KR20160020502A - 제약 조합물 - Google Patents

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KR20160020502A
KR20160020502A KR1020167000866A KR20167000866A KR20160020502A KR 20160020502 A KR20160020502 A KR 20160020502A KR 1020167000866 A KR1020167000866 A KR 1020167000866A KR 20167000866 A KR20167000866 A KR 20167000866A KR 20160020502 A KR20160020502 A KR 20160020502A
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cancer
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methyl
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KR1020167000866A
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Inventor
사미트 히라와트
엠마누엘 디 토마소
Original Assignee
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은, 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제, 및 (b) 역형성 림프종 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물; 증식성 질환의 치료 또는 예방에서의 이러한 조합물의 용도; 상기 치료제의 조합물의 제약 조성물, 및 치료 유효량의 이러한 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATIONS}
본 발명은, 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제, 및 (b) 역형성 림프종 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방에서의 이러한 조합물의 용도; 상기 치료제의 조합물의 제약 조성물, 및 치료 유효량의 이러한 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI-3 키나제 또는 PI3K)는 이노시톨 지질의 D-3' 위치로의 포스페이트의 전달을 촉매하여 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생산하며, 또한, 플렉스트린-상동성, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 종종 형질 막에서 다양한 신호전달 복합체로 도킹함으로써 신호전달 캐스케이드에서 제2 메신저로서 작용하는 지질 및 세린/트레오닌 키나제의 패밀리를 포함한다 (Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). 2개의 클래스 1 PI3K 중에서, 클래스 1A PI3K는 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 연관된 촉매 p110 서브유닛 (α, β, δ 이소형)으로 구성된 이종이량체이다. 클래스 1B 서브-클래스는 2종의 조절 서브유닛, p101 또는 p84 중 1종과 연관된 촉매 p110γ 서브유닛으로 구성된 이종이량체인 하나의 패밀리 구성원을 갖는다 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). p85/55/50 서브유닛의 모듈식 도메인은 활성화 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 특정한 서열 문맥에서 포스포티로신 잔기와 결합하여 클래스 1A PI3K의 활성화 및 국재화를 유발하는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 클래스 1B PI3K는 펩티드 및 비-펩티드 리간드의 다양한 레퍼토리에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). 결과적으로, 클래스 I PI3K의 생성된 인지질 산물은 상류 수용체를 증식, 생존, 화학주성, 세포 트래픽킹, 운동성, 대사, 염증성 및 알레르기 반응, 전사 및 번역을 포함하는 하류 세포 활성과 연결시킨다 (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)).
PI-3 키나제 억제제는 인간에서의 다양한 상태의 치료에 유용한 치료 화합물이다. 종종 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 이상 조절은, 인간 암에서 가장 흔한 사건 중 하나이고, 여러 수준으로 발생하는 것으로 밝혀졌다. 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화시키며 그렇게 함으로써 PI3K 활성을 길항하는 종양 억제 유전자 PTEN은 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서, p110α 이소형에 대한 유전자, PIK3CA, 및 Akt에 대한 유전자가 증폭되며, 그의 유전자 산물의 증가된 단백질 발현이 여러 인간 암에서 입증되었다. 게다가, p85-p110 복합체를 상향-조절하는 p85α의 돌연변이 및 전위가 몇몇 인간 암에서 기재되었다. 최종적으로, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는 PIK3CA에서의 체세포 미스센스 돌연변이는 광범위한 인간 암에서 상당한 빈도로 기재되었다 (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)). 이들 관찰은 포스포이노시톨-3 키나제의 탈조절 및 이 신호전달 경로의 상류 및 하류 구성성분이 인간 암 및 증식성 질환과 연관된 가장 흔한 탈조절 중 하나임을 밝힌다 (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)).
추가로, 수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 역형성 림프종 키나제 (ALK)는 조혈 및 비-조혈 종양에서의 종양발생에 연루되어 왔다. 신경모세포종 및 교모세포종에서의 전장 ALK 수용체 단백질의 이상 발현이 보고되었고; ALK 융합 단백질은 역형성 대세포 림프종에서 발생하였다. ALK 융합 단백질의 연구는 또한 ALK-양성 악성종양을 갖는 환자에 대한 신규 치유적 치료의 가능성을 제시하였다 (Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)).
암 환자를 위한 다수의 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 치료제에 대한 필요성, 및 조합 요법에서의 그의 우선적인 사용에 대한 필요성이 남아있다. 화합물 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 활성을 선택적으로 억제하는 신규 화합물이다. 놀랍게도 이들 특정한 PI3K 억제제는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제와 조합되는 경우에 강한 유익한 상승작용적 상호작용 및 개선된 항증식 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서 암의 치료를 개선하는 의약을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명은, 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 개별, 동시 또는 순차적 사용을 위한, (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제, 및 (b) 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물 또는 의약의 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 본 발명의 조합물, 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 또는 조합 제제에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제의 하나 이상의 투여 단위 및 (b) ALK 억제제의 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물을 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게의 상기 조합물의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제, 및 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게의 상기 활성 성분과 역형성 림프종 키나제 억제제의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서를 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
도 1은 실시예 2에 기재된 실험의 경우에 비히클 (군 1), 화합물 B 모노히드로클로라이드 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 2), 화합물 B 모노히드로클로라이드 단일 작용제 (군 3), 화합물 B 모노히드로클로라이드 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 4), 화합물 B 모노히드로클로라이드 플러스 크리조티닙의 조합물 (군 5), 크리조티닙 단일 작용제 (군 6), 및 화합물 D 염 단일 작용제 (군 7 및 8)로의 처리 동안 원발성 인간 폐암 LUF1656 세포로 피하 접종된 암컷 무스 무스쿨루스(Mus Musculus) nu/nu 마우스에 대한 종양 성장 곡선을 제시한다.
도 2는 실시예 2에 기재된 실험의 경우에 비히클 (군 1), 화합물 B 모노히드로클로라이드 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 2), 화합물 B 모노히드로클로라이드 단일 작용제 (군 3), 화합물 B 모노히드로클로라이드 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 4), 화합물 B 모노히드로클로라이드 플러스 크리조티닙의 조합물 (군 5), 크리조티닙 단일 작용제 (군 6), 및 화합물 D 염 단일 작용제 (군 7 및 8)로의 처리 동안 원발성 인간 폐암 LUF1656 세포로 피하 접종된 암컷 무스 무스쿨루스 nu/nu 마우스에 대한 평균 체중 변화 곡선을 제시한다.
도 3은 실시예 3에 기재된 실험의 제1 단계의 경우에 비히클 (군 1), 화합물 C 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 2), 화합물 D 염 단일 작용제 (군 3), 화합물 C 단일 작용제 (군 4), 및 화합물 B 모노히드로클로라이드 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 5)로의 처리 동안 원발성 인간 폐암 LUF1656 세포로 피하 접종된 암컷 무스 무스쿨루스 nu/nu 마우스에 대한 종양 성장 곡선을 제시한다.
도 4는 실시예 3에 기재된 실험의 제1 단계의 경우에 비히클 (군 1), 화합물 C 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 2), 화합물 D 염 단일 작용제 (군 3), 화합물 C 단일 작용제 (군 4), 및 화합물 B 모노히드로클로라이드 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 5)로의 처리 동안 원발성 인간 폐암 LUF1656 세포로 피하 접종된 암컷 무스 무스쿨루스 nu/nu 마우스에 대한 평균 체중 변화 곡선을 제시한다.
도 5는 실시예 3에 기재된 실험의 제2 단계의 경우에 비히클 (군 6), 화합물 C 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 7), 화합물 D 염 단일 작용제 (군 8), 및 크리조티닙 단일 작용제 (군 9)로의 처리 동안 원발성 인간 폐암 LUF1656 세포로 피하 접종된 암컷 무스 무스쿨루스 nu/nu 마우스에 대한 종양 성장 곡선을 제시한다.
도 6은 실시예 3에 기재된 실험의 제2 단계의 경우에 비히클 (군 6), 화합물 C 플러스 화합물 D 염의 조합물 (군 7), 화합물 D 염 단일 작용제 (군 8), 및 크리조티닙 단일 작용제 (군 9)로의 처리 동안 원발성 인간 폐암 LUF1656 세포로 피하 접종된 암컷 무스 무스쿨루스 nu/nu 마우스에 대한 평균 체중 변화 곡선을 제시한다.
본 발명은, 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 개별, 동시 또는 순차적 사용을 위한, (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제, 및 (b) 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 일반적 용어는 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 하기 의미로 정의된다:
용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 달리 나타내지 않는 한, 그의 개방형 및 비제한적 의미로 본원에 사용된다.
본 발명을 기재하는 문맥 (특히 하기 특허청구범위의 문맥에서)에서의 단수 용어 및 유사한 언급은, 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 복수형 형태가 화합물, 염 등에 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물 또는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 정의하며, 여기서 치료제, 예를 들어 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 역형성 림프종 키나제 억제제는 치료제가 협동, 예를 들어, 상승작용적, 효과를 나타내는 것이 가능하도록 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합 투여"는 단일 환자에게의 선택된 치료제의 투여를 포괄하는 것으로 정의되며, 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
용어 "고정 조합물"은 치료제, 예를 들어, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 역형성 림프종 키나제 억제제가 단일 개체의 형태 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다.
용어 "조합 제제"는 상기 정의된 바와 같은 치료제 (a) 및 (b)가 독립적으로 또는 치료제 (a) 및 (b)의 구별되는 양을 갖는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉, 동시에 또는 상이한 시점에서 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부분들의 키트"를 지칭하는 것으로 본원에서 정의된다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들은, 예를 들어, 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에 및 부분들의 키트의 임의의 부분들에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제제로 투여되는 치료제 (a) 대 치료제 (b)의 총량의 비는, 예를 들어, 치료할 환자 하위-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구에 대처하기 위해 달라질 수 있다.
용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익 / 위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 다른 문제의 합병증 없이 대상체, 예를 들어, 포유동물 또는 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 생물학적 작용제, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "제약 조성물"은 포유동물에 영향을 미치는 특정한 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위해, 대상체, 예를 들어, 포유동물 또는 인간에게 투여될 적어도 1종의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제" 또는 "PI3K 억제제"는 포스파티딜이노시톨 3-키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "역형성 림프종 키나제 억제제" 또는 "ALK 억제제"는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 합성 또는 생물학적 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 또는 생물학적 작용제를 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 경감, 감소 또는 완화하거나, 또는 증식성 질환의 진행의 지연을 일으키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 증식성 질환의 하나 또는 여러 증상의 감쇄, 또는 증식성 질환, 예컨대 암의 완전 박멸일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료"는 또한 발병 (즉, 증식성 질환의 임상 징후 전의 기간)을 저지, 지연 및/또는 증식성 질환의 발생 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다. 용어 "예방"은 대상체에서 증식성 질환의 발생 또는 지속 또는 악화를 예방, 지연 또는 치료하는 것, 또는, 적절한 경우에, 이들 모두를 의미하는 것으로 본원에 사용된다.
용어 "연합 치료 효과" 또는 "연합 치료상 유효한"은 조합물의 치료제가 바람직하게는 치료할 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게는 상승작용적) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내도록 하는 시간 간격으로 개별적으로 (시차를 두는 방식, 특히 순서-특이적 방식으로) 주어질 수 있음을 의미한다. 이것이 가능한 경우인지의 여부는, 특히, 둘 또는 모든 치료제 (화합물 또는 항체)가 적어도 특정 시간 간격 동안 치료할 인간의 혈액에 존재함을 나타내는 혈액 수준에 따라 결정될 수 있다.
치료제의 조합물의 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 조합물로 치료되는 증식성 질환의 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상의 기준선에 대해 관찰가능한 개선을 제공하기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 용어 "상승작용적 효과"는 예를 들어, 증식성 질환, 특히 암, 또는 그의 증상의 증후성 진행을 감속시키는 효과를 생성하며, 각각의 약물이 그 자체로 투여되는 것의 효과의 단순 가산보다 더 큰 것인 2종의 치료제 예컨대, 예를 들어, (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 및 (b) ALK 억제제의 작용을 지칭한다. 상승작용적 효과는, 예를 들어, S상-Emax 방정식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 로에베 상가작용 방정식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)), 및 중앙-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여, 약물 조합물의 효과를 평가하는데 도움을 주기 위해 상응하는 그래프를 생성시킬 수 있다. 상기 언급된 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다. 상승작용은 추가로 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 따라 조합물의 상승작용 스코어를 계산함으로써 제시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 임의의 증식성 질환, 특히 암을 앓고 있을 가능성이 있거나 암에 걸린 동물을 포함한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어, 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 증식성 질환 (특히 암)을 앓거나, 앓을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 앓을 가능성이 있는 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 보다 바람직하게 5% 이내의 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은, 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 및 염기성 기의 염을 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 염기 또는 산 관능기를 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 각각 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물의 적합한 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 반황산염, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2 히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2 나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p 톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 이러한 작용제를 사용하여 4급화될 수 있다.
본 발명은, 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 개별, 동시 또는 순차적 사용을 위한, (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제, 및 (b) 역형성 림프종 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명에 적합한 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
WO2006/122806은 PI3K의 활성을 억제하기 위해 기재된 이미다조퀴놀린 유도체를 기재한다. 화합물 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (이하에 "화합물 A")은 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00001
화합물, PI3K 억제제로서의 그의 유용성 및 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 그의 모노토실레이트 염의 합성은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2006/122806에, 예를 들어 각각 실시예 7 및 실시예 152-3에 기재되어 있다. 화합물 A는 유리 염기 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 A는 그의 모노토실레이트 염의 형태이다.
WO07/084786은 PI3K의 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 특정 피리미딘 유도체를 기재한다. 화합물 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (이하에 "화합물 B")은 하기 화학식 II의 화학 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00002
화합물, 그의 염, PI3K 억제제로서의 그의 유용성 및 화합물 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민의 합성은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2007/084786에, 예를 들어 실시예 10에 기재되어 있다. 화합물 B는 유리 염기 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 B는 그의 히드로클로라이드 염의 형태이다.
WO2010/029082는 PI3K의 알파 이소형에 대해 고도로 선택적인 것으로 밝혀진 특정한 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체를 기재한다. 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (이하에 "화합물 C")는 하기 화학식 III의 화학 구조를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00003
화합물, 그의 염, 알파-이소형 선택적 PI3K 억제제로서의 그의 유용성 및 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)의 합성은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2010/029082에, 예를 들어 실시예 15에 기재되어 있다. 화합물 C는 유리 염기 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 C는 그의 유리 염기의 형태이다.
역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. WO2008/073687은 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 신규 피리미딘 유도체를 기재한다. 본 발명에 적합한 특정한 ALK 억제제, 그의 제조법 및 그를 함유하는 적합한 제약 제제는 WO2008/073687에 기재되어 있고, 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
상기 식에서,
W는
Figure pct00005
이고;
A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이고;
각각의 A2 및 A3은 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우에 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5-7원 카르보시클릭 고리, 아릴, N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이고;
R3은 (CR2)0- 2SO2R12, (CR2)0- 2SO2NRR12, (CR2)0- 2CO1 - 2R12, (CR2)0- 2CONRR12 또는 시아노이고;
R4, R6, R7 및 R10은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이거나; 또는 R4, R7 및 R10은 독립적으로 H이고;
R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R1 및 R2가 고리를 형성하는 경우에 R8 및 R9 중 하나는 H이며; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이고;
다르게는, R1 및 R2, 또는 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 탄소 원자에 부착된 경우에 임의로 치환된 5-7원 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 부착된 경우에 부재하고;
R11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 - 2R12이고;
R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1-6 알킬이고;
X는 (CR2)qY, 시아노, CO1- 2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 또는 (CR2)1-6NR(CR2)pOR12이고;
Y는 임의로 치환된 3-12원 카르보시클릭 고리, 5-12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우에 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 둘 다에 부착되고;
n, p 및 q는 독립적으로 0-4이다.
화학식 IV의 화합물의 정의에 사용된 라디칼 및 기호는 WO2008/073687에 개시된 바와 같은 의미를 갖고, 상기 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에 사용하기 위한 바람직한 ALK 억제제는 WO2008/073687에 구체적으로 기재되어 있는 화합물이다. 본 발명에 사용하기 위한 매우 바람직한 ALK 억제제는 하기 화학식 V의 화학 구조를 갖는 화합물 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2, 4-디아민 (이하에 "화합물 D") 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 V>
Figure pct00006
화합물 D 및 ALK 억제제로서의 그의 유용성은 WO2008/073687에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화합물 D의 합성은, 예를 들어, WO2008/073687에 실시예 7, 화합물 66으로서 기재되어 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 ALK 억제제는 또한 다음을 포함한다:
(a) 하기 화학식 VI의 화학 구조를 갖는 크리조티닙 (또한 PF02341066으로서 공지되고, 화이자(Pfizer)에 의해 상표명 잘코리(XALKORI)® 하에 판매됨):
<화학식 VI>
Figure pct00007
(b) 하기 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 알렉티닙 (또한 CH5424802로서 공지됨):
<화학식 VII>
Figure pct00008
알렉티닙의 화학 구조 및 합성은 PCT 출원 WO WO2010/143664 (츄가이(Chugai))에 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함됨;
(c) 하기 화학식 VIII의 화학 구조를 갖는 5-클로로-N4-[2-(이소프로필술포닐)페닐]-N2-[2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐]피리미딘-2,4-디아민 (또한 TAE684로서 공지됨):
<화학식 VIII>
Figure pct00009
TAE684의 화학 구조 및 합성은 PCT 출원 WO WO2005/016894 (노파르티스(Novartis))에 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함됨;
(d) 화학 명칭 (1S,2S,3R,4R)-3-[(5-클로로-2-[[(7S)-1-메톡시-7-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일]아미노]피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복스아미드 메실레이트 히드로클로라이드 및 하기 화학식 IX의 화학 구조를 갖는 CEP28122:
<화학식 IX>
Figure pct00010
CEP28122의 화학 구조 및 합성은 PCT 출원 WO WO2008/051547 (세팔론(Cephalon))에 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함됨;
(e) X-396 (임상-단계 회사 엑스커버리(Xcovery)에 의해);
또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인된 활성 성분의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"] 또는 데이터베이스로부터, 예를 들어, 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))의 현행판으로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용이 본원에 참조로 포함된다.
이하에, (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A), 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 B), (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 C) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제, 및 (b) ALK 억제제를 포함하는 제약 조합물이 본 발명의 조합물로서 언급될 것이다.
달리 명시되지 않거나, 또는 본문에 의해 명백하게 나타내지 않거나, 또는 적용가능하지 않지 않는 한, 본 발명의 조합물에 유용한 치료제에 대한 언급은 화합물의 유리 염기, 및 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
달리 명시되지 않거나, 또는 본문에 의해 명백하게 나타내지 않거나, 또는 적용가능하지 않지 않는 한, 본 발명의 조합물에 유용한 치료제에 대한 언급은 PI3K 억제제가 구체적으로 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 임의의 것인 추가 실시양태, PI3K 억제제가 구체적으로 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 임의의 것인 실시양태, 및 PI3K 억제제가 구체적으로 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 임의의 것인 실시양태를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 (a) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제, 및 (b) 화학식 IV의 화합물, 크리조티닙, 알렉티닙, 5-클로로-N4-[2-(이소프로필술포닐)페닐]-N2-[2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐] 피리미딘-2,4-디아민, CEP28122, X396 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 ALK 억제제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제, 및 (b) 화학식 IV의 ALK 억제제 화합물, 특히 화합물 D, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제, 및 (b) 크리조티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함한다.
본 발명은 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게의 개별, 동시 또는 순차적 투여에 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 대안적으로 말하자면, 본 발명은 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 개별, 동시 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
증식성 질환의 특성은 다인성이다. 특정 상황 하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 조합될 수 있다. 그러나, 단지 상이한 작용 방식을 갖는 치료제의 임의의 조합물을 고려하는 것이 반드시 유리한 효과를 갖는 조합물로 이어지는 것은 아니다.
놀랍게도 이들 특정한 PI3K 억제제가 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제와 함께 조합되어 사용되는 경우에 강한 유익한 상승작용적 상호작용 및 개선된 항증식 활성을 갖고, 증식성 질환, 특히 암의 치료에 효과적일 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에서, 본 발명의 조합물의 투여는, 예를 들어, 어느 하나의 단독요법과 비교하여 종양 질환의 진행의 지연과 관련하여 또는 종양 부피의 변화와 관련하여 보다 유익한 치료, 예를 들어, 상승작용적 또는 개선된 항증식 효과를 생성할 것으로 예상된다.
본 발명의 조합물은 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용하다. 본 발명의 조합물의 치료제는 그를 필요로 하는 대상체에게 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 이들 치료제는 조합되는 경우에, 치료 유효 투여량으로 투여되어 유익한 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 사용된다.
한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 용어 "암"은 모든 고형 종양 및 혈액 악성종양을 비롯한 광범위한 종양을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 이러한 종양의 예는 유방암, 폐암 (소세포 폐암 및/또는 비소세포 폐암, 예를 들어, 폐의 편평 세포 암종, 대세포 폐 암종, 폐 선암종), 기관지암, 전립선암, 췌장암, 간암, 담도암, 자궁경부암, 결장직장암, 간세포성암, 위암, 위장암, 신경교종/ 교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장 및 신우 암, 방광암, 자궁암, 난소암, 다발성 골수종, 뇌암, 두경부암, 편평 세포 암종, 선암종, 백혈병 (급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병 포함), 식도암, 혈액 및 신생물성 질환 (역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 미만성 대 B-세포 림프종 포함), 염증성 근섬유모세포성 종양, 갑상선암, 신경모세포종, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태에서, 증식성 질환은 유방암, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 예를 들어, 폐의 편평 세포 암종, 대세포 폐 암종, 폐 선암종 포함), 결장직장암, 식도암, 혈액 및 신생물성 질환 (역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 미만성 대 B-세포 림프종 포함), 염증성 근섬유모세포성 종양, 갑상선암, 신경모세포종 또는 그의 조합이다.
본 발명의 조합물은 고형 종양 뿐만 아니라 액상 종양의 성장을 억제한다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. 용어 "고형 종양"은 특히 흑색종, 유방암, 난소암, 결장직장암, 및 일반적으로 위장관, 자궁경부암, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 예를 들어, 폐의 편평 세포 암종, 대세포 폐 암종, 폐 선암종 포함), 두경부암, 방광암, 및 전립선암을 의미한다. 추가로, 종양 유형 및 사용된 특정한 조합물에 따라, 종양 부피의 감소를 얻을 수 있다. 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 종양의 전이성 확산 및 미세전이의 성장 또는 발생을 예방하는데 또한 적합하다.
추가로, 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 불량한 예후 환자, 특히 ALK 억제제를 유일한 치료제로서 사용하는 치료에 내성이 있는 암, 예를 들어 초기에 ALK 억제제로의 치료에 반응했었고, 그 다음에 재발된 이러한 환자의 암을 갖는 이러한 불량한 예후 환자의 치료에 또한 적합하다. 이 암은 1종 이상의 ALK 억제제, 예를 들어, 상기 열거되고 본원에 참조로 포함된 것들 중 1종, 예를 들어, 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 예를 들어, 크리조티닙으로의 선행 치료 동안 후천성 내성을 가질 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 증식성 질환은 ALK 억제제를 유일한 치료제로서 사용하는 치료에 내성이 있는 암이다.
추가 실시양태에서, 증식성 질환은 ALK 억제제를 유일한 치료제로서 사용하는 치료에 내성이 있는, 유방암, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 예를 들어, 폐의 편평 세포 암종, 대세포 폐 암종, 폐 선암종 포함), 결장직장암, 식도암, 혈액 및 신생물성 질환 (역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 포함), 염증성 근섬유모세포성 종양, 갑상선암, 신경모세포종, 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 따라서, 추가 실시양태에서, 증식성 질환은 ALK 억제제를 유일한 치료제로서 사용하는 치료에 내성이 있는 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 예를 들어, 폐의 편평 세포 암종, 대세포 폐 암종, 폐 선암종 포함)이다.
추가로, 본 발명의 조합물은 ALK 융합 유전자, ALK 유전자의 증폭 또는 돌연변이, PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이 또는 PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이 또는 p85-p110 복합체를 상향-조절하는 기능을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위를 갖는 암의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 특히 ALK 융합 유전자, ALK 유전자의 증폭 또는 돌연변이, PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이 또는 p85α의 돌연변이 및 전위를 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 특히 ALK 융합 유전자, ALK 유전자의 증폭 또는 돌연변이, PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이 또는 p85α의 돌연변이 및 전위를 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 종양의 전이성 확산 또는 미세전이의 성장 또는 발생의 예방에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환, 특히 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 각 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 바람직하게는 상기 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서 상기 증식성 질환의 치료에 연합 치료상 유효한 양으로 투여된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 동시, 개별 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환, 특히 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 특히 ALK 융합 유전자, ALK 유전자의 증폭 또는 돌연변이, PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이 또는 p85α의 돌연변이 및 전위를 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제 및 ALK 억제제 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (a) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제 및 (b) ALK 억제제 크리조티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 종양의 전이성 확산 또는 미세전이의 성장 또는 발생의 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 동시, 개별 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 종양의 전이성 확산 또는 미세전이의 성장 또는 발생을 예방하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 ALK 융합 유전자, ALK 유전자의 증폭 또는 돌연변이, PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이 또는 p85α의 돌연변이 및 전위를 특징으로 하는 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, (a) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제 및 (b) ALK 억제제 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, (a) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제 및 (b) ALK 억제제 크리조티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 종양의 전이성 확산 또는 미세전이의 성장 또는 발생의 예방을 위한 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 ALK 융합 유전자, ALK 유전자의 증폭 또는 돌연변이, PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이 또는 p85α의 돌연변이 및 전위를 특징으로 하는 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한, (a) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제 및 (b) ALK 억제제 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한, (a) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제 및 (b) ALK 억제제 크리조티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 종양의 전이성 확산 또는 미세전이의 성장 또는 발생의 예방을 위한 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 제약상 치료제 중 오직 1종을 적용하는 단일요법과 비교하여, 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 치료 효과, 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제와 관련된 효과, 뿐만 아니라 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 보다 지속성인 반응, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환율을 발생시킬 수 있다.
본 발명의 조합물의 치료제의 보다 낮은 용량이 사용되어, 예를 들어, 용량은 종종 보다 더 작아질 필요가 있을 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되거나, 또는 치료제 중 1종만이 단독으로 사용되어 관찰되는 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이 추가의 이익이다. 이는 치료할 환자의 필요 및 요건에 따른다.
본 발명의 조합물이 상기 본원에 기재된 유익한 효과를 생성한다는 것이 확립된 시험 모델에 의해 제시될 수 있다. 통상의 기술자는 이러한 유익한 효과를 증명하기 위해 적절한 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어, 본질적으로 하기 기재된 바와 같은 임상 연구에서 또는 동물 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 조합물이 상기 본원에 기재된 유익한 효과를 생성한다는 것이 확립된 시험 모델에 의해 제시될 수 있다. 통상의 기술자는 이러한 유익한 효과를 증명하기 위해 적절한 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어, 본질적으로 하기 기재된 바와 같은 임상 연구에서 또는 생체내 또는 시험관내 시험 절차에서 입증될 수 있다.
적합한 임상 연구는 특히, 예를 들어, 증식성 질환, 특히 암을 갖는 환자에서의 개방 표지, 용량 증량 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 치료제의 상승작용을 증명한다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 통상의 기술자에게 그 자체로 공지되어 있는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 결정될 수 있다. 이러한 연구는, 특히, 치료제 및 본 발명의 조합물을 사용하는 단독요법의 효과를 비교하는데 적합할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 용량은 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 증량되고, ALK 억제제는 고정 용량으로 투여된다. 대안적으로, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제는 고정 용량으로 투여될 수 있고, ALK 억제제의 용량은 증량될 수 있다. 각각의 환자는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 용량을 매일 또는 간헐적으로 제공받을 수 있다. 치료의 효능은 이러한 연구에서, 예를 들어, 6, 12, 18 또는 24주 후에 6주마다 증상 스코어의 평가에 의해 결정될 수 있다.
1종 이상의 구성성분 사이의 상승작용적 상호작용, 효과를 위한 최적 범위 및 효과를 위한 각 구성성분의 절대 용량 범위를 결정하는 것은 치료를 필요로 하는 환자에게 상이한 w/w 비 범위 및 용량에 걸친 구성성분의 투여에 의해 명확하게 측정될 수 있다. 인간의 경우에, 환자에 대해 임상 연구를 수행하는 것의 복잡성 및 비용은 상승작용을 위한 1차 모델로서의 이러한 형태의 시험의 사용을 비실용적이게 할 수 있다. 그러나, 하나의 종에서의 상승작용의 관찰로 본원에 기재된 바와 같은 다른 종 및 존재하는 동물 모델에서의 효과를 예측하여 상승작용적 효과를 측정할 수 있고, 이러한 연구의 결과가 또한 사용되어 약동학적/ 약역학적 방법의 응용에 의해 다른 종에서 요구되는 유효 용량 비 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측할 수 있다. 인간에서 보여지는 종양 모델과 효과 사이의 확립된 상관관계는 동물에서의 상승작용이, 예를 들어, 이종이식편 모델에 의해 또는 적절한 세포주에 의해 입증될 수 있음을 시사한다.
화합물 A는 일반적으로 인간 성인에서 1일에 약 100 mg 내지 1200 mg, 또는 약 200 mg 내지 1000 mg, 또는 약 300 mg 내지 800 mg, 또는 약 400 mg 내지 600 mg 범위의 용량으로 경구로 투여된다. 1일 용량은 qd 또는 bid 스케줄로 투여될 수 있다.
화합물 B는 일반적으로 인간 성인에서 1일에 약 30 mg 내지 300 mg, 또는 약 60 mg 내지 120 mg, 또는 약 100 mg 범위의 용량으로 경구로 투여된다. 1일 용량은 qd 또는 bid 스케줄로 투여될 수 있다.
화합물 C는 일반적으로 인간 성인에서 1일에 30 mg 내지 450 mg, 예를 들어 1일에 100 내지 400 mg 범위의 용량으로 경구로 투여된다. 1일 용량은 qd 또는 bid 스케줄로 투여될 수 있다.
화합물 D는 일반적으로 체중당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 또는 특히, 체중당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 1일 투여량으로 투여된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 제시된 1일 투여량은, 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특히, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위 내일 수 있다.
크리조티닙은 현재 조합물에 사용되는 경우에 처방 정보에 의해 지시된 적합한 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 용량 감소가 또한 가능하다. 본 발명에서, 크리조티닙은 인간 성인에서 약 200 mg 내지 300 mg B.I.D., 또는 225 mg 내지 275 mg B.I.D., 바람직하게는 250 mg B.I.D. 범위의 용량으로 경구로 투여될 수 있다.
각 치료제는, 예를 들어, 하나의 개별 투여 단위 또는 다중 투여 단위로 분할되어 편리하게 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 각 치료제가 1일 1회의 용량으로 또는 1일에 최대 4회의 용량으로 편리하게 투여될 수 있는 것으로 추가로 이해된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물, 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 또는 조합 제제에 관한 것이다. 이 제약 조성물에서, 조합물에 사용하기 위한 치료제 (즉, PI3K 억제제 및 ALK 억제제)는 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 투여되고, 공동으로 그러나 개별적으로 투여되거나, 또는 임의의 적합한 경로에 의해 순차적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, PI3K 억제제 및 ALK 억제제의 경구 투여 형태는 공동으로 그러나 개별적으로 투여된다.
치료 유효량의 본 발명의 조합물의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 구성성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방 방법은, 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로, 연합 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 치료제를 투여하고 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 치료제는 분할된 또는 단일 조합물 형태로 요법의 과정 동안 상이한 시간에서 개별적으로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 본 발명은 따라서 모든 이러한 동시 또는 교차 치료의 요법을 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다. 바람직하게는, PI3K 억제제 및 ALK 억제제는 개별적으로 투여된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다. 대안적으로, 활성제가 개별적으로 투여되는 경우에, 하나는 경장 제제일 수 있고, 다른 하나는 비경구로 투여될 수 있다.
바람직하게는, PI3K 억제제 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 경장 투여에 적합하다.
신규 제약 조성물은, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법을 위한 제약 제제는, 예를 들어, 단위 투여 형태의 것들, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 사쉐 및 게다가 앰플이다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다. 복수 개의 투여 단위의 투여에 의해 필요 유효량에 도달될 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개별 용량으로 함유된 치료제 중 하나의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없음이 인지될 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 통상의 제약상 허용되는 담체 중 임의의 것이 사용될 수 있는데, 예컨대, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제; 또는 경구 고체 제제 예컨대, 예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제의 경우에 담체 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 있으며, 여기서 고체 경구 제제가 액체 제제에 비해 바람직하다. 정제 및 캡슐은, 이들의 투여 용이성으로 인해, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 제공하며, 이 경우에 고체 제약 담체가 명백히 사용된다.
통상의 기술자는 상용 실험에 의해 및 임의의 과도한 부담 없이 투여 형태의 특정한 목적 특성에 관하여 상기 언급된 담체 중 1종 이상을 선택할 수 있다. 사용되는 각 담체의 양은 관련 기술분야에서의 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 참조로 모두 포함된 하기 참고문헌은 경구 투여 형태를 제제화하는데 사용되는 기술 및 부형제를 개시한다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조한다.
제약상 허용되는 붕해제의 예는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교 중합체, 예를 들어, 가교 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어, 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products) (뉴저지주 웨인)로부터의 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) XL; 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 소듐, 예를 들어, FMC로부터의 AC-DI-SOL; 및 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 폴리사카라이드; 및 구아 검을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 붕해제는 조성물의 약 0% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
제약상 허용되는 결합제의 예는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어, FMC (펜실베니아주 필라델피아)로부터의 아비셀(AVICEL) PH, 히드록시프로필 셀룰로스 히드록시에틸 셀룰로스 및 다우 케미칼 코포레이션(Dow Chemical Corp.) (미시간주 미들랜드)으로부터의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 메토셀(METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 조성물의 약 0% 내지 약 50%, 예를 들어, 2-20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예는 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제는 조성물의 약 0% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 윤활제는 조성물의 약 0.1% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 약 0.1% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예는 분당, 압축 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예를 들어, 조성물의 약 0% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조합물의 개별 치료제는 요법의 과정 동안 상이한 시간에서 개별적으로 투여되거나, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 본 발명은 따라서 이러한 동시 또는 교차 치료의 요법을 모두 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각 치료제의 유효 투여량은 사용되는 특정한 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료할 상태 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 임상의 또는 의사는 상태의 진행을 완화, 대응 또는 저지시키기 위해 요구되는 단일 치료제의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
독성 없이 효능을 산출하는 본 발명의 조합물에 사용되는 치료제 (a) 및 (b)의 최적 비, 개별 및 조합 투여량, 및 농도는 표적 부위에 대한 치료제의 유용성의 동역학에 기초하고, 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 결정된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각 치료제의 유효 투여량은 조합물 중 다른 치료제(들)와 비교하여 치료제(들) 중 1종의 보다 빈번한 투여를 요구할 수 있다. 따라서, 적절한 투여를 허용하기 위해, 포장된 제약 제품은 치료제의 조합물을 함유하는 하나 이상의 투여 형태, 및 치료제 중 하나를 함유하지만, 조합물의 다른 치료제(들)는 함유하지 않는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용되는 치료제가 단일 약물로서 시판되는 바와 같은 형태로 적용되는 경우에, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 그의 투여량 및 투여 방식은 각 시판 약물의 패키지 삽입물에서 제공된 정보에 따를 수 있다.
증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 각각의 조합 파트너의 최적 투여량은 공지된 방법을 사용하여 각각의 개체에 대해 경험적으로 결정될 수 있고, 다양한 인자, 예컨대, 비제한적으로 질환의 진행 정도; 개체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 섭식; 투여 시간 및 경로; 및 개체가 섭취하는 다른 의약에 따라 달라질 것이다. 최적 투여량은 관련 기술분야에 익히 공지되어 있는 상용 시험 및 절차를 사용하여 확립될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 조합물의 각각의 치료제의 양은 치료되는 개체 및 특정의 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 조합물을 함유하는 단위 투여 형태는 치료제가 단독으로 투여되는 경우에 전형적으로 투여되는 조합물의 각각의 치료제의 양을 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용되는 화합물 또는 생물학적 작용제 및 치료 또는 예방할 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방할 상태에 적합한 검정을 사용하여 치료 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 이는 통상의 기술자에게 익숙할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PI3K 억제제의 하나 이상의 투여 단위 및 (b) ALK 억제제의 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물, 및 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게의 상기 조합물의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서를 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제, 및 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게의 상기 활성 성분과 역형성 림프종 키나제 억제제의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서를 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하지만; 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조합물의 유익한 효과는 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 다른 시험 모델에 의해 또한 결정될 수 있다.
실시예 1
NCI-H2228 비소세포 폐암 선암종 세포주의 증식에 대한 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제 화합물 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C를 역형성 림프종 키나제 억제제 화합물 D와 조합하는 것의 효과를 조사하였다.
PI3K 억제제 화합물 A (모노토실레이트 염), 화합물 B (모노히드로클로라이드 염), 및 화합물 C (유리 염기)를 분말 형태로 수득하고, 90% DMSO의 원액 중에 현탁시켰다.
NCI-H2228 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC, 카탈로그 번호 CRL-5935)으로부터 입수하였다.
조직-배양 처리된 웰 플레이트는 단일 작용제 및 조합물을 포함하는 그리드 레이아웃을 가졌다. 세포를 384-웰 폴리스티렌 플레이트 (코닝(Corning) 3707)에서 웰당 500개의 세포로 플레이팅하였다. 3개의 웰 플레이트를 동일한 포맷으로 제조하였다.
다음날 (제0일), 세포를 하기 군 내의 작용제로 처리하였다: (a) PI3K 억제제: 화합물 A (모노토실레이트 염), 화합물 B (모노히드로클로라이드 염) 또는 화합물 C (유리 염기) 또는 그의 제약상 허용되는 염 단독, (b) ALK 억제제: 화합물 D (포스페이트 염) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (c) 다양한 농도에서의 (a)의 PI3K 억제제 및 (b)의 ALK 억제제의 조합물. 그리드 레이아웃에서, 세포를 (a) 약물의 IC50 및 (b) 작용제의 IC50보다 더 높은 3종의 농도 및 더 낮은 3종의 농도를 포함하는 총 7종의 농도에 대해, 1:3 연속 희석물 중에 지정된 작용제(들)로 처리하였다. 예를 들어, 1 나노몰의 IC50을 갖는 작용제에 대한 연속 희석물은 다음과 같았다: 27 nM, 9 nM, 3 nM, 1 nM (IC50), 0.333 nM, 0.111 nM, 및 0.37 nM의 작용제.
각각 지정된 작용제를 어쿠스틱 액체 디스펜스 (ATS-100 EDC 바이오시스템즈(EDC biosystems))에 의해 40 마이크로리터의 세포/ 배지로의 40 나노리터의 작용제의 비로 셀 플레이트에 첨가하였다.
모든 웰-플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전 플레이트(Perkin Elmer Envision Plate) 판독기 상에서 ATP라이트(ATPlite) 시약을 사용하여 판독하였다. ATP라이트는 세포를 용해시키고, 세포 용해물로부터의 ATP에 의해 여기된 루시페라제의 발광을 통해 ATP 활성을 측정하였다. 생성된 스코어는 세포 수와 관련되었다.
제0일에, 상기 기재된 바와 같이 제조된 1개의 웰 플레이트를 기준선 ("제0일 판독")으로서 판독하였다.
제3일에, 2개의 남아있는 플레이트를 판독하고, 제0일 판독에 대해 정규화시켜 성장 억제의 전체 양을 제공하였다.
작용제 조합물 사이의 잠재적 상승작용적 상호작용을 각각 단일 작용제와 비교하여 평가하고, 상승작용 스코어로서 보고하였다. 모든 상승작용 계산을 챌리스(CHALICE) 소프트웨어 (잘리쿠스(Zalicus), 매사추세츠주 캠브리지)를 사용하여 수행하였다.
상기 실험 절차에 따라, 하기 상승작용 스코어 결과를 얻었다:
Figure pct00011
실시예 2
역형성 림프종 키나제 억제제 화합물 D 또는 크리조티닙과 조합된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제 화합물 화합물 B의 생체내 항종양 활성을 nu/nu 마우스에서의 피하 원발성 인간 폐암 LUF1656 이종이식편 모델의 치료에서 평가하였다.
실험을 처리 시작 시 대략 7-8주령 및 19-24 g 체중의 암컷 무스 무스쿨루스 nu/nu 마우스 (바이탈 리버 래보러토리즈(Vital River Laboratories), 중국)로 수행하였다. 모든 동물을 층류 방에서 일정한 온도 (대략 20-26℃) 및 습도 (대략 40-70%)에서 각 케이지에 4 또는 5마리의 동물로 수용하였다. 모든 동물은 조사 멸균된 건조 과립 식품 및 멸균 음용수에 자유롭게 접근가능하였다. 동물을 군당 10마리의 동물의 군으로 나누었다.
그의 모노히드로클로라이드 염 형태의 화합물 B (노파르티스)를 분말로서 수득하고, -20℃에서 저장하였다. 323.3 mg의 화합물 B 모노히드로클로라이드 (294 mg의 유리 염기와 동등함)를 21 ml의 1% 트윈(Tween) 80 및 21 ml 1% 메틸셀룰로스 (M-0512) 중에 제제화하였다. 화합물 B를 먼저 1% 트윈 80 중에서 초음파처리한 다음, 1% 메틸셀룰로스와 혼합한 다음, 1시간 동안 교반하고, 5분 동안 초음파처리하여 7 mg/ml의 화합물 B 농도를 갖는 용액을 제제화하였다. 이 실험의 경우에, 화합물 B 모노히드로클로라이드 염을 "화합물 B"로서 지칭하였다. 이 용액을 4℃에서 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
그의 염 형태의 화합물 D (노파르티스)를 분말로서 수득하고, -20℃에서 저장하였다. 388 mg의 화합물 D 염 (330 mg의 유리 염기와 동등함)을 33 ml의 0.5% 메틸셀룰로스 (M-0512) 및 0.5% 트윈 중에 현탁시키고, 초음파처리한 다음, 볼텍싱하여 10 mg/ ml의 화합물 D 농도를 갖는 용액을 제제화하였다. 추가로, 11 ml의 이 10 mg/ml 농도 용액을 11 ml 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.5% 트윈 80으로 희석하고, 볼텍싱하여 5 mg/ml의 화합물 D 농도를 갖는 제2 용액을 형성하였다. 이 실험의 경우에, 화합물 D 염을 "화합물 D"로서 지칭하였다. 이 용액을 실온에서 1주 동안 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
크리조티닙을 분말로서 수득하고, -20℃에서 저장하였다. 220 mg의 크리조티닙을 22 ml 0.5% 메틸셀룰로스 (MC) 중에 현탁시키고, 초음파처리하여 10 mg/ml의 크리조티닙 농도를 갖는 용액을 형성하였다. 이 용액을 4℃에서 1주 동안 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
LUF1656 원발성 인간 폐암 세포 (크라운 바이오(Crown Bio), 중국)로 접종된 가축 마우스로부터의 종양 단편을 수확하고, nu/nu 마우스로의 접종에 사용하였다. 종양 발생을 위해 각각의 마우스에 하나의 종양 단편 (2-3 mm의 직경)을 우측 측복부에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 135 mm3에 도달할 때 처리를 시작하였다. 동물을 일상적으로 모니터링하고, 체중을 매주 2회 측정하였다. 사망 및 관찰된 임상 신호를 각각의 하위세트 내의 동물의 수를 기준으로 하여 기록하였다. 계속되는 악화 조건에서 관찰되는 동물 또는 개별 동물의 종양 크기가 체중의 1/10을 초과하는 경우의 동물은 사망 전에 또는 혼수상태 전에 안락사시켰다.
종양 크기를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 매주 2회 측정하고, 부피를 식: V = 0.5 a x b2를 사용하여 mm3 단위로 표현하였으며, 여기서 a 및 b는 종양 각각의 긴 직경 및 짧은 직경이다. 이어서, 종양 크기를 T-C 및 T/C 값 둘 다의 계산에 사용하였다. T-C는 사전결정된 크기 (예를 들어, 400 mm3)에 도달하는 치료군의 평균 종양 크기에 요구되는 시간 (일)으로서의 T를 사용하여 계산하고, C는 동일한 크기에 도달하는 대조군의 평균 종양 크기에 대한 시간 (일 단위)이다. T/C 값 (퍼센트 단위)은 항종양 유효성의 지표이고; T 및 C는 각각 주어진 일에서의 치료군 및 대조군의 평균 부피이다.
각 시점에서의 각 군의 종양 부피에 대한 요약 통계가 제공되어 있다. 군 사이의 종양 부피 차이의 통계적 분석은 일원 ANOVA에 이어서 터키(Tukey) HSD를 사용하는 다중 비교를 사용하여 수행하였다. 필요한 경우에 로그 변환을 분산의 동질성에 대해 수행하였다. 모든 데이터를 SPSS 16.0을 사용하여 분석하였다. P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 고려된다.
하기 결과를 이 실험에서 얻었다:
Figure pct00012
도 1 및 2는 이 실험에서 이들 동물의 생성된 항종양 활성 및 체중 변화를 제시한다.
35 mg/kg 화합물 B (PO, QD x 21) 플러스 25 mg/kg 화합물 D (PO, QD x 21)로의 처리는 비히클 대조군과 비교하여 처리의 제4일 내지 제21일에서 유의한 항종양 활성을 나타내었다 (p < 0.001). 35 mg/kg 화합물 B 플러스 25 mg/kg 화합물 D의 조합 치료의 항종양 활성은 처리의 제7일 내지 제21일에서 35 mg/kg 화합물 B 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되고 (p < 0.001), 또한 처리의 제10일 내지 제21일에서 25 mg/kg 화합물 D 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되었다 (상이한 일수에서 p < 0.05, p < 0.01 또는 p < 0.001).
35 mg/kg 화합물 B (PO, QD x 21) 플러스 50 mg/kg 화합물 D (PO, QD x 21)로의 처리는 비히클 대조군과 비교하여 처리의 제4일 내지 제21일에서 유의한 항종양 활성을 나타내었다 (p < 0.001). 35 mg/kg 화합물 B 플러스 50 mg/kg 화합물 D의 조합 치료의 항종양 활성은 처리의 제4일 내지 제21일에서 35 mg/kg 화합물 B 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되고 (상이한 일수에서 p < 0.05, p < 0.01 또는 p < 0.001), 또한 처리의 제10일 내지 제21일에서 50 mg/kg 화합물 D 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되었다 (상이한 일수에서 p < 0.05, p < 0.01 또는 p < 0.001).
또한, 35 mg/kg 화합물 B 플러스 25 mg/kg 화합물 D 및 35 mg/kg 화합물 B 플러스 50 mg/kg 화합물 D의 조합 치료 모두는 LUF1656 모델에서 종양 퇴행을 생성하였다.
35 mg/kg 화합물 B (PO, QD x 21) 플러스 50 mg/kg 크리조티닙 (PO, QD x 21)으로의 처리는 비히클 대조군과 비교하여 처리의 제4일 내지 제21일에서 유의한 항종양 활성을 나타내었다 (상이한 일수에서 p < 0.01 또는 p < 0.001). 35 mg/kg 화합물 B 플러스 50 mg/kg 크리조티닙의 조합 치료의 항종양 활성은 처리의 제7일 내지 제21일에서 35 mg/kg 화합물 B 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되고 (상이한 일수에서 p < 0.05 또는 p < 0.01), 또한 처리의 제10일 내지 제21일에서 50 mg/kg 크리조티닙 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되었다 (상이한 일수에서 p < 0.05, p < 0.01 또는 p < 0.001).
35 mg/kg 화합물 B 플러스 25 mg/kg 화합물 D 및 35 mg/kg 화합물 B 플러스 50 mg/kg 화합물 D 조합 치료군 내의 동물의 체중은 처리의 초기 2주에서 감소되고, 처리의 후기에서 점진적으로 회복되었다. 심각한 체중 손실로 인해, 35 mg/kg 화합물 B 플러스 25 mg/kg 화합물 D 치료군 내의 2마리의 동물 및 35 mg/kg 화합물 B 플러스 50 mg/kg 화합물 D 치료군 내의 모든 10마리의 동물에게 처리의 기간 동안 1 내지 수일의 휴약기가 주어졌다. 35 mg/kg 화합물 B 플러스 50 mg/kg 크리조티닙 조합 치료군 내의 동물의 체중은 또한 처리의 초기에서 감소되지만, 어떠한 동물도 20% 초과의 체중이 손실되지 않고, 동물의 체중은 처리의 후기에서 점진적으로 회복되었다.
요약컨대, 35 mg/kg 화합물 B와 25 mg/kg 화합물 D의 조합물, 35 mg/kg 화합물 B와 50 mg/kg 화합물 D의 조합물, 및 50 mg/kg 크리조티닙과 조합된 35 mg/kg 화합물 B 모두는 원발성 인간 폐암 LUF1656 이종이식편 모델에 대해 유의한 항종양 활성을 생성하였다. 모든 3종의 조합 요법은 이 연구에서 원발성 인간 폐암 LUF1656 이종이식편 모델에 대해 상응하는 단독요법보다 유의하게 더 나은 항종양 활성을 입증하였다.
실시예 3
역형성 림프종 키나제 억제제 화합물 D 또는 크리조티닙과 조합된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제 화합물 화합물 B의 생체내 항종양 활성 (b) 및 역형성 림프종 키나제 억제제 화합물 D 또는 크리조티닙과 조합된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제 화합물 화합물 C의 생체내 항종양 활성 (b)을 nu/nu 마우스에서 피하 원발성 인간 폐암 LU1656 이종이식편 모델의 치료에서 평가하였다.
실험을 처리 시작 시 대략 7-8주령 및 19-24 g 체중의 암컷 무스 무스쿨루스 nu/nu 마우스 (바이탈 리버 래보러토리즈, 중국)로 수행하였다. 모든 동물을 층류 방에서 일정한 온도 (대략 20-26℃) 및 습도 (대략 40-70%)에서 각 케이지에 4 또는 5마리의 동물로 수용하였다. 모든 동물은 조사 멸균된 건조 과립 식품 및 멸균 음용수에 자유롭게 접근가능하였다.
동물을 9개의 군으로 나누었다. 종양 성장 속도의 변동으로 인해 연구를 제1 단계 및 제2 단계로 수행하였다. 연구의 제1 파트에서, 군당 10마리의 5개의 군 및 각각의 동물은 보다 빠른 종양 성장을 가짐. 연구의 제2 파트에서, 군당 8마리의 4개의 군 및 각각의 동물은 실험에 대한 최적 크기에 도달하는 보다 느린 성장 종양을 가짐.
연구의 제1 단계에서:
그의 모노히드로클로라이드 염 형태의 화합물 B (노파르티스)를 분말로서 수득하고, -20℃에서 저장하였다. 99.1 mg의 화합물 B 모노히드로클로라이드 (91 mg의 유리 염기와 동등함)를 6.5 ml의 1% 트윈 80 및 6.5 ml 1% 메틸셀룰로스 (M-0512) 중에 제제화하였다. 화합물 B를 먼저 1% 트윈 80 중에서 초음파처리한 다음, 1% 메틸셀룰로스와 혼합한 다음, 1시간 동안 교반하고, 5분 동안 초음파처리하여 7 mg/ml의 화합물 B 농도를 갖는 용액을 제제화하였다. 이 실험의 경우에, 화합물 B 모노히드로클로라이드 염을 "화합물 B"로서 지칭하였다. 이 용액을 4℃에서 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
화합물 C를 분말로서 수득하고, 4℃에서 저장하였다. 198 ml의 멸균수 중 2 g의 CMC 나트륨 염 분말 저밀도를 용해시키고, 자기 비터를 사용하여 혼합하고, 가열하고 (약 50℃), 1 ml 트윈 80을 첨가하고, NaOH/ HCl을 사용하여 pH를 7.6으로 조정하고, 부피를 200 ml로 완성시킴으로써 비히클을 제제화하였다. 84 mg의 화합물 C를 3.5 ml의 이 비히클 중에 현탁시키고, 균질해질 때까지 교반/ 볼텍싱하고; 추가의 3.5 ml의 이 비히클을 첨가하고, 균질화시키고; 추가의 7 ml의 이 비히클을 첨가하고, 균질화시켰다. 입자 크기를 감소시키기 위해, 이 용액을 빙조에서 냉각시키면서 초음파처리 프로브를 사용하여 1시간 동안 초음파처리하였다. 용액은 6 mg/ml의 화합물 C 농도를 가졌다. 이 용액을 실온에서 1주 동안 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다. 이 용액을 4℃에서 4일 동안 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
그의 염 형태의 화합물 D (노파르티스)를 분말로서 수득하고, -20℃에서 저장하였다. 388 mg의 화합물 D 염 (330 mg의 유리 염기와 동등함)을 33 ml의 0.5% 메틸셀룰로스 (M-0512) 및 0.5% 트윈 중에 현탁시키고, 초음파처리한 다음, 볼텍싱하여 10 mg/ml의 화합물 D 농도를 갖는 용액을 제제화하였다. 추가로, 11 ml의 이 10 mg/ml 농도 용액을 11 ml 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.5% 트윈 80으로 희석하고, 볼텍싱하여 5 mg/ml의 화합물 D 농도를 갖는 제2 용액을 형성하였다. 이 실험의 경우에, 화합물 D 염을 "화합물 D"로서 지칭하였다. 이 용액을 실온에서 1주 동안 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
연구의 제2 단계에서:
화합물 C를 분말로서 수득하고, 4℃에서 저장하였다. 198 ml의 멸균수 중 2 g의 CMC 나트륨 염 분말 저밀도를 용해시키고, 자기 비터를 사용하여 혼합하고, 가열하고 (약 50℃), 1 ml 트윈 80을 첨가하고, NaOH/ HCl을 사용하여 pH를 7.6으로 조정하고, 부피를 200 ml로 완성시킴으로써 비히클을 제제화하였다. 40.8 mg의 화합물 C를 1.7 ml의 이 비히클 중에 현탁시키고, 균질해질 때까지 교반/ 볼텍싱하고; 추가의 1.7 ml의 이 비히클을 첨가하고, 균질화시키고; 추가의 3.4 ml의 이 비히클을 첨가하고, 균질화시켰다. 입자 크기를 감소시키기 위해, 이 용액을 빙조에서 냉각시키면서 초음파처리 프로브를 사용하여 1시간 동안 초음파처리하였다. 용액은 6 mg/ml의 화합물 C 농도를 가졌다. 이 용액을 4℃에서 4일 동안 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
그의 염 형태의 화합물 D (노파르티스)를 분말로서 수득하고, -20℃에서 저장하였다. 105.8 mg의 화합물 D 염 (90 mg의 유리 염기와 동등함)을 18 ml의 0.5% 메틸셀룰로스 (M-0512) 및 0.5% 트윈 중에 현탁시키고, 초음파처리한 다음, 볼텍싱하여 5 mg/ ml의 화합물 D 농도를 갖는 용액을 제제화하였다. 이 실험의 경우에, 화합물 D 염을 "화합물 D"로서 지칭하였다. 이 용액을 실온에서 1주 동안 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
크리조티닙을 분말로서 수득하고, -20℃에서 저장하였다. 100 mg의 크리조티닙을 10 ml 0.5% 메틸셀룰로스 (MC) 중에 현탁시키고, 초음파처리하여 10 mg/ml의 크리조티닙 농도를 갖는 용액을 형성하였다. 이 용액을 1주 동안 4℃에서 저장하고, 빛으로부터 보호할 수 있었다.
LU1656 원발성 인간 폐암 세포 (크라운 바이오, 중국)로 접종된 가축 마우스로부터의 종양 단편을 수확하고, nu/nu 마우스로의 접종에 사용하였다. 종양 발생을 위해 각각의 마우스에 하나의 종양 단편 (2-3 mm의 직경)을 우측 측복부에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 135 mm3에 도달할 때 처리를 시작하였다. 동물을 일상적으로 모니터링하고, 체중을 매주 2회 측정하였다. 사망 및 관찰된 임상 신호를 각각의 하위세트 내의 동물의 수를 기준으로 하여 기록하였다. 계속되는 악화 조건에서 관찰되는 동물 또는 개별 동물의 종양 크기가 3000 mm3을 초과하는 경우 (또는 군의 평균 종양 크기가 2000 mm3을 초과하는 경우)의 동물은 사망 전에 또는 혼수상태 전에 안락사시켰다.
종양 크기를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 매주 2회 측정하고, 부피를 식: V = 0.5 a x b2를 사용하여 mm3 단위로 표현하였으며, 여기서 a 및 b는 종양 각각의 긴 직경 및 짧은 직경이다. 이어서, 종양 크기를 T-C 및 T/C 값 둘 다의 계산에 사용하였다. T-C는 사전결정된 크기 (예를 들어, 500 mm3)에 도달하는 치료군의 평균 종양 크기에 요구되는 시간 (일)으로서의 T를 사용하여 계산하고, C는 동일한 크기에 도달하는 대조군의 평균 종양 크기에 대한 시간 (일 단위)이다. T/C 값 (퍼센트 단위)은 항종양 유효성의 지표이고; T 및 C는 각각 주어진 일에서의 치료군 및 대조군의 평균 부피이다.
제1 단계의 경우에, 비히클 군, 화합물 D 단독 군, 화합물 C 단독 군, 화합물 C 플러스 화합물 D 군의 조합물 및 화합물 B 플러스 화합물 D 군의 조합물 사이의 종양 부피의 차이의 통계적 분석을 일원 ANOVA 시험에 이어서 터키 HSD를 사용하는 다중 비교를 사용하여 평가하였다. 필요한 경우에 로그 변환을 분산의 동질성에 대해 수행하였다.
제2 단계의 경우에, 군 사이의 종양 부피의 차이의 통계적 분석은 제1 단계에서와 동일한 방법을 사용하여 평가하였다.
하기 결과를 이 실험의 제1 단계에서 얻었다:
Figure pct00013
하기 결과를 이 실험의 제2 단계에서 얻었다:
Figure pct00014
도 3 및 4는 이 실험의 제1 단계에서 이들 동물의 생성된 항종양 활성 및 체중 변화를 제시한다. 도 5 및 6은 이 실험의 제2 단계에서 이들 동물의 생성된 항종양 활성 및 체중 변화를 제시한다.
연구의 제1 단계에서, 화합물 B (35mg/kg, PO, QD x 40) 플러스 화합물 D (25mg/kg, PO, QD x 40)로의 처리는 비히클 대조군과 비교하여 종양 이식 후 제30일 내지 제50일에서 유의한 항종양 활성을 나타내었다 (상이한 일수에서 p < 0.01 또는 p < 0.001). 조합 치료 (50mg/kg 화합물 D와 조합된 30mg/kg 화합물 C)의 항종양 활성은 종양 이식 후 제36일 내지 제61일에서 화합물 C (30mg/kg) 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되지만 (상이한 일수에서 p < 0.05, p < 0.01 또는 p < 0.001), 화합물 D (50mg/kg) 단독요법과 비교하여 어떠한 통계적 차이도 없었다.
연구의 제2 단계에서, 화합물 C (30mg/kg, PO, QD x 40) 플러스 화합물 D (25mg/kg, PO, QD x 40)로의 처리는 비히클 대조군과 비교하여 종양 이식 후 제39일 내지 제61일에서 유의한 항종양 활성을 나타내었다 (상이한 일수에서 p < 0.01 또는 p < 0.001). 크리조티닙 (50mg/kg, PO, QD x 40)으로의 처리는 비히클 대조군과 비교하여 종양 이식 후 제47일 내지 제61일에서 유의한 항종양 활성을 나타내었다 (상이한 일수에서 p < 0.01 또는 p < 0.001). 조합 치료 (25mg/kg 화합물 D와 조합된 30mg/kg 화합물 C)의 항종양 활성은 종양 이식 후 제43일 및 제47일에서 화합물 D (25mg/kg) 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되었다 (p < 0.05). 또한, 조합 치료 (30mg/kg 화합물 C 플러스 25mg/kg 화합물 D) 및 화합물 D (25mg/kg) 단독요법 둘 다의 항종양 활성은 각각 제43일 내지 제82일 (상이한 일수에서 p < 0.01 또는 p < 0.001) 및 제64일 내지 제82일 (상이한 일수에서 p < 0.05 또는 p < 0.01)에서 크리조티닙 (50mg/kg) 단독요법의 그것과 비교하여 유의하게 개선되었다.
군 2 (30mg/kg 화합물 C 플러스 50mg/kg 화합물 D)에 대한 처리 지속기간은 독성으로 인해 40일 미만으로 설계된 29일이다. 군 3, 5, 7 및 8 내의 일부 동물은 독성으로 인해 투여 기간 동안 휴약기가 주어졌다.
요약컨대, 단일 작용제로서의 25 및 50mg/kg에서의 화합물 D, 단일 작용제로서의 30mg/kg에서의 화합물 C, 화합물 D (25mg/kg)와 조합된 화합물 C (30mg/kg), 화합물 D (50mg/kg)와 조합된 화합물 C (30mg/kg), 화합물 D (25mg/kg)와 조합된 화합물 B (35mg/kg) 및 단일 작용제로서의 50mg/kg에서의 크리조티닙 모두는 원발성 인간 폐암 LU1656 이종이식편 모델에 대해 유의한 항종양 활성을 생성하였다. 화합물 C (30mg/kg) 플러스 화합물 D (50mg/kg)의 조합 요법은 화합물 C (30mg/kg) 단독요법과 비교하여 유의하게 개선된 항종양 활성을 입증하지만, 화합물 D (50mg/kg) 단독요법과 비교하여 유의하게 개선되지는 않았다. 화합물 C (30mg/kg) 플러스 화합물 D (25mg/kg)의 조합 요법 및 화합물 D (25mg/kg) 단독요법 둘 다는이 연구에서 원발성 인간 폐암 LU1656 이종이식편 모델에 대해 크리조티닙 (50mg/kg) 단독요법과 비교하여 유의하게 개선된 항종양 활성을 입증하였다.

Claims (15)

  1. (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제, 및 (b) 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제를 포함하는 제약 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 역형성 림프종 키나제 억제제가 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 크리조티닙, 알렉티닙, 5-클로로-N4-[2-(이소프로필술포닐)페닐]-N2-[2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐]피리미딘-2,4-디아민, CEP28122, X396 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 제약 조합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00015

    상기 식에서,
    W는
    Figure pct00016
    이고;
    A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이고;
    각각의 A2 및 A3은 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우에 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
    B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5-7원 카르보시클릭 고리, 아릴, N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이고;
    R3은 (CR2)0- 2SO2R12, (CR2)0- 2SO2NRR12, (CR2)0- 2CO1 - 2R12, (CR2)0- 2CONRR12 또는 시아노이고;
    R4, R6, R7 및 R10은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이거나; 또는 R4, R7 및 R10은 독립적으로 H이고;
    R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R1 및 R2가 고리를 형성하는 경우에 R8 및 R9 중 하나는 H이며; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이고;
    다르게는, R1 및 R2, 또는 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 탄소 원자에 부착된 경우에 임의로 치환된 5-7원 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 부착된 경우에 부재하고;
    R11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 - 2R12이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1-6 알킬이고;
    X는 (CR2)qY, 시아노, CO1- 2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1 - 2R12 또는 (CR2)1- 6NR(CR2)pOR12이고;
    Y는 임의로 치환된 3-12원 카르보시클릭 고리, 5-12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우에 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 둘 다에 부착되고;
    n, p 및 q는 독립적으로 0-4이다.
  3. 제2항에 있어서, 역형성 림프종 키나제 억제제가 화합물 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환의 치료 또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 제약 조합물.
  5. 제4항에 있어서, 증식성 질환이 유방암, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 결장직장암, 식도암, 혈액 및 신생물성 질환 (역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 미만성 대 B-세포 림프종 포함), 염증성 근섬유모세포성 종양, 갑상선암, 신경모세포종 또는 그의 조합으로부터 선택된 암인 제약 조합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제약 조합물.
  7. 제6항에 있어서, 증식성 질환이 유방암, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 결장직장암, 식도암, 혈액 및 신생물성 질환 (역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 미만성 대 B-세포 림프종 포함), 염증성 근섬유모세포성 종양, 갑상선암, 신경모세포종 또는 그의 조합으로부터 선택된 암인 제약 조합물.
  8. 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항에 따른 제약 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  9. 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제의 하나 이상의 투여 단위, 및 (b) 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제의 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 조합 제제.
  10. 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 제약 조합물의 용도.
  11. 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항에 따른 제약 조합물의 용도.
  12. 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (a) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제 및 (b) 역형성 림프종 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, ALK 억제제가 화학식 IV의 화합물, 크리조티닙, 알렉티닙, 5-클로로-N4-[2-(이소프로필술포닐)페닐]-N2-[2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐]피리미딘-2,4-디아민, CEP28122, X396 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 용도 또는 방법.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, ALK 억제제가 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도 또는 방법.
  15. 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 제1항에 따른 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제, 및 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게의 상기 활성 성분과 역형성 림프종 키나제 억제제의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서를 포함하는 상업용 패키지.
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