于接种到小鼠中。在每只小鼠的右前/后胁腹皮下接种原发性人肿瘤异种移植物模型肿瘤碎片(直径2mm-3mm)用于肿瘤发展。
随机化和测试制品施用
当平均肿瘤大小达到131mm3时，开始随机化。基于“匹配分布”法/“分层”法(StudyDirectorTM软件，3.1.399.19版)/随机化区组设计进行随机化。随机化日期表示为第0天。在每种研究设计分组的同一天(第0天)开始处理。
观察和数据收集
肿瘤细胞接种后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，所述行为诸如运动性、食物和水消耗、体重增加/减轻(随机化后将每周测量两次体重)、眼睛/毛发无光泽和任何其他异常。详细记录各个动物的死亡率和观察到的临床体征。
随机化后使用卡尺在两个维度上每周两次测量肿瘤体积，并且使用下式以mm3为单位表示体积：V＝(L×W×W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。在层流柜中进行给药以及肿瘤和体重测量。
使用StudyDirectorTM软件(3.1.399.19版)测量体重和肿瘤体积。
给药假期和补充凝胶施用的标准
给药假期：在体重减轻(BWL)>20％的一次测量之后，将处死单个小鼠。基于处理第一天的小鼠的BW计算BWL。在BWL>15％的一次测量之后，将对同一组中的所有小鼠给予给药假日，因此组内的所有小鼠被相同地处理，当BWL恢复到BWL<10％时处理将恢复。
补充凝胶施用：如果在媒介物组中观察到>10％的平均BWL，则将补充凝胶(ClearH2O,Portland,ME,USA)供应给所有动物。注：1.BWL是基于处理第一天的小鼠的BW计算的；2.补充凝胶的种类将由兽医基于动物的具体情况来决定3。根据所用的补充凝胶的量可能会有额外的费用。
肿瘤生长的检查和细胞因子分泌的检测
研究终点：肿瘤生长抑制(TGI)：TGI％是抗肿瘤活性的指标，表示为：TGI(％)＝100×(1-T/C)。T和C分别是在给定某天处理组和对照组的平均肿瘤体积(或体重)。使用以下方法进行组间平均肿瘤体积差异的统计学分析。
研究终止：当经媒介物处理的对照组的平均肿瘤负荷达到2000mm3或在最终剂量后一周时，终止研究，以先出现者为准。处理已进行13天，并且未延长处理，根据要求在第12天终止研究。
人道终点。
1.体重减轻：在整个研究过程中监测所有动物的体重，并且如果相对于处理第一天的体重，动物的体重减轻超过其体重的20％，则对动物实施安乐死。
2.肿瘤大小：单个小鼠的肿瘤体积超过3000mm3(处死该单个小鼠)，或组的MTV>2000mm3(处死同一组中的所有小鼠)。
3.肿瘤外观监测：为了阻止侵蚀效应，将表现出溃疡性或坏死性肿瘤的任何动物体立即隔开并单独圈养，并且每天监测，然后对动物体实施安乐死或直到肿瘤完全消退。将对在肿瘤表面上具有约25％或更多的肿瘤溃疡的小鼠实施安乐死。
4.一般动物福利监督：严重的脱水症状、体温过低、呼吸异常/费力、嗜睡、明显疼痛、腹泻、皮肤病变、神经学症状、由于显著的腹水和腹部肿大而导致的活动受损(不能进食或饮水)、不能站立、持续的俯卧位或侧卧位、肌肉萎缩症体征、麻痹性步态、阵挛性惊厥、强直性惊厥、身体孔口的持续出血。
研究终止时的肿瘤和血清样本收集：在最终剂量后6小时从所有组收集全血样本。收集从所有组中分离的血清样本并储存于-80℃。当研究终止时，从所有组中收集肿瘤组织，并分成2块，称重，处理以快速冷冻并储存在2个分开的试管中。
研究终止时的肿瘤和血清样本收集：NF-κB信号传导调节多种细胞因子(包括白介素(IL)-6和IL-10)的分泌。OCI-LY3动物的血清样本中细胞因子(IL-10、TNF-α、IL12p70和IL-6)的分泌通过使用Mesoscale测定法(MSD)测量。对于体内功效研究，在式I的MALT1抑制剂的最终剂量6小时后，从所有荷瘤小鼠中分离血清样本。对于体内药效动力学(PD)实验，在用式I的MALT1抑制剂(BID给药)处理8小时后，从所有荷瘤小鼠(肿瘤体积约700mm3)中分离血清样本。将血清样本转移到MSD板(V-Plex Proinflammation Panel 1[人]试剂盒)并在室温处温育2小时，随后用细胞因子抗体溶液温育2小时。在SECTOR成像仪上读取板。
统计分析：为了比较不同组在预先指定的日子的肿瘤体积，首先使用Bartlett检验来检查所有组之间方差的同质性假设。当Bartlett检验的p值>＝0.05时，运行单向ANOVA以检验所有组的平均值的总体相等性。如果单向ANOVA的p值<0.05，则通过运行用于所有成对比较的Tukey's HSD(可靠显著差异)检验和用于比较每个处理组与媒介物组的Dunnett's检验来进一步进行事后检验。当Bartlett检验的p值<0.05时，运行Kruskal-Wallis检验以检验所有组间中值的总体相等性。如果Kruskal-Wallis检验的p值<0.05，则通过运行用于所有成对比较或用于比较每个处理组与媒介物组的Conover非参数检验进一步进行事后检验，两者均具有单步p值调整。
此外，在没有多重比较校正的情况下进行成对比较，并且直接由Welch's t检验或Mann-Whitney U检验报告标称/未校正的p值。具体地，首先使用Bartlett's检验检查一对组的方差的同质性假设。当Bartlett's检验的p值≥0.05时，运行Welch's t检验，否则运行Mann-Whitney U检验，以获得标称p值。
所有统计分析都在R-a语言和用于统计计算和图形的环境中进行(3.3.1版)。除非另外指明，否则所有检验都是双向的，并且p值<0.05被认为是统计学上显著的。
实施例5-OCI-LY3中的体内功效和药效动力学标志物概述
当将BCL2抑制剂维奈托克和式I的MALT1抑制剂分别以40mg/kg QD和30/100mg/kgBID的剂量水平口服施用于携带OCI-LY3肿瘤的小鼠时，在处理12天后，它们显示出肿瘤生长抑制(TGI)分别为0.98％(P>0.05)和41.31％(P<0.001)和69.92％(P<0.001)的体内功效(图6A；表Z3)。维奈托克和式I的MALT1抑制剂(30/100mg/kg)的组合疗法显示出TGI为61.13％和95.74％(P<0.001)的显著体内功效(图6A；表4)。从处理后第0天至第16天比较荷瘤小鼠的体重(图6B)。
表4.在OCI-LY3模型中用维奈托克和式I的MALT1抑制剂处理后16天的肿瘤生长抑 制(TGI)。
组 TGI P值(处理组对比媒介物组)
式I的MALT1抑制剂，30mg/kg，BID 41.31 2.16e-04
式I的MALT1抑制剂，30mg/kg，BID 69.92 7.63e-10
维奈托克，40mg/kg，QD 0.98 n.s.
使用式I的MALT1抑制剂的单一疗法处理以及使用式I的MALT1抑制剂和维奈托克的组合疗法能够降低携带OCI-LY3肿瘤的小鼠的血清中的IL-10、TNF-α和IL12p70分泌水平(图6C至图6E)。然而，使用维奈托克的单一疗法未显示出对细胞因子分泌水平的影响(图6C至图6F)。
实施例5的讨论
式I的MALT1抑制剂和维奈托克分别是选择性MALT1和BCL2抑制剂。在OCI-LY3模型(CARD11 mut)中，使用式I的MALT1抑制剂处理的单一疗法适度抑制OCI-LY3 DLBCL CDX模型的体内生长，而维奈托克在该模型中未显示出任何功效。然而，出乎意料的是，式I的MALT1抑制剂和维奈托克的组合疗法显示出体内协同功效。使用式I的MALT1抑制剂的单一疗法处理或使用式I的MALT1抑制剂和维奈托克的组合疗法能够下调携带OCI-LY3肿瘤的小鼠的血清中的IL-10、TNF-α和IL12p70分泌。
总之，所生成的体内数据支持在患有B细胞淋巴瘤的患者中的式I的MALT1抑制剂与维奈托克的组合。
虽然本文已经描绘和详述了优选的实施方案，但对于相关领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的实质的情况下进行各种修改、添加、取代等，并因此认为这些在如下权利要求中所定义的本发明的范围之内。
本发明还提供了以下编号的实施方案。
1.一种治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用组合疗法，所述组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中所述组合疗法以能有效治疗所述受试者的所述恶性肿瘤的量施用于所述受试者。
2.根据实施方案1所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤组成的组。
3.根据实施方案1所述的方法，其中所述恶性肿瘤是B细胞淋巴瘤。
4.根据实施方案3所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤选自由以下项组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性眼内淋巴瘤。
5.根据实施方案4所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化B细胞(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞(GCB)-DLBCL或非GCB-DLBCL。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂选自Bcl-2(Bcl-2)抑制剂、Bcl-2-L-1抑制剂、Bcl-L-2抑制剂、Bcl2-L-3(MCL-1)抑制剂、Bcl2-L-5抑制剂、Bcl-L-10抑制剂。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂是BH3蛋白模拟物。
8.根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族抑制剂选自4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺(纳维托克；ABT-263)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)、N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐(S55746，BLC201)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(S63845)、(3'R,4S,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧杂螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG-176)、17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-五氮杂七环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-十三碳烯-23-甲酸(AZD-5991)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、2-[(5E)-5-[(4-溴苯基)亚甲基]-4-氧代-2-亚硫烷基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸(BH3I-1)、7-(8-甲酰基-1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)-2,3,8-三羟基-6-甲基-4-丙-2-基萘-1-甲醛(AT101；棉子酚)、3-甲基-5-丙-2-基-2-(1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)萘-1,6,7-三醇(阿朴棉子酚)、3-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基吡唑-4-基]-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]吡啶-2-甲酸(A-1331852)、2-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-基炔基]-2-氟苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸(A-1155463)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、7-[5-[[4-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基吡唑-4-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-萘-1-基氧基丙基)吲哚-2-甲酸(A-1210477)、2,3,5-三羟基-7-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-6-[1,6,7-三羟基-3-甲基-5-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基甲酰基]萘-2-基]萘-1-甲酰胺(沙布托克；BI-97CI)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(S64315；MIK665)、(3'R,4S,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-[[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧代螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG397；穆利扎托克)、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯(HA14-1)、2-[4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-1-羟基萘-2-基]硫烷基乙酸(UMI-77)、[4,5-二氯-1-[4,5-二氯-2-(2-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-基]吡咯-2-基]-(2-羟基苯基)甲酮(马里托克；马来吡咯A)、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚(奥巴托克；GX15-070)、(4aR)-3-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-甲酰胺(S44563)、[(2R,3S,6S,7R,8R)-3-[(3-甲酰氨基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-8-己基-2,6-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基]3-甲基丁酸酯(抗霉素A)或它们的衍生物。
9.根据实施方案8所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族抑制剂是4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
10.根据实施方案8所述的方法，其中所述组合疗法包含式(I)的所述MALT1抑制剂和4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂同时施用。
12.根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂顺序地施用。
13.根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂以组合剂型施用。
14.根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂以单独剂型施用。
15.根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述组合疗法包含约100mg至约400mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
16.根据实施方案15所述的方法，其中所述组合疗法包含约150mg至约350mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
17.根据实施方案15的方法，其中所述组合治疗剂包含约200mg至约300mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
18.根据实施方案1至17中任一项所述的方法，其中所述组合治疗剂包含约20mg至约400mg的所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂。
19.根据实施方案1至17中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2家族蛋白抑制剂的剂量随着重复施用所述组合疗法而从约20mg/天递增至约400mg/天，以避免肿瘤溶解综合征。
20.根据实施方案1至19中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每天施用一次。
21.根据实施方案1至19中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每天施用两次。
22.根据实施方案1至19中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂每天施用两次，并且所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
23.根据实施方案22所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，并且所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
24.根据实施方案1至23中任一项所述的方法，其中与单独施用式(I)的所述MALT1抑制剂或所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂相比，所述施用所述组合疗法实现对肿瘤生长抑制的协同效应。
25.根据实施方案1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
26.一种组合治疗剂，所述组合治疗剂包含：
(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂。
27.根据实施方案26所述的组合治疗剂，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂选自4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺(纳维托克；ABT-263)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)、N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐(S55746，BLC201)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(S63845)、(3'R,4S,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧杂螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG-176)、17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-五氮杂七环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-十三碳烯-23-甲酸(AZD-5991)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、2-[(5E)-5-[(4-溴苯基)亚甲基]-4-氧代-2-亚硫烷基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸(BH3I-1)、7-(8-甲酰基-1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)-2,3,8-三羟基-6-甲基-4-丙-2-基萘-1-甲醛(AT101；棉子酚)、3-甲基-5-丙-2-基-2-(1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)萘-1,6,7-三醇(阿朴棉子酚)、3-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基吡唑-4-基]-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]吡啶-2-甲酸(A-1331852)、2-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-基炔基]-2-氟苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸(A-1155463)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、7-[5-[[4-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基吡唑-4-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-萘-1-基氧基丙基)吲哚-2-甲酸(A-1210477)、2,3,5-三羟基-7-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-6-[1,6,7-三羟基-3-甲基-5-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基甲酰基]萘-2-基]萘-1-甲酰胺(沙布托克；BI-97CI)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(S64315；MIK665)、(3'R,4S,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-[[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧代螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG397；穆利扎托克)、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯(HA14-1)、2-[4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-1-羟基萘-2-基]硫烷基乙酸(UMI-77)、[4,5-二氯-1-[4,5-二氯-2-(2-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-基]吡咯-2-基]-(2-羟基苯基)甲酮(马里托克；马来吡咯A)、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚(奥巴托克；GX15-070)、(4aR)-3-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-甲酰胺(S44563)、[(2R,3S,6S,7R,8R)-3-[(3-甲酰氨基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-8-己基-2,6-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基]3-甲基丁酸酯(抗霉素A)或它们的衍生物。
28.根据实施方案27所述的组合治疗剂，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂是4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
29.根据实施方案28所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂包含式(I)的所述MALT1抑制剂和4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
30.根据实施方案26至29中任一项所述的组合治疗剂，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂被一起配制在单一药物组合物中。
31.根据实施方案26至29中任一项所述的组合治疗剂，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂被配制为单独的药物组合物。
32.根据实施方案26至29中任一项所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂的剂量单位包含约100mg至约400mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
33.根据实施方案32所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂的剂量单位包含约150mg至约350mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
34.根据实施方案32所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂的剂量单位包含约200mg至约300mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
35.根据实施方案26至29中任一项所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂的剂量单位包含约20mg至约400mg的所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂。
36.一种降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法，所述方法包括：
向患有恶性肿瘤的所述受试者施用组合疗法，所述组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中所述组合疗法以相对于所述施用之前所述受试者的调节性T细胞水平能有效降低所述受试者的调节性T细胞水平的量施用于所述受试者。
37.根据实施方案36所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤组成的组。
38.根据实施方案36所述的方法，其中所述恶性肿瘤是B细胞淋巴瘤。
39.根据实施方案38所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤选自由以下项组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性眼内淋巴瘤。
40.根据实施方案39所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化B细胞(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞(GCB)-DLBCL或非GCB-DLBCL。
41.根据实施方案36至40中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂选自细胞凋亡调节物Bcl-2(Bcl-2)抑制剂、Bcl-2-L-1抑制剂、Bcl-L-2抑制剂、Bcl2-L-3(MCL-1)抑制剂、Bcl2-L-5抑制剂、Bcl-L-10抑制剂。
42.根据实施方案36至41中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂是BH3蛋白模拟物。
43.根据实施方案36至41中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族抑制剂选自4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺(纳维托克；ABT-263)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)、N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐(S55746，BLC201)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(S63845)、(3'R,4S,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧杂螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG-176)、17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-五氮杂七环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-十三碳烯-23-甲酸(AZD-5991)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、2-[(5E)-5-[(4-溴苯基)亚甲基]-4-氧代-2-亚硫烷基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸(BH3I-1)、7-(8-甲酰基-1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)-2,3,8-三羟基-6-甲基-4-丙-2-基萘-1-甲醛(AT101；棉子酚)、3-甲基-5-丙-2-基-2-(1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)萘-1,6,7-三醇(阿朴棉子酚)、3-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基吡唑-4-基]-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]吡啶-2-甲酸(A-1331852)、2-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-基炔基]-2-氟苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸(A-1155463)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、7-[5-[[4-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基吡唑-4-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-萘-1-基氧基丙基)吲哚-2-甲酸(A-1210477)、2,3,5-三羟基-7-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-6-[1,6,7-三羟基-3-甲基-5-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基甲酰基]萘-2-基]萘-1-甲酰胺(沙布托克；BI-97CI)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(S64315；MIK665)、(3'R,4S,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-[[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧代螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG397；穆利扎托克)、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯(HA14-1)、2-[4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-1-羟基萘-2-基]硫烷基乙酸(UMI-77)、[4,5-二氯-1-[4,5-二氯-2-(2-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-基]吡咯-2-基]-(2-羟基苯基)甲酮(马里托克；马来吡咯A)、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚(奥巴托克；GX15-070)、(4aR)-3-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-甲酰胺(S44563)、[(2R,3S,6S,7R,8R)-3-[(3-甲酰氨基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-8-己基-2,6-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基]3-甲基丁酸酯(抗霉素A)或它们的衍生物。
44.根据实施方案43所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族抑制剂是4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
45.根据实施方案43所述的方法，其中所述组合疗法包含式(I)的所述MALT1抑制剂和4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
46.根据实施方案36至45中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述Bcl-2家族蛋白抑制剂同时施用。
47.根据实施方案36至45中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂顺序地施用。
48.根据实施方案36至45中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂以组合剂型施用。
49.根据实施方案36至45中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂以单独剂型施用。
50.根据实施方案36至49中任一项所述的方法，其中所述组合疗法包含约100mg至约400mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
51.根据实施方案50所述的方法，其中所述组合疗法包含约150mg至约350mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
52.根据实施方案50的方法，其中所述组合治疗剂包含约200mg至约300mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
53.根据实施方案36至52中任一项所述的方法，其中所述组合治疗剂包含约20mg至约400mg的所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂。
54.根据实施方案36至52中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的剂量随着重复施用所述组合疗法而从约20mg/天递增至约400mg/天，以避免肿瘤溶解综合征。
55.根据实施方案36至54中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每天施用一次。
56.根据实施方案36至54中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每天施用两次。
57.根据实施方案36至54中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂每天施用两次，并且所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
58.根据实施方案57所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，并且所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
59.根据实施方案36至58中任一项所述的方法，其中与单独施用式(I)的所述MALT1抑制剂或所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂相比，所述施用所述组合疗法实现对肿瘤生长抑制的协同效应。
60.根据实施方案36至59中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。

Claims (75)

1.一种治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用组合疗法，所述组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中所述组合疗法以能有效治疗所述受试者的所述恶性肿瘤的量施用于所述受试者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述恶性肿瘤是B细胞淋巴瘤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤选自由以下项组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性眼内淋巴瘤。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化B细胞(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞(GCB)-DLBCL或非GCB-DLBCL。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂选自Bcl-2(Bcl-2)抑制剂、Bcl-2-L-1抑制剂、Bcl-L-2抑制剂、Bcl2-L-3(MCL-1)抑制剂、Bcl2-L-5抑制剂、Bcl-L-10抑制剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂是BH3蛋白模拟物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族抑制剂选自4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺(纳维托克；ABT-263)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)、N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐(S55746，BLC201)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(S63845)、(3'R,4S,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧杂螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG-176)、17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-五氮杂七环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-十三碳烯-23-甲酸(AZD-5991)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、2-[(5E)-5-[(4-溴苯基)亚甲基]-4-氧代-2-亚硫烷基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸(BH3I-1)、7-(8-甲酰基-1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)-2,3,8-三羟基-6-甲基-4-丙-2-基萘-1-甲醛(AT101；棉子酚)、3-甲基-5-丙-2-基-2-(1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)萘-1,6,7-三醇(阿朴棉子酚)、3-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基吡唑-4-基]-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]吡啶-2-甲酸(A-1331852)、2-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-基炔基]-2-氟苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸(A-1155463)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、7-[5-[[4-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基吡唑-4-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-萘-1-基氧基丙基)吲哚-2-甲酸(A-1210477)、2,3,5-三羟基-7-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-6-[1,6,7-三羟基-3-甲基-5-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基甲酰基]萘-2-基]萘-1-甲酰胺(沙布托克；BI-97CI)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(S64315；MIK665)、(3'R,4S,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-[[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧代螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG397；穆利扎托克)、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯(HA14-1)、2-[4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-1-羟基萘-2-基]硫烷基乙酸(UMI-77)、[4,5-二氯-1-[4,5-二氯-2-(2-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-基]吡咯-2-基]-(2-羟基苯基)甲酮(马里托克；马来吡咯A)、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚(奥巴托克；GX15-070)、(4aR)-3-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-甲酰胺(S44563)、[(2R,3S,6S,7R,8R)-3-[(3-甲酰氨基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-8-己基-2,6-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基]3-甲基丁酸酯(抗霉素A)或它们的衍生物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族抑制剂是4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂同时施用。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂顺序地施用。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂以组合剂型施用。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂以单独剂型施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述组合疗法包含约100mg至约400mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合疗法包含约150mg至约350mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述组合治疗剂包含约200mg至约300mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合治疗剂包含约20mg至约400mg的所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2家族蛋白抑制剂的剂量随着重复施用所述组合疗法而从约20mg/天递增至约400mg/天。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2家族蛋白抑制剂的剂量随着重复施用所述组合疗法而从约20mg/天递增至约400mg/天，以避免肿瘤溶解综合征。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述Bcl-2家族蛋白抑制剂根据每周递增剂量方案施用，所述每周递增剂量方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，以及第四周和以后施用400mg/天。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每天施用一次。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每天施用两次。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂每天施用两次，并且所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
25.根据权利要求24所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，并且所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中与单独施用式(I)的所述MALT1抑制剂或所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂相比，所述施用所述组合疗法实现对肿瘤生长抑制的协同效应。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
28.一种组合治疗剂，所述组合治疗剂包含：
(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及
(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂。
29.根据权利要求28所述的组合治疗剂，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂选自4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺(纳维托克；ABT-263)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)、N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐(S55746，BLC201)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(S63845)、(3'R,4S,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧杂螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG-176)、17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-五氮杂七环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-十三碳烯-23-甲酸(AZD-5991)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、2-[(5E)-5-[(4-溴苯基)亚甲基]-4-氧代-2-亚硫烷基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸(BH3I-1)、7-(8-甲酰基-1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)-2,3,8-三羟基-6-甲基-4-丙-2-基萘-1-甲醛(AT101；棉子酚)、3-甲基-5-丙-2-基-2-(1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)萘-1,6,7-三醇(阿朴棉子酚)、3-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基吡唑-4-基]-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]吡啶-2-甲酸(A-1331852)、2-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-基炔基]-2-氟苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸(A-1155463)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、7-[5-[[4-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基吡唑-4-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-萘-1-基氧基丙基)吲哚-2-甲酸(A-1210477)、2,3,5-三羟基-7-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-6-[1,6,7-三羟基-3-甲基-5-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基甲酰基]萘-2-基]萘-1-甲酰胺(沙布托克；BI-97CI)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(S64315；MIK665)、(3'R,4S,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-[[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧代螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG397；穆利扎托克)、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯(HA14-1)、2-[4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-1-羟基萘-2-基]硫烷基乙酸(UMI-77)、[4,5-二氯-1-[4,5-二氯-2-
(2-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-基]吡咯-2-基]-(2-羟基苯基)甲酮(马里托克；马来吡咯A)、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚(奥巴托克；GX15-070)、(4aR)-3-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-甲酰胺(S44563)、[(2R,3S,6S,7R,8R)-3-[(3-甲酰氨基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-8-己基-2,6-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基]3-甲基丁酸酯(抗霉素A)或它们的衍生物。
30.根据权利要求28或29所述的组合治疗剂，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂是4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的组合治疗剂，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂被一起配制在单一药物组合物中。
32.根据权利要求28至30中任一项所述的组合治疗剂，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂被配制为单独的药物组合物。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂的剂量单位包含约100mg至约400mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
34.根据权利要求33所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂的剂量单位包含约150mg至约350mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
35.根据权利要求33或34所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂的剂量单位包含约200mg至约300mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
36.根据权利要求28至35中任一项所述的组合治疗剂，其中所述组合治疗剂的剂量单位包含约20mg至约400mg的所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂。
37.一种降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法，所述方法包括：
向患有所述恶性肿瘤的所述受试者施用组合疗法，所述组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中所述组合疗法以相对于所述施用之前所述受试者的调节性T细胞水平能有效降低所述受试者的调节性T细胞水平的量施用于所述受试者。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤组成的组。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述恶性肿瘤是B细胞淋巴瘤。
40.根据权利要求41所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤选自由以下项组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性眼内淋巴瘤。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化B细胞(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞(GCB)-DLBCL或非GCB-DLBCL。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂选自细胞凋亡调节物Bcl-2(Bcl-2)抑制剂、Bcl-2-L-1抑制剂、Bcl-L-2抑制剂、Bcl2-L-3(MCL-1)抑制剂、Bcl2-L-5抑制剂、Bcl-L-10抑制剂。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂是BH3蛋白模拟物。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族抑制剂选自4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺(纳维托克；ABT-263)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)、N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐(S55746，BLC201)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(S63845)、(3'R,4S,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧杂螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG-176)、17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-五氮杂七环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-十三碳烯-23-甲酸(AZD-5991)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、2-[(5E)-5-[(4-溴苯基)亚甲基]-4-氧代-2-亚硫烷基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸(BH3I-1)、7-(8-甲酰基-1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)-2,3,8-三羟基-6-甲基-4-丙-2-基萘-1-甲醛(AT101；棉子酚)、3-甲基-5-丙-2-基-2-(1,6,7-三羟基-3-甲基-5-丙-2-基萘-2-基)萘-1,6,7-三醇(阿朴棉子酚)、3-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基吡唑-4-基]-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]吡啶-2-甲酸(A-1331852)、2-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-基炔基]-2-氟苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸(A-1155463)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、7-[5-[[4-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基吡唑-4-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-萘-1-基氧基丙基)吲哚-2-甲酸(A-1210477)、2,3,5-三羟基-7-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-6-[1,6,7-三羟基-3-甲基-5-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基甲酰基]萘-2-基]萘-1-甲酰胺(沙布托克；BI-97CI)、(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(S64315；MIK665)、(3'R,4S,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-[[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-7-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧代螺[2,3-二氢-1H-萘-4,22'-20-氧杂-13λ6-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16(25),17,19(24)-四烯]-15'-酮(AMG397；穆利扎托克)、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯(HA14-1)、2-[4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-1-羟基萘-2-基]硫烷基乙酸(UMI-77)、[4,5-二氯-1-[4,5-二氯-2-(2-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-基]吡咯-2-基]-(2-羟基苯基)甲酮(马里托克；马来吡咯A)、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚(奥巴托克；GX15-070)、(4aR)-3-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-甲酰胺(S44563)、[(2R,3S,6S,7R,8R)-3-[(3-甲酰氨基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-8-己基-2,6-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基]3-甲基丁酸酯(抗霉素A)或它们的衍生物。
46.根据权利要求37至45中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族抑制剂是4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(环氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(维奈托克；ABT-199)。
47.根据权利要求37至46中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述Bcl-2家族蛋白抑制剂同时施用。
48.根据权利要求37至46中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂顺序地施用。
49.根据权利要求37至46中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂以组合剂型施用。
50.根据权利要求37至48中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂和所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂以单独剂型施用。
51.根据权利要求37至50中任一项所述的方法，其中所述组合疗法包含约100mg至约400mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述组合疗法包含约150mg至约350mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述组合治疗剂包含约200mg至约300mg的式(I)的所述MALT1抑制剂。
54.根据权利要求37至53中任一项所述的方法，其中所述组合治疗剂包含约20mg至约400mg的所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂。
55.根据权利要求37至54中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的剂量随着重复施用所述组合疗法而从约20mg/天递增至约400mg/天。
56.根据权利要求37至55中任一项所述的方法，其中所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂的剂量随着重复施用所述组合疗法而从约20mg/天递增至约400mg/天，以避免肿瘤溶解综合征。
57.根据权利要求55或56所述的方法，其中所述Bcl-2家族蛋白抑制剂根据每周递增剂量方案施用，所述每周递增剂量方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，以及第四周和以后施用400mg/天。
58.根据权利要求37至57中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每天施用一次。
59.根据权利要求37至57中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每天施用两次。
60.根据权利要求37至57中任一项所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂每天施用两次，并且所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
61.根据权利要求60所述的方法，其中式(I)的所述MALT1抑制剂每天施用两次，持续至少7天，并且此后每天一次，并且所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂每天施用一次。
62.根据权利要求37至61中任一项所述的方法，其中与单独施用式(I)的所述MALT1抑制剂或所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂相比，所述施用所述组合疗法实现对肿瘤生长抑制的协同效应。
63.根据权利要求37至62中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
64.一种组合疗法，所述组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其用于在治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用所述组合疗法，其中所述组合疗法以能有效治疗所述受试者的所述恶性肿瘤的量施用于所述受试者。
65.根据权利要求64所述用于使用的组合疗法，所述组合疗法包括根据权利要求1至27中任一项所述的方法。
66.一种具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其用于在治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)的结构的所述MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中所述疗法以能有效治疗所述受试者的所述恶性肿瘤的量施用于所述受试者。
67.根据权利要求66所述用于使用的具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其包括根据权利要求1至27中任一项所述的方法。
68.一种抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂用于在治疗有需要的受试者的恶性肿瘤的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及所述抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中所述疗法以能有效治疗所述受试者的所述恶性肿瘤的量施用于所述受试者。
69.根据权利要求68所述用于使用的抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，包括根据权利要求1至27中任一项所述的方法。
70.一种组合疗法，所述组合疗法包含：(i)具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及(ii)抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其用于在降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用所述组合疗法，其中所述组合疗法以相对于所述施用之前所述受试者的调节性T细胞水平能有效降低所述受试者的调节性T细胞水平的量施用于所述受试者。
71.根据权利要求70所述用于使用的组合疗法，所述组合疗法包括根据权利要求37至63中任一项所述的方法。
72.一种具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其用于在降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)的结构的所述MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中所述疗法以相对于所述施用之前所述受试者的调节性T细胞水平能有效降低所述受试者的调节性T细胞水平的量施用于所述受试者。
73.根据权利要求72所述用于使用的具有式(I)的结构的MALT1的抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其包括根据权利要求37至63中任一项所述的方法。
74.一种抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其用于在降低患有恶性肿瘤的受试者的调节性T细胞水平的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)的结构的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)的抑制剂
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其中所述疗法以相对于所述施用之前所述受试者的调节性T细胞水平能有效降低所述受试者的调节性T细胞水平的量施用于所述受试者。
75.根据权利要求74所述用于使用的抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂，其包括根据权利要求37至63中任一项所述的方法。
CN202280055199.0A 2021-08-09 2022-08-08 用于治疗b细胞恶性肿瘤的组合物 Pending CN117794540A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163230991P 2021-08-09 2021-08-09
US63/230991 2021-08-09
PCT/EP2022/072257 WO2023016995A1 (en) 2021-08-09 2022-08-08 Compositions for use in treating b-cell malignancies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117794540A true CN117794540A (zh) 2024-03-29

Family

ID=83193300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280055199.0A Pending CN117794540A (zh) 2021-08-09 2022-08-08 用于治疗b细胞恶性肿瘤的组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11872220B2 (zh)
KR (1) KR20240046170A (zh)
CN (1) CN117794540A (zh)
AU (1) AU2022326183A1 (zh)
CA (1) CA3227033A1 (zh)
WO (1) WO2023016995A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202207050D0 (en) 2022-05-13 2022-06-29 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
US20220127249A1 (en) 2019-02-22 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of 1-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-n-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide monohydrate

Also Published As

Publication number Publication date
US11872220B2 (en) 2024-01-16
WO2023016995A1 (en) 2023-02-16
AU2022326183A1 (en) 2024-03-28
CA3227033A1 (en) 2023-02-16
KR20240046170A (ko) 2024-04-08
US20230074759A1 (en) 2023-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101781654B1 (ko) 조혈 악성종양의 치료를 위한 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물
JP6855243B2 (ja) 癌治療のためのアピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ）組成物
JP2021059548A (ja) Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法
JP6147246B2 (ja) Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法
US20140171433A1 (en) Multiple myeloma treatment
JP2023504046A (ja) ジアリール大環状化合物を含む併用療法
EA034872B1 (ru) Комбинация ингибитора mek кобиметиниба и ингибитора erk (s)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1h-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1h)-она для применения в лечении раковых заболеваний
KR20160020502A (ko) 제약 조합물
CN105473142A (zh) 用二氢吡嗪并-吡嗪治疗癌症
JP2022145800A (ja) 静止細胞標的化およびｅｇｆｒ阻害剤を用いた新生物の処置のための組み合わせ
AU2011234644B2 (en) PKC inhibitors for the treatment of B-cell lymphoma having chronic active B-cell-receptor signalling
CN117794540A (zh) 用于治疗b细胞恶性肿瘤的组合物
CN112118842A (zh) 用于癌症治疗的联合疗法
CA2944255C (en) New derivatives of cephalosporin for treating cancer
KR20210091758A (ko) Mcl-1 억제제와 미도스타우린의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물
CN117979999A (zh) 使用btk抑制剂和pi3激酶抑制剂的组合治疗癌症的方法
KR20240016335A (ko) Bcl-2 억제제를 이용한 b-세포 악성 종양의 치료 방법
RU2784853C2 (ru) Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений
WO2023242099A1 (en) Novel ras inhibitors
TW202139992A (zh) 用於癌症治療之醫藥組合
EA045240B1 (ru) Способы лечения рака
Macarulla et al. benzene molecule Menu

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication